ГЕНОТИП-ФЕНОТИПИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ СЛУХА У ИНДИВИДОВ С МУТАЦИЯМИ ГЕНА GJB2 (Сх26) В ЯКУТИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.03, кандидат наук Терютин Федор Михайлович
- Специальность ВАК РФ14.01.03
- Количество страниц 127
Оглавление диссертации кандидат наук Терютин Федор Михайлович
Список использованных сокращений
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Ассоциация мутаций гена ОЗЕ2 (Сх 26) с врожденной формой несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты
1.2. Изучение генотип-фенотипических корреляций при мутациях
гена ОЗЕ2 в популяциях мира
1.3. Исследования несиндромальной аутосомно-рецессивной формы
глухоты в Якутии
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Формирование выборки
2.1.1. Медицинский осмотр
2.1.2. Молекулярно-генетический анализ
2.1.3. Выборки генотип-фенотипического анализа
2.2. Методы медицинского осмотра
2.3. Методы клинико-аудиологического анализа
2.4. Методы молекулярно-генетического анализа
2.5. Методы статистического анализа
2.6. Этический контроль
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Фенотип «нормальный слух»
3.1.1. Генотип-фенотипический анализ лиц 1-й группы с ОЗЕ2-генотипом (фенотип «нормальный слух»)
3.1.2. Генотип-фенотипический анализ лиц 2-й группы с ОЗЕ2-генотипом с^-23+Ш^];^] (фенотип «нормальный слух»)
3.1.3. Сравнительный аудиологический анализ у лиц с фенотипом «нормальный слух»
3.2. Фенотип «тугоухость»
3.2.1. Генотип-фенотипический анализ пациентов 3-й группы с ОЗЕ2-
генотипом с.[-23+Ш>А];[-23+Ш>А] (фенотип «тугоухость»)
3.2.2. Сравнительный аудиологический анализ у пациентов с
фенотипом «тугоухость»
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
Список использованных сокращений
• ASSR - (Auditory Steady State Response) - регистрация слухового ответа мозга
• ЛРГ 1А типа - аутосомно-рецессивная глухота 1А типа
• Сх26 (connexin 26) - белок коннексин
• DFNA3 - генные локусы аутосомно-доминантной несиндромальной формы глухоты обозначающиеся буквами DFN
• DFNB1 - генные локусы аутосомно-рецессивной несиндромальной формы глухоты обозначающиеся буквами DFN
• GJB2 (gap junction beta-2) - ген коннексина
• GJB3 (gap junction beta-3) - ген коннексина
• GJB6 (gap junction beta-6) - ген коннексина
• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) - электронный каталог менделирующих заболеваний человека
• PTA (pure tone average) - усредненный порог слышимости
• SNP (single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный полиморфизм
• SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism) - анализ одноцепочечного конформационного полиморфизма
• STR (Short Tandem Repeats) - короткий тандемный повтор
• ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
• КСВП - коротколатентные слуховые вызванные потенциалы
• мДНК - митохондриальная ДНК
• ОАЭ - отоакустическая эмиссия
• п.н. - пар нуклеотидов
• ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов
• ПЦР - полимеразная цепная реакция
• РДЧ (речевой диапазон частот) - усредненный порог слышимости на частотах 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 кГц
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
Аутосомно-рецессивная глухота 1А типа (АРГ 1А) - наследственное заболевание врожденного нарушения слуха преимущественно по сенсоневральному типу (OMIM 220290), характеризующееся отсутствием патологии со стороны других органов и систем. В основе данного заболевания лежат изменения электрофизиологии улитки вследствие нарушения функции межклеточных каналов щелевого контакта (gap-junction), которые образуют белки семейства коннексинов с молекулярной массой 26 кДа, 30 кДа и 31 кДа [Kikuchi T. et al., 1995]. Белки межклеточных щелевых контактов коннексин 26, коннексин 30 и коннексин 31 кодируются генами GJB2, GJB6 и GJB3, которые локализованы в хромосомных регионах 13q11-q12, 13q12 и 1p35.1 [Mignon C. et al., 1996], соответственно. Однако, основная причина АРГ 1А типа в различных популяциях человека - мутации гена GJB2, их насчитывается более 300 [Hereditary Hearing Loss Homepage: http: //hereditaryhearingloss.org/,2015].
С пониманием этиологии и патогенеза АРГ 1А типа стали актуальны исследования, направленные на генотип-фенотипические сопоставления нарушений слуха у пациентов в зависимости от характера мутационных повреждений в гене GJB2. Однако, из всех известных мутаций гена GJB2 генотип-фенотипические исследования в основном касались наиболее частой для Европы мутации a35delG (в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состоянии с другими более редкими GJB2 мутациями), а также распространенных в Азии мутаций c.235delC и p.Val37Ile [Gryns K. et al., 2004; Snoeckx R.L. et al., 2005; Oguchi T. et al., 2005; Tsukada K. et al., 2010].
В настоящее время территория Восточной Сибири известна как самый крупный мировой кластер накопления редкой в других регионах мира мутации сайта сплайсинга a-23+1G>A гена GJB2. Распространенность АРГ
А типа, обусловленной мутацией с.-23+Ш>А гена 0/В2 в гомозиготном состоянии, оценивается как 16,2 на 100 000, а частота гетерозиготного носительства является одной из самых высоких в мире (3%-11% коренного населения являются гетерозиготными носителями данной мутации) [БагавИкоу МА. et а1., 2011]. Однако, до сих пор отсутствуют детальные исследования, посвященные генотип-фенотипической характеристике индивидов с мутацией с.-23+Ш>А гена 0/В2, что обусловливает актуальность настоящего исследования. Поскольку на территории Восточной Сибири эта мутация распространилась локально, в результате эффекта основателя, то именно в Якутии возможно проведение сопоставимого по масштабности с мировыми аналогами исследования генотип-фенотипической корреляции порогов слышимости у лиц с мутациями гена 0/В2, в том числе у гомо- и гетерозигот по мутации с.-23+Ш>А.
Цель исследования
Генотип-фенотипический анализ состояния слуха у индивидов с распространенными мутациями гена 0/В2 в Якутии.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Провести аудиологическое исследование у индивидов с тремя наиболее распространенными в Якутии 0/В2-генотипами: с.[-23+Ш>А];[^] (фенотип «нормальный слух»), с.[-23+Ш>А];[-23+Ш>А] (АРГ 1А, фенотип «тугоухость») и выявить характерный для них аудиопрофиль.
2. Провести корреляционный анализ зависимости порогов слышимости от возраста в речевом диапазоне частот у индивидов с 0/В2-генотипами
с.[-23+Ш>А];^] (фенотип «нормальный слух») и пациентов с 0/В2-генотипом с.[-23+Ш>А];[-23+Ш>А] (фенотип «тугоухость»).
3. Изучить гендерные отличия порогов слышимости у индивидов с 0/В2-генотипами с.[-23+Ш>А];^] (фенотип «нормальный слух») и
пациентов с G/B2-генотипом с.[-23+1G>A];[-23+1G>A] (фенотип «тугоухость»).
4. Провести сравнительный анализ порогов слышимости у индивидов с С/В2-генотипами (фенотип «нормальный слух»), с.[-
23+1G>A];[-23+1G>A] (фенотип «тугоухость») с порогами слышимости у индивидов с другими редкими С/В2-генотипами, выявленными в Якутии.
Научная новизна
Впервые в Якутии проведены масштабные клинико-аудиологические и молекулярно-генетические исследования, как пациентов с нарушениями слуха, так и индивидов с нормальным слухом (п=458 индивидов). Проведенные исследования впервые позволили провести генотип -фенотипический анализ нарушения слуха у пациентов с АРГ 1А типа, обусловленной мутантным С/В2-генотипом c.[-23+1G>A];[-23+1G>A] (п=99 индивидов). Впервые проведены генотип-фенотипические сопоставления порогов слышимости у индивидов с 0/Б2-генотипами (п=97
индивидов), с^-23+Ш^];^] (п=48 индивидов), позволившие ассоциировать гетерозиготное носительство мутации с.-23+Ш^ с возрастными изменениями слуха (пресбиакузис) в популяции якутов. Впервые проведен сравнительный аудиологический анализ у индивидов с С/В2-генотипами с.[-23+1G>A];[wt] (фенотип «нормальный слух»)
и с.[-23+1G>A];[-23+1G>A] (фенотип «тугоухость»), показавший гендерные отличия порогов слышимости и отличия порогов слышимости от других идентифицированных в якутской популяции С/В2-генотипов.
Практическая значимость
Практическая значимость работы состоит в том, что разработаны прогностические подходы для генотип-фенотипической оценки состояния слуха у пациентов с аутосомно-рецессивной глухотой 1А типа при некоторых С/В2-генотипах. Данные о патологическом эффекте при различных С/В2-генотипах могут быть использованы в выборе тактики
ведения и технических средств реабилитации пациентов как с аутосомно-рецессивной глухотой 1 А типа, так и пациентов с возрастными изменениями слуха (пресбиакузис), что будет способствовать их более успешной абилитации и реабилитации. Результаты данной работы могут быть использованы оториноларингологами, сурдологами, медицинскими генетиками, сурдопедагогами, логопедами, слухопротезистами и реабилитологами.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Характерным для лиц с 0/В2-генотипом (фенотип «нормальный слух») является прямой горизонтальный на уровне 10,0 дБ аудиопрофиль, не коррелирующий с возрастом; для лиц с 0/В2-генотипом с.[-23+Ш>А];^] (фенотип «нормальный слух») - близкий к горизонтальному нисходящий (уклон 1,25 дБ) на уровне 10,0 дБ аудиопрофиль, коррелирующий с возрастом (ассоциирован с пресбиакузисом); а для пациентов с 0/В2-генотипом с.[-23+Ш>А];[-23+Ш>А] (фенотип «тугоухость») - «плоский» полого-нисходящий (уклон 25,0 дБ) на уровне 85,41 дБ аудиопрофиль, не коррелирующий с возрастом.
2. Пороги слышимости у лиц с 0/В2-генотипом (фенотип «нормальный слух») в речевом диапазоне частот ниже, чем у лиц с 0/В2-генотипом с.[-23+Ш>А];^]; пороги слышимости у пациентов с 0/В2-генотипом с.[-23+Ш>А];[-23+Ш>А] (фенотип «тугоухость») в речевом диапазоне частот ниже, чем у пациентов с 0/В2-генотипами с.[35ёеЮ];[35ёеЮ], но выше, чем у пациентов с 0/В2-генотипами c.[109G>A];[109G>A] и с.[-23+1G>A];[109G>A].
