Генетически детерминированная дифференцировка прогениторных клеток под воздействием GDNF тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.07, кандидат наук Куст, Надежда Николаевна

• Куст, Надежда Николаевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Куст, Надежда Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Понятия о нейротрофических факторах

1.1. Классификация нейротрофических факторов

1.2. Сравнительная характеристика представителей семейства GDNF лигандов

1.2.1.Артемин (ARTN)

1.2.2. Нейртурин (NRTN)

1.2.3. Персефин (PSPN)

1.2.4. Глия-производный нейротрофический фактор (GDNF)

2. Рецепторы нейротрофических факторов

2.1. Рецепторы семейства GDNF

2.2. Характеристика GFRa рецепторов 28 2.2.1. Особенности структуры GFRas рецепторов семейства GDNF (GFRas)

2.3. Характеристика рецептора тирозинкиназы. 31 2.3.1. Особенности структуры RET

2.4. Образование GDNF-GFRa-RET комплекса

3. Влияние GDNF на нейральные клетки

4. Возможные способы применения GDNF в клинике

5. Hsp70 промотор, как регулируемая система активации гена

5.1. Фактор теплового шока (HSF)

5.1.1. Понятие о факторе теплового шока (HSF)

5.1.2. Классификация факторов теплового шока (HSF)

5.2. Основные характеристики промотора hsp70

5.2.1. Этапы регуляции промотора hsp70

5.2.2. Особенности строения промотора hsp70 50 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты 54 2.1.1. Белки, ферменты и реактивы

2.2. Общие методы работы с бактериями Escherichia coli

2.2.1.Получение компетентных клеток

2.2.2.Трансформация компетентных клеток плазмидами

2.3 Методы работы с ДНК

2

2.3.1. Выделение плазмидной ДНК из Е. шН в малом объеме (Miniprep)

2.3.2. Выделение плазмидной ДНК в большом объеме (Maxiprep) 56 2.3.3.Электрофорез в агарозном геле

2.4. Методы генетической инженерии

3.4.1.Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.4.2.Рестрикция плазмидной ДНК

2.4.3. Выделение фрагментов ДНК из геля

2.4.4. Лигирование

2.4.5. Анализ ДНК-последовательности

2.4.6. Схема клонирования продукта амплификации в pGEM® - T Easy вектор

2.4.7. Очистка плазмид для введения в культуру клеток млекопитающих

2.5. Работа с культурой клеток НЕК293 60 2.5.1 Ведение культуры клеток НЕК293

2.5.2. Введение плазмиды в клетки линии НЕК293 методом трпнсфекции

2.5.3.Анализ промотора hsp70 Drosophila melanogaster с регуляторной последовательностью

2.5.4. Получение трансгенных клеточных культур

2.6. Определение уровня экспрессии репортерных генов

2.6.1. Выделение тотальной РНК из культуры клеток НЕК 293

2.6.2. Получение кДНК к GDNF (Обратная транскрипция)

2.6.3. Обратная транскрипция

2.6.4. Выделение белка из клеток для Вестерн-блот гибридизации

2.6.5. Выделение белка из кондиционированной среды культур клеток

2.6.6. Электрофорез белков в полиакриламидном геле

2.6.7. Вестерн-блот гибридизация

2.7. Модели для анализа нейропротекторной способности изоформ GDNF

2.7.1. Получение кондиционированных сред с трансгенных клеточных линий

2.7.2. Получение кондиционных сред после культивации трансгенных клеток

2.7.3. Культивация клеток РС12 и анализ образования отростков

2.7.4.Методика получения спинальных ганглиев

2.7.5. Оценка апоптоза

2.7.6. Количественная оценки методом ELISA

2.8. Иммуногистохимический анализ

2.8.1.Иммуноцитохимический анализ спинальных ганглиев

2.8.2. Проведение трансплантации

3

2.8.3. Иммуногистохимический анализ зоны трансплантации

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Анализ экспрессии и секреции GDNF в зависимости от наличия pre- и pro-областей

3.2. Изучение фактора GDNF под контролем регулируемого промотора hsp70 Drosophila melanogaster 101 ОБСУЖДЕНИЕ 116 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 122 ВЫВОДЫ 123 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NGF (nerve growth factor) - фактор роста нервов NT-3 (neurotrophin-3)-нейротрофин-3 NT-4/5 (neurotrophin-4/5) - нейротрофин-4/5

GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) - глиальный нейротрофический фактор-

BDNF (brain derived neurotrophic factor) - нейротрофический фактор мозга

TGF (transforming growth factor) -трансформирующий ростовой фактор

PDGF (рlatelet-derived growth factor) - тромбоцитарный ростовой фактор

CNTF (ciliary neurotrophic factor) - цилиарный нейротрофический фактор

FGF (fibroblast growth factor) - кислый фактор роста фибробластов

EGF (epidermal Growth Factor)-эпидермальный фактор роста

MANF (mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor) - мезэнцефалический

астроцитарный нейротрофический фактор

NRTN (neurturin) - нейртурин

ARTN (artemin)-артемин

PSPN (persephin)- персеферин

RET- рецепторная тирозин киназа

GFRa (1-4) - (GDNF family receptor-a) - семейство корецепторов GDNF

GPI- гликозилфосфатидилинозитол

ENS-энтеральная нервная система

PNS-переферическая нервная система

CNS- центральная нервная система

CLDs-кадхерин-подобный домен

Ser -аминокислота серин

cAMP-циклический аденозин -3'-5' -монофосфат

CREB - ответный элемент связывающего белка

HSF-фактор теплового шока

HSE -элемент теплового шока

HSTF -хит-шок транскрипционный фактор

HSPs - белки теплового шока

eEF1A - трансляционный фактор элонгации

MPTP - МФТП (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетически детерминированная дифференцировка прогениторных клеток под воздействием GDNF»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Развитие и сохранение нервной системы регулируется огромным множеством молекул, включая малые секреторные белки, именуемые нейротрофическими факторами. Первым фактором роста, на котором была показана способность стимулировать рост и поддержание жизнедеятельности нейронов, был фактор роста нервов NGF (Levi-Montalcini and Hamburger, 1951). Впоследствии, были идентифицированы еще несколько других факторов, которые могут регулировать сохранение жизнедеятельности и дифференциацию нервных клеток. Некоторые из этих факторов роста являются также активными и в тканях не нервного происхождения. Основными регуляторами в эмбриогенезе и в процессах развития центральной нервной системы представлены многочисленными нейротрофическими факторами BDNF, СNTF, GDNF, NT3 и NT4/5, а также факторами роста клеток широкого действия: EGF, aFGF, bFGF, PDGF, TGF-b (Mc Kay, R. 1997). Терапевтический потенциал факторов роста стимулировал интенсивное исследование их метаболизма и взаимодействий. Большинство нейронов продуцируется на ранних стадиях развития нервной системы. В ходе нормального развития нервной системы значительная часть нейронов отмирает посредством механизма запрограммированной клеточной смерти - апоптоза. Избыточное продуцирование нейронов предоставляет возможность для их адаптивного использования на протяжении развития нервной ткани (Oppenheim, 1991). Согласно первоначальной модели, нейротрофические факторы синтезируются в ограниченном количестве, так что только те нейроны, которые снабжаются ими, имеют возможность выжить в процессе развития (Thoenen and Barde, 1980). Позднее, было показано, что, для многих популяций нервных клеток выживание регулируется комплексом из нескольких нейротрофических факторов (Davies, 1996). Большинство нейротрофических факторов в центральной нервной системе могут быть сгруппированы в семейства на основании их структурной гомологии.

Особое внимание в изучении нейротрофических факторов уделяют глиальному нейротрофическому фактору (неполный перевод с английского: glial cell line-derived neurotrophic factor GDNF). Глиальный нейротрофический фактор был идентифицирован в среде, в которой культивировались клетки глиальной клеточной линии В49. Свойства GDNF были охарактеризованы на основе способности содействовать выживанию клеток, а также увеличению их размера и длины нейритов мезенцефалических дофаминергических нейронов in vitro. (Lin, 1993; Lin, 1994).

GDNF первоначально считали селективным фактором выживания для нигростриарных дофаминергических нейронов. Это обусловлено его позитивным влиянием на трофику и жизнеспособность мезэнцефалических дофаминергических нейронов. Массовая гибель этих нейронов наблюдается при социально значимом нейродегенеративном заболевании болезни Паркинсона, поэтому к изучению этого фактора сразу было привлечено внимание многих исследовательских групп (Stromberg, 1993). Однако оказалось, что эффекты, обусловленные GDNF, этим не исчерпываются. GDNF также поддерживает выживание мотонейронов спинного мозга (Henderson, 1994) и норадренергических нейронов мозга (Arenas, 1995), а также стимулирует выживание, миграцию и дифференцировку некоторых периферических нейронов (Trupp, 1995). GDNF также способствует поддержанию моторных, симпатических, парасимпатических, сенсорных и энтеральных нейронов, и помимо этого, за пределами нервной системы регулирует развитие почек и сперматогенез. (Airaksinen, 2002; Paratcha, 2008).

То, что GDNF является одним из самых мощных защитных факторов дофаминергических нейронов, стало основной причиной интенсивного изучения его действия в экспериментальных моделях болезни Паркинсона. Эксперименты на грызунах и приматах показали эффективность GDNF как потенциального терапевтического агента. В этих экспериментах исследовано нейропротективное и нейрорегенеративное действие GDNF, который применяли как в виде инъекции раствора рекомбинантного белка, так и в виде трансгенных клеток, трансфицированных конструкциями, содержащими ген GDNF. Применялись также вирусные векторы с геном GDNF. В настоящее время ведутся поиски биологических подходов применения GDNF в терапии нейродегенеративных заболеваний мозга. Так как белковые препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер, они должны быть инъецированы непосредственно в паренхиму мозга. Клинические исследования рекомбинантного GDNF при интрацеребровентрикулярном введении больным болезнью Паркинсона не показали положительных результатов. Первые опыты не увенчались успехом, но перспективны применения GDNF не должны останавливать дальнейшие исследования, направленные на создание новых препаратов на его основе. Возможным путем достижения эффективности GDNF является модификация молекулы рекомбинантного фактора и получения соответственно генно-инженерных конструкций с его содержанием. Интенсивное изучение GDNF выявило большое разнообразие его изоформ. Изоформы GDNF имеют особенности в секреции, а также большое количество рецепторных комплексов, на которые они влияют. Однако, многие особенности синтеза, секреции, рецепторных взаимодействий и сигналинга с участием GDNF остаются невыясненными и требуют дальнейшего изучения. Для исследования нейротрофических

7

свойств различных вариантов GDNF человека в нашей работе мы использовали методы создания генно-инженерных конструкций. На основе данных конструкций были получены трансгенные клеточные линии, содержащие различные изоформы GDNF. Использование полученных генетических конструкций и кондиционной среды помогло выявить интересные особенности экспрессии и секреции генных продуктов, а также их нейротрофических свойств. Изучение полученных трансгенных клеток позволило оценить возможности применения генно-клеточных препаратов на животных моделях нейродегенеративных заболеваний.

Для повышения эффективности генно-клеточных препаратов не менее важно обеспечить эффективный режим экспрессии трансгенного белка. В настоящее время известно, что постоянная экспрессия трансгенного фактора может отрицательно влиять как на трансгенную клетку, так и на окружающие ткани организма при трансплантации. (Black J.L. at al., 2003). В связи с этим, особый интерес представляет поиск регулируемых промоторов. В своем исследовании мы предложили модель, где промотор гена белка теплового шока HSP70 Drosophila melanogaster будет выполнять роль промотора и регулировать работу связанного с ним гена. Данный промотор, является представителем из класса регулируемых промоторов, и начинает свою работу в отсутствии воздействия антибиотиков или каких-либо химических агентов. Активация данного промотора происходит не только при нагревании трансгенной клетки, но и при наличии тканевых сигналов воспаления. Наше исследование направлено на комбинацию использования свойств GDNF и промотора гена белка теплового шока HSP70 в очаге воспаления при нейродегенеративном заболевыании (на примере болезни Паркинсона). Данное сочетание даст локальное и точечное применение нейротрофичесокго фактора, при терапии.

Степень разработанности темы исследования

Исследования последних десятилетий показали, что представители семейства GDNF признаны значимыми для поддержания жизнеспособности зрелых клеток нервной системы и в качестве индукторов стимулирующих нейральную дифференцировку прогениторных (незрелых) клеток. Они являются важными для развития, поддержания и функционирования не только нейронов, но и глиальных клеток. Члены семейства GDNF характеризуются несколькими активностями: способностью участвовать в контроле над несколькими типами процессов, от выживания нейронов и роста аксонов и формирования синапсов в развивающейся нервной системе, до координации синаптической функции и регенеративных ответов у взрослых. (Ibanez et al.,2017)

GDNF, характеризуется как нейротрофический фактор, необходимый для поддержания жизнеспособности дофаминергических нейронов головного мозга, а также играет значимую роль в работе периферических, симпатических, парасимпатических и сенсорных нейронах. (Baudet et al., 2000; Fundin et al., 1999; Jing et al., 1996; Ohnaka et al., 2012; Rossi et al., 1999 ; Trupp et al., 1995). Показано, что GDNF поддерживает жизнеспособность двигательных и дофаминергических нейронов. (Henderson et al., 1994; Evans and Barker, 2008; Chermenina et al., 2014). Из всего ряда нейротрофических факторов GDNF признан, самым эффективным, например, показано, что он в пять-десять раз более эффективен, чем BDNF для выживания в поврежденных нейронов крыс (Lu and Hagg, 1997). Столь привлекательный набор свойств GDNF не мог не обратить на себя внимание ученых и разработчиков лекарственных средств. Были предприняты попытки на основе GDNF разработать терапию нейродегенеративных заболеваний. В качестве первого заболевания, на котором планировалось изучать эффективность воздействия GDNF, была выбрана болезнь Паркинсона. (Sampaio TB et al., 2017). Известно, что болезнь Паркинсона (PD) связана с утратой нейронов дофаминэргических нейронов среднего мозга (Björklund and Dunnett, 2007; Meissner et al., 2011). Изучалась возможность введения GDNF, (белка или с использование генной терапии) и его воздействие на дифференцировку новых нейронов в зоне поражения или поддержание жизнеспособности уже существующих.

