Генно-терапевтические конструкции для противоопухолевой и детоксицирующей терапии: специфическая активность, токсичность и методология изучения в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Безбородова, Ольга Алексеевна

• Безбородова, Ольга Алексеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Безбородова, Ольга Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 7 Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Развитие концепции генной терапии 18

1.2. Пути реализации генной терапии 21

1.3. Генно-терапевтические подходы к лечению злокачественных 39 новообразований.

1.4. Подходы к генной терапии для коррекции токсических 73 реакций, вызванных консервативными методами лечения

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

11.1. Материалы исследования 83

11.2. Объекты исследования 86

11.3. Аналитические и иммунохимические методы анализа 88

11.4. Клинико-лабораторные исследования 94

11.5. Методы экспериментальных исследований в системе in vitro 95

11.6. Методы экспериментальных исследований в системе in vivo 97

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава III. Доклиническое изучение лекарственного средства на 105 основе генно-терапевтической конструкции, содержащей гены тимидинкиназы вируса простого герпеса HSVtk и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора GM-CSF, в невирусной системе доставки

111.1. Оценка продукции целевых белков - HSVtk и h(m)GM-CSF в 107 клетках, трансфицированных HSVtk-h(m)GM-CSF-РРТ

111.2. Оценка биологической активности фермента HSVtk и 110 цитокина GM-CSF в системе in vitro

111.3. Изучение фармакокинетики модельного лекарственного 115 средства на основе HSVtk-mGM-CSF-РРТ в организме животных по продукции фермента HSVtk

111.4. Изучение специфической (противоопухолевой) активности 123 лекарственных средств на основе HSVtk-m(h)GM-CSF-РРТ в системе in vivo

111.4.1. Разработка эффективного режима применения модельного лекарственного средства на основе HSVtk-mGM-CSF-РРТ в 123 сочетании с пролекарством GCV на модели перевиваемой опухоли у животных - саркомы S37

111.4.2. Исследование вклада гена mGM-CSF в составе модельного 134 лекарственного средства на основе HSVtk-mGM-CSF-РРТ в реализацию противоопухолевого действия in vivo

111.4.3. Определение спектра противоопухолевой активности фармакологического и модельного лекарственных средств на 139 моделях перевиваемых опухолей мышей и человека,

чувствительных к противоопухолевой генной терапии III.4.3.1 Оценка противоопухолевой активности модельного 139 лекарственного средства на основе HSVtk-mGM-CSF-PPT при системном введении пролекарства GCV на моделях перевиваемых опухолей мышей у иммунокомпетентных животных

III.4.3.2. Оценка противоопухолевой эффективности

фармакологического лекарственного средства на основе 145 HSVtk-hGM-CSF-PPT при системном введении пролекарства GCV на ксенографтах опухолей человека

111.4.1. Оценка противоопухолевой эффективности комбинированной 152 генной и химиотерапии у экспериментальных животных

111.4.2. Оценка противоопухолевой эффективности комбинированной 159 генной и лучевой терапии у экспериментальных животных

III.5. Общетоксическое действие фармакологического 166

лекарственного средства на основе генно-терапевтической конструкции HSVtk-hGM-CSF-РРТ

111.5.1. Определение потенциального токсического действия 166 фармакологического лекарственного средства на основе HSVtk-hGM-CSF-РРТ при его однократном подкожном введении мышам и крысам («острая» токсичность)

111.5.2. Определение потенциального токсического действия фармакологического лекарственного средства на основе HSVtk-hGM-CSF-РРТ в сочетании с пролекарством GCV в 168 составе препарата Цимевен при их однократном введении крысам («острая» токсичность)

111.5.3. Определение потенциального токсического действия фармакологического лекарственного средства а на основе 172 HSVtk-hGM-CSF-РРТ при его многократном подкожном введении крысам («хроническая» токсичность)

111.6.1. Оценка морфологических изменений в культивируемых 177 клетках мыши и человека, трансфицированных HSVtk-mfhJGM-CSF-РРТ, после воздействия GCV

111.6.2. Оценка морфологических изменений в тканях подкожных 181 имплантатов саркомы мыши S37 после лечения HSVtk-mGM-CSF-РРТ в сочетании с GCV

Обсуждение результатов 184

Глава IV. Изучение генно-терапевтического лекарственного средства на основе рекомбинантного аденовируса 5 серотипа, 197 обеспечивающего продукцию рекомбинантного лактоферрина человека

IV.1. Характеристика генно-терапевтического лекарственного 198

средства Ad5-hLf как продуцента целевого белка in vitro IV.2. Оценка биологической активности рекомбинантного rhLf в 202

системах in vitro и ex vivo IV.3. Изучение фармакокинетики генно-терапевтического 204 лекарственного средства Ad5-hLf по продукции целевого белка в организме животных IV.4. Изучение специфической активности (детоксицирующего 213 действия) генно-терапевтического лекарственного средства Ad5-hLf в системе in vivo IV.4.1 Оценка детоксицирующего действия конструкции на основе 213 Ad5-hLf на модели токсикоза у животных, индуцированного четыреххлористым углеродом (CCL4) IV.4.2. Оценка детоксицирующего действия Ad5-hLf на модели 216

токсикоза у животных, индуцированного цитостатиком IV.4.3. Изучение влияния Ad5-hLf на животных с эндотоксикозом, 219

вызванным ростом экспериментальных опухолей IV.5. Общетоксическое действие препарата АдеЛакт на основе 224

генно-терапевтического лекарственного средства Ad5-hLf IV.5.1. Определение потенциального токсического действия 224 препарата АдеЛакт при его однократном внутривенном введении мышам и крысам («острая» токсичность)

IV.5.2. Определение потенциального токсического действия 227 препарата АдеЛакт при его многократном внутривенном введении крысам и кроликам («хроническая» токсичность)

Обсуждение результатов 232

Глава V. Методология изучения препаратов для генной терапии 240

V.1. Характеристика препаратов для генной терапии как 241 продуцентов биологически активных рекомбинантных белков

V.2. Изучение фармакокинетики препаратов для генной терапии 244

V.3. Изучение фармакологической активности (фармакодинамики) 248

препаратов для генной терапии

V.4. Токсикологические исследования препаратов для генной 254 терапии

Выводы 258

Практические рекомендации 261

Список использованной литературы 263

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансаминаза АОА - антиоксидантная активность АСТ - аспартатаминотрансаминаза ГТК - генно-терапевтическая конструкция ПОЛ - перекисное окисление липидов РШМ - рак шейки матки

СПЖ - средняя продолжительность жизни животных

ТД - терапевтическая доза

ТМ - торможение метастазирования

ТРО - торможение роста опухоли

УПЖ - увеличение продолжительности жизни

ЭТД - эквивалентная терапевтическая доза

5-FU - 5-фторурацил

А431 - плоскоклеточный рак кожи человека В-16 - меланома В-16 B16F1 - меланома мыши

BT-474 - карцинома молочной железы человека C26 - карцинома толстой кишки мыши CD - фермент цитозиндезаминаза

CD+ - кластеры дифференцировки (поверхностные антигены)

CMV - цитомегаловирус

Cula-1 - карцинома человека

DDP - цисплатин

ELD - карцинома Эрлиха

F4/80 - белок семейства EGF-фактора роста эпидермиса

G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

GCV - ганцикловир, 9- [(1,3-дигидрокси-2-пропокси)метил]гуанин

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

НЕр2 - карцинома гортаноглотки человека

HEK293 - эмбриональные клетки почки человека

HeLa - денокарцинома шейки матки человека

HSVtk - тимидинкиназа вируса простого герпеса первого типа

HT1080 - фибросаркома человека

HT29 - колоректальная аденокарцинома человека

IL - интерликины

КВ - карцинома слизистой оболочки полости рта человека

LD - летальная доза

LLC - карцинома легкого Льюис

MDR - множественная лекарственная устойчивость

Mn-SOD - марганец-супероксид дисмутаза

MTS - 3- [4,5- диметилтиазол-2-ил]-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий

MTT - 3-4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтераразола

NCI-H292 - аденокарцинома легкого человека

NCI-H358 - аденокарцинома легкого человека

PBS - натрий-фосфатный буфер

PEG - полиэтиленгликоль

PEI - полиэтиленимин

PSA - простат-специфический антиген

RPMI 2650 - плоскоклеточный рак носовой перегородки человека

C-T - задержка роста опухоли

C/T - степень торможения роста опухоли

S37- саркома мыши

S91(клон M1) - меланома Клаудмана

TАТ - трансактиватор транскрипции генов ВИЧ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генно-терапевтические конструкции для противоопухолевой и детоксицирующей терапии: специфическая активность, токсичность и методология изучения в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Приоритетными задачами практической онкологии являются повышение эффективности лечения злокачественных новообразований путем совершенствования традиционных методов, а также разработка и внедрение в клиническую практику инновационных способов лечения.

Фундаментальные исследования в области молекулярной биологии и молекулярной генетики существенно расширили представления о молекулярно-генетических механизмах канцерогенеза, а современный уровень развития биотехнологии и генной инженерии сделал возможным создание принципиально нового способа лечения злокачественных опухолей - генной терапии.

В настоящее время наиболее активные разработки в области противоопухолевой генной терапии ведутся в двух основных направлениях. Одно из них предполагает исправление генетических дефектов опухолевых клеток, блокирование экспрессии поврежденных генов или замещение их на гены дикого типа, другое - основано на внедрении в клетки опухоли терапевтических генов, продукты экспрессии которых тем или иным способом запускают механизмы клеточной гибели или подавляют опухолевый рост.

Особое место в области этих исследований занимает ген-направленная энзиматическая терапия (Gene-Directed Enzyme Prodrug Therapy, GDEPT) или генная терапия с использованием суицидных генов (Suicide Gene Therapy) [Sverdlov E.D., 2011; Fillat C., 2003; Altaner C., 2008]. Данный подход основан на введении в опухолевые клетки суицидных генов, кодирующих ферменты, способные превращать малотоксичный субстрат (пролекарство) в высокотоксичную субстанцию [Zarogoulidis P., 2013]. Растущий интерес к препаратам на основе суицидных генов связан с тем, что мишенью этого воздействия является реплицирующаяся ДНК или аппарат репликации любого типа опухолевых клеток.

Генные препараты рассматриваются как перспективные терапевтические инструменты лечения злокачественных новообразований [Das S.K., 2015], о чем свидетельствует ежегодный рост инициируемых клинических испытаний по генной терапии в области онкологии (www.wiley.co.uk/genmed). Однако результаты большинства клинических исследований генных препаратов свидетельствуют об ограниченной эффективности противоопухолевых лекарственных средств этой группы.

Одной из причин этого является трудности доставки препаратов к тканям или органам и недостаточная эффективность их проникновения в клетки. Для транспорта терапевтических генов используют вирусные и невирусные векторы. Вирусные векторы зарекомендовали себя как эффективный способ доставки генов в клетки-мишени, обеспечивающий высокий уровень экспрессии трансгенов. Однако применение рекомбинантных вирусов in vivo ограничено их иммуногенностью. Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа инактивируют сам вектор и разрушают клетки им трансдуцированные. Альтернативой вирусным векторам являются невирусные системы доставки генетических конструкций, которые по эффективности трансфекции in vivo уступают вирусным векторам, однако являются более безопасными из-за отсутствия вирусной составляющей и обладают низкой иммуногенностью, что делает возможным многократное повторение курсов лечения [Nayerossadat N., 2012].

Низкая эффективность противоопухолевой генной терапии может быть обусловлена и тем, что в большинстве случаев генно-терапевтические препараты представляют собой моногенные конструкции, действие которых направлено на определенную патогенетическую мишень злокачественного роста. Поскольку опухолевые клетки способны находить альтернативные пути поддержания жизнедеятельности и экспансии взамен заблокированных генно-терапевтическим препаратом, то моногенное воздействие оказывается кратковременным [Hanahan D., 2011]. В связи с этим, возможность повышения эффективности генной

8

терапии злокачественных новообразований связывают с разработкой препаратов, обладающих многофункциональным механизмом действия, один компонент которых будет непосредственно воздействовать на опухолевые клетки, другой компонент - оказывать опосредованное действие на рост и распространение опухоли за счет индукции реакций противоопухолевого иммунитета или ремоделирования микроокружения опухоли.

Мишенями генно-терапевтического воздействия могут быть не только клетки опухоли, антиген-презентирующие клетки, эффекторные лимфоциты, но и нормальные клетки. Так, перспективным направлением может быть использование препаратов, несущих гены, которые кодируют белки-антиоксиданты, для повышения устойчивости нормальных клеток к действию радиоактивного облучения или химиопрепаратов. В настоящее время данное направление представлено лишь единичными исследованиями, не достигшими клинического уровня. Актуальным является разработка лекарственного средства на основе гена, который будет обеспечивать длительную, но транзиторную продукцию в организме фармакологически активного белка, способного оказывать системное действие.

Успешное внедрение в клиническую практику инновационных препаратов и новых методов лечения с их использованием во многом зависит от степени доказанности их специфической фармакологической активности и безопасности.

Основные подходы к фармакодинамическим, фармакокинетическим и токсикологическим исследованиям новых лекарственных средств освещены в Национальном руководстве по доклиническому изучению новых фармакологических средств (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012), однако рекомендации по изучению генно-терапевтических препаратов, представляющих собой сложную композицию вектора и трансгена, в них не представлены. Важно подчеркнуть, что фармакологическое действие таких лекарственных средств определяется белком, который не является структурной частью препарата и образуется после введения

9

генно-терапевтической конструкции в организм. Кроме того, разнообразие биологических свойств целевых генов и белков, в частности, их видоспецифичность, создает определенные трудности в выборе релевантных моделей in vitro и in vivo, и ставит препятствия для адекватной интерпретации результатов доклинических исследований.

Таким образом, вышесказанное свидетельствует об актуальности разработки методологии изучения и подходов к оценке эффективности и безопасности генно-терапевтических препаратов, а также о необходимости детального изучения их фармакологической активности и токсического действия на этапе экспериментальных исследований.

Цель исследования: изучение эффективности и безопасности генно-терапевтических конструкций для противоопухолевой терапии (HSVtk-GM-CSF-PPT) и детоксицирующей терапии (Аd5-hLf) и разработка методологических подходов к оценке фармакологических свойств генных лекарственных средств.

Задачи исследования:

1. Изучить медико-биологические свойства оригинальной бицистронной генно-терапевтической конструкции HSVtk-GM-CSF-PPT, содержащей суицидный ген тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSVtk) и ген цитокина -гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), в невирусной системе доставки - блок-сополимере полиэтиленгликоля с полиэтиленэмином и с ТАТ-пептидом (РРТ): 1.1. 1n vitro оценить эффективность переноса гена HSVtk с помощью невирусного вектора по продукции HSVtk и провести анализ функциональной активности фермента в присутствии пролекарства ганцикловир (GCV).

1.2. In vivo изучить фармакокинетику конструкции HSVtk-GM-CSF-PPT по продукции фермента HSVtk на модели перевиваемой опухоли у экспериментальных животных.

1.3. In vivo изучить фармакодинамику (противоопухолевое действие) HSVtk-GM-CSF-PPT в сочетании с GCV на моделях перевиваемых опухолей мыши и на ксенографтах опухолей человека.

1.4. Оценить эффективность комбинированного лечения на моделях опухолей у экспериментальных животных методами генной терапии (HSVtk-GM-CSF-PPT/GCV) и традиционными методами консервативной терапии (химио- и радиотерапии).

1.5. Изучить общетоксическое действие HSVtk-GM-CSF-PPT при ее однократном («острая» токсичность) и многократном («хроническая» токсичность) введении.

1.6. Оценить механизм действия системы HSVtk-GM-CSF-PPT/GCV на основании морфологических исследований ткани опухоли и опухолевых клеток in vitro.

2. Изучить в доклинических исследованиях медико-биологические свойства лекарственного средства на основе аденовирусного вектора (Аё5) со вставкой экспрессирующей кассеты с геном лактоферрина человека (hLf), обеспечивающего продукцию антиоксидантного и антибактериального рекомбинантного белка, для детоксицирующей генной терапии:

2.1. 1n vitro оценить эффективность переноса терапевтического гена с помощью вирусного вектора и провести анализ свойств рекомбинантного белка rhLf - продукта экспрессии гена hLf.

2.2. In vivo изучить фармакокинетику Аd5-hLf по продукции рекомбинантного белка rhLf.

2.3. На моделях токсикоза различной этиологии у животных изучить специфическую активность (детоксицирующее действие) Аd5-hL/

2.4. Оценить безопасность препарата АдеЛакт на основе АА-5-hLf при изучении его общетоксических свойств и специфических видов токсичности.

