Гено-фенотипические корреляции при болезни Вильсона в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Магжанова, Алия Римовна

• Магжанова, Алия Римовна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Магжанова, Алия Римовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.;.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. История изучения болезни Вильсона.

1.2. молекулярно-генетические основы болезни вильсона.

1.2.1. Изучение мутаций в гене АТР7В.

1.2.2. Биохимия и патогенез избыточного накопления меди при болезни Вильсона.

1.3. гено-фенотипические корреляции.

1.4. диагностика болезни вильсона.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. клинико-эпидемиологическое исследование.

2.1.1. Объект исследования.

2.1.2.Методы исследования.

2.2. молекулярно-генетическое исследование.

2.2.1.Материалы исследования.

2.2.2.Методы исследования.

2.2.2.1. Выделение ДНК.

2.2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК.

2.2.2.3. 88СР-анализ.

2.2.2.4. Определение нуклеотидной последовательности.

2.2.2.5. Рестрикционный анализ.

2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. клинико-эпидемиологическая характеристика болезни вильсона в республике Башкортостан.

3.1.1 .Распространенность болезни Вильсона.

3.1.2. Летальность.

3.1.3. Клинические проявления болезни Вильсона.

3.2. молекулярно-генетическое исследование.

3.2.1. Поиск мутаций в гене АТР7В у пациентов с болезнью Вильсона в РБ..

3.2.2. Анализ ассоциаций мутаций в гене АТР7В с гаплотипами по полиморфным ДНК-локусам (D13S316, D13S133, D13S228).11.

3.3. гено-фенотипические корреляции при болезни вильсона в РБ.

3.4. Разработка автоматизированного регистра «болезнь вильсона» в республике башкортостан.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гено-фенотипические корреляции при болезни Вильсона в Республике Башкортостан»

Актуальность проблемы. Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД) или болезнь Вильсона (БВ) - аутосомно-рецессивное полисистемное заболевание, обусловленное избыточным накоплением в организме и токсическим воздействием меди, характеризующееся сочетанным поражением внутренних органов и мозга. Частота БВ составляет 1-3 на 100 000 населения с неравномерным географическим и этническим распространением [Brewer G.J., 1999].

Заболевание обусловлено мутациями в гене АТР7В, локализованном на длинном плече 13 хромосомы (J3ql4.3), вследствие чего нарушается функционирование медь-транспортирующей АТФ-азы, внутриклеточный транспорт меди в гепатоцитах и выведение излишков меди с желчью, а также включение ее в молекулу церулоплазмина [Горбунова В.Н. и др., 2002; Иллариошкин С.Н. и др., 2002; Thomas G.R. et al., 1995]. Это приводит к гипоцерулоплазминемии (биохимический маркер заболевания), увеличению концентрации "свободной" (не связанной с церулоплазмином) меди в крови, к развитию хронической медной интоксикации, накоплению ее в различных тканях и органах, прежде всего, в печени, мозге, почках, роговице, эритроцитах, дистрофическим и некротическим изменениям в них, чем и обусловлена клиника заболевания [Иванова-Смоленская И.А. и др., 2002].

Ген АТР7В состоит из 21 экзона и расположенных между ними интронов, экспрессируется в клетках печени, мозга, почках, лимфоузлах [Okada T. et al., 2000]. Характерными для болезни Вильсона являются различные точковые мутации гена АТР7В, а также мелкие инсерции и делеции, вызывающие сдвиг рамки считывания. На сегодняшний момент известно свыше 280 различных мутаций гена АТР7В [www.hgm.org], из них наиболее распространенной в европейских популяциях, в России, в том числе и в Башкортостане, является миссенс-мутация Hisl069Gln [Карунас А.С., 1999; Иллариошкин С.Н. и др., 2002]. Болезнь Вильсона характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений. Изучению спектра и частоты мутаций гена АТР7В, соотношения генотипа и фенотипа при БВ в разных популяциях мира уделяется пристальное внимание исследователей, однако до сих пор нет объяснения разнообразию проявлений и тяжести течения при данной генетической патологии, а также выраженному внутрисемейному полиморфизму [Карабанов А.В., 2000; Stapelbroek J.M. et al., 2004; Vrabelova S. et al., 2005; Hermann W. et al., 2006]

Цель исследования: клиническое и молекулярно-генетическое изучение болезни Вильсона в Республике Башкортостан для оптимизации диагностики и лечебно-профилактической помощи.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить распространенность и варианты клинического течения болезни Вильсона в Республике Башкортостан.

2. Провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене АТР7В и оценить их частоты у пациентов с болезнью Вильсона из Республики Башкортостан.

3. Исследовать ассоциации обнаруженных мутаций с гаплотипами полиморфных ДНК-локусов (D13S316, D13S133, D13S228), сцепленных с геном АТР7В.

4. Изучить корреляции генотипа и фенотипа при болезни Вильсона в Республике Башкортостан.

5. Оптимизировать подходы к диагностике и ведению пациентов с болезнью Вильсона в Республике Башкортостан и создать национальный компьютерный регистр "Болезнь Вильсона".

Научная новизна. Впервые в Республике Башкортостан проведено комплексное клиническое и молекулярно-генетическое исследование болезни Вильсона. Выявлено 8 различных мутаций в гене АТР7В. Впервые обнаружены две не описанные ранее мутации: А1а718Рго и Lysl315Argl316delinsGlu, последняя выявлена с высокой частотой (10,7%).