Доклинические исследования, которые были проведены на грызунах (Beck et al., 1995; Hoffer et al., 1994; Tomac et al., 1995; Winkler et al., 1996) и приматах (Gash et al., 1996) показали эффективность GDNF как потенциального терапевтического агента. Однако результаты клинических испытаний на людях оказались противоречивыми. Клинические исследования рекомбинантного GDNF при интрацеребровентрикулярном введении больным болезнью Паркинсона показали, что улучшения были незначительны или отсутствовали, стало понятно, что необходимы дополнительные исследования в области физиологического воздействия фактора на организм. (Ibânez et al., 2017). Изначально, значимый эффект наблюдался, при введении рекомбинантного GDNF в полосатое тело мозга пациента, с помощью минипомпы, (Gill et al., 2003.). Однако потом не был подтвержден на двойной слепой фазе II клинических испытаний, которые проводила компания Amgen. В результате компания отказалась от дальнейших клинических исследованиий. Также были остановлены два других клинических испытания GDNF, с использованием как белка, так и генной терапии с применением адено-ассоциированного вируса (AAV). Было обнаружено, что при введении GDNF, наблюдалось аббератное прорастание повторно иннервирующих аксонов к области

9

инъекции GDNF (Georgievska et al., 2002; Georgievska et al., 2004; Hudson et al., 1995). Тем не менее, принимая во внимание хорошо известные протективные свойства GDNF, научное и бизнес сообщества не прекращают попыток найти способ применения этого фактора в лечении нейродегенеративных заболеваний. Так компании MedGenesis Therapeutix и Pfizer заключили соглашение по совместной разработке методов применения GDNF и методами расширенной доставки для лечения болезни Паркинсона. Одним из возможных путей достижения эффективности GDNF является модификация молекулы рекомбинантного фактора.

В данной работе предложена гипотеза о том, что в организме синтезируются разные формы GDNF, которые обладают различными свойствами. В связи с этим актуально исследование изоформ GDNF и изучение роли pro-последовательности в сохранении вышеописанных свойств фактора.

Таким образом, область нашей задачи исследования характеризуется поиском наиболее активной формы GDNF и поиском невирусной доставки в очаг поражения и регулировки экспрессии нейротофического фактора. На основании вышесказанного были определены цель и задачи настоящего исследования.

Цели и задачи исследования

Целью данной работы является: Исследование путей возможного улучшения и контроля нейроиндукторных свойств GDNF человека.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Получение генетических конструкций, содержащих GDNF/GFP с удаленными пре-и про- областями GDNF в различных комбинациях под контролем CMV-промотора.

2. Исследование эффективности экспрессии и секреции хGDNF/GFP в культуре трансгенных клеток.

3. Анализ свойств химерных белков хGDNF/GFP как стимуляторов нейральной дифференцировки in vitro.

4. Анализ поведения трансгенных клеток, продуцирующих эффективный вариант хGDNF/GFP, при трансплантации в мозг модельных животных.

5. Получение иизучение регулируемой системы экспрессии GDNF на примере использования промотора hsp70 Drosophila melanogaster

Научная новизна

В настоящей работе впервые дана сравнительная характеристика эффективности воздействия четырех изоформ глия-производного нейронального фактора ОВ№^ на дифференцировку культуры клеток ганглиев. Для трансгенных клеточных линий было показано, что химерные белки, нейротрофического фактора ОВ№\ и зеленого флуоресцентного белка ОБР, выходят из клетки в питательную среду вне зависимости от модификаций ОБ№\ Продемонстрировано, что среда, кондиционированная трансгенными клеточными культурами может быть использована, как индуктор нейрональной дифференцировки. В работе представлена система регуляции экспрессии трансгена с использованием регуляторного hsp70 промотора гена белка теплового шока дрозофилы. Преимущество использования данной системы регуляции состоит в запускать каскад экспрессии гена, используя лишь состояние стресса (например повышение температуры) и не требует использования дополнительных химических агентов.

Теоретическая и практическая значимость работ

Полученные результаты позволяют расширить представление об использовании генно-инженерных конструкций, сдвигающих дифференцировку стволовых и прогениторных клеток в нейрональном направлении, и благоприятно влияющих на приживляемость трансплантата. Исследование функционирования полученных конструкций в трансфицированных клетках в культуре до и после трансплантации имеют решающее значение для развития клеточной и генной терапии. Огромное значение при этом играет выбор факторов с нейропротекторными свойствами. Результаты работы представляют особый интерес в изучении глия-производного нейротрофического фактора (ООКБ), как фактора жизнеспособности дофаминэргических нейронов головного мозга. Нами показано, что при применении шОБКР происходит восстановление утраченных нейронов после их разрушения вследствие воздействия нейротоксина, имитируещего болезнь Паркинсона.

Методология и методы исследования

Работа выполнена с использованием современного оборудования и методов молекулярной и клеточной биологии. В ходе выполнения диссертационной работы был использован широкий диапазон методов, включающих методики молекулярного

клонирования, иммуноцитохимического окрашивания, Вестр-блот анализа, ПЦР, обратная транскрипция, клеточной биологии и т. д.

Положения выносимые на защиту

1. Делеция pre- и pro-последовательностей гена GDNF не нарушает секрецию GDNF из клетки.

2. mGDNF/GFP (с делецией pre- и pro-последовательностей) секретируется из клетки в среду

3. Делеция только pre-последовательности GDNF блокирует его способность стимулировать образование нейральных отростков у эмбриональных спинальных ганглиев крысы.

4. Делеция pro-последовательности GDNF не снижает способности фактора стимулировать образование нейральных отростков у спинального эмбрионального ганглия крысы.

5. Имплантация трансгенных клеток НЕК293 продуцирующих mGDNF/GFP редуцирует эффект пронейротоксина MPTP на мышиной модели болезни Паркинсона.

6. Увеличение количества HSE последовательностей с 4 до 8 перед промотором hsp70 Dr.melanogaster значительно усиливает его чувствительность к температурному воздействию в клетках млекопитающих.

7. При трансплантации в мозг мышей с фокальной церебральной ишемией клеток НЕК293 с GDNF/GFP под контролем промотора hsp70 Dr.melanogaster с 4 или 8 HSE последовательностями в предпромоторной области GDNF/GFP активно синтезируется.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты работы были опубликованы в 4 рецензируемых научных журналах и представлены на 6 научных конференциях. По работе получены два патента. Цель, поставленная в работе, достигнута.

Публикации:

1. Павлова Г.В., Куст (Канайкина) Н.Н., Пантелеев Д.Ю., Охотин В.Е., Рыбалкина Е.Ю., Ревищин А.В. Управление нейральной дифференцировкой

стволовых/прогениторных клеток. // В книге: Стволовые клетки и регенеративная медицина. - 2011.- ISBN 978-5-317-03583-9. -С. 82-102.

2. Павлова Г.В., Куст (Канайкина) Н.Н., Пантелеев Д.Ю., Охотин В.Е., Ревищин А.В. Трансгенные клеточные культуры, синтезирующие нейротрофические факторы, и возможности их применения в терапии. // Онтогенез. - 2012.- № 43.- С.66-72.

3. Kust N., Rybalkina E., Mertsalov I., Savchenko E., Revishchin A., Pavlova G. Functional analysis of Drosophila HSP70 promoter with different HSE numbers in human cells. // PLoS One. -2014.-Т. 9(8): e101994.

4. Kust N., Panteleev D., Mertsalov I., Savchenko E., Rybalkina E., Revishchin A., Pavlova G. Availability of Pre- and Pro-regions of Transgenic GDNF Affects the Ability to Induce Axonal Sprout Growth. //Mol Neurobiol. Mol Neurobiol.- 2015.- Т.51.-№ 3.-С. 1195-205.

Патенты

1. Павлова Г. В., Ревищин А. В., Рыбалкина Е. Ю., Мерцалов И. Б., Куст Н. Н. Вектор экспрессии для трансгенного введения в клетки и ткани млекопитающих с регулируемым невирусным промотором. Бюл. № 28 . Дата публикации 10.10.2013. Патент № №2495128.

2. Павлова Г. В., Ревищин А. В., Рыбалкина Е. Ю., Мерцалов И. Б., Куст Н. Н. Генетическая конструкция, содержащая hGDNF под контролем температурочувствительного промотора для регулируемой экспрессии нейротрофического фактора как в клетках, так и непосредственно в организме млекопитающих. Бюл. № 24. Дата публикации 27.08.2014. Патент №2527169.

Научные конференции

1. Канайкина Н.Н. (Куст), Ревищин А.В., Никитина И.Г., Павлова Г.В. Исследование возможного управления функционированием чужеродных генов, введенных в стволовые клетки млекопитающих, с помощью промотора теплового шока дрозофилы. Пятый московский международный гонгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития», 16-20 марта, 2009, Москва, Россия, стр. 362

2. Kanaykina N. (Kust), Revishchin A., Pavlova G. Elaboration of new vectors under temperature influence for therapy. The ninth international conference "High medical technologies in XXI century, October 24-31, 2010, Benidorm, Spain, р.55

3. Куст Н.Н., Пантелеев Д.Ю., Рыбалкина Е.Ю., Савченко Е.А., Ревищин А.В., Павлова Г.В. Влияние моцифицирования GDNF на его активность, как индуктора нейралной дифференцировки прогениторных клеток. V Всероссийская научно-практическая конференция «Стволовые клетки и регенеративная медицина». 18-21 ноября 2013 Россия, Москва. стр.45

4. G. Pavlova, N. Kust, D. Panteleev, I. Mertsalov, E. Rybalkina, E. Savchenko, A. Revishchin. Effects of GDNF and its synthetic modifications to the nerve cells. 38th FEBS 2013, 6-11 July 2, St Petersburg, Russia, p.- 208

5. G. Pavlova, N. Kust, D. Panteleev, O. Matveeva, E. Rybalkina, E. Savchenko, A.Revishc hin. Control of neural differentiation of progenitor cells with new versions of GDNF. Special Issue: FEBS EMBO 2014 Conference, 30 August-4, September, 2014, Paris, France. Т.- 281 (Suppl 1), p.- 223

6. Pavlova G., Kust N., Panteleev D., Shamadykova, Dj. Rybalkina E. , Revishchin A. Protective and trophic properties of GDNF and its modifications for cells. EMBO Conference: Chemical biology, 31 Aug- 3 Sep 2016, Germany, p.-192

Структура и объем работы

Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 153 страницах, включает 3 таблицы и 40 рисунков. Библиография включает 325 источников. Личный вклад автора

Автор внесла существенный личный вклад в получение изложенных в диссертации новых научных данных. Автором выполнен основной объем работы: создание генетических конструкций, получение трансгенных линий НЕК 293 с геном GDNF и их анализ. Проведение ПЦР анализа, Вестерн-блот гибридизация, ELISA. Изучение действия кондиционной среды на моделях in vivo и in vitro выполнено совместно с соавторами, указанными в публикациях. Кроме того, соискатель принимала участие в разработке стратегии научного исследования и написании статей.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Настоящий обзор разделен на две части. Первая часть посвящена нейротрофическому фактору GDNF: описывается место GDNF среди других нейротрофических факторов, представлена сравнительная характеристика представителей семейства GDNF. Особое внимание уделяется описанию рецепторного комплекса GDNF во взаимосвязи с GFR и RET. Параграфы 3 и 4 посвящены описанию влияниия GDNF на нейральные клетки, а также возможности применения GDNF в клинике. Вторая часть обзора посвящена регулируемой системе трансгена, на примере промотора гена белка теплового шока hsp70 Dr.melanogaster. Представлены основные понятия о факторах теплового шока, а также классификация и основные этапы регуляции промотора.

1. Понятия о нейротрофических факторах

Развитие нервной системы в эмбриогенезе, а также поддержание жизнеспособности нейронов в течение жизни регулируется огромным множеством молекул. Значимую роль в этих процессах играют малые секреторные белки, именуемые нейротрофическими факторами. Первым фактором роста, на котором была показана способность стимулировать рост и поддерживать жизнедеятельность нейронов, был фактор роста нервов NGF (Levi-Montalciniand Hamburger, 1951). Впоследствии, были идентифицированы другие факторы этого семейства, которые могут регулировать сохранение жизнедеятельности и дифференцировку нервных клеток. Некоторые из этих факторов роста экспрессируются не только в нейронах, но и в других типах клеток. Например, глиальный нейротрофический фактор GDNF, секретируется, в нейронах (Schmidt-Kastner et al., 1994; Choi-LundbergandBohn 1995), а так же в клетках Сертоли (Trupp et al., 1995), в астроцитах (Schaar et al.,1993; Ho et al., 1995), в Швановских клетках (Springer et al., 1995).

Ввиду терапевтического потенциала нейротрофические факторы начали активно исследоваться. Thoenen и Barde в 1980 году выдвинули гипотезу, что для выживания каждого типа нейронов необходим свой конкретный нейротрофический фактор (Thoenen and Barde 1980). Однако в данном контексте встал вопрос о том, что же такое «нейротрофический фактор»? Por и Huttner в своем обзоре пытались дать подобное определение и столкнулись с тем, что некоторые неорганические молекулы могут так же стимулировать выживание куриных симпатических нейронов нейронов. (Por SB и Huttner WB,1984). В более поздней работе Mitsumoto и Tsuzaka дали определение, что

«нейротрофические факторы являются сигнальными белками, которые поддерживают выживаемость нейронов и стимулируют их дифференцировку, а также могут повышать разрастание нейральных отростков и влиять на секрецию нейротрансмиттеров» (Mitsumoto et al., 1999). Однако до сих пор нет четкого понимания, важен ли нейротрофический фактор для собственно продуцирующей нейральной клетки или его воздействие значимо для соседствующих с продуцентов нейронов. Согласно Багёе (Barde, Y.-A., 1988) в конечном итоге исследователи определили следующие критерии в определении нейротрофического фактора: молекула должна 1) секретироваться нейронами или сопутствующими нейральными клетками 2) поддерживать жизнеспособность нейронов 3) секретироваться в незначительных количествах для поддержания выживания специфических нейронов 4) стимулировать развитие и дифференцировку нейронов. В конечном итоге было принято научным сообществом, что минимальными требованиями к нейротрофическому фактору является то, что фактор должен секретироваться в нейральных клетках и обладать способностью поддерживать жизнеспособность зрелых нейронов, а также влиять на дифференцировку в нейральном направлении прогениторных клеток in vivo.

Позднее, было показано, что для многих популяций нейральных клеток выживание регулируется комплексом из нескольких нейротрофических факторов (Davies, 1996). На основе структурной гомологии и аналогии воздействия на клетки исследователи сформировали классификацию нейротрофических факторов.

1.1. Классификация нейротрофических факторов

Выделяют следующие четыре семейства нейротрофических факторов: нейротрофины, нейрокины, семейство MANF (мезэнцефалический астроцитный нейротрофический фактор) и семейство GFLs. Классификация основана на гомологии аминокислотной последовательности нейротрофических факторов (Frade at al., 1999)

Нейротрофины (NTs) являются наиболее хорошо изученными и широко экспрессирующимися в мозгу нейротрофическими факторами. Семейство нейротрофинов представлено: фактором роста нервов (NGF - nerve growth factor), нейротрофическим фактором мозга (BDNF), нейротрофином 3 (NT-3) и нейротрофином 4 (4\5) (NT-4(4/5) (Barbacid,1994; Ip, Yancopoulos, 1994).