3. У лиц мужского пола с 0/В2-генотипами с.[-23+Ш>А];^] (фенотип «нормальный слух») и с.[-23+Ш>А];[-23+Ш>А] (фенотип «тугоухость») пороги слышимости в речевом диапазоне частот достоверно (р<0,05) выше, чем у лиц женского пола.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Болезни уха, горла и носа», 14.01.03 шифр ВАК
Мутации генов GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30) и GJB3 (Cx31) у пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии2016 год, кандидат наук Пшенникова, Вера Геннадиевна
Мутации генов GJB2 (Сх26), GJB6 (Сх30) и GJB3 (Сх31) у пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии2017 год, кандидат наук Пшенникова Вера Геннадиевна
Моделирование динамики распространения аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа в изолированной популяции человека, в зависимости от давления отбора2022 год, кандидат наук Романов Георгий Прокопьевич
Изучение молекулярных механизмов и распространенности наследственной глухоты в Республике Тыва2016 год, кандидат наук Бады-Хоо Марита Сергеевна
Распространенность и генетическая гетерогенность наследственной тугоухости в Ростовской обл.2006 год, кандидат медицинских наук Шокарев, Роман Александрович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ГЕНОТИП-ФЕНОТИПИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ СЛУХА У ИНДИВИДОВ С МУТАЦИЯМИ ГЕНА GJB2 (Сх26) В ЯКУТИИ»
Апробация работы
Результаты исследования доложены на 8-ом Международном симпозиуме «Современные проблемы физиологии и патологии слуха» (г. Суздаль, 2011 г.), на X-Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (г. Москва, 2011 г.), на международной конференции European Human Genetic Conference (EHGC-2012) (г. Нюрнберг, Германия, 2012 г.), на международной конференции International Polar Year-2012 (IPY-2012) (г. Монреаль, Канада, 2012 г.), на VII съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Санкт-Петербург, 2015 г.).
Апробация диссертационной работы состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников ГБУЗ «Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И.Свержевского» Департамента здравоохранения города Москвы, ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем» и ФГАОУ ВПО «СевероВосточный федеральный университет им. М.К. Аммосова» 23 октября 2015 г. (Протокол №23).
Степень достоверности результатов
Результаты, полученные автором с помощью генотип-фенотипического анализа, основаны на современных аудиологических и молекулярно-генетических методах исследования. Интерпретация полученных результатов выполнена с применением корректных статистических методов. Высокая степень достоверности и обоснованности выводов, основных научных положений диссертации определяются достаточно большим объемом исследований (n=458 индивидов), проведенных в период с 2006 по 2012 гг. Для интерпретации и анализа полученных результатов привлечено достаточное количество данных литературы (133 источника). Выводы объективно и полноценно отражают результаты проведенных исследований.
Личный вклад автора в проведение исследования
Автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Автор принимал участие в планировании и осуществил экспериментальную и аналитическую часть работы. Все этапы клинико-аудиологического и молекулярно-генетического исследования автором выполнены лично. Автором проведен анализ полученных результатов: статистическая обработка (усредненные пороги слышимости в речевом диапазоне частот охарактеризованы с помощью описательных методов статистики, с учетом непараметрического распределения признаков), обсуждены результаты и сформулированы выводы.
Внедрение в практику
Результаты проведенной работы используются в практической работе ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем», Республиканского сурдологопедического центра ГБУ РС(Я) «Республиканская больница №1 - Национальный центр медицины», Республиканского центра профессиональной патологии и оториноларингологического отделения ГБУ РС(Я) «Республиканская больница №2 -центр экстренной медицинской помощи», ГБУЗ «Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И.Свержевского» Департамента здравоохранения города Москвы. Результаты проведенной работы используются в педагогическом процессе в ГБУЗ «Научно-исследовательский клинический институт
оториноларингологии им. Л.И.Свержевского» Департамента здравоохранения города Москвы и факультета последипломного образования медицинского института ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова».
Публикации
По материалам настоящего исследования опубликованы 1 2 научных работ, из которых 7 статей опубликованы в журналах, рекомендованных
ВАК Минобразования РФ для соискателей ученой степени кандидата и доктора медицинских наук.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Основные выводы и положения диссертационной работы соответствуют формуле специальности «14.01.03 - болезни уха, горла и носа» и охватывают область «исследования по изучению этиологии, патогенеза и распространения ЛОР-заболеваний». Основные выводы и положения диссертационной работы соответствуют формуле специальности «03.02.07 - генетика» и охватывают область исследования «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни».
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 125 страницах машинописного текста. Включает введение, обзор литературы, две главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, включающий 135 печатных работ, в том числе 15 отечественных и 120 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 29 рисунками.
Благодарности
Автор выражает искреннюю признательность научным руководителям д.м.н., профессору Кунельской Н.Л. (ГБУЗ Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И. Свержевского Департамента здравоохранения г. Москвы), к.б.н. Барашкову Н.А. (ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем»); врачам и сурдопедагогам сурдологопедического центра ГБУ РС(Я) «РБ №1 - НЦМ»: к.м.н. Федотовой Э.Е. и Васильевой Л.М.; зав. научно-исследовательской лабораторией молекулярной биологии ИЕН СВФУ им. М.К.Аммосова д.б.н. Федоровой С.А., а также старшему научному сотруднику ФИЦ Института цитологии и генетики СО РАН, к.б.н. Посух О.Л.
Работа выполнена в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» Министерства образования и науки РФ (№ гос. контракта 16.740.11.0190); (№ гос. контракта 16.740.11.0346); государственного задания Министерства образования и науки РФ «Генетическая история народов Восточной Сибири и эндемичные формы наследственно-обусловленных нарушений слуха» (ГК №6.656.2014/К), а также при поддержке Грантов РФФИ (12-04-31230 мол_а); (12-04-98520-р_восток_а); (14-04-01741_А) и Интеграционного проекта СО РАН № 92. «Этногенез автохтонных народов Сибири и Северной Азии: компаративный, исторический, этносоциальный и геномный анализ».
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Ассоциация мутаций гена GJB2 (Сх26) с врожденной формой несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты
Обнаружение мутаций гена GJB2. Несиндромальная потеря слуха необычайно разнообразна. В настоящее время в геноме человека картировано около 300 различных локусов и идентифицировано около 100 различных генов, ассоциированных с потерей слуха (Hereditary Hearing Loss Homepage: http://hereditaryhearingloss.org/, 2015). По сообщениям различных авторов на долю мутаций гена GJB2 (OMIM 121011) приходится около 50% всех несиндромальных случаев нарушений слуха наследуемых по аутосомно-рецессивному типу [Morton N.E. et al., 2006]. Имеются сообщения о том, что некоторые мутации гена GJB2 также могут быть причиной аутосомно-доминантной (OMIM 601544) и синдромальной (OMIM 602540, 124500, 149200) потери слуха, хотя их распространенность относительна аутосомно-рецессивных форм достаточна низка [Morton N.E. et al., 2006].
Установлено, что ген GJB2 кодирующий белок коннексин 26 (Сх26) является чрезвычайно важным для слуховой системы человека. Впервые в 1997 г. в журнале «Nature» Kelsell D.P. и др. опубликовали работу, доказывающую ассоциацию мутаций гена GJB2 с потерей слуха [Kelsell D.P. et al., 1997]. Авторами были изучены семьи, в которых были индивиды с аутосомно-доминантной ладонно-подошвенной кератодермией и/или аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной врожденной глухотой. В части исследованных родословных наблюдалась сегрегация двух патологических признаков: глухоты и ладонно-подошвенной кератодермии, в других исследованных семьях были лишь индивиды с кожной патологией, но без клинически значимой потери слуха, а в других родословных, напротив, были только лица с нарушениями слуха, но без кожной патологии [Kelsell D.P. et al., 1997]. Сегрегация двух патологий в исследованных родословных
указывала на большую вероятность того, что причиной данных патологий могут являться мутации в одном гене. Проведенный авторами гаплотипический анализ c использованием панели STR-маркеров на образцах ДНК пациентов с ладонно-подошвенной кератодермией показал критическое неравновесие по сцеплению в локусе 13q11-12, расположенном в теломерном участке 13 хромосомы. Таким образом, три заболевания были локализованы в одном локусе 13q11-12: несиндромальная аутосомно-рецессивная глухота (DFNB1), аутосомно-доминантная глухота (DFNA3) и так называемая болезнь Клоустона (гидроэктодермальная дисплазия) [Kelsell D.P. et а1., 1997]. Геном-кандидатом для всех трех фенотипов был выбран ген 0^2, кодирующий Р-тип трансмембранного белка - коннексин 26, локализованный в критическом регионе сцепления. Выбор именно этого гена был обусловлен тем что, белковый продукт гена 03Е2 входит в большое семейство белков-коннексинов которые создают межклеточные коммуникационные щели. У позвоночных организмов была показана широкая экспрессия различных белков этого семейства в тканях улитки [К1кисЫ Т. et а!., 1995]. Более того, иммунногистохимические исследования на мышах показали, что Сх26 экспрессируется в эпидермисе, что могло указывать на значимую роль этого белка при кожных патологиях. С помощью ПЦР был амплифицирован кодирующий регион гена 0^2, полученные продукты были просеквенированы. В результате проведенного прямого секвенирования была идентифицирована нуклеотидная замена аденина на тимин в 101 нуклеотидном положении, которая приводит к замене аминокислоты метионин на треонин в 34 аминокислотном положении (р.М34Т). Найденная замена сегрегировала в родословных с аутосомно-доминантной изолированной глухотой, но не с ладонно-подошвенной кератодермией. Для подтверждения гипотезы были проведены иммуногистохимические исследования срезов нормального ладонного и подошвенного эпидермиса, псориатического эпидермиса и улитки человека [КеЬеП D.P. et а!., 1997].