Впервые в Республике Башкортостан обнаружены описанные ранее мутации Leul305Pro и Met769fs, 2 экзонных (Val456Leu, Valll40Ala) и 1 интронный (IVS18+6C>T) полиморфизмы. Впервые в Республике Башкортостан оценено влияние различных мутаций в гене АТР7В на клинические проявления болезни Вильсона; при этом, у гомозигот по частой мутации Hisl069Gln отмечено более мягкое течение заболевания с поздней манифестацией, тогда как у пациентов с мутацией Lysl315Argl316delinsGlu выявлено тяжелое течение болезни с ранней манифестацией и выраженными нарушениями функций печени.

Практическая значимость. Установление мутаций на 83,9% хромосом дает возможность повысить эффективность молекулярно-генетической диагностики заболевания в Республике Башкортостан. Выявление второй по частоте мутации Lysl315Argl316delinsGlu в гене АТР7В делает целесообразным скрининг вновь выявляемых пациентов с болезнью Вильсона в Республике Башкортостан на данную мутацию после проведения поиска самой частой мутации Hisl069Gln в 14-ом экзоне. Полученные данные о распределении семей с мутантными аллелями в гене АТР7В на территории Республики Башкортостан и оценка влияния генотипа на течение заболевания способствуют повышению качества лечебно-диагностической и медико-генетическои помощи населению. В двух семьях проведена пресимптоматическая ДНК-диагностика заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Болезнь Вильсона в Республике Башкортостан по частоте встречаемости сопоставима со средними показателями в мире и имеет неравномерное территориальное и этническое распространение.

2. Обнаружены 8 мутаций и 3 полиморфных варианта в гене АТР7В. Наиболее частой мутацией у пациентов с болезнью Вильсона в РБ является мутация Hisl069Gln (48,2%) гена АТВ7В, встречающаяся преимущественно в компаунд-гетерозиготном состоянии в сочетании с другими редкими мутациями. Второй по частоте является впервые выявленная мутация Lys 1315Arg 1316delinsGlu ( 10,7%).

3. При болезни Вильсона прослеживается определенная взаимосвязь по некоторым показателям между генотипом и фенотипом, но нет однозначной зависимости клинической картины только от мутационного дефекта в гене АТР7В.

4. Мутации в гене АТР7В ассоциированы с определенными гаплотипами полиморфных ДНК-локусов D13S316, D13S133, D13S228.

Внедрение результатов исследования. Разработанная формализованная карта и автоматизированный регистр «Болезнь Вильсона» используются в лечебно-диагностической деятельности медико-генетической консультации РПЦ, неврологической клиники РКБ им. Г.Г.Куватова. Результаты проведенных исследований используются в учебной и научно-исследовательской работе кафедр неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики и биологии с основами генетики ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Магжанова, Алия Римовна

ВЫВОДЫ

1. Болезнь Вильсона в Республике Башкортостан встречается с частотой 1:119000 населения (0,83 на 100 000), что сопоставимо с современными показателями в мире. Установлено неравномерное территориальное и этническое распространение заболевания с очагами накопления в центрально-западных районах РБ и более высокой частотой встречаемости среди лиц чувашской и татарской этнической принадлежности. Клиническая картина БВ в РБ характеризуется преобладанием тяжелых по течению форм заболевания.

2. Выявлено 8 мутаций и 3 полиморфных варианта в гене АТР7В. Наиболее распространенной в РБ является мутация Hisl069Gln (48,2%). Мутации Lysl315Argl316delinsGlu и А1а718Рго описаны впервые. Мутация Lysl315Argl316delinsGlu выявлена с высокой частотой (10,7%) на хромосомах татарского и башкирского происхождения.

3. Мутации Hisl069Gln, Lysl315Argl316delinsGlu, Glul064Lys в гене АТР7В ассоциированы с определенными гаплотипами полиморфных ДНК-локусов D13S316, D13S133.

4. Гомозиготы по мутации Hisl069Gln в гене АТР7В характеризуются более мягким течением заболевания с поздней манифестацией по сравнению с больными, имеющими другие мутации. Клиническая картина заболевания у пациентов с вновь выявленной мутацией Lysl315Argl316delinsGlu характеризуется тяжелым течением с ранней манифестацией и выраженными нарушениями функций печени.

5. Разработанный автоматизированный регистр "Болезнь Вильсона " и практические рекомендации по диагностике и профилактике болезни Вильсона позволяют улучшить качество оказываемой медико-социальной помощи больным и членам их семей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью уточнения диагноза, прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной тактики лечения пациентов с болезнью Вильсона следует использовать прямую и косвенную ДНК-диагностику.

2. При проведении прямой ДНК-диагностики необходимо проводить первоочередной поиск мутаций в гене АТР7В, основываясь на данных о частоте мутаций, встречающихся в Республике Башкортостан.

3. Для оптимизации медико-генетической помощи населению Республики Башкортостан следует использовать компьютеризированную базу данных "Болезнь Вильсона".

4. При выявлении у обследуемых, с предположительным диагнозом болезни Вильсона, мутаций в гене АТР7В на обеих хромосомах (доклиническая стадия), необходимо начинать превентивную патогенетическую терапию.

5. Учитывая характер распространения заболевания в Республике Башкортостан, необходимо проявлять большую диагностическую настороженность в отношении болезни Вильсона в регионах с высокой частотой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Магжанова, Алия Римовна, 0 год

1. Баранов B.C. Молекулярная диагностика наследственных болезней // Природа.- 1996.- № 5.- С. 26-36.

2. Баскаков H.A. Русские фамилии тюркского происхождения. М.: Наука, 1979.

3. Болдырев A.A. Na/K-АТФаза свойства и биологическая роль // Соросовский образовательный журнал.- 1998.- №4.- С.2-9.

4. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. М.: ГЭОТ АР-МЕД., 2004.

5. Вахарловский В.Г. Наблюдение за больными гепатолентикулярной дегенерацией, получающими пеницилламин более 20 лет // Человек и лекарство. Материалы 3-го Российского национального конгресса. — М.,1996. С. 89.

6. Вахарловский В.Г. О Вильсоне и Wilson's disease // В сб.: Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга (к 35-летию медико-генетического центра). СПб.: ГКД МГЦ. - 2004. - С. 69-76.

7. Вахарловский В.Г., Баранов B.C. Наследственные болезни и дородовая диагностика. СПб.: Знание, ИВЭСЭП, 2003. - 48с.

8. Вахарловский В.Г., Веровая A.B. К особенностям висцеральных проявлений при болезни Вильсона-Коновалова // Советская медицина— 1989.— N 1. -С.56-64.

9. Вахарловский В.Г., Гайцкохи B.C., Киселев О.И. Генетический дефект синтеза церулоплазмина в полирибосомах печени при болезни Вильсона-Коновалова // Докл. АН СССР.- 1975.- Вып.З.- С.716-719.

10. Ю.Вахарловский В.Г., Никитина Л.И., Бондарчук А.Н. Применение пеницилламина при болезни Вильсона-Коновалова // Клиническая медицина.- 1980.-N 1.-С.56-60.

11. П.Владимиров Ю.А. Кальциевые насосы живой клетки // Соросовский образовательный журнал.- 1998.- №3.- С.20-27.

12. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник. М.: Медицина, 2003. - 448с.

13. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику игенотерапию наследственных заболеваний. С.-П.: Специальная литература, 1997.- С.239-240.

14. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Часть II. Заболевания координаторной, пирамидной и экстрапирамидной систем. Болезни экспансии— СПб: «Интермедика», 2002,- С.217-224.

15. Готовцева Е.В. К вопросу генетики, клиники и лечения гепатоцеребральной дистрофии // В кн.: Сосудистые, инфекционные и наследственные заболевания нервной системы / Науч. труды Новосибирск, мед. ин-та, 1974.Т. 74,- С. 122-126.

16. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. 272 с.

17. Иванова-Смоленская И. А. Гепатолентикулярная дегенерация. // Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению.-М.: МЕДпресс-информ,2002.- С. 495-502.

18. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Иллариошкин С.Н., Никольская H.H. Моногенные наследственные болезни центральной нервной системы // Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей.- М.: Медицина, 1998-496с.

19. Иллариошкин С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование.- М.: Медицинское информационное агентство, 2004. -207с.

20. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии.- М.: Медицинское информационное агентство, 2002.-592с.

21. Калмыкова Л.Г. Наследственная гетерогенность болезней нервной системы. М.:Медицина, 1976. - 319с.

22. Карабанов A.B. Гепатолентикулярная дегенерация в России: поиск и анализ мутаций в гене АТР7В и храктеристика их клинических проявлений // Автореф. дис. .канд. мед.наук. Москва, 2000.-28 с.

23. Карабанов A.B., Иванова-Смоленская И.А., Овчинников И.В. и др. Значение молекулярно-генетического анализа в диагностике гепатолентикулярной дегенерации // Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики.-Уфа 1998. - С. 102-103.

24. Карунас A.C. Молекулярно-генетическое изучение болезни Вильсона-Коновалова в Башкортостане // Автореф. дис. канд. мед.наук.Уфа, 1999.-24 с.

25. Коларски В. Болезнь Wilson-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) // Врожденные и приобретенные энзимопатии/ Пер. с болг М.: Медицина, 1980.- С.213-222.

26. Коновалов Н.В. Гепатолентикулярная дистрофия (псевдосклероз, болезнь Вильсона). Печень и мозг. М.: Медгиз, 1948.- 484 с.

27. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. М.: Медгиз, 1960. 556с.

28. Кузеев Р.Г. Народы среднего Поволжья и Южного Урала. М.: Наука, 1992.-345с.

29. Лекарь П.Г., Макарова В.А. Гепатоцеребральная дистрофия. Л.: Медицина, 1984.-208 с.

30. Лекарь П.Г., Макарова В.А., Зусь Б.А. К клинико-генетической характеристике семейных случаев гепато-церебральной дистрофии // В кн.: Проблемы современной невропатологии.- М., 1976. С.291-297.

31. Лекарь П.Г., Смагин В.Г., Макарова В.А. О роли пункционной биопсиипечени в диагностике гепато-церебральных заболеваний // Журн. невропатол.и психиатр.- 1970.- Вып.З.- С.345-351.

32. Магжанов Р.В. Наследственные заболевания нервной системы // В сб.: Эпидемиология заболеваний нервной системы в Башкирской АССР. Уфа, 1989.- 121 с.

33. Магжанов Р.В. Наследственные болезни нервной системы // В кн.: Нервные болезни: Учебное пособие/ Под ред. М.Н.Пузина. — М.:Медицина, 2002. -С.415 434.

34. Магжанов Р.В., Перцев Г.С., Гепатоцеребральная дистрофия в Башкирской АССР //Журн. невропатол. и психиатр. 1981.- №3.- С.346-349.

35. Маниатис Т., Фрич Э. Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984.- 399 с.

36. Маркова Е.Д. Клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность наследственных заболеваний (вопросы диагноза и лечения) // В кн.: Прогресс в медицинской генетике. М.:Медицина, 1978. — С. 86-105.

37. Маркова Е.Д., Магжанов Р.В. Распространенность наследственных заболеваний нервной системы в различных популяциях (обзор) // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1990. - Т.90, №9. — С. 113 — 119.

