Генетические предикторы реализации аллергических заболеваний у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Долгополов Максим Сергеевич

• Долгополов Максим Сергеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Долгополов Максим Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К АЛЛЕРГИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ (обзор литературы)

1.1. Генетические предикторы бронхиальной астмы и аллергического ринита: роль полиморфизма генов цитокинов

1.2. Мутации генов детоксикации ксенобиотиков у детей при бронхиальной

астме и аллергическом рините

ГЛАВА 2. НАПРАВЛЕНИЯ, КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Направления и контингент исследования

2.2. Материалы и методы исследования

2.2.1. Иммунологические методы исследования

2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.3. Статистическая обработка цифровых результатов

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ, ПРОДУКЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИМИ КЛЕТКАМИ КРОВИ И СОДЕРЖАНИЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЦИТОКИНОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И АЛЛЕРГИЧЕСКОМ РИНИТЕ У ДЕТЕЙ

3.1. Структура, встречаемость и особенности генотипов цитокинов ТЫ, ТМ, ТЫ7 профилей у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом

3.2. Показатели спонтанной и индуцированной продукции клетками периферической крови интерлейкина 4 (1Ь-4) и интерферона гамма (1№у), содержания интерлейкинов 4, 6, 10, 17А, 17Б и фактора некроза опухолей (Т№а) в сыворотке крови при бронхиальной астме и аллергическом рините у детей с различными генотипами

3.3. Сравнительная характеристика генотипов цитокинов у детей с аллерген -и вирус-индуцированными фенотипами бронхиальной астмы

ГЛАВА 4. МУТАЦИИ ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ И ПОКАЗАТЕЛИ СОДЕРЖАНИЯ ОБЩЕГО И СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА Е В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ

4.1. Встречаемость и структура однонуклеотидных полиморфизмов генов детоксикации ксенобиотиков у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом

4.2. Взаимосвязи однонуклеотидных полиморфизмов генов детоксикации ксенобиотиков с содержанием общего и специфического в сыворотке

крови у детей с различными фенотипами бронхиальной астмы

ГЛАВА 5. КЛАСТЕРНЫЙ АНАЛИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРЕДИКТОРОВ РИСКОВ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ

ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ

ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические предикторы реализации аллергических заболеваний у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Постулируется, что аллергические заболевания органов дыхания опосредуются взаимодействиями между конкретными внешними стимулирующими факторами, включая загрязняющие вещества, вирусные и бактериальные инфекции, аллергены, табачный дым, другие и генетикой пациента. Все большее количество исследователей отмечают определяющую роль генетических факторов в этиологии, развитии и реализации фенотипических вариантов бронхиальной астмы и аллергического ринита [50; 98; 100; 105; 165; 179; 232; 254].

В настоящее время среди аллергопатологии наибольший удельный вес имеют аллергические заболевания органов дыхания, среди которых особое место занимают аллергический ринит и бронхиальная астма [1; 33; 63; 91; 109; 145; 146; 147; 191; 253].

Аллергические заболевания органов дыхания это хронические гетерогенные воспалительные процессы, развитие которых зависит как от множества условий, включающих сложное взаимодействие множества генов и факторов окружающей среды. Проведенные Международные исследования астмы и аллергии у детей (ISSAC) зафиксировали кардинальные симптомы бронхиальной астмы у 35%, а аллергического ринита более, чем у 45% детей [1; 3; 9; 33; 37; 42; 80; 194].

Бронхиальная астма и аллергический ринит имеют сложную этиологию, зависящую от множества генетических факторов и факторов риска окружающей среды и являются многофакторными воспалительными заболеваниями, лечение которых требует понимания различных механизмов патогенеза и контроля. Цитокины и другие медиаторы воспаления являются важными факторами патофизиологии бронхиальной астмы и аллергического ринита [1; 38; 56; 63; 85; 100; 105; 145; 146; 147; 150; 254].

Значимость наследственных факторов в развитии аллергических заболеваний оценивают от тридцати пяти до девяносто пяти процентов, отмечая корреляцию между генетическими вариациями генов про и противовоспалительных цитокинов и предрасположенности к астме [92; 108; 159; 202; 212; 213; 248].

В последние десятилетия однонуклеотидные полиморфизмы стали одной из часто изучаемых моделей вариабельности ДНК при анализе ассоциаций между генетическими факторами и восприимчивости к болезни [73;119; 151; 154; 221; 229; 231; 243].

Среди патогенетических механизмов бронхиальной астмы основу составляют хроническое аллергическое воспаление и гиперреактивность бронхов с формированием обратимой бронхиальной обструкции, в реализации которых важное значение имеет цитокиновая регуляция и гены цитокинов, участвующих в иммунном ответе, развитии и активации воспаления дыхательных путей [3; 30; 38; 59; 63; 80; 98; 118; 124; 260].

Эффекты системы цитокинов в физиологических и патологических реакциях организма включают регуляцию и модуляцию локальных и системных механизмов защиты [41; 59; 72; 173; 248; 264]. Аберрантная продукция цитокинов инициирует развитие аллергических заболеваний [53; 60; 62; 124; 179; 260]. Гены цитокинов характеризуются высокой степенью полиморфизма [17; 61; 71; 120].

В настоящее время характеристики иммунопатогенетических механизмов аллергического воспаления вышли за пределы дисрегуляции с преобладанием иммунного ответа Th2 типа и цитокинов, способствующих формированию эозинофильного воспаления и активации продукции IgE [126; 199; 230]. Бронхиальная астма является гетерогенным заболеванием с реализацией воспалительных процессов, среди основных патогенетических механизмов которого остается Th2-зависимое эозинофильное воспаление и выявлены патогенетически значимые типы иммунного ответа, опосредованные и ^17 лимфоцитами [1; 117; 129; 133; 145; 146; 147; 163; 215]. Цитокиновый профиль, определяющий направление иммунного

ответа и профилизацию субпопуляций Т-лимфоцитов хелперов, является биомаркером эндотипов многих заболеваний, включая бронхиальную астму и аллергический ринит [30; 35; 36; 38; 77; 226].

Научная парадигма генетической составляющей мультифакториальных заболеваний определяет, что подверженность той или иной болезни обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с факторами среды патологическим фенотипом.

Взаимодействия между генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды и их взаимное влияние инициируют развитие хронического воспалительного процесса и изменчивость фенотипа. Генетические факторы риска развития бронхиальной астмы и аллергического ринита могут определять фенотип заболевания и предполагается, что степень контроля заболевания является генно-опосредованным процессом и во многом зависит от наличия того или иного аллельного варианта в генах медиаторов, участвующих в патогенезе болезни [27; 60; 87; 151; 124; 187; 254].

Однонуклеотидные замены в геноме определяют влияние генетического полиморфизма на фенотип и клинические особенности заболевания. Однонуклеотидные замены, формирующие специфические аллели генов, ассоциируются с фенотипическими различиями течения заболевания у носителей разных вариантов гена [100; 105; 232; 254].

В литературных источниках представлены исследований значительного числа генов, включая гены цитокинов, имеющих связь с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом, среди которых преобладают результаты исследований полиморфизма генов 1Ь-4, 13 и меньше данных по полиморфизму генов Т№а, 1Ь-2, 1Ь-10, 1Ь-17, 1№у, детоксикации ксенобиотиков [87; 119; 137; 141; 150; 179; 184; 193; 196; 198; 207; 237; 241].

В настоящее время идентифицируется все большее количество генов восприимчивости, но большинство зарегистрированных ассоциаций

не воспроизводятся последовательно в популяциях с разным генетическим происхождением.

При определении индивидуальной программы контроля бронхиальной астмы необходим анализ генетических предикторов развития и прогрессирования болезни, патогенетических нарушений и биологических фенотипов болезни [38; 60; 84; 94; 103; 104; 132; 223; 242; 248; 251].

Данные литературных источников о роли полиморфизма генов цитокинов и детоксикации ксенобиотиков, ассоциированных с аберрантной продукцией цитокинов, иммуноглобулина Е и риском реализации различных фенотипов бронхиальной астмы у детей нередко разнонаправлены, неоднозначны и дискутабельны. На сегодняшний день более подробно изучены гены ТМ -профиля иммунного ответа, значимо меньше исследований ассоциации бронхиальной астмы с генами цитокинов ТЫ и ТЫ7 профиля и единичные данные о взаимосвязи генотипов и особенностей спонтанной и индуцированной продукции цитокинов клетками периферической крови [78; 110; 125; 128; 140; 158; 206; 227; 240].

Разноречивые результаты исследований типа наследования БА можно объяснить генетической гетерогенностью заболевания, а также несогласованностью в описании исследуемого фенотипа, связанной с клиническим полиморфизмом астмы. В настоящее время идентифицируется все большее количество генов восприимчивости аллергического ринита и бронхиальной астмы, но большинство зарегистрированных ассоциаций не воспроизводятся последовательно в популяциях с разным генетическим происхождением [105; 153].

Изучение и поиск генетических предикторов бронхиальной астмы находятся в ряду актуальных задач медицины и развивающихся направлений научных исследований. Одним из подходов к решению этой задачи является анализ генетических предикторов реализации фенотипа в целом, предрасположенности к ^Е-опосредованному ответу на антигены, регуляции направления иммунного ответа. Эти признаки считаются наиболее важными факторами риска БА. Исследования роли генетических факторов

в детерминации заболевания позволит прогнозировать фенотипические особенности течения бронхиальной астмы у детей.

Приведенные обстоятельства определили актуальность дальнейших исследований предикторной значимости генетических факторов развития и реализации фенотипических особенностей бронхиальной астмы у детей и направления, цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: характеристика полиморфизмов генов цитокинов и мутаций генов детоксикации ксенобиотиков с оценкой риска развития и реализации различных фенотипов аллергических заболеваний у детей.

Задачи исследования

1. Определение структуры и встречаемости полиморфизмов генов цитокинов Т^1, Т^2, Т^17 профилей с точками мутаций ШКу (Т-874 А), 1Ь-2 (Т-330 О), 1Ь-4 (С-589 Т), 1Ь-6 (С-174 О), 1Ь-10 (0-1082 А, С-819 Т, С -592А), 1Ь-17А (0-197 А), 1Ь-17Б (Т-7488 О), Т№а (0-308 А) у здоровых и детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

2. Анализ частоты мутаций генов детоксикации ксенобиотиков и сывороточного содержания 1§Б у здоровых и детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

3. Определение спонтанной и индуцированной продукции клетками периферической крови интерлейкина 4 и интерферона гамма, содержания общего и специфического иммуноглобулина Е, 1Ь- 4, 6, 10, 17А, 17Б, Г№у и Т№а в сыворотке крови детей с различными генотипами цитокинов.

4. Типирование особенностей генотипов цитокинов и мутаций генов детоксикации ксенобиотиков с оценкой риска развития различных фенотипов аллергических заболеваний у детей.

Научная новизна

Впервые у здоровых и детей с аллергическими заболеваниями, различными фенотипами бронхиальной астмы без и в сочетании с аллергическим ринитом проведены комплексные исследования структуры и встречаемости полиморфизмов генов цитокинов Th-1, Th-2, Th-17 профилей в ассоциации с продукцией клетками периферической крови IL-4, INFy и содержанием цитокинов в сыворотке крови, взаимосвязей мутаций генов детоксикации ксенобиотиков и IgE с типированием особенностей генотипов и риска развития болезни.

