Генетические эффекты лигандов пуриновых рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Харитонов, Вадим Сергеевич

• Харитонов, Вадим Сергеевич
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Харитонов, Вадим Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антимутагенез. Феноменология и механизмы

1.1. Классификация антимутагенов и механизмы их действия

1.2. Основные группы антимутагенов

2. Физиологические системы организма: участие в формировании резистентности организма к повреждающему действию мутагенов

2.1. Нейрогормональная система. Развитие представлений об участии нейрогормональной системы в защите генома от повреждений

2.1.1 .Антимутагенные свойства лигандов некоторых рецепторов

2.1.2.Лиганды пуриновых рецепторов (ЛПР)

2.2. Эндомутагены и антиоксидантные системы защиты генома

2.2.1. Понятие о свободных радикалах как индукторах мутагенеза

2.2.2. Механизмы защиты генома от повреждения свободными радикалами.

Антиоксидантные системы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Материалы, применяемые в исследовании:

2. Методы, используемые в исследовании

2.1. Учет хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей

2.2. Регистрация уровня микроядер в эритроцитах периферической крови мышей

2.3. Учет хромосомных аберраций в клетках меристемы семян скерды (Crepis capillaris)

2.4. Исследование про- и антиоксидантной активности аденозина в системе Фентона и в системе ксантин-ксантиноксидаза

2.5. Статистическая обработка результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Влияние лигандов на кластогенный и анеугенный эффект мутагенов

2. Модификация антагонистами Ргпуриновых рецепторов антимутагенного действия агонистов

3. Изучение анти- и прооксидантной активности аденозина в модельных системах

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические эффекты лигандов пуриновых рецепторов»

Актуальность темы:

Технократический вариант развития общества оказался приемлемым для человечества и за короткий срок значительно улучшил его благосостояние. К сожалению появившиеся при этом побочные, ранее мало заметные, а потому и не учтённые отрицательные факторы, сейчас грозят зачеркнуть все положительные моменты прогресса. К их числу можно отнести слабо контролируемое и увеличивающееся быстрыми темпами загрязнение среды обитания опасными для человека факторами (Бочков и др., 1975; Dejmek, 1978; Dean, 1979; Childs, 1981; Leonard, 1981; Захаров, Побединский, 1982; Baltus et al., 1983; Schreiner, Holden, 1983; Kaplan, 1984; Susanne, 1984; Weitberg et al., 1985; Дубинин, 1986; Stowers et al., 1987; Бочков, Чеботарев, 1989; Rattan, 1989; Horn et al., 1990; Weisburger, 1990; Середенин, Дурнев, 1992; Кошпаева, 2001). Осознание этой угрозы привело к переходу на экологическое мышление, а экономическое и законодательное обеспечение возникшей проблемы сразу же дало реальные результаты: всё больше появляется замкнутых технологических линий, приоритетными становятся безотходные производства, регламентируются промышленные выбросы, вводятся жёсткие санкции за утечку токсических веществ и т.д. Несмотря на это, воздействие на человека неблагоприятных антропогенных факторов на разных территориях, по-видимому, будет оставаться актуальным ещё долго, а если учесть непредсказуемость выбросов токсикантов в результате катастроф и увеличивающийся поток сообщений о хромосомной нестабильности при целом ряде хронических системных воспалительных заболеваниях и инфекциях (Heath, 1966; Anders et al., 1968; Ильинских и др., 1986; Гулеюк, Созанский, 1990; Дерягин и др., 1990; Федосеев и др., 1993; Линцов и др., 1996; Черепнёв и др., 1999; Малышев, 2000; Нигматуллина и др., 2000; Семёнов, 2000), то вполне обоснованным становится развитие исследований в области индивидуального или группового (в "группах риска") предохранения генома человека от повреждений или коррекция уже имеющихся нарушений. В этом плане особо интенсивно развивается направление, связанное с изучением антимутагенеза. В настоящее время число выявленных активных соединений-антимутагенов приближается к тысяче. Создана их классификация (Пашин, 1977; Shamberger, 1985; Iwahashi Н. et al., 1989; Оценка мутагенности новых лекарственных средств. Методические рекомендации., 1990), изучены различные стороны механизма их действия, что послужило основой создания теоретической базы для практического применения антимутагенов (Середенин, Дурнев, 1992; Дурнев, Середенин, 1998). Использование антимутагенов в медицине и быту требует, кроме решения юридических вопросов, разработки целого ряда направлений (фармакологии антимутагенеза, физиологии и патофизиологии антимутагенеза и т.д.), решающих задачи антимутагенеза с точки зрения целого организма. В этом плане перспективными, на наш взгляд, являются исследования, касающиеся выявления роли физиологических систем организма (кровеносной, иммунной, нервной и т.д.) в обеспечении защиты генома на уровне организма животных и человека. Физиологическая теория мутаций (Лобашов, 1947; Павлов, 1962), наличие нейрогормональной регуляции мутабильности (Kerkis et al.,1968), участие механизмов стресса и антиоксидантных систем организма в стабилизации генома (Дурнев, Середенин, 1998), рецепторно-регуляторные принципы формирования клеточного антимутагенеза (Семёнов, 1997) уже a priori позволяют предположить деятельное участие таких систем в регуляции генетического гомеостаза. Так, изучение антимутагенной активности кровеносной системы показало наличие в ней нескольких механизмов, предохраняющих геном клеток от повреждений (Кошпаева, 2001). Поэтому логично предположить участие в формировании и регуляции процессов антимутагенеза другой физиологической системы организма - нервной. Выполненные в этом плане работы (Гайнуллина, 2000) показали, что периферическая нервная система способна выступать в качестве гаранта нормальной работы генов: лиганды адренергических рецепторов эффективно повышали резистентность различных клеток к кластогенам. Закономерным продолжением этих исследований является определение степени участия в антимутагенезе и другого отдела нервной системы - пуринергического. Наличие его доказано рядом работ (Burnstock, 1978). Основанием для выбора этой системы послужило то, что лиганды пуриновых рецепторов осуществляют своё модулирующее влияние на клетки через системы циклических нуклеотидов - активных участников процессов клеточного антимутагенеза (Семёнов, 1997). Кроме того, показано, что пуриновые рецепторы связаны с а-адренорецепторами, лиганды которых обладают антикластогенной активностью (Сергеев и др., 1999). И, наконец, аденозин и его аналоги существенно влияют на активность ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса, некоторые лиганды которого известны как активные антимутагены (Середенин, Дурнев, 1992). Для обоснования участия пуринергической нервной системы в механизмах антимутагенеза необходимо было, прежде всего, показать, что лиганды пуриновых рецепторов способны при воздействии на клетку повышать ее устойчивость к мутагенным воздействиям. А поскольку одним из основных эндомутагенов в организме являются активные формы кислорода (АФК), то интересно было выяснить возможность лигандов нейтрализовать эти радикалы, служить «ловушками» гидроксильного и супероксидного анион-радикалов. Вышесказанное определило цель и задачи нашего исследования.

Цель и задачи;

Цель исследования - показать способность лигандов пуриновых рецепторов предохранять геном клетки от повреждения кластогенами.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить способность агонистов и антагонистов пуриновых рецепторов снижать интенсивность индуцированного химического мутагенеза в растительных клетках.

2. Продемонстрировать способность агонистов и антагонистов пуриновых рецепторов редуцировать уровень мутаций, индуцированных химическими мутагенами в животных клетках.

3. Выявить модифицирующее действие антагонистов пуриновых рецепторов на антимутагенный эффект, индуцированный стимуляторами этих же рецепторов.

4. Установить возможность аденозина модулировать генерацию некоторых АФК в модельных системах.

Научная новизна. Впервые изучена мутагенная и антимутагенная активность у производных аденозина, являющихся лигандами Pi и Р2-пуриновых рецепторов. Обнаружен антимутагенный эффект у агонистов и антагонистов пуриновых рецепторов. Показана способность лигандов снижать индуцированный мутагенез как в животных, так и в растительных тест-системах.

Изучен механизм генопротекторного действия лигандов. Впервые выдвинуто предположение, что механизм их протекторного действия реализуется двумя путями: через продукты метаболизма лигандов и рецепторным путем.

Показано, что аденозин в концентрации 10"4М обладает прооксидантной активностью.

