Генетические факторы атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов с ранним развитием острого коронарного синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Иванцов Евгений Николаевич

• Иванцов Евгений Николаевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Иванцов Евгений Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Факторы сердечно-сосудистого риска

1.2. Генетические факторы сердечно-сосудистого риска

1.3. Атеросклеротическое поражение коронарных артерий при остром коронарном синдроме

1.4. Использование коронарной ангиографии для визуализации атеросклеротического сужения коронарных сосудов

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Данные анамнеза

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Инструментальные методы исследования

2.2.4. Статистический анализ

2.2.5. Клиническая характеристика изучаемой группы пациентов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с различным возрастом возникновения острого коронарного синдрома

3.2. Частота встречаемости генотипов гб699947 гена VEGF-A, гб9349379 гена PHACTR1, гб3825807 гена ADAMTS7, гб2891 168 гена CDKN2B, гб3184504 гена SH2B3, гб 1746048 гена CXCL12 среди пациентов с ранним и более поздним возникновением острого коронарного синдрома, а также в группе популяционного контроля

3.3. Возраст первого проявления острого коронарного синдрома у мужчин и женщин среди носителей различных генотипов ^1746048 гена CXCL12, ^699947 гена VEGF-

Л, ге9349379 гена РИЛСТШ, ге2891168 гена СБКШБ, ге3184504 гена 8И2Б3, rs3825807 гена ADAMTS

3.4. Данные коронарографии пациентов при различном возрасте возникновения у них острого коронарного синдрома

3.5. Оценка влияния различных факторов на тяжесть поражения коронарных артерий

у пациентов с ранним возникновением острого коронарного синдрома

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические факторы атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов с ранним развитием острого коронарного синдрома»

ВВЕДЕНИЕ

В мире в период с 2000 по 2016 годы смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в возрастной группе 30-70 лет снизилась на 19%, оставаясь лидером по этому показателю, унося ежегодно 17,7 миллионов жизней [9]. До трети всех смертей ассоциированы с ишемической болезнью сердца (ИБС). При наблюдаемом снижении числа смертей, распространенность ССЗ растет. Во всем мире к 2030 году ожидается рост распространенности ИБС с 1655 до 1845 на 100 000 населения [91].

Первичная и вторичная профилактика ССЗ направлена на снижение воздействия модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска (ССР). Среди таких факторов, главным образом, выделяют курение, низкую физическую активность, чрезмерное употребление алкоголя, артериальную гипертензию, отсутствие в ежедневном пищевом рационе свежих овощей и фруктов, гипергликемию, гиперхолестеринемию [9; 154]. Кроме модифицируемых факторов в оценке ССР учитываются немодифицируемые факторы ССР, такие как мужской пол, возраст, отягощенная наследственность [141]. Опубликованная в 2003 году шкала Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE), помогающая врачам в оценке ССР пациента, не теряет своей актуальности по сей день. Оценивая ССР по шкале SCORE, возможно определить вероятность развития фатальных сердечно-сосудистых событий в ближайшие 10 лет. Шкала SCORE является основой для разработки рекомендаций в отношении многих заболеваний, сопряженных с атеросклеротическим поражением сосудистого русла [94; 141].

Российская Федерация отнесена к странам высокого риска ССЗ 4, что обусловливает повышенный интерес к изучению заболеваний сердца и сосудов в России, в том числе, острого коронарного синдрома (ОКС). Острый коронарный синдром является клинической формой ИБС, объединяющей инфаркт миокарда (ИМ)

с подъемом сегмента БТ на электрокардиограмме (ЭКГ), ИМ без подъема БТ на ЭКГ, нестабильную стенокардию [21]. Наиболее частой причиной возникновения ОКС является коронарный атеросклероз, развитие которого ассоциировано с наличием факторов ССР [94]. Среди наиболее частых осложнений атеросклероза коронарных артерий выделяют сердечную недостаточность, нарушение ритма сердца (чаще всего это фибрилляция предсердий), а также инфаркт миокарда с подъемом и без подъема сегмента БТ на электрокардиограмме [19].

С учетом ожидаемого роста распространенности ИБС во всем мире в ближайшее десятилетие 2 и того факта, что дебют ИБС часто протекает в форме ОКС поиск факторов риска развития ИБС в более молодом возрасте может способствовать разработке персонализированного подхода к диагностике и профилактике сердечнососудистых осложнений у пациентов с повышенным риском возникновения ОКС в более молодом возрасте.

Меры по изменению образа жизни, направленные на первичную профилактику ССЗ, демонстрируют потенциал снижения смертности от них, а также частоты сердечно-сосудистых событий у лиц с высоким риском. Однако результаты метаанализов крупных рандомизированных клинических исследований демонстрируют низкий уровень доказательности применения шкал оценки ССР среди мер по снижению риска развития сердечно-сосудистых событий (ССС) и противоречивость этих данных в различных странах и популяциях [90; 128; 132; 141; 132], что может быть обусловлено неоднородностью популяций, в том числе их генетической разнородностью.

Степень разработанности темы

На сегодняшний день имеются данные об ассоциации носительства редких мутаций в нескольких генах, что не объясняет большую распространенность ИБС в разных странах и популяциях. Носительство распространенных генетических вариантов у пациентов с различным возрастом развития ОКС не изучено, но могло бы объяснить большую его распространенность в определенных популяциях.

Персонализированная оценка ССР на основании таких данных, могла бы дополнить существующие критерии риска, создать основу для своевременной модификации образа жизни и применения лекарственной терапии, тем самым способствуя снижению риска развития ОКС в молодом возрасте.

Цель исследования: персонализация риска развития острого коронарного синдрома у мужчин до 55 лет и у женщин до 65 лет, а также прогнозирование выраженности поражения коронарных артерий на основании индивидуального генетического профиля.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение полиморфных вариантов генов PHACTR1, VEGFA, SH2B3, CDKN2B, CXCL12, ADAMTS7 среди пациентов с разным сроком развития острого коронарного синдрома;

2. Изучить характер поражения коронарных артерий у пациентов с ранним развитием острого коронарного синдрома;

3. Оценить распределение полиморфных вариантов генов PHACTR1, VEGFA, SH2B3, CDKN2B, CXCL12, ADAMTS7 среди пациентов с ранним развитием острого коронарного синдрома с различным характером атеросклеротического поражения коронарных артерий;

4. Оценить соотношение генетических факторов и факторов сердечно -сосудистого риска у пациентов с различными сроками развития острого коронарного синдрома.

Научная новизна

Впервые выявлена ассоциация СС генотипа ^699947 гена VEGFA и СС генотипа ^3825807 гена ADAMTS7 с ранним возникновением ОКС.

Представлены данные о распространенности курения, гиперлипидемии, сахарного диабета, артериальной гипертензии, отягощенного семейного сердечно -сосудистого анамнеза, одинаково часто встречающихся у пациентов с ранним и более поздним возникновением ОКС.

Выявлена значимая роль возраста и носительства аллеля С rs2891168 гена CDKN2B, аллеля С rs3184504 гена SH2B3 в определении степени тяжести поражения КА у пациентов с ранним возникновением ОКС.

Теоретическая и практическая значимость работы

Материалы исследования несут в себе новые данные о вкладе полиморфизма rs699947 гена VEGFA и rs3825807 гена ADAMTS7 в раннее развитие острого коронарного синдрома, которые могут быть использованы для оптимизации оценки риска наступления первого острого коронарного события у мужчин ранее 55 и у женщин ранее 65 лет. В исследовании представлены данные о роли rs2891168 гена CDKN2B и rs3184504 гена SH2B3 в развитии более тяжелого поражения коронарных артерий. Данные работы используются в процесс обучения студентов и ординаторов на кафедре пропедевтики внутренних болезней имени профессора С.С. Зимницкого и в практической работе отделений кардиологии и терапии ГАУЗ ГКБ№7 города Казань.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизм rs699947 гена VEGF-А и rs3825807 гена ADAMTS7 ассоциированы с предрасположенностью к раннему развитию острого коронарного синдрома;

2. Полиморфизм rs2891168 гена CDKN2B и rs3184504 гена SH2B3 ассоциированы с тяжестью поражения коронарных артерий у пациентов с ранним развитием острого коронарного синдрома.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Результаты работы докладывались на Российском национальном конгрессе кардиологов 2018 (Москва, 2018), на конгрессе «Acute Cardiovascular Care» (Малага, Испания, 2019), на конгрессе «Heart Failure 2019» (Афины, 2019), на конгрессе «ESC Congress 2019 together with World Congress of Cardiology» (Париж, 2019), на Российском национальном конгрессе кардиологов 2020 (Казань, 2020), на Российском национальном конгрессе кардиологов 2021 (Санкт-Петербург, 2021). По теме

диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации диссертационных исследований по специальности 3.1.20 - кардиология, из них 1 статья в журнале, индексируемом в международной базе Scopus.