Получены новые данные о взаимосвязях генотипов с аберрантной продукцией цитокинов и IgE у детей с реализацией аллерген - и вирус -индуцированных фенотипов болезни при изолированном течении бронхиальной астмы и в сочетании с аллергическим ринитом.

Впервые, у детей с аллергическими заболеваниями органов дыхания проведен кластерный анализ генетических факторов риска развития болезни с учетом распространенности аллергического воспаления и фенотипа бронхиальной астмы.

Определены дополнительные различия в структуре и встречаемости полиморфизмов генотипов цитокинов и мутаций генов детоксикации ксенобиотиков у детей с изолированным течением бронхиальной астмы и при сочетании с аллергическим ринитом.

Выявлены взаимосвязи функциональных неблагоприятных аллелей мутаций генов: IFNy (T-874 A), IL-4 (С-589 Т), IL- 6(C-174 G) ,IL-17A(G-197 A), TNFa (G-308 A), IL-2 (T-330 G), IL 17A (G-197 A), IL-17F (Т-7488 С), IL-10 (G-1082 A), IL-10 (C-819 T), IL-10 (C -592A), GSTP1 I105V (A/G), GSTP1 A114V (C/T), GSTM1, GSTT1 и достоверного увеличения риска развития фенотипов БА.

Впервые исследована распространенность однонуклеотидных полиморфизмов генов цитокинов Th-1, Th-2, Th-17 профилей и мутаций генов детоксикации ксенобиотиков и проведена оценка силы взаимосвязи

генотипов с продукцией цитокинов и 1§Б у здоровых детей Приморского края и детей с различными фенотипами бронхиальной астмы без и в сочетании с аллергическим ринитом.

Теоретическая и практическая значимость

В работе приведены характеристики структуры, встречаемости и особенности генотипов цитокинов Т^1, Т^2, Т^17 профилей, мутаций генов детоксикации ксенобиотиков, с анализом корреляций с количественными и качественными показателями системы цитокинов и 1§Б у детей с аллергическими заболеваниями органов дыхания и различными фенотипами бронхиальной астмы в сравнении с показателями здоровых сверстников.

У детей с аллергическими заболеваниями органов дыхания гетерозиготные генотипы 1Ъ-4 589 С/Т, 1Ь-6 174 О/С, 1Ь-17А 197G/A, Т№а 308G/A встречались чаще, чем у здоровых сверстников, за исключением генотипа ШКу 874 Т/А зафиксированного, чаще в популяции здоровых детей. У детей с БА выявлено преобладание гомозиготных генотипов ШКу (А-874А), ГЬ-4 (Т-589Т), 1Ь-6 (0-1740), 1Ь-17А (А-197А), Т№а (А-308А), а у здоровых сверстников - ШКу (Т-874Т), 1Ъ-4 (С-589С), ^-6 (С-174С), 1Ь-17А (G-197G), ТОБа (G-308G). Наличие мутантного Т аллеля IL-4 (С-589Т) повышает риск развития вирус-индуцированного фенотипа БА с отношением шансов (OR) - 19,30 ДИ 95%. (11,23-33,31), как и носительство мутантного А генотипа ШКу (Т-874А) и генотипа 308 А/А гена Т№а 308G/A -с высокой степенью вероятности реализации вирус-индуцированного фенотипа БА (0К=5,11 (3,18-8,23) ДИ (С1) 95%). Носительство гомозиготных генотипов ГЬ-6 (0-1740), 1Ь-17А (А-197А) определяет увеличение риска развития аллерген-индуцированной БА (OR=2,71 (1,73-4,18) ДИ (С1) 95% и 0Я=0,51 (0,32-0,71) ДИ (С1) 95% соответственно). Функционально неблагоприятный генотип 308 А/А гена Т№а 308G/A повышает риск развития вирус-индуцированного фенотипа БА в 2,6 раза (%2=18,66; р=0,017; ДИ 95% (1,67-4,01).

Характеристики особенностей структуры и встречаемости полиморфизмов гена GSTP1 I105V (A/G) и A114V (C/T) выявили ассоциацию генотипов GG и TT c высоким риском развития аллергопатологии. У детей с аллергическими заболеваниями высокая встречаемость нулевых генотипов генов GSTM1, GSTT1. У носителей мутаций генов GSTP1, GSTM1 и GSTT1, определяющих утрату активности соответствующего фермента, выше вероятность дисбаланса процессов детоксикации экзогенных и эндогенных веществ и выше риск развития заболевания.

Определены взаимосвязи полиморфизма гена GSTP1 I105V (A/G) и содержания IgE с наиболее высоким содержанием последнего у детей с аллергопатологией и генотипом GG.

В результате проведенного исследования в структуре и частоте встречаемости полиморфизмов генов цитокинов у детей с аллерген- и вирус индуцированной бронхиальной астмой определены значимые различия в зависимости от реализованного фенотипа болезни.

Выявлены взаимосвязи генотипов цитокинов спонтанной и индуцированной продукции IL-4 и INFy периферическими клетками крови, содержания цитокинов в сыворотке крови здоровых детей и детей с БА и АР. Определены ассоциации структуры генотипов цитокинов и степени риска развития различных фенотипов бронхиальной астмы у детей.

Описаны корреляции генетических факторов, изменений структурных и функциональных характеристик и особенностей цитокинов Th-1, Th-2, Th-17 профилей.

Определены риски развития и прогностические маркеры реализации различных фенотипов бронхиальной астмы у детей.

Установлен протективный эффект и степень риска развития заболевания при различных генотипах генов цитокинов и мутаций генов детоксикации ксенобиотиков у детей.

Мутантные аллели IFNy (А-874А), IL-4 (T-589T), IL-6 (G-174G), IL-17A (А-197А), TNFa (А-308А) определены как генетические предикторы развития аллергических заболеваний. Наличие мутантных аллелей IFNy (А-874А), IL-4

(Т-589Т), Т№а (А-308А) увеличивают риск реализации вирус-индуцированного фенотипа бронхиальной астмы, а генотипы 1Ь-6 (0-1740), 1Ь-17А (А-197А) повышают риск реализации аллерген-индуцированного фенотипа болезни у ребенка.

Результаты исследования представлены в 3 методических рекомендациях:

1. Структура и предикторная значимость полиморфизма генов цитокинов при бронхиальной астме у детей: метод. рек. /Е. В. Просекова, М. С. Долгополов, А. И. Турянская, [и др.]. - Владивосток, 2021. - 28 с.);

2. Мониторинг интерлейкина 17 (ИЛ-17) при аллергических заболеваниях у детей: метод. рек. /Е. В. Просекова, А. И. Турянская, М. С. Долгополов [и др.]. - Владивосток, 2017. - 15 с.);

3. Особенности показателей врожденного и адаптивного иммунитета здоровых детей, проживающих в городе Владивостоке: метод. рек. /Е. В. Просекова, Т. С. Ситдикова, А. И. Турянская [и др.]. - Владивосток, 2017. - 15 с;

и внедрены в образовательный процесс (акты внедрения в ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России; КГБОУ ДПО ИПКСЗ МЗ Хабаровского края; ФГАОУ ВО ДВФУ Школа биомедицины) и учреждения практического здравоохранения Приморского края (акты внедрения в ГБУЗ КДКБ №1; КГБУЗ ВКДЦ г. Владивосток) и Хабаровского края (акт внедрения в КГБУЗ ККБ №1 им. профессора С.И. Сергеева, г. Хабаровск). Методология и методы исследования

Данное исследование представляет самостоятельный фрагмент научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (номер государственной регистрации 115011270015).

По дизайну исследование обсервационное, одноцентровое, проспективное, рандомизированное, контролируемое, в параллельных группах и проведено в соответствии с методологическими принципами целостности и достоверности, валидности и объективности.

В исследование включали детей с верифицированным диагнозом вирус-индуцированной и аллерген-индуцированной бронхиальной астмы с изолированным течением или в сочетании с аллергическим ринитом. Верификация диагноза и фенотипа болезни выполнена в соответствии с национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», международными согласительными документами «Global strategy for asthma management and prevention», PRACTALL, ARIA [37; 85; 245]. Исследование проводилось в 2015 -2020 годы с ежегодным проведением диспансерных осмотров.

Объекты исследования включали: генотипы цитокинов Th1, Th2 и Th17 профилей, мутации генов детоксикации ксенобиотиков, спонтанную и индуцированную продукцию IL-4 и INFy клетками периферической крови, содержание цитокинов и IgE в сыворотке крови и оценку риска развития болезни.

Работа выполнена с учетом современных представлений о генетических предикторах, риске развития и патогенезе формирования аллергических заболеваний органов дыхания и при реализации различных фенотипов бронхиальной астмы у детей с применением принципов доказательной медицины.

В работе проведено комплексное общеклиническое и аллергологическое обследование, генотипирование, анализ структуры, частоты встречаемости полиморфизмов генов цитокинов, расчет коэффициента отношения шансов риска болезни, с применением молекулярно-генетических, иммунологических исследований, статистических методов обработки полученных цифровых данных с кластерным анализом.

Двести пятьдесят детей в возрасте от трех до одиннадцати лет определены в контингент исследования. После верификации диагноза персистирующей бронхиальной астмы в группу наблюдения было включено 150 детей (из них у 85 астма была в сочетании с аллергическим ринитом). Сто здоровых сверстников составили группу контроля (сравнения). Постановка диагноза и клиническое сопровождение проводились в Краевом государственном

бюджетном учреждении здравоохранения «Владивостокский клинико-диагностический центр».

В начале исследования поставленные цель и задачи обосновали спектр и алгоритм клинико-лабораторного обследования. В работе соблюдали этические принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией всемирной медицинской ассоциации и Правилам клинической практики в Российской Федерации, дизайн исследования утвержден Междисциплинарным комитетом по этике ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, родителями подписаны информированные добровольные согласия. Решение Междисциплинарного комитета по этике ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России от 27 апреля 2015 года протокол №8: «Исследование отвечает основным этическим требованиям. Одобрить проведение исследования».

Положения, выносимые на защиту

1. Генетическими предикторами реализации аллергического заболевания органов дыхания являются полиморфизмы IFNy (T-874 A), IL-4 (С-589 Т), IL- 6 (C-174 G), TNFa (G-308 A), IL-2 (T-330 G), IL 17A (G- 197 A), IL-17F (Т-7488 С), IL-10 (G-1082 A), IL-10 (C-819 T), IL-10 (C -592A), GSTP1 I105V (A/G), GSTP1 A114V (C/T) и наличие «нулевых» генотипов делеционных полиморфизмов GSTM1, GSTT1 генов системы детоксикации ксенобиотиков.

2. Генетическими маркерами аберрантной продукции цитокинов Th1, Th2 и Th17 профилей и IgE являются генотипы: АА гена IFNy, CT и ТТ гена IL-4, АА и GA гена TNFa, CC и CA гена IL-10 единичного полиморфизма (C -592A), AA и GA гена IL 17A, CT и CC гена IL-17F, CG и GG гена IL- 6 и «нулевые» генотипы генов GSTM1, GSTT1 в сочетании с полиморфными вариантами гена GSTP1 I105V (A/G) и A114V (C/T) системы детоксикации ксенобиотиков.