Практическая значимость. Огромной практической значимостью обладают эксперименты, направленные на выявление и характеристику мутагенов, поскольку их результаты позволяют ограничить контакт человека с ДНК-повреждающими факторами. Несомненно, также, что накопленные в настоящее время знания по антимутагенным свойствам ряда соединений и достаточно подробная классификация антимутагенов, позволяют эффективно проводить профилактику возникновения хромосомных нарушений. Однако отсутствие четких представлений о механизме действия антимутагенов и, в частности, их низких концентраций, тормозит дальнейший прогресс в этой области.

Проведенные исследования позволяют сделать предположения о механизме действия лигандов, при этом полученные результаты могут быть использованы для обоснования подходов к разработке практических методов, направленных на ограничение генотоксических эффектов мутагенов.

Полученные данные позволяют рекомендовать некоторые соединения из числа лигандов, в частности аденозин, теофиллин в низких концентрациях, к применению в медицинской практике.

Место выполнения работы. Работа выполнена на кафедре генетики Казанского государственного университета и кафедре медицинской биологии и генетики Казанского государственного медицинского университета, отдельные фрагменты выполнены в Центральной научно-исследовательской лаборатории КГМУ и Центральной научно-исследовательской лаборатории 2-го Государственного медицинского университета (г. Москва).

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на III и IV научно-практических конференциях молодых ученых (Казань, 1998, 1999), на II (IV) Российском съезде медицинских генетиков (Курск, 2000), II съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (С.-Петербург, 2000), II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), XVIII съезде физиологического общества имени И.П. Павлова (Казань, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 1- в центральной печати, 2 - депонированы в ВИНИТИ, 7- в сборниках тезисов докладов региональных и российских конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 19 таблиц, 7 рисунков, включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов, выводы, список литературы, приложения. Список литературы содержит 302 источника, из них 203 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Харитонов, Вадим Сергеевич

выводы

1. Агонисты и антагонисты пуриновых рецепторов снижают интенсивность индуцированного алкилирующими соединениями химического мутагенеза в

- растительных клетках. Наиболее активными антимутагенами оказались аденозин в концентрации 10"9 М, аденозинтрифосфат в концентрации 1(Г2М и теофиллин в концентрации их антимутагенный эффект превышал 80%. Агонисты и антагонисты обладают одинаковой способностью снижать уровень индуцированного мутагенеза: аденозинтрифосфат и теофиллин обладают одинаковым максимальным антимутагенным эффектом (93,1%), а антимутагенный эффект кофеина и этилкарбоксиамидоаденозина не превышает 60%.

2. Лиганды пуриновых рецепторов редуцируют уровень мутаций, индуциро

- ванных химическими мутагенами в животных клетках. Максимальный антимутагенный эффект в экспериментах на клетках костного мозга мышей показал аденозин (91,7%), минимальный - кофеин (40,5%). В экспериментах на эритроцитах периферической крови наибольшую антимутагенную активность обнаружил также аденозин (95,6%), наименьшую - аденозинтрифосфат (41,0%). И агонисты, и антагонисты обладают одинаковой антимутагенной активностью.

3. Антагонисты пуриновых рецепторов модифицируют антимутагенный эффект, индуцированный стимуляторами этих же рецепторов. Кофеин и тео

• филлин достоверно снижают антимутагенный эффект аденозина как на растительном, так и на животном объектах.

4. Аденозин в концентрации 10"4М обладает прооксидантной активностью, достоверно повышая (на 60%) концентрацию гидроксильного радикала.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Харитонов, Вадим Сергеевич, 2002 год

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные средства. - М.: Наука, 1985. - 230 с.

2. Абрамян Л.Г. Влияние модификаторов химического мутагенеза на репара-тивный и репликативный синтез ДНК: Автореф. дисс. канд. биол. наук. -Ереван, 1990.

3. Аврова Н.Ф., Тюрина Ю.Ю., Тюрин В.А. Участие вторичных мессенджеров в регуляции процессов перекисного окисления липидов в синаптосомах мозга крыс. // Сб. Клеточная сигнализация. М.: Наука. - 1992. - С.115 - 122.

4. Алекперов У.К. Антимутагенез. Теоретические и прикладные аспекты. М.: Наука, 1984.-100 с.

5. Арутюнян P.M. Модификация химического мутагенеза в клетках человека. -Ереван: Изд-во Ереванского ун-та, 1985. 161 с.

6. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. - 275 с.

7. Афанасьев И.Б. Кислородные радикалы в биологических процессах. // Хим.-фармацевт. журнал. ~ 1985. №1. - С. 11 - 23.

8. Афанасьев И.Б. Свободно-радикальные ингибиторы и промоторы в биологических процессах // Кислородные радикалы в химии, биологии, медицине. Рига: РМИ, 1988. - С.9 - 25.

9. Болонина В.П., Михеев B.C. Эффект витамина С на мутагенность простати-лена у мышей // Генетика. 1993. - № 7. - С. 1095 - 1098.

10. Бочков Н.П., Шрамм Р.Я., Кулешов Н.П. и др. Система оценки химических веществ на мутагенность для человека: Общие принципы, практические рекомендации и дальнейшие разработки / Генетика. 1975. - № 10. - С. 157 -168.

11. Бочков Н.П., Чеботарев А.И. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М.: Медицина, 1989. - 270 с.

12. Бочков Н.П., Дурнев А.Д., Журков B.C., Малашенко A.M., Ревазова Ю.А., Середенин С.Б. Система поиска и изучения соединений с антимутагеннымисвойствами (Методическая рекомендация).// Хим. Фарм. Журн. - 1992. -№9 - 10. - С.42 - 46.

13. И.Бузников Г.А. Низкомолекулярные регуляторы зародышевого развития. М.: Наука. 1967.-265 с.

14. Булдаков А.С. Пищевые добавки (Справочник).- СПб.: «Ut», 1996.-240 с.

15. Владимиров Ю.Н., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 252 с.

16. Владимирова Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. " Биофизика". 1991. - № 29. - 249 с.

17. Гайнуллина М.Я. Лиганды адренорецепторов модуляторы клеточного мутагенеза // Автореферат дисс. на соискание уч. степени канд. биол. наук. Казань. - 2000. - 19 с.

18. Гончарова Р.И. Антимутагенез. Минск.: Наука и техника, 1974. - 164 с.

19. Гончарова Р.И. Антимутагенная система клетки // Тезисы докладов Международной конференции по проекту № 12 программы Юнеско "Человек и биосфера". Ташкент. - 1984. - С. 98 - 100.

20. Гончарова Р.И. Антимутагенез как генетический процесс // Вестн. РАМН. -1993. -№ 1. -С.26-33.

21. Горлов И.П., Бородин П.М. Влияние эмоционального стресса на частоту мейотических нарушений у самцов мышей // Генетика. 1986. - №6. -С.1019 - 1024.

22. Гулеюк H.JL, Созанский О.А. Изучение стабильности генома у женщин с нарушениями овариально-менструального цикла // Тезисы докладов Второго Всесоюзного съезда медицинских генетиков. Алма-Ата. 1990. - С. 117118.

23. Дубинин Н.П., Руднева С.В., Щербаков В.К. Специфическая модификация спектра структурных мутаций хромосом, возникающих при естественном мутировании // Генетика. 1959. - № 9. - С. 56 - 62.

24. Дубинин Н.П., Сидоров Б.Н., Соколов Н.Н. // Генетический эффект свободных радикалов / Докл. АН СССР. 1959. - №1. - С.172 - 175.

25. Дубинин Н.П. Потенциальные повреждения в ДНК и мутации. Молекулярная цитогенетика. М.: Наука, 1978. - 246 с.

26. Дубинин Н.П. Новое в современной генетике. М.: Наука, 1986. - 206 с.

27. Дубовская Т.К. О феномене двуядерности в денервированной печени // Вопросы нервной регуляции тканевых процессов. М.: Наука. 1970. - С. 106 — 110.

28. Дурнев А.Д., Орещенко А.В. Пища. Мутагенез и антимутагенез // Хран. и перераб. сельхоз. сырья. 1996. - № 3. - С.14 - 18.

29. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. М. Медицина, 1998.-326 с.

30. Душкин В.А. Биология лабораторных животных. Москва.: АМН СССР, 1971.-279 с.

31. Елисеев В.В., Полтавченко Г.М. Роль аденозина в регуляции физиологических функций организма. Санкт-Петербург.: Наука. 1991. - 120с.

