Ген протеинкиназы MAK-V и ряд других генов с измененной экспрессией в опухолях и их использование в онкологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.26, доктор биологических наук Коробко, Игорь Викторович

• Коробко, Игорь Викторович
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Коробко, Игорь Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. Материалы и методы исследования.

1.1. Культуры клеток.

1.2. Плазмиды.

1.3. Аденовирусы.

1.4. Антитела.

1.5. Ингибиторы, ганцикловир, химиотерапевтические препараты.

1.6. Выделение РНК.

1.7. Определение нуклеотидной последовательности ДНК.

1.8. Сайт-направленный мутагенез.

1.9. Вестерн-блот анализ.

1.10. Картирование сайта инициации транскрипции гена mak-v.

1.11. Клонирование кДНК Рабаптина-5 и его изоформ.

1.12. Двугибридное клонирование и анализ взаимодействия белков в дрожжах.

1.13. Анти-МАК-V антитела.

1.14. Анти-WIFl антитела.

1.15. AHmu-Pdcd4 антитела.

1.17. Иммунопреципитация.

1.18. Иммунофлуоресценция.

1.19. Recombinase mediated cassette exchange.

1.20. Эндоцитоз в жидкой фазе.

1.21. Получение линии мышей с направленно нарушенным геном mak-v.

1.22. Анализ транскрипта mak-v у мышей с направленно нарушенным геном mak-v.

1.23. Образцы тканей.

1.24. Иммуногистохимический анализ.

1.25. Приготовление лизатов тканей опухолей и прилегающих к ним тканей.

1.26. Приготовление образцов для анализа уровней транскриптов.

1.27. Анализ уровней транскриптов методом полуколичественной ПЦР.

1.28. Анализ активности репортерного гена люциферазы.

1.29. Анализ жизнеспособности клеток линий рака легкого.

1.30. Другие методы исследования.

1.31. Компьютерный анализ и базы данных.

2. Протеинкиназа MAK-V.

2.1. Клонирование кДНК mak-v.

2.2. MAK-V - АМРК-подобная протеинкиназа.

2.3. Функции АМРК-подобных протеинкиназ.

2.3.1. Протеинкиназы АМРК.

2.3.2. Протеинкиназы MARK/Par-1.

2.3.3. Протеиникиназа MELK.'.

2.3.4. Протеиникиназы NUAK.

2.3.5. Протеинкиназы BRSK.

2.3.6. Протеинкиназы SIK.

2.3.7. SNRK-подобные протеинкиназы.

2.4. Протеинкиназа MAK-Ve развитии и в нервной системе.

2.5. Ген mak-v.

2.5.1. Ген mak-v в эволюционном контексте.

2.5.2. Характеристика промотора гена mak-v мыши.

2.5.2.1. Клонирование Б'-области гена mak-v мыши.

2.5.2.2. Картирование сайта инициации транскрипции гена mak-v мыши.

2.5.2.3. Анализ промоторной активности 5'-области гена mak-v мыши.

2.5.2.4. Роль метилирования в регуляции транскрипции гена mak-v.

2.6. Внутриклеточная локализация и статус фосфорилирования MAK-V.

2.6.1. Локализация MAK-Vна центросоме.

2.6.1.1. Характеристика экспрессионных конструкций и антител.

2.6.1.2. Центросомальная и нуклеоцитоплазматическая локализация протеинкиназы MAK-V.

2.6.2. Фосфорилирование протеинкиназы MAK-V в клетке.

2.7. Потенциальные белки-партнеры по взаимодействию с MAK-V.

2.7.1. Функции изолированных потенциальных партнеров по взаимодействию с протеинкиназой MAK-V.

2.7.1.1. Протокадгерин FAT1.

2.7.1.2. Белок E6TP1/SIPA1L1.

2.7.1.3. Перифилин-1.

2.7.1.4. Аспарагинил гидроксилаза FIH-1.

2.7.2. Рабаптин-5 и его изоформы.

2.7.2.1. Клонирование изоформ Рабаптина-5.

2.7.2.2. Рабаптин-5 и его изоформы.

2.7.2.3. Взаимодействие протеинкиназы MAK-V с Рабаптином-5 и его изоформами.

2.7.3. MAK-V как регулятор эндоцитоза.

2.8. Мыши с направленно-нарушенным геном mak-v.

2.8.1. Дизайн конструкции для гомологичной рекомбинации.

2.8.2. Получение клонов эмбриональных стволовых клеток с направленно нарушенным аллелем гена mak-v.

2.8.3. Получение и характеризация линии мышей с направленно нарушенным геном mak-v.

2.9. Роль MAK-Ve поддержании жизнеспособности клеток.

2.9.1. Клетки с индуцибельной экспрессией MAK-V как модельная система.

2.9.2. MAK-Vu Мп2*-индуцированная цитотоксичность.

2.9.3. Влияние МАК-Уна дифференцировку клеток РС12ТеЮп по нейрональному пути.

2.9.4. MAK-Vu клеточный ответ на компоненты внеклеточного матрикса.

2.10. Продукция MAK-Ve опухолях молочной железы человека.

3. Исследование изменения экспрессии генов при немелкоклеточном раке легкого.

3.1. Экспрессия mak-v при немелкоклеточном раке легкого.

3.2. Супрессор Wnt сигнального пути WIF1.

3.2.1. Wnt сигнальный путь.

3.2.2. Ген WIF1.

3.2.3. Белок WIF1.

3.2.4. WIF1 как ингибитор Wnt сигнального пути.

3.2.5. Экспрессия WIF1 в опухолях.

3.2.6. WIF1 как мишень для противоопухолевой терапии.

3.2.7. Экспрессия WIF1 при немелкоклеточном раке легкого.

3.3. Супрессор опухолевого роста Pdcd4.

3.3.1. Ген и транскрипт Pdcd4.

3.3.2. Pdcd4, апоптоз и контроль пролиферации клеток.

3.3.3. Экспрессия Pdcd4 в опухолях.

3.3.4. Pdcd4 и канцерогенез.

3.3.5. Экспрессия Pdcd4 как молекулярный параметр опухолей.

3.3.6. Молекулярные механизмы действия Pdcd4.

3.3.7. Экспрессия Pdcd4 при немелкоклеточном раке легкого.

4. Супрессор опухолевого роста Pdcd4 как мишень для противоопухолевой терапии.

4.1. Регуляция экспрессии и активности Pdcd4.

4.1.1. Регуляция транскрипции Pdcd4.

4.1.2. Регуляция трансляции Pdcd4.

4.1.3. Регуляция стабильности белка Pdcd4.

4.1.4. Внутриклеточная локализация Pdcd4.

4.1.5. Регуляция активности Pdcd4 фосфорилированием.

4.2. Восстановление экспрессии Pdcd4 как противоопухолевое воздействие.

4.2.1. Эффект трансгенной экспрессия Pdcd4 в линиях клеток рака легкого.

4.2.2. Белок Pdcd4 подвержен PI3K/Akt/mTOR-3aeucuMoO деградации в клетках линии NCI-H1299.

4.2.3. Роль серина-457 Pdcd4 в деградации Pdcd4.

4.2.4. Продукция белка Pdcd4(S67,71,457) позволяет восстановить активность Pdcd4 в клетках линии NCI-H1299.

5. Экспрессионные модули на основе тимидинкиназы вируса простого герпеса 1 типа для терапии опухолей.

5.1. Концепция отечественного противоопухолевого средства на основе промотора гена hTERT и тимидинкиназы вируса простого герпеса 1 типа.

5.1.1. Промотор гена hTERT.

5.1.2. Тимидинкиназа вируса простого герпеса 1 типа.

5.1.3. Рекомбинантные репликативно-дефектные аденовирусы как система доставки.

5.1.4. Экспрессионные модули на основе фрагмента промотора гена hTERT и тимидинкиназы вируса простого герпеса 1 типа.

5.2. Эффективность экспрессионных модулей in vitro.

5.2.1. Эффективность плазмидных конструкций.

5.2.2. Эффективность аденовирусных препаратов Ad-hTERT-HSV-tk и Ad-hTERT-CMV-HSV-tk.

5.2.3. Эффективность совместного действия аденовирусных препаратов и химиотерапевтических противоопухолевых средств.

6. Повышение эффективности противоопухолевых препаратов на основе рекомбинантных репликативйо-дефектных аденовирусов.

6.1. Селекция hTERT-позитивных опухолей.

6.2. Повышение специфичности экспрессии трансгена в опухолевых клетках.

6.3. Использование LY294002 и LY303511 для увеличения продукции белков, кодируемых репликативно-дефектными аденовирусами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ген протеинкиназы MAK-V и ряд других генов с измененной экспрессией в опухолях и их использование в онкологии»

Онкологические заболевания в настоящее время являются второй по значимости причиной смертности в мире, следуя за заболеваниями сердца и системы кровообращения и опережая смертность от несчастных случаев. В развитых странах даже отдельные нозологии онкологических заболеваний входят в десятку лидирующих причин смертности населения (WHO Media Centre, 2009). В Российской Федерации в 2006 году было выявлено 1417665 новых случаев новообразований (или 993.1 на 100000 населения), а общее число зарегистрированных больных с новообразованиями составило 5121277 (или 3587.5 на 100000 населения) (Министерство здравоохранения и социального развития РФ и др., 2007). В Российской Федерации новообразования являются второй по значимости причиной смертности - в 2006 году новообразования стали причиной 200.9 из 1520.6 смертей на 100000 населения (Федеральная служба государственной статистики, 2007). При этом, несмотря на значительные успехи в терапии онкозаболеваний за последние 50 лет, метастазирующие солидные опухоли остаются в своей основной массе неизлечимыми, и время жизни пациентов часто ограничено месяцами. Эти факты неоспоримо свидетельствуют об актуальности проблемы повышения эффективности диагностики и лечения онкологических заболеваний, что требует развития новых диагностических и прогностических методов, а также разработок новых эффективных способов лечения опухолей.

В основе онкологических заболеваний лежат изменения в молекулярных процессах в клетках, приводящие к приобретению ими аномальных свойств. Поэтому повышение эффективности лечения онкологических заболеваний в настоящее время связывается с успехами в области молекулярной и клеточной биологии и генетики, а также смежных областях, что позволяет разрабатывать новые способы лечения и диагностики онкологических заболеваний на рациональной основе, то есть на основе выявленных молекулярных особенностей опухолевых клеток. Эффективность такого подхода продемонстрирована многочисленными способами диагностики, мониторинга и лечения онкозаболеваний, используемых в клинической практике.

Существенной чертой онкозаболеваний является их гетерогенность на молекулярном уровне. Каждая опухоль обладает уникальным набором произошедших в ее клетках изменений, что еще больше усложняется гетерогенностью популяции опухолевых клеток в одной опухоли, вызванную нестабильность их генетического аппарата и быстрому появлению новых молекулярных изменений. Выявление молекулярных изменений, характерных для клеток конкретной опухоли и существенных для ее возникновения и прогрессии, а также для жизнеспособности опухолевых клеток, делает принципиально возможным специфически воздействовать на критические для опухолевых клеток молекулярные процессы. Кроме того, «молекулярный портрет» опухоли, то есть совокупность характерных для нее молекулярных изменений, позволяет проводить диагностику онкологических заболеваний, прогнозировать их развитие и чувствительность опухоли к уже используемым видам терапии, тем самым позволяя повысить эффективность лечения. Поэтому выявление генов, характеризующихся измененной экспрессией в опухолях, исследование значимости изменения их экспрессии для развития и прогрессии опухоли является одной из первостепенных задач, решение которой, помимо значимости для фундаментальной науки, может послужить отправной точкой для решения важных практических задач. Во-первых, для разработки новых способов диагностики опухолей и прогнозирования их поведения, а также определения чувствительности к различным видам терапии. Во-вторых, для исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе развития и прогрессии опухоли, что позволяет выявлять новые молекулярные мишени для противоопухолевой терапии. В-третьих, сама измененная транскрипция генов в клетках опухоли по сравнению с неопухолевыми клетками может быть использована для разработки специфичных геннотерапевтических способов лечения опухолей, основанных на аномальной активности промоторов таких генов в опухолевых клетках (опухоль-специфические промоторы).

Таким образом, понимание молекулярных механизмов прогрессии опухолей и выявление их индивидуальных особенностей является рациональной основой для создания новых диагностических, прогностических и терапевтических средств. Это позволяет повысить эффективность диагностики и лечения онкологических заболеваний, а также способствует практической реализации концепции персонализированной медицины, которая особенно актуальна в онкологии, где необходимо учитывать не только индивидуальные особенности организма пациента, но и индивидуальные особенности опухоли. Исследования молекулярных изменений, происходящих в опухолях, является первым шагом на пути исследования молекулярных механизмов развития и прогрессии опухолей и выявления их особенностей, что позволяет идентифицировать новые мишени для терапии онкозаболеваний и разрабатывать на их основе новые стратегии лечения. Помимо этого, молекулярные особенности опухоли, связь которых с ее возникновением и прогрессией остается неясной, тем не менее могут быть использованы в диагностических и прогностических целях.