3. Генотипы IFNy (А-874А), IL-4 (T-589T), TNFa (А-308А) являются наиболее значимыми факторами риска для реализации вирус-индуцированного фенотипа бронхиальной астмы, а наличие полиморфных вариантов генотипов IL-10 ^-1082A), IL-10 (А-592А), IL-6 (G-174G), IL-ПА

(А-197А), IL-17F (С-7488 С) для развития аллерген-индуцированного фенотипа болезни. Полиморфизмы генов детоксикации ксенобиотиков GSTP1 A114V (C/T) и GSTP1 I105V (A/G) и генотипы ТТ, GG взаимосвязаны с гиперпродукцией IgE.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов обоснована:

- соответствием дизайна исследования критериям доказательной медицины;

- достаточным объемом наблюдений;

- репрезентативностью и валидностью комплексного клинико-лабораторного обследования детей;

- использованием методов статистической обработки программным пакетом «Statistica 10» (StatSoft Inc., США);

- проведением кластерного, непараметрического дисперсионного «ANOVA Краскела-Уоллиса» анализов;

- проверкой нормальности распределения значений признака с вычислением критерия Шапиро-Уилка.

В работе использованы методы сравнения несвязанных групп по качественным признакам с оценкой соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга с критерием Хи-квадрат (%2).

В исследовании использованы стандартные статистические критерии: подсчет коэффициента отношения шансов (OR), доверительного интервала (CI) и коэффициента достоверности показателя и различий (р) с критическим уровнем значимости р<0,05. Объем выполненных исследований позволил оценить результаты с достоверностью 95-99%.

Полученная в ходе исследования выборка участников может считаться в достаточной степени репрезентативной и позволяет экстраполировать полученные результаты и их интерпретацию на генеральную совокупность аналогичных пациентов за пределами исследования.

Характеристики исследования, перечисленные выше, являются обоснованием степени достоверности результатов.

Задачи, поставленные в исследовании, соответствуют цели и выбранным направлениям. Полученные результаты определили положения, выносимые на защиту. Фактические данные в соответствии с результатами дальнейшего комплексного анализа аргументировали выводы и практические рекомендации.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на научных форумах с международным участием, научных и научно-практических конференциях всероссийского, регионального уровней. Результаты исследования прошли апробацию на: IV Российском конгрессе лабораторной медицины (г. Москва, 2018); 16 международном междисциплинарном конгрессе по аллергологии и иммунологии (г. Москва, 2020); IV Междисциплинарном медицинском научно-практическом форуме с международным участием Актуальные вопросы врачебной практики. «Восточные ворота» (г. Улан-Удэ, 2021); XVII, XVIII, Тихоокеанском медицинском конгрессе с международным участием (г. Владивосток, 2018, 2020, 2021); III, VI Российском конгрессе по лабораторной медицине (г. Москва, 2015, 2018); XIII, XV, XVIII, XIX региональных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии, клинической лабораторной диагностики» (г. Владивосток, 2015, 2020, 2021).

ГЛАВА 1. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К АЛЛЕРГИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

(обзор литературы)

Ежегодно во всем мире стремительно растет количество больных аллергическими заболеваниями всех социальных слоёв общества, причиняя современной экономике значительный урон, поэтому аллергопатологию необходимо рассматривать как одну из главных проблем здравоохранения. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) бронхиальная астма, ежегодно обуславливает потерю 15 млн. DALY (Disability-Adjusted Life Year - год жизни, измененный или потерянный в связи с нетрудоспособностью), что составляет 1% от общего всемирного ущерба от болезней. По оценкам ВОЗ, от бронхиальной астмы умирают 250 тыс. человек в год и БА часто является причиной инвалидизации [1; 18; 63; 85; 145; 146; 147].

Прогресс в изучении генетических аспектов астмы привел к идентификации нескольких групп генов-кандидатов. По имеющимся данным зарубежных и отечественных исследователей зафиксирована высокая распространенность БА и аллергического ринита (АР) повсеместно и показаны ассоциации с данными заболеваниями более 100 генов. В литературных источниках представлены современные данные о наследственной основе предрасположенности к атопии и аллергическим заболеваниям органов дыхания, включая аллергический ринит и бронхиальную астму. Приведены доказательства важной роли генетических факторов в детерминации аллергических заболевания и основные итоги молекулярно-генетических исследований аллергопатологии, рассмотрены данные о вкладе в структуру подверженности к астме гена высокоаффинного рецептора к IgE, генов интерлейкинов и их рецепторов, гена Ь2-адренергического рецептора. Обсуждаются проблемы и перспективы дальнейших исследований

генетических факторов аллергических заболеваний. Развитие молекулярной генетики, идеологии позиционного и кандидатного картирования сделало возможным определение у отдельного индивидуума полиморфизма конкретных генов, ответственных за формирование предрасположенности к тем или иным мультифакториальным заболеваниям (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Алгоритм поиска генетических предикторов мультифакториальных заболеваний [89].

Изучение патогенеза бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом является актуальной задачей в связи с высокой распространенностью, ранним дебютом, нарушением качества жизни и риском инвалидизации. По своей природе аллергические заболевания являются мультифакториальными и генетически опосредованными болезнями, при которых тяжесть и фенотипические особенности зависят от наличия определенного аллельного варианта в медиаторных патогенетически значимых генах, включая гены системы цитокинов [57; 58; 60; 65; 119].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Долгополов Максим Сергеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритм фенотипирования и выбор таргетной терапии тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей / Н. И. Ильина, Н. М. Ненашева, С. Н. Авдеев [и др.] // Рос. аллергол. журн. - 2017. - Т. 14, № 3. - С. 5-18.

2. Анализ ассоциации делеционных полиморфизмов генов глутатион S-трансфераз GSTM1 и GSTT1 с предрасположенностью к бронхиальной астме и особенностями ее проявлений / В. П. Иванов, А. В. Полоников, М. А. Солодилова [и др.] // Человек и его здоровье. — 2005. — №2 3. — С. 49-61.

3. Анализ генов цитокиновой сети в развитии «обратной» коморбидности для бронхиальной астмы и туберкулеза / Е. Ю. Брагина, М. Б. Фрейдин, Н. П. Бабушкина [и др.] // Мед. генетика. - 2017. - Т. 16, № 1. - С. 20-24.

4. Анализ связи полиморфизма гена SOCS5 с аллергической бронхиальной астмой и уровнем ее контроля / И. И. Черкашина, А. Б. Аверьянов, С. Ю. Никулина, В. Н. Максимов // Туберкулез и болезни легких. -2021. -Т. 99, № 4. - С. 14-21.

5. Ассоциация полиморфизма гена SOCS5 с аллергической бронхиальной астмой / А. Б. Аверьянов, И. И. Черкашина, С. Ю. Никулина [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - № 3. - С. 27-35.

6. Баранова, Н. И. Роль цитокинов в патогенезе хронической крапивницы / Н. И. Баранова, С. В. Коженкова, Л. А. Ащина // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 11-15.

7. Берсимбай, Р. И. Роль полиморфизма генов в предрасположенности к бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких / Р. И. Берсимбай, А. Ю. Акпарова, А. К. Байгенжин / Вестник ЕНУ им. Л. Н. Гумилева. - 2010. - № 4. - С. 401-411.

8. Вклад полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков в формирование фенотипов бронхиальной астмы в детском возрасте /

М. В. Куропатенко, Т. Э. Иващенко, А. Н. Галустян [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2016. - Т. 16, № 2. - С. 72-81.

9. Влияние климатических факторов на спектр и структуру аллергических заболеваний на примере Московского региона / Н. И. Ильина, Л. В. Лусс, О. М. Курбачева [и др.] // Рос. аллергол. журн. - 2014. - № 2 -С. 25-31.

10. Влияние топических глюкокортикостероидов на экспрессию генов цитокинов в коже и периферической крови больных атопическим дерматитом / Т. М. Филимонова, О. Г. Елисютина, Е. С. Феденко [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2011. - № 3. - С. 19-30.

11. Гендерные особенности и клинико-прогностическое значение маркеров нейрогенного и аллергического воспаления у детей с бронхиальной астмой / С. М. Недельская, О. Ю. Акулова, И. В. Солодова [и др.] // Здоровье ребенка. - 2014. - № 7(58). - С. 43-47.

12. Генетика бронхиальной астмы: полиморфизм генов FCERI- и FCERII-рецепторов иммуноглобуллина Е / Р. М. Файзуллина, В. В. Викторов, Р. Р. Гафурова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2021. -Т. 16, № 2(92). - С. 73-79.

13. Генетическая паспортизация населения - новая технология диагностики в медицине / В. Е. Третьяков, Э. В. Генерозов, О. А. Громова, В. М. Говорун // Поликлиника. - 2008. - № 2. - С. 10-12.

14. Генетические аспекты иммунопатогенеза атопического дерматита / О. Г. Елисютина, Е. С. Феденко, М. Н. Болдырева, Г. О. Гудима // Иммунология. - 2015. - Т. 36. - № 2. - С. 122-128.

15. Генетические маркеры бронхиальной астмы у детей, больных атоническим дерматитом / Л. М. Огородова, О. С. Федорова, Е. Ю. Брагина [и др.] // Пульмонология. - 2007. - № 4. - С. 37-40.

16. Генетические факторы подверженности микобактериальной инфекции / А. А. Бабовская, И. Ж. Жалсанова, Е. Ю. Брагина [и др.] // Мед. алфавит. -2018. - Т. 2, № 19 (356). - С. 5-6.

17. Генетический полиморфизм цитокинов / В. Н. Цыган, А. М. Иванов, Т. А. Камилова [и др.] // Вестн. рос. военно-мед. академии. - 2010. - №2(30).

- С.211-219.

18. Геппе, Н. А. Актуальность проблемы бронхиальной астмы у детей / Н. А. Геппе // Педиатрия. - 2012. - Т. 91, №3. - С. 76-82.

19. Дедков, А. А. Структурный полиморфизм кандидатных генов при аллергических заболеваниях (бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит) у детей / А. А. Дедков. — Издательство Курского государственного медицинского университета, 2012. — 56 с.

20. Дубовая, А. В. Экзогенная и эндогенная интоксикация. Функциональная система детоксикации. Методы активной детоксикации / А. В. Дубовая // Здоровье ребенка. - 2011. - №5. - С. 93- 96.

21. Значение полиморфизма генов в развитии аллергических заболеваний у детей / Т. Е. Шумная, С. В. Соловьева, Т. П. Зинченко [и др.] // Здоровье ребенка. - 2016. - № 3. - С. 71-78.

22. Изучение полиморфизма генов цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-17А и ТНФа у больных с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой / Е. М. Костина, Б. А. Молотилов, О. А. Левашова [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2013. - № 1. - С. 53-58.

23. Инновационный подход к диагностике фенотипов бронхиальной астмы у детей на основании изучения полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков / Ю. Б. Алимова, Л. А. Желенина, А. Н. Галустян [и др.] // ИнВестРегион. - 2012. - № 2. - С. 87-93.