38. Наследственные болезни в популяциях человека / Под. ред. Е.К. Гинтера. -М.: Медицина, 2002. 304с.

39. Нейфах С.А., Василец И.М, Шавловский М.Я. О молекулярной патологии церулоплазмина // Молек. биол.- 1971.- №5.- С. 917-921.

40. Нейфах С.А., Вахарловский В.Г., Гайцхоки B.C. Экспрессия гена церулоплазмина при болезни Вильсона-Коновалова // Вестн. АН СССР.-1982.- №1. С.53-63.

41. Нейфах С.А., Шавловский М.М. Генетически обусловленные нарушения обмена меди при гепатолентикулярной дегенерации // В кн.: Прогресс в медицинской генетике. М., 1978.- С. 106-151.

42. Немет Ю.Ф. Венгерские племенные названия у башкир. Венгерские племена в составе башкирского народа. / Пер. Кудаш С.С. под ред. Гарипова Т.М. Будапешт - 1971.

43. Перкин Г.Д. Диагностические тесты в неврологии / Пер. с англ. А.В.Сучкова М.: Медицина, 1994.- 304с.

44. Перцев Г.С. Клинико-генетическое изучение гепатоцеребральной дистрофии в Башкирской АССР // Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва, 1982.-18 с.

45. Перцев Г.С., Магжанов Р.В. К диагностике гетерозиготного носительства при гепатоцеребральной дистрофии // Советская медицина.- 1979.- №7. -С.28-30.

46. Проскокова Т.Н. Гепатолентикулярная дегенерация: клиника, диагностика, лечение // Матер, науч.-прак. конф., посвященной 110-летию дорожной клинической больницы. Дальневост. мед. журн.(Прилож.).- 2006.- №1.-С.97-98.

47. Пучкова JI.B., Вахарловский В.Г., Гайцхоки B.C. Молекулярный дефект синтеза и созревания церулоплазмина при болезни Вильсона-Коновалова // Генетика.-1982.- Т.28.- №5.- С. 703-713.

48. Розенберг JI.E. Врожденные нарушения метаболизма // Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. Гладких A.C., Кандрора В.И.— М.: Медицина.-1996.-С. 132-144.

49. Руденская Г.Е., Иноземцев B.C., Перепелов A.B., Петрин А.Н. Генетическая эпидемиология наследственных болезней нервной системы // НИИ регионологии при Мордов. ун-те Саранск, 1996.- 112 с.

50. Тимербаева C.JI. Альтернативная терапия цинком гепатоцеребральной дистрофии // В сб.: Актуальные вопросы клинической фармакологии. — Волгоград, 1990.-С. 132-133.

51. Ткачев P.A., Готовцева Е.В., Бархатова В.П., Алиева JI.M. Вопросы наследственности при гепатоцеребральной дистрофии // Журн. невропатол.и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1965.- Вып. 6.- С. 681-689.

52. Халиков А.Х. Волжская Булгария и Русь. Этапы политических и культурно-экономических связей в X-XIII вв. Казань, 1986.

53. Хоменко Е.И. Эпидемиологические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы в Амурской области // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1993. -Т.93. -№5. - С. 11-13.

54. Хуснутдинова Э.К. Молекулярная этногенетика народов Волго-Уральского региона,-Уфа: Гилем, 1999. 238с.

55. Шайнберг И.Г. Болезнь Уилсона // Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. Гладких А.С., Кандрора В.И.- М.: Медицина 1996 - С. 198202.

56. Шварцман A.JL, Вахарловский В.Г., Гайцхоки B.C., Нейфах С.С. Молекулярная структура гена церулоплазмина человека и его экспрессия при мутации Вильсона-Коновалова // Докл. АН СССР.- 1981.- №3.- С. 717720.

57. Abe S., Yamazaki К., Takikawa S., Suzuki К. Impaired biliary excretion of copper and lysosomal enzymes in Long-Evans cinnamon // Tohoku-J-Exp-Med.-1994.- V: 172(4).- P. 355-367.

58. Adachi Y, Okuyama Y, Miya H, Kamisako T. Presence of ATP-dependent copper transport in the hepatocyte canalicular membrane of the Long-Evans cinnamon rat, an animal model of Wilson disease // J.Hepatol.- 1997.- V.26(l).-P. 216-217.

59. Adhami E.J., Cullufi P. Wilson's disease in Albania // Panminerva Med.- 1995.-V.37 (1).- P.18-21.

60. Arima M., Sano I. Genetic studies of Wilson's disease in Japan // Birth defects. Original Article Series.- 1968.- V.4.- №2.- P.54-59.

61. Beam A.G. Genetic aspects of Wilson's disease // Proc. roy. Soc. Med. 1959. V.52.-№ 1.-P.61-62.

62. Bearn G. Wilson's disease // In: The metabolic basis of inherited diseases. 3th ed.

63. New York, 1972.- P.1033-1050.

64. Bearn A.G., Kunkel H.G. Biochemical abnormalities in Wilson's disease // J. Clin. Invest.- 1952.-V.31.-№6.-P.616.

65. Bieganowska K., Czlonkowska A. Diagnosis of Wilson disease by methods of molecular genetics // Neurol. Neurochir. Pol.- 1994.- V.28 (4).- P. 577-5 83.

66. Bingham M.J., Ong T.J., Ingledew W.J., McArdle H.J. ATP-dependent copper transporter, in the Golgi apparatus of rat hepatocytes, transports Cu(II) not Cu(I) // Am. J. Physiol. 1996.- V.271.- P. 741 -746.