Полученные данные согласовались с гипотезой о том, что найденная мутация гена GJB2 является причиной несиндромальной аутосомно-доминантной глухоты (DFNA3). Для подтверждения связи аутосомно-рецессивной глухоты (DFNB1) были изучены индивиды из родословных с глухотой, но без кожных проявлений. В итоге у глухих пробандов этих родословных была выявлена другая замена - нонсенс мутация, приводящая к преждевременному стоп-кодону - p.W77X в гомозиготном состоянии, а у их нормально слышащих родителей в гетерозиготном состоянии. Дальнейшее секвенирование образцов ДНК пробандов из других родословных с аутосомно-рецессивной глухотой позволило обнаружить другую нонсенс мутацию р^24Х, (пакистанская семья с несиндромальной глухотой). Все три нуклеотидные замены идентифицированные в гене GJB2 не были обнаружены у 80 индивидов из контрольной группы. Эти исследования впервые показали ассоциацию мутаций гена GJB2 с несиндромальной врожденной формой аутосомно-рецессивной глухоты у человека [Kelsell D.P. et al., 1997].
Роль коннексина 26 в патофизиологии врожденной формы несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты. Продукт гена GJB2, белок коннексин 26, является структурной субъединицей олигомеров, которые собираются в гексамеры полуканалов плазматической мембраны, в так называемые «коннексоны». Коннексоны одних клеток могут связываться с коннексонами соседних клеток, формируя функциональные щелевые контакты [Bruzzone R. et al., 1996].
Эти щелевые каналы проницаемы для ионов и мелких метаболитов с молекулярной массой до 1200 Да [Harris A., 2001]. Они могут состоять из одного (гомомер) или многих (гетеромер) коннексинов и в зависимости от этого может меняться селективность проходимости щелевых контактов [Stauffer K., 1995]. Различные факторы, включая внутриклеточный потенциал, температуру, внутриклеточный pH, концентрацию внутриклеточного кальция, опухолевые промотеры, гормоны,
длинноцепочечные спирты (гептанол и октанол), ретиноевая кислота, ГАМК и ЦАМФ [Spray D.C. and Bennett M.V.L., 1985], могут регулировать их проницаемость. Соответственно, межклеточные щелевые контакты обеспечивают управляемую связь между клетками. Известно, что различные белки семейства коннексинов имеют различные пропускные свойства [Willecke et al., 1991; Bennett et al., 1991; Hennemann et al., 1992]. Также, были сообщения о различном характере распределения этих коннексинов в различных тканях [Beyer et al., 1987; Zhang and Nicholson, 1989; Bennett et al., 1991; Hoh et al., 1991; Willecke et al., 1991; Haefliger et al., 1992; Hennemann et al., 1992; Risek et al., 1992; Kamibayashi et al., 1993; Goliger and Paul, 1994].
Межклеточные соединения в улитке млекопитающих были изучены рядом исследователей [Jahnke K., 1975; Franke K.D. et al., 1975; Reale E. et al., 1975; Gulley R.L. and Reese T.S., 1976; Iurato S. et al., 1976; Hama K. and Saito K., 1977; Franke K.D., 1978, 1979; Nadol J.B.Jr., 1978; Forge A., 1984; Bagger-Sjöbäck D. et al., 1987; Carlisle L. et al., 1990; Sakagami M. et al., 1993].
Более подробное описание о распределении межклеточного щелевого контакта между клетками улитки было дано Kikuchi T. et al. (1995). Для иммуногистохимического анализа межклеточного щелевого контакта автором были использованы просвечивающая электронная микроскопия, световая микроскопия и иммуногистохимическое окрашивание. Материалом для исследования послужили ткани улитки крысы. Первая группа состояла из несенсорных клеток эпителия и включала междентальные клетки спирального лимба, клетки внутренней борозды, опорные клетки органа Корти, клетки наружной борозды и корня спирального ганглия. Вторая группа состояла из клеток соединительной ткани и включала в себя различные типы фиброцитов спирального лимба и спирального ганглия, базальные и промежуточные клетки сосудистой полоски улитки, мезенхимальные клетки вестибулярной лестницы [Kikuchi T. et al., 1995].
В этой работе К1киеЫ Т. и др. были получены доказательства экспрессии Сх26 во многих тканях улитки крысы. Как показано на рисунке 1, структура иммунореактивности Сх26 в просмотренных препаратах простиралась от спирального лимба до наружной борозды. Степень иммунопозитивных сайтов была различной среди разных типов клеток (Рис. 1).
ST
а
Рисунок 1. Окрашенные Сх26-антитела, парафиновый срез улитки (фиксация в 4% параформальдегиде). Примечание: a, b FCI - фиброциты I типа, FC II - фиброциты II типа, SSZ - борозда, L - лимб, SLZ - надлимбальная зона, SPE -спиральный бугорок, R - Рейсснерова мембрана, INC - внутренние волосковые клетки, ONC - наружные волосковые клетки, SL - спиральная связка, SM - срединная лестница, ST - барабанная лестница, StV - сосудистая полоска, SV - вестибулярная лестница. Стрелками показаны гранулы меланина [Kikuchi Т. et al., 1995].
При просвечивающей электронной микроскопии межклеточные щелевые контакты были идентифицированы благодаря характерному
гептапластинчатому строению с отверстием около 2 нм в центре. Сенсорные и опорные клетки имели хорошо развитые плотные соединения и промежуточные соединения. Также здесь наблюдались короткие сегменты тесного мембранного контакта между клетками, однако, в отличие от межклеточного щелевого контакта они характеризовались отсутствием Сх26-иммунореактивности и более плотным материалом в цитоплазме [К1кисЫ Т. et а!., 1995].
Таким образом, было доказано, что все или практически все клетки внутри органа Корти имеют межклеточные щелевые контакты. Посредством этих контактов эпителиальные клетки соединяются и образуют общую систему соединений эпителиальных клеток. Аналогичным образом связаны соединительнотканные клетки и образуют такую же систему. Было отмечено, что отсутствие типичного межклеточного щелевого контакта между волосковыми клетками и опорными клетками, а также Сх26-отсутствие иммунореактивности в этом регионе не являются убедительными доказательствами отсутствия щелевого контакта между ними, что они все-же имеются, но тогда они должны иметь очень малые размеры. Было сделано предположение о том, что такие малые размеры контактов участвуют в механизмах рециркуляции ионов К+. Учитывая отсутствие доказательств в пользу наличия щелевых контактов между сенсорными и опорными клетками, акцент при этом ставился на роль других клеток улитки в рециркуляции ионов К+, в основном, промежуточных и базальных клеток сосудистой полоски. При этом указанные клетки возможно играли роль некоего буфера - после выпуска из волосковых клеток ионы К+ закачиваются в буферные клетки, тем самым поддерживая гомеостаз эндолимфы [К1кисЫ et а!., 1995].
В улитке Сх26-содержащие щелевые контакты поддерживают гомеостаз ионов К+ и перераспределяют К+ во время слуховой трансдукции [К1кисЫ et а!., 1995]. Для восприятия звука также играют важную роль
другие соединения, такие как инозитола трифосфат (1Р3) [Beltramello M., 2005]. Однако, самым существенным для слухового восприятия является ионный щелевой контакт, сформированный коннексинами (Рис. 2).
Слуховая трансдукция происходит при определенных условиях. Стереоцилии внутренних волосковых клеток и наружных волосковых клеток контактируют с эндолимфой, в которой концентрация ионов К+ высокая (144.2 мМ), а ионов №+ низкая (16.0 мМ). Основания волосковых клеток контактируют с перилимфой, в которой, напротив, концентрация ионов К+ низкая (10.7 мМ), а ионов №+ - высокая (138.0 мМ). Такая разница в содержании ионов обеспечивает биоэлектрический потенциал волосковых клеток [Таварткиладзе Г., 2013].
Рисунок 2. Структура межклеточного щелевого контакта, сформированного молекулами белка коннексин 26. Примечание: A, B, C, D, F,
E и Ar, Br, Cr, Dr, Fr, Er - молекулы Сх26 в коннексоне соседних клеток; TM 1-4 -трансмембранные сегменты белка Сх26; NTH - N-концевая спираль белка Сх26 [Джемилева Л.У. и др., 2011. Рисунок был адаптирован с разрешения Macmillan Publisher Ltd].
Cytoplasmic diameter 92 A
Transmembrane art 38
Transmembrane ar 38
Intracellular are^ 19 A
Extracellular
4
Для слуховой трансдукции необходимо, чтобы ионы К+ из наружных волосковых клеток через каскад щелевых контактов попали в поддерживающие клетки и фиброциты сосудистой полоски. Далее ионы К+ с помощью котранспортера ионов попадают в маргинальные клетки сосудистой полоски, откуда попадают в эндолимфу. Для поддержания гомеостаза в процессе трансдукции необходимы правильно функционирующие щелевые контакты. Нарушения формирования щелевых контактов приводят к сбою рециркуляции ионов К+, и как следствие - к сбою трансдукции.
Нарушения слуха наступают в том случае, если щелевые контакты не выполняют свою функцию. Так, при отсутствии рециркуляции ионов К+ электрохимический градиент ионов недостаточен для трансдукции и обеспечения биоэлектрического потенциала волосковых клеток. Также существует мнение, что нарушение гомеостаза может привести к местной «калиевой интоксикации» и, как следствие, редукции волосковых клеток [Lefebvre P. et б1., 2000].
Нарушения слуха при мутациях гена 0/В2, вероятно, находятся в пропорциональной зависимости от последствий различных мутаций, которых в настоящее время известно более 150. В целом, 0/В2-мутации можно разделить на так называемые «truncating-мутации» (нонсенс мутации, делеции, инцерции и повторы), при которых кодируемый белок отсутствует, и «nontruncating-мутации» (миссенс мутации), при которых белок синтезируется, но функциональность его может быть нарушена. От этого зависит, насколько будет нарушен гомеостаз ионов, их рециркуляция, насколько компенсирована рециркуляция и как следствие - выраженность потери слуха и его прогрессирование.
Таким образом, имеющиеся в настоящее время исследования подтверждают, что Сх26 участвует в образовании межклеточного щелевого контакта, обладающего селективной проходимостью для ионов и мелких
метаболитов до 1200 Да. В тканях улитки была подтверждена экспрессия белка от спирального лимба до наружной борозды. Была показана роль межклеточных щелевых контактов в буферизации ионов К+ при их рециркуляции в процессе слуховой трансдукции. Было высказано мнение об основах патофизиологии тугоухости, наступающей вследствие мутаций в кодирующем белок Сх26 гене GJB2.