32. Золотарева Г.Н., Логинова Н.С., Паршина О.В., Носик Н.Н. Эффект индуктора интерферона ридостина на фотрин индуцированную мутагенность в- клетках костного мозга мышей // Вопр. онкологии. 1991. - №7 - 8. - С.834 -838.

33. Ивашкин В.Т., Васильев В.Ю., Северин Е.С. Уровни регуляции функциональной активности органов и тканей. Ленинград: Наука. 1987. - 272 с.

34. Ильинских Н.Н., Медведев М.А., Бессуднова С.С., Ильинских И.Н. Мутагенез при различных функциональных состояниях организма. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1990. - 228 с.

35. Ингель Ф.И. Модификация мутагенных эффектов при сочетанном действии факторов окружающей среды // Автореферат дисс. на соискание уч. степени докт. биологических наук. 2000. - 46 с.

36. Капитанов А.Б., Пименов A.M. Каротиноиды как антиоксидативные модуляторы клеточного метаболизма // Успехи соврем, биол. 1996. - №2. — С.179- 193.

37. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. М.: Высшая школа, 1998. -480 с.

38. Коркина Л.Г. Механизмы активации окислительного метаболизма фагоцитов и роль активных форм кислорода в патогенном действии пылевых частиц: Дисс. докт. мед. наук. М. 1987.

39. Кошпаева Е.С. Мутагенная и антимутагенная активность крови и ее компонентов у человека и животных: Автореф. дисс. канд. биол. наук. Казань, 2001.

40. Кульгавин А.Э., Рагимова Г.К. Влияние рациона, не содержащего витамин Е, на уровень аберраций хромосом в клетках костного мозга крыс. Деп. ВИНИТИ, 1988. -№2240-В88.

41. Лавлесс А. Генетические эффекты алкилирующих соединенй М.: Наука. -1970.-255 с.

42. Лебедева Л.И., Скорова С.В., Ахмаметьева Е.М. Возможные механизмы возникновения перестроек хромосом. VI. Задержка митоза как протекторный механизм. Происхождение спонтанных разрывов хромосом // Генетика. 1993.- Т. 29.-№11.- С. 1826-1831.

43. Линцов А.Е., Барабанова Е.Н., Федосеев Г.Б. Анализ цитогенетических нарушений в клетках больных бронхиальной астмой // 6 национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1-4 июля. 1996.

44. Лобашов М.Е. Физиологическая (паранекротическая) гипотеза мутационного процесса. // Вестник ЛГУ. 1947. - № 8. - С. 10 - 29.

45. Лобашов М.Е., Пономаренко В.В., Полянская Г.Г., Цапыгина Р.И. О ролинервной системы в регуляции различных генетических и цитогенетическихпроцессов // Журнал эволюционной биохимии. 1973. - Т. 9. - С. 398 - 405.

46. Логвинова В.В., Керкис Ю.Я. Влияние адреналэктомии на радиочувствительность хромосом в клетках эпителия роговицы и костного мозга крыс линии Вистар // Генетика. 1967. - Т. 3. - № 7. - С. 48 - 50.

47. Малышев К.В. Генопротекторные свойства ксимедона в комплексном лечении хронического остеомиелита // Автореферат на соискание уч. степени канд мед. наук. Казань. 2000. - 16 с.

48. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1988. - Ч. 2. -576 с.

49. Международная комиссия по защите от мутагенов и канцерогенов окружающей среды. Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ // ВОЗ, Женева. 1989. 212 с.

50. Мкртычан Л.Н., Нерсесян А.К., Паносян А.Г. Действие препарата «Лоштак» на кластогенную активность циклофосфана // Генетика. 1995. - №5. -С.729 - 731.

51. Невструева В.В. Сперматогенез при нарушении нормальных иннервацион-ных отношений в семеннике // Вопросы нервной регуляции тканевых процессов. М.: Наука. 1970. - С. 148 - 154.

52. Нигматуллина Н.В., Мальцев С. В., Келина Т.И., Семёнов В.В. Анализ уровня эритроцитов с микроядрами у здоровых и больных детей. Тезисы докладов Второго (Четвёртого) Российского съезда медицинских генетиков. Курск.-17 мая 2000г.-С. 319-320.

53. Новиков B.C., Булавин Д.В., Цыган В.Н. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели. Сб. Программированная клеточная смерть. Санкт-Петербург: Наука,- 1996. С. 30 - 50.

54. Оценка мутагенности новых лекарственных средств. Методические рекомендации. М.: Фармакологический комитет МЗ СССР. 1990.

55. Павлов И.П. О трофической иннервации. В кн.: Полное собрание сочинений. М.: Изд. АН СССР. 1962. - Т. 2. - С. 237 - 250.

56. Пашин Ю.В. Тест система для оценки способности индуцировать генные мутации у млекопитающих: Методические указания. - М., 1977.

57. Пашин Ю.В., Бахитова JI.M., Бентхен Т.И. Сравнительное изучение антимутагенной активности дифенолов // Генетика. 1986. - №4. - С.709 -711.

58. Пекарский М.И. Кроветворение и нервная система// Вопросы нервной регуляции тканевых процессов. М.: Наука. 1970. - С. 50 - 60.

59. Полянская Г.Г. Влияние преганглионарной симпатикотомии на возникновение хромосомных перестроек и митотическую активность в эпителии роговицы мышей // Цитология. 1970. - Т. 12. - № 6. - С. 790 - 794.

60. Порошенко Г.Г., Абилев С.К. Антропогенные мутагены и природные антимутагены // Итоги науки и техники. Сер. «Общая генетика». Т. 12. - ВИНИТИ, 1988.-С.1 -206.

61. Порошенко Г.Г. Механизмы антимутагенеза // Мутагены и канцерогены окружающей среды и наследственность человека. Международный симпозиум. Москва, октябрь. 1994. - Ч. 2. - С. 178 - 191.

62. Порошенко Г.Г. Антимутагены: подходы к классификации и перспективы поиска активных соединений // Вестн. РАМН. 1995. - №1. - С.38 - 44.

63. Поскрёбышева Е.А. Морфологические особенности денервированной селезёнки // Вопросы нервной регуляции тканевых процессов. М.: Наука. 1970. -С. 61-68.

64. Ранчалис В.П., Бальчюнене JI.C. «Парадоксальное» действие тиоловых соединений // Вестн. РАМН. 1995. - №1. - С.44 - 49.

65. Салихова Р.А., Дулатова Ш.Н., Порошенко Г.Г. Изучение антимутагенных свойств дудника лекарственного {Angelica archangelica L.) микроядерным тестом // Бюл. экспер. биол. 1993. - №4. - С.371 - 372.

66. Семенов В.В., Каримова Ф.Г., Сабирова Л.Г., Леонова С.Н. Предсинтетиче-ский период клеточного цикла: уровень эндогенного цАМФ, интенсивность репарации и мутагенеза // Цитология и генетика.- 1993. Т.27. - №1. - С. 2832.

67. Семенов В.В., Студенцова И.А. Количественные и качественные критерии оценки эффективности антимутагенов в эксперименте // Вестник РАМН. -1993. -№3.- С. 16-20.

68. Семенов В.В., Студенцова И.А., Дурнев А.Д. и др. Антимутагены как модификаторы циклазной системы клетки // Вопр. мед. химии. 1994. - №3. -С.48-51.

69. Семенов В.В. Мутагенез, антимутагенез и регуляторные системы клетки // Вестн. РАМН. 1995. - №5. - С.41 - 44.

70. Семёнов В.В. Рецепторно-регуляторные механизмы действия антимутагенов // Вестник РАМН. 1997. - № 7. - С. 28- 33.

71. Семёнов В.В. Возможности лекарственной коррекции повреждений хромосом в соматических клетках. Научно-практическая конференция педиатров- России "Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии".- Москва. 26 мая 2000 г. - С. 45.

72. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Москва Волгоград. - 1999. - 640 с.

73. Середенин С.Б. Фармакогенетическое изучение новых психотропных средств: Дисс. докт. мед. наук. М., 1983.

74. Середенин С.Б., Дурнев А.Д. Фармакологическая защита генома. М.: ВИНИТИ, 1992.- 161 с.

75. Слозина Н.М., Неронова Е.Г. Хромосомные нарушения в ооцитах крыс после стрессового воздействия в преовуляторном периоде // Цитология и генетика. 1990. - №3. - С.37 - 40.

76. Тарабрин С.В. Нарушение иннервации и мутационных процессов в ткани // Вопросы нервной регуляции тканевых процессов. М.: Наука. 1970. - С. 85 -93.