24. Генетика бронхиальной астмы и атопии / В. М. Делягин, Е. Е. Аракчеева, А. Уразбагамбетов [и др.] // Медицинский совет. - 2012. - № 5.

- С. 33-39.

25. Генные сети / Н. А. Колчанов, Е. В. Игнатьева, О.А. Подколодная [и др.] // Вавиловский журн. генетики и селекции. - 2013. - Т.17, № 4-2 .С. 833-850.

26. Калюжка, Е. А. Генетические факторы риска развития аллергических заболеваний у детей / Е. А. Калюжка // Вестник проблем биологии и медицины - 2016- Т. 2, № 127. - С. 16-21.

27. Клинико-иммунологические особенности атопической бронхиальной астмы в зависимости от уровня контроля над заболеванием у детей / О. С. Тютина, С. В. Смирнова, М. В. Смольникова, Н.А. Ильенкова // Acta Biomedica Scientifica. - 2012. - Т. 3, № 2. - С. 204-207.

28. Крючко, Т. А. Роль генетических методов исследования в прогнозировании тяжелых неконтролируемых форм атопической бронхиальной астмы у детей / Т. А. Крючко, Ю. А. Вовк, О. Я. Ткаченко // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. — 2013. — Т.3, № 1 .- С. 20-33.

29. Крючко, Т. А. Роль генетических факторов в развитии тяжелой атопической бронхиальной астмы у детей / Т.А. Крючко, Ю.А. Вовк, О.Я. Ткаченко // Здоровье ребенка. — 2012. — № 5. - С. 40.

30. Курбачева, О. М. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии / О. М. Курбачева, К. С. Павлова // Рос. аллергол. журн. - 2013. - № 1. - С. 15-24.

31. Леончик, Е. Ю. Кластерный анализ. Терминология, методы, задачи / Е. Ю. Леончик, О. В. Савастру - Одесса: изд-во ОНУ им. И. И. Мечникова, 2007. - 67 с.

32. Магеррамова, С. Г. Генетический полиморфизм цитокинов при развитии заболеваний органов дыхания у детей / С. Г. Магеррамова // Вюник морсько! медицини. - 2018. - URL: https://cyberleninka.ru/article (дата обращения: 10.01.2021).

33. Медикосоциальные факторы формирования респираторных аллергозов пыльцевой этиологии у детей / М. В. Руселевич, Л. М. Маликова, С. Г. Комаров, Д. В. Харина // Соц. аспекты здоровья населения. - 2018. -Т. 59, № 1. - С. 9.

34. Мироманова, Н. А. Значение полиморфизма гена Интерлейкина-17 (^-17АО-197А, IL-17F HIS161ARG) в патогенезе гриппа у детей /

Н. А. Мироманова // Бюл. Вост.-Сибир. науч. центра СО РАМН. - 2013. -№ 6 (94). - С. 33-37.

35. Мицкевич, С. Э. Бронхиальная астма у детей. Патогенетические особенности. Диагностика, клиника, лечение, профилактика / С. Э. Мицкевич, И. А. Федоров. - Челябинск: изд-во Южно-Уральского гос. мед. ун-та, 2014. - 132 с.

36. Намазова, Л. С. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей / Л. С. Намазова, В. А. Ревякина, И. И. Балаболкин // Педиатрия. - 2000. - № 1. - С. 56-65.

37. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». - 5-е изд., перераб. и доп. - М.: Оригинал-макет, 2017. - 160 с.

38. Ненашева, Н. М. Фенотип бронхиальной астмы и выбор терапии / Н. М. Ненашева // Практ. пульмонология. - 2014. - № 2. - С. 2-11.

39. Определение эндотипов атопического дерматита на основании молекулярно-генетического исследования местного иммунного ответа / О. Г. Елисютина, М. Н. Болдырева, О. Ю. Реброва, Е. С. Феденко // Российский аллергологический журнал. - 2018. - Т. 15, № 6. - С. 33-44.

40. Основные аспекты изучения факторов риска респираторных заболеваний у детей грудного и дошкольного возраст / Т. Е. Шумная,

B. И. Мазур, С. В. Соловьева [и др.] // Здоровье ребенка. - 2015. - № 2. -

C. 127-130.

41. Основные поверхностные маркеры функциональной активности Т-лимфоцитов / Л. С. Литвинова, А. А. Гуцол, Н. А. Сохоневич [и др.] // Мед.иммунология. - 2014. - Т. 16, № 1. - С. 7-26.

42. Особенности воспаления у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких и маркеры воспаления / Г. Б. Федосеев, В. И. Трофимов, В. Г. Тимчик [и др.] // Рос. аллергол. журн. -2014. - № 2. - С. 44-56.

43. Особенности генетической предрасположенности к бронхиальной астме / И. И. Черкашина, А. В. Разводовская, С. Ю. Никулина [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2016. - Т. 94, № 12. - С. 26-32.

44. Особенности диагностики аллергии у детей / Л. С. Намазова-Баранова, М. А. Сновская, И. Л. Митюшин [и др.] // Вестник РАМН. - 2017. -Т. 72, № 1. - С. 33-41.

45. Патогенетическая терапия бронхиальной астмы у детей / М. В. Краснов, М. Г. Боровкова, Л. А. Николаева, О. Н. Сергеева // Совр. пробл. науки и образования. - 2016. - № 3. - С. 181.

46. Поиск ассоциации клинико-анамнестических данных у детей, больных бронхиальной астмой с полиморфизом ЯБ 28364072 (Т2206С) гена БСЕК2 / Р. М. Файзуллина, В. В. Викторов, З. А. Шангареева [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2019. - Т. 14, № 5(83). - С. 30-34.

47. Полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков у больных профессиональными аллергическими дерматозами / Н. Ф. Измеров, Л. П. Кузьмина, М. М. Коляскина [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - Т. 67, № 7. - С. 39-43.

48. Полиморфизм генов цитокинов (1Ь-4, 1Ь-10) и особенности иммунного реагирования в зависимости от уровня контроля над течением атопической бронхиальной астмы у детей / М. В. Смольникова, С. В. Смирнова, О. С. Тютина, С. В. Бычковская // Рос. аллергол. журн. - 2013. -№ 2. - С. 23-28.

49. Пузырев, В. П. Молекулярные основы распространенных мультифакториальных заболеваний / В. П. Пузырев, В. А. Степанов, М. Б. Фрейдин // Геномика-медицине / под ред. В. И. Иванова, Л. Л. Киселева. -М: Академкнига, 2005. - С. 100-150.

50. Пузырева, Л. В. Генетический полиморфизм цитокинов: прошлое и будущее / Л. В. Пузырева, А. Д. Сафонов // Инфекция и иммунитет. - 2016. -Т. 6, № 2. - С. 103-108.

51. Распространенность аллергических заболеваний у детей, проживающих в различных эколого-географических условиях /

Е. Л. Дыбунова, А. А. Модестов, Р. Н. Терлецкая, Р.М. Торшхоева // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т. 4, №6. - С. 12-16.

52. Роль генетических полиморфизмов Ь2 - адренорецептора в фармакологическом ответе на терапию бронхиальной астмы / К. С. Павлова, Д. С. Мдинарадзе, И. А. Кофиади [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2019. - №1. - С. 13-22.

53. Роль цитокинов и факторов роста в формировании и прогрессировании хронической болезни почек у детей / И. В. Зорин, А. А. Вялкова, Е. В. Гунькова [и др.] // Лечащий врач. - 2019. - № 9. - С. 6-9.

54. Руселевич, М. В. Медико-социальная проблема респираторных аллергозов в крупном город / М. В. Руселевич // Соц. аспекты здоровья населения. - 2018. - Т. 60, № 2. - С. 5-13.

55. Сепиашвили, Р. И. Система иммунитета как регулятор тканевого гомеостаза (регенерация, репарация, ремоделирование) / Р. И. Сепиашвили, Н. М. Бережная // Аллергология и иммунология. - 2015. - Т. 16, № 1. -С. 127-137.

56. Симбирцев, А. С. Иммунофармакологические аспекты системы цитокинов / А. С. Симбирцев // Бюл. сибирской медицины. - 2019. - Т. 18, № 1. - С. 84-95.

57. Симбирцев, А. С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 1. - С.14-16.

58. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. -С. 16-22.

59. Симбирцев, А. С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека / А. С. Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2018. - 512 с.

60. Смольникова, М. В. Гены цитокинов как генетические маркеры атопической бронхиальной астмы с контролируемым и неконтролируемым течением / М. В. Смольникова, М. Б. Фрейдин, С. В. Смирнова // Мед. иммунология. - 2017. - Т. 19, № 5. - С. 605-614.

61. Смольникова, М. В. Полиморфизм генов цитокинов при атопической бронхиальной астме / М. В. Смольникова, С. В. Смирнова, О. С. Тютина // Сиб. мед. обозрение. - 2013. - № 2 (80). - С. 3-9.

62. Смольникова, М. В. Цитокины и полиморфизм промоторных регионов генов (С-590Т IL4, С-597А IL10) как маркеры неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей / М. В. Смольникова, С. В. Смирнова, О. С. Коноплева // Сиб. науч. мед. журн. - 2015. - Т. 35, № 3. - С. 4-8.

63. Современный взгляд на иммунопатогенез бронхиальной астмы / О. М. Курбачева, А. В. Жестков, Д. А. Нагаткин [и др.] // Рос. аллергол. журн. -2016. - № 2. - С. 10-14.

64. Степанов, В. А. Мультиплексное генотипирование однонуклеотидных полиморфных маркеров методом массспектрометрии MALDI-TOF: частоты 56 snp в генах иммунного ответа в популяциях человека / В. А. Степанов, Е. А. Трифонова // Молекулярная биология. - 2013. - Т. 47, № 6. - С. 1-11.

65. Клинико-иммунологические особенности атопической бронхиальной астмы в зависимости от уровня контроля над заболеванием у детей / О. С. Тютина, С. В. Смирнова, М. В. Смольникова, Н. А. Ильенкова // Acta Biomedica Scientifica. - 2012. - Т. 3, № 2. - С. 204-207.

66. Файзуллина, Р. М. Ассоциация полиморфных варантов генов матриксных металлопроетиназ с развитием рецидивирующих и хронических бронхитов у детей / Р. М. Файзуллина, А. Ж. Нуриахметова, О. С. Целоусова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016. - Т. 61, № 4. - С. 251.

67. Хаитов, Р. М. Генетическая предрасположенность к развитию бронхиальной астмы и аллергии. Подходы к идентификации новых генов, ассоциированных с развитием бронхиальной астмы и атопии / Р. М. Хаитов,

B. С. Акимов // Российский аллергологический журнал. - 2004. - № 3. -

C. 67-74.

68. Чернуский, В. Г. Комплексная оценка влияния отдельных иммунологических показателей на патогенез бронхиальной астмы у детей / В. Г. Чернуский // Мед. новости. - 2014. - Т. 8, № 239. - С. 57-60.

69. Чернышева, О. Е. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы у детей / О. Е. Чернышева // Здоровье ребенка. - 2014. -№ 5(56). - С. 84-90.

70. Шарова, Н. И Линия клеток - продуцентов IL-10 с фенотипом плазмоцитоидных дендритных клеток, происходящая из тимуса человека / Н. И. Шарова, М. М. Литвина, А. А. Ярилин // Иммунология. - 2010. - Т. 31, № 4. - С. 181-186.

