Генетическая устойчивость к заражению ВИЧ и развитию СПИД в популяциях России и сопредельных государств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Кофиади, Илья Андреевич

• Кофиади, Илья Андреевич
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кофиади, Илья Андреевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

О ВИЧ И СПОСОБАХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИРУСА С ОРГАНИЗМОМ

ХОЗЯИНА.

1.1 МЕСТО ВИЧ В КЛАССИФИКАЦИИ СЕМЕЙСТВА ЯеКоуШае

1.2 МОРФОЛОГИЯ И ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ВИЧ Ю

1.2.1 Структура вирионов и особенности жизненного цикла 10'

1.2.2 Репликативный цикл ВИЧ

1.2.3 Строение генома и вирусных белков 16 •

1.3 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИРУСА И КЛЕТКИ

1.3.1 Иммунопатогенез ВИЧ

1.3.2 Иммунный ответ на ВИЧ

1.4 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВИЧ/СПИД

1.5 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИИ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ДИНАМИКУ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ НА ИНДИВИДУАЛЬНОМ И ПОПУЛЯЦИОННОМ УРОВНЕ

1.5.1 Влияние генетических факторов на развитие инфекции

1.5.1.1 НЬА и ВИЧ инфекция

1.5.1.2 Хемокиновые рецепторы

1.5.1.3 Другие генетические механизмы

1.5.2 Полиморфизм одиночных нуклеотидов и генетическая предрасположенность к развитию заболеваний

1.5.2.1 Вариант ССЯ5йеПа

1.5.2.2 Вариант ССЯ2

1.5.2.3 Вариант ЮР 1-3'А

1.6 ПОПУЛЯЦИОННО-ГЕНЕТИЧЕСЬСИЙ АСПЕКТ 39 1.6.1 Географическое распределение протективных аллелей

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 СВЕДЕНИЯ ОБ ИССЛЕДОВАННЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ

2.2 ОЧИСТКА ДНК ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ

2.3 ГЕНОТИПИРОВАНИЕ

2.4 СЕКВЕНИРОВАНИЕ ПРОДУКТОВ ПЦР

2.5 БУФЕРНЫЕ РАСТВОРЫ

2.6 СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ

2.7 ИСПОЛЬЗОВАННОЕ В РАБОТЕ ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ И

3.1 РАЗРАБОТКА ЛАБОРАТОРНОГО ВАРИАНТА ТЕСТ-СИСТЕМ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЕЙ ССЯ5с1ека32, ССК2-641, ЗИП-ЗА МЕТОДОМ ПОЛИМЕРАЗНОЙ ЦЕПНОЙ РЕАКЦИИ В РЕЖИМЕ «РЕАЛЬНОГО ВРЕМЕНИ»

3.2 ГЕНОТИПИРОВАНИЕ ОБРАЗЦОВ

3.3 ПРОВЕРКА СООТНОШЕНИЯ ХАРДИ-ВАЙНБЕРГА В ИССЛЕДОВАННЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ.

3.4 ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ЧАСТОТНОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ' АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ ССЯ5, ССЯ2, 5ЮР1 В ИССЛЕДОВАННЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ.

3.4.1 Распределение частот аллеля СС115с1ека32 в исследованных популяциях

3.4.2 Распределение частот аллеля ССЯ2-641 в исследованных популяциях

3.4.3 Распределение частот аллеля А в исследованных популяциях

3.4.4 Распределение протективных генотипов в исследованных популяциях

3.5 СВЯЗЬ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ФАКТОРА С ЭПИДЕМИОЛОГИЕЙ ВИЧ/СПИД

3.5.1 Оценка доли предрасположенных индивидуумов

3.5.2 Оценка влияния генетического фактора на динамику основных эпидемиологических показателей в изученных популяциях

3.5.3 Определение относительной опасности развития СПИД и смерти в результате СПИД в исследованных популяциях

4. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетическая устойчивость к заражению ВИЧ и развитию СПИД в популяциях России и сопредельных государств»

Актуальность работы.

Первый случай СПИД был зарегистрирован в США в 1981 году. Через два года исследователям из института Пастера (Франция) удалось выделить вирус, принадлежащий семейству Яе&оуМс1ае, который, по их мнению, был связан с развитием СПИД [30]. Впоследствии он получил название вируса иммунодефицита> человека (ВИЧ). Пандемия ВИЧ остается одной из самых серьезных проблем для здравоохранения в области инфекционных заболеваний. В мире насчитывается около 33 миллионов человек, живущих с ВИЧ/СПИД, и в день происходит примерно 6800 новых заражений [23, 25]. Общая иммуносупрессия, вызываемая инфекцией, повышает риск развития инфекционных и онкологических заболеваний и, в подавляющем большинстве случаев, приводит к летальному исходу через 10-12 лет после заражения [10, 157]. Тем не менее, динамика развития заболевания может варьировать на индивидуальном уровне. На предрасположенность человека к ВИЧ-инфекции влияет аллельное состояние ряда генов. В частности, к ним относятся гены рецепторов хемокинов ССВ.2 и ССЯ5 и ген хемокина Наиболее достоверная ассоциация показана для аллелей ССК5йеЫа32 (номер полиморфизма в базе данных Ж:В1 - гбЗЗЗ), ССЯ2-641 (ге 1799864) и 5ЮГ1-3'А (ге1801157) [61, 66, 93, 141, 147-149, 168]. Распределение таких аллелей в популяциях или выборках является одним из важных параметров, характеризующих эпидемиологические особенности, специфичные для данного региона или этнической группы. Сравнительный популяционно-генетический анализ - наиболее адекватный способ оценки вклада наследственной информации в формирование устойчивости и восприимчивости к-инфекционному фактору.