Личный вклад соискателя

Диссертант провел обзор литературы по теме научной работы и определил наиболее актуальные для изучения генетические факторы. Автор производил набор изучаемой группы пациентов с фиксацией клинико-демографических, лабораторно-инструментальных параметров, обработал полученные данные, провел статистический анализ и изложил результаты исследования.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Факторы сердечно-сосудистого риска

Все факторы сердечно-сосудистого риска (ССР) можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые. Среди немодифицируемых выделяют пол, возраст, генетическую предрасположенность к развитию атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы. Среди модифицируемых факторов ССР выделяют курение, употребление крепкого алкоголя, сахарный диабет (СД), гиперлипидемию, артериальную гипертензию (АГ), ожирение [125].

Мужской пол учитывается в оценке ССР по Фремингемской шкале [79] и по шкале SCORE [125], относится к немодифицируемым факторам ССР и во многих исследования выступает в роли независимого от артериального давления (АД), курения, СД и возраста фактора ССР [137]. При этом модифицируемые факторы ССР не одинаково действуют на мужчин и женщин. Повышенные уровни АД, курение, гиперлипидемия увеличивают вероятность развития ИБС у мужчин больше, чем у женщин [47; 126]. Медикаментозная коррекция модифицируемых факторов риска, таких как дислипидемия и гипергликемия, менее эффективна у мужчин, чем у женщин (при одинаковой интенсивности такой терапии), хотя мужчины чаще оказываются в окне целевых значений артериального давления, как систолического, так и диастолического [78]. У пациентов с ОКС среди женщин отмечается больший средний возраст и большая частота сопутствующих заболеваний. У женщин с ОКС также чаще наблюдаются атипичные проявления ОКС, такие как атипичная боль в груди и одышка как эквивалент стенокардии. Среди пациентов с ОКС распространенность инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардии выше у женщин, чем у мужчин [77].

Возраст также относится к немодифицируемым факторам ССР. Пациенты старшего возраста имеют повышенный риск по Фремингемской шкале [12] и по шкале

SCORE [79]. Риск смерти от сердечно-сосудистого события неуклонно растет в возрасте от 30 до 80 лет, но есть данные об отсутствии роста или снижении риска смерти от сердечно-сосудистого события (инфаркта миокарда или острой недостаточности мозгового кровообращения) в более позднем возрасте [30; 48; 123]. При этом, коррекция всех факторов риска эффективна у более молодых лиц, а у более возрастных пациентов эффективность такой коррекции снижается, за исключением коррекции артериального давления. Достижение целевых значений артериального давления наиболее эффективно у пожилых пациентов, а коррекция прочих модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска менее эффективна, чем у более молодых пациентов. Различия начинают проявляться в возрастных группах 5560 и 65-70 лет [48]. Пожилой возраст называют наиболее значимым фактором риска развития ИБС и независимым предиктором неблагоприятных исходов после перенесенного ОКС [58]. Среди лиц моложе 40 лет ОКС ассоциирован с сахарным диабетом и нездоровым образом жизни: курением, гиподинамией, отягощенной наследственностью, употреблением кокаина и ожирением. У таких пациентов высокая вероятность повторной госпитализации по поводу ОКС, при этом повторная госпитализация связана ассоциирована с продолжением курения [27].

Курение сигарет относится к модифицируемым факторам ССР. Курение 10 и более сигарет в день достоверно повышает риск развития ИБС и смерти от ИБС у мужчин и женщин [45; 100; 129]. Метаанализ 2003 года, объединивший все данные на тот момент о влиянии табакокурения на ССР, выявил наличие не линейной зависимости увеличения риска развития сердечно-сосудистых событий от выкуриваемых в день сигарет [108]. ССР увеличивается с увеличением среднего числа выкуриваемых сигарет в день [64], продолжает расти до 40 выкуриваемых в день сигарет [127], но по достижении 25 выкуриваемых в день сигарет риск не фатального инфаркта миокарда или смерти от ИБС растет не значимо [117]. У пациентов с ОКС среди курильщиков чаще наблюдается инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (46,0%), чем у бывших курильщиков (27,4%) и некурящих (30,2%) пациентов (р

<0,001). Курят в основном мужчины и их средний возраст среди пациентов с ОКС ниже, чем у не куривших пациентов. Тем не менее, скорректированный по возрасту уровень внутрибольничной смертности одинаков независимо от статуса курения [30]. У пациентов регистра Мельбурнской интервенционной группы включенных в исследование через 30 дней от момента выписки из клиники, где они находились по поводу ОКС, продолжавших курить, был на 80% больший риск смерти в течение 10 лет, в то время как у тех, кто бросил курить, выживаемость была сопоставима с теми, кто не курил на протяжении всей жизни. Это подчеркивает важность отказа от курения во вторичной профилактике ОКС независимо от типа вмешательства на КА и фармакотерапии [136].

Употребление крепкого алкоголя ассоциировано с увеличением ССР не напрямую. Регулярное употребление алкоголя ассоциировано с ростом липопротеидов высокой плотности, снижением уровня триглицеридов, что, вероятно, благоприятно влияет на ССР. Но ассоциированная с употреблением алкоголя не контролируемая артериальная гипертензия увеличивает ССР таких пациентов, полностью перекрывая некоторое позитивное влияние [70].

Сахарный диабет относится к модифицируемым независимым факторам ССР, сопряженным с ожирением и гиперлипидемией [114]. В отличие от снижения распространенности некоторых факторов риска, таких как гипертония, гиперлипидемия и курение, СД является растущим бременем для здравоохранения в развитых странах [104]. Нарушение толерантности к глюкозе, повышенное АД, абдоминальное ожирение, гиперлипидемия объединены в понятие «смертельный квартет», являясь проявлением метаболического синдрома [102]. Медикаментозная коррекция уровня глюкозы как у пациентов с СД [92], так и прием некоторых сахар снижающих препаратов у пациентов без СД, но с высоким уровнем ССР, приводит к снижению риска сердечно-сосудистых событий, снижает смертность от всех причин [59]. Сахарный диабет является одним из основных независимых факторов риска

ОКС. Кроме того, пациенты с диабетом и ОКС имеют повышенный риск смерти при поправке на возраст, чем пациенты с ОКС без СД [131].

В настоящее время в США и Европе насчитывается более трех миллионов взрослых с диагнозом гиперлипидемия, и это число продолжает стремительно расти. Гиперлипидемия, как правило, представляет собой хронический прогрессирующий процесс, требующий изменения образа жизни и диеты, а нередко применения гиполипидемических препаратов. Распространенность и степень гиперлипидемии наиболее высока у пациентов с преждевременной ИБС (развившаяся ИБС у мужчин в возрасте до 55 лет и у женщин в возрасте до 65 лет). При преждевременной ИБС частота гиперлипидемии составляет около 75-85%, по сравнению с 40-48% в контрольной популяции сопоставимого возраста, но без наличия преждевременного развития ИБС [97]. Данные о влиянии гиперлипидемии на прогноз при ОКС носят противоречивый характер. С одной стороны, очевидна отрицательная роль повышенного уровня липопротеинов плазмы крови в отношение развития атеросклероза и ИБС, тем не менее, в современных исследованиях отмечается сниженный риск смерти после перенесенного ОКС среди пациентов с предшествующей гиперлипидемией. Исследователи связывают это с более ранним первым медицинским контактом и применением липид снижающей терапии [99].

Артериальная гипертензия - частое хроническое ассоциированное с возрастом заболевание, которое влечет за собой сердечно-сосудистые и почечные осложнения. Повышение АД обычно отмечается в сочетании с другими факторами риска сердечнососудистых заболеваний. Хотя существуют моногенные формы нарушения регуляции артериального давления, гипертония, чаще всего, является результатом воздействия различных комбинации генетических факторов и факторов окружающей среды. Совокупное действие этих факторов приводит к первичной или вторичной неспособности почки выводить натрий при нормальном артериальном давлении. Центральная нервная система, эндокринные факторы, изменение сосудистой стенки артерий и микроциркуляции играют основную роль в развитии артериальной

гипертензии. Коррекция АД антигипертензивными препаратами уменьшает вероятность осложнений, снижает риск сердечно-сосудистых осложнений [118]. В период с 1998 по 2017 годы отмечался рост осведомленности осведомленности об артериальной гипертензии, увеличивался охвата лечением пациентов с повышенным АД и число пациентов с эффективным лечением. Однако за 19 лет распространенность артериальной гипертензии увеличилась на 7,8%, что свидетельствует о неэффективности первичной профилактики этого заболевания [67].