71. Шевченко, А. В. Особенности полиморфизма промоторных регионов генов цитокинов IL1, IL4, IL5, IL6, IL10 и TNFa европеоидного населения Западной Сибири / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, В. И. Коненков // Иммунология. - 2010. - № 4. - С. 176-181.

72. Ярилин, А. А. Транскрипционные регуляторы дифференцировки T-хелперов / А. А. Ярилин // Иммунология. - 2010. - Т. 31, № 3. - С. 153-168.

73. A comprehensive review of genetic association studies / J. N. Hirschhorn, K. Lohmueller, E. Byrne, K. Hirschhorn // Genet .Med. - 2002. - Vol. 4, № 2. -Р. 45-61.

74. A polymorphism that affects OCT-1 binding to the TNF promoter region is associated with severe malaria / J. C. Knight, I. Udalova, A. V. Hill [et al.] // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 22, № 2 - P. 145-150.

75. A single nucleotide polymorphism in the interferon-y gene (IFNG +874 T/A) is associated with susceptibility to tuberculosis / W. Zhang, S. Wenhao, M. Yuanyuan [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 31. - P. 415-429.

76. A spliced isoform of interleukin 6 mRNA produced by renal cell carcinoma encodes for an interleukin 6 inhibitor / L. Alberti, T. Bachelot, A. Duc [et al.]. // Cancer res. - 2005. - Vol. 65, № 1. - P. 2-5.

77. A Systemic inflammatory endotype of asthma with more severe disease identified by unbiased clustering of the serum cytokine profile / Z. Liang, L. Liu, H. Zhao [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 95, № 25. - P. e3774.

78. A Transcriptomic Method to Determine Airway Immune Dysfunction in T2-High and T2-Low Asthma / M. C .Peters, L. Ringel, N. Dyjack [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2019. - Vol. 199, № 4. - P. 465-477.

79. Akdis, C. A. Mechanisms of immune tolerance to allergens: role of IL-10 and Tregs / C. A. Akdis, M. Akdis // J. Clin. Invest. - 2014. - Vol. 124, № 11. -P. 4578-4680.

80. Akdis, C. A. The underlying mechanisms in allergy / C. A. Akdis // Global Atlas Allergy / C. A. Akdis, I. Agache; European Academy Allergy & Clinical Immunology (EAACI). - Zurich (Switzerland), 2014. - P. 39-42.

81. Akdis, M. Therapeutic manipulation of immune tolerance in allergic disease / M. Akdis, C. A. Akdis // Nat. Rev. Drug Discov. - 2009. - Vol. 8, № 8. -P. 645-660.

82. Alcorn, J. F. TH17 Cells in Asthma and COPD / J. F Alcorn, C. R. Crowe, J. K. Kolls // Annu. Rev. Physiol. - 2010. - Vol. 72. - P. 495-516.

83. Allen, E. M. Protein-thiol oxidation and cell death: regulatory role of glutaredoxins / E. M. Allen, J. J. Mieyal // Antioxid. Redox Signal. - 2012. -Vol. 17, № 19. - P. 1748-1763.

84. Allergic airway inflammation: key players beyond the Th2 cell pathway / K. Hirose, A. Iwata, T. Tamachi, H. Nakajima // Immunol. Rev. - 2017. -Vol. 278, № 1. - P. 145-161.

85. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines- 2016 Revision / J. L. Brozek, J. Bousquet, N. Khaltaev [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology . - 2017. - Vol. 140, № 4. - P. 950-958.

86. Allergic sensitization through the airway primes Th17-dependent neutrophilia and airway hyperresponsiveness / R. H. Wilson, G. S. Whitehead, H. Nakano [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 180, № 8. -P. 720-730.

87. Analysis of polymorphisms in T(H)2-associated genes in Russian patients with atopic bronchial asthma / E. V. Dmitrieva-Zdorova, O. E. Voronko, E. A. Latysheva [et al.] // J. Investig Allergol. Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 22, № 2. - P. 96-101.

88. Antenatal risk factors, cytokines and the development of atopic disease in early childhood / E.K. Chung, R.L. Miller, M.T. Wilson [et al.] // Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2007. - Vol. 92, №1. - P. 68-73.

89. Anderson, G. G. Recent advances in the genetics of allergy and asthma / G. G. Anderson, W. O. Cookson // Mol. Med. Today/ - 1999. - Vol. 5, № 6. -P. 264-273.

90. Arenas-Ramirez, N. Interleukin-2: biology, design and application/ N. Arenas-Ramirez, J. Woytschak, O Boyman // Trends Immunol. - 2015. -Vol. 36, №12. - P. 763-777.

91. Aria care pathways for allergen immunotherapy // J. Bousquet, O. Pfaar, A. Togias [et al.] // Allergy. - 2019. - Vol. 74, № 11. - P. 2087-2102.

92. Association and gene-gene interactions of eight common single-nucleotide polymorphisms with pediatric asthma in middle china / X. Wu, Y. Li, Q. Chen. [et al.] // J. Asthma. - 2010. - Vol. 47, № 3. - P. 238-244.

93. Association between C-589T polymorphisms of interleukin-4 gene promoter and asthma: A meta-analysis / Y. Li , B. Guo, L. Zhang [et al.] // Respir. Med. - 2008. - Vol. 102, № 7. - P. 984-992.

94. Association between FcsRIß and IFN-y Polymorphisms and Asthma in Asian Population: a Meta-Analysis / Y. S. Yao, J. Li, Y. L. Jin [et al.] / Iran J. Allergy Asthma Immunol. - 2015. - Vol. 14, № 1. - P. 1-11.

95. Association between the IL-4 promoter polymorphisms and asthma or severity of hyperresponsiveness in Taiwanese / C. H. Chiang, Y. C. Tang, M. W. Lin, M. Y.Chung // Respirology. - 2007. - Vol. 12, № 1. - P. 42-48.

96. Association between tumor necrosis factor polymorphisms and rheumatoid arthritis as well as systemic lupus erythematosus: a meta-analysis / L. Chen, Z. Huang, Y. Liao [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2019. - Vol. 52, № 3. -P. e7927.

97. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese / E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami [et al.]. // Clin. Exp. Allergy. - 1998. -Vol. 28, № 4. - P. 449-453.

98. Association of Gene Polymorphisms in Interleukin 6 in Infantile Bronchial Asthma / E. Babusikova, J. Jurecekova, M. Jesenak, A. Evinova // Arch. Bronconeumol. - 2017. - Vol. 53, № 7. - P 381-386.

99. Association of interferon gamma and interleukin 10 genes with tuberculosis in Hong Kong Chinese / H. W. Tso, W. K. Ip, W. P Chong [et al.] // Genes Immun.

- 2005. - Vol. 6, № 4. - P. 358-363.

100. Association of interleukin-17a rs2275913 gene polymorphism and asthma risk: a meta-analysis / C. Zhai, S. Li, W. Feng [et al.] // Arch .Med. Sci. - 2018. -Vol. 14, № 6. - P. 1204-1211.

101. Dust mite exposure modifies the effect of functional IL10 polymorphisms on allergy and asthma exacerbations / G. M. Hunninghake, M. E. Soto-Quiros, J. L. Su [et al.] // J. Allergy Clinic. Immunol. - 2008. - Vol. 122, № 1. - P. 93-98.

102. Association of interleukin-6 gene G-174C polymorphism and plasma plasminogen activator inhibitor-1 level in Chinese patients with and without hypertension/ J. R. Jeng, J. H. Wang, W. S. Liu [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2005.

- Vol. 18, № 4 Pt 1. - P. 517-522.

103. Association of interleukins genes polymorphisms with multi-drug resistant tuberculosis in Ukrainian population / D. O. Butov, M. M. Kuzhko, T. S. Butova [et al.] // Pneumonol Alergol Pol. - 2016. - Vol. 84, № 3. - P. 168-173.

104. Associations of IL-2 and IL-4 Expression and Polymorphisms With the Risks of Mycoplasma pneumoniae Infection and Asthma in Children / R. S. Wang, H. X. Jin, S. Q. Shang [et al.] // Arch. Bronconeumol. - 2015. -Vol. 51, № 11. - P. 571-578.

105. Asthma and rhinitis have different genetic profiles for IL 13, IL17A and GSTP1 polymorphisms / E. P. Resende, A. T. Bom, C. Loureiro [et al.] // Rev. Port. Pneumol. - 2017. - Vol. 23, № 1. - P. 10-16.

106. Asthma incidence among children and adults: findings from the Behavioral Risk Factor Surveillance system asthma callback survey-United States, 2006-2008 / R. Winer, X. Qin, T. Harrington [et al.] // J. Asthma. - 2012. - Vol. 49, № 1. -P. 16-22.

107. Asthma phenotyping, therapy, and prevention: what can we learn from systems biology? / A. Sittka, J. Vera, X. Lai, B. T. Schmeck // Pediatr. Res. -2013. - Vol. 73, № 4. Pt 2. - P. 543-552.

108. Bao, K. The differential expression of IL-4 and IL-13 and its impact on type-2 immunity / K. Bao, R. L. Reinhardt // Cytokine. - 2015. - Vol. 75, № 1. -P. 25-37.

109. Barnes, K. C. Genetic studies of the etiology of asthma / K. C. Barnes // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2011. - Vol. 8, № 2. - P. 143-148.

110. Barnes, P. J. Targeting cytokines to treat asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P. J. Barnes // Nat. Rev. Immunol. - 2018. - Vol. 18, № 7. -P. 454-466.

111. Board, P. G. Biochemical genetics of glutathione S-transferases in man / P. G. Board // Am. J. Hum. Genet. - 1981. - Vol. 33, № 1. - P. 36-43.

112. Body mass index and C-174G interleukin-6 promoter polymorphism interact in predicting type 2 diabetes / M. Mohlig, H. Boeing, J. Spranger [et al.] // J . Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, № 4. - P. 1885-1890.

113. CD4+ Th2 cells are directly regulated by IL-10 during allergic airway inflammation / S. M. Coomes, Y. Kannan, V. S. Pelly [et al.]. - Mucosal. Immunol. - 2016. - Vol. 10, № 1. - P. 150-161.

114. Characterization of a human glutathione S-transferase I cluster containing a duplicated GSTM1 gene that causes ultrarapid enzyme activity / R. A. McLellan, M. Oscarson, A. K. Alexandrie [et al.] // Mol. Pharmacol. - 1997. - Vol. 52, № 6. - P. 958-965.

115. Comparison of interferon-gamma (IFNG) +874 T/A single nucleotide polymorphism in Hepatitis C Virus infected patients and non-infected controls / S. Rostami, A. Pasdar, S. Gerayli [et al.] // Iran J. Pathol. - 2017. - Vol. 12, № 3. -P. 248-256.

116. Cord blood monocyte-derived inflammatory cytokines suppress IL-2 and induce nonclassic "TH2-type" immunity associated with development of food allergy / Y. Zhang, Y. Zhang, F. Collier [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2016. -Vol. 8, № 321. - P. 321ra8.

117. Current and future biomarkers in allergic asthma / U. M. Zissler, J. E. von Bieren, C. A. Jakwerth, A. M. Chaker // J. Allergy. - 2016. - Vol. 71, № 4. - P. 475-494.