Цель исследования:

Охарактеризовать 10 популяций Российской Федерации и сопредельных государств с точки зрения генетической устойчивости к заражению ВИЧ и развитию СПИД.

Задачи исследования.

1. Разработать комплекс ПЦР-тест-систем для определения аллельного состояния генов ССЯ5, ССЯ2, ассоциированного с повышенной устойчивостью или восприимчивостью к ВИЧ-инфекции.

2. С помощью разработанных тест-систем установить частоты исследуемых аллелей у здоровых (без известной истории ВИЧ/СПИД) представителей 10 популяций.

3. Охарактеризовать особенности распределения аллелей и гаплотипов исследуемых полиморфных локусов.

4. Оценить относительную опасность развития СПИД и смерти в результате СПИД в исследованных популяциях.

5. Оценить влияние генетического фактора (в пределах исследуемых полиморфизмов) на динамику основных эпидемиологических показателей в изученных регионах.

Научная новизна работы.

Впервые проведен комплексный анализ полиморфизма генов ССЯ5, ССЛ2, и £/Ж/ в 10 популяциях, проживающих на территории России и сопредельных государств, и дана характеристика их генетической структуры. Оценена доля предрасположенных (не несущих ни одного протективного генотипа) индивидуумов. Оценена относительная опасность развития СПИД и смерти в результате СПИД в исследованных популяциях.

Практическая значимость работы.

Разработаны и внедрены в лабораторную практику тест-системы для определения аллелей ССК5йеЫа32, ССЯ2-641 и БОЕ 1-3'А методом ПЦР в режиме «реального времени». Тест-системы просты в использовании, экономичны, обладают высокой пропускной способностью и полностью адаптированы к производимому в Российской Федерации оборудованию. Это создает потенциал для использования данных тест-систем в клинической практике, в качестве инструмента для оценки предрасположенности человека к ВИЧ-инфекции, и динамики развития СПИД у ВИЧ-инфицированных.

Разработанные подходы могут быть использованы в учебном процессе при подготовке специалистов медицинского и биологического профиля.

Полученные данные могут служить теоретической основой при рассмотрении особенностей распространения ВИЧ-инфекции в исследованных популяциях, а так же при прогнозировании дальнейшего развития эпидемии.

Характеристика геномного полиморфизма в исследованных популяциях имеет общее популяционно-генетическое значение и служит вкладом в развитие фундаментальной науки.

Основные положения, выносимые на защиту.

- Аллели ССЯ5йеЫа32 ССЯ2-641 и А распределены в исследованных популяциях неравномерно.

- Распределение аллелей ССЯ5с1еЬа32, ССЯ2-641 и А носит закономерный характер и совпадает с основными путями миграции человеческих сообществ на территории восточно-европейского и азиатского регионов.

- С точки зрения генетической устойчивости к ВИЧ, наиболее защищенными являются представители популяции поморов, ареал обитания которых близок к предполагаемому месту происхождения делеционного варианта ССК5йеЫа32.

- Вследствие широкого распространения протективных аллелей, связанных с замедленной прогрессией СПИД, наиболее генетически устойчивы к развитию заболевания представители центрально-азиатских популяций.

- Примененный в работе вариант метода генотипирования «в реальном времени» обладает рядом преимуществ преред другими распространенными подходами и может быть рекомендован для использования в лабораторной практике.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит решающая роль в разработке дизайна экспериментов, отработке методик и обобщении полученных результатов. Личный вклад автора в данном исследовании составляет около 80%.

Публикации.

Материалы диссертации изложены в 9 публикациях, в том числе 4 журналах, рекомендованных ВАК для опубликования научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора наук.

Апробация диссертации.

Диссертация апробирована на заседании секции № 2 Ученого совета ГНЦ «Института иммунологии ФМБА России» от 14 декабря 2007 г. и рекомендована к защите на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности «14.00.36 - аллергология и иммунология».

Структура и объем работы.

Работа изложена на 100 страницах, состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материалы и методы», раздела «Результаты и обсуждение», выводов и списка литературы. Работа включает 22 рисунка и 15 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Кофиади, Илья Андреевич

4. ВЫВОДЫ.

1. Разработан лабораторный вариант тест-систем, позволяющих определять аллели CCR5delta32, CCR2-64I и SDFl-3'A методом ПНР «в реальном времени». Данный подход точен и прост в применении и может быть рекомендован для использования в лабораторной практике.

2. Наиболее генетически устойчивы к заражению ВИЧ представители популяции поморов, ареал обитания которых близок к предполагаемому месту возникновения аллеля CCR5delta32.

3. Вследствие широкого распространения протективных аллелей, связанных с замедленной прогрессией СПИД, наиболее генетически устойчивы к развитию заболевания представители центрально-азиатских популяций.

4. Распределение частот аллеля CCR5delta32 демонстрирует изменчивость в распространении на территории России с северо-запада на юго-восток с максимальной частотой в популяции поморов.

5. Распределение частот аллеля CCR2-64I демонстрирует изменчивость в распространении на территории России с максимальной частотой в центрально-азиатских популяциях.

6. Достоверного влияния генетического фактора на динамику основных эпидемиологических показателей обнаружено не было.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Основное содержание диссертационной работы содержится в следующих публикациях: Статьи:

1. Елов A.A., Федоров H.A., Жибурт Е.Б., Кофиади И.В., Трофимов Д.Ю. Количественная флуоресцентно-гибридизационная ПЦР на основе отечественной аппаратуры и тест-систем. // Здравоохранение и медицинская техника, 2005; 2: 10.