Нейрокины также называют нейропоэтическими цитокинами или CNTF-семейством, они представляют собой маленькие молекулы, которые структурно очень близки к цитокинам, а в сигнальном пути задействуют основные компоненты

цитокинового рецептора (AdlerR et al., 1979). Участниками CNTF-семейства являются интерлейкин 6 (IL-6), кардиотрофин 1 и 2 и фактор ингибирования лейкемии (LIF) (Ip, Yancopoulos, 1996).

MANF семейство состоит из MANF (ARMET) и CDNF (Shrihar et al., 1996; Petrova et al., 2003; Lindholm et al., 2007).

GFL участники включают: семейство GDNF, неуритрин (NRTN), артемин (ARTN) и персеферин (PSPN), все они принадлежат к одному TGF-ß суперсемейству (Lin, et al., 1993). Ниже будет подробно рассмотрено семейство лигандов глия-производного нейротрофического фактора.

1.2. Сравнительная характеристика представителей семейства GDNF лигандов.

Глия-производный нейротрофический фактор (GDNF) является одним из членов семейства белков, названного «лиганды семейства GDNF (GFLs)» или «нейротрофические факторы семейства GDNF». Это семейство включает в себя глия-производный нейротрофический фактор (GDNF) (Lin et al., 1993), нейртурин (NRTN) (Kotzbauer et al., 1996), артемин (ARTN) (Baloh et al., 1998; Masure et al., 1999), персефин (PSPN) (Mildbrandt et al., 1998). GFL участники семейства GDNF принадлежат к TGF-ß суперсемейству и принимают участие в развитии, дифференцировке и сохранении огромного числа нейронов различного типа (Airaksinen et al., 1999).

1.2.1.Артемин (ARTN)

Артемин является фактором роста и сохранения жизнедеятельности для симпатических и сенсорных нейронов in vitro (Baloh et al., 1998; Enomoto et al., 2001), и, что наиболее важно, нейропротекторным фактором для нигростриальных дофаминэргических нейронов млекопитающих in vivo, что было показано на грызунах (Rosenblad et al., 2000). Аминокислотный состав ARTN более близок к NRTN и PSPN составам, чем к GDNF (Baloh et al., 1998). мРНК ARTN экспрессируется в мозговой и различных других тканях, при этом, уровень экспрессии выше в периферических тканях, включающих простату, плаценту, поджелудочную железу, сердце и почки (Masure et al., 1999). ARTN регулирует сенсорную функцию клеток (Wang et al., 2008) и потенциально применим в лечении хронической боли (Gardell et al., 2003). ). Подобно GDNF и NRTN, ARTN также синтезируется в пре-про- форме, из которой в результате процессинга формируется зрелый белок, состоящий из113 аминокислот с молекулярным весом около

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Куст, Надежда Николаевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева Л.Е., Хайдарова Н.В., Родригес-Бланко А.В., Канайкина Н.Н., Ревищин

А.В., Тарантул В.З., Корочкин Л.И., Павлова Г.В. Экспрессия репортерных генов под контролем регуляторных элементов гена теплового шока дрозофилы в трансгенных эмбрионах вьюна Misgurnus fossilis L. //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия.- 2006.- Т. 4.-№ 6.-С.39-44.

2. Назаренко С.А. Нарушение эпигенетической регуляции активности генов и болезни

человека // Вестник РАМН. -2001.- Т. 10. -С. 43—48.

3. Корочкин Л.И. Новые подходы в генетике развития и генотерапии:

ксенотрансплантация эмбриональных, нервных клеток дрозофилы в мозг позвоночных.// Генетика.-2000.- Т.36.- С. 1436-1442.

4. Павлова Г.В., Мануилова Е.С., Арсеньева Е.А., Гривенников И.А., Муркин Е.В.,

Канайкина Н.Н., Ревищин А.В., В.Н.Тарантул, Корочкин Л.И. Регуляция экспрессии белка BFP в эмбриональных клетках. Бюлл. Эксперим. Медицины. 2005.- Т. 139. -№ 4. -С. 514-516

5. Adler R, Landa KB, Manthorpe M, Varon S.Cholinergic neuronotrophic

factors: intraocular distribution of trophic activity for ciliary neurons.//Science.-1979. -Т. 204.- № 4400.-С.1434-6.

6. Abravaya K, Phillips B, Morimoto RI. Heat shock-induced interactions of heat shock transcription factor and the human hsp70 promoter examined by in vivo footprinting. // Mol Cell Biol.- 1991.-Т. 11.-№ 1.-С. 586-592.

7. Airaksinen MS, Titievsky A, Saarma M.GDNF family neurotrophic factor signaling: four

masters, one servant? //Mol Cell №ш^а.-1999.-Т.13.-№5-С.313-25. Review.

8. Airaksinen MS, Saarma M.The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value.//Nat Rev №т^а.-2002.-Т.3.-№ 5. С.383-94.

9. Alberti L, Borrello MG, Ghizzoni S, Torriti F, Rizzetti MG, Pierotti MA.Grb2 binding to the different isoforms of Ret tyrosine kinase.//Oncogene.-1998.-Т.17.-N^9.-С.1079-87.

10. Alfano I, Vora P, Mummery RS, Mulloy B, Rider CC.The major determinant of the heparin binding of glial cell-line-derived neurotrophic factor is near the N-terminus and is dispensable for receptor binding. //Biochem J.- 2007. - Т. 404.-№1. -С.131-40.

11. Akerfelt M, Morimoto RI, Sistonen L.Heat shock factors: integrators of cell stress, development and lifespan.//Nat Rev Mol Cell Biol.- 2010.- Т.-11.-№8.- С.545-55.

12. Akerud P, Canals JM, Snyder EY, Arenas E.Neuroprotection through delivery of glial cell line-derived neurotrophic factor by neural stem cells in a mouse model of Parkinson's disease. //J Neurosci. -2001. -T. 21.№20.C.8108-18.

13. Akerud P, Holm PC, Castelo-Branco G, Sousa K, Rodriguez FJ, Arenas E.Persephin-overexpressing neural stem cells regulate the function of nigral dopaminergic neurons and prevent their degeneration in a model of Parkinson's disease.// Mol Cell Neurosci. -2002.- T. 21.-№2.-C.205-22.

14. Albert K, Voutilainen MH, Domanskyi A, Airavaara M. AAV Vector-Mediated Gene Delivery to Substantia Nigra Dopamine Neurons: Implications for Gene Therapy and Disease Models.// Genes (Basel). -2017.- T.8.-№ 2.

15. Amin J, Fernandez M, Ananthan J, Lis JT, Voellmy R. Cooperative binding of heat shock transcription factor to the Hsp70 promoter in vivo and in vitro.//J Biol Chem.-1994.- T. 269.-№ 7.-C. 4804-11.

16. Amin J, Ananthan J, Voellmy R. Key features of heat shock regulator elements. //Mol Cell Biol.- 1988.-T.8.-№9.-C. 3761-3769.

17. Amoresano A, Incoronato M, Monti G, Pucci P, de Franciscis V, Cerchia L.Direct interactions among Ret, GDNF and GFRalpha1 molecules reveal new insights into the assembly of a functional three-protein complex.//Cell Signal.- 2005.- T.17.-№ 6.-C.717-27.

18. Anckar J, Sistonen L.. Regulation of HSF1 function in the heat stress response: implications in aging and disease. //Annual Review of Biochemistry.- 2011.-T.80-C.1089-1115.

19. Andressoo, J.O.; Saarma, M., Signalling mechanisms underlying development and maintenance of dopamine neurons. // Current opinion in neurobiology.- 2008.- T.18.-№ 3.- C. 297-306.

20. Andreeva LE, Khai'darova NV, Sleptsova LA, Rodriges-Blanko EV, Dicheva MA, et al. The effect of regulatory sequences of alphaS1-casein gene on the expression of the lacZ-gene in loach Misgurnus fossilis L. transgenic embryos. // Genetika.- 2008.-T.44.- C. 992-999.

21. Anders J, Kjar S, Ibanez CF.Molecular modeling of the extracellular domain of the RET receptor tyrosine kinase reveals multiple cadherin-like domains and a calcium-binding site.//J Biol Chem.- 2001.- T. 276.- № 38.- C. 35808-17.

22. Arenas E, Trupp M, Akerud P, Ibanez CF. GDNF prevents degeneration and promotes the phenotype of brain noradrenergic neurons in vivo.// Neuron.- 1995.- T. 15.-№ 6.-C.1465-73.

23. Asai N, Iwashita T, Matsuyama M, Takahashi M.Mechanism of activation of the ret proto-oncogene by multiple endocrine neoplasia 2A mutations. //Mol Cell Biol. -1995.- Т.15.- № 3.-С.1613-9.

24. Asai N, Murakami H, Iwashita T, Takahashi M.A mutation at tyrosine 1062 in MEN2A-Ret and MEN2B-Ret impairs their transforming activity and association with shc adaptor proteins. //J Biol Chem. -1996.- Т.271.-№ 30.-С. 17644-9.

25. Asai N, Fukuda T, Wu Z, Enomoto A, Pachnis V, Takahashi M, Costantini F. Targeted mutation of serine 697 in the Ret tyrosine kinase causes migration defect of enteric neural crest cells.// Development.- 2006. Т.-133.-С. 4507-16.

26. Avantaggiato V, Dathan NA, Grieco M, Fabien N, Lazzaro D, Fusco A, Simeone A, Santoro M. Developmental expression of the RET protooncogene. //Cell Growth Differ.-1994.- Т.5.-№ 3.-С.305-11.

27. Baler R, Dahl G, Voellmy R. Activation of human heat shock genes is accompanied by oligomerization, modification, and rapid translocation of heat shock transcription factor HSF1. //Molecular and Cellular Biology.- 1993. -Т.13-С.2486-2496.

28. Barde YA. What, if anything, is a neurotrophic factor? //Trends Neurosci. -1988.- Т. 11.-№ 8.- С.343-6.

29. Baloh RH, Tansey MG, Golden JP, Creedon DJ, Heuckeroth RO, Keck CL,Zimonjic DB , Popescu NC, Johnson EM, Milbrandt J. TrnR2, a novel receptor that mediates neurturin and GDNF signaling through Ret. //Neuron.- 1997.-Т. 18.-С. 793-802.

30. Baloh RH, Tansey MG, Lampe PA, Fahrner TJ, Enomoto H, Simburger KS, Leitner ML, Araki T, Johnson EM Jr, Milbrandt J. Artemin, a novel member of the GDNF ligand family, supports peripheral and central neurons and signals through the GFRalpha3-RET receptor complex. //Neuron. -1998.- Т. 21.-№ 6.-С. 1291-302.

31. Barbacid M. The Trk family of neurotrophin receptors.//J Neurobiol. -1994.- Т.11.- С. 1386-403. Review.

32. Baloh RH, Gorodinsky A, Golden JP, Tansey MG, Keck CL, Popescu NC, Johnson EM Jr, Milbrandt J.GFRalpha3 is an orphan member of the GDNF/neurturin/persephin receptor family. // Proc Natl Acad Sci U S A. -1998.- Т.95.-№. 10.-С. 5801-6.

33. Baudet, C., Mikaels, A., Westphal, H., Johansen, J., Johansen, T.E., Ernfors, P.P., Positive and negative interactions of GDNF, NTN and ART in developing sensory neuron subpopulations, and their collaboration with neurotrophins. //Development.-2000. -T. 127.- C. 4335-4344.

34. Beck, KD., Valverde, J., Alexi, T., Poulsen, K., Moffat, B., Vandlen, R.A., Rosenthal, A., Hefti. Mesencephalic dopaminergic neurons protected by GDNF from axotomyinduced degeneration in the adult brain. Nature .-1995. -T. 373.- C. 339-341

35. Bennett DL, Boucher TJ, Armanini MP, Poulsen KT, Michael GJ, Priestley JV, Phillips HS, McMahon SB, Shelton DL. The glial cell line-derived neurotrophic factor family receptor components are differentially regulated within sensory neurons after nerve injury.//J Neurosci. -2000.- T.20.-№ 1.- C. 427-37.

36. Bespalov MM, Saarma M.GDNF family receptor complexes are emerging drug targets.// Trends Pharmacol Sci.- 2007.- T.28.-№ 2.- C.68-74

37. Bettencourt BR, Feder ME.Rapid concerted evolution via gene conversion at the Drosophila hsp70 genes. // J Mol Evol.- 2002.- T.54.-№ 5.- C. 569-86.

38. Bevilacqua A, Fiorenza MT, Mangia F.Developmental activation of an episomic hsp70 gene promoter in two-cell mouse embryos by transcription factor Sp1. // Nucleic Acids Res. -1997.- T.25.-№ 7.- C. 1333-8.

39. Bevilacqua A, Fiorenza MT, Mangia F.A developmentally regulated GAGA box-binding

factor and Sp1 are required for transcription of the hsp70.1 gene at the onset of mouse zygotic genome activation. //Development. -2000.-T.127.-№ 7.-C. 1541-51.

40. Björklund A, Lindvall O.Parkinson disease gene therapy moves toward the clinic. //Nat Med. -2000.- T.6.-№ 11.-C. 1207-8.

41. Björklund A , Dunnett SB. Dopamine neuron systems in the brain: an update. Trends Neurosci.- 2007.- T.30.- № 5.- C. 194-202.

42. Black JL .Genome projects and gene therapy: gateways to next generation biological weapons.//Mil Med.- 2003.- T.168.-№ 11.-C. 864-71. Review.

43. Boucher TJ, Okuse K, Bennett DL, Munson JB, Wood JN, McMahon SB. Potent analgesic effects of GDNF in neuropathic pain states.// Science. -2000.- T.290.-№ 5489.-C.124-7.

44. Bontempi B, Whelan KT, Risbrough VB, Lloyd GK, Menzaghi F. Cognitive enhancing properties and tolerability of cholinergic agents in mice: a comparative study of nicotine, donepezil, and SIB-1553A, a subtype-selective ligand for nicotinic acetylcholine receptors. //Neuropsychopharmacology.- 2003.- T.28.-№ 7.-C. 1235-46.

45. Borrello MG, Mercalli E, Perego C, Degl'Innocenti D, Ghizzoni S, Arighi E, Eroini B, Rizzetti MG, Pierotti MA. Differential interaction of Enigma protein with the two RET isoforms.//Biochem Biophys Res Commun. -.2002.- T.296.-№ 3.-C. 515-22.

46. Brantley MA Jr, Jain S, Barr EE, Johnson EM Jr, Milbrandt J.Neurturin-mediated ret activation is required for retinal function. //J Neurosci.- 2008.- T.28.-№ 16.-C. 4123-35.

127

47. BujBello, Adu J, Piñón LG, Horton A, Thompson JF, Rosenthal A, ChinchetruM, Buch man VL, Davies AM. Neurturin responsiveness requires a GPI-linked receptor and the Ret receptor tyrosine kinase. //Nature.- 1997.-T. 387.- C.721-724.