118. Cytokine pathways in allergic disease / C. M. Williams, S. Rahman, C. Hubeau, H. L. Ma // Toxicol. Pathol. - 2012. - Vol. 40, № 2. - P. 205-215.

119. Cytokine gene polymorphism and asthma susceptibility, progress and control level / S. Daneshmandi, A. A. Pourfathollah, Z. Pourpak [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, № 2. - P. 1845-1853.

120. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, supplement / J. Bidwell, L. Keen, G. Gallagher [et al.] // Genes Immunity. - 2001. - Vol. 2, № 2. - P. 61-70.

121. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, supplement 2 / N. Haukim, J. L. Bidwell, A. J. P. Smith [et al.] // Genes Immun. -2002 .- Vol. 3, № 6. - P. 313-330.

122. Cytokine gene polymorphisms associated with symptomatic parvovirus B19 infection / J. R. Kerr, M. McCoy, B. Burke [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2003. -Vol. 56, № 10 - P. 725-727.

123. Cytokine gene polymorphisms in patients infected with hepatitis B virus / Z. Ben-Ari, E. Mor, O. Papo [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98, № 1. - P. 144-150.

124. Cytokine Levels and Polymorphisms in Childhood Asthma Among the Iranian Population / S Alyasin, Z. Kanannejad, H. J. Esmaeilzade [et al.] // Pediatr. Rev. -2021. - Vol. 9, № 1. - P. 19-26.

125. Cytometric Gating Stringency Impacts Studies of Type 2 Innate Lymphoid Cells in Asthma / T. S. C. Hinks, P. Batty, P. Klenerman [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2017. - Vol. 57, № 6. - P. 745-747.

126. Decrease in circulating Th17 cells correlates with increased levels of CCL17, IgE and eosinophils in atopic dermatitis / S. Hayashida, H. Uchi, Y. Moroi, M. Furue // J. Dermatol. Sci. - 2011. - Vol. 61, № 3. - P. 180-186.

127. Differential T-Helper Cell Polarization after Allergen-Specific Stimulation of Autologous Dendritic Cells in Polysensitized Allergic Patients / A. Kazem,

M. Bublin, U. Smole [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2015. - Vol. 166, № 2. - P. 97-106.

128. DNA methylation of Th2 lineage determination genes at birth is associated with allergic outcomes in childhood / S. J. Barton, S. Ngo, P. Costello [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2017. - Vol. 47, № 12. - P. 1599-1608.

129. Domvri, K. The Th2/Th17 pathway in asthma and the relevant clinical significance: review / K. Domvri, G. Tzimagiorgis, D. Papakosta // Pneumon. -

2018. - Vol. 31, № 3. - P. 174-182.

130. Dust mite exposure modifies the effect of functional IL10 polymorphisms on allergy and asthma exacerbations / G. M. Hunninghake, M. E. Soto-Quiros, J. L. Su [et al.] // J. Allergy Clinic. Immunol. - 2008. - Vol. 122, № 1. - P. 93-98.

131. Effect of glutathione-S-transferase M1 and P1 genotypes on xenobiotic enhancement of allergic responses: randomised, placebo-controlledcrossover study / F. D. Gilliland, Y. F. Li, A. Saxon, D. Diaz-Sanchez // Lancet. - 2004. - Vol. 10, № 363. - P. 119-125.

132. Effect of tumor necrosis factor-alpha antagonism in asthma: a meta-analysis of the published literature / X. Chen, L. Xiong, S. Qin [et al.] // J. Huazhong Univ. Sci. Technoloq. Med. Sci. - 2011. - Vol. 31, № 1. - P. 137-141.

133. Effective antigen presentation to helper T-cells by human eosinophils / R. K. Farhan, M. A. Vickers, A. M. Ghaemmaghami [et al.] // Immunol. - 2016. -Vol. 149, № 4. - P. 413-422.

134. El-Tahan, R.R. TNF-a gene polymorphisms and expression / R. R. El-Tahan, A. M. Ghoneim, N. El-Mashad // Springerplus. - 2016. - Vol. 5, № 1. - P. 1508.

135. Engineering of anti-human interleukin-4 receptor alpha antibodies with potent antagonistic activity / J. E. Kim, K. Jung, J. A. Kim // Sci. Rep. -

2019. - Vol. 9, № 1. - P. 7772.

136. Family based association analysis of the IL2 and IL15 genes in allergic disorders / U. Cristensen, A. Haagerup, H. G. Binderup [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. -2006. - Vol. 14, № 2. - P. 227-235.

137. Fine particulate matter induces airway inflammation by disturbing the balance between Th1/Th2 and regulation of GATA3 and Runx3 expression in BALB/c mice / L. Pang, P.Yu, X. Liu [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2021. -Vol. 23, № 5. - P 378.

138. Finkelman, F. D. Advances in asthma, allergy mechanisms, and genetics in 2006 / F. D Finkelman, D. Vercelli // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. -Vol. 120, № 3. - P. 544-550.

139. Fitzpatrick, A. M. Severe Asthma in Childhood: Recent Advances in Phenotyping and Pathogenesis / A. M. Fitzpatrick, C. E. Baena-Cagnani, L. B. Bacharier // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. - 2012. -Vol. 12, № 2. -P. 193-201.

140. Genetic polymorphisms of cytokines in asthma and allergic rhinitis /

I. C. Bocsan, R. M. Pop, S. Pasca [et al.] // World Allergy Organization Journal. -2020. - Vol. 13. -P. 43.

141. Genome-Wide Association Study of Korean Asthmatics: A Comparison with UK Asthmatics / J. An, A. R. Do, H. Y. Kang [et al.] // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2021. - Vol. 13, № 4. - P. 609-622.

142. Genome-wide identification of human FOXP3 target genes in natural regulatory T cells / T. J Sadlon , B. G Wilkinson, S. Pederson [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185, № 2. - P. 1071-1081.

143. Genome-wide profiling identifies epithelial cell genes associated with asthma and with treatment response to corticosteroids / P. G. Woodruff, H. A. Boushey, G. M. Dolganov [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. -Vol. 104, № 40. - P. 15858-15863.

144. Global atlas of asthma / C. A. Akdis, I. Agache; European Academy Allergy & Clinical Immunology. - Zurich (Switzerland), 2013. - 179 p.

145. Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma. (GINA) 2019. - URL: http://www.ginasthma.org. (Дата обращения:

II.12.2021).

146. Global strategy for asthma management and prevention: Global Initiative for Asthma (GINA): report 2018. - 162 p. URL: https://ginasthma.org/wp-

content/uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-V1.3-002.pdf (дата обращения: 11.12.2021).

147. Global strategy for asthma management and prevention: Global Initiative for Asthma (GINA): report 2019. - 201 p. URL: https://ginasthma.org/wp-content/ uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf (Дата обращения: 11.12.2021).

148. Hematopoietic differentiation activity of a recombinant human interleukin-6 (IL-6) isoform resulting from alternatively spliced deletion of the second exon / D. P. Kestler, K. M. Goldstein, S. Agarwal [et al.] // Am. J. Hematol - 1999. -Vol. 61, № 3. - P. 169-177.

149. Hollegaard, M.V. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, Supplement 3 / M. V. Hollegaard, J. L .Bidwell // Genes Immun. -2006. - Vol. 7, № 4. - P. 269-276.

150. Household mold exposure interacts with inflammation-related genetic variants on childhood asthma: a case-control study / Y. Zhang, L. Hua, Q. H. Liu [et al.] // BMC Pulm. Med. - 2021. - Vol. 21, № 1. - P. 114.

151. Huang, H. R. The association between IFN-y and IL-4 genetic polymorphisms and childhood susceptibility to bronchial asthma / H. R. Huang, Y. Q. Zhong, J. F. Wu // Gene. - 2012. - Vol. 494, № 1. - P. 96 -101.

152. Human glutathione S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism / S. Pemble, K. R. Schroeder, S. R. Spencer [et al.] // Biochem. J. - 1994. - Vol. 300 (Pt 1) (Pt 1) - P. 271-276.

153. Huss, K. Genetics of asthma and allergies / K. Huss, R. W. Huss // Nurs. Clin. North. Am. - 2000. - Vol. 35, № 3. - P. 695-705.

154. Hwang, B. F Gene-environment interaction between interleukin-4 promoter and molds in childhood asthma / B. F. Hwang, I. P. Liu, T. Huang // Ann. Epidemiol. - 2012. - Vol. 22, № 4. - P. 250-256.

155. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program / W. C. Moore, D. A. Meyers, S. E. Wenzel [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 181, № 4. - P. 315-323.

156. Identification of genetic polymorphism at the GSTP1 locus and association with susceptibility to bladder, testicular and prostate cancer / L. W. Harries, M. J. Stubbins, D. Forman [et al.] // Carcinogenesis. - 1997. - Vol. 18, № 4. -P. 641-644.

157. Identification of IL-17-producing FoxP3+ regulatory T cells in humans identification of an IFN-g/mas T-cell axis in a mouse model of chronic asthma / M. Yu, M. Eckart, A. Morgan [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 8. -P. 3133-3143.

158. IFN-stimulated Gene Expression, Type 2 Inflammation, and Endoplasmic Reticulum Stress in Asthma / N. R. Bhakta, S. A. Christenson, S. Nerella [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2018. - Vol. 197, № 3. - P. 313-324.

159. IFN-y +874 and IL-4 -590 polymorphisms and asthma susceptibility in North West of Iran / I. A. Rad, M Bagheri, M. H. Rahimi-Rad, Z. Moradi // J. Tanaffos. - 2010. - Vol. 9, № 4. - P. 22-27.

160. IL-10 controls Th2-type cytokine production and eosinophil infiltration in a mouse model of allergic airway inflammation / S. Kosaka, H. Terashima, M. Tamauchi [et al.] // Immunobiol. - 2011. - Vol. 216, № 7. - P. 811-820.

161. IL-10 inhibits CD28 and ICOS costimulations of T cells via src homology 2 domain—containing protein tyrosine phosphatase 1 / A. Taylor, M. Akdis, A. Joss [et al.]. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120, № 1. - P. 76-83.

162. IL-10, TGF-ß, IL-2, IL-12, and IFN-y Cytokine Gene Polymorphisms in Asthma/ M. Movahedi, S. A. Mahdaviani, N. Rezaei [et al.] // J. Asthma. - 2008. -Vol. 45, № 9. - P. 790-794.

163. IL-17 polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis of 11 single nucleotide polymorphisms / Y. Jin, Z. Deng, C. Cao, L. Li // J. Asthma. - 2015. -Vol. 52, № 10. - P. 981-988.

164. IL-17A and IL-17F genes variants and susceptibility to childhood asthma in Tunisia / H. Maalmi, A. Beraies, R. Charad [et al.] // J. Asthma. - 2014. -Vol.51, № 4. - P. 348-354.

165. IL-17A gene polymorphism rs2275913 is associated with the development of asthma after bronchiolitis in infancy / A. Holster, J. Terasjarvi, E. Lauhkonen. [et al.] // Allergol. Int. - 2018. - Vol. 67, № 1. - P. 109-113.