2. Боринская С.А., Ребриков Д.В., Нефедова В.В., Кофиади H.A., Соколова М.В., Колчина Е.В., Куликова Е.А., Чернышов В.Н., Куцее С.И., Полонников A.B., Иванов В.П., Козлов А.И., Янковский Н.К. Молекулярная диагностика и распространенность первичной гиполактазии в популяциях России и сопредельных стран. // Молекулярная биология. 2006; 40(5): 1-6.

3. Кофиади H.A., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПНР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. //Генетика. 2006; 42(1): 22-32.

4. Кофиади H.A., Ребриков Д.В., Трофимов Д.Ю., Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Распределение аллелей генов CCR5, CCR2, и SDF1, ассоциированных с устойчивостью к ВИЧ-инфекции в российских популяциях. // Доклады Академии Наук. 2007; 415(6): 320-3.

5. Черноусое А.Д., Петрова Т.В., Пичугина JI.B., Литвина М.М., Донецкова АД., Кофиади И.А., Ребриков Д.В., Апарин П.Г. Посттерапевтическая клеточная латентность ВИЧ у пациента с исходной развернутой картиной СПИДа. // Иммунология. 2007; 6: 327-331.

Материалы отечественных и международных конференций:

6. Кофиади H.A. Частоты связанных с тромбофилией аллелей генов F5, F2 и MTHFR у представителей евразийской этнической группы, проживающих на территории России и Беларуси. // Материалы XVIII зимней молодежной научной школы «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии». 2006; С. 14.

7. Kofiadi I., Trofimov D., Gudima G., Alexeev L. Genetic susceptibility to HIV-infection in 4 populations from Russia. //16 European Congress of Immunology. Book of abstracts. 2006; P. 129.

8. Ребриков Д.В., Кофиади И.А., Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Полиморфизм генов CCR5, CCR2, и SDF1, ассоциированных с устойчивостью к ВИЧ-инфекции среди этнических групп проживающих на территории России и сопредельных государств. // Медицинская иммунология. 2007; 9(2-3): 309.

9. Kofiadi I.A., Trofimov D. Yu., Rebrikov D. V. Genetic susceptibility to HIV-1 infection in Russian populations. // The official journal of the European Federation for Immunogenetics. 2007; P. 430.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кофиади, Илья Андреевич, 2008 год

1. Апрятин СЛ., Николаева И.А., Рахманалиев Э.Р. и др. Генетические факторы, обусловливающие естественную устойчивость к ВИЧ-инфекции и влияющие на прогрессирование к СПИДу. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2001; 12: 28-31.

2. Асеев М.В., Шауи А., Дин М., Баранов B.C. Популяционные особенности частот мутации гена хемокинового рецептора CKR-5 , определяющего чувствительность к вирусу СПИДа. // Генетика. 1997; 33(12): 1724-1726.

3. Галлеева А.Р., Хуснутдинова Э.К., Сломинский П.А., Лимборская С. А. Распространенность делеции 32 пн в гене рецепторов хемокинов CCR5 в популяциях волго-уральского региона. // Генетика. 1998; 34(8): 1160-1162.

4. Гудима Г.О., Богова A.B., Николаева И.А., Сидорович КГ. Эпидемия ВИЧ-инфекции/СПИД и начало клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцины ВИЧРЕПОЛ в России. // Иммунология. 2004; 9: 192.

5. Гудима Г.О., Игнатьева Г.И., Николаева И.А., Сидорович И.Г., Хаитов P.M. Пандемия ВИЧ/СПИД: контроль, анти-ВИЧ-вакцины, современное состояние проблемы и перспективы в России. // Физиология и патология иммунной системы. 2004; 1: 30-35.

6. Коэ/секбаева Ж.М., Бородина Т.А., Боринская С.А. и др. Распределение ВИЧ-протективных аллелей (CCR5delta32, CCR2-64I и SDFl-3'A) в выборках русских, украинцев и белорусов. // Генетика. 2004; 40(10): 1394-1401.

7. Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. // Генетика. 2006; 42(1): 22-32.

8. Кофиади И.А., Ребриков Д.В., Трофимов Д.Ю., Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Распределение аллелей генов CCR5, CCR2 и SDF1, ассоциированных с устойчивостью к ВИЧ-инфекции, в российских популяциях. // Доклады Академии наук. 2007; 415: 320-323.

9. Лимборская С.А., Хуснутдинова Э.К., Балановская Е.В. Этногеномика и геногеография народов восточной Европы. // 2002; М., «Наука».

10. Лысенко А.Я., Туръянов М.Х., Лавдовская М.В., Подольский В.М. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциируемые заболевания. // 1996; М., «Рарогъ».

11. Покровский В.В., Савченко И.Г. Буравцова Е.В. Инфекция, вызываемая ВИЧ (СПИД) в России в 1987-1991 гг. (статистический обзор). // 1991; СНИЛ эпидемиологии и профилактики СПИД.

12. Покровский В.И., Покровский В.В. СПИД: Синдром приобретенного иммунодефицита. // 1988; М., «Медицина».

13. Саидов М.З., Пинегин Б.В., Андреев С.М., Хаитов P.M. Изучение состояния клеточного иммунитета у HIV-1 инфицированных лиц. // Журнал микробиологии. 1991;2:23-25.