3. На основании использованных методологических подходов и полученных результатов разработать комплекс рекомендаций к доклиническому изучению генно-терапевтических лекарственных средств, действие которых основано на экспрессии генов с последующей продукцией рекомбинантных белков в лечебных целях.

Научная новизна исследования

В настоящей работе разработан алгоритм медико-биологического и доклинического изучения оригинальных генно-терапевтических конструкций, действие которых основано на экспрессии генов с последующей продукцией рекомбинантных белков в лечебных целях, и впервые предложены методологические подходы к оценке их эффективности и безопасности.

В медико-биологических исследованиях изучена оригинальная бицистронная конструкция, объединившая гены HSVtk и GM-CSF в одной экспрессирующей плазмиде, включенной в невирусную систему - блок-сополимер PEG-PEI-TAT. Впервые показано, что невирусный вектор PEG-PEI-TAT обеспечивает in vitro и in vivo эффективную доставку гена HSVtk в клетки с последующей продукцией функционально активного фермента HSVtk.

На релевантных моделях in vivo разработана высокоэффективная схема противоопухолевой генной терапии с использованием видоспецифичного варианта системы HSVtk-GM-CSF-PPT/GCV, рассчитана терапевтическая доза HSVtk-GM-CSF-PPT при интратуморальном введении, показана различная чувствительность экспериментальных опухолей разного гистогенетического происхождения к генно-терапевтическому воздействию.

In vivo впервые показан вклад генов HSVtk и GM-CSF в реализацию противоопухолевого действия системы HSVtk-GM-CSF-PPT/GCV: продукт

12

экспрессии гена HSVtk - фермент вирусной тимидинкиназы в присутствии пролекарства GCV приводит к торможению роста первичной опухоли и ингибирует рост вторичных очагов в лимфатических узлах, а продукт экспрессии гена GM-CSF - цитокин снижает частоту метастатического поражения.

Выявлен синергизм терапевтического действия генной терапии с применением системы HSVtk-GM-CSF-PPTIGCV и лучевой терапии или химиотерапии и показана эффективность комбинированного лечения на экспериментальных моделях.

В ходе медико-биологического исследования Аd5-hL/ показано, что вирусный вектор осуществляет доставку гена hL/ в клетки с последующей продукцией рекомбинантного лактоферрина человека rhLf, физико-химические и биологические свойства которого соответствуют таковым природного лактоферрина hLf.

Впервые показано, что однократное внутривенное введение Аd5-hL/, приводит к длительной (в течение трех недель) продукции рекомбинантного белка. Детоксицирующее действие Аd5-hL/ подтверждено нормализацией клинико-лабораторных показателей интоксикации и увеличением выживаемости экспериментальных животных на моделях индуцированных токсикозов. Преимуществом Аd5-hL/ являлось его однократное применение по сравнению с многократным внутривенным введением белкового препарата.

Показана безопасность препарата АдеЛакт на основе Аd5-hL/ хорошая переносимость по результатам общетоксического действия («острая» и «хроническая» токсичность) и отсутствие аллергизирующего, иммунотоксического, мутагенного, эмбриотоксического действия при изучении специфических видов токсичности.

Научно-практическая значимость работы

Результаты экспериментальных исследований генно-терапевтической конструкции HSVtk-GM-CSF-РРТ в сочетании с пролекарством GCV позволили

13

объективно оценить уровень и спектр противоопухолевой активности данного метода генной терапии, рассчитать диапазон эффективных терапевтических доз конструкции при внутриопухолевом введении, выбрать оптимальные режимы применения системы ИБУ1к-ОМ-СБГ-РРТ ЮСУ как самостоятельного вида терапии, так и как компонента комбинированного лечения.

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности разработки препарата (готовой лекарственной формы) на основе конструкции ИБУ1к-ОМ-С£Р-РРТ, создают предпосылки для выработки наиболее вероятных показаний для проведения данного вида противоопухолевой генной терапии при планировании клинических испытаний, обосновывают возможность применения системы И8У1к-ОМ-СБГ-РРТ ЮСУ с химио- или лучевой терапией в комбинированном и комплексном лечении больных со злокачественными новообразованиями в ходе клинических испытаний.

Результаты медико-биологического изучения конструкции ИБУ1к-ОМ-СБГ-РРТ, предназначенной для противоопухолевой генной терапии, могут быть использованы при планировании доклинических исследований препарата и при формировании регистрационного досье для получения разрешения МЗ РФ на I фазу клинических испытаний.

Результаты медико-биологических исследований фармакокинетики и фармакодинамики А&5-НЬ/, позволили сделать заключение о перспективности разработки препарата на основе А&5-НЬ/ для детоксицирующей генной терапии. Результаты исследований использованы при формировании регистрационного досье на препарат АдеЛакт на основе А&5-ИЬ/ при получении разрешения МЗ РФ на I фазу клинических испытаний.

Разработанные методологические подходы к доклиническому изучению лекарственных средств, в основе механизма действия которых лежит введение в организм генов при помощи векторов с целью обеспечения продукции целевых белков, обладающих лечебным эффектом, предполагается оформить в виде

Методических рекомендаций и включить их в сборник национального Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комплекс подходов и рекомендаций для медико-биологических и доклинических испытаний генных конструкций и препаратов, действие которых основано на экспрессии генов с последующей продукцией рекомбинантных белков в лечебных целях, должен включать:

- характеристику конструкции/препарата как продуцента фармакологически активного рекомбинантного белка с учетом природы, локализации в клетке и функции;

- исследование биораспределения и фармакокинетики трансгена и продукта его экспрессии, вектора на релевантных видах животных;

- оценку фармакодинамики конструкции/препарата на релевантных моделях заболевания и видах животных при сравнительном анализе с модельным или традиционным лекарственным средством (при наличии);

- исследование безопасности с учетом длительности экспрессии трансгена, времени присутствия продукта трансгена и вектора в организме.

2. Эффективность противоопухолевой генной терапии в экспериментальных исследованиях с использованием бицистронной конструкции с генами ИБУ1к и ОЫ-СБГ зависит от экспрессии терапевтических генов, продукции в опухолевых клетках фермента HSVtk, обусловливающего цитотоксическое действие в сочетании с пролекарством GCV, и продукции и секреции цитокина GM-CSF, активирующего иммунный ответ.

3. Эффективность противоопухолевой генной терапии зависит от расчетной терапевтической дозы ИSVtk-GM-CSF-PPT, выбора оптимального режима применения генно-терапевтической конструкции и пролекарства GCV, а также гистологической формы перевиваемых опухолей мышей и ксенографтов опухолей человека.

4. Генно-терапевтическая система HSVtk-GM-CSF-PPT/GCV является радиосенсибилизатором: выявлен синергизм противоопухолевого действия генной и лучевой терапии в режимах, не эффективных при их индивидуальном применении у лабораторных животных с привитыми опухолями.

5. Эффективность детоксицирующей генной терапии с применением Аd5-hL/ обусловлена экспрессией гена лактоферрина hLf которая обеспечивает устойчивую (до 3-х недель) продукцию секреторного физиологически активного белка и создает в крови безопасную концентрацию рекомбинантного rhLf, достаточную для достижения выраженного терапевтического эффекта. Применение Аd5-hL/ обладает преимуществом перед белковым препаратом: детоксицирующий эффект достигается однократным введением, в то время как для получения лечебного эффекта природного hLf требуются многократные внутривенные инфузии.

Апробация работы

Основные результаты исследования были доложены на: V International Congress of Virology (Turkey, Istanbul, август, 2008), XX зимней международной научной школе "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии " (Россия, Москва, февраль, 2008), 9-th International Adenovirus Meeting (Hungary, Budapest, апрель, 2009), конференции «Нанотехнологии в онкологии 2009» (Россия, Москва, октябрь, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Противоопухолевая терапия: от эксперимента к клинике» (Россия, Москва, февраль, 2012), VIII съезде онкологов России (Россия, Санкт-Петербург, сентябрь 2013), 21st International Symposium "Nanostructures: Physics and Technology" (Russia, Saint Petersburg, июнь, 2013), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Противоопухолевая терапия: от эксперимента к клинике» (Россия, Москва, март, 2014), Summer School «Power of Viral Vectors in

16

Gene Therapy and Basic Science» (Croatia, Primosten, сентябрь, 2014), VIII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Россия, Казань, сентябрь, 2014), XXII Congress of the European Society of Gene and Cell Therapy (ESGCT) (Netherlands, Hague, октябрь, 2014), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Россия, Москва, март, 2014), 19-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология -наука XXI века» (Россия, Пущино, 2015), II Международной конференции молодых ученых: биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов (Россия, Новосибирск, 2015г), Международной научной конференции «Постгеномные технологии в медицине: от теории к практике» (Россия, Воронеж, ноябрь, 2015), Всероссийской научно-практической конференции (Россия, Москва, апрель, 2015), 20-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Россия, Пущино, 2016), Международной конференции «Химическая биология», посвященной 90-летию академика Д.Г.Кнорре (Россия, Новосибирск, июль, 2016), XX Российском онкологическом конгрессе (Россия, Москва, ноябрь, 2016), Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы онкологии и радиотерапии- современные технологии в паллиативной онкологии» (Россия, Ялта, декабрь, 2016).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 53 печатных работ. Эти публикации включают: 30 статей в рецензируемых журналах, 18 публикаций в материалах научных конференций, 5 патентов.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (Глава I), описания материалов и методов (Глава II), 3-х глав, содержащих собственные результаты (Главы III - V), практических рекомендаций и выводов.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Развитие концепции генной терапии

Генная терапия направлена на коррекцию генетического дефекта путем введения генов в соматические клетки пациентов с целью направленного изменения генных дефектов или придания клеткам новых свойств [Friedmann Т., 1992.].

Концепция генотерапии впервые была выдвинута в 1960г после получения данных о том, что вирусы могут вызывать злокачественную трансформацию в клетках путем интеграции генетической информации в геном инфицированных клеток.

Во второй половине XX века впервые была опубликована работа Tatum Е.1., в которой описывается возможность переноса генетического материала в клетки с помощью вирусов [Tatum E.I., 1966]. Эта концепция была подтверждена исследованиями, проведенными Stanfield Rogers с соавторами, которые ввели полиаденилированный участк вирусной РНК с помощью вектора на основе вируса табачной мозаики [Rogers S.,1968]. Этими же исследователями впервые был испытан метод генной терапии у двух пациентов, страдающих наследственной гипераргининемией, вызванной недостатком фермента аргиназы. Для нормализации уровня аргинина им был введен вирус папилломы Шопа дикого типа, который, по мнению автора, мог доставить ген аргиназы в клетки [Rogers S., 1973, Terheggen H.G., 1975] К сожалению, желаемый результат не был достигнут: остановить или замедлить развитие заболевания не удалось. Позже, секвенирование генома этого вируса не выявило наличие гена, ответственного за кодирование фермента аргиназы.

Реальностью генная коррекция соматических клеток стала в 1988г, когда впервые было получено разрешение на применение генетически модифицированных лимфоцитов у больных с меланомой [Rosenberg S.A., 1990].

Первые успехи в области генной терапии были получены в клинике Университета Пенсильвания в 1990г. Введение генетически модифицированных

18

Т-лимфоцитов пациентке (4-летняя девочка), страдающей тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), обусловленным мутацией в гене аденозиндезаминазы (ADA), привело к полному выздоровлению [Rosenberg S.A., 1990, 1993; Blaese R.M., 1995].

Однако с момента первого эксперимента, который дал надежду на скорое использование метода генной терапии, были и неудачи. В 2000г. умер пациент (Джесси Гелзингер), которого методом генной терапии с использованием препарата на основе аденовирусного вектора, лечили от наследственного заболевания печени, вызванного недостаточностью орнитинтранскарбомилазы (OTCD). После чего многие страны мира, в которых шли клинические испытания генных препаратов с аденовирусной системой доставки терапевтических генов, приостановили испытания. Поэтому в период 2000-х годов большинство исследований было направлено на разработку безопасных и надежных систем для переноса генов в организм.

По мере развития генно-инженерных технологий, набора экспериментального и клинического материала изучение этого вида терапии увеличивается с каждым годом (рис.1).

Рис.1. Количество протоколов клинических испытаний по генной терапии, одобренных по всему миру в период 1989-2016гг (www.wiley.co.uk/genmed/clinical).

На рис. 1 представлено количество утвержденных, текущих или завершенных клинических испытаний во всем мире, обширность которых подтверждает бурное развитие и востребованность генной терапии различных заболеваний человека. Генную терапию рассматривают как потенциально универсальный подход к лечению наследственных заболеваний, так как более 4500 болезней классифицируются как генетические заболевания, небольшая часть из них картирована, и установлены механизмы, с помощью которых терапевтический ген осуществляет свою функцию. В настоящее время генную терапию рассматривают как потенциально универсальный подход к лечению широкого спектра заболеваний, включающих наследственные и генетически детерминированные приобретенные заболевания. Онкология является той областью медицины, в которой проблемы генной терапии изучаются наиболее активно (рис 2).

Онкологические заболевания Генетически« заболевания Инфекционные заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания Неврологические заболевания Глазные болезни

Воспалительные заболевания Прочие заболевания

Рис.2. Спектр заболеваний, при которых проходят клинические испытания по генной терапии (www.wiley.co.uk/genmed/clinical).

Интерес к генно-терапевтическим подходам к лечению злокачественных новообразований стремительно растет, и на сегодняшний день, по данным www.wiley.co.uk/genmed/clinical, более 64% клинических испытаний приходятся на область онкологии.

I.2. Пути реализации генной терапии

Генная терапия - терапевтический метод лечения, направленный на внесение генетической информации в клетки-мишени с целью лечения как наследственных, так и приобретенных заболеваний. Суть метода генной терапии состоит в том, что пациенту вводят генетическую конструкцию, которая исправляет наследственный или приобретенный генетический дефект путем рекомбинации с ДНК клеток пациента, либо обеспечивает внутри его организма временный синтез недостающих мРНК и белков.

В зависимости от способа введения ДНК в генной терапии сформировалось два типа генно-терапевтического воздействия. Индивидуализированный подход «ex vivo», который предполагает выделение гемопоэтических клеток из периферической крови пациента, их трансфекцию/трансдукцию трансгеном и реинфузию тому же больному. И «in vivo» подход - трансфекция/трансдукция клеток внутри организма, куда ген доставляется с помощью генно-терапевтических конструкций в результате внутривенной или внутриартериальной (в печеночную артерию) инфузии, внутримышечного, подкожного, интратуморального, интраназального или сублингвального введения.

Генно-терапевтическая конструкция состоит из рекомбинантной ДНК, введение в организм которой осуществляют с помощью систем доставки с целью регулирования, ремонта, замены, передачи или удаления генетической последовательности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Безбородова, Ольга Алексеевна, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеенко И.В., Копанцев Е.П., Виноградова Т.В., Свердлов Е.Д. бицистронный вектор для совместной экспрессии гена-убийцы HSVTK и цитокина GM-CSF в раковых клетках// Доклады Академии наук.- 2011.-т.439, №4.- С.551-554.

2. Безбородова О. А., Е. P. Немцова, А. P. Геворков, А. В. Бойко, Ю. Б. Венедиктова, И. В. Алексеенко, М. Б. Костина, Г. С. Монастырская, академик РАН Е. Д. Свердлов, Е. В. Хмелевский, P. И. Якубовская. Противоопухолевая эффективность комбинированной генной и лучевой терапии у животных // Доклады академии наук, 2016.- т. 470, № 4, С. 1-4.

3. Безбородова О.А., Е.Р.Немцова, Р.И.Якубовская, А.Д.Каприн. Генная терапия - новое направление в медицине // Онкология. Журнал имени П.А.Герцена.- 2016.- 5(2), С.64-72.

4. Безбородова О.А., Немцова Е.Р., Венедиктова Ю.Б., Алексеенко И.В., Соболев А.С., Монастырская Г.С., Якубовская Р.И., Каприн А.Д., Свердлов Е.Д. Экспериментальная генная суицидная противоопухолевая терапия: разработка эффективной схемы лечения на модели саркомы мыши // Биофармацевтический журнал.-2016.- 8 (2).- С.40-46.

5. Безбородова О.А., Немцова Е.Р., Кармакова Т.А., Якубовская Р.И. Инновационный генно-терапевтический препарат АдеЛакт™: детоксицирующее действие и биораспределение в организме животных рекомбинантного лактоферрина человека // Биофармацевтический журнал.- 2013.- Том 5, № 6.- C.7

6. Гааль Э., Медьеши Г, Верецкеи Л. Электрофорез в разделении биологических макромолекул. М., 1982, С.446.