77. Тарасов В.А. Молекулярные механизмы репарации и мутагенеза. М.: Наука.-1982.-226 с.

78. Ташходжаев П.И., Халиков П.Х. Изучение влияния некоторых лекарственных препаратов на цитогенетический и цитоморфологический эффекты пестицидов // Тез. докл. 14 ежегодной конф. EEMS. Москва. - 1984. - С. 521.

79. Тирзит Г.Д., Лидак М.Ю. Синтетические антиоксиданты и канцерогенез // Хим.-фарм. журн. 1985. - №12. - С.1415 - 1421.

80. Тутельян В.А., Алексеева И.А. Витамины антиоксидантного ряда: обеспеченность населения и значение в профилактике хронических заболеваний // Клин, фармакол. и тер. 1995. - №1. - С.90 - 92.

81. Урбах В.Ю. Биометрические методы. М.:Наука, 1964. 415 с.

82. Федоров Н.А. Биологическое и клиническое значение циклических нуклео-тидов.-М., 1979.- 184 с.

83. Федосеев Г.Б., Линцов А.Е., Услонцев Б.М., Плескач Н.М., Прокофьев В.В., Михельсон В.М. Анализ нарушений цитогенетического гомеостаза у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. 1993. - Т.З. , № 2. - С. 23 -28.

84. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода // Свободные радикалы в биологии. М.: Мир, 1979. - № 1. - С.272- 314.

85. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзис З.Н. Цепные реакции окисления углеводов в жидкой фазе. М.: Наука, 1965.

86. Abraham S.K., Sarma L., Kesavan Р.С. Role of chlorophyllin as an in vivo an-ticlastogen: protection against gamma radiation ahd chemical clastogens // Mu-tat. Res. - 1994. - Vol. 322. - P.209 - 212.

87. Aidoo A., Lyn Cook L.E., Lensing S., Warner W. Ascorbic acid (vitamin C) modulates the mutagenic effects produced by an alkylating agent in vivo // Environ. Mol. Mutagen. 1994. - Vol. 24. - P220 - 228.

88. Akaiwa E. et al. Bio-antimutagenic activities of vitamin В in E.coli and mouse peripheral blood cells I I Mutat. Res. 1992. - Vol. 272. - P. 249 - 254.

89. Akasaka S., Yonei S. Mutation induction in Escherichia coli incubated in the reaction mixture of NADPH dependent lipid peroxidation of rat-liver microsomes // Ibid. - 1985. - № 149. p.321 - 326.

90. Al Dosari A., Mc Donald J., Olson В., Noblitt T. et al. Influence of benzyli-sothiocyanate and 13-cis-retinoic acid in micronucleus formation induced by benzoa.pyrene // Mutat.Res. 1996. - Vol.352. - P. 1 - 7.

91. Allen R.C., Pruitt B.A., Steele R.H. Evidence for the generation of an electronic excitation state(s) in human polymorphonuclear leukocytes and its participation in bacterial activity // Biochem. and Biophys. Res. Communs. 1972. -Vol.47. -P.679- 681.

92. Allen R.C., Loosen L.D. Phagocytic activation of a luminol-dependent chemiluminescence in rabbit alveolar and macrofages // Ibid. 1976. - Vol. 69. -P. 245-252.

93. Ames B. Detection of oxidative mutagens with a new Salmonella tester strain ТА 102 // Meth. Enzymol. 1984. - № 62. - P. 249 - 255.

94. Anders A.M., Jagiello G., Polani P.E. Chromosomofmdings in chronic psi-chotic patients \\ Brit. J. Psichiat. 1968. - Vol. 114. - P. 1167 - 1171.

95. Anderson D., Basaran N., Blowers S.D., Edwards A.J. The effects of antioxidants on bleomycin treatment in vitro and in vivo genotoxicity assays // Mutat. Res. 1995. - Vol.329. - P.37 - 47.

96. Aruoma O.L., Halliwell В., Dizdaroglu M. Iron ion dependent modification of bases in DNA by the superoxide radical-generating system hypoxanthine-xanthine oxidase // J. Biol. Chem. - 1989. - № 264. - P. 13024 - 13028.

97. Balansky R.M., Mircheva Z., Blagoeva P. Modulation of the mutagenic activity of cigarette smoke, cigarette smoke condensate and benzoa.pyrene in vitro and in vivo // Mutagenesis. 1994. - Vol.9. - P. 107 - 112.

98. Baldenkov G.M., Serbinova E,A., Bakalova R.A, Tkachuk V.A., Kagan V.E., Stoytchev Ts. S. // Free Radical Res.Common. 1988. - Vol. 262. - P. 247 - 281.

99. Baltus J.A.M., Boersma J.W., Hartman A.P. The occurence of malignancies in patients with rheumatoid arthrities treated with cyclophosphamide: a controlled retrospective follow-up // Ann. Rheum. Diseases. 1983. - № 42. - P. 368 - 373.

100. Bannister G.V., Bannister W.H., Hill H.A.O. et al. Some current aspects of oxigen radicals in biological systems // Life Chemistry Reports. 1982. - № 1. -P. 49-53.

101. Basu A.K., Lawrence J.M., Romano L.J. Dissosiation of malonodialdehyde mutagenecity in Salmonella typhimurium from its ability to induce interstrad DNA cross-links // Mutat. Res. 1984. - Vol.129. - P.39 - 46.

102. Basu A.K., Marnett L.J. Molecular requirements for the mutagenicity of malonodialdehyde and related acroleins // Cancer Res. 1984. - № 44. - P. 2848 -2854.

103. Beatty A.V., Beatty J.M. Radiation repair of chromosome breaks as effected by constuents of nucleic acid // Radiation Bot.- 1967. Vol.7. - P. 29.

104. Belardinelli L., Isenberg G. Isolated atrial myocytes: adenosine and acetylcholine increase potassium conductance // Amer. J. Physiol. 1983. - Vol. 244. -P. 734-737.

105. Bellavite P. The superoxide-forming enzymatic system of phagocytes // Free Radic. Biol. And Med. 1988. - Vol.4. - P.225 - 261.

106. Benham C.D., Tsien R.W. A novel receptor operated Ca2+- permeable channel activated by ATP in smooth muscle // Nature. - 1987. - Vol. 238. - P. 275 -278.

107. Benova D.K. Antimutagenic properties of selected radioprotective drug mixtures with regard to X-ray-induced reciprocal translocations in mouse spermatogonia// Mutat.Res. 1986. - Vol.159. -N 1-2. - P. 75-81.

108. Benson A.B. Oltipraz: a laboratory and clinical review // J. Cell.Biochem.Suppl. 1993. -Vol. 17F.-P.278 - 291.

109. Berne R.M., The role adenosine in the regulation of coronary blood flow // Circ. Res. 1980.-Vol. 47.-P. 807-813.

110. Bhattacharya R.K., Francis A.R., Shetty Т.К. Modifying role of dietary factors on the mutagenecity of aflatoxin B.: in vitro effect of vitamins // Mutat. Res. -1995.-Vol.188.-P. 121-128.

111. Biaglow J.E. Cellular electron transfer and radical mechanisms for drug metabolism // Radiat. Res. 1980. - Vol.83. - P.441 - 442.

112. Birnboim H.C. A superoxide action induced DNA strand-break metabolic pathway in human leukocytes: effects of vanadose // Biochem. Cell. Biol. 1988. -Vol.66. - P.374 - 381.

113. Bose S., Sinha S.P. Modulation of ochratoxin-produced genotoxicity in mice by vitamin С // Food Chem.Toxicol. 1994. - Vol.32. - P.533 - 537.

114. Brambilla G., Carlo P., Finollo R. Effect of ten thiocompounds on rat liver DNA damage induced by a small dose of N-nitrosodimethylamine // Arch. Toxicol. 1992. - Vol.4. - P.286 - 290.

115. Britten R.J., Davidson E.N., Gene regulation for higher cells: a theory // Science. 1969. - Vol.165. - P. 349 - 357.

116. Brown K., Fridovich I. DNA strand scission by enzymically generated oxygen radicals // Arch. Biochem. 1981. - Vol.206. - P.414 - 419.

117. Brusick D. Genotoxicity of phenolic antioxidants // Toxicol. Ind. Health. -1993.-Vol. 9. P.223 -230.

118. Burnstock G. Classification and characterization of purinoceptors // Purines in Cellular Signalling Targerts for New Drugs / Eds. K.A. Jacobson, J.W. Daly, V. Manganiello. - New York- Springer - Verlag, 1990. - P.241 - 253.