1.2. Изучение генотип-фенотипических корреляций при мутациях гена
GJB2 в популяциях мира
География встречаемости мутаций гена GJB2. В настоящее время регионы Европы [Zelante et al., 1997; Estivill et al., 1998; Gasparini et al., 2000, Rabionet et al., 2000; Janecke et al., 2002; Frei et al., 2002; Lôppônen et al., 2003; Minarik et al., 2003; Roux et al., 2004; Seeman et al., 2004; Toth et al., 2007; Pollak et al., 2007; Sansovic et al., 2009; Lazn- et al., 2010; Popova et al., 2011; Carrison et al., 2012; Danilenko et al., 2012; Teek et al., 2013], Азии [Abe et al., 2000; Park et al., 2000; Liu et al., 2002; Ohtsuka et al., 2003; RamShankar et al., 2003; Wattanasirichaigoon et al., 2004; Posukh et al., 2005; Ramshankar Mani et al., 2009; Dai et al., 2009; Tekin et al., 2010; Tsukada et al., 2010; Zainal et al., 2012; Zerjal T., et al., 1997], Ближнего Востока [Tekin et al., 2001; Najmabadi et al., 2002; Shahin et al., 2002; Al-Qahtani et al., 2010; Davarnia et al., 2011; Boniadi et al., 2014], Северной [Kelley et al., 1998; Green et al., 2002] и Южной Америки [Gravina et al., 2009; Cordeiro-Silva Mde et al., 2010; Matos et al., 2013], Австралии [Dahl et al., 2013] и частично африканского континента [Hamelmmann et al., 2001; Snoeсkx et al., 2005; Shan et al., 2010; Trotta et al., 2011] охарактеризованы по спектру и частоте мутаций гена GJB2. Результаты большинства этих исследований свидетельствуют о том, что в разных популяциях мира встречаются различные мутации гена GJB2.
Наиболее распространенными из них являются рецессивные мутации: делеции - с.35delG, a^delT и с.235delC и замены - p.R143W, p.W24X. Установлен эффект основателя для мутации c.35delG у населения Ближнего Востока, Европы и Северной Америки (возраст мутации оценивается ~ 10000 лет) [Van Laer L. et al., 2001]. Эффект основателя также показан для мутаций c.235delC в популяциях Восточной и Центральной Азии (Япония, Корея, Китай, Монголия, возраст мутации ~ 11500 лет) [Yan D. et al., 2003] и p.W24X - в Индии (возраст мутации ~ 7880 лет) [RamShankar M. et al., 2003]. Мутация c.167delT зарегистрирована с высокой частотой в популяции евреев ашкенази [Morell et al., 1998], а мутация p.R143W - в некоторых популяциях Африки (Гана) [Hamelmmann et al., 2001].
В то же время, исследований, затрагивающих все аспекты полного генотип-фенотипического анализа не много. В доступной литературе нами были изучены работы по генотип-фенотипическим корреляциям, различающиеся по методологии и подходам к пониманию клинико-аудиологического аспекта фенотипического проявления G/52-мутаций. Тем не менее из доступной литературы нами были проанализированы работы, в которых были предприняты попытки более подробного описания генотип-фенотипических корреляций. При этом мы обращали внимание на три основные аспекта работ - молекулярно-генетический, клинико-аудиологический и генотип-фенотипический. В результате, мы пришли к мнению, что, несмотря на большой научный интерес к наследственной несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоте, работ, полностью освещающих все три аспекта практически нет (Табл. 1).
Таблица 1
Генотип-фенотипический анализ нарушений слуха у индивидов с мутациями гена ОЗВ2 в доступной литературе
Сведения о работе Клинико-аудиологический анализ Молекулярно-генетический анализ Генотип-фенотипические корреляции
Автор, Год публикации Опрос Отологический осмотр Метод определения ПС GJB2 (Экзон 1) GJB2 (Экзон 2) Del (GJB6-d13S1830) Del (GJB6-d13S1854) Факторы риска, сопутствующие заболевания Отягощенность наследственности Манифестация Тип потери слуха Степень потери слуха Асимметрия ПС Генотип Фенотип Обобщенный аудиопрофиль генотипа Сравнение ПС Гендерные отличия Аудиограммы Сравнение на отдельных частотах Прогрессия потери слуха
Murgia A. et al., 1999 - - A+ - + - - + +/- - +/- - - В Т/Г - + - + - +
*Cryns K. et al., 2004 - - A+/-, K+/- +/- + - - - - - +/- + - B Т/Г - + - - - +
Oguchi T. et al., 2005 - - A+/- - + - - - - - +/- + - В Т/Г +/- + - + - -
*Snoeckx R. et al., 2005 - - А+/-, As+/-, K+/- +/- + +/- +/- - - - +/- + - B Т/Г + + - - - -
Franze A. et al., 2005 - - A+ - + - - + - - - - - M Н +/- - - + + -
Bajaj Y. et al., 2008 + - A+ + + - - + + - +/- + - В Т/Г +/- - - - - +
Маркова Т.Г., 2008 + + А+, К+ - + +/- +/- + + + + + - В, М Т/Г+Н - - - - - -
Журавский С.Г. и др., 2009 - - А+, Е+ + + - - - + - - - - В, М Т/Г - - - - - -
Tsukada K. et al., 2010 + - А+/-, As+/- - + +/- +/- +/- - + +/- - - В Т/Г +/- + - + - +
Kenna M.A. et al., 2010 - - А+/-, K+/-, E+/- + + +/- +/- - - - + + - B, M Т/Г+Н - + - - - +
Осетрова А.А. и др., 2010 + - - + + + + +/- + - - + - B, M Т/Г - - - - - -
Lipan M. et al., 2011 - +/- А+ +/- + + + +/- +/- - - +/- + B, M Т/Г+Н - + - - - +
Лалаянц М.Р. и др., 2011 + + K+/-, E+/- - + - - + + + - + + B, M ТГ - - - - - +
Близнец Е.А. и др., 2012 - - - + + + + - - - - +/- - B, M ТГ - - - - - -
Hall A. et al., 2012 - - А+, E+/- - + ? ? - - + - - - M Н +/- - - + + +
Kim S.Y. et al., 2013 + + А+/-, As+/- + + +/- +/- +/- - +/- - - - B Т/Г - +/- - - - +/-
Groh D. et al., 2013 - + A+/-, E+/- - + - - - - - - - - M Н + - + +/- + -
Zheng J. et al., 2015 A+/- - + - - - - + - +/- - B, M Т/Г - - - - - -
Dai Z.Y. et al., 2015 - - A+/- - + - - - - + - +/- - B, M Т/Г - - - - - -
Примечание: ПС - порог слышимости; В - двойные GJB2-мутации, М - одиночные GJB2-мутации; А - пороговая тональная аудиометрия, As - ASSR, К - КСВП, E - ОАЭ; (+) - выполнено, (-) - не выполнено, (-/+) - выполнено не в 100% случаев или приводится без детального анализа; * - мета-анализ, использовались данные собранные различными методами; Т/Г - тугоухость/глухота, Н -нормальный слух.
Генотип-фенотипический анализ мутаций гена ОШ2, распространенных в странах Европы и США. В этом разделе рассматривается доступная литература, где описана врожденная форма аутосомно-рецессивной глухоты, подтвержденная молекулярно-генетическими методами исследования. Работы представлены в хронологическом порядке.
Ми^1а А. е! а1. Большая клиническая вариабельность при 0/B2-обусловленной тугоухости была показана в работе Murgia А. с соавт. в 1999 г. Выборку составили 21 индивид женского пола и 32 индивида мужского пола от трех до 35 лет с установленным в одном учреждении диагнозом сенсоневральной потери слуха. В целях исключения синдромального характера потери слуха были проанализированы анамнез и клинический статус каждого индивида. Из выборки были исключены лица, перенесшие инфекционные заболевания, родившиеся весом менее 1500 гр., в неонатальном периоде имевшие баллы по шкале Апгар менее 0-4 на первой минуте и менее 0-6 на пятой минуте, перенесшие искусственную вентиляцию легких, с гипербилирубинемией, применявшие ототоксические препараты, перенесшие бактериальный менингит, отоакустическую травму, травму головы с потерей сознания или какие-либо нейродегенеративные заболевания. Изучение наследственного анамнеза позволило выяснить, что выборку составили 25 спорадических, 17 аутосомно-рецессивных случаев и 11 случаев из глухих семей. Пороги слышимости в этой работе были определены с помощью пороговой тональной аудиометрии.
Аудиологический анализ идентифицированных GJB2-генотипов показал, что в изучаемой выборке (п=28) вариабельность порогов слышимости составила от 45,0 дБ (умеренная степень) до свыше 120,0 дБ (глубокая степень). Из них среди индивидов, гомозиготных по мутации с.35delG, потеря слуха также варьировала от умеренной до глубокой степени. Примечательным является то, что большая вариабельность потери слуха
Похожие диссертационные работы по специальности «Болезни уха, горла и носа», 14.01.03 шифр ВАК
Аллельное разнообразие гена GJB2 у населения ряда регионов Сибири2020 год, кандидат наук Зыцарь Марина Вячеславовна
Молекулярно-генетическое изучение наследственной несиндромальной сенсоневральной глухоты в Республике Саха (Якутия)2007 год, кандидат биологических наук Барашков, Николай Алексеевич
Генетическая гетерогенность несиндромальной и имитирующей ее синдромальной тугоухости2019 год, кандидат наук Миронович Ольга Леонидовна
Молекулярно-генетический анализ наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости2011 год, доктор медицинских наук Джемилева, Лиля Усеиновна
Анализ генетического контроля наследственной потери слуха в популяциях ряда регионов Сибири2022 год, кандидат наук Данильченко Валерия Юрьевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Терютин Федор Михайлович, 2016 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Барашков Н.А., Джемилева Л.У., Федорова С.А., Максимова Н.Р., Сухомясова А.Л., Гуринова Е.Е., Кононова С.К., Терютин Ф.М., Федотова Э.Е., Ноговицына А.Н., Хуснутдинова Э.К. Вклад мутаций 35delG, 167delT и 235delC гена коннексина 26 (GJB2) в возникновение наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости в Республике Саха (Якутия) // Медицинская генетика. 2007. N 9. C. 2630.