14. Супотницкий М.В. ВИЧ/СПИД пандемия, как природное явление. // Универсум. 2005; 6: 23-27.

15. Супотницкий М.В. Природа не делает скачков. // Природа. 1997; 8: 67-77.

16. Филдс Б., Найп Д., Ченок Р., Ройзман Б., МелникДж., Шоуп Р. Вирусология. Т.1. // 1989; М., «Мир».

17. Хаитов P.M. Синдром приобретенного иммунодефицита. // Патол. физиол. и эксперим. Терапия. 1986; 1: 77-84.

18. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. // 2001; М., ВИНИТИ РАН.

19. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. СПИД. II 1992; М., Нар. акад. культуры и общечеловеческих ценностей.

20. Хаитов P.M., Чувиров Г.Н., Маркова Т.П. Роль макрофагов в патогенезе ВИЧ-инфекции.//Иммунология. 1995; 3:10-14.23. 2006 Report on the global AIDS epidemic. // 2006; UNAIDS.

21. Aloia R.C., Tian H., and Jensen. F.C. Lipid composition and fluidity of the human immunodeficiency virus envelope and host cell plasma membranes. // Proc Natl Acad SciUSA. 1993; 90(11): 5181-5.

22. AIDS epidemic update. // 2006; UNAIDS.

23. Anderson S, Shugars DC, Swanstrom R, Garcia JV. Nef from primary isolates of human immunodeficiency virus type 1 suppresses surface CD4 expression in human and mouse T cells. // J Virol. 1993; 67(8): 4923-31.

24. Ansari-Lari MA, Gibbs RA. Expression of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase in trans during virion release and after infection. // J Virol. 1996; 70(6): 3870-5.

25. B.F. Haynes. Immune responses to HIV infection. // In AIDS: Etiology, diagnosis, treatment and prevention, 3rd edition. J.B. Lippincott, Philadelphia. 1992.

26. Baur AS, Sawai ET, Dazin P, Fantl WJ, Cheng-Mayer C, Peterlin BM. HIV-1 Nef leads to inhibition or activation of T cells depending on its intracellular localization. // Immunity. 1994; 1(5): 373-84.

27. Bazykin GA, Dushoff J, Levin SA, Kondrashov AS. Bursts of nonsynonymous substitutions in HIV-1 evolution reveal instances of positive selection at conservative protein sites. // Proc Natl Acad Sei. USA. 2006; 103(51): 19396-401.

28. Bernhard W. Electron microscopy of tumor cells and tumor viruses; a review. I I Cancer Res. 1958; 18(5): 491-509.

29. Bernstein HB, Tucker SP, Kar SR, McPherson SA, McPherson DT, Dubay JW, Lebowitz J, Compans RW, Hunter E. Oligomerization of the hydrophobic heptad repeat of gp41. II J Virol. 1995; 69(5): 2745-50.

30. Bouyac-Bertoia M, Dvorin JD, Fouchier RA, Jenkins Y, Meyer BE, Wu LI, Emerman M, Malim MH. HIV-1 infection requires a functional integrase NLS. // Mol Cell. 2001; 7(5): 1025-35.

31. Briggs JA, Simon MN, Gross I, Krausslich HG, Fuller SD, Vogt VM, Johnson MC. The stoichiometry of Gag protein in HIV-1. II Nat Struct Mol Biol. 2004; 11(7): 672-5.

32. Brookes AJ. The essence of SNPs. // Gene. 1999; 234(2): 177-86.

33. Bryant M, Ratner L. Myristoylation-dependent replication and assembly of human immunodeficiency virus 1. // Proc Natl Acad Sei USA. 1990; 87(2): 523-7.

34. Bushman FD, Fujiwar a T, Craigie R. Retroviral DNA integration directed by HIV integration protein in vitro. // Science. 1990; 249(4976): 1555-8.

35. Capon DJ, WardRH. The CD4-gpl20 interaction and AIDS pathogenesis. // Annu Rev Immunol. 1991; 9: 649-78.

36. Chatterjee S, Basak S, Khan NC. Morphogenesis of human immunodeficiency virus type 1. // Pathobiology. 1992; 60(4): 181-6.

37. Chazal N, Gerlier D.Virus entry, assembly, budding, and membrane rafts. // Microbiol Mol Biol Rev. 2003; 67(2): 226-37.

38. Chirmule N, Kalyanaraman VS, Saxinger C, Wong-Staal F, Ghrayeb J, Pahwa S. Localization of B-cell stimulatory activity of HIV-1 to the carboxyl terminus of gp41. // AIDS Res Hum Retroviruses. 1990; 6(3): 299-305.

39. Clark SJ, Saag MS, Decker WD, Campbell-Hill S, RobersonJL, Veldkamp PJ, Kappes JC, Hahn BH, Shaw GM. High titers of cytopathic virus in plasma of patients with symptomatic primary HIV-1 infection. // N Engl J Med. 1991; 324(14): 954-60.

40. Clerici M, Shearer GM. A TH1~>TH2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. //Immunol Today. 1993; 14(3): 107-11.

41. Clouse KA, Cosentino LM, Weih KA, Pyle SW, Robbins PB, Hochstein HD, Natarajan V, Farrar WL. The HTV-1 gpl20 envelope protein has the intrinsic capacity to stimulate monokine secretion. I IJ Immunol. 1991; 147(9): 2892-901.

42. Coffin J, Haase A, Levy JA, Montagnier L, Oroszlan S, Teich N, Temin H, Toyoshima K, Varmus H, Vogt P, et al. Human immunodeficiency viruses. // Science. 1986; 232(4751): 697.