Таким образом, ССР зависит от широкого круга факторов, действующих не равномерно на пациентов различных популяций и возрастных групп. Несмотря на достаточно полное описание списка модифицируемых факторов ССР, данные о вкладе каждого из них, как и об их патогенетическом и патофизиологическом влиянии, не всегда выглядят полностью изученными. Связано это, вероятно, со значимостью факторов риска только при их длительном воздействии, и, соответственно, необходимости длительного наблюдения на протяжении практически всей жизни пациента, сложностью объективизации некоторых факторов риска при ретроспективных исследованиях. Немаловажным является сложность воспроизвести условия в клинических исследованиях, изучающих ССР длительного воздействия, так как среда обитания и образ жизни человека значимо изменялись в предшествующие 100 лет, продолжая изменяться достаточно стремительно. Это утверждение предполагает практическую невозможность когда-либо завершить изучение этих вопросов, но подчеркивает необходимость проведения регулярных исследований в области поиска новых, а также дальнейшего изучения известных факторов ССР и их взаимодействия.

1.2. Генетические факторы сердечно-сосудистого риска

Наследственность в группе атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний давно под пристальным вниманием врачей. Семейный анамнез ИБС, в

частности, наличие инфаркта миокарда у родственников повышает ССР [87; 95; 120; 142]. Фремингемское исследование показало, что наличии у родителей наблюдаемых преждевременной ИБС повышало вдвое вероятность возникновения сердечно -сосудистых заболеваний при поправке на традиционные клинические факторы риска, что свидетельствует о независимости наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям [79]. При индивидуальной оценке, относительный вклад унаследованных, а не приобретенных факторов риска, будет наибольшим среди лиц, у которых ИБС возникла в более молодом возрасте [82; 96]. Исследования генетических детерминант ИБС выявили различные модели наследования, которые говорят о сложной генетической архитектуре. Для некоторых людей и семей генетический риск следует очевидному классическому менделевскому типу наследования, при котором болезнь проявляется в относительно молодом возрасте и с меньшим вкладом факторов риска окружающей среды. В таких случаях повышенный риск может быть обусловлен наличием редкого второстепенного аллеля, сильнодействующая мутация в одном гене (моногенная), которая чаще всего приводит к семейной гиперхолестеринемии - клиническому синдрому, характеризующемуся заметным повышением концентраций холестерина липопротеинов низкой плотности, ассоциированным с фенотипическими стигматами, такими как липоидная дуга роговицы и ксантомы сухожилий [44].

Хотя результаты исследований в области изучения наличия редкого второстепенного аллеля или сильнодействующей мутации в одном гене в ассоциации с ИБС предоставили ключевые материалы в понимании механизмов патогенеза ИБС, они не объясняют большей распространенности ИБС в определенной популяции. Для основной части населения унаследованный риск ИБС является результатом воздействия многих общих (частота минорных аллелей >5%) генетических вариантов небольшой величины эффекта (полигенных), действующих в совокупности и наряду с факторами окружающей среды и образом жизни. Общие генетические варианты, связанные с ИБС, были выявлены в результате более масштабных популяционных

исследований геномных ассоциаций в Genome-Wide Association Studies (GWAS), которые стали возможными благодаря заметным научным и технологическим достижениям за последние два десятилетия. В частности, завершение проекта «Геном человека» и систематическая классификация миллионов однонуклеотидных полиморфных вариантов, подтолкнули исследователей к соответствующим разработкам в области высокопроизводительных и недорогих микрочипов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) для анализа заранее определенных генотипов [73; 101]. Параллельно происходящий прогресс вычислительных инноваций обеспечил сбор большого объема генетических данных человека, что позволило провести эффективный популяционно -генетический анализ ИБС и многих других заболеваний.

По сути, GWAS по конкретному заболеванию сравнивают профили ДНК больных и здоровых участников изучаемой группы для выявления статистически значимого накопления или истощения анализируемых аллелей среди больных и здоровых лиц 52. Первые общие генетические варианты, связанные с ИБС на уровне обще геномной значимости, были идентифицированы тремя независимыми группами в 2007 году в локусе 9p21 [67; 129]. Совместные усилия крупных исследовательских групп в значительной степени основывались на объединении отдельных исследований «случай -контроль» для увеличения возможностей генетической оценки устойчивых ассоциаций между когортами. Генетический анализ за последние 13 лет выявил 163 общих генетических локуса, связанных с ИБС, на уровне обще геномной значимости [24].

В настоящий момент проведено 8 исследований, включающих 2471 пациентов с ИБС и 2811 пациентов контрольной группы (без ИБС), которые демонстрируют наличие связи между полиморфизмом rs699947 гена VEGF-A и предрасположенностью к ИБС [39]. Необходимо отметить, что в этих исследованиях данные не всегда выглядят достаточно убедительными, так как фиксируют лишь некоторую тенденцию к ассоциации определенных генотипов с ИБС или ИМ,

достигая пороговой значимости p <0,05 лишь при большом числе наблюдений. Носительство аллеля С (генотипов АС и СС) rs699947 гена VEGF-A исследователи связывали с наличием ИБС и ИМ в азиатской и европейской популяциях. участвует в кодировании белка фактора роста эндотелия сосудов (англ. Vascular endothelial growt h factor (VEGF). Среди функций этого белка можно выделить инициацию ангиогенеза в период эмбрионального развития, а также при травмах. Отмечено его влияние на мышечный рост при регулярных физических упражнениях. Белок фактора роста эндотелия сосудов участвует в регуляции неоангиогенеза и развитии коллатерального кровотока, при нарушении доставки крови по имеющимся артериям [76].

Полиморфизм rs9349379 гена PHACTR1 также отмечается в связи с риском ИБС по данным исследований в европейской и азиатской популяциях [59-61]. PHACTR1 является белком, который активно экспрессируется в головном мозге и контролирует активность PP1 (протеиновая фосфатаза 1), а также ремоделирование F-актина. PHACTR1 может индуцироваться для контроля тубулогенеза, полимеризации актина и динамики ламеллиподов. Предполагается, что благодаря этой функции PHACTR1 играет роль в подвижности клеток и морфогенезе сосудов. Между тем, подавление PHACTR1 увеличивает экспрессию рецепторов клеток смерти, что приводит к внешнему апоптозу [60; 80; 121]. Полиморфизм rs9349379 гена PHACTR1 ассоциирован с атеросклерозом коронарных артерий, с кальцинозом коронарных артерий и аорты [84].

ADAMTS является металлопротиназой (дезинтегрина и металлопротеиназы с мотивом тромбоспондина) [36], а rs3825807 гена ADAMTS7 воздействует на процесс строительства белка ADAMTS7, участвует в формировании хрящевой ткани и в регуляции миграции гладкомышечных клеток сосудов [28; 107]. Изучение атеросклеротических бляшек сонных артерий у 206 пациентов с клиническими проявлениями нестабильности бляшки сонных артерий обнаружило повышенное содержание металлопротеиназы ADAMTS7 у них. Кроме того, больший уровень экспрессии ADAMTS7 ассоциирован с повышенным риском постоперационных

сердечно-сосудистых событий. Кроме того, больший уровень экспрессии ADAMTS7 ассоциирован с повышенным риском постоперационных сердечно -сосудистых событий [29]. Полиморфизм ^3825807 гена ADAMTS7, также как гб9349379 гена PHACTR1, ассоциирован с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, с кальцинозом коронарных артерий и аорты [84].

Полиморфизм ^2891168 гена CDKN2B ассоциирован с развитием ИБС в форме ИМ среди жителей Италии [53], в популяции жителей Ирана [155], среди жителей Китая [42]. CDKN2B (ингибитор циклинзависимой киназы 2В) участвует в кодировании некоторых протеинов, которые принимают участие в подавлении деления клеток на уровне фазы 01, что останавливает или замедляет рост и размножение клеток [50]. Различная активность CDKN2B может быть связана с более быстрым или менее быстрым развитием атеросклеротической бляшки, ускоряя или замедляя процессы пролиферации и роста гладкомышечных клеток вблизи атеросклеротического поражения коронарных артерий.

GWAS обнаружили ассоциации между гб1746048 гена CXCL12 и повышенным риском развития ИБС [55; 115]. Сам ген CXCL12 (хемокина СХС мотив-лиганд 12) экспрессируется в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках, расположенных вблизи атеросклеротического поражения артерий. Полиморфизм ^1746048 кодирует хемокин CXCL12 [139], который в свою очередь участвует в регуляции миграции клеток воспаления, таких как лимфоциты и моноциты, к месту воспаления, в том числе в места повреждения тканей [33]. Хемокин CXCL12 участвуют также в процессах ангиогенеза и ангиостаза [133]. Хемокины CXCL12 служат сигналами для движения лимфоцитов, моноцитов и МК-клеток, регулируют процесс воспаления, в том числе, в области развития атеросклеротической бляшки [31; 103].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванцов Евгений Николаевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Барбараш О. Л. Четвертое универсальное определение инфаркта миокарда. Фокус на инфаркт миокарда 2-го типа / O. Л. Барбараш, В. В. Кашталап // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2018. - Т. 3, № 4. - С. 73-82.