7. Грамматикова Н.Э., Немцова Е.Р., Безбородова О.А., Тутыхина И.Л., Народицкий Б.С., Якубовская Р.И.. Изучение антибактериальных свойств лактоферрина из различных источников в системе in vitro // Антибиотики и химиотерапия.- 2010.-Т. 55.- С. 7-8.

8. Е.Р.Немцова, Р.И.Якубовская, Безбородова О.А., Н.В.Эделева, Д.С.Левицкая, Н.Е.Филиппова. Лапрот- новый подход к проблеме детоксикации при гнойно-септических осложнениях после оперативного вмешательства//, Практическая медицина №2(67) май.- 2013.- С.211-213.

9. Езерский В.А., Шишиморова М.С., Тёвкин С.И., Трубицина Т.П., Колоскова Е.М., Безбородова О.А., Якубовская Р.И., Максименко С.В., Рябых В.П. Интеграция и тканеспецифическая экспрессия гена лактоферрина человека в молочной железе трансгенных кроликов// Проблемы биологии продуктивных животных.- 2013.- № 4.- С. 33-52.

10. Заявка на патент на изобретение № 2015146699 от 29.10.2015. Фармакологическая комбинация поликатионного носителя с заключенной в нем бинарной плазмидной системой, обеспечивающей иерархическое усиление в раковых клетках экспрессии терапевтического гена FCU1, для целей генотерапии опухолевых заболеваний / Алексеенко И.В., Виноградова Т.В., Зиновьева М.В., Копанцев Е.П., Монастырская Г.С., Костина М.Б., Снежков Е.В., Чернов И.П., Плешкан В.В., Костров С.В., Потапов В.К., Безбородова О.А., Немцова Е.Р., Якубовская Р.И., Успенская Н.Я., Розенкранц А.А., Соболев А.С., Уласов А.В., Храмцов Ю.Б., Свердлов Е.Д.

11. Кармакова Т.А., Безбородова О.А., Немцова Е.Р., Плютинская А.Д., Якубовская Р.И., Каприн А.Д., Алексеенко И.В., Монастырская Г.С., Соболев А.С., Свердлов Е.Д. Оценка противоопухолевой эффективности и механизма действия суицидной генной терапии на экспериментальной модели саркомы мыши // Биофармацевтический журнал.- 2016.- 8(1).-С.54-63.

12. Кравченко Л.В., Трусов Н.В., Ускова М.А., Аксенов И.В., Авреньева Л.И., Гусева Г.В., Васильева М.А., Селифанов А.В., Тутельян В.А. Характеристика острого токсического действия четыреххлористого углерода как модели окислительного стресса // Токсикологический вестник.- 2009.- № 1 январь-февраль.-С.12-17.

13. Кэтти Д., Райкундалия Ч. Получение поликлональных антител и контроль их качества. //В кн. "Антитела. Методы: Кн.1", ред. Д.Кэтти, М. "Мир".-1991.- С. 33-115.

14. Местечкина Н.М., Безбородова О.А., Ильина А.В., Левов А.Н., Клейменов С.Ю., Немцова Е.Р., Якубовская Р.И., Щербухин В.Д., Варламов В.П. Влияние полисахаридов на биологическую активность лактоферрина человека// Прикладная биохимия и микробиология.- 2011.- Т 47, № 6.- С 699-706.

15. Миронова Н.Л., Власов В.В., Зенкова М.А. Новейшие подходы к лечению онкологических заболеваний: противоопухолевые препараты на основе ген-направленных нуклеиновых кислот/ZAsta Naturae.- 2009.- 2.- С.47-66.

16. Немцова Е.Р., Безбородова О.А., Кармакова Т.А., Якубовская Р.И. Инновационный генно-терапевтический препарат АдеЛакт™: детоксицирующее действие и биораспределение в организме животных рекомбинантного лактоферрина человека// Биофармацевтический журнал.-2013.- Т. 5.- № 6.- С. 42-51

17. Немцова Е.Р., Иванова Л.М., Якубовская Р.И. и дР. Иммуноферментный метод определения лактоферрина человека и его использование для диагностики гнойно-септических состояний // ВопР. мед .химии. -1995.-N3.-С.58-61.

18. Немцова Е.Р., Кармакова Т.А., Безбородова О.А., Скрипник В.В., Амиралиев А.М., Соболев А.В., Пикин О.В., Эделева Н.В., Якубовская Р.И. Профилактика гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений антиоксидантными и иммуномодулирующими препаратами у больных со злокачественными опухолями легкого// Российский онкологический журнал.- 2011. -№4.- С. 24-30.

19. Немцова Е.Р., М.М.Уткин, А.А.Звягин, И.А.Коряков, Ю.Б.Золотавкина, Т.Н.Андреева, И.А.Батыров, Р.И.Якубовская, В.И.Чиссов. Антиоксиданты в интенсивной терапии - теория и практика // Российский медицинский журнал.- 2006.- N 4.- С. 18-22.

20. Немцова Е.Р., Н.В.Эделева, Н.А.Осипова, Р.И.Якубовская, А.В.Бойко, Л.В.Демидова, В.И.Чиссов. "Лапрот" - новый препарат детоксицирующего, противовоспалительного и иммуномодулирующего действия // Российский онкологический журнал.-2006.- № 4.- С. 29-33.

21. Патент № 2340677, 2007. Способ получения рекомбинантного лактоферрина человека / Народицкий Б.С., Шмаров М.М., Логунов Д.Ю., Тутыхина И.Л., Токарская Е.А., Чиссов В.И., Безбородова О.А., Якубовская Р.И., Немцова Е.Р.

22. Патент на изобретение № 2013148606, 31.10.2013. Универсальный промотор для экспрессии терапевтических генов в клетках млекопитающих / Алексеенко И.В., Виноградова Т.В., Зиновьева М.В., Копанцев Е.П., Монастырская Г.С., Костина М.Б., Снежков Е.В., Чернов И.П., Плешкан В.В., Костров С.В., Потапов В.К., Безбородова О.А., Немцова Е.Р., Якубовская Р.И., Успенская Н.Я., Розенкранц А.А., Соболев А.С., Уласов А.В., Храмцов Ю.Б., Свердлов Е.Д.

23. Патент на изобретение № 2013156465/10 от 11.12.2015, 19.12.2013. Фармакологическая комбинация поликатионного носителя ПЭГ-ПЭИ-ТАТ с заключенной в нем плазмидой, несущей терапевтические гены HSVtk и GM-CSF для целей генотерапии опухолевых заболеваний / Алексеенко И.В., Виноградова Т.В., Зиновьева М.В., Копанцев Е.П., Монастырская Г.С., Костина М.Б., Снежков Е.В., Чернов И.П., Плешкан В.В., Костров С.В., Потапов В.К., Безбородова О.А., Немцова Е.Р., Якубовская Р.И., Успенская Н.Я., Розенкранц А.А., Соболев А.С., Уласов А.В., Храмцов Ю.Б., Свердлов Е.Д.

24. Патент РФ № 2551784, рег. 23 апреля 2015 г. Универсальный промотор для экспрессии терапевтических генов в клетках млекопитающих / Свердлов Е.Д., Алексеенко И.В., Безбородова О.А., Виноградова Т.В., Кашкин К.Н., Копанцев Е.П., Монастырская Г.С., Немцова Е.Р., Успенская Н.Я., Чернов И.П., Якубовская Р.И

25. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. М.: Гриф и К, 2012., С. 642-657.

26. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: ООО "Медицинское информационное агенство".-2004.- С.31-48.

27. Тутыхина И.Л., Безбородова О.А., Верховская Л.В., Шмаров М.М. Логунов Д.Ю., Немцова Е.Р., Народицкий Б.С., Якубовская Р.И., Гинцбург А.Л. Рекомбинантная псевдоаденовирусная наноструктура с геном лактоферрина человека: получение, изучение экспрессии и свойств лактоферрина при ее применении in vivo // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология.- 2009.- (1).- С.27-31.

28. Эделева Н.В., Немцова Е.Р., Якубовская Р.И., Осипова Н.А. Препараты Церулоплазмин и Лапрот в комплексе лечения тяжелых послеоперационных гнойно-септических осложнений в онкохирургии //Российский онкологический журнал.- 2005.- № 6.-С. 25-28.

29. Эделева Н.В., Т.В.Сергеева, Е.Р.Немцова, И.Я.Щербицкая, Р.И.Якубовская, Н.А.Осипова. Антиоксиданты церулоплазмин и лактоферрин в профилактике и лечении послеоперационных осложнений у онкологических больных // Анестезиология и реаниматология.- 2001.- N 5.-С. 61-64.

30. Эделева Н.В.., Н.А. Осипова, Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева. Новые возможности профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии. // Анестезиология и реаниматология.-1997.- N3.- С.36-41.

31. Эделева. Н.В., Е.Р.Немцова, Р.И.Якубовская, Н.А.Осипова. Препараты Церулоплазмин и Лапрот в комплексе лечения тяжелых послеоперационных гнойно-септических осложнений в онкохирургии // Российский онкологический журнал.- 2005.- № 6.- С. 25-28.

32. Якубовская Р.И., Е.Р. Немцова, Безбородова О.А., И.Л Тутыхина, М.М. Шмаров, Д.Ю Логунов, Б.С. Народицкий, В.И. Чиссов, А.Л Гинцбург. Изучение биологической активности рекомбинантной

267

псевдоаденовирусной наноструктуры с геном лактоферрина человека в системах in vivo // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология.-2010.- №2.- С.28-33.

33. Якубовская Р.И., Е.Р. Немцова, О.А.Безбородова, И.Л Тутыхина, М.М. Шмаров, Д.Ю Логунов, Б.С. Народицкий, А.Л Гинцбург. РПАН-Лф,-препарат нового поколения для детоксикационной терапии на основе псевдоаденовирусных частиц: фармакокинетика и фармакодинамика // Российский биотерапевтический журнал.- 2012.- т.11.- №2.- С.7

34. Якубовская Р.И., Е.Р. Немцова, В.В. Сургай, Т.В.Сергеева, А.В.Бойко, Л.В.Демидова, Т.А.ТелеуС. Коррекция гомеостаза у онкологических больных препаратом лапрот // Российский онкологический журнал.- 1996.-N 2.- С.10-13.

35. Якубовская Р.И., Е.Р.Немцова и дР. Коррекция гомеостаза онкологических больных препаратом лапрот // Российский онкологический журнал.-1996.-№2.-С.10-13.

36. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., Коростелева М.Д. К методике синтеза аффинных сорбентов на основе ианбромированной сефарозы // ЛабоР.дело.-1987.-№ 7.-С.536-539.

37. Якубовская Р.И., Панкратов А.А., Андреева Т.Н., Венедиктова Ю.Б., Безбородова О.А., Тутыхина И.Л., Евграфов Е.В., Логунов Д.Ю., Шмаров М.М. Доклиническая оценка общетоксических свойств препарата АдеЛактТМ на грызунах // Токсикологический вестник.- 2015. - № 2.- С. 1825.

38. Aarts W.M., Schlom J, Hodge J.W.Vector-based vaccine/cytokine combination therapy to enhance induction of immune responses to a self-antigen and antitumor activity//Cancer Res. - 2002.-62.-Р.5770-5777.

39. Abonour R., Williams D.A., Einhorn L., Hall K.M., Chen J., Coffman J., Traycoff C.M., Bank A., Kato I., Ward M., Williams S.D., Hromas R., Robertson M.J., Smith F.O., Woo D., Mills B, Srour E.F., Cornetta K // Efficient retrovirus-mediated transfer of the multidrug resistance 1 gene into autologous

268

human long-term repopulating hematopoietic stem cells// Nat Med.- 2000.- Jun.-6(6).- P. 652-658.

40. Addison C., Bramson J., Hitt M., Muller, W.J., Gauldie J., Graham F.L. Intratumoral coinjection of adenoviral vectors expressing IL-2 and IL-12 results in enhanced frequency of regression of injected and untreated distal tumors // Gene Ther. 1998. - V. 5. - P. 1400-1409.

41. Afeltra A., Caccavo D., Ferri G. M., Adessi M. A., De Rosa F. G., Amoroso A., Bonomo L. . Expression of lactoferrin on human granulocytes: analysis with polyclonal and monoclonal antibodies // Clin. ExP. Immunol. - 1997. - V. 109. -P. 279-285.

42. Agard C, Ligeza C., Dupas B., Izembart A., El K.C., Moullier P., Ferry N., Immune- dependent distant bystander effect after adenovirus-mediated suicide gene transfer in a rat model of liver colorectal metastasis // Cancer Gene Ther.-2001.- 8.- P. 128-136.

43. Aghi M., Hochberg F., Breakefield X.O. Prodrug activation enzymes in cancer gene therapy // J Gene Med.- 2000.- 2(3).- P. 148-164.

44. Aghi M., Martuza R.L. Oncolytic viral therapies - the clinical expirience. //Oncogene.- 2005.- V.24.- P. 7802-7816.

45. Agrawal S. Antisense oligonucleotides: towards clinical trials // Trends in Biotechnology.- 1996.- V. 14, № 10.- P. 376-388.

46. Akinc A., Thomas M., Klibanov A.M., Langer R. Exploring polyethylenimine-mediated DNA transfection and the proton sponge hypothesis // J Gene Med.-2005, 7.- P. 657-63.

47. Akyurek L.M., Yang Z.Y., Aoki K., San H., Nabel G.J., Parmacek M.S. SM22 promoter targets gene expression to vascular smooth muscle cells in vitro and in vivo // Mol Med. 2000; V 6 (11): 983-991.

48. Al-Dosari M.S., Gao X. Nonviral gene delivery: principle, limitations and recent progress // AAPS J. 2009.- 11(4).- P. 671-81.

49. Alekseenko I.V., Snezhkov E.V., Chernov I.P., Pleshkan V.V., Potapov V.K., Sass A.V., Monastyrskaya G.S., Kopantzev E.P., Vinogradova T.V., Khramtsov

269

Yu.V., Ulasov A.V., Rosenkranz A.A., Sobolev A.S., Bezborodova O.A., Plyutinskaya A.D., Nemtsova E.R., Yakubovskaya R.I., Sverdlov E.D. Therapeutic properties of a vector carrying the HSV thymidine kinase and GM-CSF genes and delivered as a complex with a cationic copolymer // Journal of Translational Medicine.-2015, 13(1).- P. 78-89.

50. Alexander W.S. In vivo at last: Demonstrating the biological credentials and clinical potential of GM-CSF // Exp Hematol. -2016.- Vol.1, №. 2. - P. 1-12.

51. Aliper A.M., Frieden-Korovkina V.P., Buzdin A., Roumiantsev S.A., Zhavoronkov A. A role for G-CSF and GM-CSF in nonmyeloid cancers// Cancer Medicine.- 2014.- 3(4).- P.737-746

52. Alvarez R.D., Sill M.W., Davidson S.A. A phase II trial of intraperitoneal EGEN-001, an IL-12 plasmid formulated with PEG-PEI-cholesterol lipopolymer in the treatment of persistent or recurrent epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol Oncol. -2014, 133.- P.433-438.

53. Amado R.G., Chen YI.S. Lentiviral Vectors-the promise of gene therapy within reach? // Science.- 1999.- P. 674-676.

54. Anderson B.F., Baker H.M., Norris G.E., Rice D.W., Baker E.N. Structure of human lactoferrin: crystallographic structure analysis and refinement at 2.8 A resolution // J. Mol. Biol. - 1989. - V. 209.-P. 711-734.

55. Andtbacka R. H., Agarwala S.S., Ollila D.W., Hallmeyer S., Milhem M., Amatruda T., Nemunaitis J.J., Harrington K.J., Chen L., Shilkrut M., Ross M., Kaufman H.L. Cutaneous head and neck melanoma in OPTiM, a randomized phase 3 trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of unresected stage IIIB/IIIC/IV melanoma// Head & Neck Published by Wiley Periodicals, Inc. Head Neck.-2016, 12, P.1752-1758.

56. Andtbacka R.H., Kaufman H.L., Collichio F. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma // J Clin Oncol.- 2015.- 33.- P2780-2788.

57. Appleton E.S., Turnbull S., Ralph C. Talimogene laherparepvec in the treatment of melanoma// Expert Opin Biol Ther. -2015, 15. Р.1517-1530.

58. Ardiani A., Johnson A.J., Ruan H., Sanchez-Bonilla M. ,. Serve K, Black M.E. Enzymes to die for: exploiting nucleotide metabolizing enzymes for cancer gene therapy// Curr. Gene Ther.- 2012, 12.- Р. 77-91.

59. Auci D., Cecil D., Herendeen D., Broussard E., Liao J., Holt G., Disis M.: Clinical application of plasmid-based cancer vaccines. In Gene Therapy of Cancer. 3rd edition. Edited by Lattime EC, Gerson SL. San Diego (CA): Elsevier.- 2013.- Р335-343.