48. Broadbent NJ, Squire LR, Clark RE. Spatial memory, recognition memory, and the hippocampus. //Proc Natl Acad Sci U S A. -2004.- T.101.-№ 40.-C.14515-20.

49. Bu L, Jin Y, Shi Y, Chu R, Ban A, Eiberg H, Andres L, Jiang H, Zheng G, Qian M, Cui B, Xia Y, Liu J, Hu L, Zhao G, Hayden MR, Kong X.Mutant DNA-binding domain of HSF4 is associated with autosomal dominant lamellar and Marner cataract. //Nat Genet. -2002.- T.31.-№ 3.-C.276-8.

50. Cañibano C, Rodriguez NL, Saez C, Tovar S, Garcia-Lavandeira M, Borrello MG, Vidal A, Costantini F, Japon M, Dieguez C, Alvarez CV.The dependence receptor Ret induces apoptosis in somatotrophs through a Pit-1/p53 pathway, preventing tumor growth. //EMBO J. -2007. -T. 26.-№ 8.- C.2015-28.

51. Clos J, Westwood JT, Becker PB, Wilson S, Lambert K, Wu C. Molecular cloning and expression of a hexameric Drosophila heat shock factor subject to negative regulation.//Cell. -1990.- T. 63.-№ 5.-C.1085-97.

52. Cik M, Masure S, Lesage AS, Van Der Linden I, Van Gompel P, Pangalos MN, Gordon RD, Leysen JE.Binding of GDNF and neurturin to human GDNF family receptor alpha 1 and 2. Influence of cRET and cooperative interactions.//J Biol Chem. -2000.- T.275.-№ 36.-C. 27505-12.

53. Chao MV, Hempstead BL. p75 and Trk: a two-receptor system. //Trends Neurosci. -1995.- T.18.- №7.- C. 321-6.

54. Choi-Lundberg DL, Bohn MC.Ontogeny and distribution of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) mRNA in rat. // Brain Res Dev Brain Res.- 1995.- T.85.-№

I.-C. 80-8.

55. Glazenburg K, Gielkens A, Moormann R. / Effects of replacing the promoter of the immediate early gene with the promoter of Drosophila heat-shock gene HSP70 on the growth and virulence of pseudorabies virus. // Vet Microbiol. -1992 - T.33.- № (1-4).-C. 35-43.

56. Corey LL, Weirich CS, Benjamin IJ, Kingston RE. Localized recruitment of a chromatin-remodeling activity by an activator in vivo drives transcriptional elongation. //Genes & Development.- 2003. - T.17.-C. 1392-1401.

57. Corces V, Pellicer A, Axel R, Meselson M. Integration, transcription, and control of a Drosophila heat shock gene in mouse cells. //Proc Natl Acad Sci USA.- 1981.-T. 78.-№

II.-C.7038-7042.

58. Corces V, Pellicer A. Identification of sequences involved in the transcriptional control of a Drosophila heatshock gene. //J Biol Chem.- 1984.-T. 259.-№ 23.-C.14812-14817.

59. Coulpier M, Anders J, Ibanez CF. Coordinated activation of autophosphorylation sites in the RET receptor tyrosine kinase: Importance of tyrosine 1062 for GDNF mediated neuronal differentiation and survival. // J Biol Chem.- 2002.-T. 277.- C. 1991-1999.

60. Chen Y, Barlev NA, Westergaard O, Jakobsen BK.Identification of the C-terminal activator domain in yeast heat shock factor: independent control of transient and sustained transcriptional activity.//EMBO J.- 1993.- T.12.-№13.-C. 5007-18.

61. Chen Z.Y., He Z.Y., He C., Lu C.L., Wu X.F. Human glial cell-line-derived neurotrophic factor: a structure-function analysis.// Biochem Biophys Res Commun.-2000.-T.268.-№ 3.- C. 692-696,

62. Chen Z., He Z., He C., Lu C., Wu X. A structure-function analysis of human GDNF. //Acta Biochimica et Biophysica Sinica.-2000.-T.32.-№ 3. -C. 243-247.

63. Christmann M, Kaina B. Transcriptional regulation of human DNA repair genes following genotoxic stress: trigger mechanisms, inducible responses and genotoxic adaptation. // Nucleic Acids Res. -2013.-T.41.-№18.- C. 8403-20.

64. Christians E, Michel E, Renard JP.Developmental control of heat shock and chaperone gene expression. Hsp 70 genes and heat shock factors during preimplantation phase of mouse development.//Cell Mol Life Sci.- 1997. -T.53.-№ 2.- C. 168-78.

65. Cuesta R, Laroia G, Schneider RJ. Chaperone hsp27 inhibits translation during heat shock by binding eIF4G and facilitating dissociation of cap-initiation complexes. // Genes & Development.- 2000.-T. 14.-C. 1460-1470.

66. Cunningham LA, Su C.Astrocyte delivery of glial cell line-derived neurotrophic factor in a mouse model of Parkinson's disease.// Exp Neurol.- 2002.- T.174.-№ 2.-C.230-42.

67. d'Anglemont de Tassigny, X., Pascual, A., and Lopez-Barneo, J. GDNF-based therapies, GDNF-producing interneurons and trophic support of the dopaminergic nigrostriatal pathway. Implications for Parkinson's disease.// Front. Neuroanat.- 2015.-T. 9.- C.10.

68. Dai C, Whitesell L, Rogers AB, Lindquist S.Heat shock factor 1 is a powerful multifaceted modifier of carcinogenesis.//Cell. -2007.- T.130.-№ 6.-C. 1005-18.

69. Davies AM. The neurotrophic hypothesis: where does it stand? // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.- 1996.- T.351.-№ 1338.-C.389-94.

70. Davies JA, Millar CB, Johnson EM Jr, Milbrandt J. Neurturin: an autocrine regulator of renal collecting duct development. //Dev Genet.- 1999.-T.24.-№ 34.-C. 284-92.

71. de Graaff E, Srinivas S, Kilkenny C, D'Agati V, Mankoo BS, Costantini F, Pachnis V. Differential activities of the RET tyrosine kinase receptor isoforms during mammalian embryogenesis.//Genes Dev.- 2001.- T.15.-№ 18.-C.2433-44.

72. Do Thi NA, Saillour P, Ferrero L, Dedieu JF, Mallet J, Paunio T.Delivery of GDNF by an E1,E3/E4 deleted adenoviral vector and driven by a GFAP promoter prevents dopaminergic neuron degeneration in a rat model of Parkinson's disease. //Gene Ther.-2004.- T.11.-№ 9.-C.746-56.

73. Durbec P, MarcosGutierrez CV, Kilkenny C, Grigoriou M, Wartiowaara K,Suvanto P, S mith D, Ponder B, Costantini FD, Saarma M, et al. GDNF signalling through the Ret receptor tyrosine kinase. //Nature.- 1996.-T. 381.-C.789-793.

74. Eigenbrot C, Gerber N. X-ray structure of glial cell-derived neurotrophic factor at 1.9 A resolution and implications for receptor binding. // Nat Struct Biol. -1997.- T.4.-№ 6.-C.435-8.

75. Eketjall S, Fainzilber M, Murray-Rust J, Ibanez CF.Distinct structural elements in GDNF mediate binding to GFRalpha1 and activation of the GFRalpha1-c-Ret receptor complex. //EMBO J. -1999.- T.18.-№ 21.- C. 5901-10.

76. Ellis RJ, van der Vies SM. Molecular chaperones. // Annu Rev Biochem.- 1991.-T.60.-C. 321-47. Review.

77. Enomoto H, Crawford PA, Gorodinsky A, Heuckeroth RO, Johnson EM Jr, Milbrandt JRET signaling is essential for migration, axonal growth and axon guidance of developing sympathetic neurons. //Development.- 2001.- T.128.-№20.-C. 3963-74.

78. Enomoto H.Regulation of neural development by glial cell line-derived neurotrophic factor family ligands.// Anat Sci Int. -2005.- T.80.-№1.-C.42-52. Review.

79. Ericson C, Georgievska B, Lundberg C. Ex vivo gene delivery of GDNF using primary astrocytes transduced with a lentiviral vector provides neuroprotection in a rat model of Parkinson's disease. // Eur J Neurosci.- 2005.- T.22.-№ 11.-C. 2755-64.

80. Fernandes M, Xiao H, Lis JT.Fine structure analyses of the Drosophila and Saccharomyces heat shock factor--heat shock element interactions.// Nucleic Acids Res-1994.- T.22.-№2.-C. 167-73.

81. Fischer W.Nerve growth factor reverses spatial memory impairments in aged rats. // Neurochem Int.- 1994.- T.-25.-№1.-C. 47-52.

82. Frade JM, Bovolenta P, Rodriguez-Tebar A.Neurotrophins and other growth factors in the generation of retinal neurons. // Microsc Res Tech.- 1999.- T.45.-№ 4-5.-C. 243-51.

83. Fujimoto M, Izu H, Seki K, Fukuda K, Nishida T, Yamada S, Kato K, Yonemura S, Inouye S, Nakai A.HSF4 is required for normal cell growth and differentiation during mouse lens development.//EMBO J. -2004.- T.23.-№ 21.-C.4297-306.

84. Fundin, B.T., Mikaels, A.,Westphal, H., Ernfors, P.P. A rapid and dynamic regulation of GDNF-family ligands and receptors correlate with the developmental dependency of cutaneous sensory innervation. Development. -1999. -T. 126, 2597-2610.

85. Fukuda T, Kiuchi K, Takahashi M.Novel mechanism of regulation of Rac activity and lamellipodia formation by RET tyrosine kinase.// J Biol Chem.- 2002.- T.277.-№ 21.-C.19114-21.

86. Gabai VL, Sherman MY.Invited review: Interplay between molecular chaperones and signaling pathways in survival of heat shock. //J Appl Physiol (1985).- 2002. T.92.-№ 4. -C. 1743-8. Review.

87. Gardell LR, Wang R, Ehrenfels C, Ossipov MH, Rossomando AJ, Miller S, Buckley C, Cai AK, Tse A, Foley SF, Gong B, Walus L, Carmillo P, Worley D,Huang C, Engber T, Pepinsky B, Cate RL, Vanderah TW, Lai J, Sah DW, Porreca F.Multiple actions of systemic artemin in experimental neuropathy. //Nat Med.- 2003.- T.9.-№ 11.-C.1383-9.

88. Gash, D.M., Zhang, Z., Ovadia, A., Cass, W.A., Yi, A., Simmerman, L., Russell, D., Martin, D.,Lapchak, P.A., Collins, F., et al. Functional recovery in parkinsonian monkeystreated with GDNF. //Nature.- 1996. -T.380.- C. 252-255.

89. Georgievska, B., Kirik, D., Björklund, A. Aberrant sprouting and downregulation of tyrosine hydroxylase in lesioned nigrostriatal dopamine neurons induced by longlasting overexpression of glial cell line derived neurotrophic factor in the striatum by lentiviral gene transfer. //Exp. Neurol. -2002.-T. 177.-C. 461-474.

90. Georgievska, B., Kirik, D., Björklund, A. Overexpression of glial cell line-derived neurotrophic factor using a lentiviral vector induces time- and dose-dependent downregulation of tyrosine hydroxylase in the intact nigrostriatal dopamine system. //J. Neurosci.- 2004.- T. 24.-C. 6437-6445.

91. German DC, Manaye KF, Sonsalla PK, Brooks BA.Midbrain dopaminergic cell loss in Parkinson's disease and MPTP-induced parkinsonism: sparing of calbindin-D28k-containing cells. //Ann N Y Acad Sci.- 1992.- T. 64.-C.42-62.

92. Gerlai R, McNamara A, Choi-Lundberg DL, Armanini M, Ross J, Powell-Braxton L, Phillips HS Impaired water maze learning performance without altered dopaminergic function in mice heterozygous for theGDNF mutation. //Eur J Neurosci.- 2001.- T.14.-№ 7.-C.1153-63.

93. Giardina C, Pérez-Riba M, Lis JT.Promoter melting and TFIID complexes on Drosophila genes in vivo.//Genes Dev. -1992.- T.6.-№ 11.-C.2190-200.

94. Gill, S. S, Patel, K. N, Hotton, R. G, O'Sullivan, K., McCarter, R. et al: Direct brain infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease.// Nature medicine.- 2003.-T. 9.-№5.- C. 589-595.

95. Greene JM, Larin Z, Taylor IC, Prentice H, Gwinn KA, Kingston RE.Multiple basal elements of a human hsp70 promoter function differently in human and rodent cell lines. //Mol Cell Biol. -1987.- T.-7.-№ 10.- C.3646-55.

96. Green M, Schuetz TJ, Sullivan EK, Kingston RE.A heat shock-responsive domain of human HSF1 that regulates transcription activation domain function. //Mol Cell Biol. -1995.- T.15.-№ 6.-C. 3354-62.

97. Grimm L, Holinski-Feder E, Teodoridis J, Scheffer B, Schindelhauer D, Meitinger T, Ueffing M.Analysis of the human GDNF gene reveals an inducible promoter, three exons, a triplet repeat within the 3'-UTR and alternative splice products. //Hum Mol Genet. -1998.- T.7.-№ 12.-C. 1873-86.

98. Grondin R, Gash DM.Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF): a drug candidate for the treatment of Parkinson's disease. //J Neurol. -1998.- T.245.-№(11 Suppl 3).-C.35-42.

99. Golden JP, Baloh RH, Kotzbauer PT, Lampe PA, Osborne PA, Milbrandt J, Johnson EM Jr.Expression of neurturin, GDNF, and their receptors in the adult mouse CNS. //J Comp Neurol. -1998.- T.398.-№ 1.- C. 139-50.

100. Golden JP, DeMaro JA, Osborne PA, Milbrandt J, Johnson EM Jr.Expression of neurturin, GDNF, and GDNF family-receptor mRNA in the developing and mature mouse. // Exp Neurol.- 1999.- T.158.-№ 2.- C. 504-28.

101. Golden JP, Milbrandt J, Johnson EM Jr. Neurturin and persephin promote the survival of embryonic basal forebrain cholinergic neurons in vitro. // Exp Neurol. -2003.- T.184.-№ 1.-C.447-55.

102. Guertin MJ, Lis JT. Chromatin landscape dictates HSF binding to target DNA elements.// PLOS Genetics.- 2010.- T. 6.

103. Gui L, Lei X, Zuo Z, Decrease of glial cell-derived neurotrophic factor contributes to anesthesia- and surgery-induced learning and memory dysfunction in neonatal rats. // J Mol Med (Berl).- 2017.- T.95.-№ 4.- C. 369-379

104. Harrison,C.J., Bohm,A.A. and Nelson,H.C.M. Crystal structure of the DNA binding domain of the heat shock transcription factor. //Science.- 1994.-T. 264.- C. 224227.