67. Bonne-Tamir B., Frydman M., Agger M. S., Bekeer R., Bowcock A.M., Hebert J. M., Cavalli-Sforza L.L., Farrer L.A. Wilson's disease in Israel: a genetic and epidemiological study // Ann. Hum. Genet.- 1990.- V. 54.- P. 155-168.

68. Britton R.S. Metal-induced hepatotoxicity // Semin. Liver. Dis.- 1996.- V.16 (1).1. P.3-12.

69. Bull P.C., Barwell J.A., Hannah H.T., Pautler S.E., Higgins M.J., Lalande M., Cox D.W. Isolation of new probes in the region of the Wilson disease locus, 13ql4.2—>ql4.3 // Cytogenet. Cell. Genet.- 1993 a.- V.64 (1).- P. 12-17.

70. Bull P.C., Cox D.W. Long range restriction mapping of 13ql4.3 focused on the Wilson disease region // Genomics.- 1993.- V.16 (3).- P.593-598.

71. Bull P.C., Thomas G.R., Rommens J.M., Forbes J.R., Cox D.W. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATP-ase similar to the Menkes gene // Nature Genet.- 1993 b.- V.5.- P.327-337.

72. Bull P.C., Cox D.W. Wilson disease and Menkes disease: new handles on heavy-metal transport // Trends. Genet.- 1994,- V.10 (7).- P.246-252.

73. Castellano G., Blasco A., Ballesta F., Colina F., Moreno D., Franch O., Urruzuno P., Solis J.A. Wilson's disease. A retrospective analysis of 12 cases // Rev. Clin. Esp.- 1992.- V.190 (5).- P.223-228.

74. Cauza E, Ulrich-Pur H, Polli C, Gangl A, Ferenci P. Distribution of patients with Wilson disease carrying the H1069Q mutation in Austria // Wien Klin Wochenschr.- 2000. 112(13).- P. 576-579.

75. Chelly J., Monaco A.P. Cloning the Wilson disease gene // Nature Genetics.-1993.-V.5.-P.317-318.

76. Chowrimootoo G.F., Seymour C.A. The role of caeruloplasmin in copper excretion // Biochem. Soc. Trans.- 1994.- V.22 (2).- P. 190.

77. Chuang L.M., Tai T.Y., Wang T.R., Chang Y.C., Chen K.H., Lin R.S., Lin B.J. Esterase D and retinoblastoma gene loci are tightly linked to Wilson's disease in Chinese pedigrees from Taiwan // Hum. Genet.- 1991.-V.87 (4).- P.465-468.

78. Chuang L.M., Wu H.P, Jang M.H., Wang T.R., Sue W.C., Lin B.J., Cox D.W.,

79. Tai T.Y. High frequency of two mutations in codon 778 in exon 8 of the ATP7B gene in Taiwanese families with Wilson disease // J. Med. Genet.- 1996.- V.33 (6).- P.521-523.

80. Chu N.S., Hung T.P. Geographic variations in Wilson's disease // J. Neurol. Sci.-1993.-V.117(l-2).-P.l-7.

81. Cossu P., Pirastu M., Nucaro A., Figus A., Balestrieri A., Borrone C., Giacchino R., Devoto M., Monni G., Cao A. Prenatal diagnosis of Wilson's disease by nalysis of DNA polymorphism // New Eng. J. Med.- 1992.- V.327. -P.57.

82. Cox D.W. Molecular advances in Wilson disease // Prog. Liver. Dis.- 1996.-V.14.- P.245-264.

83. Cox D.W., Fraser F.C., Sass-Kortsak A. A genetic study of Wilson s disease: evidence for heterogenety // Am. J. Hum. Genet.- 1972.- V.24.-P.646-666.

84. Cumings J.H. The copper and iron content of brain and liver in the normal and in hepatolenticular degeneration // Brain.- 1948.- V.71.- № 4.- P.410-415.

85. Czlonkowska A., Rodo M., Gajda J., Ploos van Amstel H.K., Juyn J:, Houwen R.H. Very high frequency of the Hisl069Gln mutation in Polish Wilson disease patients // J. Neurol.- 1997.-V.244 (9).- P.591 -592.

86. Danks D.M. Disorders of copper metabolism // In: The metabolic Basis of Inherited Disease (C. Scrives, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle), 1989.- P.1411-1431.

87. DiDonato M., Sarkar B. Copper transport and its alterations in Menkes and Wilson diseases//Biochim. Biophys. Acta.- 1997.-V.1360 (1).- P.3-16.

88. Dijkstra M., van den Berg G, J., Wolters H., In t Veld G., Sloof M .J., Heymans H.S., Kuipers F., Vonk R.J. Adenosine triphosphate-dependent copper transport in human liver // J. Hepatol.- 1996.- V.25 (1). P.37-42.

89. Dijkstra M., In't Veld G., van den Berg G.J., Muller ML, Kuipers F., Vonk R.J. Adenosine triphosphate-dependent copper transport in isolated rat liver plasma membranes // J. Clin. Invest.- 1995.-V.95 (1).- P.412-416.

90. Dobyn S.W., Goldstein N.P., Gordon H. Clinical Spectrum of Wilson's Disease.-Mayo Clin. Proc.- 1979.- V.54.-N1.-P.35-42.

91. Falchetto R., Vorherr T., Brunner J., Carafoli E. The plasma membrane Ca -pump containts a site that interact both with calmodulin and with another part of the pump // J. Biol. Chem.- 1991.- V.266.- P.2930-2936.