2. Гаврилова Н. Е. Выбор метода количественной оценки поражения коронарных артерий на основе сравнительного анализа ангиографических шкал / Н. Е. Гаврилова, В. А. Метельская, Н. В. Перова // Российский Кардиологический Журнал. - 2014. - №2 6. - C. 24-29.

3. Генетические маркеры наследственной отягощенности по ишемической болезни сердца и стеноза ствола левой коронарной артерии у пациентов с острым коронарным синдромом / Е. Н. Иванцов, Ф. А. Магамедкеримова, Н. Р. Хасанов и др. // Вестник современной клинической медицины. - 2018. - Т. 11, № 5. - С. 43-47.

4. Иванцов Е. Н. Ассоциация rs3825807 ADAMTS7 с тяжестью поражения коронарных артерий у пациентов с острым коронарным синдромом / Иванцов Е.Н., Хасанов Н.Р., Магамедкеримова Ф.А. // Кардиология 2020 - новые вызовы и новые решения: Материалы Конгресса. - Казань, 2020. - С. 351.

5. Иванцов Е.Н. Особенности атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов с ранним развитием острого коронарного синдрома среди носителей различных полиморфных вариантов генов ангиогенеза. / Е. Н. Иванцов, Н. Р. Хасанов // Практическая медицина. - 2021. - Т. 19, №6. - С. 58-62.

6. Иванцов Е.Н. Полиморфизм генов апоптоза у пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, и у здоровых / Е.Н. Иванцов. Н.Р. Хасанов // 87-я всероссийская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых: Сборник тезисов. - Казань, 2013. - С. 290.

7. Иванцов Е.Н. Роль rs3825807 гена ADAMTS7 в раннем развитии острого коронарного синдрома. / Е. Н. Иванцов, Ф. А. Магамедкеримова, Н. Р. Хасанов //

Российский национальный конгресс кардиологов 2021 (с международным участием): Материалы конгресса. - Санкт-Петербург, 2021. - С. 143.

8. Илич Д. Мультиспиральная компьютерная томография-коронарография у больных со стенокардией напряжения / Д. Илич, С. Янкович // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 4. - С. 165-168.

9. Колпачкова Е. В. Персонализированная медицина в кардиологии: состояние проблемы и перспективы / Е. В. Колпачкова, А. А. Соколова, Д. А. Напалков // Медицинский Совет. - 2017. - № 12. - С. 162-168.

10. Магамедкеримова Ф. А. Связь гб699947 полиморфизма в гене УЕОБ-Л с развитием сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ. Результаты проспективного исследования / Ф. А. Магамедкеримова, Е. Н. Иванцов, Н. Р. Хасанов // Кардиологический вестник. - 2019. - Т. 14, № 1. - С. 54-59.

11. Магамедкеримова Ф. А. Характеристика Российской когорты пациентов, перенесших острый коронарный синдром (данные наблюдательного исследования) / Ф. А. Магамедкеримова, Е. Н. Иванцов, Н. Р. Хасанов // Российский национальный конгресс кардиологов 2018: Материалы конгресса. - Москва, 2018. - С. 848.

12. Меркулов Е. В. Коронарная ангиография, вентрикулография, шунтография / Е.

B. Меркулов, В. М. Миронов, А. Н. Самко. - Москва : Медиа-Медика, 2011. - 100 с.

13. Острый коронарный синдром у больных с сахарным диабетом: объединенные данные многоцентровых наблюдательных исследований «Оракул I» и «Оракул II» / Л. О. Минушкина, В. А. Бражник, Е. Н. Иванцов и др. // Терапия. - 2019. - Т. 1, № 27. -

C. 68-80.

14. Отягощенная наследственность у больных с «ранним» развитием острого коронарного синдрома / Л. О. Аверкова, В. А. Бражник, Е.Н. Иванцов и др. // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № 8. - С. 12-17.

15. Распространенность семейной гиперлипидемии у больных с ранним развитием острого коронарного синдрома / А. О. Аверкова, В. А. Бражник, Е. Н. Иванцов и др. // Кремлевская медицина. - 2017. - № 1. - С. 103-108.

16. Распространенность семейной гиперлипидемии у больных с ранним развитием острого коронарного синдрома / А. О. Аверкова, В. А. Бражник, Е.Н. Иванцов и др. // Кремлевская медицина. - 2017. - №1. - С. 103-108.

17. Рекомендации ESC по ведению пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST 2020 / Дж. П. Колле, Х. Тиле, Э. Барбато и др. // Российский кардиологический журнал. - 2021. - № 3. - С. 125-193.

18. Сахарный диабет в российской федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова и др. // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, № 3. - С. 144-159.

19. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) / M. Roffi, C. Patrono, J. P. Collet et al. // Eur. Heart J. - 2016. - Vol. 37, No 3. - Pp. 267-315.

20. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization / F. J. Neumann, M. Sousa-Uva, A. Ahlsson et al. // Eur. Heart J. - 2019. - Vol. 40, No 2. - Pp. 87-165.

21. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation / J. P. Collet, H. Thiele, E. Barbato et al. // Eur. Heart J. - 2021. - Vol. 42, No 14. - Pp. 1289-1367.

22. A Common Allele on Chromosome 9 Associated with Coronary Heart Disease / R. McPherson, A. Pertsemlidis, N. Kavaslar et al. // Science. - 2007. - Vol. 316, No 5830. -Pp. 1488-1491.

23. A Common Variant on Chromosome 9p21 Affects the Risk of Myocardial Infarction / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, A. Manolescu et al. // Science. - 2007. - Vol. 316, No 5830. - Pp. 1491-1493.

24. A decade of genome-wide association studies for coronary artery disease: the challenges ahead / J. Erdmann, T. Kessler, L. Munoz Venegas, H. A. Schunkert // Cardiovascular Research. - 2018. - Vol. 114, No 9. - Pp. 1241-1257.

25. ACC/AHA Guidelines for Coronary Angiography: Executive Summary and Recommendations / P. J. Scanlon, D. P. Faxon, A. M. Audet et al. // Circulation. American Heart Association. - 1999. - Vol. 99, No 17. - Pp. 2345-2357.

26. Accelerated endothelialization by local delivery of recombinant human vascular endothelial growth factor reduces in-stent intimal formation / E. Van Belle, L. Maillard, F. O. Tio et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1997. - Vol. 235, No 2. - Pp. 311-316.

27. Acute Coronary Syndrome in the Young: Clinical Characteristics, Risk Factors and Prognosis / M. R Esteban, S. M. Montero, J. J. Sánchez // Open Cardiovasc. Med. J. - 2014. - Vol. 8. - Pp. 61-67.

28. ADAMTS7 Cleavage and Vascular Smooth Muscle Cell Migration Is Affected by a Coronary-Artery-Disease-Associated Variant / X. Pu, Q. Xiao, S. Kiechl et al // Am. J. Hum. Genet. - 2013. - Vol. 92, No 3. - Pp. 366-374.

29. ADAMTS-7 is associated with a high-risk plaque phenotype in human atherosclerosis / E. Bengtsson, K. Hultman, P. Dunér et al. // Sci. Rep. - 2017. Vol. 7, No 1. - Pp. 37-53.

30. Age-Specific Trends in Morbidity, Mortality and Case-Fatality from Cardiovascular Disease, Myocardial Infarction and Stroke in Advanced Age: Evaluation in the Swedish Population / K. Modig, T. Andersson, S. Drefahl et al. // PLOS ONE. Public Library of Science, - 2013. - Vol. 8, No 5. - e64928. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23741426/ (accessed 07.08.2020).

31. Ajuebor M. N. Role of chemokines and chemokine receptors in the gastrointestinal tract / M. N. Ajuebor, M. G. Swain // Immunology. - 2002. - Vol. 105, No 2. - Pp. 137143.

32. Akil L. Relationships between Obesity and Cardiovascular Diseases in Four Southern States and Colorado / L. Akil, H. A. Ahmad // J. Health Care Poor Underserved. - 2011. -Vol. 22, No 4. - Pp. 61-72.

33. An Overlook to the Characteristics and Roles Played by Eotaxin Network in the Pathophysiology of Food Allergies: Allergic Asthma and Atopic Dermatitis / A. Ahmadi, G. Hassanshahi, H. Khorramdelazad et al. // Inflammation. - 2016. - Vol. 39, No 3. - Pp. 12531267.