Настоящая работа находится в соответствии с этими тенденциями и посвящена исследованию ряда генов с измененной в опухолях экспрессией, исследованию возможных последствий их измененной экспрессии для опухолевых клеток и исследованию возможностей и способов использования их свойств в практических целях как диагностических маркеров и/или в качестве основы для разработки новых анти-неопластических средств. Задачи, решаемые в рамках работы, охватываю различные этапы на пути от идентификации гена с измененной экспрессией в опухолях к практическому использованию его свойств на примере нескольких генов — от выявления часто измененной экспрессии в опухолях до работ по практической реализации концепции противоопухолевого генно-терапевтического препарата, специфичность действия которого основана на активности промотора гена с часто измененной в опухолях экспрессией. Конкретные задачи исследования состояли в следующем:

1. Исследовать свойства и функции открытой нами ранее протеинкиназы MAK-V, в частности, с учетом ее возможной роли в канцерогенезе;

2. Исследовать изменения экспрессии гена mak-v при раке молочной железы человека и генов Pdcd4 и WIF1 в опухолях легкого человека. Определить их потенциальную практическую значимость;

3. Определить возможность и оптимальные способы применения Pdcd4 как анти-неопластического средства с использованием генно-терапевтических подходов;

4. Разработать и создать оптимальные экспрессионные модули на основе тимидинкиназы вируса простого герпеса 1 типа (HSV-tk) и опухоль-специфического промотора гена теломеразной обратной транскриптазы человека (hTERT) для противоопухолевой терапии на основе рекомбинантных репликативно-дефектных аденовирусов. Разработать оптимальные способы применения аденовирусных препаратов.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная генетика», Коробко, Игорь Викторович

выводы

1. Протеинкиназа MAK-V участвует в регуляции эндоцитоза и является ассоциированным с центросомами клеток белком. Увеличенная экспрессия протеинкиназы MAK-V может способствовать повышению жизнеспособности клеток. Протеинкиназа MAK-V не является необходимой для нормального развития, жизнеспособности и размножения мышей.

2. Уровень протеинкиназы MAK-V часто увеличен в опухолях молочной железы человека и может использоваться как молекулярный маркер опухолей молочной железы человека.

3. Уровень транскрипта Pdcd4 часто снижен в опухолях плоскоклеточного рака легкого человека и может использоваться как молекулярный маркер плоскоклеточного рака легкого человека.

4. Выявлено частое несоответствие уровней транскрипта и белка Pdcd4 в опухолях плоскоклеточного рака легкого человека. Уровни транскрипта и белка Pdcd4 должны использоваться как независимые молекулярные параметры при плоскоклеточном раке легкого человека.

5. Супрессия транскрипта WIFI при плоскоклеточном раке легкого человека сопровождается сопутствующим локальным снижением содержания белка WIF1 в ткани опухоли. Снижение экспрессии WIF1 может использоваться как молекулярный маркер плоскоклеточного рака легкого человека.

6. Экспрессия трансгена Pdcd4 «дикого» типа может не приводить к восстановлению активности Pdcd4 в опухолевых клетках. Рациональным способом восстановления активности Pdcd4 является использование мутантной версии белка Pdcd4 (S67,71,457A).

7. Созданные модули для экспрессии кДНК тимидинкиназы вируса простого герпеса 1 типа под контролем промотора гена теломеразной обратной транскриптазы человека hTERT -206. +37 и его модификации минимальным ранним промотором цитомегаловируса и рекомбинантные репликативно-дефектные аденовирусы на их основе вызывают ганцикловир-зависимое ингибирование роста опухолевых клеток и увеличивают эффективность действия традиционных химиотерапевтических препаратов (таксол, этопозид, цисплатин, доксорубицин) in vitro.

8. Модификация промотора гена теломеразной обратной транскриптазы человека hTERT -206.+37 минимальным ранним промотором цитомегаловируса способствует увеличению эффективности экспрессии трансгена под его контролем в широком спектре опухолевых клеток.

9. Использование З'-нетранслируемых областей транскриптов ДНК метилтрансферазы 1 человека DNMT1 и топоизомеразы На человека Т0Р02А, снижающих уровень транскрипта в неделящихся клетках, не оказывает существенного влияния на эффективность экспрессии трансгена и не приводит к снижению эффективности ганцикловир-зависимого ингибирования роста опухолевых клеток при экспрессии тимидинкипазы вируса простого герпеса 1 типа. Использование З'-нетранслируемых областей транскриптов DNMT1 и Т0Р02А может быть рекомендовано для использования в генно-терапевтичских конструкциях для увеличения опухолевой специфичности экспрессии трансгена.

10. Установлена способность протеинкиназных ингибиторов LY294002 и LY303511 увеличивать экспрессию рекомбинантных белков, кодируемых репликативно-дефектными аденовирусами. Выявлено синергетическое действие LY294002 и LY303511 с ингибиторами топоизомеразы II этопозидом и топоизомеразы I камптотецином на увеличение экспрессии рекомбинантных белков, кодируемых репликативно-дефектными аденовирусами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установление свойств и функций генов и кодируемых ими белков, выявление их роли и связи с определенными клеточными процессами является одной из основных задач современной молекулярной биологии и молекулярной генетики. В свете этого проведенное комплексное исследование практически неизученного гена mak-v и кодируемой им белка, протеинкиназы MAK-V, является несомненно актуальным в научном плане. Нами был охарактеризован ген так-v (в том числе и в эволюционном аспекте), включая функциональную характеристику его промоторной области. В рамках комплексного исследования протеинкиназы MAK-V была изучена ее внутриклеточная локализация и установлены потенциальные партнеры по взаимодействию с ней, что явилось предпосылкой для выявления влияния MAK-V на эндоцитоз. Проведенные исследования позволили впервые установить участие протеинкиназы MAK-V в поддержании жизнеспособности клеток, что является первой функциональной ассоциацией протеинкиназы MAK-V с определенным клеточным ответом на внешние стимулы. Результаты комплексного исследования протеинкиназы MAK-V представляют собой существенный вклад в исследование этой малоизученной протеинкиназы и установление ее функциональной роли в клетке и в организме.

Большое значение имеет открытие участия протеинкиназы MAK-V в поддержании жизнеспособности клеток, в частности, в ответ на контакт клеток со специфическими компонентами внеклеточного матрикса. Выявление этого свойства MAK-V дает импульс для дальнейших исследований в фундаментальном научном аспекте, имеющих целью установление механизмов действия MAK-V в процессах развития, в которых эта протеинкиназа предположительно может играть определенную роль. А именно, MAK-V-зависимая регуляция жизнеспособности клеток может являться одной из ключевых активностей MAK-V в процессах развития, в которых пермиссивные и рестриктивные сигналы от внеклеточного матрикса играют важную роль. Кроме того, выявление способности MAK-V позитивно влиять на жизнеспособность клеток имеет значение и в практическом аспекте. Проведенный анализ изменения экспрессии mak-v в опухолях позволил впервые выявить частое увеличение уровня белка MAK-V в опухолях молочной железы человека, позволяя рассматривать уровень экспрессии MAK-V как новый молекулярный параметр опухолей этого типа. Обнаруженная способность MAK-V позитивно влиять па жизнеспособность клеток предполагает, что клетки таких опухолей могут иметь определенные преимущества по сравнению с клетками, в которых экспрессия mak-v не изменена. Это служит отправной точкой для установления значимости увеличенной экспрессии MAK-V в опухолях как нового потенциального прогностического маркера опухолей.

В результате исследования экспрессии генов Pdcd4 и WIF1 в опухолях немелкоклсточного рака легкого, супрессия которых часто происходят в опухолях различного происхождения, было впервые выявлено частое снижение уровня транскрипта гена супрессора опухолевого роста Pdcd4 в опухолях плоскоклеточного рака легкого (ПРЛ). При этом впервые продемонстрировано, что уровни транскрипта и белка Pdcd4 при ПРЛ не являются эквивалентными параметрами, указывая на изменения посттранскрипционной регуляции Pdcd4 в опухолях этого типа, что должно приниматься во внимание при разработке диагностических систем, основанных на мониторинге изменения экспрессии Pdcd4 в опухолях легкого. Аналогичные исследования, проведенные для гена WIF1, подтвердили ранее выявленное другими исследователями частое снижение уровня его транскрипции при ПРЛ и впервые позволили установить эквивалентность изменения уровней транскрипта и белка WIF1 в опухолях этого типа, а также локальный характер действия WIF1.

Выявленные частые изменения экспрессии mak-v, WIF1 и Pdcd4 (включая впервые показанную нами независимость изменения уровней транскрипта и белка Pdcd4) позволяет использовать уровни их экспрессии в качестве молекулярных маркеров опухолей соответствующих типов. Это открывает перспективы их применения для диагностических и прогностических целей, а также использования при персонализированных подходах в онкологии, и является основанием для проведения дальнейших прикладных исследований в этом направлении.

Супрессор опухолевого роста Pdcd4 рассматривается как перспективная мишень для анти-неопластической терапии. В работе было установлено, что восстановление экспрессии супрессора опухолевого роста Pdcd4 с использованием кДНК, кодирующей белок Pdcd4 «дикого» типа, может быть неэффективным подходом. Исследование причин этого феномена позволило предложить рациональный способ использования супрессора опухолевого роста Pdcd4 в биотерапевтических подходах, состоящий в применении его мутаптной версии Pdcd4 (S67,71,457A), что позволяет избежать PI3R/Akt/mTOR-зависимого ингибирования активности Pdcd4 и, несомненно, имеет существенное значение для разработки анти-неопластических средств на основе Pdcd4.

Значительная часть работы посвящена практической реализации концепции противоопухолевых генно-терапевтических аденовирусных препаратов. В ходе ее выполнения были созданы экспрессионные модули с кДНК HSV-tk под контролем фрагмента опухоль-специфического промотора гена hTERT и его модификаций. Проведенный анализ позволил выявить оптимальные модификации промотора гена hTERT для достижения максимально эффективной экспрессии трансгена в опухолевых клетках. Была продемонстрирована активность in vitro как монопрепаратов, а также совместно с рядом традиционных химиотерапевтических противоопухолевых средств, аденовирусов Ad-hTERT-TK и Ad-hTERT-CMV-TK, созданных на основе сконструированных экспрессионных модулей. Эти аденовирусы являются прототипами для выпуска опытных партий противоопухолевых фармпрепаратов для проведения их доклинических и клинических испытаний. В качестве сопутствующего диагностикума был разработан диагностический набор «Тертоскрин» для определения присутствия транскрипта hTERT в образцах опухолевых тканей, позволяющий прогнозировать эффективность действия аденовирусных противоопухолевых препаратов на основе промотора гена hTERT и делающий возможным их адресное применение.

В рамках работ по оптимизации применения аденовирусных препаратов и повышения их эффективности и специфичности был предложен оригинальный способ увеличения специфичности экспрессии терапевтических белков в опухолевых клетках за счет использования в экспрессионных модулях З'-нетранслируемых областей, дестабилизирующих транскрипты в неделящихся клетках. Использование этой стратегии при разработке противоопухолевых генно-терапевтических средств позволит снизить их возможное побочное действие на неопухолевые клетки.

На основании результатов работы предложен новый способ повышения эффективности применения противоопухолевых препаратов на основе рекомбинантных репликативно-дефектных аденовирусов, которые в настоящее время занимают свое место в клинической онкологии. Была выявлена способность прототипов перспективных противоопухолевых агентов - ингибиторов киназной активности 2-(4-морфолинил)-8-фенил-4Н-1-бензопиран-4-она (LY294002) и 2-пиперазинил-8-фенил-4Н-1-бензопиран-4-она (LY303511) увеличивать эффективность экспрессии белков, кодируемых рекомбинантными аденовирусами. Более того, была выявлена синергетичность их действия с противоопухолевыми препаратами - ингибиторами топоизомераз. Это открывает пути повышения эффективности применения противоопухолевых препаратов на основе репликативно-дефектных аденовирусов путем их совместного применения с анти-неопластическими средствами на основе LY294002/LY303511.

Суммируя, результаты работы, помимо их научной значимости, имеют и существенную практическую ценность, при этом не только являясь основанием для дальнейших исследований прикладной направленности, но и представляя собой конкретные шаги в этом направлении.

БЛАГОДАРНОСТИ

Исследования проводились при поддержке программ Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» и «Молекулярная и клеточная биология», Российского Фонда Фундаментальных Исследований (инициативные научные проекты), ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники», INTAS Young Scientist Fellowship и The Wellcome Trust Short-Term Travel Grant.