92. Fang B.L. Tightly linked DNA probe for presymptomatic diagnosis and carrier detection of Wilson disease // Chung Hua I Hsueh Tsa Chih Taipei.- 1992.-V.72 (12).- P.746-748.

93. Firneisz G., Lakas P.L., Szalay F., Polli C., Giant T.T., Ferenci P. Commonmutations of ATP7B in Wilson disease patients from Hungary // Am. J. Med. Genet.-2002.-V. 108(1).-P.23-28.

94. Frydman M., Bonne-Tamir B., Fairer L.A., Conneally P.M., Magazanik A., Ashbel S., Goldwich Z. Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: linkage to the esterase D locus // Proc. Nat. Acad. Sci.- 1985.-V.82.- P.1819-1821.

95. Frommer D.J. Defective billiary excretion of copper in Wilson's disease //Gut.-1974.- V.15.- №2.- P.125-129.

96. Gaffney D. Walker J.L., O'Donnell J.G., Fell G.S., O'Neill K.F., Park R.H., Russell R.I. DNA-based presymptomatic diagnosis of Wilson disease // J. Inherit. Metab. Dis.- 1992.- V. 15 (2).- P. 161 -170.

97. Ha-Hao D, Merle U, Hofmann C, Wesch H, Doll J, Auburger G, Tuma S,

98. Strauss M, Stremmel W. Chances and shortcomins of adenovirus-mediated ATP7B gene transfer in Wilson disease: proof of principle demonstrated in a pilot study with LEC rats.// Z Gastroenterol.-2002.- 40(4). P. 209-216.

99. Harris Z.L., Gitlin J.D. Genetic and molecular basis for copper toxicity // Am. J. Clin. Nutr.- 1996.- V.63 (5).- P.836-841.

100. Hermann W., Caca K., Eggers B., Villmann T., Clark D., Berr F., Wagner A. Genotype correlation with fine motor symptoms in patients with Wilson's disease //Eur. J. Neurol.-2002.-V.48(2).-P.97-101.

101. Houwen R.H. DNA-based diagnosis of Wilson disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 1993.- V. 17 (1).- P. 112-113.

102. Houwen R.H., Roberts E.A., Thomas G.R., Cox D.W. DNA markers for the diagnosis of Wilson disease // J. Hepatol.- 1993.- V.17 (3).- P.269-276.

103. Houwen R. H. J., Scheffer H., te Meerman G. J., van der Vlies P., Buys C. H. C. M. Close linkage of the Wilsons's disease locus to D13S12 in the chromosomal region 13q21 and not to ESD in 13ql4 // Hum. Genet.- 1990.- V.85.- P.560-562.

104. Jorgensen P.L., Farley R.A. Proteolytic cleavage as a tool for studying structureand conformation of pure membrane-bound Na,K-ATPase // Meth. Enzymol.-1988.- V.156.- P.291-301.

105. Kim E.K., Yoo O.J., Song K.Y., Yoo H.W., Choi S.Y., Cho S.W, Hahn S.H. Identification of three novel mutations and a high frequency of the Arg778Leu mutation in Korean patients with Wilson disease // Hum. Mutat.- 1998.- V.l 1(4).-P.275-278.

106. Krawczak M., Konecki D.S., Schmidtke I. et al. Allelic association of the cystic fibrosis locus and two DNA markers, Xv-2c and KM-19 in 55 German families // Hum. Genet.- 1988,- V. 80.- № 1.- p. 78-80.

107. Larsen F.L., Vincenzi. Calcium transport across the plasma membrane: stimulation by calmodulin // Science.- 1979.- V.204.- P.306-308.

108. Larsen F.L., Katz S., Roufogalis G.D. Calmodulin regulation of Ca transport in human erythrocytes // Biochem.- 1981.- V.200.- P. 185-191.

109. Linder M.C., Hazegh-Azam M. Copper biochemistry and molecular biology // Am. J. Clin. Nutr.- 1996.- V.63 (5).- P.797-811.

110. Liu X.Q., Zhang Y.F., Liu T.T., Hsiao K.J., Zhang J.M., Gu X.F., Bao K.R., Yu L.H., Wang M.X. Correlation of ATP7B genotype with phenotype in Chinese patients with Wilson disease // World J. Gastroenterol.- 2004.- V.10(4).- P.590-593.

111. Loudianos G., Dessi V., Angius A., Lovicu M., Loi A., Deiana M., Akar N., Vajro P., Figus A., Cao A., Pirastu M. Wilson disease mutations associated with uncommon haplotypes in Mediterranean patients // Hum. Genet.- 1996.- V.98 (6).- P.640-642.

112. Loudianos G., Figus A.L., Loi A., Angius A., Dessi V., Deiana M., De-Virgiliis S., Monni G., Cao A., Pirastu M. Improvement of prenatal diagnosis of Wilson disease using microsatellite markers // Prenat. Diagn.- 1994.- V.14 (10).- P.999-1002.

113. Loudianos G., Kostic V., Solinas P., Lovicu M., Dessi V., Svetel M., Major T., Cao A. Characterization of the molecular defect in the ATP7B gene in Wilson disease patients from Yugoslavia // Genet. Test.- 2003.- V.7(2).- P. 107-112

114. Maier-Dobersberger T., Ferenci P., Polli C., Balac P., Dienes H.P., Kaserer K., Datz C., Vogel W., Gangl A. Detection of the Hisl069Gln mutation in Wilson disease by rapid polymerase chain reaction // Ann. Intern. Med.- 1997.- V.127 (1).-P. 21-26.

115. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in molecular biology / Ed. Walker J.M. N.Y.; Haman press, 1984.-V.2.-P.31-34.