2. Барашков Н.А., Джемилева Л.У., Федорова С.А., Терютин Ф.М., Федотова Э.Е., Гуринова Е.Е., Алексеева С.П., Кононова С.К., Ноговицына А.Н., Хуснутдинова Э.К. Мутация сайта сплайсинга q.-3179 (IVS1+1G>A) гена GJB2 - основная причина наследственной несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты у якутов // Медицинская генетика. 2010. N 7. C. 22-32.
3. Близнец Е.А., Галкина В.А., Матющенко Г.Н., Кисина А.Г., Маркова Т.Г., Поляков А.В. Изменения в гене коннексина 26 - GJB2 - при нарушениях слуха у российских пациентов: результаты многолетней молекулярной диагностики наследственной несиндромальной тугоухости // Генетика человека. 2012. Т. 1, вып. 48. С. 112-124.
4. Гоголев А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX в.). Якутск: Изд-во ЯГУ, 2004.
5. ГОСТ 12.4.062-78 «ССБТ. Шум. Методы определения потерь слуха человека». М.: Изд-во стандартов, 1979.
6. ГОСТ Р ИСО 7029-2011 «Акустика. Статистическое распределение порогов слышимости в зависимости от возраста человека». М.: Стандартинформ, 2012.
7. Джемилева Л.У., Посух О.Л., Барашков Н.А., Федорова С.А., Терютин Ф.М., Ахметова В.Л., Хидиятова И.М., Хусаинова Р.И., Лобов С.Л.,
Хуснутдинова Э.К. Оценка гаплотипического разнообразия и реконструкция предкового гаплотипа, ассоциированного с мутацией c.35delG гена GJB2 (Сх26), в популяциях Волго-Уральского региона // Acta naturae. 2011. Т. 3, вып. 10. С. 17-28.
8. Журавский С.Г., Гринчик О.В., Тараскина А.Е., Иванов С.А., Галкин В.А. Мутация 35delG гена GJB2 в этиологии доречевой глухоты в регионе Калиниградской области // Российская оториноларингология. 2009. N 1. С. 3-6.
9. Лалаянц М.Р., Близнец Е.А., Маркова Т.Г. Результаты аудиологического обследования детей первого года жизни с сенсоневральной тугоухостью, обусловленной мутациями в гене GJB2 // Вестник оториноларингологии. 2011. N 3. С. 31-35.
10. Лопотко А.И., Плужников М.С., Атамурадов М.А. Старческая тугоухость (пресбиакузис). Ашхабад: Ылым, 1986.
11. Маркова Т.Г. Поляков А.В., Кунельская Н.Л. Клиника нарушений слуха, обусловленных изменениями в гене коннексина 26 // Вестник оториноларингологии. 2008. N 2. С. 4-9.
12. Осетрова А.А., Шаронова Е.И., Россинская Т.Г., Галкина В.А., Зинченко Р.А. Изучение генетических причин врожденной и ранней детской тугоухости в специализированных школах для детей с нарушением слуха в Кировской области // Мед. Генетика. 2010. N 9. С. 30-40.
13. Таварткиладзе Г.А., Поляков А.В., Маркова Т.Г., Лалаянц М.Р., Близнец Е.А. Генетический скрининг нарушений слуха у новорожденных, сочетанный с аудиологическим скринингом // Вестник оториноларингологии. 2010. N 3. С. 15-18.
14. Федорова С.А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы. Якутск: Изд. ЯНЦ СО РАН, 2008.
15. Харьков В.Н., Степанов В.А., Медведева О.Ф., Спиридонова М.Г., Максимова Н.Р., Ноговицына А.Н, Пузырев В.П. Происхождение якутов: Анализ гаплотипов Y-хромосомы // Молекуляр. биология. 2008. N 2. С. 226-237.
16. Abe S., Usami S., Shinkawa H., Kelley P.M., Kimberling W.J. Prevalent connexin 26 gene (GJB2) mutations in Japanese // J. Med. Genet. 2000. Vol. 37(1). P. 41-43.
17. Al-Qahtani M.H., Baghlab I., Chaudhary A.G., Abuzenadah A.M., Bamanie A., Daghistani K.J., Safieh M., Fida L., Dallol A. Spectrum of GJB2 mutations in a cohort of nonsyndromic hearing loss cases from the Kingdom of Saudi Arabia // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2010. Vol. 14(1). P. 79-83.
18. Anderson H., Wedenberg E. Identification of normal hearing carriers of genes for deafness // Acta Otolaryngol. 1976. N 82. P. 245-248.
19. Bagger-Sjoback D., Engstrom B., Steinholtz L., Hillerdal M. Freeze fracturing of the human stria vascularis // Acta Otolaryngol. 1987. Vol. 103(1-2). P. 64-72.
20. Bajaj Y., Sirimanna T., Albert D.M., Qadir P., Jenkins L., Bitner-Glindzicz M. Spectrum of GJB2 mutations causing deafness in the British Bangladeshi population // Clin. Otolaryngol. 2008. N 33. P. 313-318.
21. Ballana E., Ventayol M., Rabionet R. Connexins and deafness Homepage [электронный ресурс]. URL: http://www.crg.es/deafness
22. Barashkov N.A., Dzhemileva L.U., Fedorova S.A., Teryutin F.M., Posukh O.L., Fedotova E.E., Lobov S.L., Khusnutdinova E.K. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect // J. Hum. Genet. 2011. Vol. 1(9). Р. 631639.
23. Barashkov N.A., Teryutin F.M., Pshennikova V.G., Solovyev A.V., Klarov L.A., Solovyeva N.A., Kozhevnikov A.A., Vasilyeva L.M., Fedotova E.E.,
Pak M.V., Lekhanova S.N., Zakharova E.V., Savvinova K.E., Gotovtsev N.N., Rafailo A.M., Luginov N.V., Alexeev A.N., Posukh O.L., Dzhemileva L.U., Khusnutdinova E.K., Fedorova S.A. Age-Related Hearing Impairment (ARHI) Associated with GJB2 Single Mutation IVS1+1G>A in the Yakut Population Isolate in Eastern Siberia // PLoS One. 2014. Vol. 9(6). e100848.
24. Beltramello M., Piazza V., Bukauskas F.F., Pozzan T., Mammano F. Impaired permeability to Ins(1,4,5)P3 in a mutant connexin underlies recessive hereditary deafness // Nat. Cell. Biol. 2005. Vol. 7(1). P. 63-69.
25. Bennett M.V., Barrio L.C., Bargiello T.A., Spray D.C., Hertzberg E., Saez J.C. Gap junctions: new tools, new answers, new questions // Neuron. 1991. Vol. 6(3). P. 305-320.
26. Beyer E.C., Paul D.L., Goodenough D.A. Connexin43: a protein from rat heart homologous to a gap junction protein from liver // J. Cell. Biol. 1987. Vol. 105(6-1). P. 2621-2629.
27. Bonyadi M.J., Fotouhi N., Esmaeili M. Spectrum and frequency of GJB2 mutations causing deafness in the northwest of Iran // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2014. Vol. 78(4). P. 637-640.
28. Bruzzone R., White T.W., Goodenough D.A. The cellular Internet: on-line with connexins // Bioessays. 1996. Vol. 18(9). P. 709-718.
29. Carlisle L., Steel K., Forge A. Endocochlear potential generation is associated with intercellular communication in the stria vascularis: structural analysis in the viable dominant spotting mouse mutant // Cell Tissue Res. 1990. Vol. 262(2). P. 329-337.
30. Cohen M., Francis M., Luxon L.M., Bellman S., Coffey R., Pembrey M. Dips on Bekesy or audioscan fail to identify carriers of autosomal recessive non-syndromic hearing loss // Acta Otolaryngol. 1996. Vol. 116(4). P. 521527.
31. Cordeiro-Silva Mde F., Barbosa A., Santiago M., Provetti M., Dettogni R.S., Tovar T.T., Rabbi-Bortolini E., Louro I.D. Mutation analysis of GJB2 and
GJB6 genes in Southeastern Brazilians with hereditary nonsyndromic deafness // Mol. Biol. Rep. 2011. Vol. 38(2). P. 1309-1313.
32. Cordeiro-Silva Mde F., Barbosa A., Santiago M., Provetti M., Rabbi-Bortolini E. Prevalence of 35delG/GJB2 and del (GJB6-D13S1830) mutations in patients with non-syndromic deafness from a population of Espm-ito Santo-Brazil // Braz. J. Otorhinolaryngol. 2010. Vol. 76(4). P. 428432.
33. Cryns K., Orzan E., Murgia A., Huygen P.L.M., Moreno F., I del Castillo, Chamberlin P.G., Azaiez H., Prasad S., Cucci R.A., Leonardi E., Snoeckx R.L., Govaerts P.J., Van de Heyning P.H., Van de Heyning C.M., Smith R.J.H., Van Camp G. A genotype-phenotype correlation for GJB2 (connexin 26) deafness // J. Med. Genet. 2004. Vol. 41(3). P. 147-154.
34. Dahl H.H., Ching T.Y., Hutchison W., Hou S., Seeto M., Sjahalam-King J. Etiology and audiological outcomes at 3 years for 364 children in Australia // PLoS One. 2013. Vol. 8(3). e59624.
35. Dai P., Yu F., Han B., Liu X., Wang G., Li Q., Yuan Y., Liu X., Huang D., Kang D., Zhang X., Yuan H., Yao K., Hao J., He J., He Y., Wang Y., Ye Q., Yu Y., Lin H., Liu L., Deng W., Zhu X., You Y., Cui J., Hou N., Xu X., Zhang J., Tang L., Song R., Lin Y., Sun S., Zhang R., Wu H., Ma Y., Zhu S., Wu B.L., Han D., Wong L.J. GJB2 mutation spectrum in 2,063 Chinese patients with nonsyndromic hearing impairment // J. Transl. Med. 2009. N 14. P. 7-26.
36. Dai Z.Y., Sun B.C., Huang S.S., Yuan Y.Y., Zhu Y.H., Su Y., Dai P. Correlation analysis of phenotype and genotype of GJB2 in patients with non-syndromic hearing loss in China // Gene. 2015. Vol. 570(2). P. 272276.
37. Danilenko N., Merkulava E., Siniauskaya M., Olejnik O., Levaya-Smaliak A., Kushniarevich A., Shymkevich A., Davydenko O. Spectrum of genetic changes in patients with non-syndromic hearing impairment and extremely
high carrier frequency of 35delG GJB2 mutation in Belarus // PLoS One. 2012. Vol. 7(5). e36354.