34. Angelini P. Coronary artery anomalies--current clinical issues: definitions, classification, incidence, clinical relevance, and treatment guidelines / P. Angelini // Tex. Heart Inst. J. - 2002. - Vol. 29, No 4. - Pp. 271-278.

35. Aragam K. G. Polygenic Scores to Assess Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk / K. G. Aragam, P. Natarajan // Circ. Res. American Heart Association. - 2020. - Vol. 126, No 9. - Pp. 1159-1177.

36. Arner E.C. Aggrecanase-mediated cartilage degradation / E.C. Arner // Curr. Opin. Pharmacol. - 2002. - Vol. 2, No 3. - Pp. 322-329.

37. Association between Vascular Endothelial Growth Factor Plasma Levels and rs699947 Polymorphism and Coronary Collateral Vessel Formation / M. Alidoosti, M. Shanaki, A. Mahdavi, N. Mohammadtaghvaei // J. Tehran Univ. Heart Cent. - 2019. - Vol. 14, No 3. - Pp. 121-127.

38. Association of cdkn2b rs2891168 polymorphism with wall motion index score and the development of major adverse cardiovascular events within one year following ST elevation myocardial infarction / F. A. Magamedkerimova, E. N. Ivantsov, N. R. Khasanov et al. // ESC Congress: European Heart Journal. - Paris, 2019. - Pp. 3601.

39. Association of genetic polymorphisms in vascular endothelial growth factor with susceptibility to coronary artery disease: a meta-analysis / W. Q. Ma, Y. Wang, X. Q. Han, Y. Zhu, N. F. Liu // BMC Med. Genet. - 2018. - Vol. 19, No 1. - Pp. 108.

40. Association of rs2891116 polymorphism in CDKN2B gene with the extent of myocardial injury and left ventricular ejection fraction in patients after ST elevation

myocardial infarction / F. A. Magamedkerimova, E. N. Ivantsov, N. R. Khasanov, M. Ibrahim // Heart Failure 2019: European Heart Journal. - Athens, 2019. - Pp. 501.

41. Association of systemic inflammation markers with the presence and extent of coronary artery calcification / D. Raaz-Schrauder, L. Klinghammer, C. Baum // Cytokine. -2012. - Vol. 57, No 2. - Pp. 251-257.

42. Association of variants in chromosome 9p21.3 and chronic periodontitis in the Han Chinese population / D. Chen, N. Wei, X. N. Bao et al. // Shanghai Kou Qiang, Yi Xue Shanghai J. Stomatol. - 2012. - Vol. 21, No 6. - Pp. 659-662.

43. Association Study of rs3184504 C>T Polymorphism in Patients With Coronary Artery Disease / S. S. Aghabozorg Afjeh, S. M. Ghaderian, R. Mirfakhraie et al. // Int. J. Mol. Cell. Med. - 2014. - Vol. 3, No 3. - Pp. 157-165.

44. Badano J. L. Mendel: an evolving view of human genetic disease transmission / J. L. Badano, N. Katsanis // Nat. Rev. Genet. - 2002. - Vol. 3, No 10. - Pp. 779-789.

45. Bjartveit K. Health consequences of smoking 1-4 cigarettes per day / K. Bjartveit, A. Tverdal // Tob. Control. - 2005. - Vol. 14, No 5. - Pp. 315-320.

46. Boyum A. Separation of blood leucocytes, granulocytes and lymphocytes / A. Boyum // Tissue Antigen. - 1974. - Vol. 4, No 4. - Pp. 269-343.

47. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology / M. Stramba-Badiale, K. M. Fox, S. G. Priori et al. // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27, No 8. - Pp. 994-1005.

48. Cardiovascular Mortality in Hypertensive Men According to Presence of Associated Risk Factors / F. Thomas, A. Rudnichi, A. M. Bacri et al. // Hypertension. American Heart Association, - 2001. - Vol. 37, No 5. - Pp. 1256-1261.

49. Changes in collateral channel filling immediately after controlled coronary artery occlusion by an angioplasty balloon in human subjects / K. P. Rentrop, M. Cohen, H. Blanke et at. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1985. - Vol. 5, No 3. - Pp. 587-592.

50. Characterization of a germ-line deletion, including the entire INK4/ARF locus, in a melanoma-neural system tumor family: identification of ANRIL, an antisense noncoding

RNA whose expression coclusters with ARF / E. Pasmant, I. Laurendeau, D. Héron et al. // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, No 8. - Pp. 3963-3969.

51. Cigarette smoking and acute coronary syndromes: a multinational observational study / D. Himbert, M. Klutman, G. Steg // Int. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 100, No 1. - Pp. 109117.

52. Cloning and Characterization of Human Lnk, an Adaptor Protein with Pleckstrin Homology and Src Homology 2 Domains that Can Inhibit T Cell Activation / S. S. Aghabozorg Afjeh, S. M. Ghaderian, R. Mirfakhraie et al. // J. Immunol. American Association of Immunologists. - 2000. - Vol. 164, No 10. - Pp. 5199-5206.

53. Common genetic variants on chromosome 9p21 are associated with myocardial infarction and type 2 diabetes in an Italian population / F. Gori, C. Specchia, S. Pietri et al. // BMC Med. Genet. - 2010. - Vol. 11. - Pp. 60.

54. Comparison of different cardiac relaxation indices / N. N. Alipov, I. M. Izrail'tyan, A. V. Sokolov // Bull. Exp. Biol. Med. - 2001. - Vol. 131, No 5. - Pp. 416-420.

55. Consortium G. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease / G. Consortium // Nat. Genet. - 2011. -Vol. 43, No 4. - Pp. 339-344.

56. Coronary anatomy, anatomic variations and anomalies: a retrospective coronary angiography study / C. Altin, S. Kanyilmaz, S. Koc et al. // Singapore Med. J. - 2015. - Vol.

56. No 6. - Pp. 339-345.

57. Coronary plaque classification with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis / A. Nair, B. D. Kuban, E. M. Tuzcu et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 106, No 17. - Pp. 2200-2206.

58. Dai X. Acute coronary syndrome in the older adults / X. Dai, J. Busby-Whitehead, K. P. Alexander // J. Geriatr. Cardiol. JGC. - 2016. - Vol. 13, No 2. - Pp. 101-108.

59. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes / S. D. Wiviott, I. Raz, M. P. Bonaca et al. // N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society. - 2019. - Vol. 380, No 4. - Pp. 347-357.

60. Depletion of the novel protein PHACTR-1 from human endothelial cells abolishes tube formation and induces cell death receptor apoptosis / R. Jarray, B. Allain, L. Borriello et al. // Biochimie. - 2011. - Vol. 93, No 10. - Pp. 1668-1675.

61. Devallière J. The adaptor Lnk (SH2B3): An emerging regulator in vascular cells and a link between immune and inflammatory signaling / J. Devallière, B. Charreau // Biochem. Pharmacol. - 2011. - Vol. 82, No 10. - Pp. 1391-1402.

62. Di Guglielmo L. Anatomical variations and congenital anomalies of the coronary arteries. Personal experience (author's transl) / L. Di Guglielmo, C. Montemartini // Ann. Radiol. (Paris). - 1975. - Vol. 18, No 3. - Pp. 255-257.

63. Di Tomaso G. A multiscale model of atherosclerotic plaque formation at its early stage / G. Di Tomaso, V. Diaz-Zuccarini, C. Pichardo-Almarza // IEEE Trans. Biomed. Eng. -2011. - Vol. 58, No 12. - Pp. 3460-3463.

64. Doll R. Mortality in relation to smoking: 20 years' observations on male British doctors / R. Doll, R. Peto // Br. Med. J. - 1976. - Vol. 2, No 6051. - Pp. 1525-1536.

65. Edwards R. The problem of tobacco smoking / R. Edwards // BMJ. - 2004. - Vol. 328, No 7433. - Pp. 217-219.

66. Epidemiology of coronary heart disease and acute coronary syndrome / F. Sanchis-Gomar, C. Perez-Quilis, R. Leischik, A. Lucia // Ann. Transl. Med. - 2016. - Vol. 4, No 13. - Pp. 256-256.

67. EPOCHA-AH 1998-2017. Dynamics of prevalence, awareness of arterial hypertension, treatment coverage, and effective control of blood pressure in the European part of the Russian Federation / Y. V. Badin, I. V. Fomin, Y. N. Belenkov // Kardiologiia. -2019. - Vol. 59, No 1S. - Pp. 34-42.

68. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) / J. Perk, G. De Backer, H. Gohlke et al. // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, No 13. - Pp. 1635-1701.

69. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) / M. F. Piepoli, A. W. Hoes, S. Agewall et al. // Eur. Heart J. - 2016. - Vol. 37, No 29. - Pp. 2315-2381.

70. Evaluating the relationship between alcohol consumption, tobacco use, and cardiovascular disease: A multivariable Mendelian randomization study / D. B. Rosoff, G. Davey Smith, N. Mehta et al. // PLOS Med. - 2020. - Vol. 17, No 12. - Pp. 19-34.

71. Family history and premature coronary heart disease / C. B. Eaton, A. G. Bostom, L. Yanek et al. // J. Am. Board Fam. Pract. - 1996. - Vol. 9, No 5. - Pp. 312-318.

72. Family History of Premature Coronary Heart Disease and Coronary Artery Calcification / K. Nasir, E. D. Michos, J. A. Rumberger et al // Circulation. American Heart Association. -2007. - Vol. 116, No 6. - Pp. 619-626.

73. Fast and accurate genotype imputation in genome-wide association studies through pre-phasing / B. Howie, C. Fuchsberger, M. Stephens et al. // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, No 8. - Pp. 955-959.

74. Fitridge R. Mechanisms of Vascular Disease: A Reference Book for Vascular Specialists / R. Fitridge, M. Thompson // Adelaide (AU): University of Adelaide Press, 2011.

- 589 p.

75. Fourth universal definition of myocardial infarction / K. Thygesen, J. S. Alpert, A. S. Jaffe et al. // Eur. Heart J. - 2019. - Vol. 40, No 3. - Pp. 237-269.

76. Functional VEGF C-634G polymorphism is associated with development of diabetic macular edema and correlated with macular retinal thickness in type 2 diabetes / T. Awata, S. Kurihara, N. Takata et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 333, No 3.

- Pp. 679-685.

77. Gender Differences among Patients with Acute Coronary Syndrome in the Middle East / A. A. Khesroh, F. Al-Roumi, I. Al-Zakwani et al. // Heart Views Off. J. Gulf Heart Assoc. - 2017. - Vol. 18, No 3. - Pp. 77-82.

78. Gender differences in cardiovascular disease risk factors, treatments and complications in patients with type 2 diabetes: the RIACE Italian multicentre study / G. Penno, A. Solini, E. Bonora et al. // J. Intern. Med. - 2013. - Vol. 274, No 2. - Pp. 176-191.

79. General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care: The Framingham Heart Study / R.B. D'Agostino, R.S. Sr Vasan, M.J. Pencina et al. // Circulation. - 2008. - Vol. 117, No 6. - Pp. 743-753.

80. Genetic and environmental risk factors for atherosclerosis regulate transcription of phosphatase and actin regulating gene PHACTR1 / M. E. Reschen, D. Lin, A. Chalisey et al. // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 250. - Pp. 95-105.

81. Genetic factors of hereditary affliction to ischemic heart disease and atherosclerosis of the left main coronary artery / E. N. Ivantsov, F. A. Magamedkerimova, N. R. Khasanov,

D. A. Zateyshcikov // Acute Cardiovascular Care 2019: Textbook - Malaga, 2019. - Pp. 164.

82. Genetic-epidemiologic study of early-onset ischemic heart disease / J. J. Nora, R. H. Lortscher, R. D. Spangler // Circulation. American Heart Association. - 1980. - Vol. 61, No 3. - Pp. 503-508.

83. Genomewide Association Analysis of Coronary Artery Disease / N. J. Samani, J. Erdmann, A. S. Hall et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, No 5. - Pp. 443-496.

84. Genome-wide association study of coronary and aortic calcification implicates risk loci for coronary artery disease and myocardial infarction / J. van Setten, I. Isgum, J. Smolonska et al. // Atherosclerosis. Elsevier. - 2013. - Vol. 228, No 2. - Pp. 400-405.

85. Gensini G. G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease / G. G. Gensini // Am. J. Cardiol. - 1983. - Vol. 51, No 3. - P. 606.

86. Gerszten R. E. The monocyte in atherosclerosis-should I stay or should I go now / R.

E. Gerszten, A. M. Tager // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366, No 18. - Pp. 1734-1736.

87. Gertler M. M. Young candidates for coronary heart disease / M. M. Gertler, S. M. Garn, P. D. White // J Am Med Assoc. - 1951. - Vol. 147, No 7. - Pp. 621-625.

88. Ghandehari H. Prevalence and extent of dyslipidemia and recommended lipid levels in US adults with and without cardiovascular comorbidities : the National Health and Nutrition Examination Survey 2003-2004 / H. Ghandehari, S. Kamal-Bahl, N. D. Wong // Am. Heart J. - 2008. - Vol. 156, No 1. - Pp. 112-119.

89. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data / P. M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds et al. // Lancet Lond. Engl. - 2005. - Vol. 365, No 9455. - Pp. 217-223.

90. Global cardiovascular risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease in adults: systematic review of systematic reviews / D. R. Collins, A. C Tompson, I. J Onakpoya et al // BMJ Open. - 2017. - Vol. 7, No 3. - e013650.

91. Global Epidemiology of Ischemic Heart Disease: Results from the Global Burden of Disease Study / M. A. Khan, M. J. Hashim, H. Mustafa et al. // Cureus. - 2020. - Vol. 12, No 7. - 12 p.

92. Glycemia Treatment Strategies in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial / H. C. Gerstein, M. C. Riddle, D. M. Kendall et al. // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, No 12, - Pp. 34-43.

93. Growth and maturation of megakaryocytes is regulated by Lnk/Sh2b3 adaptor protein through crosstalk between cytokine- and integrin-mediated signals / H. Takizawa, K Eto, A. Yoshikawa et al. // Exp. Hematol. Elsevier. - 2008. - Vol. 36, No 7. - Pp. 897-906.

94. Hajar R. Risk Factors for Coronary Artery Disease: Historical Perspectives / R. Hajar // Heart Views Off. J. Gulf Heart Assoc. - 2017. - Vol. 18, No 3. - Pp. 109-114.

95. Herapath C. E. K. The coronary arteries in a case of familial liability to sudden death / C. E. K. Herapath, C. B. Perry // Br. Med. J. - 1930. - Vol. 1, No 3614. - Pp. 685-687.

96. Heritability of death from coronary heart disease: a 36-year follow-up of 20 966 Swedish twins / S. Zdravkovic, A. Wienke, N. L. Pedersen et al. // J. Intern. Med. - 2002. -Vol. 252, No 3. - Pp. 247-254.

97. Hill M. F. Hyperlipidemia / M. F. Hill, B. Bordoni // StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, - 2021. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559182/ (accessed 17.08.2021).

98. Histological changes and risk factor associations in type 2 atherosclerotic lesions (fatty streaks) in young adults / S. Homma, D. A. Troxclair, A. W. Zieske et al. // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 219, No 1. - Pp. 184-190.

99. Hypercholesterolemia paradox in relation to mortality in acute coronary syndrome / T. Y. Wang, L. K. Newby, A. Y. Chen et al. // Clin. Cardiol. - 2009. - Vol. 32, No 9. - Pp. 22-28.

100. Importance of light smoking and inhalation habits on risk of myocardial infarction and all cause mortality. A 22 year follow up of 12 149 men and women in The Copenhagen City Heart Study / E. Prescott, H. Scharling, M. Osler // J. Epidemiol. Community Health. -2002. - Vol. 56, No 9. - Pp. 702-706.

101. International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome / E. S. Lander, L. M. Linton, B. Birren et al. // Nature. - 2001. - Vol. 409, No 6822. - Pp. 860-921.

102. Kaplan N. M. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension / N. M. Kaplan // Arch. Intern. Med. 1989. - Vol. 149, No 7. - Pp. 1514-1520.

103. Karimabad M. N. Significance of CXCL12 in type 2 diabetes mellitus and its associated complications / M. N. Karimabad, G. Hassanshahi // Inflammation. - 2015. - Vol. 38, No 2. - Pp. 710-717.

104. Keller P. F. Diabetes and acute coronary syndrome / P. F. Keller, D. Carballo, M. Roffi // Minerva Med. - 2010. - Vol. 101, No 2. - Pp. 81-104.

105. Kim J. H. Can family history of premature coronary artery disease be a risk factor for clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction? / J. H. Kim, M. H. Jeong // Korean J. Intern. Med. - 2013. - Vol. 28, No 5. - Pp. 538-540.

106. Kuo P. T. Protection of myocardium by the compensatory mechanism of coronary collaterals after total occlusion of major coronary arteries shown in patients with familial hypercholesterolemia / P. T. Kuo, J. B. Kostis, A. E. Moreyra // Am. Heart J. - 1982. - Vol. 104, No 1. - Pp. 36-43.

107. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease / H. Schunkert, I. R. König, S. Kathiresan et al. // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43, No 4. - Pp. 333-338.

108. Law M. R. Environmental tobacco smoke and ischemic heart disease / M. R. Law, N. J. Wald // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2003. - Vol. 46, No 1. - Pp. 31-38.

109. Lippi G. Chest pain, dyspnea and other symptoms in patients with type 1 and 2 myocardial infarction. A literature review / G. Lippi, F. Sanchis-Gomar, G. Cervellin // Int. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 215. - Pp. 20-22.

110. Marcial J. M. Obesity and premature coronary artery disease with myocardial infarction in Puerto Rican young adults / J. M. Marcial, P. I. Altieri // Boletin Asoc. Medica P. R. - 2015. - Vol. 107, No 3. - Pp. 70-74.

111. Matter C. M. Imaging of the unstable plaque: how far have we got / C. M. Matter, M. Stuber, M. Nahrendorf // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30, No 21. - Pp. 2566-2574.

112. Medina A. A. New Classification of Coronary Bifurcation Lesions / A. A. Medina, J. Suarez de Lezo, M. A. Pan // Rev. Esp. Cardiol. Engl. Ed. Elsevier. - 2006. - Vol. 59, No 2.

- P. 183.

113. Moreno P. R. Plaque neovascularization: defense mechanisms, betrayal, or a war in progress / P. R. Moreno, M. Purushothaman, K. R. Purushothaman // Ann N Y Acad Sci. -2012. - Vol. 7, No 12. - Pp. 7-17.

114. Mortality from coronary heart disease and stroke in relation to degree of glycaemia: the Whitehall study / J. H. Fuller, M. J. Shipley, G. Rose et al. // Br. Med. J. Clin. Res. Ed.

- 1983. - Vol. 287, No 6396. - Pp. 867-870.

115. Myocardial Infarction Genetics Consortium. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants / S.

Kathiresan, B. F. Voight, S. Purcell et al. // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, No 3. - Pp. 334341.

116. Myocardial Infarction-Associated SNP at 6p24 Interferes With MEF2 Binding and Associates With PHACTR1 Expression Levels in Human Coronary Arteries / M. Beaudoin, R. M. Gupta, H. H. Won et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. American Heart Association. - 2015. - Vol. 35, No 6. - Pp. 1472-1479.

117. Neaton J. D. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group / J. D. Neaton, D. Wentworth // Arch. Intern. Med. - 1992. - Vol. 152, No 1. - Pp. 56-64.

118. Oparil S. Pathogenesis of hypertension / S. Oparil, M. M. A. Zaman, D. A. Calhoun // Ann. Intern. Med. - 2003. - Pp. 761-776.

119. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease / W. E. Boden, R. A. ORourke, K. K. Teo et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356, No 15. - Pp. 1503-1516.

120. Paul D. Genes, the Heart and Destiny / D. Paul, P. D. White // N. Engl J. Med. - 1957. - Vol. 256, No 21. - Pp. 965-969.

121. Phosphatase and actin regulator 1 rs9349379 polymorphism is associated with an elevated susceptibility to coronary artery disease: a meta-analysis / X. Sun, J. Sun, D. Zhao et al. // J. Gene Med. - Vol. 31, No 10. - Pp. 37-44.

122. Physiologically assessed coronary collateral flow and intracoronary growth factor concentrations in patients with 1- to 3-vessel coronary artery disease / M. Fleisch, M. Billinger, F. R. Eberli et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 100, No 19. - Pp. 1945-1950.

123. Predicting 10-Year Risk of Fatal Cardiovascular Disease in Germany: An Update Based on the SCORE-Deutschland Risk Charts / V. Rücker, U. Keil, A. P. Fitzgerald et al. // PLOS ONE. Public Library of Science, - 2016. - Vol. 11, No 9. - e0162188. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27612145/ (accessed 07.08.2020).

124. Premature Coronary Heart Disease and Traditional Risk Factors-Can We Do Better / R. Sadeghi, N. Adnani, A. Erfanifar et al // Int. Cardiovasc. Res. J. - 2013. - Vol. 7, No 2. -Pp. 46-50.

125. Primary prevention of cardiovascular disease using validated risk scores: a systematic review / A. Willis, M. Davies, T. Yates et al. // J. R. Soc. Med. - 2012. - Vol. 105, No 8. -Pp. 348-356.

126. Red alert for women's heart: the urgent need for more research and knowledge on cardiovascular disease in women: Proceedings of the Workshop held in Brussels on Gender Differences in Cardiovascular disease, 29 September 2010 / A. H. Maas, Y. T. van der Schouw, V. Regitz-Zagrosek et al. // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32, No 11. - Pp. 13621368.

127. Relative and absolute excess risks of coronary heart disease among women who smoke cigarettes / W. C. Willett, A. Green, M. J. Stampfer et al. // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 317, No 21. - Pp. 1303-1309.

128. Risk scoring for the primary prevention of cardiovascular disease / K. N. Karmali, S. D. Persell, P. Perel et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2017. - Vol. 3. - Pp. 646-686.

129. Rosengren A. Coronary heart disease, cancer and mortality in male middle-aged light smokers / A. Rosengren, L. Wilhelmsen, H. Wedel // J. Intern. Med. - 1992. - Vol. 231, No 4. - Pp. 357-362.

130. Rutter M. K. The BARI 2D study : A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease / M. K. Rutter, R. W. Nesto // Diab Vasc. Dis Res. -2010. - Vol. 7, No 1. - Pp. 69-72.

131. Sethi S. S. Diabetes mellitus and acute coronary syndrome: lessons from randomized clinical trials / S. S. Sethi, E. G. Akl, M. E. Farkouh // Curr. Diab. Rep. - 2012. - Vol. 12, No 3. - Pp. 294-304.

132. Sheridan S. L. Does the routine use of global coronary heart disease risk scores translate into clinical benefits or harms? A systematic review of the literature / S. L. Sheridan, E. Crespo // BMC Health Serv. Res. - 2008. - Vol. 8. - Pp. 60-98.

133. Singh S. Host CXCR2-Dependent Regulation of Melanoma Growth, Angiogenesis, and Experimental Lung Metastasis / S. Singh, M. Varney, R. K. Singh // Cancer Research.

- 2009. - Vol 69, No 2. - Pp. 411-415.

134. Standring S. Gray's Anatomy. The Anatomical Basis of Clinical Practice. - 42nd Edition / S. Standring. - London: Elsevier Health Sciences, 2020. - 1606 p. - ISBN 9780702077050.

135. Stent endothelialization. Time course, impact of local catheter delivery, feasibility of recombinant protein administration, and response to cytokine expedition / E. Van Belle, F.

0. Tio, T. Couffinhal et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 95, No 2. - Pp. 438-448.

136. The prognostic significance of smoking cessation after acute coronary syndromes: an observational, multicentre study from the Melbourne interventional group registry / M. B. Yudi, O. Farouque, N. Andrianopoulos et al. // BMJ Open. - 2017. - Vol. 7, No 10. - Pp. 68-74.

137. The Role of Gender in the Importance of Risk Factors for Coronary Artery Disease / F. Gheisari, M. Emami, H. R. Shahraki et al. // Cardiol. Res. Pract. - 2020. - Vol. 2020. Article ID 6527820. - 6 p. - URL: https://www.hindawi.com/journals/crp/2020/6527820/#abstract (accessed 07.08.2020).

138. The Role of Lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis - Endotext - NCBI Bookshelf / M. R. F. Linton, P. G. Yancey, S. S. Davies et al. // Endotext. Internet. - 2000. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK343489/ (accessed: 14.08.2021).

139. The stromal cell-derived factor-1 chemokine is a potent platelet agonist highly expressed in atherosclerotic plaques / S. Abi-Younes, A. Sauty, S. Mach et al. // Circ. Res.

- 2000. - Vol. 86, No 2. - Pp. 131-138.

140. The SYNTAX Score : an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease / G. Sianos, M. A. Morel, A. P. Kappetein et al. // EuroIntervention J. - 2005. - Vol.

1, No 2. - Pp. 219-227.

141. The systematic coronary risk evaluation (SCORE) for the prevention of cardiovascular diseases. Does evidence exist for its effectiveness? A systematic review / T.

Tomasik, J. Krzyszton, K. Dubas-Jakobczyk et al. // Acta Cardiol. - 2017. - Vol. 72, No 4.

- Pp. 370-379.

142. Thomas C. B. The familial occurrence of hypertension and coronary artery disease, with observations concerning obesity and diabetes / C. B. Thomas, B. H. Cohen // Ann. Intern. Med. American College of Physicians. - 1955. - Vol. 42, No 1. - Pp. 90-127.