105. Henderson CE, Phillips HS, Pollock RA, Davies AM, Lemeulle C, Armanini M, Simmons L, Moffet B, Vandlen RA, Simpson LC corrected to Simmons L,Koliatsos VE, Rosenthal A, et al. GDNF: a potent survival factor for motoneurons present in peripheral nerve and muscle. // Science.- 1994.- T. 266.-№ 5187.- C. 1062-4.

106. Heuckeroth RO, Lampe PA, Johnson EM, Milbrandt J.Neurturin and GDNF promote proliferation and survival of enteric neuron and glial progenitors in vitro. // Dev Biol. - 1998.- T.200.-№ 1.-C. 116-29.

107. Ho A, Gore AC, Weickert CS, Blum M.Glutamate regulation of GDNF gene expression in the striatum and primary striatal astrocytes. // Neuroreport. -1995.- T.6.- № 10.-C. 1454-8.

108. Hoffer, B.J., Hoffman, A., Bowenkamp, K., Huettl, P., Hudson, J., Martin, D., Lin, L.F.,Gerhardt, G.A. Glial cell line-derived neurotrophic factor reverses toxininduced injury to midbrain dopaminergic neurons in vivo. //Neurosci. Lett. -1994.-T. 182.- C. 107-111.

109. Hottinger AF, Azzouz M, Deglon N, Aebischer P, Zurn AD.Complete and long-term rescue of lesioned adult motoneurons by lentiviral-mediated expression of glial cell line-derived neurotrophic factor in the facial nucleus.// J Neurosci. -2000.- T.20.-№ 15.-C. 5587-93.

110. Horger BA, Nishimura MC, Armanini MP, Wang LC, Poulsen KT, Rosenblad C, Kirik D, Moffat B, Simmons L, Johnson E Jr, Milbrandt J, Rosenthal A,Bjorklund A, Vandlen RA, Hynes MA, Phillips HS.Neurturin exerts potent actions on survival and function of midbrain dopaminergic neurons. // J Neurosci. -1998.- T.18.-№ 13.-C. 492937.

111. Huang EJ, Reichardt LF.Neurotrophins: roles in neuronal development and function. //Annu Rev Neurosci.- 2001.-T.24.-C. 677-736.

112. Hudson, J., Granholm, A.C., Gerhardt, G.A., Henry, M.A., Hoffman, A., Biddle, P., Leela, N.S., Mackerlova, L., Lile, J.D., Collins, F. Glial cell line-derived neurotrophic factor augments midbrain dopaminergic circuits in vivo. // Brain Res. Bull.- 1995. -T.36.- C. 425-432

113. Huang, D.; Shusta, E.V., Secretion and surface display of green fluorescent protein using the yeast Saccharomyces cerevisiae. // Biotechnology progress.-2005.-T. 21.-№ 2.- C. 349-357.

114. Ibanez, C.F., Beyond the cell surface: new mechanisms of receptor function. Biochem.// Biophys. Res. Commun. -2010. -T. 396.-C. 24-27.

115. Ibanez, C.F., Structure and physiology of the RET receptor tyrosine kinase. //Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2013. -Т.5.- С. 1-10

116. Ibanez CF, Andressoo JO. Biology of GDNF and its receptors - Relevance for disorders of the central nervous system. // Neurobiol Dis.-2017.- Т. 97 .-Часть B.-С. 8089.

117. Ivanchuk SM, Eng C, Cavenee WK, Mulligan LM. The expression of RET and its multiple splice forms in developing human kidney. // Oncogene. -1997.- Т.14.-№ 15.-С. 1811-8.

118. Ip NY, Yancopoulos GD. Neurotrophic factors and their receptors. //Ann Neurol. -1994.-Т.35.- Suppl:S13-6.

119. Ip NY, Yancopoulos GD.The neurotrophins and CNTF: two families of collaborative neurotrophic factors.// Annu Rev Neurosci. -1996.-Т.19.- С.491-515.

120. Jaszai J, Farkas L, Galter D, Reuss B, Strelau J, Unsicker K, Krieglstein K.GDNF-related factor persephin is widely distributed throughout the nervous system. //J Neurosci Res. -1998.- Т.53.-№ 4.- С. 494-501.

121. Jacoby DB and Wensink PC / Yolk Protein Factor 1 Is a Drosophila Homolog of Ku, the DNA-binding Subunit of a DNA-dependent Protein Kinase from Humans. // The Journal of Biological Chemistry.-1994.- Т. 269.-№ 15.- С.11484-11491.

122. Jing S, Wen D, Yu Y, Holst PL, Luo Y, Fang M, Tamir R, Antonio L, Hu Z, Cupples R, Louis JC, Hu S, Altrock BW, Fox GM. GDNF-induced activation of the ret protein tyrosine kinase is mediated by GDNFR-alpha, a novel receptor forGDNF.//Cell. -1996.- Т.85.-№ 7.-С. 1113-24.

123. Jing S, Yu Y, Fang M, Hu Z, Holst PL, Boone T, Delaney J, Schultz H, Zhou R, Fox GM.GFRalpha-2 and GFRalpha-3 are two new receptors for ligands of the GDNF family. // J Biol Chem.-1997.- Т.272.-№ 52.-С.33111-7.

124. Kanei-Ishii C, Tanikawa J, Nakai A, Morimoto RI, Ishii S.Activation of heat shock transcription factor 3 by c-Myb in the absence of cellular stress. //Science. -1997.-Т.277.-№ 5323.- С. 246-8.

125. Kiryushko D, Kofoed T, Skladchikova G, Holm A, Berezin V, Bock E.A synthetic peptide ligand of neural cell adhesion molecule (NCAM), C3d, promotes neuritogenesis and synaptogenesis and modulates presynaptic function in primary cultures of rat hippocampal neurons.// J Biol Chem.- 2003.-278.-№ 14.-С. 12325-34.

126. Kjaer S, Kurokawa K, Perrinjaquet M, Abrescia C, Ibanez CF.Self-association of the transmembrane domain of RET underlies oncogenic activation by MEN2A mutations.// 0ncogene.-2006.- Т.25.-№ 53.- С. 7086-95.

134

127. Khaleque MA, Bharti A, Gong J, Gray PJ, Sachdev V, Ciocca DR, Stati A, Fanelli M, Calderwood SK.Heat shock factor 1 represses estrogen-dependent transcription through association with MTA1.//Oncogene.- 2008.- T.27.- № 13.- C. 1886-93.

128. Klein RD, Sherman D, Ho WH, Stone D, Bennett GL, Moffat B, Vandlen R, Simmons L, Gu Q, Hongo JA, Devaux B, Poulsen K, Armanini M, Nozaki C, Asai N, Goddard A, Phillips H, Henderson CE, Takahashi M, Rosenthal A.A GPI-linked protein that interacts with Ret to form a candidate neurturin receptor.// Nature. -1997.-T.387.-№ 6634.-C. 717-21.

129. Kordower JH, Emborg ME, Bloch J, Ma SY, Chu Y, Leventhal L, McBride J, Chen EY, Palfi S, Roitberg BZ, Brown WD, Holden JE, Pyzalski R, Taylor MD, Carvey P, Ling Z, Trono D, Hantraye P, Deglon N, Aebischer P. Neurodegeneration prevented by lentiviral vector delivery of GDNF in primate models of Parkinson's disease. //Science. -2000.- T.290.- № 5492.- C. 767-73.

130. Knowles PP, Murray-Rust J, Kjaer S, Scott RP, Hanrahan S, Santoro M, Ibanez CF, McDonald NQ.Structure and chemical inhibition of the RET tyrosine kinase domain. // J Biol Chem. -2006.- T.281.-№ 44.- C.33577-87.

131. Krakora, D., Mulcrone, P., Meyer, M., Lewis, C., Bernau, K., Gowing, G., Zimprich, C., Aebischer, P., Svendsen, C.N., Suzuki, M. Synergistic effects of GDNF and VEGF on lifespan and disease progression in a familial ALS rat model. //Mol. Ther.-2013. -T. 21.-C. 1602-1610.

132. Krebs RA, Feder ME.Hsp70 and larval thermotolerance in Drosophila melanogaster: how much is enough and when is more too much? // J Insect Physiol. -1998.- T.44.-№ 11.-C. 1091-1101.

133. Krebs RA Feder ME, Ecological and evolutionary physiology of heat shock proteins and the stress response in Drosophila: complementary insights from genetic engineering and natural variation. // EXS.- 1997.-T.83.-C. 155-73. Review.

134. Kroeger PE, Morimoto RI.Selection of new HSF1 and HSF2 DNA-binding sites reveals difference in trimer cooperativity. // Mol Cell Biol. -1994.- T.14.-№ 11.-C. 7592603.

135. Konishi Y, Yang LB, He P, Lindholm K, Lu B, Li R, Shen Y. Deficiency of GDNF receptor GFR-a1 in Alzheimer's neurons results in neuronal death. //J. Neurosci. - 2014.- T.34.-13127-13138.

136. Kordower JH, Palfi S, Chen EY, Ma SY, Sendera T, Cochran EJ, Cochran EJ, Mufson EJ, Penn R, Goetz CG, Comella CD.Clinicopathological findings following

intraventricular glial-derived neurotrophic factor treatment in a patient with Parkinson's disease. // Ann Neurol. -1999.- T.46.-№ 3.-C. 419-24.

137. Kotzbauer PT, Lampe PA, Heuckeroth RO, Golden JP, Creedon DJ, Johnson EM Jr, Milbrandt J.Neurturin, a relative of glial-cell-line-derived neurotrophic factor. // Nature. -1996.- T.384.-№ 6608.- C.467-70.

138. Laroia G, Cuesta R, Brewer G, Schneider RJ. Control of mRNA decay by heat shock-ubiquitin-proteasome pathway. //Science.- 1999.- T.284.-C.499-502.

139. Lee YJ, Erdos G, Hou ZZ, Kim SH, Kim JH, Cho JM, Corry PM.Mechanism of quercetin-induced suppression and delay of heat shock gene expression and thermotolerance development in HT-29 cells. // Mol Cell Biochem. -1994.- T.137.-№ 2.-C. 141-54.

140. Lee R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL.Regulation of cell survival by secreted proneurotrophins. // Science. -2001.- T. 294.-№5548.-C. 1945-8.

141. Lee KY, Samy ET, Sham MH, Tam PK, Lui VC. 3' Splicing variants of ret receptor tyrosine kinase are differentially expressed in mouse embryos and in adult mice.// Biochim Biophys Acta. -2003.-T.1627.-C.26-38.

142. Ledda F, Paratcha G, Sandoval-Guzman T, Ibanez CF.GDNF and GFRalpha1 promote formation of neuronal synapses by ligand-induced cell adhesion. // Nat Neurosci. -2007.- T.10.-№ 3.- C. 293-300.

143. Lemmon MA, Schlessinger J.Regulation of signal transduction and signal diversity by receptor oligomerization. // Trends Biochem Sci.- 1994.- T.19.-№ 11.-C. 459-63. Review.

144. Leppa S, Sistonen L.Heat shock response--pathophysiological implications.//Ann Med. - 1997.- T.29.-№1.-C.73-8. Review.

145. Levin ED, Bradley A, Addy N, Sigurani N.Hippocampal alpha 7 and alpha 4 beta 2 nicotinic receptors and working memory. //Neuroscience. -2002.-T.109.-№ 4.- C. 75765.

146. Levi-Montalcini R., Hamburger V.Levi-Montalcini., Hamburger V. Selective growth stimulating effects of mouse sarcoma on the sensory and sympathetic nervous system of the chick embryo. // J Exp Zool. -1951.-T.116.-№ 2.- C. 321-61.

147. Leppanen VM, Bespalov MM, Runeberg-Roos P, Puurand U, Merits A, Saarma M, Goldman A.The structure of GFRalpha1 domain 3 reveals new insights into GDNF binding and RET activation. // EMBO J. -2004.- T.23.-№7.-C. 1452-62.

148. Li H, He Z, Su T, Ma Y, Lu S, Dai C, Sun M. Protective action of recombinant neurturin on dopaminergic neurons in substantia nigra in a rhesus monkey model of Parkinson's disease. //Neurol Res.-2003.- T.25.- C.263-7

149. Li, J.; Xu, H.; Bentley, W.E.; Rao, G., Impediments to secretion of green fluorescent protein and its fusion from Saccharomyces cerevisiae. //Biotechnology progress.-2002.-T.18.-№ 4.- C. 831-838.

150. Lin LF, Doherty DH, Lile JD, Bektesh S, Collins F. GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons.//Science.- 1993.-T.260.-№ 5111.- C. 1130-2.

151. Lindquist S, Craig EA.The heat-shock proteins.// Annu Rev Genet. -1988.-T.22.-C. 631-77.

152. Lindquist S, Craig EA. The heat-shock proteins. //Annual Review of Genetics.-1988. -T. 22.- C.631-677.

153. Lindfors PH, Lindahl M, Rossi J, Saarma M, Airaksinen MS.Ablation of persephin receptor glial cell line-derived neurotrophic factor family receptor alpha4 impairs thyroid calcitonin production in young mice.// Endocrinology. -2006.- T.147.-№ 5.- C.2237-44.

154. Lindahl M, Timmusk T, Rossi J, Saarma M, Airaksinen MS.Expression and alternative splicing of mouse Gfra4 suggest roles in endocrine cell development.//Mol Cell Neurosci. -2000.- T.15.-№6.-C. 522-33.

155. Lindahl M, Poteryaev D, Yu L, Arumae U, Timmusk T, Bongarzone I, Aiello A, Pierotti MA, Airaksinen MS, Saarma M.Human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor alpha 4 is the receptor for persephin and is predominantly expressed in normal and malignant thyroid medullary cells. //J Biol Chem. -2001.- T.276.-№ 12.- C. 9344-51.

156. Lindholm P, Voutilainen MH, Lauren J, Peränen J, Leppänen VM, Andressoo JO, Lindahl M, Janhunen S, Kalkkinen N, Timmusk T, Tuominen RK, Saarma M. Novel neurotrophic factor CDNF protects and rescues midbrain dopamine neurons in vivo.// Nature. -2007.- T.448.-№ 7149.- C. 73-7.

157. Lis J, Wu C.Protein traffic on the heat shock promoter: parking, stalling, and trucking along. // Cell.- 1993.- T.74.-№1.- C.1-4.

158. Liu X, Vega QC, Decker RA, Pandey A, Worby CA, Dixon JE. Oncogenic RET receptors display different autophosphorylation sites and substrate binding specificities. //J Biol Chem. -1996.- T.271.-№10.- C. 5309-12.