119. Busk L., Sjostrom В., Ahlborg U.G. Effects of vitamin A on cyclophosphamide mutagenecity in vitro (Ames test) and in vivo (mouse micronucleus test) // Food Chem. Toxicol. 1984. - Vol.22. - P.725 -730.

120. Burnstock G. Purinergic nervs // Pharmacol. Rev. 1972. - Vol. 24. - P. 509 -581.

121. Burnstock G. A basis for distinguishing two types of purinergic receptors // Cell Membrane Receptors for Drugs and Hormones: A Multidisciplinary Approach / Eds. R.W. Straub, L. Bolis. New York: Raven Press, 1978.- P. 107 -118.

122. Cao G., Sofic E., Prior K.L. Antioxidant and prooxidant behavior of flavon-oids: structure-activity relationships // Free Rad. Biol. Med. 1997. - Vol.22. -P.749 - 760.

123. Chaskadbi S., Vaidya V.G. In vivo antimutagenic effect of ascorbic acid against mutagenecity of the common antiamebic drug diiodohydroxyquinoline // Mutat.Res. 1989. - Vol.222. - P. 219 - 222.

124. Cheng S., Ding L., Zhen Y. et al. Progress in studies on the antimutagenecity and anticarcinogenecity of green tea epicatichins // Chin.Med.Sci.J. 1991. -Vol.6.-P.233 -238.

125. Childs J.D. The effect of a change in mutation on the incidence of dominant and X-linked recessive disorders in man // Mutat. Res. 1981. - Vol.83. - P. 145 - 158.

126. Chorvatovicova D., Ginter E., Kosinova A., Zloch Z. Effect of vitamins С and E on toxicity and mutagenecity of hexavalent chromium in rat and guinea pig // Mutat. Res. 1991. - Vol.262. - P. 41 - 46.

127. Chorvatovicova D., Kovacikova Z., Sandula J., Navarova J. Protective effect of sulfoethylglucan against hexavalent chromium // Mutat.Res. 1993. - Vol.302. -P.207-211.

128. Chorvatovicova D., Sandula J. Effect of carboxymethyl-chitin-glucan on cyclophosphamide mutagenecity // Mutat.Res. 1995. - Vol.346. - P.43 -48.

129. Chuqui С.A., Petkau A. Chemical reactivity and boilogical effects of superoxide radicals // Radiat. Phys. And Chem. 1987. - Vol.30. - P.365 - 373.

130. Clark I.A., Cowder W.B., Hunt N.H. Free-radical-induced pathology// Med. Res. Rev. 1985. - Vol.5. - P.297 - 332.

131. Clarke C.H. Coffeine and amino acid effect upon try+ revertant yield in UV-irradiated Her ~ mutants of E. coli B/r. // Mol. Gen. 1967. - Vol. 99. - N 1. -P.45 - 52.

132. Clarke C.H. Differential effects of caffeine in mutagen-treated Schizasac-charomycespombe II Mutat. Res. 1968. - Vol.5. - N 2. - P. 26 - 32.

133. Clarke C.H., Shankel D.M. Antimutagenesis in microbial systems // Bacterial. Rev. 1975. - Vol. 39. - P. 33 - 53.

134. Cunningham M.L., Peak J.G., Peak H.J. Single-strand DNA breaks in rodent and human cells produced by superoxide anion or its reduction products // Ibid.1987.- Vol.184. -P.217- 222.

135. Davies K.I.A. Proteolytic systems as secondary antioxidant defenses // In.: Cellular antioxidant defence mechanism. Ed. Crow C.K. Boca Raton, FL: CRC. - 1988.-P. 25-67.

136. De Flora S., Ramel C. Mechanisms of inchibitors of mutagenesis and carcinogenesis. Classification and overview // Mutat. Res. 1988. - Vol.202. - P.285 -306.

137. Dean B.J. Cytogenetic aspects of mutagenecity testing // Mutagenesis Sub-Mammal. Syst.: Status and Significance. Lancaster, 1979. - P.135 - 145.

138. Dejmek J. Spontanni' portaty a mutacni zalez populace // Biol. Listy. 1978. -Vol.43.-P.161-179.

139. Dhir H., Roy A.K., Sharma A. Relative efficiency of Phyllanthus emblica fruit extract and ascorbic acid in modifying lead and aluminium-induced sisterchromatid exchange in mouse bone marrow // Environ. Mol. Mutagen. 1993. -Vol.21. -P.229- 236.

140. Dieter P. Calmodulin and calmodulin mediated processes in plants // Plant. Cell and Environment. - 1984. - Vol.7. - N6. - P.371 - 380.

141. Dizdaroglu M., Bergtold D.S. Characterization of free radical-induced base damage in DNA at biologically relevant levels // Anal. Biochem. 1986. -Vol.156.-P.182- 188.

142. Ejchart A., Chlopkiewicz A., Czarnomska A., Koziorowska J. Effects of riboflavin on benzoa.pyrene, 2-acetylaminofluorene and methyl methanesulfonate mutagenecity in vitro 11 Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1990. - Vol.42. - P. 159 -164.

143. Emerit I., Cerutti P. Clastogenic activity from Bloom's syndrome fibroblast cultures//Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1981. - Vol.78. - P. 1868 - 1972.

144. Emerit I., Cerutti P.A., Levy A. et al. Chromosome breakage factor in the plasma of two Bloom's syndrome patients // Human Genet. 1982. - Vol.61. -P.65 - 67.

145. Emerit I., Keck M., Levy A. et al. Activated oxygen species at the origin of chromosome breakage and sister-chromatid exchanges // Mutat. Res. 1982. -Vol.103.-P.165- 172.

146. Emerit I., Khan S.H., Cerutti P.A. Treatment of lymphocyte cultures with a hypoxanthine-xanthine oxidase system induces the formation of transferable clastogenic material // J. Free Rad. Biol. Med. 1985. - Vol.1. - P.51 - 57.

147. Fantohe J.C., Ward P.A. Role of oxygen-derived free radicals and metabolites in leukocyte-dependent inflammatory reactions // Amer. J. Pathol. 1982. -Vol.107. -P.397- 413.

148. Feher J., Csomos G., Vereckei A. Free radical reactions in medicine. Berlin, Heidelberg, N.Y., London, Paris, Tokio: Springer-Verlag, 1987.-199 p.

149. Ferguson L.R. Antimutagens as cancer chemopreventive agents in the diet // Mutat. Res. 1994. - Vol.307. -P.395 -410.

150. Fridovich I. Biological effects of the superoxide radical // Arch. Biochem. and Biophys. 1986. - Vol.227. - P. 1 - 11.

151. Gaiewski E., Fuciarelli A.F., Dizdaroglu M. Structure of hydroxyl radical-induced DNA-protein crosslinks in calf thymus nucleohistone in vitro II Int. J. Radiat. Biol. 1988. - Vol.54. - P.445 - 459.

152. Gebhart E., Wagner H., Grziwok K., Behnsen H. The action of anticlastogens in human lymphocyte cultures and their modification by rat liver S9 mix. II. Studies with vitamins С and E // Mutat.Res. 1985. - Vol.149. - P.83 - 94.

153. Geetanjali D., Rita P., Reddy P.P. Effect of acid in the detoxification of the insecticide dimethoate in the bone marrow erythrocytes of mice // Food Chem.Toxicol. 1993. - Vol.31. - P.435 - 437.

154. Ghaskadbi S., Paraskar S.V., Vaidya V.G. Bio-antimutagenic effect of L-cysteine on diiodohydroxyquinoline-induced micronuclei in Swiss mice // Mutat.Res. 1987. - Vol.187. - P.219 - 222.

155. Ghaskadbi S., Rajmachikar S., Agate C. et al. Modulation of cyclophosphamide mutagenecity by vitamin С in the in vivo rodent micronucleus assay // Teratog. Carcinog. Mutagen. 1992. - Vol.12. - P.l 1 - 17.

156. Gilman A. G proteins transductors of receptor - generated signals // Ann. Rev. Biochem. - 1987.-Vol. 56.-P. 518-649.

157. Glass E., Novic A. Induction of mutation in chloramphenicol inhibited bacteria // J. Bacteriol. - 1959. - N. 77. - P. 10 - 16.