43. Coffin JM, Essex M, Gallo R, Graf TM, Hinuma Y, Hunter E, Jaenisch R, Nnsse R, Oroszlan S, Svoboda J, Teich N, Toyoshima K, Varmus H. II Sixth International Committee on Taxonomy of Viruses Report. 2002.

44. Coffin JM. Structure, replication, and recombination of retrovirus genomes: some unifying hypotheses. // J Gen Virol. 1979; 42(1): 1-26.

45. Coffin, J.M., Hughes, S.H. and Varmus, H. Retroviruses. // 1997. Cold Spring Harbor, Laboratory, Cold Spring Harbor, New York.

46. Coffin, JM. Structure and classification of retroviruses. // In: The Retroviridae. 1992 Vol 1, (J. Levy, ed), pp 19-50. Plenum Press, New York.

47. Coleman RM, Curtis D. Risk behaviours for HIV infection. // BMJ. 1989; 298(6686): 1522.

48. Cooper DA, Imrie AA, Penny R. Antibody response to human immunodeficiency virus after primary infection. // J Infect Dis. 1987; 155(6): 1113-8.

49. Cooper DA, Tindall B, Wilson EJ, Imrie AA, Penny R. Characterization of T lymphocyte responses during primary infection with human immunodeficiency virus. //J Infect Dis. 1988; 157(5): 889-96.

50. Cullen BR. Mechanism of action of regulatory proteins encoded by complex retroviruses.//Microbiol Rev. 1992; 56(3): 375-94.

51. Daar ES, Moudgil T, Meyer RD, Ho DD. Transient high levels of viremia in patients with primaiy human immunodeficiency virus type 1 infection. // N Engl J Med. 1991; 324(14): 961-4.

52. Dalton AJ. Further analysis of the detailed structure of type B and C particles. // J Natl Cancer Inst. 1972; 48(4): 1095-9.

53. Denis M, Ghadirian E. Alveolar macrophages from subjects infected with HIV-1 express macrophage inflammatory protein-1 alpha (MIP-1 alpha): contribution to the CD8+ alveolitis. // Clin Exp Immunol. 1994; 96(2): 187-92.

54. Dorfman T, Mammano F, Haseltine W A, Gottlinger H G. Role of the matrix protein in the virion association of the human immunodeficiency virus type 1 envelope glycoprotein.//J Virol. 1994; 68: 1689-1696.

55. Farnet CM, Haseltine WA. Integration of human immunodeficiency virus type 1 DNA in vitro. // Proc Natl Acad Sei USA. 1990; 87(11): 4164-8.

56. Fauci AS. Host factors and the pathogenesis of HIV-induced disease. //Nature. 1996; 384(6609): 529-34.

57. Fauci AS. The human immunodeficiency virus: infectivity and mechanisms of pathogenesis. // Science. 1988; 239(4840): 617-22.

58. Feinberg MB, Baltimore D, Frankel AD. The role of Tat in the human immunodeficiency virus life cycle indicates a primary effect on transcriptional elongation. //Proc Natl Acad Sei USA 1991; 88: 4045-4049.

59. Feng Y, Br oder CC, Kennedy PE, Berger EA. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor. // Science. 1996; 272(5263): 872-7.

60. Francki, R. I. B., C. M. Fauquet, D. L. Knudson, and F. Brown. Classification and nomenclature of viruses. // Fifth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Arch. Virol. 1991; (Suppl. 2): 290-298.

61. Franke EK, Luban J. Inhibition of HIV-1 replication by cyclosporine A or related compounds correlates with the ability to disrupt the Gag-cyclophilin A interaction. // Virology 1996; 222: 279-282.

62. Franke EK, Yuan HE, Luban J. Specific incorporation of cyclophilin A into HIV-1 virions. // Nature 1994; 372: 359-362.

63. Freed E O, Englund G, Martin M A. Role of the basic domain of human immunodeficiency virus type 1 matrix in macrophage infection. // J Virol. 1995; 69: 3949-3954.

64. Gaines H, von Sydow M, Sonnerborg A, Albert J, Czajkowski JPehrson PO, Chiodi F, Moberg L, Fenyo EM, Asjo B, et al. Antibody response in primary human immunodeficiency virus infection.//Lancet. 1987 May; 1(8544): 1249-53.

65. Gaines H, von Sydow MA, von Stedingk LV, Biberfeld G, Bottiger B, Hansson LO, Lundbergh P, Sonnerborg AB, Wasserman J, Strannegaard OO. Immunological changes in primary fflV-1 infection. // AIDS. 1990; 4(10): 995-9.

66. Gallay P, Swingler S, Song J, Bushman F, Trono D. HIV nuclear import is governed by the phosphotyrosine-mediated binding of matrix to the core domain of integrase. // Cell. 1995; 83(4): 569-76.

67. Gallo R, Wong-Staal F, Montagnier L, Haseltine WA, Yoshida M. HIV/HTLV gene nomenclature.//Nature. 1988; 333(6173): 504.

68. Gelderblom HR, Hausmann E H S, Ozel M, Pauli G, Koch MA. Fine structure of human immunodeficiency virus (HIV) and immunolocalization of structural proteins. //Virology. 1987; 156: 171-176.

69. Gelderblom HR. Assembly and morphology of HIV: potential effect of structure on viral function.//AIDS. 1991; 5(6): 617-37.