60. Baban C.K., Cronin M., O'Hanlon D., O'Sullivan G.C., Tangney M. Bacteria as vectors for gene therapy of cancer // Bioeng Bugs.- 2010, 1(6). - Р. 385-394.

61. Balvers R., Gomez-Manzano C., Jiang H., Piya S., Klein S., Lamfers M., Driven C., Fueyo J. Advances on oncolytic virotherapy for brain tumors. In Gene Therapy of Cancer. 3rd edition. Edited by Lattime EC, Gerson SL. San Diego (CA): Elsevier.- 2013.- Р. 137-151.

62. Bangari D.S., Mittal S.K.. Current strategies and future directions for eluding adenoviral vector immunity // Curr Gene Ther.- 2006.- V 6 (2).- P. 215-226.

63. Barar Y. Omidi. Translational approaches towards cancer gene therapy: hurdles and hopes // Biogeosciences.- 2012, 2.- Р. 127-143.

64. Barrientos S., Stojadinovic O., Golinko M.S., Brem H., Tomic-Canic M. Growth factors and cytokines in wound healing // Wound Repair Regen. -2008, 16.-Р.585-601.

65. Bartlett D.L., Liu Z., Sathaiah M. Oncolytic viruses as therapeutic cancer vaccines// Mol Cancer. - 2013, 12.- Р.103.

66. Barzon L., M. Pacenti, E. Franchin, F. Colombo, G. Palu. HSV-TK/IL-2 gene therapy for glioblastoma multiforme // Methods Mol. Biol. - 2000, 542 .- Р. 529-549.

67. Beltinger C, Fulda S., Kammertoens T., Meyer E., Uckert W., Debatin K.M. Herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir-induced apoptosis involves

ligand- independent death receptor aggregation and activation of caspases // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1999, 96.- P. 8699-8704.

68. Benoit M.R., Mayer D., Barak Y., Chen I.Y., Hu W., Cheng Z., Wang S.X., Spielman D.M., Gambhir S.S., Matin A. Visualizing implanted tumors in mice with magnetic resonance imaging using magnetotactic bacteria // Clin Cancer Res.- 2009, 15(16).- P.5170-5177.

69. Blaese R.M., Culver K.W., Mille A.D., Carter C.S., Fleisher T., Clerici M., Shearer, G., Chang L., Chiang Y., Tolstoshev P., Greenblatt J.J., Rosenberg S.A., Klein H., Berger M., Mullen C.A., Ramsey W.J., Muul L., Morgan R.A., Anderson W.F. T lymphocyte-directed gene therapy for ADA-SCID: initial trial results after 4 years // Science.- 1995, 270.- P. 475-480.

70. Blumenthal M., Skelton D., K.A. Pepper, T. Jahn, E.Methangkool, D.B. Kohn, Effective suicide gene therapy for leukemia in a model of insertional oncogenesis in mice // Mol. Ther.- 2007, 15.- P. 183-192.

71. Bonnekoh B., Greenhalgh D.A., Bundman D.S., Kosai K., Chen S.H,. Finegold M.J. Adenoviral-mediated herpes simplex virus-thymidine kinase gene transfer in vivo for treatment of experimental human melanoma // The Journal of investigative dermatology.- 1996.- Jun, 106(6).- P. 1163-1168

72. Boucher P.D., Im M. M., Freytag S.O., Shewachal D.S. A novel mechanism of synergistic cytotoxicity with 5-fluorocytosine and ganciclovir in double suicide gene therapy // Cancer Res.- 2006.- 66(6). - P. 3230-3237.

73. Boucher P.D., D.S. Shewach, In vitro and in vivo enhancement of ganciclovir-mediated bystander cytotoxicity with gemcitabine // Mol. Ther. 12 (2005) 1064107.

74. Boursnell M.E.G., Inglis S.C. Methods of gene therapy using herpes viral vectors expressing GM-CSF. Patent US 6287557 B.- 2001.

75. Boussif O., Zanta M.A., Behr J.P.. Optimized galenics improve in vitro gene transfer with cationic molecules up to 1000-fold // Gene Ther.- 1996, 3.- P. 1074-1080.

76. Bouvet M., Ellis L.M., Nishizaki M. Adenovirus-mediated wild-type p53 gene transfer down-regulates vascular endothelial growth, factor expression and inhibits angiogenesis in human colon cancer //Cancer Res.- 1998.- V. 58.-P.2288-2292.

77. Boylan N.J., Suk J.S., Lai S.K., Jelinek R., Boyle M.P., Cooper M.J. Highly compacted DNA nanoparticles with low MW PEG coatings: in vitro, ex vivo and in vivo evaluation //J Control Release.- 2012, 157.- Р.72-79.

78. Braybrooke J.P., Slade A., Deplanque G., Harrop R., Madhusudan S.,. Forster M.D, Gibson R., Makris A., Talbot D.C., Steiner J., White L., Kan O.,. Naylor S,. Carroll M.W, Kingsman S.M., Harris A.L. Phase I study of MetXia-P450 gene therapy and oral cyclophosphamide for patients with advanced breast cancer or melanoma // Clin. Cancer Res.- 2005, 11.- Р. 1512-1520.

79. Breckpot K., Aerts J.L., Thielemans K. Lentiviral vectors for cancer immunotherapy: transforming infectious particles into therapeutics // Gene Ther.- 2007, 14(11).- Р.847-862.

80. Breitbach C.J., Thorne S.H., Bell J.C., Kirn D.H. Targeted and armed oncolytic poxviruses for cancer: the lead example of JX-594 // Curr Pharm Biotechnol.-2011, 13.- Р.1768-1772.

81. Bristol J.Andrew, Mingzhu Zhu, Hong Ji, Mervat Mina, Yuefeng Xie, Lori Clarke, Suzanne Forry-Schaudies1 and David L. Ennist. In Vitro and in Vivo Activities of an Oncolytic Adenoviral Vector Designed to Express GM-CSF // Molecular Therapy.- 2003, 7.- Р. 755-764.

82. Brooks A.R., Harkins R.N., Wang P.. Transcriptional silencing is associated with extensive methylation of the CMV promoter following adenoviral gene delivery to muscle // J Gene Med.- 2004.- Apr;6(4).- Р. 395-404.

83. Broxmeyer H.E., Williams D.E., Hangoc G., Cooper S., Gentile P., Shen R.N., Ralph P., Gillis S., Bicknell D.C. The opposing actions in vivo on murine myelopoiesis of purified preparations of lactoferrin and the colony stimulating factors // Blood Cells. - 1987. - V. 13. - P. 31-48.

84. Bryson P., Wang P. Lentivector vaccines. In Gene Therapy of Cancer. 3rd edition. Edited by Lattime EC, Gerson SL. San Diego (CA): Elsevier.- 2013.- P. 345-361.

85. Buscail L., Bournet B., Vernejoul F. First-in-man phase I clinical trial of gene therapy for advanced pancreatic cancer: safety, biodistribution and preliminary clinical findings // Mol Ther.- 2015, 23.- P.779-89.

86. Caccavo D., Pellegrino N.M., Altamura M., Rigon A., Amati L., Amoroso A., Jirillo E. Antimicrobial and immunoregulatory functions of lactoferrin and its potential therapeutic application // J Endotoxin Res. - 2002. - V. 8. - P. 403-417.

87. Cai Y., Bak R.O., Mikkelsen J.G. Targeted genome editing by lentiviral protein transduction of zinc-finger and TAL-effector nucleases // eLife.- 2014, 3:e01911.- P.1-19

88. Caldas C., Hahn S.A., da Costa L.T., Redston M.S., Schutte M., Seymour A.B. Frequent somatic mutations and homozygous deletions of the p16 (MTS1) gene in pancreatic adenocarcinoma // Nat Genet. -1994, 8.- P. 27-32.

89. Callahan S.M., Boquet M.P., Ming X. Impact of transgene expression on drug metabolism following systemic adenoviral vector administration // O Gene Med. -2006. -V. 8. -P.566-576.

90. Callahan S.M., Ming X., Lu S.K. Considerations for use of recombinant adenoviral vectors: dose effect on hepatic cytochromes P450 //J Pharmacol Exp Ther. 2005. -V. 312.- P. 492-501.

91. Callahan S.M., Wonganan P., Croyle M.A. Molecular and macromolecular alterations of recombinant adenoviral vectors do not resolve changes in hepatic drug metabolism during infection. //Virology Journal.- 2008.- V. 5. P.111.

92. Carroll J.L., Nielsen L.L., Pruett S.B., Mathis J.M. The role of natural killer cells in adenovirus-mediated p53 gene therapy //Mol Cancer Ther.- 2001. -V 1.-P. 49-60.

93. Cerullo V., Pesonen S., Diaconu I., Escutenaire S., Arstila P.T., Ugolini M. Oncolytic adenovirus coding for granulocyte macrophage colony-stimulating

factor induces antitumoral immunity in cancer patients // Cancer Res.- 2010, 70(11).- Р. 4297-4309.

94. Charles H.S. Ubiquitin promoter in vectors for gene therapy in respiratory tract. WO 2001091800 A1.

95. Chen G., Zhang S., He X., Liu S., Ma Ch., Zou X-P. Clinicl utility of recombinant adenoviral human p53 gene therapy: current perspectives // OncoTargets and Therapy.- 2014, 7.- Р. 1901-1909.

96. Chen L., Waxman D.J. Cytochrome P450 gene-directedenzyme prodrug therapy (GDEPT) for cancer // Curr Pharm Des.- 2002, 8 (15).- Р. 1405-1416.

97. Chen S.H., Pearson A., Coen D.M. Failure of thymidine kinase-negative herpes simplex virus to reactivate from latency following efficient establishment // J. Virol. - 2004, 78.- Р. 520-523.

98. Chen В., Timiryasova T., Haghighat P. et al. Low-Dose Vaccinia VirusMediated Cytokine Gene Therapy of Glioma // Journal of Immunotherapy -2001. - V. 24. - P. 46-57.

99. Chen В., Timiryasova T., Haghighat P. Low-Dose Vaccinia Virus-Mediated Cytokine Gene Therapy of Glioma // Journal of Immunotherapy - 2001. - V. 24. - P. 46-57.

100. Chiocca E.A., Waxman D.J. Cytochrome p450-based gene therapies for cancer // Methods Mol. Med. - 2004, 90.- Р. 203-222.

101. Choi S.M., Lee O.S., Kwon SY, Kwak S.S., Yu D.Y., Lee H.S. High expression of a human lactoferrin in transgenic tobacco cell cultures // Biotechnol. Lett.-2003.- V. 25.- P. 213-218.

102. Chung-Faye G., Palmer D., Anderson D., Clark J., Downes M., Baddeley J., Hussain S., Murray P.I., Searle P., Seymour L., Harris P.A., Ferry D., Kerr D.J. Virus-directed, enzyme prodrug therapy with nitroimidazole reductase: a phase I and pharmacokinetic study of its prodrug, CB1954 // Clin. Cancer Res.- 2007, 7.- Р. 2662-2668.

103. Clarke Robert. Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models // Breast Cancer Res Treat.- 1997, 46.- P. 255-278.

104. Conesa C., Rota C., Castillo E., Perez M.-D., Calvo M., Senchez, L.Antimi-crobial activity of recombinant human lactoferrin from rice: effect of heattreatment // Biosci. Biotechnol. Biochem.- 2009, 73.- P. 1301-1307.

105. Cordier L., Gao G.P, Hack A.A. Muscle-specific promoters may be necessary for adeno-associated virus-mediated gene transfer in the treatment of muscular dystrophies // Hum Gene Ther.- 2001;12 (2).- P. 205-15.

106. Cyranoski D. Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial //Nature. -2016; 535(7613).- P.476- 477.

107. Cytotoxic Anticancer Drugs: Models and concepts for Drug Discovery and Development. Springer Science+Business Media New York, LLC: 1992.

108. Das S.K., Menezes M.E., Bhatia S., Wang X.Y., Emdad L., Sarkar D., Fisher P.B. Gene therapies for cancer: strategies, challenges, challenges and successes // J Cell Physiol.- 2015.- Feb; 230(2).- P. 259-271.

109. Davis M.E. The first targeted delivery of siRNA in humans via a self-assembling, cyclodextrin polymer-based nanoparticle: from concept to clinic // Mol Pharm.- 2009, 6(3).- P. 659-668.

110. Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P. Transmembrane transport of endo- and xenobiotics by mammalian ATP-Binding Cassette Multidrug Resistance Proteins // Physiol Rev. -2006; July,86(3).- P.849-899.

111. Deng L.Y., J.P.Wang, Z.F. Gui, L.Z. Shen, Antitumor activity ofmutant bacterial cytosine deaminase gene for colon cancer // World J. Gastroenterol.-2011, 17.- P. 2958-2964.

112. Dhar S, St. Clair D. Manganese superoxide dismutase regulation and cancer // Free Radic Biol Med.- 2012;52.- P.2209-2222.

113. Dilber M.S., Abedi M.R., Christensson B., Bjorkstrand B., Kidder G. M., Naus C.C., Gahrton G. Gap junctions promote the bystander effect of herpes simplex virus thymidine kinase in vivo // Cancer research.- 1997, 57 (8).- P. 1523-1528.

276

114. Djeha A.H., Hulme A., Dexter M.T., Mountain A., Young L.S., Searle P.F. Expression of Escherichia coli B nitroreductase in established human tumor xenografts in mice results in potent antitumoral and bystander effects upon systemic administration of the prodrug CB1954 // Cancer Gene Ther. -2000;7(5).- Р. 721-31.

115. Dorer D.E., Nettelbeck D.M., Targeting cancer by transcriptional control in cancer gene therapy and viral oncolysis // Adv. Drug Deliv. Rev.- 2009; 61.- Р. 554-571.

116. Douglas J.T. Adenoviral vectors fore gene therapy. //Mol Biotechnol. -2007.- V. 36.- P 71-80.

117. Douglas J.T., Curiel D.T. Adenoviruses as vectors for gene therapy //Sci. Med.-1997.- P.44-53.

118. Duarte S., Carle H. G., Faneca M.C., dе Lima P, Pierrefite-Carle V. Suicide gene therapy in cancer: where do we stand now? // Cancer Lett. -2012; 324.- Р. 160-170.

119. Dzojic H., Loskog A., Tеtterman T.H., Essand M. Adenovirus-mediated CD40 ligand therapy induces tumor cell apoptosis and systemic immunity in the TRAMP-C2 mouse prostate cancer model // Prostate.- 2006; 66(8).- Р. 831-838.

120. Eberle J., Fecker L.F., Hossini A.M. Apoptosis pathways and oncolytic adenoviral vectors: promising targets and tools to overcome therapy resistance of malignant melanoma //Exp Dermatol.- 2008.- V.17. -P.1-11.

121. El-Deiry W.S. The role of p53 in chemosensitivity and radiosensitivity. //Oncogene. -2003.- V.22. -P.7486-7495.

122. Epperly M., Bray J., Krager S., Berry L., Gooding W., Engelhardt J. Intratracheal injection of adenovirus containing the human MnSOD transgene protects athymic nude mice from irradiation-induced organizing alveolitis // Int J Rad Onc Biol Phys. -1999;43.- Р. 169-181.

123. Epperly M., Sikora C., DeFilippi S., Gretton J., Bar-Sagi D., Archer H. Pulmonary irradiation-induced expression of VCAM-1 and ICAM-1 is

decreased by manganese superoxide dismutase-plasmid/liposome (MnSOD-PL) gene therapy// Biol Blood Marrow Transplant.- 2002;8.- P. 175-187.

124. Epperly M., Travis E., Sikora C., Greenberger J. Magnesium superoxide dismutase (MnSOD) plasmid/liposome pulmonary radioprotective gene therapy: modulation of irradiation-induced mRNA for IL-1, TNF-alpha, and TGF-beta correlates with delay of organizing alveolitis/fibrosis // Biol Blood Marrow Transplant. -1999;5.- P. 204-214.

125. Erbs P., Regulier E., Kintz J., Leroy P., Poitevin Y., Exinger F., Jund R., Mehtali M. In vivo cancer gene therapy by adenovirus-mediated transfer of a bifunctional yeast cytosine deaminase/uracil phosphoribosyltransferase fusion gene//Cancer Res.- 2000. -V.60.- №14.- P. 3813-3822.

126. Euler H., Sadeghi A., Carisson B. Efficient adenovector CD40 ligand immunotherapy of canine malignant melanoma // J Immunother. - 2008; 31(4). P. 377-84.