158. Goetz., Sram R.J. Dohnalova J. Relationship between experimental results in mammals and man. I. Cytogenetic analyses of bone marrow injuri induced by a single dose cyclophosphamide // Mut. Res. 1975. - Vol. 31. - N. 4. - P. 217.

159. Grigg G. M., Stukey E. The reversible suppression of stationary phase mutation in Escherichia coli by coffeine // Genetics. 1966. - N. 53. - P. 823 -834.

160. Gutteridge J.M.C., Halliwell B. The deoxyribose assay: an assay both for "free" hydroxyl radical and for site specific hydroxyl radical production // Bio' chem. J. 1988. - Vol.253. - P.932 - 933.

161. Halliwell В., Gutteridge J.M.C. Oxygen toxicity, oxygen radicals, trannsition metals and disease // Biochem. J. 1984. - Vol.219. - P. 1 - 14.

162. Halliwell В., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. Oxford: Clarendon Press, 1986. - 346 p.

163. Hampel K.E., Kober В., Rosch D., Gerhartz H., Meining K.H. The action of citostatic agents on the chromosomes of human leukocytes in vitro // Blood. -1966.-Vol. 27.-P. 816.

164. Harman D. Role of free radicals in mutation, cancer, aging and maintenance of life // Radiat. Res. 1962. - Vol.16. - P.753 - 763.

165. Harris P.J., Triggs C.M., Roberton A.M. et al. The adsorption of heterocyclic aromatic amines by model dietary fibres with contrasting compositions // Chem. Biol. Interact. 1996. - Vol.100. - P. 13 - 25.

166. Hatakeyama S., Hayasaki Y., Masuda M. et al. Paradoxical effect of Sudan III on the in vivo and in vitro genotoxicity elicited by 7,12 dimethyl-benzoa.anthracene//J. Biochem. Toxicol. - 1995. - Vol.10. - P. 143 - 149.

167. Hayatsu H., Sakae Arimoto, Tomoe Negishi. Dietary inhibitors of mutagenesis and carcinogenesis // Mutat.Res. 1988. - Vol.202. - P.429 - 446.

168. Hayatsu H., Negishi Т., Arimoto S., Hayatsu T. Porphyrins as potential inhibitors against exposure to carcinogens and mutagens // Mutat.Res. 1993. -Vol.290. -P.79- 85.

169. Heath C. Cytogenetic observations in vitamin Bi2 and folat dificiency // Blood. 1966. - Vol. 27. - P. 800 - 806.

170. Heddle J.A., Carrano A.V. The DNA content of micronuclei induced in mouse bone marrow by у irradiation: evidence that micronuclei arise from acentric chromosomal fragments. // Mutat. Res. - 1977. - Vol.44. - P.63 - 69.

171. Heo M.Y., Yu K.S., Kim K.H. et al. Anticlastogene effect of flavonoids against mutagen-induced micronuclei in mice // Mutat. Res. 1992. - Vol.284. -P.243 - 249.

172. Heo M.Y., Lee S.J., Kwon C.H. et al. Anticlastogenic effects of galangin against bleomycin-induced chromosomal aberrations in mouse spleen lymphocytes // Mutat.Res. 1994. - Vol.311.- P.225 - 229.

173. Heo M.Y., Jae L.H., Jung S.S., Au W.W. Anticlastogenic effect of galangin against mitomycin C-induced micronuclei in reticulocytes of mice // Mutat.Res. -1996.-Vol.360.-P.37-41.

174. Hoda Q., Sinha S.P. Vitamin C-mediated minimisation of Rogor-induced genotoxicity // Mutat.Res. 1993. - Vol.299. - P.29 - 36.

175. Horn L.C., Rosenkranz M., Bilek K. Genetische aspekte bei fruhen sponta-naborten//Zbl. Gynakol. 1990. -Vol.112, -P. 123 - 133.

176. Hrelia P., Morotti M., Vigagni F. et al. The modulating activity of interferon on benzoa.pyrene bioactivation and clastogenesis in mice // Pharmacol. Toxicol.- 1994. Vol.74. - P.249 - 254.

177. Imanami O., Kuwabara M., Endoh D. et al. OH-induced free radicals in urine studied by a method combining ESR, spin-trapping, and liquid chromatography // Radiat. Res. 1986.-Vol.108.-P.l - 11.

178. Imanishi H., Sasaki Y.F., Ohta T. et al. Tea tannin components modify the induction of sister-chromatid exchange and chromosome aberrations in mutagen treated cultured mammalian cells and mice // Mutat.Res. 1991. - Vol.259. -P.79 - 87.

179. Iwahashi H., Morishita H., Ishii T, et al. Enhancement by catechols of hy-droxil-radical formation in the presence of ferric ions and hydrogen peroxide // J. Biochem. 1989. - Vol.105. - P.429 - 434.

180. Kada Т. Desmutagens and bio-antimutagens their modes of action // Bioas-says.- 1987.-Vol.7.-P.l 13- 116.

181. Kaplan R.W. Mutationen fur die Evolution // Naturwiss. Rdsch. 1984. -Vol.37. -P.125- 134.

182. Kauderer В., Zamith H., Paumgartten F.J., Speit G. Evaluation of the mutagenecity of b-myrcene in mammalian cells in vitro II Environ. Mol.Mutagen. -1991.-Vol.18.-P.28-34.

183. Kerkis J. J., Osetrova T. D., Logvinova V.V. Cell and organismal factors determining spontaneous mutability and radiosensitivity of mammal chromosomes// Proc. 12th. Genet. Congr, Tokyo. 1968. - Vol. 2. - P. 124 -125.

184. Khan P.K., Sinha S.P. Antimutagenic efficacy of higher doses of vitamin С // Mutat.Res. 1993. - Vol.298. - P. 157 - 161.

185. Khan P.K., Sinha S.P. Ameliorating effect of vitamin С on murine sperm toxicity induced by three pesticides (endosulfan, phosphamidon and mancozeb) // Mutagenesis. 1996.-Vol.11.-P.33 -36.

186. Kocisova J., Sram R.J. The mutagenic activity of diazepam // Mutat. Res. -1985.-Vol.147.-P. 304-309.

187. Konings A.W.T. Free radical pathology. An introduction. // Pharm. weekbl.

188. Sci.Ed.- 1987.-Vol.9.-P.37-41.

189. Kubitschek H.E., Bendigkeit H.E. Mutation in continuous cultures.Mutations induced with ultraviolet light and 2-aminopurine // Mutat.Res. 1964. - N. 1. -P.2.

190. Kumari D., Sinha S.P. Effect of retinol on ochratoxin-produced genotoxicity in mice // Food Chem. Toxicol. 1994. - Vol.32. - P.471 - 475.

191. Kuo M.L., Lee K.C., Lin J.K. Genotoxicities of nitropyrenes and their modulation in the Salmonella and CHO systems // Mutat.Res. 1992. - Vol.270. - P.87 -95.

192. Kuroda Y. Antimutagenic mechanism of vitamin С and derivatives in mammalian cells in culture // Mutat.Res. Environ. Mutagen, and Related Subj. 1987. -Vol.182.-P.365 -370.

193. Kuroda Y. Antimutagenic activity of vitamins in cultured mammalian cells // Basic Life Sci. 1990. - Vol.52. - P.233 - 256.

194. Lacava Z.G., Luna H. The anticlastogenic effect of tocopherol in peritoneal macrophages of benzimidazole-treated and ovariectomized mice // Mutat.Res. -1994.-Vol.305.-P.145- 150.

195. Lee B.H., Bertram В., Schmezer P. et al. Sugar-linked dithiocarbamates as modulators of metabolic and genotoxic properties of N nitroso compounds // J. Med. Chem. - 1994. - Vol.37. -P.3154 - 3162.

196. Leonard A. L'incidence de la civilisation industrielle sur le patromoine geneti-que de l'homme//Rev. Quest. Sci. 1981.-Vol.152.-P.3 85-402.

197. Liquori A.M.,Constantino L. et al. Complexes between DNA and poliamines: A molecular model. // J. Mol. Biol. 1967. - Vol. 24. - N. 1. - P. 113.

198. Liu T.Y., Ho L.K., Chiang S.H. et al. Modification of mitomycin C-induced clastogenecity by Terminalia catappa L. In vitro and in vivo // Cancer Lett. -1996.-Vol.105.-P.113-118.

199. Morgan P. E. Post receptor mechanisms // Adenosine in the nervous System / Ed.T.W.Stone. London: Acad. Press. - 1991. - P. 119 - 136.