70. Gottlinger HG, Sodroski JG, Haseltine WA. Role of capsid precursor processing and myristoylation in morphogenesis and infectivity of human immunodeficiency virus type 1. // Proc Natl Acad Sei USA. 1989; 86(15): 5781-5.

71. Gottlinger HG. The HIV-1 assembly machine. // AIDS. 2001; 15 Suppl 5: 13-20.

72. Graziös i C, Pantaleo G, Gantt KR, For tin JP, Demarest JF, Cohen OJ, Sekaly RP, Fauci AS. Lack of evidence for the dichotomy of TH1 and TH2 predominance in HIV-infected individuals. // Science. 1994; 265(5169): 248-52.

73. Hadida F, Vieillard V, Mollet L, Clark-Lewis I, Baggiolini M, Debre P. Cutting edge: RANTES regulates Fas ligand expression and killing by HTV-specific CD8 cytotoxic T cells. // J Immunol. 1999; 163(3): 1105-9.

74. Harrich D, Ulich C, Gaynor RB. A critical role for the TAR element in promoting efficient human immunodeficiency virus type 1 reverse transcription. // J Virol. 1996; 70: 4017-4127.

75. Harrison GP, Lever AM. The human immunodeficiency virus type 1 packaging signal and major splice donor region have a conserved stable secondary structure. // J Virol. 1992; 66:4144-4153.

76. Herniou E, Martin J, Miller K, Cook J, Wilkinson M, Tristem M. Retroviral diversity and distribution in vertebrates. // J Virol. 1998; 72(7): 5955-66.

77. Ho DD, Sarngadharan MG, Resnick L, Dimarzoveronese F, Rota TR, Hirsch MS. Primary human T-lymphotropic virus type III infection. // Ann Intern Med. 1985; 103(6 (Pt 1)): 880-3.

78. Hu WS, Temin HM. Genetic consequences of packaging two RNA genomes in one retroviral particle: pseudodiploidy and high rate of genetic recombination. // Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87(4): 1556-60.

79. Hull R, Will H. Molecular biology of viral and nonviral retroelements. // Trends Genet. 1989; 5(11): 357-9.

80. J. Craig Venter, Mark D. Adams, Eugene W. Myers The sequence of the human genome. // Science. 2001; 291(5507): 1304-51.

81. Jacks T, Power MD, Masiarz FR, Luciw PA, Barr PJ, Varmus HE. Characterization of ribosomal frameshifting in HIV-1 gag-pol expression. // Nature. 1988; 331(6153): 280-3.

82. Javaherian K, Langlois AJ, LaRosa GJ, Profy AT, Bolognesi DP, Herlihy WC, Putney SD, Matthews TJ. Broadly neutralizing antibodies elicited by the hypervariable neutralizing determinant of HIV-1. // Science. 1990 ; 250(4987): 1590-3.

83. Jowett JB, Planelles V, Poon B, Shah NP, Chen ML, Chen IS. The human immunodeficiency virus type 1 vpr gene arrests infected T cells in the G2 + M phase of the cell cycle. // J Virol. 1995; 69(10): 6304-13.

84. Kao SY, Caiman AF, Luciw PA, Peterlin BM. Anti-termination of transcription within the long terminal repeat of HIV-1 by tat gene product. // Nature. 1987; 330(6147): 489-93.

85. Khiytani DK, DimmockNJ. Characterization of a human immunodeficiency virus type 1 pre-integration complex in which the majority of the cDNA is resistant to DNase I digestion. // J Gen Virol. 2002; 83(Pt 10): 2523-32.

86. Kim SY, Byrn R, Groopman J, Baltimore D. Temporal aspects of DNA and RNA synthesis during human immunodeficiency virus infection: evidence for differential gene expression. // J Virol. 1989; 63(9): 3708-13.

87. Klimkait T, Strebel K, Hoggan MD, Martin MA, Or enstein JM. The human immunodeficiency virus type 1-specific protein vpu is required for efficient virus maturation and release. // J Virol. 1990; 64(2): 621-9.

88. Kohl NE, Emini EA, Schleif WA, Davis LJ, Heimbach JC, Dixon RA, Scolnick EM, Sigal IS. Active human immunodeficiency virus protease is required for viral infectivity. // Proc Natl Acad Sei USA. 1988; 85(13): 4686-90.

89. Koken SE, Greijer AE, Verhoef K, van Wamel J, Bukrinskaya AG, Berkhout B. Intracellular analysis of in vitro modified HIV Tat protein. // J Biol Chem. 1994; 269(11): 8366-75.

90. Kuff EL, Lueders KK. The intracisternal A-particle gene family: structure and functional aspects. //Adv Cancer Res. 1988; 51: 183-276.

91. KwongPD, WyattR, Robinson J, Sweet RW, SodroskiJ, Hendrickson WA. Structure of an HIV gpl20 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody. //Nature. 1998; 393: 648-59.

92. Lama J, Mangasarian A, Trono D. Cell-surface expression of CD4 reduces HIV-1 infectivity by blocking Env incorporation in a Nef- and Vpu-inhibitable manner. // Curr Biol. 1999;9:622-31.

93. Landau NR, War ton M, Littman DR. The envelope glycoprotein of the human immunodeficiency virus binds to the immunoglobulin-like domain of CD4. // Nature 1988;334:159-162.

94. Lane HC, Masur H, Edgar LC, Whalen G, Rook AH, Fauci AS. Abnormalities of B-cell activation and immunoregulation in patients with the acquired immunodeficiency , -syndrome. //N Engl J Med. 1983; 309(8): 453-8.