143. Tobacco use and risk of myocardial infarction in 52 countries in the INTERHEART study: a case-control study / K. K. Teo, S. Ounpuu, S. Hawken et al. // Lancet Lond. Engl. -2006. - Vol. 368, No 9536. - P. 647-658.

144. Trends in all-cause and cardiovascular disease mortality among women and men with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study, 1950 to 2005 / S. R. Preis, S. J. Hwang, S. Coady et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 119, No 13. - Pp. 1728-1735.

145. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management / M. John Chapman, N. Henry Ginsberg, P. Amarenco et al. // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32, No 11.

- Pp. 1345-1361.

146. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies / N. Sarwar, J. Danesh, G. Eiriksdottir et al // Circulation. - 2007. - Vol. 115, No 4. - Pp. 450-458.

147. Trivellato M. Variations in coronary artery anatomy: Normal versus abnormal / M. Trivellato, P. Angelini, R. D. Leachman // Cardiovasc. Dis. - 1980. - Vol. 7, No 4. - Pp. 357-370.

148. Validation of a Novel Clinical Prediction Score for Severe Coronary Artery Diseases before Elective Coronary Angiography / Z. W. Chen, Y. H. Chen, J. Y. Qian et al. // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9, No 4. - Pp. 93-94.

149. VanGuilder H. D. Twenty-five years of quantitative PCR for gene expression analysis / H. D. VanGuilder, K. E. Vrana, W. M. Freeman // BioTechniques. - 2008. - Vol. 44, No 5. - Pp. 619-626.

150. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human coronary atherosclerotic lesions: possible pathophysiological significance of VEGF in progression of atherosclerosis / M. Inoue, H. Itoh, M. Ueda et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98, No 20. - Pp. 2108-2116.

151. Vascular endothelial growth factor enhances atherosclerotic plaque progression / F. L. Celletti, J. M. Waugh, P. G. Amabile et al. // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7, No 4. - Pp. 425429.

152. VEGF polymorphisms and severity of atherosclerosis / W. M. Howell, S. Ali, M. J. Rose-Zerilli // J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 42, No 6. - Pp. 485-490.

153. Waksman R. Handbook of the Vulnerable Plaque / R. Waksman, P. W. Serruys, M. Dunitz. - London : Taylor & Francis Group. 2004. - 428 p.

154. World Health Organization. Pocket guidelines for assessment and management of cardiovascular risk (WHO/ISH cardiovascular risk prediction charts for the South-East Asia Region) / World Health Organization. Geneva: WHO. - 2007. - 34 p. - URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/43786?locale-attribute=ru&locale=ar (accessed 01.08.2020).

155. Yari A. A Study of Associations Between rs9349379 (PHACTR1), rs2891168 (CDKN2B-AS), rs11838776 (COL4A2) and rs4880 (SOD2) Polymorphic Variants and Coronary Artery Disease in Iranian Population / A. Yari, N. Saleh-Gohari, M. Mirzaee // Biochem. Genet. - 2021. - PMID: 34109516. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34109516/ (accessed 4.08.2021).

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Дизайн исследования..................................................................28

Рисунок 2 - Алгоритм пошагового скоринга оценки атеросклеротического поражения

коронарных артерий по шкале Gensini [148; 149]...............................................32

Таблица 1 - Клиническая характеристика пациентов 1-й и 2-й групп........................36

Таблица 2 - Сопутствующие заболевания в 1-й и 2-й группах пациентов...............38

Таблица 3 — Распространенность факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов

с различным возрастом развития первого ОКС.................................................39

Таблица 4 — Частота встречаемости различных генотипов rs699947 гена VEGF-A у

пациентов исследуемых групп и в популяционном контроле................................41

Таблица 5 — Частота встречаемости различных генотипов rs9349379 гена PHACTR1

у пациентов исследуемых групп и в популяционном контроле.............................42

Таблица 6 — Частота встречаемости различных генотипов rs2891168 гена CDKN2B у

пациентов исследуемых групп и в популяционном контроле..............................43

Таблица 7 — Частота встречаемости различных генотипов rs3825807 гена ADAMTS7

у пациентов исследуемых групп и в популяционном контроле.............................44

Таблица 8 — Частота встречаемости различных генотипов rs 1746048 гена CXCL12 у

пациентов исследуемых групп и в популяционном контроле..............................45

Таблица 9 — Частота встречаемости различных генотипов rs3184504 гена SH2B3 у

пациентов исследуемых групп и в популяционном контроле...............................47

Таблица 10 — Частота встречаемости различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs1746048 гена CXCL12, rs3184504 гена SH2B3 у пациентов с острым коронарным

синдромом и в группе популяционного контроля..............................................48

Таблица 11 — Возраст наступления первого ОКС у мужчин носителей различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7,

rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена

CXCL12.................................................................................................56

Рисунок 3 — ROC кривая зависимости возраста первой манифестации ОКС у мужчин

от носительства СС генотипа rs699947 гена VEGF-A.........................................57

Рисунок 4 — ROC кривая зависимости возраста первого проявления ОКС у мужчин

от носительства СС генотипа rs3825807 гена ADAMTS7.....................................58

Таблица 12 — Возраст наступления первого ОКС у женщин носителей различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена

CXCL12.................................................................................................59

Таблица 13 — Характеристика поражение коронарных артерий у пациентов с

различным возрастом развития первого ОКС..................................................61

Таблица 14 — Распространенность различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 у пациентов с ранней манифестацией

ОКС со стенозом без стеноза ствола ЛКА.......................................................62

Таблица 15 — Распространенность различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 у пациентов с ранней манифестацией

ОКС со стенозом и без стеноза ПМЖА...........................................................63

Таблица 16 — Распространенность различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 у пациентов с ранней манифестацией

ОКС со стенозом и без стеноза ДВ................................................................64

Таблица 17 — Распространенность различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 у пациентов с ранней манифестацией ОКС со стенозом и без стеноза ОА................................................................65

Таблица 18 — Распространенность различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 у пациентов с ранней манифестацией

ОКС со стенозом и без стеноза ВТК..............................................................66

Таблица 19 — Распространенность различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 у пациентов с ранней манифестацией

ОКС со стенозом и без стеноза ПКА..............................................................67

Таблица 20 — Распространенность различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 у пациентов с ранней манифестацией

ОКС со стенозом и без стеноза ЗБВ/ЗМЖВ.....................................................68

Таблица 21 — Распространенность различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена CXCL12 у пациентов с ранней манифестацией

ОКС с наличием и без бифуркационного стеноза коронарных артерий...................70

Таблица 22 — Распространенность генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs 1746048 гена CXCL12 у пациентов с ранней манифестацией ОКС с наличием и без

кальциноза коронарных артерий...................................................................71

Таблица 23 — Тяжесть атеросклероза КА, характеризуемая суммой баллов по шкале Gensini, у пациентов с ранней манифестацией ОКС среди носителей различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs1746048 гена

CXCL12................................................................................................72

Таблица 24 — Тяжесть атеросклероза КА, характеризуемая суммой баллов по шкале SYNTAX Score, у пациентов с ранней манифестацией ОКС среди носителей различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs9349379 гена PHACTR1, rs3825807 гена

ADAMTS7, rs2891168 гена CDKN2B, rs3184504 гена SH2B3, rs 1746048 гена

CXCL12.................................................................................................73

Таблица 25 — Многофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) влияния некоторых факторов на тяжесть поражения КА, оцениваемой по шкале Gensini, у пациентов с

ранним развитием ОКС..............................................................................75

Таблица 26 — Сумма баллов по шкале Gensini у пациентов с более ранним развитием ОКС в зависимости от носительства генотипов ТТ rs3184504 гена SH2B3, и rs2891168

гена CDKN2B.........................................................................................77

Таблица 27 — Поражение КА по шкале Gensini у пациентов с более ранним развитием ОКС — носителей генотипов ТТ rs3184504 гена SH2B3, и rs2891168 гена CDKN2B

после исключения влияния возраста методом ковариационного анализа...............77

Таблица 28 — Многофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) влияния некоторых факторов, оцениваемой по шкале SYNTAX Score, у пациентов с ранним развитием

ОКС.....................................................................................................79

Таблица 29 — Поражение КА по шкале SYNTAX Score у пациентов с более ранним развитием ОКС в зависимости от носительства генотипа ТТ rs2891168 гена

CDKN2B...............................................................................................80

Таблица 30 — Тяжесть поражения КА по шкале SYNTAX Score у пациентов с более ранним развитием ОКС — носителей генотипа rs2891168 гена CDKN2B после исключения влияния возраста методом ковариационного анализа.......................81