116. McKeown M. Alternative mRNA splicing // Annu. Rev. Cell Biol.- 1992.- V.8.-P.133-155.

117. McKusick V.A. Phenotypic diversity of human diseases resultings from allelic series.-Am.J. hum. Genet 1973 .-V.25.-P.446-456.

118. Mercer J.F. Gene regulation by copper and the basis for copper homeostasis // Nutrition.- 1997.- V.13 (1).- P.48-49.

119. Merle U., Schaefer M., Ferenci P., Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson's disease: a cohort study // Gut.- 2007.-V.56(l).-P.l 15-120.

120. Monaco A.P., Chelly J. Menkes and Wilson diseases // Adv. Genet.- 1995.-V.33.- P.233-253.

121. Murata Y., Yamakawa E., Iizuka T., Kodama H., Abe T., Seki Y., Kodama M. Failure of copper incorporation into ceruloplasmin in the Golgi apparatus of LEC rat hepatocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1995.- V.209(l). P.349-355.

122. Nanji M.S., Nguyen V., Kawasoe J., Inui K., Endo F., Nakajima T., Anezaki T., Cox D.W. Haplotype and mutational analysis in Japanese Patiets with Wilson disease // Am. J. Hum. Genet.- 1997.- V.60.- P.1423-1429.

123. Nei M. Molecular Population Genetic and Evolution. Amsterdam: North-Holland, 1975.-P.278.

124. Newman P.R., Greeb J., Keeton T.P., Reyes A., Shull G.E. Structure of the human gastric H, K-Atpase gene and comparison of the 5" flanking sequencing of the human and rat genes // DNA Cell Biol.- V.9.- P. 749-762.

125. Panagiotakaki E., Tzetis M., Manolaki N., Loudianos G., Papatheodorou A.,

126. Manesis E., Nousia-Arvanitakis S., Syriopoulou V., Kanavakis E. Genotype-phenotype correlations for a wide spectrum of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B)//Am.'J. Med. Genet.-2004.-V. 131(2).-P. 168-173.

127. Pardo J.M., Serrano R. Structure of a plasma membrane H^ATPase gene from the plant Arabidopsis thaliana // J. Biol. Chem.- 1989.- V.264.- P.8557-8562.

128. Park R.H., McCabe P., Fell G.S., Russell R.I. Wilson's disease in Scotland // Gut.-1991.-V.32 (12).-P.1541-1545.

129. Petrukhin K., Speer M., Cayanis E., Bonaldo M., Tantravahi U., Soares M., Fischer S., Warburton D., Gilliam T., Ott J. A microsatellite Genetic Linkage Map of Human Chromosome 13 // Genomics.- 1993 b.- V.15.- P.76-85.

130. Phung L.T., Ajlani G., Haselkorn R. P-type ATPase from the cyanobacterium Synechococcus 7942 related to the human Menkes and Wilson disease gene products // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1994.- V.91 (20).- P.9651-9654.

131. Ray K, Gupta A. Gene symbol: ATP7B. Disease: Wilson's disease // Hum. Genet.- 2005.- V.l 18(3-4).- P.541.

132. Reilly M., Daly L., Hutchinson M. An epidemiological study of Wilson's disease in the Republic of Ireland // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry.- 1993.- V.563..- P.298-300.

133. Roff D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA: %2 and problem of small samples // Mol. Biol. Evol.- 1989.- V. 6.- P. 539-545.

134. Saito T. Evaluation of segregation ration in Wilson's disease. J. Med. Genet., 1983.-V.20.-№4.-P. 271-275.

135. Scheinberg I.H., Gitlin D. Deficiency of ceruloplasmin in patients with hepatolenticular degeneration (Wilson's disease) // Science.- 1952.- V.116.-P.484-485.

136. Scheinberg I.H., Sternlieb I. Wilson's disease // In: Lloyd H., Smith J (eds) Major problems of internal medicine. WB Saunders, Philadelphia, 1984.

137. Seidel J., Caca K., Schwab S.G., Berr F., Wildenauer D.B., Mentzel H.J., Horn N., Kauf E. Disturbed copper transport in humans. Part 2: mutations of the

138. ATP7B gene lead to Wilson disease (WD) // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand).-2001.- V.47.

139. Seo J.K. Wilson disease: an update // Korean J Hepatol. 2007. - V.12(3). - P. 33-36.

140. Shimizu N., Kawase C., Nacazono H., Hemmi H., Shimatake H., Aoki T. A novel RNA splicing mutation in Japanese patients with Wilson disease // Biochem. Biophis. Res. Commun.- 1995.- V.217.- P. 16-20.

141. Shull M.M., Fugh D.G., and Lingrel J.B. Characterization of the human Na, K-ATPase a2 gene and identification of intragenic restriction fragment lenght polymorphisms // J. Biolog. Chem.- 1989.- V.264.- P. 17532-17543.

142. Silver S., Nucifora G., Phung L.T. Human Menkes X-chromosome disease and the staphylococcal cadmium resistance ATPase: a remarcable similarity in protein sequences // Mol. Microbiol.- 1993.- V.10.- P.7-12.

143. Solioz M., Odermatt A., Krapf R. Copper pumping ATPases: common concepts in bacteria and man // FEBS-Lett. 1994.- V.346(l).- P.44-47.

144. Sternlieb I. Present status of diagnosis and prophylaxis of asymptomatic patients with Wilson's disease // In: Diseases of the liver and biliary tract. New York.-1976.- P.137-142.

145. Sternlieb I. Copper and the liver // Gastroenterology.- 1980.- V.78.- №6.-P.1615-1628.

146. Sternlieb I., Van den Hamer C.J.A., Morell A.G. Lysosomal defect of hepatic copper excretion in Wilson's disease // Gastroenterology.- 1973.- V.641.- №1. P.99-105.