Исследования протеинкиназы MAK-V проводились при участии сотрудников лаборатории молекулярной генетики рака (зав. лаб. C.JI. Киселев) и молекулярной онкогенетики (зав. лаб. И.В. Коробко) ИБГ РАН в соответствии с соавторством опубликованных результатов исследований, а также при поддержке и участии В.Л. Бухмана и II.Н. Нинкиной (University of Edinburgh/Cardiff University, Великобритания). Анализ продукции протеинкиназы MAK-V в опухолях молочной железы проводился совместно с РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Н.Т. Райхлин) и МНИОИ им. П.А. Герцена (Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина). Работы по анализу дифференциальной экспрессии генов в опухолях легкого и созданию аденовирусных препаратов проводились совместно с ИМГ РАН (Е.Д. Свердлов), ИБХ РАН им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова (Е.Д. Свердлов, Т.В. Виноградова, Е.П. Копанцев) (образцы для анализа), ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи (Б.С. Народицкий, Д.Ю. Логунов, М.М. Шмаров) (получение аденовирусов, аденовирус для продукции EGFP), МНИОИ им. П.А. Герцена (Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина) (иммуногистохимический анализ с анти-Pdcd4 антителами). Исследования по использованию Pdcd4 как мишени для противоопухолевой терапии и по выявлению и характеризации эффекта LY294002/LY303511 на продукцию белков, кодируемых рекомбинантными аденовирусами, проводились при участии Е.В. Коробко. Автор выражает благодарность всем принявшим участие и помогавшим в проведении исследований, обсуждении их результатов и предоставившим уникальные реагенты.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Коробко, Игорь Викторович, 2009 год

1. Коробко ИВ. 2009а. Супрессор опухолевого роста Pdcd4 как мишень для генной терапии в онкологии. Материалы 5-ого Московского международного конгресса "Биотехнология: состояние и перспективы развития" (16-20 марта 2009 г., Москва), с. 72-73.

2. Коробко ЕВ. 2009b. Повышение продукции белков, кодируемых терапевтическими аденовирусами. Материалы 5-ого Московского международного конгресса "Биотехнология: состояние и перспективы развития" (16-20 марта 2009 г., Москва), с. 36-37.

3. Калиниченко СВ, Коробко ЕВ, Коробко ИВ. 2008. Мембранная локализация протеинкиназы MAK-V. Биохимия. 73: 342-8.

4. Коробко ИВ, Коробко ЕВ, Георгиев ГП, Зборовская ИБ, Копанцев ЕП, Виноградова ТВ, Зиновьева MB, Свердлов ЕД. 2008. Способ диагностики немелкоклеточного рака легких и набор для его осуществления. Патент Российской Федерации на изобретение № 2330285.

5. Коробко ИВ. 2008. Супрессор опухолевого роста Pdcd4 как мишень в противоопухолевой терапии. Материалы IV съезда Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (11-15 мая 2008 г., Новосибирск), с. 242.

6. Коробко ИВ, Коробко ЕВ, Нинкина IIH, Бухман BJI, Киселев СЛ. 2007а. Фосфорилирование протеинкиназы MAK-V в клетках млекопитающих. Докл. Акад. Наук. 412: 555-7.

7. Коробко ЕВ, Калиниченко СВ, Шепелев MB, Зборовская ИБ, Зиновьева MB, Виноградова ТВ, Свердлов ЕД, Коробко ИВ. 2007b. Супрессия транскрипта и белка WIF1 при немелкоклеточном раке легких. Мол. Генет. Микробиол. Вирусол. (2): 1318.

8. Коробко ЕВ, Киселев CJI, Коробко ИВ. 2006. Димеризационные свойства Рабаптина-5 и его изоформ. Биохимия. 71: 1607-12.

9. Коробко ЕВ, Чупикова НИ, Киселев CJI, Коробко ИВ. 2005. Молекулярное клонирование и характеристика промотора гена mak-v/Hunk мыши. Мол. Биол. 39: 729.

10. Коробко ИВ, Завалишина ЛЭ, Киселев CJI, Райхлин НТ, Франк ГА. 2004. Продукция протеинкиназы MAK-V/Hunk как возможный диагностический и прогностический маркер рака молочной железы человека. Арх. Патол. 66: 6-9.

11. Коробко ИВ, Коробко ЕВ, Чупикова НИ, Ванечкин МА, Смирнова ЕВ, Киселев CJI, Георгиев ГП. 2002. Использование двугибридного клонироваения в дрожжах для функциональной характеризации протеинкиназы MAK-V. Мол. Биол. 36: 491-5.

12. Коробко ЕВ, Смирнова ЕВ, Киселев CJI, Георгиев ГП, Коробко ИВ. 2000. Идентификация нового альтернативно сплайсированного транскрипта Рабаптина-5, взаимодействующего с протеинкиназой MAK-V. Докл. Акад. Наук. 370: 119-121.

13. Коробко И.В. 1998. Идентификация и клонирование кДНК новой серин/треониновой протеинкиназы MAK-V. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва, 126 с.

14. Коробко ИВ, Кабишев АА, Киселев СЛ. 1997. Идентификация новой протеинкиназы, специфически транскрибирующейся в опухолях мыши с высоким метастатическим потенциалом. Докл. Акад. Наук. 354: 554-6.

15. Свердлов ЕД. 2006. Краткая характеристика комплексного проекта «Создание технологии дифференциальной протеомики и ее использование для получения новых противораковых препаратов». Мол. Генет. Микробиол. Вирусол. (3): 3-10.

16. Сенин ВМ, Иванов АВ, Афанасьева АВ, Бунцевич AM. 1984. Новые органотропно-метастазирукяцие перевиваемые опухоли мыши и их использование для изучения влияния лазерного излучения на процесс диссеминации. Вестник АМН СССР. 5: 8591.

17. Федеральная служба государственной статистики. 2007. Смертность и продолжительность жизни населения России: современные тенденции и региональные особенности. Статистический бюллетень №9 (139):70-7.

18. Филоненко ЕС, Волчков ПЮ, Муфазалов ИА, Киселев CJI, Лагарькова МА. 2007. Анализ протеинкиназ, преимущественно экспрессирующихся в линиях ЭСК человека в процессе дифференцировки. Цитология. 49(7): 561-5.

19. Afonja О, Juste D, Das S, Matsuhashi S, Samuels HH. 2004. Induction of PDCD4 tumor suppressor gene expression by RAR agonists, antiestrogen and HER-2/neu antagonist in breast cancer cells. Evidence for a role in apoptosis. Oncogene. 23(49):8135-45.

20. Agard C, Ligeza C, Dupas B, Izembart A, El Kouri C, Moullier P, Ferry N. 2001. Immune-dependent distant bystander effect after adenovirus-mediatcd suicide gene transfer in a rat model of liver colorectal metastasis. Cancer Gene Ther. 8(2): 128-36.

21. Aghi M, Hochberg F, Breakefield XO. 2000. Prodrug activation enzymes in cancer gene therapy. J Gene Med. 2:148-64.

22. Ai L, Tao Q, Zhong S, Fields CR, Kim WJ, Lee MW, Cui Y, Brown KD, Robertson KD. 2006. Inactivation of Wnt inhibitory factor-1 (WIFI) expression by epigenetic silencing is a common event in breast cancer. Carcinogenesis. 27(7): 1341-8.

23. Allgayer H. 2009. Pdcd4, a colon cancer prognostic that is regulated by a microRNA.

24. Crit Rev Oncol Hematol. Epub ahead of print. PubMed PMID: 19836969.

25. Alvarado-Kristensson M, Rodriguez MJ, Silio V, Valpuesta JM, Carrera AC. 2009. SADB phosphorylation of gamma-tubulin regulates centrosome duplication. Nat Cell Biol. 11(9):1081-92.

26. Appl H, Klempnauer KH. 2002. Targeted disruption of c-myb in the chicken pre B-cell line DT40. Oncogene. 21(19):3076-81.

27. Aravind L, Koonin EV. 2000. Eukaryote-specific domains in translation initiation factors: implications for translation regulation and evolution of the translation system. Genome Res. 10(8): 1172-84.

28. Azzoni L, Zatsepina O, Abebe B, Bennett IM, Kanakaraj P, Perussia B. 1998. Differential transcriptional regulation of CD161 and a novel gene, 197/15a, by IL-2, IL-15, and IL-12 in NK and T cells. J Immunol. 161(7):3493-500.

29. Baffa R, Fassan M, Volinia S, O'Hara B, Liu CG, Palazzo JP, Gardiman M, Rugge M, Gomella LG, Croce CM, Rosenberg A. 2009. MicroRNA expression profiling of human metastatic cancers identifies cancer gene targets. J Pathol. 219(2):214-21.

30. Bain J, Plater L, Elliott M, Shpiro N, Hastie CJ, McLauchlan H, Klevernic I, Arthur JS, Alessi DR, Cohen P. The selectivity of protein kinase inhibitors: a further update. Biochem J. 408(3):297-315.

31. Barnes AP, Lilley BN, Pan YA, Plummer LJ, Powell AW, Raines AN, Sanes JR, Polleux F. 2007. LKB1 and SAD kinases define a pathway required for the polarization of cortical neurons. Cell. 129(3):549-63.

32. Behrens J, Lustig B. 2004. The Wnt connection to tumorigenesis. Int J Dev Biol. 48(5-6):477-87.

33. Beullens M, Vancauwenbergh S, Mortice N, Derua R, Ceulemans H, Waelkens E, Bollen M. 2005. Substrate specificity and activity regulation of protein kinase MELK. J Biol Chem. 280(48):40003-ll.

34. Biernat J, Wu YZ, Timm T, Zheng-Fischhofer Q, Mandelkow E, Meijer L, Mandelkow EM. 2002. Protein kinase MARK/PAR-1 is required for neurite outgrowth and establishment of neuronal polarity. Mol Biol Cell. 13(11):4013-28.

35. Bitomsky N, Wethkamp N, Marikkannu R, Klempnauer KH. 2008. siRNA-mediated knockdown of Pdcd4 expression causes upregulation of p21(Wafl/Cipl) expression. Oncogene. 27(35):4820-9.

36. Bitomsky N, Bohm M, Klempnauer KH. 2004. Transformation suppressor protein Pded4 interferes with JNK-mediated phosphorylation of c-Jun and recruitment of the coactivator p300 by c-Jun. Oncogene. 23(45):7484-93.

37. Blasi F. 1993. Urokinase and urokinase receptor: a paracrine/autocrine system regulating cell migration and invasiveness. Bioessays. 15(2): 105-11.

38. Blomberg-Wirsehell M, Doxsey SJ. 1998. Rapid isolation of centrosomes. Methods Enzymol. 298:228-38

39. Bodnar AG, Ouellette M, Frolkis M, Holt SE, Chiu CP, Morin GB, Harley CB, Shay JW, Lichtsteiner S, Wright WE. 1998. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science. 279(5349):349-52.

40. Bohm M, Sawicka K, Siebrasse JP, Brehmer-Fastnacht A, Peters R, Klempnauer KH. 2003. The transformation suppressor protein Pdcd4 shuttles between nucleus and cytoplasm and binds RNA. Oncogene. 22(31):4905-10.

41. Bouvet M, Fang B, Ekmekcioglu S, Ji L, Bucana CD, Hamada K, Grimm EA, Roth JA. 1998. Suppression of the immune response to an adenovirus vector and enhancement of intratumoral transgene expression by low-dose etoposide. Gene Ther. 5(2): 189-95.

42. Braun GS, Kretzler M, Heider T, Floege J, Holzman LB, Kriz W, Moeller MJ. 2007. Differentially spliced isoforms of FAT1 are asymmetrically distributed within migrating cells. J Biol Chem. 282(31):22823-33.

43. Bright NJ, Thornton C, Carling D. 2009. The regulation and function of mammalian AMPK-related kinases. Acta Physiol (Oxf). 196(1): 15-26.

44. Bryant PJ, Huettner B, Held LI Jr, Ryerse J, Szidonya J. 1988. Mutations at the fat locus interfere with cell proliferation control and epithelial morphogenesis in Drosophila. Dev Biol. 129(2):541-54.

45. Bucci C, Parton RG, Mather IH, Stunnenberg H, Simons K, Hoflack B, Zerial M. 1992. The small GTPase rab5 functions as a regulatory factor in the early endocytic pathway. Cell. 70(5):715-28.

46. Carayol N, Katsoulidis E, Sassano A, Altman JK, Druker BJ, Platanias LC. 2008. Suppression of programmed cell death 4 (PDCD4) protein expression by BCR-ABL-regulated engagement of the mTOR/p70 S6 kinase pathway. J Biol Chem. 283(13):8601-10.