159. Liu XD, Liu PC, Santoro N, Thiele DJ.Conservation of a stress response: human heat shock transcription factors functionally substitute for yeast HSF.// EMBO J.- 1997.-T.16.-№ 21.- C. 6466-77

160. Lonka-Nevalaita L, Lume M, Leppänen S, Jokitalo E, Peränen J, Saarma M Characterization of the intracellular localization, processing, and secretion of two glial cell line-derived neurotrophic factor splice isoforms. // J Neurosci. -2010.- T.30.-№ 34.-C. 11403-13.

161. Lorenzo MJ, Eng C, Mulligan LM, Stonehouse TJ, Healey CS, Ponder BA, Smith DP.Multiple mRNA isoforms of the human RET proto-oncogene generated by alternate splicing. // Oncogene. -1995.- T.10.-№ 7.- C.-1377-83.

162. Lorenzo MJ, Gish GD, Houghton C, Stonehouse TJ, Pawson T, Ponder BA, Smith DP.RET alternate splicing influences the interaction of activated RET with the SH2 and PTB domains of Shc, and the SH2 domain of Grb2. //Oncogene.- 1997.-T.14.-№ 7.-C.763-71.

163. Lu X, Hagg T. Glial cell line-derived neurotrophic factor prevents death, but not reductions in tyrosine hydroxylase, of injured nigrostriatal neurons in adult rats. //J Comp Neurol.- 1997.- T.388.-№ 3.- 484-94.

164. Marco S, Saura J, Pérez-Navarro E, José Martí M, Tolosa E, Alberch J.Regulation of c-Ret, GFRalpha1, and GFRalpha2 in the substantia nigra pars compacta in a rat model of Parkinson's disease. // J Neurobiol. -2002. T.52.-№4.- C. 343-51.

165. C. M. Madl and S. C. Heilshorn. Matrix interactions modulate neurotrophin-mediated neurite outgrowth and pathfinding. // Neural Regeneration Research.-2015.-T.10.-№ 4.- C. 514-517.

166. Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF, Goodrich JA. Human Alu RNA is a modular transacting repressor of mRNA transcription during heat shock. // Molecular Cell.- 2008. -T.29.- C.499-509.

167. Maria Christina Sergaki1 and Carlos F. Ibanez; GFRa1 Regulates Purkinje Cell Migration by Counteracting NCAM Function. // Cell Reports .- 2017.-T. 18.- C. 367379.

168. Martinez-Serrano A, Hantzopoulos PA, Björklund A.Ex vivo gene transfer of brain-derived neurotrophic factor to the intact rat forebrain: neurotrophic effects on cholinergic neurons. //Eur J Neurosci. -1996.- T. 8.- №4.- C.727-35.

169. Masure S, Cik M, Pangalos MN, Bonaventure P, Verhasselt P, Lesage AS, Leysen JE, Gordon RD.Molecular cloning, expression and tissue distribution of glial-cell-line-

derived neurotrophic factor family receptor alpha-3 (GFRalpha-3).// Eur J Biochem. -1998.- T. 251.-№ 3.- C.622-30.

170. Masure S, Geerts H, Cik M, Hoefnagel E, Van Den Kieboom G, Tuytelaars A, Harris S, Lesage AS, Leysen JE, Van Der Helm L, Verhasselt P, Yon J,Gordon RD.Enovin, a member of the glial cell-line-derived neurotrophic factor (GDNF) family with growth promoting activity on neuronal cells. Existence and tissue-specific expression of different splice variants. // Eur J Biochem. -1999. -T 266.-№ 3.- C. 892902.

171. Masure S, Cik M, Hoefnagel E, Nosrat CA, Van der Linden I, Scott R, Van Gompel P, Lesage AS, Verhasselt P, Ibanez CF, Gordon RD.Mammalian GFRalpha -4, a divergent member of the GFRalpha family of coreceptors for glial cell line-derived neurotrophic factor family ligands, is a receptor for the neurotrophic factorpersephin. // J Biol Chem. -2000.- T.275.-№ 50.- C. 39427-34.

172. McDonald NQ, Panayotatos N, Hendrickson WA. Crystal structure of dimeric human ciliary neurotrophic factor determined by MAD phasing.// EMBO J. -1995.-T.14.- C. 2689-99

173. Mathew A, Morimoto RI.Role of the heat-shock response in the life and death of proteins. // Ann N Y Acad Sci. -1998.- T.851.-№ 99.-C.111. Review.

174. McAvoy JW, Chamberlain CG, de Iongh RU, Hales AM, Lovicu FJ.// Lens development.Eye (Lond). -1999.- H. 3b.- C. 425-37. Review.

175. McKay, R. D. Stem cells in the central nervous system.// Science.-1997.-T.276.-C. 66-71

176. McMillan DR, Xiao X, Shao L, Graves K, Benjamin IJ.Targeted disruption of heat shock transcription factor 1 abolishes thermotolerance and protection against heat-inducible apoptosis. // J Biol Chem. -1998.- T.273.-№ 13.- C. 7523-8.

177. Meng X, Lindahl M, Hyvönen ME, Parvinen M, de Rooij DG, Hess MW, Raatikainen-Ahokas A, Sainio K, Rauvala H, Lakso M, Pichel JG, Westphal H,Saarma M, Sariola H. Regulation of cell fate decision of undifferentiated spermatogonia by GDNF.// Science. -2000.- T. 287.-№ 5457.-C. 1489-93.

178. Meissner WG, Frasier M, Gasser T, Goetz CG, Lozano A, Piccini P, Obeso JA, Rascol O, Schapira A, Voon V, Weiner DM, Tison F, Bezard E. Priorities in Parkinson's disease research. // Nat Rev Drug Discov. - 2011.- T.10.- № 5.- 377-93

179. Mezger V, Renard JP, Christians E, Morange M.Detection of heat shock element-binding activities by gel shift assay during mouse preimplantation development. // Dev Biol.- 1994.- T.165.-№2.- C. 627-38.

180. Milbrandt J, de Sauvage FJ, Fahrner TJ, Baloh RH, Leitner ML, Tansey MG, Lampe PA, Heuckeroth RO, Kotzbauer PT, Simburger KS, Golden JP, Davies JA, Vejsada R, Kato AC, Hynes M, Sherman D, Nishimura M, Wang LC, Vandlen R, Moffat B, Klein RD, Poulsen K, Gray C, Garces A, Johnson EM Jr, et al. Persephin, a novel neurotrophic factor related to GDNF and neurturin.// Neuron. -1998.- T.20.-№ 2.-C.245-53.

181. Min JN, Zhang Y, Moskophidis D, Mivechi NF.Unique contribution of heat shock transcription factor 4 in ocular lens development and fiber cell differentiation. //Genesis.- 2004.- T.40.-№ 4.- C. 205-17.

182. Mitsumoto H, Tsuzaka K.Neurotrophic factors and neuromuscular disease: I. General comments, the neurotrophin family, and neuropoietic cytokines.// Muscle Nerve. -1999.- T.22.-№8.- C. 983-99

183. Miyazaki H, Nagashima K, Okuma Y, Nomura Y.Expression of glial cell line-derived neurotrophic factor induced by transient forebrain ischemia in rats.// Brain Res. -2001.- T.922.-№2.- C. 165-72.

184. Matsushita N, Fujita Y, Tanaka M, Nagatsu T, Kiuchi K.Cloning and structural organization of the gene encoding the mouse glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF. // Gene.- 1997.- T.203.-№ 2.- C.149-57.

185. Morimoto,R.I., Jurivich,D.A., Kroeger,P.E., Mathur,S.K., Murphy,S.P., Nakai,A., Sarge,K.D., Abravaya,K. and Sistonen,L.T. Regulation of heat shock gene transcription by a family of heat shock factors. // The Biology of Heat Shock Proteins and Molecular Chaperones. -1994.-T.17.- C. 417-455.

186. Morimoto RI. Regulation of the heat shock transcriptional response: cross talk between a family of heat shock factors, molecular chaperones, and negative regulators.// Genes Dev. -1998.- T.12.- C. 3788- 3796.

187. Moore MW, Klein RD, Fariñas I, Sauer H, Armanini M, Phillips H, Reichardt LF, Ryan AM, Carver-Moore K, Rosenthal A.Renal and neuronal abnormalities in mice lacking GDNF. // Nature. -1996.- 382.-№ 6586.- C. 76-9.

188. Nagar B, Overduin M, Ikura M, Rini JM.Structural basis of calcium-induced E-cadherin rigidification and dimerization. // Nature. -1996.- T. 380.- № 6572.- C. 360-4.

189. Nakamura T, Ishizaka Y, Nagao M, Hara M, Ishikawa T.Expression of the ret proto-oncogene product in human normal and neoplastic tissues of neural crest origin. // J Pathol. -1994.- T.172.-№ 3.- C. 255-60.

190. Nakai A, Morimoto RI.Characterization of a novel chicken heat shock transcription factor, heat shock factor 3, suggests a new regulatory pathway. // Mol Cell Biol. -1993.- T.13.-№ 4.- C. 1983-97.

191. Nakai A, Kawazoe Y, Tanabe M, Nagata K, Morimoto RI.The DNA-binding properties of two heat shock factors, HSF1 and HSF3, are induced in the avian erythroblast cell line HD6. // Mol Cell Biol. - 1995.- T.15.-№10.- C.5268-78.

192. Nakai A.New aspects in the vertebrate heat shock factor system: Hsf3 and Hsf4. //Cell Stress Chaperones. -1999.- T.4-№ 2.- C. 86-93. Review.

193. Naveilhan P, Baudet C, Mikaels A, Shen L, Westphal H, Ernfors P.Expression and regulation of GFRalpha3, a glial cell line-derived neurotrophic factor family receptor. // Proc Natl Acad Sci U S A. -1998.- T. 95.-№ 3.- C. 1295-300.

194. Ni Z, Schwartz BE, Werner J, Suarez JR, Lis JT. Coordination of transcription, RNA processing, and surveillance by P-TEFb kinase on heat shock genes. // Molecular Cell.- 2004.-T. 13.- C. 55-65.

195. Nicole O, Ali C, Docagne F, Plawinski L, MacKenzie ET, Vivien D, Buisson A.Neuroprotection mediated by glial cell line-derived neurotrophic factor: involvement of a reduction of NMDA-induced calcium influx by the mitogen-activated protein kinase pathway. // J Neurosci. -2001.- T.21.-№ 9.- C. 3024-33.

196. Nielsen J, Gotfryd K, Li S, Kulahin N, Soroka V, Rasmussen KK, Bock E, Berezin V.Role of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF)-neural cell adhesion molecule (NCAM) interactions in induction of neurite outgrowth and identification of a binding site for NCAM in the heel region of GDNF. // J Neurosci. -2009.- T. 29.-№ 36.- C. 11360-76.

197. Nicole O, Ali C, Docagne F, Plawinski L, MacKenzie ET, Vivien D, Buisson A.Neuroprotection mediated by glial cell line-derived neurotrophic factor: involvement of a reduction of NMDA-induced calcium influx by the mitogen-activated protein kinase pathway. // J Neurosci. -2001.- T.21.-№ 9.-C. 3024-33.

198. Nishiyama K, Nakamura K, Murayama S, Yamada M, Kanazawa I.Regional and cellular expression of the dentatorubral-pallidoluysian atrophy gene in brains of normal and affected individuals. // Ann Neurol. - 1997.-T. 41.-№ 5.- C. 599-605.

199. Nomoto S, Ito S, Yang LX, Kiuchi K.Molecular cloning and expression analysis of GFR alpha-3, a novel cDNA related to GDNFR alpha and NTNR alpha. // Biochem Biophys Res Commun. -1998.- T.244.-№ 3.- C. 849-53.

200. Nosrat CA, Tomac A, Hoffer BJ, Olson L.Cellular and developmental patterns of expression of Ret and glial cell line-derived neurotrophic factor receptor alpha mRNAs. //Exp Brain Res. -1997.- T. 115.- № 3.- C. 410-22.

201. Nover L, Scharf KD, Gagliardi D, Vergne P, Czarnecka-Verner E, Gurley WB.The Hsf world: classification and properties of plant heat stress transcription factors. // Cell Stress Chaperones. -1996.- T.1.-№ 4.- C. 215-23. Review.

202. Nozaki C, Asai N, Murakami H, Iwashita T, Iwata Y, Horibe K, Klein RD, Rosenthal A, Takahashi M.Calcium-dependent Ret activation by GDNF and neurturin. // Oncogene. -1998.- T.16.-№ 3.- C. 293-9.

203. Nykjaer A, Lee R, Teng KK, Jansen P, Madsen P, Nielsen MS, Jacobsen C, Kliemannel M, Schwarz E, Willnow TE, Hempstead BL, Petersen CM. Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal cell death. // Nature.- 2004.- T. 427.- № 6977.-C. 843-8.

204. Ohnaka, M., Miki, K., Gong, Y.-Y., Stevens, R., Iwase, T., Hackett, S.F., Campochiaro, P.A.,Long-term expression of glial cell line-derived neurotrophic factor slows, but does not stop retinal degeneration in a model of retinitis pigmentosa. //J. Neurochem. -2012.-T. 122.-C.1047-1053.

205. Oiwa Y, Yoshimura R, Nakai K, Itakura T.Dopaminergic neuroprotection and regeneration by neurturin assessed by using behavioral, biochemical and histochemical measurements in a model of progressive Parkinson's disease. // Brain Res. - 2002.- T. 947.- № 2.- C. 271-83.

206. Ortega-de San Luis C, Pascual A.Simultaneous Detection of Both GDNF and GFRa1 Expression Patterns in the Mouse Central Nervous System. // Front Neuroanat.-2016.- T.10. -C. 73.

207. Oppenheim RW. Cell death during development of the nervous system. // Annu Rev Neurosci.- 1991.-T.14.- C. 453-501.

208. Oh-hashi K, Ito M, Tanaka T, Hirata Y, Kiuchi K. Biosynthesis, processing, and secretion of glial cell line-derived neurotrophic factor in astroglial cells. // Mol Cell Biochem. - 2009.- T. 323.-№ 1-2.- C. 1-7.

209. Paratcha G, Ledda F, Baars L, Coulpier M, Besset V, Anders J, Scott RP, IbanezC F. 2001. Released GFRa1 potentiates downstream signaling, neuronal survival, and

differentiation via a novel mechanism of recruitment of c-Ret to lipid rafts. // Neuron.-T. 29.- C. 171-184.

210. Paratcha G, Ledda F, Ibanez CF. The neural cell adhesion molecule NCAM is an alternative signaling receptor for GDNF family ligands. // Cell.- 2003.- T. 113.- C. 867879.

211. Paratcha G, Ledda F. GDNF and GFRalpha: a versatile molecular complex for developing neurons. // Trends Neurosci. - 2008.- T. 31.-№ 8.- C. 384-91.

212. Parsadanian A, Pan Y, Li W, Myckatyn TM, Brakefield D.Astrocyte-derived transgene GDNF promotes complete and long-term survival of adult facial motoneurons following avulsion and differentially regulates the expression of transcription factors of AP-1 and ATF/CREB families. // Exp Neurol. -2006.- T.200.-№ 1.- C. 26-37.