38. Davarnia B., Babanejad M., Fattahi Z., Nikzat N., Bazazzadegan N., Pirzade A., Farajollahi R., Nishimura C., Jalalvand K., Arzhangi S., Kahrizi K., Smith R.J., Najmabadi H. Spectrum of GJB2 (Cx26) gene mutations in Iranian Azeri patients with nonsyndromic autosomal recessive hearing loss // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2012. Vol. 76(2). P. 268-271.
39. del Castillo F.J., Rodríguez-Ballesteros M., Alvarez A., Hutchin T., Leonardi E., de Oliveira C.A., Azaiez H., Brownstein Z., Avenarius M.R., Marlin S., Pandya A., Shahin H., Siemering K.R., Weil D., Wuyts W., Aguirre L.A., Martín Y., Moreno-Pelayo M.A., Villamar M., Avraham K.B., Dahl H.H., Kanaan M., Nance W.E., Petit C., Smith R.J., Van Camp G., Sartorato E.L., Murgia A., Moreno F., del Castillo I. A novel deletion involving the connexin-30 gene, del(GJB6-d13s1854), found in trans with mutations in the GJB2 gene (connexin-26) in subjects with DFNB1 nonsyndromic hearing impairment // J. Med. Genet. 2005. Vol. 42(7). P. 588594.
40. Engel-Yeger B., Zaaroura S., Zlotogora J., Shalev S., Hujeirat Y., Carrasquillo M., Barges S., Pratt H. The effects of a connexin 26 mutation 35delG on oto-acoustic emissions and brainstem evoked potentials: homozygotes and carriers // Hearing Research. 2002. Vol. 163(1-2). P. 93100.
41. Estivill X., Fortina P., Surrey S., Rabionet R., Melchionda S., D'Agruma L., Mansfield E., Rappaport E., Govea N., Milá M., Zelante L., Gasparini P. Connexin-26 mutations in sporadic and inherited sensorineural deafness // Lancet. 1998. Vol. 351(9100). P. 394-398.
42. Forge A. Gap junctions in the stria vascularis and effects of ethacrynic acid // Hear Res. 1984. Vol. 13(2). P.189-200.
43. Franke K.D. Fine structure of the tissue lining the cochlear perilymphatic space against the bony labyrinthine capsule // Arch. Otorhinolaryngol. 1979. Vol. 222(3). P.161-167.
44. Franke K.D., Castellucci M. The structure of the round window membrane studied by thin section. freeze-fracture- and scanning electron microscopic technique // Arch. Otorhinolaryngol. 1978. Vol. 219(2). P. 362-363. German.
45. Franke K.D., Reale E., Iurato S., Luciano L., Wermbter G., Pannese E. Connection complex on the cells of Reissner's membrane in freeze-fractured preparations // Acta Otolaryngol. 1975. Vol. 80(1-2). P. 38-42. German.
46. Fransen E., Topsakal V., Hendrickx J.J. Occupational noise, smoking, and a high body mass index are risk factors for age-related hearing impairment and moderate alcohol consumption is protective: a European population-based multicenter study // J. Assoc. Res. Otolaryngol. 2008. N 3. P. 264-276.
47. Franze A., Caravelli A., Di Leva F., Marciano E., Auletta G., D'Aulos F., Saulino C., Esposito L., Carella M., Gasparini P. Audiometric evaluation of carriers of the connexin 26 mutation 35delG // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2005. Vol. 262(11). P. 921-924.
48. Frei K., Szuhai K., Lucas T., Weipoltshammer K., Schöfer C., Ramsebner R., Baumgartner W.D., Raap A.K., Bittner R., Wachtler F.J., Kirschhofer K. Connexin 26 mutations in cases of sensorineural deafness in eastern Austria // Eur J Hum Genet. 2002. Vol. 10(7). P. 427-432.
49. Friedman R.A., Van Laer L., Huentelman M.J., Sheth S.S., Van Eyken E., Corneveaux J.J., Tembe W.D., Halperin R.F., Thorburn A.Q., Thys S., Bonneux S., Fransen E., Huyghe J., Pyykkö I., Cremers C.W., Kremer H., Dhooge I., Stephens D., Orzan E., Pfister M., Bille M., Parving A., Sorri M., Van de Heyning P.H., Makmura L., Ohmen J.D., Linthicum F.H.Jr., Fayad J.N., Pearson J.V., Craig D.W., Stephan D.A., Van Camp G. GRM7 variants
confer susceptibility to age-related hearing impairment // Hum. Mol. Genet. 2009. Vol. 18(4). P. 785-796.
50. Gasparini P., Rabionet R., Barbujani G., Melchionda S., Petersen M., Brondum-Nielsen K., Metspalu A., Oitmaa E., Pisano M., Fortina P., Zelante L., Estivill X. High carrier frequency of the 35delG deafness mutation in European populations // Eur. J. Hum. Genet. 2000. Vol. 8(1). P. 19-23.
51. Goliger J.A., Paul D.L. Expression of gap junction proteins Cx26, Cx31.1, Cx37, and Cx43 in developing and mature rat epidermis // Dev. Dyn. 1994. Vol. 200(1). P. 1-13.
52. Gravina L.P., Foncuberta M.E., Prieto M.E., Garrido J., Barreiro C., Chertkoff L. Prevalence of DFNB1 mutations in Argentinean children with non-syndromic deafness. Report of a novel mutation in GJB2 // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2010. Vol. 74(3). P. 250-254.
53. Green G.E., Cunniff C. Genetic evaluation and counseling for congenital deafness // Adv. Otorhinolaryngol. 2002. N 61. P. 230-240.
54. Groh D., Seeman P., Jilek M., Popelar J., Kabelka Z., Syka J. Hearing function in heterozygous carriers of a pathogenic GJB2 mutation // Phisiol Res. 2013. Vol. 62(3). P. 323-330.
55. Gulley R.L., Reese T.S. Intercellular junctions in the reticular lamina of the organ of Corti // J. Neurocytol. 1976. Vol. 5(4). P. 479-507.
56. Haefliger J.A., Bruzzone R., Jenkins N.A., Gilbert D.J., Copeland N.G., Paul D.L. Four novel members of the connexin family of gap junction proteins. Molecular cloning, expression, and chromosome mapping // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267(3). P. 2057-2064.
57. Hall A., Pembrey M., Lutman M., Steer C., Bitner-Glindzicz M. Prevalence and audiological features in carriers of GJB2 mutations, c.35delG and c.101T>C (p.M34T), in a UK population study // BMJ Open. 2012. Vol. 2(4). e001238.
58. Hama K., Saito K. Gap junctions between the supporting cells in some acoustico-vestibular receptors // J. Neurocytol. 1977. Vol. 6(1). P. 1-12.
59. Hamelmann C., Amedofu G.K., Albrecht K., Muntau B., Gelhaus A., Brobby G.W., Horstmann R.D. Pattern of connexin 26 (GJB2) mutations causing sensorineural hearing impairment in Ghana // Hum. Mutat. 2001. Vol. 18(1). P. 84-85.
60. Harris A.L. Emerging issues of connexin channels: biophysics fills the gap // Q. Rev. Biophys. 2001. Vol. 34(3). P. 325-472.
61. Harris A.L., Bevans C.G. Exploring hemichannel permeability in vitro // Methods Mol. Biol. 2001. N 154. P. 357-377.
62. Hennemann H., Schwarz H.J., Willecke K. Characterization of gap junction genes expressed in F9 embryonic carcinoma cells: molecular cloning of mouse connexin31 and -45 cDNAs // Eur. J. Cell. Biol. 1992. Vol. 57(1). P. 51-58.
63. Hoh J.H., John S.A., Revel J.P. Molecular cloning and characterization of a new member of the gap junction gene family, connexin-31 // J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266(10). P. 6524-6531.
64. Hoh J.H., Revel J.P. A strain specific restriction fragment length polymorphism near the rat connexin-32 (Cx32) gap junction gene // Mamm. Genome. 1991. Vol. 1(3). P. 193-195.
65. Huyghe J.R., Van Laer L., Hendrickx J.J., Fransen E., Demeester K., Topsakal V., Kunst S., Manninen M., Jensen M., Bonaconsa A., Mazzoli M., Baur M., Hannula S., Mäki-Torkko E., Espeso A., Van Eyken E., Flaquer A., Becker C., Stephens D., Sorri M., Orzan E., Bille M., Parving A., Pyykkö I., Cremers C.W., Kremer H., Van de Heyning P.H., Wienker T.F., Nürnberg P., Pfister M., Van Camp G. Genome-wide SNP-based linkage scan dentifies a locus on 8q24 for an age-related hearing impairment trait // Am. J. Hum. Genet. 2008. Vol. 83(3). P. 401-407.
66. Iurato S., Franke K., Luciano L., Wermbter G., Pannese E., Reale E. Intercellular junctions in the organ of Corti as revealed by freeze fracturing // Acta Otolaryngol. 1976. Vol. 82(1-2). P. 57-69.
67. Jahnke K. Intercellular junctions in the guinea pig stria vascularis as shown by freeze-etching // Anat. Embryol. (Berl.). 1975. Vol. 147(2). P. 189-201. German.
68. Janecke A.R., Hirst-Stadlmann A., Günther B., Utermann B., Müller T., Löffler J., Utermann G., Nekahm-Heis D. Progressive hearing loss, and recurrent sudden sensorineural hearing loss associated with GJB2 mutations phenotypic spectrum and frequencies of GJB2 mutations in Austria // Human genetics. 2002. Vol. 111(2). P. 145-153.
69. Kamibayashi Y., Oyamada M., Oyamada Y., Mori M. Expression of gap junction proteins connexin 26 and 43 is modulated during differentiation of keratinocytes in newborn mouse epidermis // J. Invest. Dermatol. 1993. Vol. 101(6). P. 773-778.
70. Kelley P.M., Harris D.J., Comer B.C., Askew J.W., Fowler T., Smith S.D., Kimberling W.J. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62(4). P. 792-799.
71. Kelsell D.P., Dunlop J., Stevens H.P., Lench N.J., Liang J.N., Parry G., Mueller R.F., Leigh I.M. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness // Nature. 1997. Vol. 387(6628). P. 80-83.