47. Chevray PM, Nathans D. 1992. Protein interaction cloning in yeast: identification of mammalian proteins that react with the leucine zipper of Jun. Proc Natl Acad Sci USA. 89(13):5789-93.

48. Cheeks RJ, Canman JC, Gabriel WN, Meyer N, Strome S, Goldstein B. 2004. C. elegans PAR proteins function by mobilizing and stabilizing asymmetrically localized protein complexes. CurrBiol. 14(10):851-62.

49. Chen L, Jiao ZH, Zheng LS, Zhang YY, Xie ST, Wang ZX, Wu JW. 2009. Structural insight into the autoinhibition mechanism of AMP-activated protein kinase. Nature. 459(7250): 1146-9.

50. Chen Y, Liu W, Chao T, Zhang Y, Yan X, Gong Y, Qiang B, Yuan J, Sun M, Peng X. 2008. MicroRNA-21 down-regulates the expression of tumor suppressor PDCD4 in human glioblastoma cell T98G. Cancer Lett. 272(2): 197-205.

51. Chen Y, Knosel T, Kristiansen G, Pietas A, Garber ME, Matsuhashi S, Ozaki I, Petersen I. 2003. Loss of PDCD4 expression in human lung cancer correlates with tumour progression and prognosis. J Pathol. 200(5):640-6.

52. Chen L, Chen D, Manome Y, Dong Y, Fine HA, Kufe DW. 1995. Breast cancer selective gene expression and therapy mediated by recombinant adenoviruses containing the DF3/MUC1 promoter. J Clin Invest. 96(6):2775-82.

53. Cheng H, Liu P, Wang ZC, Zou L, Santiago S, Garbitt V, Gjoerup OV, Iglehart JD, Miron A, Richardson AL, Hahn WC, Zhao JJ. 2009. SIK1 couples LKB1 to p53-dependent anoikis and suppresses metastasis. Sci Signal. 2(80):ra35.

54. Chodosh LA, Gardner HP, Rajan JV, Stairs DB, Marquis ST, Leder PA. 2000. Protein kinase expression during murine mammary development. Dev Biol. 219(2):259-76.

55. Choi EK, Park HJ, Ma JS, Lee HC, Kang HC, Kim BG, Kang 1С. 2004. LY294002 inhibits monocyte chemoattractant protein-1 expression through a phosphatidylinositol 3-kinase-independent mechanism. FEBS Lett. 559(1-3): 141-4.

56. Chomczynsky P, Sacchi N. 1987. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-pheno-chlorophorm extraction. Anal Biochem. 162: 156-9.

57. Chu RL, Post DE, Khuri FR, Van Mcir EG. 2004. Use of replicating oncolytic adenoviruses in combination therapy for cancer. Clin Cancer Res. 10(16):5299-312.

58. Ciani L, Patel A, Allen ND, ffrench-Constant C. 2003. Micc lacking the giant protocadherin mFATl exhibit renal slit junction abnormalities and a partially penetrant cyclopia and anophthalmia phenotype. Mol Cell Biol. 23(10):3575-82.

59. Cmarik JL, Min H, Hegamyer G, Zhan S, Kulesz-Martin M, Yoshinaga H, Matsuhashi S, Colburn NH. 1999. Differentially expressed protein Pdcd4 inhibits tumor promoter-induced neoplastic transformation. Proc Natl Acad Sci USA. 96(24): 14037-42.

60. Cohen D, Rodriguez-Boulan E, Miisch A. 2004a. Par-1 promotes a hepatic mode of apical protein trafficking in MDCK cclls. Proc Natl Acad Sci USA. 101(38): 13792-7.

61. Cohen D, Brennwald PJ, Rodriguez-Boulan E, Miisch A. 2004b. Mammalian PAR-1 determines epithelial lumen polarity by organizing the microtubule cytoskeleton. J Cell Biol. 164(5):717-27.

62. Counter CM, Hirte HW, Bacchetti S, Harley CB. 1994. Telomerase activity in human ovarian carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 91(8):2900-4

63. Counter CM, Avilion AA, LeFeuvre CE, Stewart NG, Greider CW, Harley CB, Bacchetti S. 1992. Telomere shortening associated with chromosome instability is arrested in immortal cells which express telomerase activity. EMBO J. 11 (5): 1921-9.

64. Cox DN, Lu B, Sun TQ, Williams LT, Jan YN. 2001. Drosophila par-1 is required for oocyte differentiation and microtubule organization. Curr Biol. 11(2):75-87.

65. Cox B, Hadjantonakis AK, Collins JE, Magee AL 2000. Cloning and expression throughout mouse development of mfatl, a homologue of the Drosophila tumour suppressor gene fat. Dev Dyn. 217(3):233-40.

66. Croce CM. 2009. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer. Nat Rev Genet. 10(10):704-14.

67. Crouch SP, Kozlowski R, Slater KJ, Fletcher J. 1993. The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity. J Immunol Methods. 160(l):81-8.

68. Crump JG, Zhen M, Jin Y, Bargmann CI. 2001. The SAD-1 kinase regulates presynaptic vesicle clustering and axon termination. Neuron. 29(1): 115-29.

69. Davis JJ, Wang L, Dong F, Zhang L, Guo W, Teraishi F, Xu K, Ji L, Fang B. 2006. Oncolysis and suppression of tumor growth by a GFP-expressing oncolytic adenovirus controlled by an hTERT and CMV hybrid promoter. Cancer Gene Ther. 13(7):720-3.

70. De Benedetti A, Harris AL. 1999. eIF4E expression in tumors: its possible role in progression of malignancies. Int J Biochem Cell Biol. 31(l):59-72.

71. De Renzis S, Sonnichsen B, Zerial M. 2002. Divalent Rab effectors regulate the sub-compartmental organization and sorting of early endosomes. Nat Cell Biol. 4(2): 124-33.

72. Deneka M, Neeft M, Popa I, van Oort M, Sprang H, Oorschot V, Klumperman J, Schu P, van der Sluijs P. 2003. Rabaptin-5alpha/rabaptin-4 serves as a linker between rab4 and gamma(l)-adaptin in membrane recycling from endosomes. EMBO J. 22(11):2645-57.

73. Detich N, Ramchandani S, Szyf M. 2001. A conserved 3'-untranslated element mediates growth regulation of DNA methyltransferase 1 and inhibits its transforming activity. J Biol Chem. 276:24881-90.

74. Diep DB, Hoen N, Backman M, Machon O, Krauss S. 2004. Characterisation of the Wnt antagonists and their response to conditionally activated Wnt signalling in the developing mouse forebrain. Brain Res Dev Brain Res. 153(2):261-70.

75. Difilippantonio S, Chen Y, Pietas A, Schliins K, Pacyna-Gengelbach M, Deutschmann N, Padilla-Nash HM, Ried T, Petersen I. 2003. Gene expression profiles in human non-small and small-cell lung cancers. Eur J Cancer. 39(13):1936-47.

76. Ding J, Vlahos CJ, Liu R, Brown RF, Badwey JA. 1995. Antagonists of phosphatidylinositol 3-kinase block activation of several novel protein kinases in neutrophils. J Biol Chem. 270(19): 11684-91.

77. Doerflinger H, Benton R, Shulman JM, St Johnston D. 2003. The role of PAR-1 in regulating the polarised microtubule cytoskeleton in the Drosophila follicular epithelium. Development. 130(17):3965-75.

78. Dorrello NV, Peschiaroli A, Guardavaccaro D, Colburn NH, Sherman NE, Pagano M. 2006. S6K1- and betaTRCP-mediated degradation of PDCD4 promotes protein translation and cell growth. Science. 314(5798):467-71.

79. Dowling RJ, Pollak M, Sonenberg N. 2009. Current status and challenges associated with targeting mTOR for cancer therapy. BioDrugs. 23(2):77-91.

80. Drewes G, Ebneth A, Preuss U, Mandelkow EM, Mandelkow E. 1997. MARK, a novel family of protein kinases that phosphorylate microtubule-associated proteins and trigger microtubule disruption. Cell. 89(2):297-308.

81. D'Souza-Schorey C, Chavrier P. 2006. ARF proteins: roles in membrane traffic and beyond. Nat Rev Mol Cell Biol. 7(5):347-58.

82. Du J, Chen Q, Takemori H, Xu H. 2008. SIK2 can be activated by deprivation of nutrition and it inhibits expression of lipogenic genes in adipocytes. Obesity (Silver Spring). 16(3):531-8.

83. Durfee T, Becherer К, Chen PL, Yeh SH, Yang Y, Kilburn AE, Lee WH, Elledge SJ. The retinoblastoma protein associates with the protein phosphatase type 1 catalytic subunit. Genes Dev. 7(4):555-69.

84. Easton JB, Houghton PJ. 2006. mTOR and cancer therapy. Oncogene. 25(48):6436-46.

85. Ebneth A, Drewes G, Mandelkow EM, Mandelkow E. 1999. Phosphorylation of MAP2c and MAP4 by MARK kinases leads to the destabilization of microtubules in cells. Cell Motil Cytoskeleton. 44(3):209-24.

86. Egami T, Ohuchida K, Miyoshi K, Mizumoto K, Onimaru M, Toma H, Sato N, Matsumoto К, Tanaka M. 2009. Chemotherapeutic agents potentiate adenoviral gene therapy for pancreatic cancer. Cancer Sci. 100(4):722-9.

87. Ehrhardt A, Haase R, Schepers A, Deutsch MJ, Lipps HJ, Baiker A. 2008. Episomal vectors for gene therapy. Curr Gene Ther. 8(3): 147-61.

88. Engelman JA. 2009. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer. 9(8):550-62.

89. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. 2005. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 330(7503): 1304-5.

90. Feldherr CM, Akin D. 1994. Role of nuclear trafficking in regulating cellular activity. Int Rev Cytol. 151:183-228.

91. Feng Y, Irvine KD. 2009. Processing and phosphorylation of the Fat receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 106(29): 11989-94.

92. Flaherty DM, Hinde SL, Monick MM, Powers LS, Bradford MA, Yarovinsky T, Hunninghake GW. 2004. Adenovirus vectors activate survival pathways in lung epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287(2):L393-401.

93. Frankel LB, Christofferscn NR, Jacobsen A, Lindow M, Krogh A, Lund AH. 2008. Programmed cell death 4 (PDCD4) is an important functional target of the microRNA miR-21 in breast cancer cells. J Biol Chem. 283(2): 1026-33.

94. Freeman SM, Abboud CN, Whartenby KA, Packman CH, Koeplin DS, Moolten FL, Abraham GN. 1993. The "bystander effect": tumor regression when a fraction of the tumor mass is genetically modified. Cancer Res. 53(21):5274-83.

95. Fritz AF, Cho KW, Wright CV, Jegalian BG, De Robertis EM. 1989. Duplicated homeobox genes in Xenopus. Dev Biol. 131(2):584-8.

96. Ganem NJ, Godinho SA, Pellman D. 2009. A mechanism linking extra centrosomes to chromosomal instability. Nature. 460(7252):278-82.

97. Garcia-Mata R, Bebok Z, Sorscher EJ, Sztul ES. 1999. Characterization and dynamics of aggresome formation by a cytosolic GFP-chimera. J Cell Biol. 146(6): 1239-54.

98. Gardiner K. 2004. Gene-dosage effects in Down syndrome and trisomic mouse models. Genome Biol. 5(10):244.

99. Gardner HP, Wertheim GB, Ha SI, Copeland NG, Gilbert DJ, Jenkins NA, Marquis ST, Chodosh LA. 2000a. Cloning and characterization of Hunk, a novel mammalian SNF1-relatedprotein kinase. Genomics. 63(l):46-59.

100. Gardner HP, Belka GK, Wertheim GB, Hartman JL, Ha SI, Gimotty PA, Marquis ST, Chodosh LA. 2000b. Developmental role of the SNF1-related kinase Hunk in pregnancy-induced changes in the mammary gland. Development. 127(20):4493-509.

101. Gao Z, Xu Z, Hung MS, Lin YC, Wang T, Gong M, Zhi X, Jablon DM, You L. 2009. Promoter demethylation of WIF-1 by epigallocatechin-3-gallate in lung cancer cells. Anticancer Res. 29(6):2025-30.

102. Gao F, Zhang P, Zhou C, Li J, Wang Q, Zhu F, Ma C, Sun W, Zhang L. 2007. Frequent loss of PDCD4 expression in human glioma: possible role in the tumorigenesis of glioma. Oncol Rep. 17(l):123-8.

103. Gao Q, Singh L, Kumar A, Srinivasan S, Wazer DE, Band V. 2001. Human papillomavirus type 16 E6-induced degradation of E6TP1 correlates with its ability to immortalize human mammary epithelial cells. J Virol. 75(9):4459-66.