127. Ex vivo gene therapy: utilization of genetic vectors for the generation of genetically modified cell products for therapy. In Gene Therapy of Cancer. 3rd edition. Edited by Lattime EC, Gerson SL. San Diego (CA): Elsevier.- 2013.-P.3-18.

128. Faneca H., Faustino A.,. Pedroso de Lima M.C. Synergistic antitumoral effect of vinblastine and HSV-Tk/GCV gene therapy mediated by albumin-associated cationic liposomes // J. Control. Release.- 2008; 126.- P. 175-184.

129. Fang B., Roth J.A. Tumor-suppressing gene therapy // Cancer Biol Ther.-2003, 2 (4 Suppl 1).- P. 115-121.

130. Fecker L.F., Schmude M., Jost S., et al. Efficient and selective tumor cell lysis and induction of apoptosis in melanoma cells by a conditional replication-competent CD95L adenovirus // ExP. Dermatol. - 2009.- V.19.- N 8.- P. 56-66.

131. Fernandez N., Levraud J., Haddada H., et al. High frequency of specific CD8+ T cells in the tumor and blood is associated with efficient local IL-12 gene therapy of cancer // J. Immunol. -1999. - V. 162. - P. 609-617.

132. Finocchiaro L.M., Fiszman G.L., Karara A.L., Glikin G.C. Suicide gene and cytokines combined nonviral gene therapy for spontaneous canine melanoma // Cancer Gene Ther.- 2008.- V. 15; N 3; 15(3).- P. 165-72.

133. Flotte T.R. Birth of a new therapeutic platform: 47 years of adeno-associated virus biology from virus discovery to licensed gene therapy // Mol Ther.-2013;21(11).- R1976-1981.

134. Francis R.J., Sharma S.K., Springer C., Green A.J., Hope-Stone L.D., Sena L., Martin J., Adamson K.L., Robbins A., Gumbrell L., O'Malley D., Tsiompanou E., Shahbakhti H., Webley S., Hochhauser D., Hilson A.J., Blakey D., Begent R.H. A phase I trial of antibody directed enzyme prodrug therapy (ADEPT) in patients with advanced colorectal carcinoma or other CEA producing tumours // Br. J. Cancer.- 2002; 87.- Р. 600-607.

135. Francis S.M., Taylor C.A., Tang T., et al. SNS01-T modulation of eIF5A inhibits B-cell cancer progression and synergizes with bortezomib and lenalidomide // Mol Ther.- 2014; 22.- Р. 1643-1652.

136. Freidlos F., Court S., Ford M., et al. Gene-directed enzyme prodrug therapy: quantative bystander cytotoxicity and DNA damage induced by CB1954 in cells expressing bacterial nitroreductase // Gene Ther.- 1998; 5(1).- Р. 105-112.

137. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P., Schmidt L.H., Skipper H.E. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man //Cancer Chemother ReP. - 1966; May;50(4).- Р.219-44.

138. Frentzen A., Yu Y.A., Chen N. et al. Anti-VEGF single-chain antibody GLAF-1 encoded by oncolytic vaccinia virus significantly enhances antitumor therapy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2009. - V. 106. - P. 12915-12920.

139. Freytag S.O., Movsas B., Aref I., Stricker H., Peabody J., Pegg J., Zhang Y., Barton K.N., Brown S.L., Lu M., Savera A., Kim J.H. Phase I trial of replication-competent adenovirus-mediated suicide gene therapy combined with IMRT for prostate cancer // Mol. Ther.- 2007;(15).- Р. 1016-1023.

140. Freytag S.O., Stricker H., Peabody J., Pegg J., Paielli D., Movsas B., Barton K.N., Brown S.L., Lu M., Kim J.H. Five-year follow-up of trial of replication-

279

competent adenovirus-mediated suicide gene therapy for treatment of prostate cancer // Mol.Ther. -2007; 15.- P. 636-642.

141. Freytag S.O., Stricker H., Pegg J., Paielli D., Pradhan D.G., Peabody J., DePeralta-Venturina M., Xia X., Brown S., Lu M.,. Kim J.H. Phase I study of replication-competent adenovirus-mediated double-suicide gene therapy in combination with conventional-dose three-dimensional conformal radiation therapy for the treatment of newly diagnosed, intermediate- to high-risk prostate cancer // Cancer Res. -2003, 63.- P. 7497-7506.

142. Freytag S.O., Khil M., Stricker H., Peabody J., Menon M., DePeralta-Venturina M., Nafziger D., Pegg J., Paielli D., Brown S., Barton K., Lu M., Aguilar-Cordova E., Kim J.H.Phase I study of replication-competent adenovirus-mediated double suicide gene therapy for the treatment of locally recurrent prostate cancer // Cancer Res. -2002, 62.- P. 4968-4976.

143. Freytag S.O., Kenneth N. B., Stephen L. B., Vinod N., Zhang Yingshu Tyson Don, Colleen N., Lu Mei, Ajlouni Munther, Movsas Benjamin, Kim Jae Ho. Replication-competent adenovirus-mediated suicide gene therapy with radiation in a preclinical model of pancreatic cancer // Mol. Ther.- 2007, 15 .- P. 16001606.

144. Friedmann T. A brief history of gene therapy // Nat Genet.- 1992; 2(2).- P. 9398.

145. Fuchita M., Ardiani A., Zhao L., Serve K., Stoddard B.L., Black M.E., Bacterial cytosine de- aminasemutants created bymolecular engineering showimproved 5-fluorocytosine- mediated cell killing in vitro and in vivo // Cancer Res.- 2009; 69.- P. 4791-4799.

146. Fung H, Gersson S: Viral insertion site detection and analysis in cancer gene therapy. In Gene Therapy of Cancer. 3rd edition. Edited by Lattime EC, Gerson SL. San Diego (CA): Elsevier.- 2013.- P.35-46.

147. Gadi V.K., Alexander S.D., Waud W.R., et al. A long-acting suicide gene toxin, 6-methylpurine, inhibits slow growing tumors after a single administration // J Pharmacol Exp Ther.- 2003; 304 (3).- P. 1280-1284.

148. Gallois-Montbrun, M. Veron, D. Deville-Bonne, Antiviral nucleoside analogs phosphorylation by nucleoside diphosphate kinase //Mini Rev Med.- 2004; Chem. 4.- Р.361-369.

149. Garber K. China Approves World's First Oncolytic Virus Therapy for Cancer Treatment. JNCI Journal of the National Cancer Institute.- 2006; 98(5).- Р. 298300.

150. Garcia F., Petry K.U., Muderspach L., Gold M.A., Braly P., Crum C.P., Magill M., Silverman M., Urban R.G., Hedley M.L., Beach K.J. ZYC101a for treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial // Obstet Gynecol.- 2004, 103(2).- Р.317-326.

151. Gazdhar A., Bilici M., Pierog J., et al. In vivo electroporation and ubiquitin promoter-a protocol for sustained gene expression in the lung // J Gene Med. -2006; Jul;8 (7).- Р. 910-8.

152. Gibson R., Makris A., Talbot D.C., Steiner J., White L., Kan O., Naylor S., Carroll M.W., Kingsman S.M., Harris A.L.. Phase I study of MetXia-P450 gene therapy and oral cyclophosphamide for patients with advanced breast cancer or melanoma // Clin. Cancer Res.- 2005; 11.- Р. 1512-1520.

153. Gillessen S., Naumov Y.N., Nieuwenhuis E.E. CD1d-restricted T cells regulate dendritic cell function and antitumor immunity in a granulocytemacrophage colony-stimulating factor-dependent fashion// Proc Natl Acad Sci USA.- 2003; 100.- Р 8874-8879.

154. Goins W.F., Huang S., Cohen J.B., Glorioso J.C. Engineering HSV-1 Vectors for Gene Therapy // Methods Mol Biol.- 2014; 1144.- Р. 63-79.

155. Gottschalk S., Sparrow J.T., Hauer J., Mims M.P., Leland F.E., Woo S.L., et al. A novel DNA-peptide complex for efficient gene transfer and expression in mammalian cells // Gene Ther.- 1996; 3.- Р. 448-457.

156. Greco O., Dachs G.U. Gene directed enzyme/prodrug therapy of cancer: historical appraisal and future prospectives // J Cell Physiol.- 2001; 187 (1).- Р. 22-36.

157. Greco O., Dachs G.U., Gene directed enzyme/prodrug therapy of cancer: historical appraisal and future prospectives // J. Cell Physiol. - 2001; 187 .- P. 22-36.

158. Green J.J., Chiu E., Leshchiner E.S., et al. Electrostatic ligand coatings of nanoparticles enable ligand-specific gene delivery to human primary cells // Nano Lett. -2007; 7.- P. 874-879.

159. Greenberger J., Epperly M. Antioxidant gene therapeutic approaches to normal tissue radioprotection and tumor radiosensitization // In Vivo.- 2007; 21.-P.141-146.

160. Gridley D.S., Slater J.M. Combining gene therapy and radiation against cancer // Curr Gene Ther.- 2004; 4(3).- P. 231-48.

161. Grohmann M., Paulmann N., Fleischhauer S., Vowinckel J., Priller J., Walther D.J. A mammalianized synthetic nitroreductase gene for high-level expression // BMC Cancer.- 2009, (9).- P.301.

162. Gross A. BCL-2 proteins: regulators of the mitochondrial apoptotic program // IUBMB Life.- 2001; Sep-Nov;52(3-5).- P.231-236.

163. Gu J., Wang X., Jiang X., et al. Self-assembled carboxymethyl poly (L-histidine) coated poly (beta-amino ester)/DNA complexes for gene transfection // Biomaterials.- 2012; 33.- P.644-658.

164. Gu J., Fang B. Telomerase promoter-driven cancer gene therapy // Cancer Biol Ther. - 2003; 2(4 Suppl 1).- P. S64-70.

165. Guangyu Ma, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Yuji Tada, Nobuo Suzuki, Masatoshi Tagawa. Gene medicine for cancer treatment: Commercially available medicine and accumulated clinical data in China // Development and Therapy.- 2008:2.- P. 115-122.

166. Gujrati M., Lu Z. Targeted systemic delivery of therapeutic siRNA. In Gene Therapy of Cancer. 3rd edition. Edited by Lattime EC, Gerson SL. San Diego (CA): Elsevier.- 2013.- P.47-65.

167. Guse K., Sloniecka M., Diaconu I., et al. Antiangiogenic Arming of an Oncolytic Vaccinia Virus Enhances Antitumor Efficacy in Renal Cell Cancer Models // Journal of Virology. - 2010. - V. 84. - P. 856-866.

168. Hacein-Bey-Abina S., Hauer J., Lim A., Picard C., Wang G.P., Berry C.C., Martinache C., at al. Efficacy of gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency //N Engl J Med.- 2010; 363(4).- Р. 355-364.

169. Hafkemeyer P., Licht T., Pastan I., Gottesman M.M.. Chemoprotection of hematopoietic cells by a mutant P-glycoprotein resistant to a potent chemosensitizer of multidrug-resistant cancers // Hum Gene Ther.- 2000;11(4).-Р. 555-565.

170. Halloran C.M., Ghaneh P., Neoptolemos J.P., Costello E.. Gene therapy for pancreatic cancer-current and prospective strategies // Surg Oncol. -2000; 9. Р. 181-191.

171. Hamel W., Magnelli L., Chiarugi V.P., Israel M.A. Herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir-mediated apoptotic death of bystander cells // Cancer Res.- 1996, Jun 15;56(12).- Р.2697-2702.

172. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of Cancer: The Next Generation // Cell. - 2011; Mar 4;144(5).- Р. 646-674.

173. Hanna N., Ohana P., Konikoff F.M. Phase 1/2a, dose-escalation, safety, pharmacokinetic and preliminary efficacy study of intratumoral administration of BC-819 in patients with unresectable pancreatic cancer // Cancer Gene Ther.-2012; 19.- Р. 374-81.

174. Harmsen M.C., Swart P.J., de Bethune M.P., Pauwels R., De Clercq E., The T.H., Meijer D.K.. Antiviral effects of plasma and milk proteins: lactoferrin shows potent activity against both human immunodeficiency virus and human cytomegalovirus replication in vitro // J Infect Dis. - 1995. - V. 172. - P. 380388.

175. Harris J.M., Martin N.E., Modi M. Pegylation: a novel process for modifying pharmacokinetics // Clin Pharmacokinet.- 2001; 40.- Р.539-51.

176. Heath F., Haria P., Alexander C.. Varying polimer architecture to deliver drugs // AAPS J.- 2007; 9(2). P. E235-E240.

177. Hedley D., Ogilvie L., Springer C. Carboxypeptidase-G2-based gene-directed enzyme-prodrug therapy: a new weapon in the GDEPT armoury // Nat. Rev. Cancer.- 2007; 7.- P. 870-879.

178. Hedley D., Ogilvie L., Springer C. Carboxypeptidase-G2-based gene-directed enzyme-prodrug therapy: a new weapon in the GDEPT armoury // Nat Rev Cancer.- 2007; 7 (11).- P. 870-879.

179. Heery C.R, Madan R.A., Bilusic M. Interim analysis of a phase 2 randomized clinical trial of samarium-153 (Sm-153) with or without PSA-TRICOM vaccine in metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel. Abstract accepted for publication. ASCO Annual Meeting; Chicago, IL. [JCO 30(15), May 20 suppl, 2012, abstr 2526].- June 1-5, 2012.

180. Heise C., Ganly I., Kim Y.T., Sampson-Johannes A, Brown R, Kirn D. Efficacy of a replication-selective adenovirus against ovarian carcinomatosis is dependent on tumor burden, viral replication and p53 status // Gene Ther. -2000.- V. 7.- P. 1925-1929.

181. Herskind C., Fleckenstein K., Spier I., Laufs S., Jens Zeller W., et al. MDR1 gene transfer using a lentiviral SIN vector confers radioprotection to human CD34+ hematopoietic progenitor cells // Radiat Res.- 2008;169.- P. 301-310.

182. Hodge J.W., Poole D.J., Aarts W.M., Gomez Yafal A., Gritz L., Schlom J. Modified vaccinia virus ankara recombinants are as potent as vaccinia recombinants in diversified prime and boost vaccine regimens to elicit therapeutic antitumor responses // Cancer Res.- 2003;63.- P. 7942-7949.

183. Hodge J.W., Sabzevari H., Yafal A.G., Gritz L., Lorenz M.G., Schlom J. A triad of costimulatory molecules synergize to amplify T-cell activation // Cancer Res.- 1999;59.- P. 5800-5807.

184. Hoyer S., Prommersberger S., Pfeiffer I.A., Schuler-Thurner B., Schuler G., Dorrie J., Schaft N. Concurrent interaction of DCs with CD4(+) and CD8(+) T

cells improves secondary CTL expansion: It takes three to tango // Eur J Immunol.- 2014 Dec;44(120).- Р. 3543-3559.

185. http://www.clinicaltrials.gov/Docetaxel alone or in combination with vaccine to treat breast cancer. Docetaxel and prednisone with or without vaccine therapy in treating patients with metastatic hormone-resistant prostate cancer.

186. https://clinicaltrials.gov/ NCT01156584, NCT01470794, NCT01985256

187. Hu J.C, Coffin R.S., Davis C.J., Graham N.J., Groves N., Guest P.J., Harrington K.J., James N.D., Love C.A., McNeish I., Medley L.C., Michael A., Nutting

C.M., Pandha H.S., Shorrock C.A., Simpson J., Steiner J., Steven N.M., Wright

D., Coombes R.C. A phase I study of OncoVEXGM-CSF, a second-generation oncolytic herpes simplex virus expressing granulocyte macrophage colony-stimulating factor // Clin Cancer Res.- 2006, 12(22).- Р. 6737-6747.

188. Huber B.E., Austin E.A., Richards C.A., Davis S.T., Good S.S. Metabolism of 5-fluorocytosine to 5-fluorouracil in human colorectal tumor cells transduced with he cytosine deaminase gene: significant antitumor effects when only a small percentage of tumor cells express cytosine deaminase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994, 91.- Р. 8302-8306.

189. Huh S.H., Do H.J., Lim H.Y.. Optiization of 25kDa linear polyethylenimine for efficient gene delivery // Biologicals.- 2007.- V 35.- P. 165-171.

190. Iigo M., Shimamura M., Matsuda E., Fujita K., Nomoto H., Satoh J., Kojima S., Alexander D.B., Moore M.A., Tsuda H. Orally administered bovine lactoferrin induces caspase-1 and interleukin-18 in the mouse intestinal mucosa: a possible explanation for inhibition of carcinogenesis and metastasis // Cytokine. - 2004. -V. 25. - P. 36-44.