200. Morris D.R., Ward J.B. Coumarin inhibits micronuclei formation induced by benzoa.pyrene in male but not female ICR mice // Environ. Mol. Mutagen. -1992. Vol.19. -P.132- 138.

201. Mukai F.H., Goldshtein B.D. Mutagenicity of malonodialdehyde, a decomposition product of peroxidized polyunsaturated fatty acid // Science. 1976. -Vol.191.-P.868-869.

202. Nagao P., Morita B.N., Yahagi T. et al. Mutagenicities of 61 flavones and 11 related compounds // Environ. Mutagenesis. 1981. - Vol.3. - P.401 - 419.

203. Negishi Т., Nakano H., Kitamura A. et al. Inhibitory activity of chlorophyllin on the genotoxicity of carcinogens in Drosophila II Cancer Lett. 1994. - Vol.83. -P.157- 164.

204. Nevby A.C., Holmquist C.A., Illingworth J., Pearson J.F. The control of adenosine concentration in polymorphonuclear leucocytes cultured heart cells and isolated perfused heart from the rat // Biochem. J. 1983. - Vol.214. - P.317 -343.

205. Obrecht P.S., Grosse Y., Pfohl L.A., Dirheimer G. Protection by indomethacin and asperin against genotoxicity of ochratoxin A, particularly in the urinary bladder and kidney // Arch. Toxicol. 1996. - Vol.70. - P.244 - 248.

206. Pienkowska K., Koziorowska J. Badania wptywu kwasu folinowego (leuco-vorin) na cytotoksyczne I cytogenetyczne efekty dziatania metotreksatu // Folia med. Cracov. 1986. - Vol.27. - P.239 - 244.

207. Pietronigro D.D., Jones W.B.G., Kalty K. Interaction of DNA and liposomes as a model for membrane-mediated DNA-damage // Nature. 1977. - Vol.267. -P.78 - 79.

208. Pohl H., Reidy J.H. Vitamin С intake influences the bleomycin-induced chromosome damage assay: implications for detection of cancer susceptibility and chromosome breakage syndromes // Mutat, Res. 1989. - Vol.224. - P.247 -252.

209. Popp R., Schimmer O. Induction of sister-chromatid exchanges (SCE), polyploidy, and micronuclei by plant flavonoids in human lymphocyte cultures. A comparative study of 19 flavonoids // Mutat. Res. 1991. - Vol.244. - P.205 -213.

210. Povirk G.F., Steighner K.J. Oxidised apurinic/apurimidinic sites formed in DNA by oxidative mutagens // Ibid. 1989. - Vol.214. - P.13 - 22.

211. Qin S., Batt Т., Huang C.C. Influence of retinol on carcinogen-induced sister-chromatid exchanges and chromosome aberrations in V79 cells // Environ. Mutagen. 1985. - Vol.7. -P.137 - 146.

212. Qin S., Huang C.C. A new method for sister-chromatid exchange studies in vivo, a single injection of BrdU in meltrd agar // Mutat. Res. 1984. - Vol.141. -P.189- 193.

213. Qin S,, Huang C.C. Influence of mouse liver stored vitamin A on the induction of mutations (Ames test) and SCE of bone marrow cells by aflatoxin Bl, benzoa.pyrene, of cyclophosphamide // Environ.Mutagenes. 1986. - Vol.8. -P.839 - 847.

214. Raj A.S., Katz M. Beta-carotene as an inhibitor of a benzoa.pyrene and mitomycin С induced chromosomal breaks in the bone marrow of mice // Can. J. Genet. Cytol. 1985. - Vol.27. - P.598 - 602.

215. Rao K.P., Ramadevi G., Das U.N. Vitamin A can prevent genetic damage induced by benzoa.pyrene to the bone marrow cells of mice // Int. J. Tissue React. 1986.-Vol.8.-P.219-223.

216. Rattan S.I.S. DNA damage and repair during cellular aging // Int. Rev. Cytol. San Diego etc. 1989. - Vol. 116. - P.47 - 88.

217. Renner H.W. Anticlastogenic effect of beta-carotene in Chinese hamster. Time and dose response studies with different mutagens // Mutat. Res. 1985. -Vol.144.-P.251 -256.

218. Renner H.W. In vivo effects of single or combined dietary antimutagens on mutagen induced chromosomal aberrations // Mutat. Res. 1990. - Vol.224. -P.185 - 188.

219. Roberton A.M., Ferguson L.R., Hollands H.J., Harris P.J. Adsorption of a hydrophobic mutagen to five contrasting dietary fibre preparations // Mutat. Res. -1991.-Vol.262.-P.195-202.

220. Romert L., Gurvall M., Jenssen D. Chlorophyllin is both a positive and negative modifire of mutagenecity // Mutagenesis. 1992. - Vol.7. - P.349 - 355.

221. Rompelberg C.J., Stenhuis W.H., de Vogel N. et al. Antimutagenecity of eugenol in the rodent bone marrow micronucleus test // Mutat. Res. 1995. -Vol.346.-P.69-75.

222. Sahu K., Das R.K. Reduction of clastogenic effect of clofazimine, an antilep-rosy drug, by vitamin A and vitamin С in bone marrow cells in mice // Food. Chem. Toxicol. 1994. - Vol.32. - P.911 - 915.

223. Sai K., Hayashi M., Takagi A., Hasegawa R. et al. Effects of antioxidants on production of micronuclei in rat peripheral blood reticulocytes by potassium bro-mate// Mutat. Res. 1992. -Vol.269. -P. 113- 118.

224. Sakano Y., Tsuyoschi Т., Kobayashi Y. et al. The role of oxygen free-radicals in the mutagenesis of divalent phenols // Mutat. Res. 1985. - Vol. 147. - P.272 -273.

225. Salvadori D.M., Ribeiro L.R., Oliveira M.D. et al. The protective effect of beta-carotene on genotoxicity induced by cyclophosphamide // Mutat. Res. -1992. Vol.265. - P.237 - 244.

226. San R.H., Chan R.I.M. Inhibitory effect of phenolic compounds aflatoxin B1 metabolism and induced mutagenesis // Mutat. Res. 1987. - Vol.177. - P.229 -239.

227. Sarachek A., Bish E.T. Ireland R. Relative susceptibilities of caffeine sensitive and caffeine resistant strains of Candida albicans to unactivation and mutation by ultraviolet radiation // Arch. Microbiol. - 1970. - Vol. 74. - P.3-11.

228. Saran M., Bors W. Radical reactions in vivo an overview // Radiat. and Environ. Biophys. - 1990. - Vol.29. - P. 249 - 262.

229. Sarkar D., Sharma A., Talukder G. Chlorophyll and chromosome breakage // Mutat. Res. 1996. - Vol.360. - P. 187 -191.

230. Sarkar D., Sharma A., Talukder G. Chlorophyll and chlorophyllin as modifiers of genotoxic effects // Mutat. Res. 1994. - Vol.318. - P.239 - 247.

231. Sasaki Y.F., Matsumoto К., Imanishi H. et al. In vivo anticlastogenic and an-timutagenic effects of tannic acid in mice // Mutat. Res. 1990. - Vol.244. - P.43 -47.

232. Schimoi R., Akaiwa E., Mori N. et al. Bio-antimutagenic activites of vitamin В in E. coli and mouse peripheral blood cells // Mutat. Res. 1992. - Vol.266.1. P.205 213.

233. Schneider J.E., Browing M.M., Floyd R.A. Ascorbate/iron mediation of hy-droxyl free radical damage to pBR322 plasmid DNA // Free Radic. Biol, and Med. 1988. - Vol.5. - P.287 - 295.

234. Schneider J.E., Browing M.M., Xhu Y. et al. Characterization of hydroxyl free radical mediated damage to plasmid pBR322 DNA // Mutat. Res. 1989. -Vol.214. -P.23 -31.

235. Schreiner C.A., Holden H.E. Mutagens as teratogens: a correlative approach // Teratogenesis and Reproductive Toxicol. Berlin e.a., 1983. - P. 135 - 168.

236. Schuessler H., Jung E. Protein-DNA-crosslinks induced by primary and secondary radicals // Free Radical Res. Commun. 1989. - Vol.6. - P.161 - 166.