104. Gao Q, Srinivasan S, Boyer SN, Wazer DE, Band V. 1999. The E6 oncoproteins of high-risk papillomaviruses bind to a novel putative GAP protein, E6TP1, and target it for degradation. Mol Cell Biol. 19(l):733-44.

105. Gharbi SI, Zvelebil MJ, Shuttleworth SJ, Hancox T, Saghir N, Timms JF, Waterfield MD. 2007. Exploring the specificity of the PI3K family inhibitor LY294002. Biochem J. 404(1):15-21.

106. Giles RH, van Es JH, Clevers H. 2003. Caught up in a Wnt storm: Wnt signaling in cancer. Biochim Biophys Acta. 1653(l):l-24.

107. Glise B, Miller С A, Crozatier M, Halbisen MA, Wise S, Olson DJ, Vincent A, Blair SS. 2005. Shifted, the Drosophila ortholog of Wnt inhibitory factor-1, controls the distribution and movement of Hedgehog. Dev Cell. 8(2):255-66.

108. G6ke R, Barth P, Schmidt A, Samans B, Lankat-Buttgereit B. 2004. Programmed cell death protein 4 suppresses CDKl/edc2 via induction of p21(Wafl/Cipl). Am J Physiol Cell Physiol. 287(6):C1541-6.

109. G6ke A, Goke R, Knolle A, Trushcim H, Schmidt H, Wilmen A, Carmody R, Goke B, Chen YH. 2002. DUG is a novel homologue of translation initiation factor 4G that binds eIF4A. Biochem Biophys Res Commun. 297(l):78-82.

110. Gorfinkiel N, Sierra J, Callejo A, Ibanez C, Guerrero I. 2005. The Drosophila ortholog of the human Wnt inhibitor factor Shifted controls the diffusion of lipid-modified Hedgehog. Dev Cell. 8(2):241-53.

111. Gorvel JP, Chavrier P, Zerial M, Gruenberg J. 1991. rab5 controls early endosome fusion in vitro. Cell. 64(5):915-25.

112. Goswami PC, Roti Roti JL, Hunt CR. 1996. The cell cycle-coupled expression of topoisomerase Ilalpha during S phase is regulated by mRNA stability and is disrupted by heat shock or ionizing radiation. Mol Cell Biol. 16:1500-8.

113. Goswami PC, Hill M, Higashikubo R, Wright WD, Roti Roti JL. 1992. The suppression of the synthesis of a nuclear protein in cells blocked in G2 phase: identification of NP-170 as topoisomerase II. Radiat Res. 132:162-7.

114. Graves TK, Patel S, Dannies PS, Hinkle PM. 2001. Misfolded growth hormone causes fragmentation of the Golgi apparatus and disrupts endoplasmic reticulum-to-Golgi traffic. J Cell Sci. 114(Pt 20):3685-94.

115. Green JA, Manson MM. 1992. Production of polyclonal antisera. Immunological Protocols. Ed. M.M. Manson. Totowa, New York. P. 1-5.

116. Gregorieff A, Clevers H. 2005. Wnt signaling in the intestinal epithelium: from endoderm to cancer. Genes Dev. 19(8):877-90.

117. Gu J, Fang B. 2003. Telomerase promoter-driven cancer gene therapy. Cancer Biol Ther. 2(4 Suppl l):S64-70.

118. Gu J, Andreeff M, Roth JA, Fang B. 2002. hTERT promoter induces tumor-specific Bax gene expression and cell killing in syngenic mouse tumor model and prevents systemic toxicity. Gene Ther. 9(l):30-7.

119. Guldberg P, thor Straten P, Ahrenkiel V, Seremet T, Kirkin AF, Zeuthen J. 1999. Somatic mutation of the Peutz-Jeghers syndrome gene, LKB1/STK11, in malignant melanoma. Oncogene. 18(9): 1777-80.

120. Guo S, Kemphues KJ. 1995. par-1, a gene required for establishing polarity in C. elegans embryos, encodes a putative Ser/Thr kinase that is asymmetrically distributed. Cell. 81(4):611-20.

121. Harhaji-Trajkovic L, Vilimanovich U, Kravic-Stevovic T, Bumbasirevic V, Trajkovic V. 2009. AMPK-mediated autophagy inhibits apoptosis in cisplatin-treated tumor cells. J Cell Mol Med.

122. Hardie DG, Hawley SA, Scott JW. 2006. AMP-activated protein kinase—development of the energy sensor concept. J Physiol. 2006 574(Pt 1):7-15.

123. Hardie DG. 2005. New roles for the LKB1—>AMPK pathway. Curr Opin Cell Biol. 17(2): 167-73.

124. Harle-Bachor C, Boukamp P. 1996. Telomerase activity in the regenerative basal layer of the epidermis inhuman skin and in immortal and carcinoma-derived skin keratinocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 93(13):6476-81.

125. Не В, Reguart N, You L, Mazieres J, Xu Z, Lee AY, Mikami I, McCormick F, Jablons DM. 2005. Blockade of Wnt-1 signaling induces apoptosis in human colorectal cancer cells containing downstream mutations. Oncogene. 24(18):3054-8.

126. He B, You L, Uematsu K, Xu Z, Lee AY, Matsangou M, McCormick F, Jablons DM. 2004. A monoclonal antibody against Wnt-1 induces apoptosis in human cancer cells. Neoplasia. 6(1):7-14.

127. Heck MM, Hittelman WN, Earnshaw WC. 1988. Differential expression of DNA topoisomerases I and II during the eukaryotic cell cycle. Proc Natl Acad Sci USA. 85:1086-90.

128. Herman JG, Baylin SB. 2003. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. N Engl J Med. 349(21):2042-54.

129. Hilliard A, Hilliard B, Zheng SJ, Sun H, Miwa T, Song W, Goke R, Chen YH. 2006. Translational regulation of autoimmune inflammation and lymphoma genesis by programmed cell death 4. J Immunol. 177(11):8095-102.

130. Hiyoshi Y, Kamohara H, Karashima R, Sato N, Imamura Y, Nagai Y, Yoshida N, Toyama E, Hayashi N, Watanabe M, Baba H. 2009. MicroRNA-21 regulates the proliferation and invasion in esophageal squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 15(6): 1915-22.

131. Ho SN, Hunt HD, Horton RM, Pullen JK, Pease LR. 1989. Site-directed mutagenesis by overlap extension using the polymerase chain reaction. Gene. 77(l):51-9.

132. Hoang BH, Kubo T, Healey JH, Yang R, Nathan SS, Kolb EA, Mazza B, Meyers PA, Gorliek R. 2004. Dickkopf 3 inhibits invasion and motility of Saos-2 osteosarcoma cells by modulating the Wnt-beta-catenin pathway. Cancer Res. 64(8):2734-9.

133. Hockel M, Vaupel P. 2001. Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biologic, and molecular aspects. J Natl Cancer Inst. 93(4):266-76.

134. Hohaus S, Voso MT, Orta-La Barbera E, Cavallo S, Bellacosa A, Rutella S, Rumi C, Genuardi M, Neri G, Leone G. 1997. Telomerase activity in human hematopoietic progenitor cells. Haematologica. 82(3):262-8.

135. Homicsko K, Lukashev A, Iggo RD. 2005. RAD001 (everolimus) improves the efficacy of replicating adenoviruses that target colon cancer. Cancer Res. 65(15):6882-90.

136. H0yer-Hansen M, Jaattela M. AMP-activated protein kinase: a universal regulator of autophagy? 2007. Autophagy. 3(4):381-3.

137. Hsieh JC, Kodjabachian L, Rebbert ML, Rattner A, Smallwood PM, Samos CH, Nusse R, Dawid IB, Nathans J. 1999. A new secreted protein that binds to Wnt proteins and inhibits their activities. Nature. 398(6726):431-6.

138. Hu J, Dong A, Fernandez-Ruiz V, Shan J, Kawa M, Martinez-Anso E, Prieto J, Qian C. 2009. Blockade of Wnt signaling inhibits angiogenesis and tumor growth in hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 69(17):6951-9.

139. Huang TH, Wu F, Loeb GB, Hsu R, Heidersbach A, Brincat A, Horiuchi D, Lebbink RJ, Mo YY, Goga A, McManus MT. 2009. Up-regulation of miR-21 by HER2/neu signaling promotes cell invasion. J Biol Chem. 284(27): 18515-24.

140. Huang CL, Liu D, Ishikawa S, Nakashima T, Nakashima N, Yokomise H, Kadota K, Ueno M. 2008. Wntl overexpression promotes tumour progression in non-small cell lung cancer. Eur J Cancer. 44(17):2680-8.

141. Huelsken J, Behrens J. 2002. The Wnt signalling pathway. J Cell Sci. 115(Pt 21):3977-8.

142. Hughes MK, Hughes AL. 1993. Evolution of duplicate genes in a tetraploid animal, Xenopus laevis. Mol Biol Evol. 10(6): 1360-9.

143. Hunter DD, Zhang M, Ferguson JW, Koch M, Brunken WJ. 2004. The extracellular matrix component WIF-1 is expressed during, and can modulate, retinal development. Mol Cell Neurosci. 27(4):477-88.

144. Hurov J, Piwnica-Worms H. 2007. The Par-l/MARK family of protein kinases: from polarity to metabolism. Cell Cycle.6(l6): 1966-9.

145. Hurov JB, Watkins JL, Piwnica-Worms H. 2004. Atypical PKC phosphorylates PAR-1 kinases to regulate localization and activity. Curr Biol. 14(8):736-41.

146. Jaleel M, Villa F, Deak M, Toth R, Prescott AR, Van Aalten DM, Alessi DR. 2006. The ubiquitin-associated domain of AMPK-related kinases regulates conformation and LKB1-mediated phosphorylation and activation. Biochem J. 394(Pt 3):545-55.

147. Jaleel M, McBride A, Lizcano JM, Deak M, Toth R, Morrice NA, Alessi DR. 2005. Identification of the sucrose non-fermenting related kinase SNRK, as a novel LKB1 substrate. FEBS Lett. 579(6):1417-23.

148. Jansen AP, Camalier CE, Colburn NH. 2005. Epidermal expression of the translation inhibitor programmed cell death 4 suppresses tumorigenesis. Cancer Res. 65(14):6034-41.

149. Jansen AP, Camalier CE, Stark C, Colburn NH. 2004. Characterization of programmed cell death 4 in multiple human cancers reveals a novel enhancer of drug sensitivity. Mol Cancer Ther. 3(2): 103-10.

150. Janus A, Robak T, Smolewski P. 2005. The mammalian target of the rapamycin (mTOR) kinase pathway: its role in tumourigenesis and targeted antitumour therapy. Cell Mol Biol Lett. 10(3):479-98.

151. Jung H, Seong HA, Ha H. 2008. Murine protein serine/threonine kinase 38 activates apoptosis signal-regulating kinase 1 via Thr 838 phosphorylation. J Biol Chem. 283(50):34541-53.

152. Kalinichenko SV, Kopantzev EP, Korobko EV, Palgova IV, Zavalishina LE, Bateva MV, Petrov AN, Frank GA, Sverdlov ED, Korobko IV. 2008. Pdcd4 protein and mRNA level alterations do not correlate in human lung tumors. Lung Cancer. 62(2): 173-80.

153. Kang MJ, Ahn HS, Lee JY, Matsuhashi S, Park WY. 2002. Up-regulation of PDCD4 in senescent human diploid fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun. 293(1):617-21.

154. Katoh Y, Takemori H, Horike N, Doi J, Muraoka M, Min L, Okamoto M. 2004. Salt-inducible kinase (SIK) isoforms: their involvement in steroidogenesis and adipogenesis. Mol Cell Endocrinol. 217(1-2): 109-12.

155. Kawano Y, Kypta R. 2003. Secreted antagonists of the Wnt signalling pathway. J Cell Sci. 116(Pt 13):2627-34.

156. Kelly L, McDonough MA, Coleman ML, Ratcliffe PJ, Schofield CJ. 2009. Asparagine beta-hydroxylation stabilizes the ankyrin repeat domain fold. Mol Biosyst. 5(l):52-8.

157. Kibardin A, Ossipova O, Sokol SY. 2006. Metastasis-associated kinase modulates Wnt signaling to regulate brain patterning and morphogenesis. Development. 133(15):2845-54.

158. Kim JH, Kim WS, Park C. 2008. SNARK, a novel downstream molecule of EBV latent membrane protein 1, is associated with resistance to cancer cell death. Leuk Lymphoma. 49(7): 1392-8.

159. Kim YH, Choi KH, Park JW, Kwon TK. 2005. LY294002 inhibits LPS-induced NO production through a inhibition of NF-kappaB activation: independent mechanism of phosphatidylinositol 3-kinase. Immunol Lett. 99(l):45-50.