191. Ito T., Yoshihara C., Hamada K., Koyama Y. DNA/polyethylenei-mine/hyaluronic acid small complex particles and tumor suppression in mice. Biomaterials.- 2010; 31.- Р. 2912-2918.

192. Jazwa A., Florczyk U., Jozkowicz A., Dulak J. Gene therapy on demand: Site specific regulation of gene therapy // Gene.- 2013; 525(2).- Р. 229-238.

193. Jin L., Zeng X., Liu M., Deng Y., He N. Current Progress in Gene Delivery Technology Based on Chemical Methods and Nano-carriers // Theranostics.-2014; 4(3).- P. 240-255.

194. Jinushi M., Tahara H. Cytokine gene-mediated immunotherapy: Current status and future perspectives // Cancer Sci. - 2009.- v. 100, № 8.- P. 1389-1396.

195. Joel S. Greenberger and Michael W. Epperly. Radioprotective antioxidant gene therapy: Potential mechanisms of action// Gene Ther Mol Biol Vol.- 2004; 8.-P. 31-44.

196. Johansen T.E. Expression vectors and methods for in vivo expression of therapeutic polypeptides. WO 1998032869 A1.

197. Johnson A.J., Ardiani A., Sanchez-Bonilla M., Black M.E.. Comparative analysis of enzyme and pathway engineering strategies for 5FC-mediated suicide gene therapy applications // Cancer Gene Ther.- 2011; 18 (8).- P. 533542.

198. Jones R. K., Pope I.M., Kinsella A.R., Watson A.J., Christmas S.E. Combined suicide and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene therapy induces complete tumor regression and generates antitumor immunity // Cancer Gene Ther. -2000.- V 7, N 12.- P. 1519-1528.

199. Kabore A.F., Johnston J.B., Gibson S.B. Changes in the apoptotic and survival signaling in cancer cells and their potential therapeutic implications //Curr Cancer Drug Targets.- 2004.- V 4.- P. 147-163.

200. Kaliberova L.N., D.L. Della Manna, V. Krendelchtchikova, M.E. Black, D.J. Buchsbaum, S.A. Kaliberov, Molecular chemotherapy of pancreatic cancer using novel mutant bacterial cytosine deaminase gene // Mol. Cancer Ther.-2008; 7.- P. 2845-2854.

201. Kantoff P.W., Schuetz T.J., Blumenstein B.A., Glode L.M., Bilhartz D.L., Wyand M., et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer // J Clin Oncol.- 2010;28.- P. 1099-1105.

202. Kanwar J.R., Roy K., Patel Y., Zhou S.F., Rawat M. S., Singh D., Nasir M., Sehgal R., Sehgal A., Singh R.S., Garg S., Rupinder K. Multifunctional Iron Bound Lactoferrin and Nanomedicinal Approaches to Enhance Its Bioactive Functions //Molecules.- 2015.- 20.- P.9703-9731.

203. Karjoo Z., Chen X., Hatefi A. Progress and problems with the use of suicide genes for targeted cancer therapy // Adv. Drug Deliv. Rev. -2016; Apr, 1; 99. -Р. 113-28.

204. Kerbel Robert S. Tumor Angiogenesis // Engl J Med.- 2008; 358.- Р.2039-2049.

205. Kichler A., Chillon М., Leborgne C., et al. Intranasal gene delivery with a polyethylenimmine-PEG conjugate // J Control Release.- 2002.- V 81.- P 379388.

206. Kim K.H., Dmitriev I., O'Malley J.P., Wang M., Saddekni S., You Z., Preuss M.A., Harris R.D., Aurigemma R., Siegal G.P., Zinn K.R., Curiel D.T., Alvarez R.D. A phase I clinical trial of Ad5.SSTR/TK.RGD, a novel infectivity-enhanced bicistronic adenovirus, in patientswith recurrent gynecologic cancer // Clin. Cancer Res.- 2012, 18.- P.3440-3451

207. Kim R.S., LaBella F.S. Comparison of analytical methods for monitoring autoxidation profiles of authentic lipids // J Lipid Res.- 1987; Sep;28(9).-R1110-1117.

208. King G.D., Curtin J.F., Candolfi M., et al. Gene therapy and targeted toxins for glioma // Curr Gene Ther.- 2005; 5 (6).- Р. 535-557.

209. Kleemann E., Neu M., Jekel N., et al. Nano-carriers for DNA delivery to the lung based upon a TAT-derived peptide covalently coupled toPEG-PEI // J Control Release.- 2005. -V 109.- P.299-316.

210. Koechlin B.A., et al. The metabolism of 5-fluorocytosine-2-14-C and of cytosine-14-C in the rat and the disposition of 5-fluorocytosine-2-14-C in man // Biochem Pharmacol.- 1966; 15(4).- Р. 435-446.

211. Kohlhapp F.J., Zloza A., Kaufman H.L.. Talimogene laherparepvec (T-VEC) as cancer immunotherapy// Drugs Today (Barc).- 2015; 51.- Р. 549-558.

212. Kochenderfer J.N., Dudley M.E., Feldman S.A., Wilson W.H., Spaner D.E., Marie I., Stetler-Stevenson M., Phan G.Q., Hughes M.S., Sherry R.M., Yang J.C., Kammula U.S., Devillier L., Carpenter R., Nathan D.A., Morgan R.A., Laurencot C., Rosenberg S.A. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells // Blood.- 2012, 119(12).- P. 2709-2720.

213. Korkegian A., Black M.E., Baker D., Stoddard B.L. Computational thermostabilization of an enzyme // Science. -2005, 308.- P 857-886.

214. Krakowski M., Abdelmalik R., Mocnik L., Krahl T., Sarvetnick N. Granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) recruits immune cells to the pancreas and delays STZ-induced diabetes // J Pathol.- 2002; 196(1). -P. 103112.

215. Kruzela Marian L., Jeffrey K. Actorb, Micha Zimeckid, Jasen Wisee, Paulina Poszajb, Shaper Mirzac, Mark Kruzelb, Shen-An Hwangb, Xueqing Bag,f, Istvan Boldoghf. Novel recombinant human lactoferrin: Differential activation ofoxidative stress related gene expression // Journal of Biotechnology.- 2013; 168.- P. 666- 675.

216. Kubo H., Gardner T.A., Wada Y., Koeneman K.S., Gotoh A., Yang L., Kao C., Lim S.D., Amin M.B., Yang H., Black M.E., Matsubara S., Nakagawa M., Gillenwater J.Y., Zhau H.E. , Chung L.W. Phase I dose escalation clinical trial of adenovirus vector carrying osteocalcin promoter-driven herpes simplex virus thymidine kinase in localized and metastatic hormone-refractory prostate cancer // Hum. Gene Ther.- 2003; 14.- P. 227-241.

217. Kuhara T., Iigo M., Itoh T., Ushida Y., Sekine K., Terada N. et al. () Orally administered lactoferrin exerts an antimetastatic effect and enhances production of IL-18 in the intestinal epithelium // Nutr. Cancer .- 2000; 38.- P. 192-199.

218. Kuriyama S., Yoshikawa M., Ishizaka S., Taujli, T., Ikenaka, K. et al. A. potential approach for gene therapy targeting hepatoma using a liver-specific promoter on a retroviral vector // Cell Struct. Punct.- 1991; 16. - P. 503-510.

219. Kuriyama S., Masui K., Sakamoto T., Nakatani T., Kikukawa M., Tsujinoue H., Mitoro A., Yamazaki M., Yoshiji H., Fukui H., Ikenaka K., Mullen C.A., Tsujii T. Bystander effect caused by cytosine deaminase gene and 5-fluorocytosine in vitro is ubstantially mediated by generated 5-fluorouracil //Anticancer Res.-1998; 18.- P.3399-3406.

220. Kuriyama S., Tsujinoue H., Yoshiji H. Immune response to suicide gene therapy // Methods Mol. Med.- 2004; 90.- Р. 353-369.

221. Kurosaki T., Kitahara T., Fumoto S., et al. Ternary complexes of pDNA, polyethylenimine, and gamma-polyglutamic acid for gene delivery systems // Biomaterials.- 2009; 30.- Р. 2846-2853.

222. Kwon S., Min J. Genetically engineered Salmonella typhimurium for targeted cancer therapy. In Gene Therapy of Cancer. 3rd edition. Edited by Lattime E.C., Gerson S.L.. San Diego (CA): Elsevier.- 2013.- Р. 443-452.

223. Langford G., Dayan A., Yla-Herttuala S., Eckland D. A preclinical assessment of the safety and biodistribution of an adenoviral vector containing the herpes simplex virus thymidine kinase gene (Cerepro) after intracerebral administration // J. Gene Med.- 2009 (11).- Р. 468-476.

224. Lawrence T.S., Tepper J.E., Blackstock A.W. Fluoropyrimidine-radiation Interactions in cells and tumors // Seminars in Radiation Oncology.- 1997;7. Р. 260-266.

225. Lee S.J., Kim H.S., Yu R., Bae K.H., Stantz K.M., Lee S.J., et al. Novel prostate-specific promoter derived from PSA and PSMA enhancers // Mol Ther. -2002.- V.6.- Р. 415-421.

226. Levay P.F., Viljoen M. Lactoferrin: a general review // Haematologica. - 1995. -V. 80. - P. 252-267.

227. Li H., d'Anjou, M., Pharmacological significance of glycosylation in therapeuticproteins // Curr. Opin. Biotechnol.- 2009, 20.- Р. 678-684.

228. Li J., Ge Z., Liu S.. PEG-sheddable polyplex micelles as smart gene carriers based on MMP-cleavable peptide-linked block copolymers // Chem Commun (Camb). -2013; 49.- Р. 6974-6976.

229. Li N., Zhou J., Weng D., Zhang C., Li L., Wang B., Song Y., He Q., Lin D., Chen D., Chen G., Gao Q., Wang S., Xu G., Meng L., Lu Y., Ma D. Adjuvant adenovirus-mediated delivery of herpes simplex virus thymidine kinase administration improves outcome of liver transplantation in patients with advanced hepatocellular carcinoma // Clin. Cancer Res. - 2007; 13.- P. 58475854.

230. Liu T.C., Zhang T., Fukuhara H., Kuroda T., Todo T., Canron X., Bikfalvi A., Martuza R.L., Kurtz A., Rabkin S.D. Dominant-negative fibroblast growth factor receptor expression enhances antitumoral potency of oncolytic herpes simplex virus in neural tumors // Clin Cancer Res.- 2006, 12(22). - P. 67916798.

231. Loskog A., Fransson M., Totterman T. AdCD40L gene therapy counteracts T regulatory cells and cures aggressive tumors in an orthotopic bladder cancer model // Clin Cancer Res.- 2005; 11 (24 Pt 1).- P. 8816-8821.

232. Loskog A., Totterman T.H. CD40L-amultipotentmolecule for tumor therapy // EndocrMetab Immune Disord Drug Targets.- 2007; 7.- P. 23-28.

233. Lowry O.H., Rosenbrought N.J., Farr A.J., et al. Protein roliferato with Folin phenol reagent // J Biol Chem.-1951.-V. 193, N 1.-P.265-275.

234. Mahato R., Tai W., Cheng K. Prodrugs for improving tumor targetability and efficiency // Adv. Drug Deliv. Rev.- 2011, 63. P. 659-670.

235. Maier P., Fleckenstein K., Li L., Laufs S., Zeller W., Baum C., et al. Overexpression of MDR1 using a retroviral vector differentially regulates genes involved in detoxification and apoptosis and confers radioprotection // Radiat Res. - 2006;166. P. 463-473.

236. Maier P., Herskind C., Fleckenstein K., et al. MDR1 gene transferusing a lentiviral SIN vector confers radioprotection to human CD341 hematopoietic progenitor cells // Radiat Res.- 2008;169 (3).- P. 301-310.

237. Maier P., Spier I., Laufs S., et al. Chemoprotection of human hematopoietic stem cells by simultaneous lentiviral overexpression of multidrug resistance 1

and O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase(P140K) // Gene Ther.-2010;17(3).- Р. 389-99.

238. Majumdar A.S., Zolotarev A., et al. Efficacy of herpes simplex virus thymidine kinase in combination with cytokine gene therapy in an experimental metastatic breast cancer model // Cancer Gene Ther. 2000, V 7, N 7, P 1086-1099.

239. Marchetti M., Longhi C., Conte M.P., Pisani S., Valenti P., Seganti L. Lactoferrin inhibits herpes simplex virus type 1 adsorption to Vero cells // Antiviral Res. - 1996. - V. 29. - P. 221-231.

240. Marcus A., Eshhar Z. Allogeneic chimeric antigen receptor-modified cells for adoptive cell therapy of cancer // Expert Opin Biol Ther.- 2014, 14(7).- Р. 947954.

241. Marlon Veldwijk R., Simone Berlinghoff, Stephanie Laufs, Ulrich R Hengge,W Jens Zeller, Frederik Wenz and Stefan Fruehauf. Suicide gene therapy of sarcoma cell lines using recombinant adeno-associated virus 2 vectors // Cancer Gene Therapy.- 2004, 11.- Р. 577-584

242. Marot D., Opolon P., Brially-Tabard S., Elie N., Randrianarison V., Connault E., Foray N., Feunteun J., Perricaudet M. The tumor suppressor activity induced by adenovirus-mediated BRCA1 overexpression is not restricted to breast cancers //Gene Ther. -2006.- V.13.- P 235-244.

243. Marth J.D., Grewal P.K. Mammalian glycosylation in immunity // Nat. Rev.Immunol.- 2008, 8.- Р. 874-887.

244. Mach N., Gillessen S., Wilson S.B., Sheehan C., Mihm M., Dranoff. G. Differences in dendritic cells stimulated in vivo by tumors engineered to secrete granulocytemacrophage colony-stimulating factor or Flt3-ligand.// Cancer Res.-2000;60.- Р. 3239-46.

245. Martin J., Stribbling S.M., Poon G.K., Begent R.H., Napier M., Sharma S.K., Springer C.J. Antibody-directed enzyme prodrug therapy: pharmacokinetics and plasma levels of prodrug and drug in a phase I clinical trial // Cancer Chemother. Pharmacol.- 1997, 40.- Р. 189-201.

246. Martins C.P., Brown-Swigart L. Modeling the therapeutic efficacy of p53 restoration in tumors // Cell.- 2006, 127.- P.1323-1234.

247. Mathis J.M., Stoff-Khalili M.A., Curiel D.T. Oncolytic adenoviruses - selective retargeting to tumor cells // Oncogene.- 2005, 24(52).- P. 7775-7791

248. Maxon J., Weaver Ch. Antisense Therapy: An Overview // Current Topics In Oncology.- 2005.

249. McGinn C.J., Lawrence T.S. Recent advances in the use of radiosensitizing nucleosides // Seminars in Radiation Oncology.- 2001;11.- P. 270-280.

250. McNeel D.G., Dunphy E.J., Davies J.G., Frye T.P, Johnson L.E., Staab M.J., Horvath D.L., Straus J., Alberti D., Marnocha R., Liu G., Eickhoff J.C., Wilding G. Safety and immunological efficacy of a DNA vaccine encoding prostatic acid phosphatase in patients with stage D0 prostate cancer // J Clin Oncol.- 2009, 27(25).- P. 4047-4054.

251. McNeish I.A., Green N.K., Gilligan M.G., Ford M.J., Mautner V., Young L.S., et al. Virus directed enzyme prodrug therapy for ovarian and pancreatic cancer using retrovirally delivered E. coli nitroreductase and CB1954 // Gene Ther.-1998;5(8).- P. 1061-1069.

252. Mesnil M., Yamasaki H.. Bystander effect in herpes simplex virus-thymidine kinase/ganciclovir cancer gene therapy: Role of gap-junctional intercellular communication // Cancer Res.- 2000; 60.- P. 3989-3999

253. Mestechkina N.M., Bezborodova O.A., Il'ina A.V., Levov A.N., Klemenov S.., Nemtsova E.R., Iakubovskaia R.I., Shcherbukhin V.D, Varlamov V.P. Effect of polysaccharides on biological activity of human lactoferrin // Prikl Biokhim Mikrobiol.- 2011 Nov-Dec;47(6).- P.699-706.

254. Metcalf D. The colony-stimulating factors and cancer // Nat. Rev. Cancer.-2010;10.- P. 425-434.

255. Metz-Boutigue M.-H., Jolles J., Mazurier J. et al. Human lactotransferrin: amino acid sequence and structural comparisons with other transferrins // Eur. J. Biochem.-1984; 145.- P. 659-676.

256. Miest T.S., Cattaneo R. New viruses for cancer therapy: meeting clinical needs // Nat Rev Microbiol.- 2014, 12(1).- Р. 23-34.