237. Shamberger R.J. The genotoxicity of selenium // Ibid. 1985. - Vol.154. -P.29-48.

238. Sies H., Stahe W., Sundquist A.R. Antioxidant function of vitamins. Vitamin E and C, beta-carotene, and other carotenoids // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1992. -Vol.669.-P.7-29.

239. Simic M.G., Bergtold D.S., Karam L.R. Generation of oxy-radicals in biosys-tems//Mutat. Res. 1989. -Vol.214.- P.3 - 12.

240. Sinha S.P., Dharmshila K. Vitamin A ameliorates the genotoxicity in mice of aflatoxin Bl- containing Aspergillus flavus infested food // Cytobios. 1994. -Vol.79. -P.85 - 95.

241. Sjodin P., Nyman M., Nielsen L.L. et al. Effect of dietary fiber on the disposition and excretion of a food carcinogen (2-14C-labeled MelQx) in rats // Nutr. Cancer. -1992. Vol. 17. -P. 139-151.

242. Sofuni Т., Ishidate M.J. Induction of chromosomal aberrations in cultured Chinese hamster cells in a superoxide-generating system // Ibid. 1984. -Vol.140. -P.27 -31.

243. Srinivas L., Shalini V.K. DNA damage by smoke: protection by turmeric and other inhibitors of ROS //Free Rad. Biol. Med. 1991. - Vol.11. - P.277 - 283.

244. Stavric B. Antimutagens and anticarcinogens in foods // Food Chem. Toxicol. 1994.-Vol.32.-P.79-90.

245. Stowers S.J., Maronpot R.K., Reynolds S.H. et al. The role of oncogenes in chemical carcinogenesis // Environ. Health. Perspect. 1987. - Vol.75. - P.81 -86.

246. Sugiyama C., Shinoda A., Hayastsu H., Negishi T. Inhibition of 2-amino-3,8-dimethylimidazol4,5-f.quinoxaline-mediated DNA-adduct formation by chloro-phyllin in Drosophila II Jpn.J.Cancer Res. 1996. - Vol.87. - P.325 - 328.

247. Summerfield F.W., Tappel A.L. Vitamin E protects against methyl ketone peroxide-induced peroxidative damage to rat brain DNA // Mutat. Res. 1984. -Vol.126.-P.l 13- 120.

248. Surendra Ghasdadbi, Vaidya V.G. Studies on modulation of the effect of colchicine by L-cysteine using bone marrow of Swiss mice // Mutat. Res. 1991. -Vol.260.-P.181-185.

249. Susanne C. Mutagenesis as a health problem // Mutagenicity, Carcinog., and Teratogenicity Ind. Pollutants. New York, London, 1984. - P. 1 - 4.

250. Taj S., Nagarajan B. Inhibition by quercetin and luteolin of chromosomal alterations induced by salted, deep-fried and mutton in rats // Mutat. Res. 1994. -Vol.369.-P.97- 106.

251. Takahashi M.A., Asada К. Superoxide anion permeability of phospholipid membranes and chloroplast thylacoids // Arch. Biochem. and Biophys. 1983. -Vol.226. -P.558- 566.

252. Tamai K., Tezuka H., Kuroda Y. Different modifications by vanillin in cytotoxicity and genetic changes induced by EMS and H202 in cultured Chinese hamster cells // Mutat. Res. 1992. - Vol.268. - P.231 - 237.

253. Tompson C.B. Apoptosis in the patyogenesis and treatment of disease // Science. 1995. - Vol. 267. - N. 5203. - P. 1456 - 1462.

254. Topinka J., Binkova В., Sram K.J. et al. The influence of tocopherol and pyritinol on oxidative DNA damage and lipid peroxidation in human lymphocytes //Mutat. Res. 1989. - Vol.225. - P. 131 - 136.

255. Trizna Z., Hsu T.C., Schantz S.P. Protective effects of vitamin E against bleo-mycin-induced genotoxicity in head and neck cancer patients in vitro II Anticancer Res. 1992. - Vol.12. - P.325 - 327.

256. Trosko J.E., Chu E.H. Effect of caffeine on the induction of mutations in Chinese hamster cells by ultraviolet light // Mutat. Res. 1971. - Vol. 12. - N 3. - P. 64 -73.

257. Ueda K., Kobayashi So., Morita J. et al. Site-specific DNA damage causes by lipid peroxidation products // Biochim. et biophys. acta. 1985. - Vol.824. -P.341 -349.

258. Vaca C.E., Wilhelm J., Harms-Ringdahl M. Interaction of lipid peroxidation products with DNA. A review // Mutat. Res. Rev. Genet. Toxicol. 1988. -Vol.195.-P.137- 149.

259. Vaca C.E., Harms-Ringdahl M. Interaction of lipid peroxidation products with nuclear macromolecules // Biochim. et biophys. acta. Lipids and Lipid Metab. -1989.-Vol.1001.-P.35-43.

260. Van Galen P. J., Stiles G.L., Michaels G., Jacjbson K.A., Adenosine Ai and A2 receptors: structure function relationships // Med. Res. Rev. - 1992. - Vol. 12. -P. 423-471.

261. Villasenor I.M., Lemon P., Palileo A., Bremner J.B. Antigenotoxic spinasterolfrom Cucurbita maxima flowers 11 Mutat. Res. 1996. - Vol.360. - P.89 - 93.

262. Vuillaume M. Reduced oxygen species, mutation induction and cancer initiation / Mutat. Res. 1987. - Vol. 186. - P.43 - 72.

263. Wall M.E. Antimutagenic agents from natural products // J. Nat. Prod. 1992. - Vol.55. -P.1561 - 1568,

264. Wang Houcong. // J. Xiamen Univ. nat. Sci. 1986. - Vol.25. - № 3. - P.338 -346.

265. Wang Y., Van Ness B. Site-specific cleavage of supercoiled DNA by ascor-bate/Cu (II) // Nucleic Acids Res. 1989. - Vol.17. - P.6915 - 6926.

266. Waters M.D., Stack H.F., Jackson M.S. et al. Activity profiles of an-timutagens: in vitro and in vivo data 11 Mutat. Res. 1996. - Vol.350. - P. 109 -129.

267. Weisburger J.H. Effective human cancer prevention as goal for the regulation of environmental chemicals // J. Environ. Sci. and Health. C. 1990 - 1991. -Vol.8.-P.339- 351.

268. Weitberg A.B., Weitzman S.A., Clark E.P. et al. Effects of antioxidants on oxidant-induced sister-chromatid exchange formation // J. Clin. Invest. 1985. -Vol.75. -P.1835 - 1841.

269. Weitberg A.B. Antioxidants inhibit the effect of vitamin С on oxygen radical-induced sister-chromatid exchanges // Mutat. Res. 1987. - Vol.191. - P.53 - 56.

270. Weitzman S.A., Stossel T.P. Phagocyte-induced mutation in Chinese hamster ovary cells // Cancer Lett. 1984. - Vol.221. - P.337 - 341.

271. Wise J.P., Orenstein J.M., Patierno S.R. Inhibition of lead chromate clasto-genesis by ascorbate: relationship to particle dissolution and uptake // Carcinogenesis. 1993. - Vol. 14. - P.429 - 434.

272. Yamaguchi T. Activation with catalase of mutagenecity of hydroperoxides of some fatty acids and hydrocarbons // Agr. and Biol. Chem. 1980. - Vol.44. -P.1989- 1991.

273. Yamaguchi Т., Yamashita Y. Mutagenicity of hydroperoxides of fatty acids and some hydrocarbons // Ibid. 1980. - Vol.44. - P. 1675 - 1678.

274. Yamamoto K., Kikuchi Y. A comparison of diameters of micronuclei induced by clastogens and by spindle poisons // Mutat. Res. 1980. - Vol.71. - P. 127 -131.

275. Yonei S. Mutagenic effects of lipid peroxidation products in E.coli II Lipid. Peroxide Res. 1980. - Vol.4. - P.41 - 44.

276. Yonei S., Furui H. Lethal and mutagenic effects of malonodialdehyde, a decomposition product of peroxidized lipids, on Escherichia coli with different DNA-repair capacitied // Mutat. Res. 1981. - Vol.88. - P.23 - 32.

277. Youngman R.J. Oxygen activation: is the hydroxyl radical always biologically relevant? // Trends Biochem. Sci. 1984. - Vol.9. - P.280 - 283.

278. Zheng R.L., Lesko S.A., Tso O.P. DNA-damage induced in mammalian cells by active oxygen species // Sci. Sin. В. 1988. - Vol.31. -P.676 - 686.