160. Kiselev SL, Kustikova OS, Korobko EV, Prokhortchouk EB, Kabishev AA, Lukanidin EM, Georgiev GP. 1998. Molecular cloning and characterization of the mouse tag7 gene encoding a novel cytokine. J Biol Chem. 1998 Jul 17;273(29): 18633-9.

161. Kishi M, Pan YA, Crump JG, Sanes JR. 2005. Mammalian SAD kinases are required for neuronal polarization. Science. 307(5711):929-32.

162. Kolquist KA, Ellisen LW, Counter CM, Meyerson M, Tan LK, Weinberg RA, Haber DA, Gerald WL. 1998. Expression of TERT in early premalignant lesions and a subset of cells in normal tissues. Nat Genet. 19(2): 182-6.

163. Korobko EV, Palgova IV, Kiselev SL, Korobko IV. 2006. Apoptotic cleavage of rabaptin-5-like proteins and a model for rabaptin-5 inactivation in apoptosis. Cell Cycle. 5(16): 1854-8.

164. Korobko E, Kiselev S, Olsnes S, Stenmark H, Korobko I. 2005. The Rab5 effector Rabaptin-5 and its isoform Rabaptin-5delta differ in their ability to interact with the small GTPase Rab4. FEBS J. 272(l):37-46.

165. Korobko EV, Kiselev SL, Korobko IV. 2004. Subcellular localization of MAK-V/Hunk protein kinase expressed in COS-1 cells. Cell Biol Int. 28(l):49-56.

166. Korobko EV, Kiselev SL, Korobko IV. 2002. Multiple Rabaptin-5-like transcripts. Gene. 292: 191-197.

167. Korobko IV, Korobko EV, Kiselev SL. 2000. The MAK-V protein kinase regulates endocytosis in mouse. Mol Gen Genet. 264(4):411-8.

168. Korobko IV, Yamamoto K, Nogi Y, Muramatsu M. 1997. Protein interaction cloning in yeast of the mouse third largest RNA polymerase II subunit, mRPB31. Gene. 185(l):l-4.

169. Kumar S, Gao L, Yeagy B, Reid T. 2008. Virus combinations and chemotherapy for the treatment of human cancers. Curr Opin Mol Ther. 10(4):371-9.

170. Kurita M, Suzuki H, Kawano Y, Aiso S, Matsuoka M. 2007. CR/periphilin is a transcriptional co-repressor involved in cell cycle progression. Biochem Biophys Res Commun. 364(4):930-6.

171. Kurita M, Suzuki H, Masai H, Mizumoto K, Ogata E, Nishimoto I, Aiso S, Matsuoka M. 2004. Overexpression of CR/periphilin downregulates Cdc7 expression and induces S-phase arrest. Biochem Biophys Res Commun. 324(2):554-61.

172. Kusakai G, Suzuki A, Ogura T, Kaminishi M, Esumi H. 2004 a. Strong association of ARK5 with tumor invasion and metastasis. J Exp Clin Cancer Res. 23(2):263-8.

173. Kusakai G, Suzuki A, Ogura T, Miyamoto S, Ochiai A, Kaminishi M, Esumi H. 2004b. ARK5 expression in colorectal cancer and its implications for tumor progression. Am J Pathol. 164(3):987-95.

174. Kwaepila N, Burns G, Leong AS. 2006. Immunohistological localisation of human FAT1 (hFAT) protein in 326 breast cancers. Does this adhesion molecule have a role in pathogenesis? Pathology. 38(2): 125-31.

175. Kyo S, Takakura M, Fujiwara T, Inoue M. 2008. Understanding and exploiting hTERT promoter regulation for diagnosis and treatment of human cancers. Cancer Sci. 99(8): 152838.

176. LaRonde-LeBlanc N, Santhanam AN, Baker AR, Wlodawer A, Colburn NH. 2007. Structural basis for inhibition of translation by the tumor suppressor Pdcd4. Mol Cell Biol. 27:147-56.

177. Lankat-Buttgereit B, Lenschen B, Schmidt H, Goke R. 2008. The action of Pdcd4 may be cell type specific: evidence that reduction of dUTPase levels might contribute to its tumor suppressor activity in Bon-1 cells. Apoptosis. 13(l):157-64.

178. Lankat-Buttgereit B, Goke R. 2003. Programmed cell death protein 4 (pdcd4): a novel target for antineoplastic therapy? Biol Cell. 95(8):515-9.

179. Lee JH, Koh H, Kim M, Kim Y, Lee SY, Karess RE, Lee SH, Shong M, Kim JM, Kim J, Chung J. 2007. Energy-dependent regulation of cell structure by AMP-activated protein kinase. Nature. 447(7147): 1017-20.

180. Lee AY, He B, You L, Dadfarmay S, Xu Z, Mazieres J, Mikami I, McCormick F, Jablons DM. 2004. Expression of the secreted frizzled-related protein gene family is downregulated in human mesothelioma. Oncogene. 23(39):6672-6.

181. Lee YJ, Lee H, Borrelli MJ. 2002. Gene transfer into human prostate adenocarcinoma cells with an adenoviral vector: Hyperthermia enhances a double suicide gene expression, cytotoxicity and radiotoxicity. Cancer Gene Ther. 9(3): 267-74.

182. Lefebvre DL, Rosen CF. 2005. Regulation of SNARK activity in response to cellular stresses. Biochim Biophys Acta. 1724(l-2):71-85.

183. Legembre P, Schickel R, Barnhart ВС, Peter ME. 2004. Identification of SNF1/AMP kinase-related kinase as an NF-kappaB-regulated anti-apoptotic kinase involved in CD95-induced motility and invasiveness. J Biol Chem. 279(45):46742-7.

184. Leupold JH, Yang HS, Colburn NH, Asangani I, Post S, Allgayer H. 2007. Tumor suppressor Pdcd4 inhibits invasion/intravasation and regulates urokinase receptor (u-PAR) gene expression via Sp-transcription factors. Oncogene. 26(31):4550-62.

185. Li F, Chong ZZ, Maiese K. 2006. Winding through the WNT pathway during cellular development and demise. Histol Histopathol. 21(l):103-24.

186. Li G, D'Souza-Schorey C, Barbieri MA, Roberts RL, Klippel A, Williams LT, Stahl PD. 1995. Evidence for phosphatidyl inositol 3-kinase as a regulator of endocytosis via activation of Rab5. Proc Natl Acad Sci USA. 92(22): 10207-11.

187. Lie DC, Colamarino SA, Song HJ, Desire L, Mira H, Consiglio A, Lein ES, Jessberger S, Lansford H, Dearie AR, Gage FH. 2005. Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis. Nature. 437(7063): 1370-5.

188. Lin YC, You L, Xu Z, He B, Yang CT, Chen JK, Mikami I, Clement G, Shi Y, Kuchenbecker K, Okamoto J, Kashani-Sabet M, Jablons DM. 2007b. Wnt inhibitory factor-1 gene transfer inhibits melanoma cell growth. Hum Gene Ther. 18(4):379-86.

189. Lin YC, You L, Xu Z, He B, Mikami I, Thung E, Chou J, Kuchenbecker K, Kim J, Raz D, Yang CT, Chen JK, Jablons DM. 2006. Wnt signaling activation and WIF-1 silencing in nasopharyngeal canccr cell lines. Biochem Biophys Res Commun. 341(2):635-40.

190. Lippe R, Miaczynska M, Rybin V, Runge A, Zerial M. 2001. Functional synergy between Rab5 effector Rabaptin-5 and exchange factor Rabex-5 when physically associated in a complex. Mol Biol Cell. 12(7):2219-28.

191. Lisy K, Peet DJ. 2008. Turn me on: regulating HIF transcriptional activity. Cell Death Differ. 15(4):642-9.

192. Liu P, Xu B, Li J, Lu H. 2008. LY294002 inhibits leukemia cell invasion and migration through early growth response gene 1 induction independent of phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway. Biochem Biophys Res Commun. 377(l):187-90.

193. Lizcano JM, Goransson O, Toth R, Deak M, Morrice NA, Boudeau J, Hawley SA, Udd L, Makela TP, Hardie DG, Alessi DR. 2004. LKB1 is a master kinase that activates 13 kinases of the AMPK subfamily, including MARK/PAR-1. EMBO J. 23(4):833-43.

194. Logan CY, Nusse R. 2004. The Wnt signaling pathway in development and disease. Annu Rev Cell Dev Biol. 20:781-810.

195. LoPiccolo J, Blumenthal GM, Bernstein WB, Dennis PA. 2008. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway: effective combinations and clinical considerations. Drug Resist Updat. ll(l-2):32-50.

196. Lu Z, Liu M, Stribinskis V, Klinge CM, Ramos KS, Colburn NH, Li Y. 2008. MicroRNA-21 promotes cell transformation by targeting the programmed cell death 4 gene. Oncogene. 27(31):4373-9.

197. Lu R, Niida H, Nakanishi M. 2004. Human SAD1 kinase is involved in UV-induced DNA damage checkpoint function. J Biol Chem. 279(30):31164-70.

198. Lustig B, Behrens J. 2003. The Wnt signaling pathway and its role in tumor development. J Cancer Res Clin Oncol. 129(4): 199-221.

199. Lyle R, Gehrig C, Neergaard-Henrichsen C, Deutsch S, Antonarakis SE. 2004. Gene expression from the aneuploid chromosome in a trisomy mouse model of down syndrome. Genome Res. 14(7): 1268-74.

200. Ma G, Shimada H, Hiroshima K, Tada Y, Suzuki N, Tagawa M. 2008. Gene medicine for cancer treatment: Commercially available medicine and accumulated clinical data in China. Drug Des Dev Therapy. 2:115-122.

201. Magnani I, Novielli C, Bellini M, Roversi G, Bello L, Larizza L. 2009. Multiple localization of endogenous MARK4L protein in human glioma. Cell Oncol. 31(5):357-70.

202. Mandelkow EM, Thies E, Trinczek B, Biernat J, Mandelkow E. 2004. MARK/PAR1 kinase is a regulator of microtubule-dependent transport in axons. J Cell Biol. 167(1):99-110.

203. Manning, G. 2005. Genomic overview of Protein Kinases, WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, p. 1-19, http://www.wormbook.org.

204. Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S. 2002. The protein kinase complement of the human genome. Science. 298(5600):1912-34.

205. Marsin AS, Bouzin C, Bertrand L, Hue L. 2002. The stimulation of glycolysis by hypoxia in activated monocytes is mediated by AMP-activated protein kinase and inducible 6-phosphofructo-2-kinase. J Biol Chem. 277(34):30778-83.

206. Matsuhashi S, Narisawa Y, Ozaki I, Mizuta T. 2007. Expression patterns of programmed cell death 4 protein in normal human skin and some representative skin lesions. Exp Dermatol. 16(3): 179-84.

207. Matsuhashi S, Hori K. 1998. Pr-28 antigen is localized in proliferating cell in nuclei but absent from S phase nuclei. Res Commun Biochem Cell Mol Biol. 2: 19-26.

208. Matsuhashi S, Yoshinaga H, Yatsuki H, Tsugita A, Hon K. 1997. Isolation of a novel gene from a human cell line with Pr-28 MAb which recognizes a nuclear antigen involved in the cell cycle. Res Commun Biochem Cell Mol Biol. 1:109-20.

209. Matsuhashi S, Arai Y, Watanabe T, Hon K. 1989. Preparation of monoclonal antibodies against nuclear antigens in a DNA affinity purified protein fraction from chick embryo extract. Jpn J Exp Med. 59(4): 139-47.

210. Matsuhashi S, Watanabe T, Hori K. 1987. An antigen expressed in proliferating cells at late Gl-S phase. Exp Cell Res. 170(2):351-62.

211. Mattera R, Arighi CN, Lodge R, Zerial M, Bonifacino JS. 2003. Divalent interaction of the GGAs with the Rabaptin-5-Rabex-5 complex. EMBO J. 22(l):78-88.

212. Matz M, Shagin D, Bogdanova E, Britanova O, Lukyanov S, Diatchenko L, Chenchik A. 1999. Amplification of cDNA ends based on templatc-switching effect and step-out PCR. Nucleic Acids Res. 27(6): 1558-60.

213. Mayor T, Mcraldi P, Stierhof YD, Nigg EA, Fry AM. 1999. Protein kinases in control of the centrosome cycle. FEBS Lett. 452(l-2):92-5.

214. Mazieres J, He B, You L, Xu Z, Jablons DM. 2005. Wnt signaling in lung cancer. Cancer Lett. 222(1): 1-10.

215. Mazicrcs J, He B, You L, Xu Z, Lee AY, Mikami I, Reguart N, Rosell R, McCormick F, Jablons DM. 2004. Wnt inhibitory factor-1 is silenced by promoter hypermethylation in human lung cancer. Cancer Res. 64(14):4717-20.