166. IL-17A induces eotaxin-1/CC chemokine ligand 11 expression in human airway smooth muscle cells: role of MAPK (Erk1/2, JNK, and p38) pathways / M. S. Rahman, A. Yamasaki, J. Yang [et al.] // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, № 6. -P. 4064-4071.

167. IL-17A produced by alphabeta T cells drives airway hyper-responsiveness in mice and enhances mouse and human airway smooth muscle contraction / M. Kudo, A. C. Melton, C. Chen [et al.] // Nature Med. - 2012. - Vol. 18, № 4. - P. 547-554.

168. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity / M. Kawaguchi, D. Takahashi, N. Hizawa [et al.] // J. Allergy Clinic. Immunol. - 2006. - Vol. 117, № 4. -P. 795-801.

169. IL-4 Gene Polymorphisms and Their Association With Atopic Asthma and Allergic Rhinitis in Pakistani Patients / S. Micheal, K. Minhas, M. Ishaque, [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol - 2013. - Vol. 23, № 2. - P. 107-111.

170. IL6 G-174C associated with sudden infant death syndrome in a Caucasian Australian cohort / S. M. Moscovis, A. E. Gordon, O. M. Madani [et al.] // Human immunol. - 2006. - Vol. 67, № 10. - P. 819-825.

171. Impact of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 genes polymorphisms on clinical toxicities and response to concomitant chemoradiotherapy in cervical cancer / M. Abbas, V. S. Kushwaha, K. Srivastava [et al.] // Br. J. Biomed. Sci. - 2018. -Vol. 75, № 4. - P. 169-174.

172. In silico comparative analysis reveals a mosaic conservation of genes within a novel colinear region in wheat chromosome 1AS and rice chromosome 5S / R. Guyot, N. Yahiaoui, C. Feuillet, B. Keller // Funct. Integr. Genomics. - 2004. - Vol. 4, № 1 - P. 47-58.

173. Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma / I. Agache, C. Ciobanu, C. Agache, M. Anghel // Respir. Med. - 2010. - Vol. 104, № 8. - P. 1131-1137.

174. Interferon Gamma Gene Polymorphism as a Biochemical Marker in Egyptian Atopic Patients / Y. M. Hussein, A. S. Ahmad, M. M. Ibrahem [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 19, № 4. - P. 292-298.

175. Interferon gene expression in sputum cells correlates with the Asthma Index Score during virus-induced exacerbations / E. A. Schwantes, D. M. Manthei, L. C. Denlinger [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2014. - Vol. 44, № 6. - P. 813-821.

176. Interferon-gamma +874A/T polymorphism is associated with asthma risk: a meta-analysis / W. Nie, L. Meng, X. Wang, Q. Xiu // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 24, № 5. - P. 324-330.

177. Interferons modulate FcsRI-dependent production of autoregulatory IL-10 by circulating human monocytoid dendritic cells / T. Le, J. Tversky, K. L. Chichester [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 123, №1. -P. 217-223.

178. Interleukin 17A and F and asthma in Saudi Arabia: gene polymorphisms and protein levels / M.D. Bazzi, M. A. Sultan, N. Al. Tassan [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 21, № 7. - P. 551-555.

179. Interleukin 4 gene polymorphism (-589C/T) and the risk of asthma: a metaanalysis and met-regression based on 55 studies / A. Kousha, A. M. Gorabi, M. Forouzesh [et al.] // BMC Immunol. - 2020. - Vol. 21, № 1. - P. 55.

180. Interleukin 4 is at 5q31 and interleukin 6 is at 7p15 / G. R. Sutherland, E. Baker, D. F. Callen // Hum. genetics. - 1988. - Vol.79, № 4. - P. 335-337.

181. Interleukin-10 -1082 G/A gene polymorphisms in Egyptian children with CAP / S. F. Azab, M. A. Abdalhady, H. F. Elsaadany [et al.]. - 2016. -Medic. (Baltimore) - 2016 - Vol. 95, № 26. - P. e4013.

182. Interleukin-10 gene polymorphism rs1800896 is associated with post-bronchiolitis asthma at 11-13 years of age / A. Holster, K. Nuolivirta, S. Törmänen [et al.] // Acta Paediatr. - 2019. - Vol. 108, № 11. - P. 2064-2069.

183. Interleukin-10 Promoter Gene Polymorphisms and Susceptibility to Asthma: A Meta-Analysis. 2013 / M. H. Hyun, C. H. Lee, M. H. Kang [et al.] // PLoS ONE. 2013. - Vol. 8, № 1. - P. e53758.

184. Interleukin-10 promoter polymorphisms and asthma risk: A meta-analysis / W. Nie, Z. Fang, B. Li, Q. Xiu // Cytokine - 2012. - Vol. 60, № 3 - P. 849-855.

185. Interleukin-4 Inhibits Regulatory T Cell Differentiation through Regulating CD103+ Dendritic Cells / L. Tu, J. Chen, H. Zhang, L. Duan // Frontiers in Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 214.

186. Interleukin-6 involvement in brain arteriovenous malformations/ Y. Chen, L. Pawlikowska, J. S Yao [et al.] // Ann. Neurol. - 2006. - Vol. 59, № 1. -P. 72-80.

187. Involvement of IL-10 gene promoter polymorphisms in the susceptibility for childhood asthma / K. W. Kim, K. E. Lee, J. Y. Hong [et al.] // Lung - 2011. -Vol. 189, № 5. - P. 417-423.

188. Jiao, G. Association between bronchial asthma and the interferon gamma +874(A/T) gene polymorphism/ G. Jiao, X. Liu, Y. Ma // J. Harbin Med.Univer. -2011. - Vol. 45, №. 3. - P. 243 - 246.

189. Junttila, I. S. Tuning the Cytokine Responses: An Update on Interleukin (IL)-4 and IL-13 Receptor Complexes / I. S. Junttila. - Front. Immunol. - 2018. -Vol. 9. - P. 988.

190. Kau, A. L. Anti-interleukin 4 and 13 for asthma treatment in the era of endotypes / A. L. Kau, P. E. Korenblat. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2014. - Vol. 14, № 6. - P. 570-575.

191. Kubo, M. Innate and adaptive type 2 immunity in lung allergic inflammation / M. Kubo // Immunol. Rev. - 2017. - Vol. 278, № 1. - P. 162-172.

192. Lack of association between interleukin-2 (IL-2) gene rs2069762 polymorphism and cancer risk: a meta-analysis / Y. Wang, Y. Shu, H. Jiang [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 8, № 8. - P. 12557-12565.

193. Lambrecht, B. N. The Cytokines of Asthma / B. N. Lambrecht, H. Hammad, J. V. Fahy. // Immunity. - 2019. - Vol. 50, № 4. - P 971-995.

194. Lambrecht, B. The immunology of asthma / B. Lambrecht, H. Hammad // Nat. Immunol. - 2015. - Vol. 1, № 1. - P. 46-52.

195. Le Souef, P.N. Gene-environmental interaction in the development of atopic asthma: new developments / P. N. Le Souef // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2009. - Vol. 9, № 2. - P. 123-127.

196. -Lignosus rhinocerotis Cooke Ryvarden ameliorates airway inflammation, mucus hypersecretion and airway hyperresponsiveness in a murine model of asthma / M. Johnathan, S. A. Muhamad, S. H. Gan [et al.] // PLoS One. - 2021. -Vol. 16, № 3. - P. e0249091.

197. Liu, J. Locally Adjust Networks Based on Connectivity and Semantic Similarities for Disease Module Detection / J. Liu, H. Zhu, J. Qiu // J. Front. Genet. - 2021. - Vol. 12. - P. 726596.

198. Liu, S. Interleukin-4 rs2243250 polymorphism is associated with asthma among Caucasians and related to atopic asthma / S. Liu, T. Li, J. Liu // Cytokine. -2012. - Vol. 59, № 2. - P. 364-369.

199. Lloyd, C. M. Functions of T cells in asthma: more than just TH2 cells / C. M Lloyd, E. M. Hessel // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10, № 12. -P. 838-848.

200. Lombard, P. S. Both IFN-y and IL-4 Induce MHC Class II Expression at the Surface of Mouse Pro-B Cells / S. L. Platet, B. Meñep, R Ceredig // Dev. Immunol. - 1997. - Vol. 5, № 2. P. 115-120.

201. MacMurray, J. The gene-immune-behavioral pathway: Gamma-interferon (IFN-y) simultaneously coordinates susceptibility to infectious disease and harm avoidance behaviors / J. MacMurray, D. E. Comings, V. Napolioni // Brain. Behav. Immun. - 2014. - Vol. 35. - P. 169-175.

202. Malerba, G. A review of asthma genetics: gene expression studies and recent candidates / G. Malerba, P. F. Pignatti // J. Appl. Genet. - 2005. - Vol. 46, № 1. - P. 93-104.

203. Manzanillo, P. Deciphering the crosstalk among IL-1 and IL-10 family cytokines in intestinal immunity / P. Manzanillo, C. Eidenschenk, W. Ouyang // Trends Immunol. - 2015. - Vol. 36, № 8. - P. 471-478.

204. Mapp, C. E. What is the role of genetics in occupational asthma? / C. E. Mapp // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 33. - P. 459-460.

205. Mapping complex disease loci in whole-genome association studies /

C. S. Carlson, M. A. Eberle, L. Kruglyak, D. A. Nickerson // Nature. - 2004. -Vol. 249. № 6990 - P. 446-452.

206. Méndez-Enriquez, E. Mast cells and their progenitors in allergic asthma / E. Méndez-Enriquez, J. Hallgren // Front. Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 821.

207. Meyers, D. A. New approaches to understanding the genetics of asthma /

D. A. Meyers // Immunol. Allergy Clin. North. Am. - 2005. - Vol. 25, № 4. -P. 743-55.

208. Miossec, P. Targeting IL-17 and Th17 cells in chronic inflammation / P. Miossec, J. K. Kolls // Nature Rev. - 2012. - Vol. 11. - P. 763-776.

209. Mittal, S. K. Suppression of antigen presentation by IL-10 / S. K. Mittal, P. A. Roche // Cur.t Opin. Immunol. - 2015. - Vol. 34. - P. 22-27.

210. -Murdoch, J. R. Resolution of allergic airway inflammation and airway hyperreactivity is mediated by IL-17 producing y5 T cells / J. R. Murdoch, C. M. Lloyd // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 182, № 4. -P. 464-476.

211. Nebert, D. W. Analysis of the glutathione S-transferase (GST) gene family / D. W. Nebert, V. Vasiliou // Hum. genomics. - 2004. - Vol. 1, № 6. -P. 460-464.

212. Noutsios, G. T. Childhood asthma: causes, risks, and protective factors; a role of innate immunity / G. T. Noutsios, J. Floros // Swiss. Med. Wkly. - 2014. -Vol. 144. - P. w14036.

213. Ober, C. The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective / C. Ober, T. C. Yao. // Immunol. Rev. - 2011. - Vol. 242, № 1. -P. 10-30.

214. Oh, S. A. TGF: Guardian of T Cell Function / S. A. Oh, M. O. Li // J. Immunol. - 2013. - Vol. 191, № 8. - P. 3973-3979.

215. Onishi, R. M. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease / R. M. Onishi, S. L. Gaffen // Immunol. -2010. - Vol. 129, № 3. - P. 311-321.