72. Kenna M.A., Feldman H.A., Neault M.W., Frangulov A., Wu B.L., Fligor B., Rehm H.L. Audiologic phenotype and progression in GJB2 (Connexin 26) hearing loss // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010. Vol. 136(1). P. 81-87.
73. Kikuchi T., Kimura R.S., Paul D.L., Adams J.C. Gap junctions in the rat cochlea: immunohistochemical and ultrastructural analysis // Anat. Embryol. 1995. Vol. 191(2). P. 101-118.
74. Kim S.Y., Park G., Han K-H., Kim A., Koo J-W., Chang S.O., Oh S.H., Park W-Y., Choi B.Y. Prevalence of p.V37I Variant of GJB2 in Mild or Moderate Hearing Loss in a Pediatric Population and the Interpretation of Its Pathogenicity // PLoS One. 2013. Vol. 8(4). e61592.
75. Kupka S., Braun S., Aberle S., Haack B., Ebauer M., Zeissler U., Zenner H.P., Blin N., Pfister M. Frequencies of GJB2 mutations in German control individuals and patients showing sporadic non-syndromic hearing impairment // Hum. Mutat. 2002. Vol. 20(1). P. 77-78.
76. Lazrr C., Popp R., Trifa A., Mocanu C., Mihut G., Al-Khzouz C., Tomescu E., Figan I., Grigorescu-Sido P. Prevalence of the c.35delG and p.W24X mutations in the GJB2 gene in patients with nonsyndromic hearing loss from North-West Romania // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2010. Vol. 74(4). P. 351-355.
77. Lefebvre P.P., Van De Water T.R. Connexins, hearing and deafness: clinical aspects of mutations in the connexin 26 gene // Br. Res. Rev. 2000. Vol. 32(1). P. 159-162.
78. Li Q., Fang R.P., Wang G.J., Liu F., Dai P. Tonal audiometry of GJB2 235delC single heterozygous mutation carriers // Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2011. Vol. 46(7). P. 543-546. Chinese.
79. Lipan M., Ouyang X., Yan D., Angeli S., Du L.L., Liu X.Z. Clinical comparison of hearing-impaired patients with DFNB1 against heterozygote carriers of connexin 26 mutations // Laryngoscope. 2011. Vol. 121(4). P. 811-814.
80. Liu Y., Ke X., Qi Y., Li W., Zhu P. Connexin26 gene (GJB2): prevalence of mutations in the Chinese population // J. Hum. Genet. 2002. Vol. 47(12). P. 688-690.
81. Löppönen T.I., Väisänen M.L., Luotonen M., Allinen M., Uusimaa J., Lindholm P., Mäki-Torkko E., Väyrynen M., Löppönen H., Leisti J.
Connexin 26 mutations and nonsyndromic hearing impairment in northern Finland // Laryngoscope. 2003. Vol. 113(10). P. 1758-1763.
82. Mani R.S., Ganapathy A., Jalvi R., Srikumari Srisailapathy C.R., Malhotra V., Chadha S., Agarwal A., Ramesh A., Rangasayee R.R., Anand A. Functional consequences of novel connexin 26 mutations associated with hereditary hearing loss // Eur. J. Hum. Genet. 2009. Vol. 17(4). P. 502-509.
83. Marazita M.L., Ploughman L.M., Rawlings B., Remington E., Arnos K.S., Nance W.E. Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.S. school-age population // Am. J. Med. Genet. 1993. Vol. 46(5). P. 486491.
84. Marres H.A., Cremers C.W. Autosomal recessive non- syndromal profound childhood deafness in a large pedigree. Audiometric features of the affected persons and the obligate carriers // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1989. Vol. 115(5). P. 591-595.
85. Matos T.D., Simxes-Teixeira H., Caria H., Gonçalves A.C., Chora J., Correia Mdo C., Moura C., Rosa H., Monteiro L., O'Neill A., Dias Y., Andrea M., Fialho G. Spectrum and frequency of GJB2 mutations in a cohort of 264 Portuguese nonsyndromic sensorineural hearing loss patients // Int. J. Audiol. 2013. Vol. 52(7). 466-471.
86. Mehl A., Thompson V. The Colorado newborn screening project, 19921999: on the threshold of effective of population based universal newborn hearing screening // Pediatrics. 2002. Vol. 109(1). e7.
87. Mignon C., Fromaget C., Mattei M.G., Gros D., Yamasaki H., Mesnil M. Assignment of connexin 26 (GJB2) and 46 (GJA3) genes to human chromosomes 13q11-q12 and mouse chromosome 14D1-E1 by in situ hybridization // Cytogenet. Cell. Genet. 1996. Vol. 72(2-3). P. 185-186.
88. Minarik G.I., Ferak V., Ferakova E., Ficek A., Polakova H., Kadasi L. High frequency of GJB2 mutation W24X among Slovak Romany (Gypsy) patients
with non-syndromic hearing loss (NSHL) // Gen. Physiol. Biophys. 2003. Vol. 22(4). P. 549-556.
89. Morell R.J., Kim H.J., Hood L.J., Goforth L., Friderici K., Fisher R., Van Camp G., Berlin C.I., Oddoux C., Ostrer H., Keats B., Friedman T.B. Mutations in the connexin 26 gene (GJB2) among Ashkenazi Jews with nonsyndromic recessive deafness // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339(21). P. 1500-1505.
90. Morton N.E., Ann N. Y. Genetic epidemiology of hearing impairment // Acad. Sci. 1991. N 630. P. 16-31.
91. Murgia A., Orzan E., Polli R., Martella M., Vinanzi C., Leonardi E., Arslan E., Zacchello F. Cx26 deafness: mutation analysis and clinical variability // J. Med. Genet. 1999. Vol. 36(11). P. 829-832.
92. Nadol J.B.Jr. Intercellular junctions in the organ of Corti // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1978. Vol. 87(1-1). P. 70-80.
93. Najmabadi H., Cucci R.A., Sahebjam S., Kouchakian N., Farhadi M., Kahrizi K., Arzhangi S., Daneshmandan N., Javan K., Smith R.J. GJB2 mutations in Iranians with autosomal recessive non-syndromic sensorineural hearing loss // Hum. Mutat. 2002. Vol. 19(5). P. 572.
94. Oguchi T., Ohtsuka A., Hashimoto S., Oshima A., Abe S., Kobayashi Y., Nagai K., Matsunaga T., Iwasaki S., Nakagawa T., Usami S. Clinical features of patients with GJB2 (connexin 26) mutations: severity of hearing loss is correlated with genotypes and protein expression patterns // J. Hum. Genet. 2005. Vol. 50(2). P. 76-83.
95. Ohtsuka A., Yuge I., Kimura S., Namba A., Abe S., Van Laer L., Van Camp G., Usami S. GJB2 deafness gene shows a specific spectrum of mutations in Japan, including a frequent founder mutation // Hum. Genet. 2003. Vol. 112(4). P. 329-333.
96. Pakendorf B., Novgorodov I.N., Osakovskij V.L., Danilova A.P., Protod'jakonov A.P., Stoneking M. Investigating the effects of prehistoric
migrations in Siberia: genetic variations and the origins of Yakuts // Hum. Genet. 2006. Vol. 120(3). P. 334-353.
97. Park H.J., Hahn S.H., Chun Y.M., Park K., Kim H.N. Connexin26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss // Laryngoscope. 2000. Vol. 110(9). P. 1535-1538.
98. Pollak A., Skyrka A., Mueller-Malesicska M., Kostrzewa G., Kisiel B., Waligyra J., Krajewski P., Oidak M., Korniszewski L., Skarzycski H., Ploski R. M34T and V37I mutations in GJB2 associated hearing impairment: evidence for pathogenicity and reduced penetrance // Am. J. Med. Genet. A. 2007. Vol. 1;143A(21). P. 2534-2543.
99. Popova D.P., Kaneva R., Varbanova S., Popov T.M. Prevalence of GBJ2 mutations in patients with severe to profound congenital nonsyndromic sensorineural hearing loss in Bulgarian population // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2012. Vol. 269(6). P. 1589-1592.
100. Posukh O., Pallares-Ruiz N., Tadinova V., Osipova L., Claustres M., Roux A.F. First molecular screening of deafness in the Altai Republic population // BMC Med. Genet. 2005. N 6. P. 12.
101. Rabionet R., Zelante L., Lorpez-Bigas N., DyAgruma L., Melchionda S., Restagno G., Arbonés M.L., Gasparini P., Estivill X. Molecular basis of childhood deafness resulting from mutations in the GJB2 gene // Hum. Genet. 2000 Vol. 106(1). P. 40-44.
102. RamShankar M., Girigajan S., Dagan O., Ravi Shankar H.M., Jalvi R., Rangasayee R., Avraham K.B., Anand A. Contribution of connexin26 (GJB2) mutations and founder effect to nonsyndromic hearing loss in India // J. Med. Genet. 2003. Vol. 40(5). e68.
103. Reale E., Luciano L., Franke K., Pannese E., Wermbter G., Iurato S. Intercellular junctions in the vascular stria and spiral ligament // J. Ultrastruct. Res. 1975. Vol. 53(3). P. 284-297.
104. Risek B., Klier F.G., Gilula N.B. Multiple gap junction genes are utilized during rat skin and hair development // Development. 1992. Vol. 116(3). P. 639-651.
105. Roux A.F., Pallares-Ruiz N., Vielle A., Faugure V., Templin C., Leprevost D., Artiures F., Lina G., Molinari N., Blanchet P., Mondain M., Claustres M. Molecular epidemiology of DFNB1 deafness in France // BMC Med Genet. 2004. N 6. P. 5.
106. Sakagami M., Fukazawa K., Murata J., Matsunaga T. Morphological aspects of transport of potassium ion in the marginal cell // Acta Otolaryngol. Suppl. 1993. N 501. P. 63-65.
107. Sansovic I., Knezevic J., Musani V., Seeman P., Barisic I., Pavelic J. GJB2 mutations in patients with nonsyndromic hearing loss from Croatia // Genet. Test Mol. Biomarkers. 2009. Vol. 13(5). P. 693-699.
108. Seeman P., Malikova M., Raskova D., Bendova O., Groh D., Kubalkova M., Sakmaryova I., Seemanova E., Kabelka Z. Spectrum and frequencies of mutations in the GJB2 (Cx26) gene among 156 Czech patients with pre-lingual deafness // Clin. Genet. 2004. Vol. 66(2). P. 152-157.