216. McLauchlan H, Newell J, Morrice N, Osborne A, West M, Smythe E. 1998. A novel role for Rab5-GDI in ligand sequestration into clathrin-coated pits. Curr Biol. 8(l):34-45.

217. Meijer AJ, Codogno P. AMP-activated protein kinase and autophagy. 2007. Autophagy. 3(3):238-40.

218. Meley D, Bauvy C, Houben-Weerts JH, Dubbelhuis PF, Helmond MT, Codogno P, Meijer AJ. 2006. AMP-activated protein kinase and the regulation of autophagic proteolysis. J Biol Chem. 281(46):34870-9.

219. Miller JR. 2002. The Wnts. Genome Biol. 3(1):REVIEWS3001.

220. Mirouse V, Swick LL, Kazgan N, St Johnston D, Brenman JE. 2007. LKB1 and AMPK maintain epithelial cell polarity under energetic stress. J Cell Biol. 7;177(3):387-92.

221. Mishra A, Ormerod AK, Cibull ML, Spear ВТ, Kraner SD, Kaetzel DM. 2009. PDGF-A promoter and enhancer elements provide efficient and selective antineoplastic gene therapy in multiple cancer types. Cancer Gene Ther. 16(4):298-309.

222. Moeller MJ, Soofi A, Braun GS, Li X, Watzl C, Kriz W, Holzman LB. 2004. Protocadherin FAT1 binds Ena/VASP proteins and is necessary for actin dynamics and cell polarization. EMBO J. 23(19):3769-79.

223. Mokbel K. The evolving role of telomerase inhibitors in the treatment of cancer. 2003. Curr Med Res Opin. 2003;19(6):470-2.

224. Motoshima H, Goldstein BJ, Igata M, Araki E. 2006. AMPK and cell proliferation—AMPK as a therapeutic target for atherosclerosis and cancer. J Physiol. 574(Pt 1):63-71.

225. Muller J, Ory S, Copeland T, Piwnica-Worms H, Morrison DK. 2001a. C-TAK1 regulates Ras signaling by phosphorylating the МАРК scaffold, KSR1. Mol Cell. 8(5):983-93.

226. Nakamura Y, Tahara E, Tahara H, Yasui W, Ide T. 1999. Quantitative reevaluation of telomerase activity in cancerous and noncancerous gastrointestinal tissues. Mol Carcinog. 26(4):312-20.

227. Nakao M. 2001. Epigenetics: interaction of DNA methylation and chromatin. Gene. 278(1-2):25-31.

228. Nakashima T, Liu D, Nakano J, Ishikawa S, Yokomise H, Ueno M, Kadota K, Huang CL. 2008. Wntl overexpression associated with tumor proliferation and a poor prognosis in non-small cell lung cancer patients. Oncol Rep. 19(l):203-9.

229. Ng HH, Bird A. 1999. DNA methylation and chromatin modification. Curr Opin Genet Dev. 9(2): 158-63.

230. Nguyen DX, Chiang AC, Zhang XH, Kim JY, Kris MG, Ladanyi M, Gerald WL, Massague J. 2009. WNT/TCF signaling through LEF1 and HOXB9 mediates lung adenocarcinoma metastasis. Cell. 138(l):51-62.

231. Nicoloso MS, Spizzo R, Shimizu M, Rossi S, Calin GA. 2009. MicroRNAs-the micro steering wheel of tumour metastases. Nat Rev Cancer. 9(4):293-302.

232. Nielsen E, Severin F, Backer JM, Hyman AA, Zerial M. 1999. Rab5 regulates motility of early endosomes on microtubules. Nat Cell Biol. l(6):376-82.

233. Nieves-Alicea R, Colburn NH, Simeone AM, Tari AM. 2009. Programmed cell death 4 inhibits breast cancer cell invasion by increasing tissue inhibitor of metalloproteinases-2 expression. Breast Cancer Res Treat. 114(2):203-9.

234. Paine PL, Moore LC, Horowitz SB. 1975. Nuclear envelope permeability. Nature. 254(5496): 109-14.

235. Palamarchuk A, Efanov A, Maximov V, Aqeilan RI, Croce CM, Pekarsky Y. 2005. Akt phosphorylates and regulates Pdcd4 tumor suppressor protein. Cancer Res. 65(24): 11282-6.

236. Peng CY, Graves PR, Ogg S, Thoma RS, Byrnes MJ 3rd, Wu Z, Stephenson MT, Piwnica-Worms H. 1998. C-TAK1 protein kinase phosphorylates human Cdc25C on serine 216 and promotes 14-3-3 protein binding. Cell Growth Differ. 9(3): 197-208.

237. Perl DP, Olanow CW. 2007. The neuropathology of manganese-induced Parkinsonism. J Neuropathol Exp Neurol. 66(8):675-82.

238. Perris R, Perissinotto D. 2000. Role of the extracellular matrix during neural crest cell migration. Mech Dev. 95(l-2):3-21.

239. Pickard MR, Green AR, Ellis IO, Caldas C, Hedge VL, Mourtada-Maarabouni M, Williams GT. 2009. Dysregulated expression of Fau and MELK is associated with poor prognosis in breast cancer. Breast Cancer Res. 11(4):R60.

240. Pinson KI, Brennan J, Monkley S, Avery BJ, Skarnes WC. 2000. An LDL-receptor-related protein mediates Wnt signalling in mice. Nature. 407(6803):535-8.

241. Poh TW, Huang S, Hirpara JL, Pervaiz S. 2007. LY303511 amplifies TRAIL-induced apoptosis in tumor cells by enhancing DR5 oligomerization, DISC assembly, and mitochondrial permeabilization. Cell Death Differ. 14(10):1813-25.

242. Ponting CP. 2000. Novel eIF4G domain homologues linking mRNA translation with nonsense-mediated mRNA decay. Trends Biochem Sci. 25(9):423-6.

243. Quandt K, Freeh K, Karas H, Wingender E, Werner T. 1995. Matlnd and Matlnspector: new fast and versatile tools for detection of consensus matches in nucleotide sequence data. Nucleic Acids Res. 23(23):4878-84.

244. Queimado L, Obeso D, Hatfield MD, Yang Y, Thompson DM, Reis AM. 2008. Dysregulation of Wnt pathway components in human salivary gland tumors. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 134(1):94-101.

245. Raaijmakers JH, Bos JL. 2009. Specificity in Ras and Rap signaling. J Biol Chem. 284(17):10995-9.

246. Reguart N, He B, Xu Z, You L, Lee AY, Mazieres J, Mikami I, Batra S, Rosell R, McCormick F, Jablons DM. 2004. Cloning and characterization of the promoter of human Wnt inhibitory factor-1. Biochem Biophys Res Commun. 323(l):229-34.

247. Reymond A, Man go V, Yaylaoglu MB, Leoni A, Ucla C, Scamuffa N, Caccioppoli C, Dermitzakis ET, Lyle R, Banfi S, Eichele G, Antonarakis SE, Ballabio A. 2002. Human chromosome 21 gene expression atlas in the mouse. Nature. 420(6915):582-6.

248. Rice P, Longden I, Bleasby A. 2000. EMBOSS: the European Molecular Biology Open Software Suite. Trends Genet. 16(6):276-7.

249. Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, Pusztai L, Ravdin PM, Hortobagyi GN. 2009. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine. Oncologist. 14(4):320-68.

250. Roth JA, Feng L, Walowitz J, Browne RW. 2000. Manganese-induced rat pheochromocytoma (PC 12) cell death is independent of caspase activation. J Neurosci Res. 61(2): 162-71.

251. Rubino M, Miaczynska M, Lippe R, Zerial M. 2000. Selective membrane recruitment of EEA1 suggests a role in directional transport of clathrin-coated vesicles to early endosomes. J Biol Chem. 275(6):3745-8.

252. Rune A, Osier ME, Fritz T, Zierath JR. 2009. Regulation of skeletal muscle sucrose, non-fermenting 1/АМР-activated protein kinase-related kinase (SNARK) by metabolic stress and diabetes. Diabetologia. 52(10):2182-9.

253. Ruzov AS, Mertsalov IB, Meehan R, Kiselev SL, Buchman VL, Korobko IV. 2004. Cloning and developmental expression of MARK/Par-l/MELK-related protein kinase xMAK-V in Xenopus laevis. Dev Genes Evol. 214(3):139-43.

254. Rybin V, Ullrich O, Rubino M, Alexandrov K, Simon I, Seabra MC, Goody R, Zerial M. 1996. GTPase activity of Rab5 acts as a timer for endocytic membrane fusion. Nature. 383(6597):266-9.

255. Ryu B, Kim DS, Deluca AM, Alani RM. 2007. Comprehensive expression profiling of tumor cell lines identifies molecular signatures of melanoma progression. PLoS One. 2(7):e594.

256. Sahin F, Maitra A, Argani P, Sato N, Maehara N, Montgomery E, Goggins M, Hruban RH, Su GH. Loss of Stkll/Lkbl expression in pancreatic and biliary neoplasms. 2003. Mod Pathol. 16(7):686-91.

257. Sakamoto T, Seiki M. 2009. Mint3 enhances the activity of hypoxia-inducible factor-1 in macrophages by suppressing the activity of factor inhibiting HIF-1. J Biol Chem. Epub ahead of print. PMID: 19726677.

258. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. 1989. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd Ed. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press.

259. Sanchez-Cespedes M, Parrella P, Esteller M, Nomoto S, Trink B, Engles JM, Westra WH, Herman JG, Sidransky D. Inactivation of LKB1/STK11 is a common event in adenocarcinomas of the lung. 2002. Cancer Res. 62(13):3659-62.

260. Sarkaria JN, Tibbetts RS, Busby EC, Kennedy AP, Hill DE, Abraham RT. 1998. Inhibition of phosphoinositide 3-kinase related kinases by the radiosensitizing agent wortmannin. Cancer Res. 58(19):4375-82.

261. Schlichter U, Kattmann D, Appl H, Miethe J, Brchmer-Fastnacht A, Klempnauer KH. 2001a. Identification of the myb-inducible promoter of the chicken Pdcd4 gene. Biochim BiophysActa. 1520(1):99-104.

262. Schlichter U, Burk O, Worpenberg S, Klempnauer KH. 2001b. The chicken Pdcd4 gene is regulated by v-Myb. Oncogene. 20(2):231-9.

263. Schmid T, Jansen AP, Baker AR, Hegamyer G, Hagan JP, Colburn NH. 2008. Translation inhibitor Pdcd4 is targeted for degradation during tumor promotion. Cancer Res. 68(5): 1254-60.

264. Seibler J, Schiibeler D, Fiering S, Groudine M, Bode J. 1998. DNA cassette exchange in ES cells mediated by Flp recombinase: an efficient strategy for repeated modification of tagged loci by marker-free constructs. Biochemistry. 37(18):6229-34.

265. Shay JW, Bacchetti S. 1997. A survey of telomerase activity in human cancer. Eur J Cancer. 33(5):787-91.

266. Sheff DR, Daro EA, Hull M, Mellman I. 1999. The receptor recycling pathway contains two distinct populations of early endosomes with different sorting functions. J Cell Biol. 145(l):123-39.

267. Shiba Y, Takatsu H, Shin HW, Nakayama K. 2002. Gamma-adaptin interacts directly with Rabaptin-5 through its ear domain. J Biochem. 131(3):327-36.

268. Shibahara K, Asano M, Ishida Y, Aoki T, Koike T, Honjo T. 1995. Isolation of a novel mouse gene MA-3 that is induced upon programmed cell death. Gene. 166(2):297-301.

269. Shirakawa T. Clinical trial design for adenoviral gene therapy products. 2009. Drug News Perspect. 22(3): 140-5.

270. Singh L, Gao Q, Kumar A, Gotoh T, Wazer DE, Band H, Feig LA, Band V. 2003. The high-risk human papillomavirus type 16 E6 counters the GAP function of E6TP1 toward small Rap G proteins. J Virol. 77(2): 1614-20.

271. Smale ST. 1997. Transcription initiation from TATA-less promoters within eukaryotic protein-coding genes. Biochim Biophys Acta. 1351(l-2):73-88.

272. Stenmark H, Olkkonen VM. 2001. The Rab GTPase family. Genome Biol. 2(5):REVIEWS3007.

273. Stenmark H, Vitale G, Ullrich O, Zerial M. 1995.Rabaptin-5 is a direct effector of the small GTPase Rab5 in endocytic membrane fusion. Cell. 3;83(3):423-32.

274. Strazisar M, Mlakar V, Rott T, Glavac D. Somatic alterations of the serine/threonine kinase LKB1 gene in squamous cell (SCC) and large cell (LCC) lung carcinoma. 2009. Canccr Invest. 27(4):407-16.