213. Pachnis V, Mankoo B, Costantini F.Expression of the c-ret proto-oncogene during mouse embryogenesis. // Development. -1993.- T.119.- № 4.- C. 1005-17.

214. Park JM, Werner J, Kim JM, Lis JT, Kim YJ. Mediator, not holoenzyme, is directly recruited to the heat shock promoter by HSF upon heat shock. //Molecular Cell. -2001.- T. 8.- C.9-19.

215. Parkash V., Lindholm P., Peränen J., Kalkkinen N., Oksanen E., Saarma M., Leppänen V.M., Goldman A. The structure of the conserved neurotrophic factors MANF and CDNF explains why they are bifunctional. // Protein Eng Des Sel.- 2009.- T. 22.- № 4.- C. 233-241.

216. Parker, C.S. and J. Topoi. A Drosophila RNA polymerase II transcription factor binds to the regulatory site of an hspT0 gene. // Cell.-1984.- T. 37.- C. 273-283.

217. Pavlova GV, Manuilova ES, Arsen'eva EL, Grivennikov IA, Murkin E, et al. BFP protein expression in transfected embryonic stem cells. //Bull Exp Biol Med.- 2005.-T.139.-№4.- C. 514-516.

218. Peteranderl R, Nelson HC.Trimerization of the heat shock transcription factor by a triple-stranded alpha-helical coiled-coil. // Biochemistry. -1992.- T.31.- № 48.- C. 12272-6.

219. Peteranderl R, Rabenstein M, Shin YK, Liu CW, Wemmer DE, King DS, Nelson HC.Biochemical and biophysical characterization of the trimerization domain from the heat shock transcription factor. //Biochemistry.- 1999.- T.38.- №12.- C. 3559-69.

220. Petrova P, Raibekas A, Pevsner J, Vigo N, Anafi M, Moore MK, Peaire AE, Shridhar V, Smith DI, Kelly J, Durocher Y, Commissiong JW.MANF: a new mesencephalic, astrocyte-derived neurotrophic factor with selectivity for dopaminergic neurons. // J Mol Neurosci. - 2003.- T.20.- № 2.- C. 173-88.

143

221. Pezeshki G, Franke B, Engele J.Evidence for a ligand-specific signaling through GFRalpha-1, but not GFRalpha-2, in the absence of Ret. // J Neurosci Res. - 2001.-T.66.-№ 3.- C. 390-5.

222. Pichel JG, Shen L, Sheng HZ, Granholm AC, Drago J, Grinberg A, Lee EJ, Huang SP, Saarma M, Hoffer BJ, Sariola H, Westphal H.GDNF is required for kidney development and enteric innervation. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. -1996.- T.61.- C. 445-57.

223. Pierchala B. A., Milbrandt J. and Johnson E. M. Jr Glial cell linederived neurotrophic factor-dependent recruitment of Ret into lipid rafts enhances signaling by partitioning Ret from proteasomedependent degradation.// J. Neurosci. -2006.- T.26.- C. 2777-2787

224. Por SB, Huttner WB.A Mr 70,000 phosphoprotein of sympathetic neurons regulated by nerve growth factor and by depolarization. //J Biol Chem.- 1984.- T.259.-№ 10.- C. 6526-33.

225. Pozas E, Ibanez CF. GDNF and GFRalpha1 promote differentiation and tangential migration of cortical GABAergic neurons. // Neuron.- 2005.- T.45.- № 5.- C. 701-13.

226. Prahlad V, Morimoto RI.Integrating the stress response: lessons for neurodegenerative diseases from C. elegans.// Trends Cell Biol. -2009.- T.19.-№ 2.-C. 52-61.

227. Pruett, B.S., Salvatore, M.F. Nigral GFRa1 infusion in aged rats increases locomotor activity, nigral tyrosine hydroxylase, and dopamine content in synchronicity. // Mol. Neurobiol.- 2013- T.47.- C. 988-999.

228. Rabindran SK, Giorgi G, Clos J, Wu C.Molecular cloning and expression of a human heat shock factor, HSF1. // Proc Natl Acad Sci USA. -1991.- T.88.-№ 16.- C. 6906-10.

229. Rabindran SK, Haroun RI, Clos J, Wisniewski J, Wu C.Regulation of heat shock factor trimer formation: role of a conserved leucine zipper. //Science. -1993.- T.259.-№ 5092.- C. 230-4.

230. Ramer MS, Priestley JV, McMahon SB.Functional regeneration of sensory axons into the adult spinal cord. //Nature. -2000.- T.403.-№ 6767.- C. 312-6.

231. Ray S, Lu Y, Kaufmann SH, Clay W, Fields AP, Brasier AR. Genomic mechanisms of p210-BCR-ABL signaling: induction of heat shock protein 70 through the GATA response element confers resistance to paclitaxel-induced apoptosis. // J Biol Chem. -2004.-T.279.- C. 35604-35615.

232. Reina CP, Nabet BY, Young PD, Pittman RN.Basal and stress-induced Hsp70 are modulated by ataxin-3. // Cell Stress Chaperones. -2012.- Т.17.-№ 6.- С. 729-42.

233. Rosenblad C, Gronborg M, Hansen C, Blom N, Meyer M, Johansen J, Dag0 L, Kirik D, Patel UA, Lundberg C, Trono D, Björklund A, Johansen TE.In vivo protection of nigral dopamine neurons by lentiviral gene transfer of the novel GDNF-family member neublastin/artemin. // Mol Cell Neurosci.- 2000.- Т.15.- № 2.- С. 199214.

234. Rossi J, Luukko K, Poteryaev D, Laurikainen A, Sun YF, Laakso T, Eerikäinen S, Tuominen R, Lakso M, Rauvala H, Arumäe U, Pasternack M, Saarma M,Airaksinen MS.Retarded growth and deficits in the enteric and parasympathetic nervous system in mice lacking GFR alpha2, a functional neurturin receptor. // Neuron. -1999.- Т.22.-№ 2.- С. 243-52.

235. Rosenblad C, Kirik D, Devaux B, Moffat B, Phillips HS, Björklund A.Protection and regeneration of nigral dopaminergic neurons by neurturin or GDNF in a partial lesion model of Parkinson's disease after administration into the striatum or the lateral ventricle. // Eur J Neurosci. -1999. -Т.11.- № 5.- С. 1554-66.

236. Rallu M, Loones M, Lallemand Y, Morimoto R, Morange M, Mezger V.Function and regulation of heat shock factor 2 during mouse embryogenesis. // Proc Natl Acad Sci USA. -1997.- Т.94.- № 6.- С. 2392-7.

237. Runeberg-Roos P, Saarma M.Neurotrophic factor receptor RET: structure, cell biology, and inherited diseases. // Ann Med.- 2007.- Т.39.-№ 8.- С. 572-80. Review.

238. Sanicola M, Hession C, Worley D, Carmillo P, Ehrenfels C, Walus L, Robinson S, Jaworski G, Wei H, Tizard R, Whitty A, Pepinsky RB, Cate RL.Glial cell line-derived neurotrophic factor-dependent RET activation can be mediated by two different cell-surface accessory proteins. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997.- Т.94.-№ 12.- С. 623843.

239. Sánchez MP, Silos-Santiago I, Frisén J, He B, Lira SA, Barbacid M.Renal agenesis and the absence of enteric neurons in mice lacking GDNF. // Nature. -1996.-Т.382.- №6586.- С. 70-3.

240. Santos D, Gonzalez-Perez F, Navarro X, Del Valle J. Dose-Dependent Differential Effect of Neurotrophic Factors on In Vitro and In Vivo Regeneration of Motor and Sensory Neurons. // Neural Plast. -2016.- Т.2016. -С.13.

241. Sarge KD, Morimoto RI.Surprising features of transcriptional regulation of heat shock genes. //Gene Expr.- 1991.-Т.1.- № 3.- С. 169-73. Review.

242. Sarge KD, Murphy SP, Morimoto RI. Activation of heat shock gene transcription by heat shock factor 1 involves oligomerization, acquisition of DNA-binding activity, and nuclear localization and can occur in the absence of stress. // Molecular and Cellular Biology.-1993.-T. 13.- C.1392-1407.

243. Sarge KD, Park-Sarge OK, Kirby JD, Mayo KE, Morimoto RI.Expression of heat shock factor 2 in mouse testis: potential role as a regulator of heat-shock protein gene expression during spermatogenesis. // Biol Reprod.- 1994.- T.50.-№ 6.- C. 1334-43.

244. Sariola H, Saarma M.Novel functions and signalling pathways for GDNF. //J Cell Sci. - 2003.- T.116.-№ 19.- C. 3855-62.

245. Sampaio TB, Savall AS, Gutierrez MEZ, Pinton SNeurotrophic factors in Alzheimer's and Parkinson's diseases: implications for pathogenesis and therapy. // Neural Regen Res. -2017.- T.12.-№ 4.- C.549-557

246. Sapio MR, Goswami SC, Gross JR, Mannes AJ, Iadarola MJ. Transcriptomic analyses of genes and tissues in inherited sensory neuropathies.// Exp Neurol.- 2016.-T.283.- C. 375-395.

247. Sedelis M, Schwarting RK, Huston JP. Behavioral phenotyping of the MPTP mouse model of Parkinson's disease.//Behav Brain Res.- 2001.- T.125.-№ 1.- C. 109-25.

248. Seidah NG, Benjannet S, Pareek S, Chrétien M, Murphy RA.Cellular processing of the neurotrophin precursors of NT3 and BDNF by the mammalian proprotein convertases. // FEBS Lett. - 1996.- T.379.- № 3.- C. 247-50.

249. Sistonen L, Sarge KD, Phillips B, Abravaya K, Morimoto RI.Activation of heat shock factor 2 during hemin-induced differentiation of human erythroleukemia cells. //Mol Cell Biol.- 1992.- T.12.-№ 9.- C. 4104-11.

250. Sistonen L, Sarge KD, Morimoto RI.Human heat shock factors 1 and 2 are differentially activated and can synergistically induce hsp70 gene transcription. //Mol Cell Biol. - 1994.- T.14.- № 3.- C. 2087-99.

251. Schaar DG, Sieber BA, Dreyfus CF, Black IB.Regional and cell-specific expression of GDNF in rat brain. // Exp Neurol. -1993.- T.124.- № 2.- C. 368-71.

252. Schultheiss J, Kunert O, Gase U, Scharf KD, Nover L, Rüterjans H.Solution structure of the DNA-binding domain of the tomato heat-stress transcription factor HSF24. //Eur J Biochem. - 1996.- T.236.-№ 3.- C. 911-21.

253. Schmidt-Kastner R, Tomac A, Hoffer B, Bektesh S, Rosenzweig B, Olson L. Glial cell-line derived neurotrophic factor (GDNF) mRNA upregulation in striatum and cortical areas after pilocarpine-induced status epilepticus in rats. // Brain Res Mol Brain Res. -1994.- T.26.-№1-2.- C. 325-30.

254. Schlesinger MJ. Heat shock proteins: The search for functions. //J Cell Biol.-1986.-T.103.-№ 2.-C.321-325.

255. Scott RP, Ibanez CF.Determinants of ligand binding specificity in the glial cell line-derived neurotrophic factor family receptor alpha S. // J Biol Chem. -2001.- T.276.-№ 2.- C. 1450-8.

256. Schlessinger J.Cell signaling by receptor tyrosine kinases. //Cell.- 2000. -T.103.-№ 2.- C. 211-25. Review.

257. Scharf KD, Rose S, Zott W, Schöffl F, Nover L.Three tomato genes code for heat stress transcription factors with a region of remarkable homology to the DNA-binding domain of the yeast HSF.//EMBO J.- 1990.- T.9.- № 13.- C. 4495-501.

258. Shamovsky I, Ivannikov M, Kandel ES, Gershon D, Nudler E.. RNA-mediated response to heat shock in mammalian cells. // Nature.- 2006.-T.440.- C. 556-560.

259. Shen A, Zhou D, Shen Q, Liu HO, Sun L, Liu Y, Chen J, Yang J, Ji Y, Cheng C. The expression of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) by the intrathecal injection of lipopolysaccharide in the rat spinal cord.// Neurochemical Research.-2009.- T.34.-C.333-341.

260. Shi Y, Kroeger PE, Morimoto RI.The carboxyl-terminal transactivation domain of heat shock factor 1 is negatively regulated and stress responsive. // Mol Cell Biol. -1995.- T.15.- № 8.- C. 4309-18.

261. Shi X, Cui B, Wang Z, Weng L, Xu Z, Ma J, Xu G, Kong X, Hu L.Removal of Hsf4 leads to cataract development in mice through down-regulation of gamma S-crystallin and Bfsp expression. // BMC Mol Biol.-2009.- T.10.- C.10.

262. Shopland LS, Hirayoshi K, Fernandes M, Lis JT.HSF access to heat shock elements in vivo depends critically on promoter architecture defined by GAGA factor, TFIID, and RNA polymerase II binding sites. // Genes Dev. -1995.- T. 9.-№ 22.- C. 2756-69.

263. Shopland LS, Hirayoshi K, Fernandes M, Lis JT. HSF access to heat shock elements in vivo depends critically on promoter architecture defined by GAGA factor, TFIID, and RNA polymerase II binding sites.//Genes Dev. -1995.- T.9.-№ 22.- C. 275669.

264. Shridhar V, Rivard S, Shridhar R, Mullins C, Bostick L, Sakr W, Grignon D, Miller OJ, Smith DI. A gene from human chromosomal band 3p21.1 encodes a highly

conserved arginine-rich protein and is mutated in renal cell carcinomas. //Oncogene.-

1996.- T. 12.- C.1931-9.

265. Springer JE, Seeburger JL, He J, Gabrea A, Blankenhorn EP, Bergman LW.cDNA sequence and differential mRNA regulation of two forms of glial cell line-derived neurotrophic factor in Schwann cells and rat skeletal muscle. // Exp Neurol. -1995.-T.131- № 1.- C. 47-52.

266. Sorger PK. Heat shock factor and the heat shock response. // Cell. -1991.-T.65.-№ 3.- C. 363-6. Review.

267. Sorger PK , Nelson HC.Trimerization of a yeast transcriptional activator via a coiled-coil motif. // Cell. -1989.- T.59.- № 5.- C. 807-13.

268. Stringham EG, Candido EP.Targeted single-cell induction of gene products in Caenorhabditis elegans: a new tool for developmental studies.// J Exp Zool. -1993.-T.266.- №3.- C.227-33

269. Strömberg I, Björklund L, Johansson M, Tomac A, Collins F, Olson L, Hoffer B, Humpel C.Glial cell line-derived neurotrophic factor is expressed in the developing but not adult striatum and stimulates developing dopamine neurons in vivo. // Exp Neurol. -1993.- T.124.- № 2.- C. 401-12.