216. Ouyang, W. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation / W. Ouyang, A. O'Garra // Immunity. - 2019. - Vol. 50, № 4. - P. 871-891.

217. Paul, W. E. How are TH2-type immune responses initiated and amplified? / W. E. Paul, J. Zhu // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10, № 4. - P. 225-235.

218. Perinatal period cytokines related to increased risk of future allergy development / J. Zizka, M. Kverka, O. Novotna [et al.] // Folia Microbiol (Praha). - 2007. - Vol. 52, № 5. - P. 549-555.

219. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine / M. Whirl-Carrillo, E. M. McDonagh, J. M. Hebert [et al.] // Clin. Pharmacol. Therapeut. -2012. - Vol. 92, № 4. - P. 414-417.

220. Pleiotropic Defects of IL-6—deficient Mice Including Early Hematopoiesis, T and B Cell Function, and Acute Phase Responses / M. Kopf, A Ramsay, F. Brombacher [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 762. -P. 308-318.

221. Polymorphisms in the interleukin 4, interleukin 4 receptor and interleukin 13 genes and allergic phenotype: A case control study / B. Narozna, A. Hoffmann, P. Sobkowiak // Adv. Med. Sci. - 2016. - Vol. 61, № 1. - P. 40-45.

222. Polymorphisms of STAT-6, STAT-4 and IFN-y genes and the risk of asthma in Chinese population / Y. Li, B. Wu, H,Xiong [et al.] // Respir. Med. -2007. - Vol. 101, № 9. - P. 1997-1981.

223. Polymorphisms of the IL12B, IL1B, and TNFA genes and susceptibility to asthma / J. Padron-Morales, C. Sanz, I. Davila [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 23, № 7. - P. 487-494.

224. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity / S. M. Herrmann, S. Ricard, V. Nicaud [et al.] // Europ. J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 28, № 1 - P. 59-66.

225. Potential involvement of IL-17F in asthma / K. Ota, M. Kawaguchi, S. Matsukura [et al.] // J. Immunol. Res. - 2014. - Vol. 2014. - P. 602846.

226. Poulsen, L. K. Cytokines in allergy / K. L. Poulsen // Global Atlas Allergy / eds. C. A. Akdis, I. Agache. European Academy Allergy & Clinical Immunology (EAACI). - Zurich (Switzerland), 2014. - P. 69-70.

227. PPAR-y promotes type 2 immune responses in allergy and nematode infection / T.Chen, C. A. Tibbitt, X. Feng [et al.] // Sci. Immunol. - 2017. - Vol. 2, № 9. - P. 196.

228. Promoter polymorphism (-308G/A) of tumor necrosis factor alpha (TNF-a) gene and asthma risk: an updated meta-analysis / S. W. Kang, S. K. Kim, Y. R. Han [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers - 2019. - Vol. 23, № 6. -P. 363-372.

229. Recent advances in the genetic epidemiology and molecular genetics of substance use disorders / K. S. Kendler, X. Chen, D. Dick [et al.] / Nat. Neurosci. -2012. - Vol. 15, № 2. - P. 181-189.

230. Role of CD4+ T Cells in Allergic Airway Diseases: Learning from Murine Models / K. Miura, K. Inoue, A. Ogura, O. Kaminuma // Int. J. Mol. Sci. - 2020. -Vol. 21, № 20. - P. 7480.

231. Role of interleukin-4 genetic polymorphisms and environmental factors in the risk of asthma in children / L. Li, Y. Li, X. C. Zeng [et al.] // Genet. Mol. Res. -2016. - Vol. 15, № 4. - P. 22-30.

232. Role of interleukins 12B and 17A genetic variation in house dust mites allergy / A. M. Ammar, E. A. EL. Zayyat, A. EL. Saady Khayyal [et al.] // Egypt. J. Med. Hum. Genetics - 2020. - Vol. 21, №1. - URL: https://jmhg.springeropen.com/articles/10.1186/s43042-020-00098-w

233. Ross, S. H. Signaling and function of interleukin-2 in T lymphocytes / S. H. Ross, D. A. Cantrell // Annu. Rev. Immunol. - 2018. - Vol. 36. - P. 411-433.

234. Saraiva, M. The regulation of IL-10 production by immune cells / M. Saraiva, A. O'Garra // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10, № 3. -P. 170-181.

235. Gene for T-cell growth factor: location on human chromosome 4q and feline chromosome B1 / L. J. Seigel, M. E. Harper, G. Flossie [et al.]. // Science. - 1984. - Vol. 223, № 4632. - P. 175-178.

236. Sputum IgE and cytokines in asthma: relationship with sputum cellular profile / M. Manise, G. Holtappels, K. Van Crombruggen [et al.] // PloS ONE. -2013. - Vol.8, № 3. - P. e58388.

237. Steinke, J. W. Genetics of allergic disease / J. W. Steinke, S. S. Rich, L. Borish // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121, Suppl 2 - S. 384-387.

238. Systematic Review on the Definition of Allergic Diseases in Children: The MeDALL Study / M. Pinart, R. Albang, D. Maier [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2015. - Vol. 168, № 2. - P. 110-121.

239. Targeting interleukin-6 signaling in clinic / S. Kang, T. Tanaka, M. Narazaki [et al.] // Immunity. - 2019. - Vol. 50, № 4. - P. 1007-1023.

240. Th2 cytokines impair innate immune responses to rhinovirus in respiratory epithelial cells / M. Contoli, K. Ito, A. Padovani [et al.] // Allergy. - 2015. -Vol. 70, № 8. - P. 910-920.

241. The -308 G/A polymorphism in TNF-a gene is associated with asthma risk: an update by meta-analysis / Y. Zhang, J. Zhang, C. Tian [et al.] // Immunol. -2011. - Vol. 31, № 2. - P. 174-185.

242. The -33C/T polymorphism in the interleukin 4 gene is associated with asthma risk: a meta-analysis / Y. Liu, A., Zhuo, W Liu [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2014 - Vol. 24, № 2. - P. 114-121.

243. The C-589T IL-4 single nucleotide polymorphism as a genetic factor for atopic asthma, eczema and allergic rhinitis in an eastern algerian population / D. I. Dahmani, K. Sifi, I. Salem [et al.] // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. - 2016. -Vol. 37, № 1. - P. 213-223.

244. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis / D. Fishman, G. Faulds, R. Jeffery [et al.] // J. Cinic. Investigat. - 1998. - Vol. 102, № 7. - P. 1369-1376.

245. The European Pediatric Asthma Group Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report / L. B. Bacharier, A. Boner, K. H. Carlsen [et al.] // Allergy - 2008. - Vol. 63, № 1. - P. 5-34.

246. The immune responses in CD40-deficient mice: impaired immunoglobulin class switching and germinal center formation / T. Kawabe, T. Naka, K. Yoshida [et al.] // Immunity - 1994. - Vol. 1, № 3. - P. 167-178

247. The interferon gamma gene polymorphism +874 A/T is associated with severe acute respiratory syndrome / W. P. Chong, W. K. E. Ip, G. H. W. Tso [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2006. - Vol. 6. - P. 82.

248. The interleukin-4 -589C/T polymorphism and the risk of asthma: a metaanalysis including 7,345 cases and 7,819 controls / W. Nie, Z. Zhu, X. Pan, Q. Xiu // Gene. - 2013. - Vol. 520, № 1. - P. 22-29.

249. The polymorphism of IL-17 G-152A was associated with childhood asthma and bacterial colonization of the hypopharynx in bronchiolitis / J. Chen, Y. Deng, J. Zhao [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 30, № 4. - P. 539-545.

250. The SNP at -592 of human IL-10 gene is associated with serum IL-10 levels and increased risk for human papillomavirus cervical lesion development / K. Torres-Poveda, A. I .Burguete-Garda, M. Cruz [et al.] // Infect. Agent. Cancer. -2012. - Vol. 7, № 1. - P. 32.

251. Trends in prevalence and risk factors of childhood asthma in Fuzhou, a city in Southeastern China / S. P. Tang, Y. L. Liu, S. B. Wang [et al.] // J. Asthma. -2015. - Vol. 52, № 1. - P. 10-15.

252. Untangling asthma phenotypes and endotypes / I. Agache, C. Akdis, M. Jutel, J. C. Virchow // Allergy. - 2012. - Vol. 67, № 7. - P. 835-846.

253. Van Drunen, C. M. The role of T- and B-lymphocytes in allergic disease / C. M. van Drunen // Global Atlas Allergic Rhinitis Chronic Rhinosi Nusitis / eds. C. A. Akdis, I. Agache; European Academy Allergy & Clinical Immunology (EAACI). - Zurich (Switzerland), 2015. - P. 27-28.

254. Variants in the IL17 pathway genes are associated with atopic asthma and atopy makers in a South American population / M. de J. Silva, M. B. R. de Santana , B. R. Tosta // Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2019. - Vol. 15. - P. 28.

255. VEGF 936 C/T polymorphism and Association of BI-RADs score in Women with suspected Breast cancer / M. Wehrschuetz, H. Schollnast, E. Wehrschuetz [et al.] // Breast Cancer (Auckl) - 2009. - Vol. 3. - P. 77-81.

256. Vercelli, D. Advances in asthma and allergy genetics in 2007 / D. Vercelli // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008 - Vol. 122, № 2. - P. 267-271.

257. Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy / D. Vercelli // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8, № 3. - P. 169-182.

258. Walley, A. J. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy / A. J. Walley, W. O. Cookson // J. Med. Genet. - 1996. -. Vol. 33, № 8. - P. 689-692.

259. Weiss Scott, T. Asthma genetics and genomics 2009 / T. Weiss Scott, B. A. Raby Benjamin, Rogers Angela // Current opinion in genetics development. - 2009. - Vol. 19 (3). - P. 279-282.

260. Wenzel, S. Phenotypes & endotypes: Emerging concepts on asthma heterogeneity / S. Wenzel // Global atlas of Asthma / eds. C. A. Akdis, I. Agache. -Zurich [Switzerland], 2013. - P. 34-36. - URL: https://www.allergique.org/ IMG/Global Atlas of Asthma.pdf (дата обращения 10.11 2021)

261. Yang, H. J. Association between the Interleukin-4 Gene C-589T and C+33T Polymorphisms and Asthma Risk: A Meta-analysis / H. J. Yang // Arch. Med. Res. - 2013. -Vol. 44, № 2. - P. 127-135.

262. Zhang, S. Interleukin-4-589C/T polymorphism is associated with increased pediatric asthma risk: a meta-analysis / S. Zhang, Y. Li, Y. Liu // Inflammation. -2015. - Vol. 38, № 3. - P. 1207-1212.

263. Zhao, J. Association between the IL-10-1082G/A, IL-10-592A/C, and IL-10-819G/A Polymorphisms and Atopic Dermatitis Susceptibility: A Meta-Analysis / J. Zhao, Z. Y. Chen, L. F. Li // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2019. -Vol. 23, № 5. - P. 332-341.

264. Zhao, W. Neutralization of interleukin-17 suppresses allergic rhinitis symptoms by downregulating Th2 and Th17 responses and upregulating the Treg response / W. Zhao, X. Yun, W. Zhi // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 14. -P. 22361-22369.