147. Stremmel W. Pathogenesis of Wilson's disease // Gastroenterol.- 1992.-V.30(3).-P. 199-201.

148. Tarnacka B., Gromadzka G., Rodo M., Mierzejewski P., Czloonkowska A. Frequency of Hisl069Gln and Glyl267Lys mutations in Polish Wilson's disease population // Eur. J. Neurol.- 2000.- V.7(5).- P.495-498.

149. Teebi A. Autosomal recessive disorders among Arabs: an overview from Kuwait // J. Med. Genet.- 194.- V.31.- P.224-233.

150. Thomas G. R., Bull P. C., Roberts E. A., Walshe J. M., Cox D. Haplotype studies in Wilson disease // Am. J. Hum. Genet.- 1994.- V.54.- P.71-78.

151. Thomas G.R., Forbes G.R., Roberts E.A., Walshe J.M., Cox D.W. The Wilson disease gene: spectrum of mutations and their consequences // Nature Genet.-1995 a.- V.9.- P.210-217.

152. Thomas G. R., Jensson O., Gudmundsson G., Thorsteinsson L., Cox D. W. Wilson disease in Iceland: a clinical and genetic study // Am. J. Hum. Genet.1995 b.-V.56.- P.l 140-1146.

153. Thomas G.R., Roberts E.A., Rosales T.O., Moroz S.P., Lambert M.A., Wong L.T., Cox D.W. Allelic association and linkage studies in Wilson disease // Hum. Mol. Genet.- 1993.- V.2 (9).- P.1401-1405.

154. Thomas G.R., Roberts E.A., Walshe J.M., Cox D.W. Haplotypes and mutations in Wilson disease//Am. J. Hum. Genet.- 1995 c.- V.56.-P.l 140-1146.

155. Toyofuku T., Kurzydlowski K., Lytton J., MacLennan D.H. Identification of regions in the Ca-ATPase of sarcoplasmic reticulum that affect functional association with phospholamblan // J. Biol. Chem.- 1993.- V.268.- P.2809-2815.

156. Vrabelova S., Letocha O., Borsky M., Kozak L. Mutation analysis of the ATP7B gene and genotype/phenotype correlation in 227 patients with Wilson disease //Mol. Genet. Metab.- 2005.- V.86(l-2).- P.277-285.

157. Vulpe C., Levinson B., Whitney S., Packman S., Gitschier J. Isolation of a candidate gene for Menkes disease and evidence that it encodes a copper-transporting ATPase // Nature Genet.- 1993.- V.3.- P.7-13.

158. Waldenstrom E., Lagerkwist A., Dahlman T., Westermark K., Landergen U. Efficient detection of mutartions in Wilson disease by manifold sequencing // Genomics.- 1996.- V.37 (3).- P.303-309.

159. Walshe J.M. Penicillamine, a new oral therapy for Wilson's disease // Am. J. Med.- 1956,- V.21.- P.487-495.

160. Walshe J.M. Biochemistry of copper in man and its role in the pathogenesis of Wilson's disease (hepatolenticular degeneration) // In Biochemical aspects of nervous disease / Ed. J. Cumings.- 1972.- P.l 11-149.

161. Walsche J.M. Wilson's disease // Handbook clin. neurol. / Ed. P.J. Vinken G.W. Bruyn. Amsterdam: Nort-Holland, 1976.- V.27.- Part I.- P.379-414.

162. Walshe J.M. Copper: not too little, not too much, but just right // J. R. Coll. Physicians Lond.- 1995,- V.29 (4).- P.280-288.

163. Walshe J.M. Penicillamine: the treatment of first choice for patients with Wilson's disease//Mov. Disord.- 1999.- V.14(4).- P.545-550.

164. Wan L, Tsai CH, Tsai Y, Hsu CM, Lee CC, Tsai FJ. Mutation analysis of Taiwanese Wilson disease patients // Biochem Biophys Res Commun. — 2006. -345(2).-P.734-738.

165. Weller P., Jeffreys A.J., Wilson V., Blanchetot A. Organisation of the human myoglobin gene // EMBO J.- 1984.- V. 3.- № 2.- P. 439.

166. Xu P., Liang X., Jankovic J., Le W. Identification of a high frequency of mutation at exon 8 of the ATP7B gene in a Chinese population with Wilson disease by fluorescent PCR // Arch. Neurol.- 2001.- V.58(l 1).- P. 1879-1882.

167. Yoo H.W. Identification of novel mutations and the three most common mutations in the human ATP7B gene of Korean patients with Wilson disease // Genet Med. 2002. - 4(6). - P. 43-48.

168. Yuan D.S., Stearman R., Dancis A., Dunn T., Beeler T., Klausner R.D. The Menkes/Wilson disease gene homologue in yeast provides copper to a ceruloplasmin-like oxidase required for iron uptake // Proc. Natl. Acad. Sci USA.-V. 92.- P. 2632-2636.

169. Yuzbasiyan-Gurkan V., Brewer G. J., Boerwinkle E., Venta P. J. Linkage of the Wilson disease gene to chromosome 13 in North-American pedigrees // Am. J. Hum. Genet.- 1988.- V.42.- P.825-829.

170. Yuzbasiyan-Gurkan V., Johnson V., Brewer G.J. Diagnosis and characterization of presymptomatic patients with Wilson's disease and the use of molecular genetics to aid in the diagnosis // J. Lab. Clin. Med.- 1991.- V.118 (5).- P.458-465.