109. Shahin H., Walsh T., Sobe T., Lynch E., King M.C., Avraham K.B., Kanaan M. Genetics of congenital deafness in the Palestinian population: multiple connexin 26 alleles with shared origins in the Middle East // Hum. Genet. 2002. Vol. 110(3). P. 284-289.
110. Shan J., Chobot-Rodd J., Castellanos R., Babcock M., Shanske A., Parikh S.R., Morrow B.E., Samanich J. GJB2 mutation spectrum in 209 hearing impaired individuals of predominantly Caribbean Hispanic and African descent // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2010. Vol. 74(6). P. 611-618.
111. Sirmaci A., Akcayoz-Duman D., Tekin M. The c.IVS1+1G>A mutation in the GJB2 gene is prevalent and large deletions involving the GJB6 gene are not present in the Turkish population // J. Genet. 2006. Vol. 85(3). P. 213216.
112. Smith R.J., Bale J.F. Jr., White K.R. Sensorineural hearing loss in children // Lancet. 2005. N 365. P. 879-890.
113. Snoeckx R.L., Huygen P.L.M., Feldmann D., Marlin S., Denoyelle F., Waligora J., Mueller-Malesinska M., Pollak A., Ploski R., Murgia A., Orzan
E., Castorina P., Ambrosetti U., Nowakowska-Szyrwinska E., Bal J., Wiszniewski W., Janecke A.R., Nekahm-Heis D., Seeman P., Bendova O., Kenna M.A., Frangulov A., Rehm H.L., Tekin M., Incesulu A., Dahl H-H.M., Desirere du Sart, Jenkins L., Lucas D., Bitner-Glindzicz M., Avraham K.B., Brownstein Z., Ignacio del Castillo, Moreno F., Blin N., Pfister M., Sziklai I., Toth T., Kelley P.M., Cohn E.S., Van Maldergem L., Hilbert P., Roux A-F., Mondain M., Hoefsloot L.H., Cremers C.W.R.J., Löppönen T., Löppönen H., Parving A., Gronskov K., Schrijver I., Roberson J, Gualandi
F, Martini A., Lina-Granade G., Pallares-Ruiz N., Correia C., Fialho G., Cryns K., Hilgert N., Van de Heyning P., Nishimura C.J., Smith R.J.H., Van Camp G. GJB2 Mutations and Degree of Hearing Loss: A Multicenter Study // Am. J. Hum. Genet. 2005. Vol. 77(6). P. 945-957.
114. Spray D.C., Bennett M.V.L. Physiology and pharmacology of gap junctions // Annu. Rev. Physiol. 1985. N 47. P. 281-303.
115. Stauffer K.A. The gap junction proteins beta 1-connexin (connexin-32) and beta 2-connexin (connexin-26) can form heteromeric hemichannels // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270(12). P. 6768-6772.
116. Stephens D., Meredith R., Sirimanna T., France L., Almqvist C., Haugen H. Application of the audioscan in the detection of carriers of genetic hearing loss // Audiology. 1995. Vol. 34(2). P. 91-97.
117. Teek R., Kruustük K., Zordania R., Joost K., Kahre T., Txnisson N., Nelis M., Zilina O., Tranebjaerg L., Reimand T., Ounap K. Hearing impairment in Estonia: an algorithm to investigate genetic causes in pediatric patients // Adv. Med. Sci. 2013. Vol. 58(2). P. 419-428.
118. Tekin M., Akar N., Cin S., Blanton S.H., Xia X.J., Liu X.Z., Nance W.E., Pandya A. Connexin 26 (GJB2) mutations in the Turkish population: implications for the origin and high frequency of the 35delG mutation in Caucasians // Hum. Genet. 2001. Vol. 108(5). P. 385-389.
119. Tekin M., Xia X.J., Erdenetungalag R., Cengiz F.B., White T.W., Radnaabazar J., Dangaasuren B., Tastan H., Nance W.E., Pandya A. GJB2 mutations in Mongolia: complex alleles, low frequency, and reduced fitness of the deaf // Ann. Hum. Genet. 2010. Vol. 74(2). P. 155-164.
120. Trotta L., Iacona E., Primignani P., Castorina P., Radaelli C., Del Bo L., Coviello D., Ambrosetti U. GJB2 and MTRNR1 contributions in children with hearing impairment from Northern Cameroon // Int. J. Audiol. 2011. Vol. 50(2). P. 133-138.
121. Tsukada K., Nishio S., Usami S., and Deafness Gene Study Consortium. A large cohort study of GJB2 mutation in Japanese hearing loss patients // Clin. Genet. 2010. N 78. P. 464-470.
122. Tyth T., Kupka S., Haack B., Fazakas F., Muszbek L., Blin N., Pfister M., Sziklai I. Coincidence of mutations in different connexin genes in Hungarian patients // Int. J. Mol. Med. 2007. Vol. 20(3). P. 315-321.
123. Van Eyken E., Van Laer L., Fransen E., Topsakal V., Hendrickx J.J., Demeester K., Van de Heyning P., Mäki-Torkko E., Hannula S., Sorri M., Jensen M., Parving A., Bille M., Baur M., Pfister M., Bonaconsa A., Mazzoli M., Orzan E., Espeso A., Stephens D., Verbruggen K., Huyghe J., Dhooge I., Huygen P., Kremer H., Cremers C., Kunst S., Manninen M., Pyykkö I., Rajkowska E., Pawelczyk M., Sliwinska-Kowalska M., Steffens M., Wienker T., Van Camp G. The contribution of GJB2 (Connexin 26) 35delG to age-related hearing impairment and noise-induced hearing loss // Otol. Neurotol. 2007. Vol. 28(7). P. 970-975.
124. Van Laer L., Coucke P., Mueller R.F., Caethoven G., Flothmann K., Prasad S.D., Chamberlin G.P., Houseman M., Taylor G.R., Van de Heyning C.M.,
Fransen E., Rowland J., Cucci R.A., Smith R.J., Van Camp G. A common founder for the 35delG GJB2 gene mutation in connexin 26 hearing impairment // J. Med. Genet. 2001. Vol. 38(8). P. 515-518.
125. Van Laer L., Huyghe R.J., Hannula S., Van Eyken E., Stephan D.A., Mäki-Torkko E., Aikio P., Fransen E., Lysholm-Bernacchi A., Sorri M., Huentelman M.J., Van Camp G. A genome-wide association study for age-related hearing impairment in the Saami // Eur. J. Hum. Genet. 2010. Vol. 18(6). P. 685-693.
126. Van Laer L., Van Eyken E., Fransen E., Huyghe J.R., Topsakal V., Hendrickx J.J., Hannula S., Mäki-Torkko E., Jensen M., Demeester K., Baur M., Bonaconsa A., Mazzoli M., Espeso A., Verbruggen K., Huyghe J., Huygen P., Kunst S., Manninen M., Konings A., Diaz-Lacava A.N., Steffens M., Wienker T.F., Pyykkö I., Cremers C.W., Kremer H., Dhooge I., Stephens D., Orzan E., Pfister M., Bille M., Parving A., Sorri M., Van de Heyning P.H., Van Camp G. The grainyhead like 2 gene (GRHL2), alias TFCP2L3, is associated with age-related hearing impairment // Hum. Mol. Genet. 2008. Vol. 17(2). P. 159-169.
127. Wattanasirichaigoon D., Limwongse C., Jariengprasert C., Yenchitsomanus P.T., Tocharoenthanaphol C., Thongnoppakhun W., Thawil C., Charoenpipop D., Pho-iam T., Thongpradit S., Duggal P. High prevalence of V37I genetic variant in the connexin-26 (GJB2) gene among non-syndromic hearing impaired and control Thai individuals // Clin. Genet. 2004. Vol. 66(5). P. 452-460.
128. Willecke K., Hennemann H., Dahl E., Jungbluth S., Heynkes R. The diversity of connexin genes encoding gap junctional proteins // Eur. J. Cell. Biol. 1991. Vol. 56(1). P. 1-7.
129. Yamasoba T., Lin F.R., Someya S., Kashio A., Sakamoto T., Kondo K. Current concepts in age-related hearing loss: epidemiology and mechanistic pathways // Hear Res. 2013. N 303. P. 30-38.
130. Yan D., Park H.J., Ouyang X.M., Pandya A., Doi K., Erdenetungalag R., Du L.L., Matsushiro N., Nance W.E., Griffith A.J., Liu X.Z. Evidence of a founder effect for the 235delC mutation of GJB2 (connexin 26) in east Asians // Hum. Genet. 2003. Vol. 114(1). P. 44-50.
131. Zainal S.A., Md Daud M.K., Abd Rahman N., Zainuddin Z., Alwi Z. Mutation detection in GJB2 gene among Malays with non-syndromic hearing loss // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2012. Vol. 76(8). P. 11751179.
132. Zelante L., Gasparini P., Estivill X., Melchionda S., D'Agruma L., Govea N., Mila M., Monica M.D., Lutfi J., Shohat M., Mansfield E., Delgrosso K., Rappaport E., Surrey S., Fortina P. Connexin 26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans // Hum. Mol. Genet. 1997. Vol. 6(9). P. 1605-1609.
133. Zerjal T., Dashnyam B., Pandya A., Kayser M., Roewer L., Santos F.R., Schiefenhovel W., Fretwell N., Jobling M.A., Harihara S., Shimizu K., Semjidmaa D., Sajantila A., Salo P., Crawford M.H., Ginter E.K., Evgrafov O.V., Tyler-Smith C. Genetic relationships in Asians and Nothern Europeans, revalated by Y-chromosomal analysis // Am. J. Hum. Genet. 1997. Vol. 60(5). P. 1174-1183.
134. Zhang J.T., Nicholson B.J. Sequence and tissue distribution of a second protein of hepatic gap junctions, Cx26, as deduced from its cDNA // J. Cell. Biol. 1989. Vol. 109(6-2). P. 3391-3401.
135. Zheng J., Ying Z., Cai Z., Sun D., He Z., Gao Y, Zhang T, Zhu Y, Chen Y., Guan M-X. GJB2 Mutation Spectrum and Genotype-Phenotype Correlation in 1067 Han Chinese Subjects with Non-Syndromic Hearing Loss // Plos One. 2015. Vol. 10(6). e0128691.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.