270. Suvanto P, Hiltunen JO, Arumäe U, Moshnyakov M, Sariola H, Sainio K, Saarma M.Localization of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) mRNA in embryonic rat by in situ hybridization. // Eur JNeurosci. -1996.- T. 8.-№ 4.- C. 816-22.

271. Suvanto P, Wartiovaara K, Lindahl M, Arumae U, Moshnyakov M, Horelli-Kuitunen N, Airaksinen MS, Palotie A, Sariola H, Saarma M.Cloning, mRNA distribution and chromosomal localisation of the gene for glial cell line-derived neurotrophic factor receptor beta, a homologue to GDNFR-alpha. // Hum Mol Genet. -

1997.- T.6.-№ 8.- C. 1267-73.

272. Suter-Crazzolara C, Unsicker K.GDNF is expressed in two forms in many tissues outside the CNS. // Neuroreport.- 1994.- T.5.-№18.-C. 2486-8.

273. Tanabe M, Nakai A, Kawazoe Y, Nagata K.Different thresholds in the responses of two heat shock transcription factors, HSF1 and HSF3. // J Biol Chem.- 1997.- T.272.-№ 24.- C. 15389-95.

274. Tanabe M, Kawazoe Y, Takeda S, Morimoto RI, Nagata K, Nakai A.Disruption of the HSF3 gene results in the severe reduction of heat shock gene expression and loss of thermotolerance. //EMBO J. -1998.- T.17.-№6.- C. 1750-8.

275. Tanabe M, Nakai A.Signalling pathways of heat shock response in higher eukaryotes. //Tanpakushitsu Kakusan Koso.- 1999.- T.44.-№ 15.- C. 2434-41. Review.

148

276. Tansey MG, Baloh RH, Milbrandt J, Johnson EM Jr.GFRalpha-mediated localization of RET to lipid rafts is required for effective downstream signaling, differentiation, and neuronal survival. // Neuron. -2000.- Т. 25.-№ 3.- С. 611-23.

277. Tatsumi N, Miki R, Katsu K, Yokouchi Y.Neurturin-GFRalpha2 signaling controls liver bud migration along the ductus venosus in the chick embryo. //Dev Biol. -2007.- Т. 307.-№1.-С. 14-28.

278. Tang D, Khaleque MA, Jones EL, Theriault JR, Li C, Wong WH, Stevenson MA, Calderwood SK Expression of heat shock proteins and heat shock protein messenger ribonucleic acid in human prostate carcinoma in vitro and in tumors in vivo.// Cell Stress Chaperones.- 2005.- Т.10.-№ 1.- С. 46-58.

279. Tillerson JL, Caudle WM, Reverón ME, Miller GW. Detection of behavioral impairments correlated to neurochemical deficits in mice treated with moderate doses of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine.//Exp Neurol.- 2002.- Т.178.-№ 1.- С. 8090.

280. Theodorakis NG, Zand DJ, Kotzbauer PT, Williams GT, Morimoto RI.Hemin-induced transcriptional activation of the HSP70 gene during erythroid maturation in K562 cells is due to a heat shock factor-mediated stress response. //Mol Cell Biol. -1989.- Т. 9.- №8. -С. 3166-73.

281. Thoenen H, Barde YA. Physiology of nerve growth factor. // Physiol Rev.- 1980.-Т.60.-№ 4.- С. 1284-335.

282. Thomas K, Davies A.Neurotrophins: a ticket to ride for BDNF. //Curr Biol.-2005.- Т.15.-№ 7.- С. R262-4.

283. Tokumine J, Sugahara K, Kakinohana O, Marsala M.The spinal GDNF level is increased after transient spinal cord ischemia in the rat. //Acta Neurochir Suppl. -2003.-Т.86.- С. 231-4.

284. Tomac AC, Agulnick AD, Haughey N, Chang CF, Zhang Y, Bäckman C, Morales M, Mattson MP, Wang Y, Westphal H, Hoffer BJ.Effects of cerebral ischemia in mice deficient in Persephin. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002.- Т.99.-№ 14.- С. 9521-6.

285. Tomac, A., Lindqvist, E., Lin, L.F., Ogren, S.O., Young, D., Hoffer, B.J., Olson, L. Protection and repair of the nigrostriatal dopaminergic systemby GDNF in vivo. //Nature. -1995.-T. 373.- C. 335-339.

286. Thompson J, Doxakis E, Piñón LG, Strachan P, Buj-Bello A, Wyatt S, Buchman VL, Davies AM.GFRalpha-4, a new GDNF family receptor. // Mol Cell Neurosci. -1998.- Т.11.- № 3.- С. 117-26.

287. Takahashi M, Ritz J, Cooper GM. Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement. //Cell.- 1985.-Т. 42.- С. 581-588.

288. Takahashi M, Buma Y, Hiai H.Isolation of ret proto-oncogene cDNA with an amino-terminal signal sequence. //Oncogene.- 1989. -Т.4.-№6.- С. 805-6.

289. Tahira T, Ishizaka Y, Itoh F, Sugimura T, Nagao M.Characterization of ret proto-oncogene mRNAs encoding two isoforms of the protein product in a human neuroblastoma cell line. //Oncogene. -1990.- Т.5.-№ 1.- С. 97-102.

290. Tanudji, M.; Hevi, S.; Chuck, S.L., Improperly folded green fluorescent protein is secreted via a non-classical pathway. //Journal of cell science.- 2002.- Т.115 - № 19.-С. 3849-3857

291. Treanor JJ, Goodman L, de Sauvage F, Stone DM, Poulsen KT, Beck CD, Gray C, Armanini MP, Pollock RA, Hefti F, Phillips HS, Goddard A, Moore MW, Buj-Bello A, Davies AM, Asai N, Takahashi M, Vandlen R, Henderson CE, Rosenthal A.Characterization of a multicomponent receptor for GDNF. // Nature. -1996.- Т.382.-№6586.- С. 80-3.

292. Trupp M, Ryden M, Jörnvall H, Funakoshi H, Timmusk T, Arenas E, Ibanez CF. Peripheral expression and biological activities of GDNF, a new neurotrophic factor for avian and mammalian peripheral neurons. //J Cell Biol.- 1995.- Т.130.- № 1.- С. 137-48.

293. Trupp M, Arenas E, Fainzilber M, Nilsson AS, Sieber B-

A, Grigoriou M, KilkennyC, Salazar-Grueso E, Pachnis V, Arumae U, et al. Functional receptor for GDNF encoded by the c-ret proto-oncogene. //Nature.- 1996. -Т. 381.- С. 785-789.

294. Trupp M, Belluardo N, Funakoshi H, Ibanez CF. Complementary and overlapping expression of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), c-ret proto-oncogene, and GDNF receptor-a indicates multiple mechanisms of trophic actions in the adult rat CNS. // J Neurosci .- 1997. -Т.17.- С. 3554-3567.

295. Trupp M, Raynoschek C, Belluardo N, Ibanez CF.Multiple GPI-anchored receptors control GDNF-dependent and independent activation of the c-Ret receptor tyrosine kinase. //Mol Cell Neurosci. -1998.- Т.11.- №1-2.- С. 47-63.

296. van Weering DH, Moen TC, Braakman I, Baas PD, Bos JL.Expression of the receptor tyrosine kinase Ret on the plasma membrane is dependent on calcium. //J Biol Chem. -1998.- Т.273.-№20.- С. 12077-81.

297. Tsui, C.C., Gabreski, N.A., Hein, S.J., Pierchala, B.A., Lipid rafts are physiologic membrane microdomains necessary for the morphogenic and developmental functions of

glial cell line-derived neurotrophic factor in vivo. // J. Neurosci.- 2015. - T.35.- C. 13233-13243

298. Vera M, Pani B, Griffiths LA, Muchardt C, Abbott CM, Singer RH, Nudler E.The translation elongation factor eEF1A1 couples transcription to translation during heat shock response. // Elife. -2014.-T.-3.

299. Voellmy R.Transduction of the stress signal and mechanisms of transcriptional regulation of heat shock/stress protein gene expression in higher eukaryotes. // Crit Rev Eukaryot Gene Expr.- 1994.- T.4.-№ 4.- C. 357-401. Review.

300. Voellmy R. Review of patents in the cell stress and chaperone field. // Cell Stress Chaperones. -1996.- T.1.-№ 1.- C. 29-32.

301. Vuister GW, Kim SJ, Orosz A, Marquardt J, Wu C, Bax A.Solution structure of the DNA-binding domain of Drosophila heat shock transcription factor. // Nat Struct Biol. -1994.- T.1.- № 9.- C. 605-14.

302. Wang LM, Zhang Q, Zhang Q, Zhu W, He C, Lu CL, Ding DF, Chen ZY. Identification of the key amino acids of glial cell line-derived neurotrophic factor family receptor alpha1 involved in its biological function. // J Biol Chem. -2004.- T. 279.- № 1.-C. 109-16.

303. Wang X, Baloh RH, Milbrandt J, Garcia KC. Structure of artemin complexed with its receptor GFRalpha3: convergent recognition of glial cellline-derived neurotrophic factors. // Structure. -2006.- T.14.-№ 6.- C. 1083-92.

304. Wang R, King T, Ossipov MH, Rossomando AJ, Vanderah TW, Harvey P, Cariani P, Frank E, Sah DW, Porreca F.Persistent restoration of sensory function by immediate or delayed systemic artemin after dorsal root injury. // Nat Neurosci. -2008.-T.11.- № 4.- C. 488-96.

305. Wang X.Structural studies of GDNF family ligands with their receptors-Insights into ligand recognition and activation of receptor tyrosine kinase RET. // Biochim Biophys Acta.- 2013.-T. 1834.-№ 10.- C. 2205-12.

306. Widenfalk J, Tomac A, Lindqvist E, Hoffer B, Olson L.GFRalpha-3, a protein related to GFRalpha-1, is expressed in developing peripheral neurons and ensheathing cells. //Eur J Neurosci. -1998.- T.10.- № 4.- C. 1508-17.

307. Wilkerson DC, Skaggs HS, Sarge KD. HSF2 binds to the Hsp90, Hsp27, and c-Fos promoters constitutively and modulates their expression. //Cell Stress Chaperones.-2007.-T. 12.-№3.-C. 283-290.

308. Williams GT, McClanahan TK, Morimoto RI. E1a transactivation of the human HSP70 promoter is mediated through the basal transcriptional complex.//Mol Cell Biol. -1989.- Т.9.- № 6.- С. 2574-87.

309. Winkler, C., Sauer, H., ., Lee, C.S., Bjorklund, A., Short-term GDNF treatment provides long-term rescue of lesioned nigral dopaminergic neurons in a rat model of Parkinson's disease. //J. Neurosci.- 1996.-T. 16.- C. 7206-7215.

310. Williams GT, Morimoto RI.Maximal stress-induced transcription from the human HSP70 promoter requires interactions with the basal promoter elements independent of rotational alignment. //Mol Cell Biol. -1990.- Т.10.-№ 6.- С. 3125-36.

311. Wisniewski J, Orosz A, Allada R, Wu C.The C-terminal region of Drosophila heat shock factor (HSF) contains a constitutively functional transactivation domain. // Nucleic Acids Res. -1996.- Т.24. -№ 2.- С. 367-74.

312. Wong A, Bogni S, Kotka P, de Graaff E, D'Agati V, Costantini F, Pachnis V. Phosphotyrosine 1062 is critical for the in vivo activity of the Ret9 receptor tyrosine kinase isoform. // Mol Cell Biol.- 2005.- Т. 25.-№ 21.- С. 9661-73.

313. Worby CA, Vega QC, Chao HH, Seasholtz AF, Thompson RC, Dixon JE.Identification and characterization of GFRalpha-3, a novel Co-receptor belonging to the glial cell line-derived neurotrophic receptor family. // J Biol Chem. -1998.- Т.273.-№ 6.- С. 3502-8.

314. Wu C Two protein-binding sites in chromatin implicated in the activation of heat-shock genes. // Nature.- 1984.-Т.309.- С. 229-234

315. Wu, B. J., R. E. Kingston, and R. I. Morimoto. Human hsp 70 promoter contains at least two distinct regulatory domains. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1986. -Т. 83.- С. 629-633.

316. Wu C.Heat shock transcription factors: structure and regulation. // Annu Rev Cell Dev Biol. - 1995.- Т.11.- С. 441-69. Review.

317. Xiao H, Lis JT. Germline transformation used to define key features of the heat shock response element. //Science.- 1988.-Т.239.-№ 4844.-С.1139-1142.

318. Xiao H, Lis JT. Heat shock and developmental regulation of theDrosophila melanogaster hsp83 gene. //Mol Cell Biol.- 1989.-Т. 9.-№4.- С.1746-1753.

319. Yoong LF, Peng ZN, Wan G, Too HP. Tissue expression of alternatively spliced GFRalpha1, NCAM and RET isoforms and the distinct functional consequence of ligand-induced activation of GFRalpha1 isoforms.// Brain Res Mol Brain Res.- 2005.- Т. 139.- № 1.- С. 1-12.

320. Yu T, Scully S, Yu Y, Fox GM, Jing S, Zhou R.Expression of GDNF family receptor components during development: implications in the mechanisms of interaction. // J Neurosci. -1998.- T.18.- № 12.- C. 4684-96.

321. Zatsepina OG, Velikodvorskaia VV, Molodtsov VB, Garbuz D, Lerman DN, Bettencourt BR, Feder ME, Evgenev MB.A Drosophila melanogaster strain from sub-equatorial Africa has exceptional thermotolerance but decreased Hsp70 expression. // J Exp Biol. -2001.- T.204- № 11.- C. 1869-81.

322. Zahavi, E.E., Ionescu, A., Gluska, S., Gradus, T., Ben-Yaakov, K., Perlson, E. A compartmentalized microfluidic neuromuscular co-culture system reveals spatial aspects of GDNF functions. // J. Cell Sci.-2015.- T. 128.- C. 1241-1252

323. Zhao Z, Alam S, Oppenheim RW, Prevette DM, Evenson A, Parsadanian A.Overexpression of glial cell line-derived neurotrophic factor in the CNS rescues motoneurons from programmed cell death and promotes their long-term survival following axotomy. //Exp Neurol.-2004.- T.190.- № 2.- C. 356-72.

324. Zhou XF, Deng YS, Xian CJ, Zhong JH.Neurotrophins from dorsal root ganglia trigger allodynia after spinal nerve injury in rats. // Eur J Neurosci. -2000.- T.12.- № 1.-C. 100-5.

325. Zuo J, Baler R, Dahl G, Voellmy R.Activation of the DNA-binding ability of human heat shock transcription factor 1 may involve the transition from an intramolecular to an intermolecular triple-stranded coiled-coil structure. // Mol Cell Biol. -1994.- T.14.- № 11.- C. 7557-68.