257. Miller E.M., Kinsella T.J. Radiosensitization by fluorodeoxyuridine: Effects of thymidylate synthase inhibition and cell synchronization // Cancer Research.-1992; 52.- Р. 1687-1694.

258. Moehle C., Ackermann N., Langmann T., Aslanidis C., Kel A., Kel-Margoulis O., et al. Aberrant intestinal expression and allelic variants of mucin genes associated with inflammatory bowel disease // J Mol Med. -2006.- V. 84.- Р. 1055-1066.

259. Molas M., Gmez-Valads A.G., Vidal-Alabr A., Miguel-Turu M., Bermudez J., Bartrons R., Perales J.C. Receptor-mediated gene transfer vectors: Progress towards genetic pharmaceuticals // Curr. Gene Ther.- 2003.- V. 3.- P. 468-485.

260. Moniri M.R., Dai L.J., Warnock G.L. The challenge of pancreatic cancer therapy and novel treatment strategy using engineered mesenchymal stem cells // Cancer Gene Ther. -2014; 21.- Р. 12-23.

261. Moolten F.L. Tumor chemosensitivity conferred by inserted herpes thymidine kinase genes: paradigm for a prospective cancer control strategy // Cancer Res.-1986; 46 (10).- Р. 5276-5281.

262. Morrissey R^., Horvath C., Snyder E.A,. et al. odent nonclinical safety evaluation studies of SCH 58500, an adenoviral vector for p53 gene //Toxicol Sci.- 2002.- V 65 (2).- P. 266-275.

263. Nagabhushan Kalburgi S., Khan N.N., Gray S.J. Recent gene therapy advancements for neurological diseases // Discov Med.- 2013.- 15(81).- P. 111119.

264. Nakane P.K., Kawaoi A. Peroxidase-labelled antibody: a new method of conjugation // J.Histochem.Cytochem.-1974.-V.22, 12.- P.1084-1091.

265. Nasu Y., Saika T., Ebara S., Kusaka N., Kaku H., Abarzua F., Manabe D., Thompson T.C. , Kumon H. Suicide gene therapy with adenoviral delivery of HSV-tK gene for patients with local recurrence of prostate cancer after hormonal therapy // Mol. Ther.- 2007, 15.- Р. 834-840.

266. Nemunaitis J., Cunningham C., Buchanan A., Blackburn A., Edelman G., Maples P., Netto G., Tong A., Randlev B., Olson S. Intravenous infusion of a replication selective adenovirus (ONYX-015) in cancer patients: safety, feasibility and biological activity //Gene Ther.- 2001 May; 8(10).- P. 746-759.

267. Niculescu-Duvaz D., Niculescu-Duvaz I., Springler C.J. Design of prodrugs for suicide gene therapy // Methods Mol med.- 2004; 90.- P. 161-202.

268. Niculescu-Duvaz I., Springer C.J. Introduction to the background, principles, and state of the art in suicide gene therapy // Mol Biotechnol.- 2005; 30 (1).- P. 71-88

269. Ogris M., Brunner S., Schuller S., et al. PEGylated DNA/transferrin-PEI complexes: reduced interaction with blood components, extended circulation in blood and potential for systemic gene delivery // Gene Ther.- 1999; 6.- P. 595605.

270. Ohgidani M., Furugaki K., Shinkai K., Kunisawa Y., Itaka K., Kataoka K., Nakano K. Block/homo polyplex micelle-based GM-CSF gene therapy via intraperitoneal administration elicits antitumor immunity against peritoneal dissemination and exhibits safety potentials in mice and cynomolgus monkeys // J Control Release. -2013 May 10;167(3).- P. 238-47.

271. Onishi H., Machida Y., Kovama K. Preparation and in vitro characteristics of lactoferrin-loaded chitosan microparticles // Drug Dev Ind Pharm.- 2007 Jun; 33 (6).- P. 641-647.

272. Oosterhoff D., Witlox M.A., van Beusechem V.W., et al. Gene-directed enzyme prodrug therapy for osteosarcoma: Sensitization to CPT-11 in vitro and in vivo by adenoviral delivery of gene encoding secreted carboxylesterase-2 // Mol Cancer Ther.- 2003; 2.- P. 765-771.

273. Orsi N. The antimicrobial activity of lactoferrin: current status and perspectives. // Biometals. - 2004. - V. 17. - P. 189-196.

274. Ostertag D., Amundson K.K., Lopez Espinoza F., Martin B., Buckley T., Galvao da Silva A.P., Lin A.H., Valenta D.T., Perez O.D., Ibanez C.E., Chen C.I., Pettersson P.L., Burnett R., Daublebsky V., Hlavaty J., Gunzburg W.,

294

Kasahara N., Gruber H.E., Jolly D.J., Robbins J.M. Brain tumor eradication and prolonged survival from intratumoral conversion of 5-fluorocytosine to 5-fluorouracil using a nonlytic retroviral replicating vector // J. Neuro Oncol.-2012; 14 (2012).- Р. 145-159.

275. Palmer D.H., Mautner V., Mirza D., Oliff S., Gerritsen W., van der Sijp J.R., Hubscher S., Reynolds G., Bonney S., Rajaratnam R., Hull D., Horne M., Ellis J., Mountain A., Hill S., Harris P.A., Searle P.F.,. Young L.S, James N.D., Kerr D.J. Virus-directed enzyme prodrug therapy: intratumoral administration of a replication-deficient adenovirus encoding itroreductase to patients with resectable liver cancer // J. Clin. Oncol.- 2004; 22 (2004).- Р. 1546-1552.

276. Palmer D.J., Ng P. Helper-dependent adenoviral vectors for gene therapy //Hum Gene Ther.- 2005.- V. 16 (1).- P 1-16.

277. Pan J.G., Zhou X., Luo R., Han R.F. The adeno-associated virus-mediated HSV-TK/ GCV suicide system: a potential strategy for the treatment of bladder carcinoma // Med. Oncol. - 2012; 29.- Р. 1938-1947.

278. Park T.G., Jeong J.H., Kim S.W. Current status of polymeric gene delivery systems. // Adv Drug Deliv Rev. -2006. -V 58.- P 467- 486.

279. Parmiani G., Castelli C., Pilla L, Santinami M., Colombo M.P., Rivoltini L. Opposite immune functions of GM-CSF administered as vaccine adjuvant in cancer patients// Ann Oncol.- 2007;18.- P.226-232.

280. Patel P., Young J.G., Mautner V., Ashdown D., Bonney S., Pineda R.G., Collins S.I., Searle P.F., Hull D., Peers E., Chester J., Wallace D.M., Doherty A., Leung H., Young L.S., James N.D. A phase I/II clinical trial in localized prostate cancer of an adenovirus expressing nitroreductase with CB1954 [correction of CB1984] // Mol. Ther.-2009, 17.- Р. 1292-1299.

281. Patel P.C., Giljohann D.A., Daniel W.L., et al. Scavenger receptors mediate cellular uptake of polyvalent oligonucleotide-functionalized gold nanoparticles // Bioconjug Chem. -2010; 21.- Р. 2250-2256.

282. Peng S.F., Yang M.J., Su C.J., et al. Effects of incorporation of poly(gamma-glutamic acid) in chitosan/DNA complex nanoparticles on cellular uptake and transfection efficiency // Biomaterials. - 2009; 30.- P. 1797-1808.

283. Peng Z. Current status of gendicine in China: recombinant Ad-p53 agent for treatment of cancers //Hum Gene Ther.- 2005.- V. 16.- P 1016-1027.

284. Perez O.D., Logg C.R., Hiraoka K., Diago O., Burnett R., Inagaki A., Jolson D., Amundson K., Buckley T., Lohse D., Lin A., Burrascano C., Ibanez C., Kasahara N., Gruber H.E., Jolly D.J. Design and selection of Toca 511 for clinical use: modified retroviral replicating vector with improved stability and gene expression // Mol. Ther.-2012; 20.- P. 1689-1698.

285. Petros R.A., DeSimone J.M. Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications // Nat Rev Drug Discov.- 2010; 9.- P. 615-627.

286. Phillips R. International patent application PCT/GB98/00424 1998.

287. Pierrefite-Carle V., Baque P., Gavelli A., Brossette N., D. Benchimol, A. Bourgeon, M.C. Saint Paul, P. Staccini, B. Rossi, Subcutaneous or intrahepatic injection of suicide gene modified tumour cells induces a systemic antitumour response in a metastatic model of colon carcinoma in rats // Gut.- 2002, 50.- P. 387-391.

288. Parada Carlos, Hernndez Losa Javier, Guinea Juan. Adenovirus E1a protein enhances the cytotoxic effects of the herpes thymidine kinase-ganciclovir system // Cancer Gene Therapy.- 2003, 10. - P. 152-160.

289. Piret J., Boivin G. Resistance of herpes simplex viruses to nucleoside analogues: mechanisms, prevalence, and management // Antimicrob. Agents Chemother. -2011, 55.- P. 459-472.

290. Pol J., Kroemer G., Galuzzi L. First oncolytic virus approved for melanoma immunotherapy // Oncoimmunology.- 2016.- V. 5, N1, e1115641 (3 pages).

291. Porta C., Paglino C., Imarisio I., et al. Cytokine-based immunotherapy for advanced kidney cancer: past results and future perspectives in the era of molecularly targeted agents. // ScientificWorldJournal.- 2007.- V 7. - P. 837849.

292. Portsmouth D., Hlavaty J., Renner M. Suicide genes for cancer therapy // Mol Aspects Med.- 2007; 28 (1).- Р. 4-41

293. Prados J., Alvarez P.J., Melguizo C., Rodriguez-Serrano F., Carrillo E., Boulaiz H., Marchal J.A., Caba O., Ortiz R., Rama A., Aranega A. How is gene transfection able to improve current chemotherapy? The role of combined therapy in cancer treatment // Curr Med Chem.- 2012;19(12).- Р. 1870-1888.

294. Preuss E., Muik A., Weber K., Otte J., von Laer D., Fehse B. Cancer suicide gene therapy with TK.007: superior killing efficiency and bystander effect // J. Mol. Med. - 2011; 89; 1113-1124.

295. Prosser A., Copp J.N., Syddall S.P., Williams E.M., Smaill J.B., Wilson W.R., Patterson A.V., Ackerley D.F. Discovery and evaluation of Escherichia coli nitroreductases that activate the anti-cancer prodrug CB1954 // Biochem. Pharmacol.- 2010; 79.- Р. 678-687.

296. Prosser G.A., Copp J.N., Mowday A.M., Guise C.P., Syddall S.P., Williams E.M., Horvat C.N., Swe P.M., Ashoorzadeh A., Denny W.A, Smaill J.B., Patterson A.V., Ackerley D.F. Creation and screening of a multi-family bacterial oxidoreductase library to discover novel nitroreductases that efficiently activate the bioreductive prodrugs CB1954 and PR-104A // Biochem. Pharmacol.- 2013, 85.- Р. 1091-1103.

297. Provasi E., Genovese P., Lombardo A., Magnani Z., Liu P.Q., Reik A., Chu V., Paschon D.E., Zhang L., Kuball J., Camisa B., Bondanza A., Casorati G., Ponzoni M., Ciceri F., Bordignon C., Greenberg P.D., Holmes M.C. Gregory P.D., Naldini L., et al. Editing T cell specificity towards leukemia by zinc finger nucleases and lentiviral gene transfer // Nat Med.- 2012, 18(5).- Р.807-815.

298. Ramalingam S., Crawford J., Chang A., Manegold C., Perez-Soler R., Douillard J.Y., Thatcher N., Barlesi F., Owonikoko T., Wang Y., Pultar P., Zhu J., Malik R., Giaccone G. FORTIS-M Study Investigators.Talactoferrin alfa versus placebo in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer (FORTIS-M trial) // Ann Oncol.- 2013 Nov; 24 (11).- Р. 2875-2880.

299. Reali E., Canter D., Zeytin H., Schlom J., Greiner J.W. Comparative studies of Avipox-GM-CSF versus recombinant GM-CSF protein as immune adjuvants with different vaccine platforms // Vaccine.- 2005, 23.- P.2909-2921

300. Reid T., Galanis E., Abbruzzese J., Sze D., Andrews J., Romel L., Hatfield M., Rubin J., Kirn D. Intra-arterial administration of a replication-selective adenovirus (dl1520) in patients with colorectal carcinoma metastatic to the liver: a phase I trial // Gene Ther.- 2001 Nov;8(21).- P.1618-1626.

301. Richard C., Duivenvoorden W., Bourbeau D., Massie B., Roa W., Yau J., Th'ng J. Sensitivity of 5-fluorouracil-resistant cancer cells to adenovirus suicide gene therapy // Cancer Gene Ther.- 2007, 14.- P. 57-65.

302. Rich T.A., Shepard R.C., Mosley S.T. Four decades of continuing innovation with fluorouracil: Current and future approaches to fluorouracil chemoradiation therapy // J Clin Oncol.- 2004, 22.- P. 2214-2232.

303. Robin J. Prestwich, Fiona Errington, Kevin J. Harrington, Hardev S. Pandha, Peter Selby, Alan Melcher. Oncolytic Viruses: Do They Have a Role in AntiCancer Therapy? // Clinical Medicine Oncology.- 2008.- N 2.- P.83-96.

304. Rogers S., Lowentha A., Terhegge. Hg, Columbo J.P. Induction of arginase activity with Shope Papilloma Virus in tissue-culture cells from an argininemic patient // J Exptl Med. 1973.- 137(4).- P. 1091-1096.

305. Rogers S., Pfuderer P. Use of viruses as carriers of added genetic information // Nature.- 1968.- V. 219.- Issue 5155.- P. 749-751.

306. Roseanu A., Chelu F., Trif M., Motas C., Brock J.H. Inhibition of binding of lactoferrin to the human promonocyte cell line thp-1 by heparin: The role of cell surface sulphated molecules // Biochim. Biophys. Acta.- 2000, 1475.- P. 35-38.

307. Rosenberg S.A., Aebersold P., Cornetta K., Kasid A., Morgan R.A., Moen R., Karson E.M., Lotze M.T., Yang J.C., Topalian S.L. Gene transfer into humans--immunotherapy of patients with advanced melanoma, using tumor-infiltrating lymphocytes modified by retroviral gene transduction // N Engl J Med.- 1990, 323(9).- P. 570-578.

308. Rosenberg S.A., Anderson W.F., Blaese M., Hwu P., Yannelli J.R., Yang J.C., Topalian S.L., Schwartzentruber D.J., Weber J.S., Ettinghausen S.E. The development of gene therapy for the treatment of cancer // Ann. Surg.- 1993, 218.- Р. 455-463.

309. Roth J.A. Adenovirus p53 gene therapy // Expert Opin Biol Ther.- 2006.- V. 6.-P 55-61.

310. Ruddon R.W. Cancer Biology, Oxford University Press, New York, Third Edition.- 1995.- 520 pages.

311. Rudolph C., Plank C., Lausier J., Schillinger U., Müller R.H., Rosenecker J. Oligomers of the arginine-rich motif of the HIV-1 TAT protein are capable of transferring plasmid DNA into cells // J Biol Chem.- 2003. 278(13)R 1141111418.

312. Sakuma T., Woltjen K. Nuclease-mediated genome editing: at the front-line of functional genomics technology // Develop Growth Differ.- 2014, 56(1).- P.2-13.

313. Salmons B., Lohr M., Gunzburg W.H. Treatment of inoperable pancreatic carcinoma using a cell-based local chemotherapy: results of a phase I/II clinical trial // J. Gastroenterol.- 2003, 38 (Suppl. 15).- Р. 78-84.

314. Sangro B., Mazzolini G., Ruiz M., Ruiz J., Quiroga J., Herrero I., Qian C., Benito A., Larrache J., Olague C., Boan J., Penuelas I., Sadaba B., Prieto J. A phase I clinical trial of thymidine kinase-based gene therapy in advanced hepatocellular carcinoma // Cancer Gene Ther.- 2010. 17.- Р. 837-843

315. Schubert S., Kurreck J. Ribozyme- and deoxyribozyme strategies for medical applications // Curr. Drug Targets.- 2004.- V. 5. № 8.- P. 667-681.

316. Schumann Kathrin, Steven Lin, Eric Boyer, Dimitre R. Simeonov, Meena Subramaniam, Rachel E. Gate, Genevieve E. Haliburton, Chun J. Ye, Jeffrey A. Bluestone, Jennifer A. Doudna, and Alexander Marson. Generation of knock-in primary human T cells using Cas9 ribonucleoprotein // PNAS.- 2015.- V. 112, № 33 July.- Р. 10437-10442.