95. Lapadat-Tapolsky M, De Rocquigny H, Van Gent D, Roques B, Plasterk R, Darlix JL. Interactions between HIV-1 nucleocapsid protein and viral DNA may have important functions in the viral life cycle. //Nucleic Acids Res. 1993; 21(4): 831-9.

96. Lemp GF, Payne SF, Rutherford GW, Hessol NA, Winkelstein W Jr, Wiley JA, Moss AR, Chaisson RE, Chen RT, Feigal DW Jr, et al. Projections of AIDS morbidity and mortality in San Francisco. // JAMA. 1990; 263(11): 1497-501.

97. Levy JA. Pathogenesis of human immunodeficiency virus infection. // Microbiol Rev. 1993; 57(1): 183-289.

98. Lewis P, Hensel M, Emerman M. Human immunodeficiency virus infection of cells arrested in the cell cycle. // EMBO J 1992; 11: 3053-3058.

99. Li J, Lu JF, Dong HH, Bao ZY, Liu SY, Li HP, Zhuang DM, Liu YJ, Li H, Wang Z, Wu H, Li JY. Phenotypic resistance of resistant strains of HIV type-1 subtype B in China. // Chin Med J (Engl). 2006; 119(23): 1972-7.

100. Mackewicz CE, Blackbourn DJ, Levy JA. CD8+ T cells suppress human immunodeficiency virus replication by inhibiting viral transcription. // Proc Natl Acad Sei USA. 1995; 92(6): 2308-12.

101. Malim MH, Hauber J, Le SY, Maizel JV, Cullen BR. The HIV-1 rev trans-activator acts through a structured target sequence to activate nuclear export of unspliced viral mRNA. // Nature. 1989; 338(6212): 254-7.

102. Mann V, Hobson EE, Li B, Stewart TL, Grant SF, Robins SP, Aspden RM, Ralston SH. A COL1A1 Spl binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by-, affecting bone density and quality. // J Clin Invest. 2001; 107(7): 899-907.

103. Mariani R, Skowronski J. CD4 down-regulation by nef alleles isolated from human immunodeficiency virus type 1-infected individuals. // Proc Natl Acad Sei USA. 1993; 90(12): 5549-53.

104. Marth GT, Korfl, Yandell MD, YehRT, GuZ, Zakeri H, Stitziel NO, Hillier L, Kwok PY, Gish WR. A general approach to single-nucleotide polymorphism discovery. // Nat Genet. 1999; 23(4): 452-6.

105. Martinson JJ, Hong L, Karanicolas R, Moore JP, Kostrikis LG. Global distribution of the CCR2-64I/CCR5-59653T HIV-1 disease-protective haplotype. // AIDS. 2000; 14(5): 483-9.

106. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells.//Nucleic Acids Res. 1988; 16(3): 1215.

107. Mittler RS, Hoffmann MK. Synergism between HIV gpl20 and gpl20-specific antibody in blocking human T cell activation. // Science. 1989; 245(4924): 1380-2.

108. Moore JP, Jameson BA, Sattentau QJ, Willey R, Sodroski J. Towards a structure of the HIV-1 envelope glycoprotein gpl20: an immunochemical approach. // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sei. 1993; 342(1299): 83-8.

109. Muesing MA, Smith DH, Cabradilla CD, Benton CV, Lasky LA, Capon DJ. Nucleic acid structure and expression of the human AIDS/lymphadenopathy retrovirus. // Nature. 1985; 313(6002): 450-8.

110. Nixon DF, Broliden K, Ogg G, Broliden PA. Cellular and humoral antigenic epitopes in HIV and SIV. // Immunology. 1992; 76(4): 515-34.

111. Oguma T, Palmer LJ, Birben E, Sonna LA, Asano K, Lilly CM. Role of prostanoid DP receptor variants in susceptibility to asthma. // N Engl J Med. 2004; 351(17): 1752-63.

112. Panganiban AT, Fiore D. Ordered interstrand and intrastrand DNA transfer during reverse transcription. // Science. 1988; 241(4869): 1064-9.

113. Paranjape RS Immunopathogenesis of HIV infection. // Indian J Med Res. 2005; 121(4): 240-55.

114. Parkin NT, Chamorro M, Varmus HE. Human immunodeficiency virus type 1 gag-pol frameshifting is dependent on mRNA secondary structure: Demonstration by expression in vivo. // J Virol 1992; 66: 5147-5151.

115. Paxton W, Connor RI, Landau NR. Incorporation of Vpr into human immunodeficiency virus type 1 virions: Requirement for the p6 region of gag and mutational analysis. // J Virol. 1993; 67: 7229-7237.

116. Peng C, Ho BK, Chang TW, Chang NT. Role of human immunodeficiency virus type 1-specific protease in core protein maturation and viral infectivity. // J Virol. 1989; 63(6): 2550-6.

117. Planelles V, JowettJB, Li QX, Xie Y, Hahn B, Chen IS. Vpr-induced cell cycle arrest is conserved among primate lentiviruses. // J Virol. 1996; 70(4): 2516-24.

118. Poignard P, Saphire EO, Parren PW, Burton DR. gpl20: Biologic aspects of structural features. // Annu Rev Immunol. 2001; 19: 253-74.

119. Rogel ME, Wu LI, Emerman M. The human immunodeficiency virus type 1 vpr gene prevents cell proliferation during chronic infection. // J Virol 1995; 69: 882-888.