317. Shaked Y., Tang T., Woloszynek J., Daenen L. G., Man S., Xu P., Cai S-R., Arbeit J.M. , Voest E.E. , Chaplin D.J., Smythe J., Harris A., Nathan P., Judson I., Rustin G., Bertolini F., Link D.C., Kerbel R.S. Contribution of granulocyte colony-stimulating factor to the acute mobilization of endothelial precursor cells by vascular disrupting agents// Cancer Res.- 2009.- V.69.- P. 7524-7528.

318. Shalev M., Kadmon D., Teh B.S., et al. Suicide gene therapy toxicity after multiple and repeat injections in patients with localized prostate cancer // J Urol.- 2000; 163 (6).- P. 1747-1750.

319. Sharma A., Tandon M., Bangari D.S., Mittal S.K.. Adenoviral vector-based strategies for cancer therapy // Curr Drug Ther.- 2009.- V.4, N2.- P.117-138.

320. Shental-Bechor D., Levy Y. Folding of glycoproteins: toward understandingthe biophysics of the glycosylation code // Curr. Opin. Struct. Biol.- 2009, 19.- P. 524-533.

321. Shewach D. S., Lawrence T.S. Antimetabolite Radiosensitizers // Jornal of Oncology. -2007.- V 25, № 26.- P.4043-4050.

322. Sherr C.J., McCormick F. The RB and p53 pathways in cancer // Cancer Cell.-2002.- V.2.- P. 103-112.

323. Shi D.Z., Hu W.X., Li L.X., Chen G., Wei D., Gu P.Y. Pharmacokinetics and the bystander effect in CD: UPRT/5-FC bi-gene therapy of glioma // Chin. Med. J.- 2009, 122.- P. 1267-1272.

324. Shi Y., Liu C.H., Roberts A.I., Das J., Xu G., Ren G., Zhang Y., Zhang L., Yuan Z.R., Tan H.S., Das G., Devadas S. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and T-cell responses: what we do and don't know // Cell Res.-2006; 16(2).- P. 126-133.

325. Shimamura M., Yamamoto Y., Ashino H., Oikawa T., Hazato T., Tsuda H., Iigo M.. Bovine lactoferrin inhibits tumor-induced angiogenesis // Int J Cancer. -2004. - V. 111. - P. 111-116.

326. Sinclair A.M., Elliott S. Glycoengineering: the effect of glycosylation on theproperties of therapeutic proteins // J. Pharm. Sci.- 2005, 94.- P. 1626-1635.

300

327. Smith M.J., Rousculp M.D., Goldsmith K.T., Curiel D.T., Garver R.I. Surfactant protein A-directed toxin gene kills lung cancer cells in vitro // Hum Gene Ther. -1994.- V.5.- Р. 29-35.

328. Spadaro M., Curcio C., Varadhachary A., Cavallo F., Engelmayer J., Blezinger P., Pericle F., Forni G. Requirement for IFN-, CD8 T lymphocytes, and NKT cells in talactoferrin-induced inhibition of neu tumors // Cancer Res. -2007, 67.-Р. 6425-6432.

329. Spadaro M., Montone M., Arigoni M., Cantarella D., Forni G., Pericle F., Pascolo S., Calogero R.A., Cavallo F. Recombinant human lactoferrin induces human and mouse dendritic cell maturation via Tolllike receptors 2 and 4 // FASEB J. -2014, 28.- Р. 416-429.

330. Spalding A.C., Lawrence T.S. New and emergingradiosensitizers and radioprotectors // Cancer Invest.- 2006.-24.- Р. 444-456.

331. Springer C.J., Niculescu-Duvaz I. Gene-directed enzyme prodrug therapy (GDEPT): choice of prodrugs // Adv. Drug Deliv. Rev.- 1996.- V. 22.- P. 351364.

332. Staff C., Mozaffari F., Haller B.K., Wahren B., Liljefors M. A Phase I safety study of plasmid DNA immunization targeting carcinoembryonic antigen in colorectal cancer patients // Vaccine.- 2011, 29(39).- Р.6817-6822.

333. Stebbing J. Molecular basis of 5-fluorouracil-related toxicity: lessons from clinical practice // Anticancer Res.- 2014 34.- Р. 1531-1535.

334. Stedt H., Samaranayake H., Pikkarainen J., Maatta A.M., Alasaarela L., Airenne K., Yla-Herttuala S. Improved therapeutic effect on malignant glioma with adenoviral suicide gene therapy combined with temozolomide // Gene Ther.-2013, 20.- Р. 1165-1171.

335. Stolworthy T.S., Korkegian A.M., Willmon C.L., Ardiani A., Cundiff J., Stoddard B.L., Black M.E. Yeast cytosine deaminase mutants with increased thermostability impart sensitivity to 5-fluorocytosine // J. Mol. Biol.- 2008, 377.- Р. 854-869.

336. Strayer M.S., Guttetag S.H., Ballard P.L. Targeting type II and Clara cells for adenovirus-mediated gene transfer using the surfactant protein B promoter // Am J Respir Cell Mol Biol.- 1998.- V 18.- P. 1-11.

337. Stribbling S.M., Friedlos F., Martin J., Davies L., Spooner R.A., Marais R., Springer C.J. Regressions of established breast carcinoma xenografts by carboxypeptidase G2 suicide gene therapy and the prodrug CMDA are due to a bystander effect // Hum. Gene Ther.- 2000, 11.- P. 285-292.

338. Su S., Hu B., Shao J., Shen B., Du J., Du Y., Zhou J., Yu L., Zhang L., Chen F., Sha H., Cheng L., Meng F., Zou Z., Huang X., Liu B. CRISPR-Cas9 mediated efficient PD-1 disruption on human primary T cells from cancer patients // Sci ReP.- 2016;6.20070.- P.1-13.

339. Suk J.S., Suh J., Lai S.K., Hanes J. Quantifying the intracellular transport of viral and nonviral gene vectors in primary neurons // Exp Biol Med. (Maywood).- 2007; 232.- P. 461-469.

340. Sverdlov E.D. Genetic surgery - a right strategy to attack cancer // Curr Gene Ther.- 2011, 11(6).- P. 501-531.

341. Swart P.J., Kuipers M.E., Smit C., Pauwels R., deBethune M.P., de Clercq E., Meijer D.K., Huisman J.G. Antiviral effects of milk proteins: acylation results in polyanionic compounds with potent activity against human immunodeficiency virus types 1 and 2 in vitro // AIDS Res Hum Retroviruses. - 1996. - V. 12. - P. 769-775.

342. Tabernero J., Shapiro G.I., LoRusso P.M., Cervantes A., Schwartz G.K., Weiss G.J., Paz-Ares L., Cho D.C., Infante J.R., Alsina M., Gounder M.M., Falzone R., Harrop J., White A.C., Toudjarska I., Bumcrot D., Meyers R.E., Hinkle G., Svrzikapa N., Hutabarat R.M., Clausen V.A., Cehelsky J., Nochur S.V., Gamba-Vitalo C., Vaishnaw A.K., Sah D.W., Gollob J.A., Burris H.A. 3rd: First-in-humans trial of an RNA interference therapeutic targeting VEGF and KSP in cancer patients with liver involvement // Cancer Discov. -2013; 3.- P.406-417.

343. Tani F., Iio K., Chiba H., Yoshikawa M. Isolation and characterization of opioid antagonist peptides derived from human lactoferrin. // Agric Biol Chem. - 1990. - V. 54.- P. 1803-1810.

344. Tatum E.I. Molecular biology, nucleic acids, and the future of medicine // Perspect Biol Med.- 1966, 10(1).- Р.19-32.

345. Tazawa H., Kagawa S., Fujiwara T.. Advances in adenovirus-mediated p53 cancer gene therapy // Expert Opin Biol Ther. -2013; 13(11).- Р. 1569-1583.

346. Terheggen H.G., Lowenthal A., Lavinha F., Colombo J.P., Rogers S. Unsuccessful trial of gene replacement in arginase deficiency. Zeitschrift Fur Kinderheilkunde.- 1975.-119(1).- Р.1-3.

347. Thomas S.M., Grandis J.R. The current state of head and neck cancer gene therapy // Hum Gene Ther. -2009; 20(12).- Р. 1565-75.

348. Turtle C.J. Chimeric antigen receptor modified T cell therapy for B cell malignancies // Int J Hematol.- 2014, 99(2).- Р. 132-140.

349. Torchilin V. Tumor delivery of macromolecular drugs based on the EPR effect // Adv Drug Deliv Rev.- 2011; 63.- Р.131-135.

350. Touati W., Tran T., Seguin J., Diry M., Flinois J.P., Baillou C., Lescaille G., Andre F., Tartour E., Lemoine F.M., Beaune P., deWaziers I. A suicide gene therapy combining the improvement of cyclophosphamide tumor cytotoxicity and the development of an anti-tumor immune response // Curr. Gene Ther.-2014;14.- Р. 236-246.

351. Trust R., Tomicic M., Klocking R., Voutilainen N., Wutzler P., Kaina B. Comparison of the genotoxic and apoptosis-inducing properties of ganciclovir and penciclovir in Chinese ovary cells transfected with the thymidine kinase gene of herpes simplex virus-1: implications for gene therapeutic approaches // Cancer Gene Ther.- 2000; 7 (1).- Р. 107-117.

352. Tsuda H., Akiyama F., Terasaki H., Hasegawa T., Kurosumi M., Shimadzu M., Yamamori S., Sakamoto G. Detection of Her-2/neu (c-erb B-2) DNA Amplification in Primary Breast Carcinoma // Cancer.- 2001, 92(12).- Р. 29652974.

353. Turtle C.J. Chimeric antigen receptor modified T cell therapy for B cell malignancies // Int J Hematol.- 2014, 99(2).- P. 132-140.

354. Tutykhina Irina L., Shmarov Maxim M., Logunov Denis Y., Bezborodova Olga A., Nemtsova Elena R., Yakubovskaya Raisa I., Naroditskiy Boris S., Gintsburg Alexander L. Production of Recombinant Human Lactoferrin in Allantoic Fluid of Embryonated Chicken Eggs and its Characteristics // Protein expression purification.- 2009; 65 (1).- P. 100-107.

355. Uhde-Stone C., Sarkar N., Antes T., Otoc N., Kim Y., Jiang Y.J., Lu B. A TALEN-based strategy for efficient bi-allelic miRNA ablation in human cells // RNA (New York, NY).- 2014, 20(6).- P. 948-955.

356. Ulasov A.V., Khramtsov Y.V. Trusov G.A. Rosenkranz A.A., Sverdlov E.D., Sobolev A.S. Properties of PEI-based polyplex nanoparticles that correlate with their transfection efficacy// Mol Ther.- 2011, 19(1). P. 103-112.

357. Vacchelli E., Eggermont A., Fridman W.H., Galon J., Zitvogel L., Kroemer G., Galuzzi L. Trial watch: immunostimulatory cytokines // Oncoimmunology.-2013; July 2:7, e24850.

358. Vacelli E., Aranda F., Obrist F., Eggermont A., Galon J., Cremer I., Zitvogel L., Kroemer G., Galuzzi L. Trial watch: immunostimulatory cytokines // Oncoimmunology.- 2014, April e29030.

359. van Hooijdonk A.C., Kussendrager K.D., Steijns J.M. In vivo antimicrobial and antiviral activity of components in bovine milk and colostrum involved in nonspecific defence // Br J Nutr. - 2000. - V. 84. - P. 127-134.

360. van Houdt W.J, Yosef S. Haviv, Baogen Lu, Minghui Wang, Angel A.Rivera, Ilya V.Ulasov, et al. The human survivin promoter: a novel transcriptional targeting strategy for treatment of glioma // J Neurosurg.- 2006; 104(4).- P. 583592.

361. van Putten E.H., Dirven C.M., van den Bent M.J., Lamfers M.L. Sitimagene ceradenovec: a gene-based drug for the treatment of operable high-grade glioma // Future Oncol.- 2010,6 .- P. 1691-1710.

362. van Vlerken L.E., Vyas T.K., Amiji M.M.. Polyethylene glycol)-modified nanocarriers for tumor-targeted and intracellular delivery // Pharm Res.- 2007; 24.- R1405-14.

363. Varadhachary A., Wolf J.S., Petrak K., O'Malley B.W., Spadaro M., Curcio C., Forni G., Pericle F. Oral lactoferrin inhibits growth of established tumors and potentiates conventional hemotherapy // Int J Cancer. -2004, Sep 1;111(3).- Р. 398-403.

364. Venugopa S.K., J. Wu, A.M. Catana, L. Eisenbud, S.Q. He, Y.Y. Duan, C. Bishop, A. Follenzi, S. Gupta, M.A. Zern, Lentivirus-mediated copper-zinc superoxide dismutase gene delivery protects the liver in mice against oxidative stress // Liver International 27, 2007, P. 1311-1322.

365. Verma A, Stellacci F. Effect of surface properties on nanoparticle-cell interactions. // Small. 2010; 6:12-21.

366. Voges J., Reszka R., A. Gossmann, C. Dittmar, R. Richter, G. Garlip, L. Kracht, H.H. Coenen, V. Sturm, K. Wienhard,W.D.Heiss, A.H. Jacobs, Imaging-guided convection- enhanced delivery and gene therapy of glioblastoma // Ann. Neurol. 54 (2003) 479-487.

367. Voges, R. Reszka, A. Gossmann, C. Dittmar, R. Richter, G. Garlip, L. Kracht, H.H. Coenen, V. Sturm, K. Wienhard,W.D.Heiss, A.H. Jacobs, Imaging-guided convection- enhanced delivery and gene therapy of glioblastoma // Ann. Neurol. 2003, 54, 479-487.

368. Vorland L.H. Lactoferrin: a multifunctional glycoprotein // APMIS. - 1999. - V. 107. - P. 971-981.

369. Wack S, Rejiba S, Parmentier C, et al. Telomerase transcriptional targeting of inducible Bax/TRAIL gene therapy improves gemcitabine treatment of pancreatic cancer // Mol Ther. 2008. V.16, N 2. P 252-260.

370. Wagner E, Zenke M, Cotten M, Beug H, Birnstiel ML. Transferrin-polycation conjugates as carriers for DNA uptake into cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87: 3410-3414.

371. Wang D, Zhong L, Nahid MA, Gao G. The potential of adeno-associated viral vectors for gene delivery to muscle tissue // Expert Opin Drug Deliv 2014, 11(3):345-364.

372. Wang H., Prasad G., Buolamwini J.K., Zhang R. Antisense anticancer oligonucleotide therapeutics // Curr Cancer Drug Targets. -2001. - Vol. 1 (3). -P. 177-196.

373. Wang H.E., Yu H.M., Liu R.S., Lin M., Gelovani J.G., Hwang J.J., Wei H.J., Deng WP. Molecular imaging with 123-FIAU, 18F-FET, and 18F-FDG for monitoring herpes simplex virus type I thymidine kinase and gancyclovir prodrug activation gene therapy of cancer // J Nucl Med.- 2006; 47 (7).- P. 1161-1167.

374. Wang Jianjie, Qingwang Li, Yetao Ou, Zengsheng Han, Kun Li, Peijun Shaobo Zhou. Inhibition of tumor growth by recombinant adenovirus containing human lactoferrin through inducing tumor cell apoptosis in mice bearing emt6 breast cancer // Arch. Pharm. Res.- 2011.- N 34 (6).- P. 987-995.

375. Wang S., Liu B., Wang X. Promoter construct for gene expression in neuronal cells. US 7341847B2, 2008

376. Wang W., Li W., Ma N., Steinhoff G. Non-viral gene delivery methods // Curr Pharm Biotechnol.- 2013, 14(1).- P. 46-60.

377. Wang W. P., Iigo M., Sato J., Sekine K., Adachi I. and Tsuda H. (Activation of intestinal mucosal immunity in tumor-bearing mice by lactoferrin // Jpn. J. Cancer Res.- 2000, 91.- P. 1022-1027.

378. Wang Y., B.F. Canine, A. Hatefi, HSV-TK/GCV cancer suicide gene therapy by a designed recombinant multifunctional vector // Nanomedicine.- 2011, 7.- P. 193-200.

379. Westberg S., Sadeghi A., Svensson E., Dimopoulou M., Korsgren O., Hemminki A., Loskog A.S., Totterman T.H., von Euler H. Treatment efficacy and immune stimulation by AdCD40L gene therapy of spontaneous canine malignant melanoma // J Immunother.- 2013; 36(6).- P. 350-8.

380. Westphal M., Yla-Herttuala S, Martin J, Warnke P, Menei P, Eckland D, Kinley J, Kay R, Ram Z. Adenovirus-mediated gene therapy with sitimagene ceradenovec followed by intravenous ganciclovir for patients with operable high-grade glioma (ASPECT): a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol.- 2013; 14(9).- Р. 823-833.