120. Rosenberg ZF, Fauci AS.Tho, immunopathogenesis of HIV infection. // Adv Immunol. 1989; 47: 377-431.

121. Ross TM, Or an AE, Cullen BR. Inhibition of HIV-1 progeny virion release by cell-surface CD4 is relieved by expression of the viral Nef protein. // Curr Biol. 1999; 9: 613-21.

122. Ruben S, Perkins A, Purcell R, Joung K, Sia R, BurghoffR, Haseltine WA, Rosen CA. Structural and functional characterization of human immunodeficiency virus tat protein. // J Virol. 1989; 63(1): 1-8.

123. Sanger F, Coulson AR. A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase. I IJ Mol Biol. 1975; 94(3): 441-8.

124. Sattentau QJ, Moore JP. Conformational changes induced in the human immunodeficiency virus envelope glycoprotein by soluble CD4 binding. // J Exp Med. 1991; 174(2): 407-15.

125. Schwartz O, Marechal V, Le Gall S, Lemonnier F, Heard JM. Endocytosis of major histocompatibility complex class I molecules is induced by the HIV-1 Nef protein. // ,„.--.' Nat Med. 1996; 2(3): 338-42.

126. Seillier-Moiseiwitsch F, Margolin BH, Swanstrom R. Genetic variability of the human immunodeficiency virus: statistical and biological issues. // Annu Rev Genet. 1994; 28: 559-96.

127. Sieg SF, Bazdar DA, Harding CV, Lederman MM. Differential expression of interleukin-2 and gamma interferon in human immunodeficiency virus disease. // J Virol. 2001; 75(20): 9983-5.

128. Smith MW, Carrington M, Winkler C, Lomb D, Dean M, Huttley G, O'Brien SJ. CCR2 chemokine receptor and AIDS progression. II Nat Med. 1997; 3(10): 1052-3.

129. Smith MW, Dean M, Carrington M, Huttley GA, O'Brien SJ. CCR5-delta 32 gene deletion in HIV-1 infected patients. //Lancet. 1997; 350(9079): 741.

130. Spear GT, Ou CY, Kessler HA, Moore JL, Schochetman G, Landay AL. Analysis of lymphocytes, monocytes, and neutrophils from human immunodeficiency, virus (HIV)- , -infected persons for HIV DNA. // J Infect Dis. 1990; 162(6): 1239-44.

131. Stanley SK, Fauci AS. T cell homeostasis in HIV infection: part of the solution, or part -of the problem? // J Acquir Immune Defic Syndr. 1993; 6(2): 142-3.

132. Stevenson M. Tat's seductive side. // Nat Med. 2003; 9(2): 163-4.

133. Strebel K, Dougherty D, Clouse K, Cohen D, Folks T, Martin MA. The HIV 'A* (sor) gene product is essential for virus infectivity. //Nature. 1987 Aug; 328(6132): 728-30.

134. Su B, Sun G, Lu D, Xiao J, Hu F, Chakraborty R, Deka R, Jin L. Distribution of three HIV-1 resistance-conferring polymorphisms (SDFl-3'A, CCR2-641, and CCR5-delta32) in global populations. // Eur J Hum Genet. 2000; 8(12): 975-9.

135. Subbarao S, Schochetman G. Genetic variability of HIV-1. // AIDS. 1996; 10 Suppl A: 13-23.

136. Thali M, Bukovsky A, Kondo E, Rosenwirth B, Walsh CT, Sodroski J, Gottlinger HG. Functional association of cyclophilin A with HIV-1 virions. // Nature. 1994; 372(6504): 363-5.

137. The Global HIV/AIDS Pandemic, 2006 // Morbidity & Mortality Weekly Report. 2006; 55(31).

138. Tindall B, Cooper DA. Primary HIV infection: host responses and intervention strategies. //AIDS. 1991; 5(1): 1-14.

139. Varmus, H, Brown P. Retroviruses. // 1989; In D. E. Berg and M. M. Howe, Mobile DNA. American Society for Microbiology, Washington, D.C. p. 53-108.

140. Vodicka MA, Koepp DM, Silver PA, Emerman M. HIV-1 Vpr interacts with the nuclear transport pathway to promote macrophage infection. // Genes Dev. 1998; 12(2): 175-85.

141. Vogt VM. Retroviral virions and genomes. // 1997; In Coffin J.M., Hughes S.H. and Varmus,H.E., Retroviruses. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. p. 27-70.

142. Walker CM, Moody DJ, Stites DP, Levy JA. CD8+ lymphocytes can control HIV infection in vitro by suppressing virus replication. // Science. 1986; 234(4783): 15636.

143. Wilk T, Gross I, Gowen BE, Rutten T, de Haas F, Welker R, Krausslich HG, Boulanger P, Fuller SD Organization of immature human immunodeficiency virus type 1. // J Virol. 2001; 75: 759-771.

144. Willey RL, Maldarelli F, Martin MA, Strebel K. Human immunodeficiency virus type 1 Vpu protein induces rapid degradation of CD4. // J Virol. 1992; 66(12):',7193-200.

145. Yu X, Yuan X , Matsuda Z, Lee TH, Essex M The matrix protein of human immunodeficiency virus type 1 is required for incorporation of viral envelope protein into mature virions. // J Virol. 1992; 66(8): 4966-4971.

146. Zapp ML, Green MR. Sequence-specific RNA binding by the HIV-1 Rev protein. // Nature 1989; 342: 714-716.

147. Zennou V, Petit C, Guetard D, Nerhbass U, Montagnier L, Charneau P. HIV-1 genome nuclear import is mediated by a central DNA flap. // Cell. 2000; 101(2): 17385.172. http://www.ethnomuseum.ru/