275. Strutt H, Strutt D. 2002. Planar polarity: photoreceptors on a high fat diet. Curr Biol. 12(1 l):R384-5.

276. Su V, Lau AF. 2009. Ubiquitin-like and ubiquitin-associated domain proteins: significance in proteasomal degradation. Cell Mol Life Sci. 66(17):2819-33.

277. Sun TQ, Lu B, Feng JJ, Reinhard C, Jan YN, Fantl WJ, Williams LT. 2001. PAR-1 is a Dishevelled-associated kinase and a positive regulator of Wnt signalling. Nat Cell Biol. 3(7):628-36.

278. Suzuki A, Ogura T, Esumi H. 2006. NDR2 acts as the upstream kinase of ARK5 during insulin-like growth factor-1 signaling. J Biol Chem. 281 (20): 13915-21.

279. Suzuki A, Kusakai G, Shimojo Y, Chen J, Ogura T, Kobayashi M, Esumi H. 2005b. Involvement of transforming growth factor-beta 1 signaling in hypoxia-induced tolerance to glucose starvation. J Biol Chem. 2005 Sep 9;280(36):31557-63.

280. Suzuki A, Lu J, Kusakai G, Kishimoto A, Ogura T, Esumi H. 2004b. ARK5 is a tumor invasion-associated factor downstream of Akt signaling. Mol Cell Biol. 24(8):3526-35.

281. Suzuki A, Kusakai G, Kishimoto A, Shimojo Y, Miyamoto S, Ogura T, Ochiai A, Esumi H. 2004c. Regulation of caspase-6 and FLIP by the AMPK family member ARK5. Oncogene. 23(42):7067-75.

282. Suzuki A, Kusakai G, Kishimoto A, Lu J, Ogura T, Lavin MF, Esumi H. 2003c. Identification of a novel protein kinase mediating Akt survival signaling to the ATM protein. J Biol Chem. 278(l):48-53.

283. Suzuki H, Gabrielson E, Chen W, Anbazhagan R, van Engeland M, Weijenberg MP, Herman JG, Baylin SB. 2002. A genomic screen for genes upregulated by dcmethylation and histone deacetylase inhibition in human colorectal cancer. Nat Genet. 31 (2): 141-9.

284. Szyf M, Bozovic V, Tanigawa G. 1991. Growth regulation of mouse DNA methyltransferase gene expression. J Biol Chem. 266:10027-30.

285. Tamai K, Semenov M, Kato Y, Spokony R, Liu C, Katsuyama Y, Hess F, Saint-Jeannet JP, He X. 2000. LDL-receptor-related proteins in Wnt signal transduction. Nature. 407(6803):530-5.

286. Tanemura A, Terando AM, Sim MS, van Hoesel AQ, de Maat MF, Morton DL, Hoon DS. 2009. CpG island methylator phenotype predicts progression of malignant melanoma. Clin Cancer Res. 15(5): 1801-7.

287. Tang Y, Zhao DY, Elliott S, Zhao W, Curiel TJ, Beckman BS, Burow ME. 2007. Epigallocatechin-3 gallate induces growth inhibition and apoptosis in human breast cancer cells through survivin suppression. Int J Oncol. 31(4):705-11.

288. Taniguchi H, Yamamoto H, Hirata T, Miyamoto N, Oki M, Nosho K, Adachi Y, Endo T, Imai K, Shinomura Y. 2005. Frequent epigenetic inactivation of Wnt inhibitory factor-1 in human gastrointestinal cancers. Oncogene. 24(53):7946-52.

289. Thompson JD, Higgins DG, Gibson TJ. 1994. CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice. Nucleic Acids Res. 22(22):4673-80.

290. Timm T, Li XY, Biernat J, Jiao J, Mandelkow E, Vandekerckhove J, Mandelkow EM. 2003. MARKK, a Ste20-like kinase, activates the polarity-inducing kinase MARK/PAR-1. EMBO J. 22(19):5090-101.

291. Titus DE (Ed.). 1991. Promega protocols and application guide (2nd edn). Promega, Madison, Wis.

292. Tomancak P, Piano F, Riechmann V, Gunsalus КС, Kemphues KJ, Ephrussi A. 2000. A Drosophila melanogaster homologue of Caenorhabditis elegans par-1 acts at an early step in embryonic-axis formation. Nat Cell Biol. 2(7):458-60.

293. Touraine RL, Ishii-Morita H, Ramsey WJ, Blaese RM. 1998. The bystander effect in the HSVtk/ganciclovir system and its relationship to gap junctional communication. Gene Ther. 5(12):1705-11.

294. Trinczek B, Brajenovic M, Ebneth A, Drewes G. 2004. MARK4 is a novel microtubule-assoeiated proteins/microtubule affinity-regulating kinase that binds to the cellular microtubule network and to centrosomes. J Biol Chem. 279(7):5915-23.

295. Triplet* JW, Herring BP, Pavalko FM. 2005. Adenoviral transgene expression enhanced by cotreatment with etoposide in cultured cells. Biotechniques. 39(6): 826, 828, 830, passim.

296. Tsai 1С, Amack JD, Gao ZH, Band V, Yost HJ, Virshup DM. 2007. A Wnt-CKIvarepsilon-Rapl pathway regulates gastrulation by modulating SIPA1L1, a Rap GTPase activating protein. Dev Cell. 12(3):335-47.

297. Tsuji T, Nozaki I, Miyazaki M, Sakaguchi M, Pu H, Hamazaki Y, Iijima O, Namba M. 2001. Antiproliferative activity of REIC/Dkk-3 and its significant down-regulation in non-small-cell lung carcinomas. Biochem Biophys Res Commun. 289(l):257-63.

298. Tybulewicz VL, Crawford CE, Jackson PK, Branson RT, Mulligan RC. 1991. Neonatal lethality and lymphopenia in mice with a homozygous disruption of the c-abl proto-oncogene. Cell. 65(7): 1153-63.

299. Tuoc TC, Stoykova A. 2008. Er81 is a downstream target of Рахб in cortical progenitors. BMC Dev Biol. 8:23.

300. Ulukaya E, Ozdikicioglu F, Oral AY, Demirci M. 2008. The MTT assay yields a relatively lower result of growth inhibition than the ATP assay depending on the chemotherapeutic drugs tested. Toxicol In Vitro. 22(l):232-9.

301. Ulukaya E, Colakogullari M, Wood EJ. 2004. Interference by anti-cancer chemotherapeutic agents in the MTT-tumor chemosensitivity assay. Chemotherapy. 50(l):43-50.

302. Van der Sluijs P, Hull M, Webster P, Male P, Goud B, Mellman I. 1992. The small GTP-binding protein rab4 controls an early sorting event on the endocytic pathway. Cell. 70(5):729-40.

303. VanOosten RL, Earel JK Jr, Griffith TS. 2007. Histone deacetylase inhibitors enhance Ad5-TRAIL killing of TRAIL-resistant prostate tumor cells through increased caspase-2 activity. Apoptosis. 12: 561-71.

304. Veeck J, Wild PJ, Fuchs T, Schiiffler PJ, Hartmann A, Kniichel R, Dahl E. 2009. Prognostic relevance of Wnt-inhibitory factor-1 (WIFI) and Dickkopf-3 (DKK3) promoter methylation in human breast cancer. BMC Cancer. 9:217.

305. Vile RG, Hart IR. 1993. In vitro and in vivo targeting of gene expression to melanoma cells. Cancer Res. 53(5):962-7.

306. Vitale G, Rybin V, Christoforidis S, Thornqvist P, McCaffrey M, Stenmark H, Zcrial M. 1998. Distinct Rab-binding domains mediate the interaction of Rabaptin-5 with GTP-bound Rab4 and Rab5. EMBO J. 17(7): 1941-51.

307. Vlahos С J, Matter WF, Hui KY, Brown RF. 1994. A specific inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase, 2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-1 -benzopyran-4-one (LY294002). J Biol Chem. 269(7):5241-8.

308. Vulsteke V, Beullens M, Boudrez A, Keppens S, Van Eynde A, Rider MH, Stalmans W, Bollen M. 2004. Inhibition of spliceosome assembly by the cell cycle-regulated protein kinase MELK and involvement of splicing factor NIPP1. J Biol Chem. 279(10):8642-7.

309. O.Wang W, Guan KL. 2009. AMP-activated protein kinase and cancer. Acta Physiol (Oxf). 196(l):55-63.

310. Wang X, Wei Z, Gao F, Zhang X, Zhou C, Zhu F, Wang Q, Gao Q, Ma C, Sun W, Kong B, Zhang L. 2008a. Expression and prognostic significance of PDCD4 in human epithelial ovarian carcinoma. Anticancer Res.28(5B):2991-6.

311. Wang Q, Sun Z, Yang HS. 2008b. Downregulation of tumor suppressor Pdcd4 promotes invasion and activates both beta-catenin/Tcf and AP-1-dependent transcription in colon carcinoma cells. Oncogene. 27(ll):1527-35.

312. Wang Z, Takemori H, Haider SK, Nonaka Y, Okamoto M. 1999. Cloning of a novel kinase SIK) of the SNF1/AMPK family from high salt diet-treated rat adrenal. FEBS Lett. 453(1-2): 135-9.

313. Watkins JL, Lewandowski KT, Meek SE, Storz P, Toker A, Piwnica-Worms H. 2008. Phosphorylation of the Par-1 polarity kinase by protein kinase D regulates 14-3-3 binding and membrane association. Proc Natl Acad Sci USA. 105(47): 18378-83.

314. Wei ZT, Zhang X, Wang XY, Gao F, Zhou С J, Zhu FL, Wang Q, Gao Q, Ma CH, Sun WS, Fu QZ, Chen YH, Zhang LN. 2009. PDCD4 inhibits the malignant phenotype of ovarian caneer cells. Cancer Sci. 100(8): 1408-13.

315. Wen YH, Shi X, Chiriboga L, Matsahashi S, Yee H, Afonja O. 2007. Alterations in the expression of PDCD4 in ductal carcinoma of the breast. Oncol Rep. 18(6): 1387-93.

316. WHO Media Centre. 2009. The top ten causes of death. The World Health Organization Fact Sheet No. 310.

317. Wingender E, Chen X, Hehl R, Karas H, Liebich I, Matys V, Meinhardt T, Priiss M, Reuter I, Schacherer F. 2000. TRANSFAC: an integrated system for gene expression regulation. Nucleic Acids Res. 28(l):316-9.

318. Wirth T, Zender L, Schulte B, Mundt B, Plentz R, Rudolph KL, Manns M, Kubicka S, Kuhnel F. 2003. A telomerase-dependent conditionally replicating adenovirus for selective treatment of cancer. Cancer Res. 63(12):3181-8.

319. Woods A, Johnstone SR, Dickerson K, Leiper FC, Fryer LG, Neumann D, Schlattner U, Wallimann T, Carlson M, Carling D. 2003. LKB1 is the upstream kinase in the AMP-activated protein kinase cascade. Curr Biol. 13(22):2004-8.

320. Wu ТС, Lin P, Hsu CP, Huang YJ, Chen CY, Chung WC, Lee H, Ко JL. 2003. Loss of telomerase activity may be a potential favorable prognostic marker in lung carcinomas. Lung Cancer. 41 (2): 163-9.

321. Xu B, Hao Z, Jha KN, Zhang Z, Urekar C, Digilio L, Pulido S, Strauss JF 3rd, Flickinger CJ, Herr JC. 2008. Targeted deletion of Tsskl and 2 causes male infertility due to haploinsufficiency. Dev Biol. 319(2):211-22.

322. Yamaguchi K, Lee SH, Kim JS, Wimalasena J, Kitajima S, Baek SJ. 2006. Activating transcription factor 3 and early growth response 1 are the novel targets of LY294002 in a phosphatidylinositol 3-kinase-independent pathway. Canccr Res. 66(4):2376-84.

323. Yang TW. 2005. The AMPK-family protein kinase, Hunk, is required for murine tumorigenesis and metastasis. Dissertation, University of Pennsylvania, USA. ProQuest Paper AAI3197762.

324. Yang HS, Jansen AP, Nair R, Shibahara K, Verma AK, Cmarik JL, Colburn NH. 2001. A novel transformation suppressor, Pdcd4, inhibits AP-1 transactivation but not NF-kappaB or ODC transactivation. Oncogene. 20(6):669-76.

325. Yao Q, Xu H, Zhang QQ, Zhou H, Qu LH. 2009. MicroRNA-21 promotes cell proliferation and down-regulates the expression of programmed cell death 4 (PDCD4) in HeLa cervical carcinoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 388(3):539-42.

326. Yaoita E, Kurihara H, Yoshida Y, Inoue T, Matsuki A, Sakai T, Yamamoto T. 2005. Role of Fatl in cell-cell contact formation of podocytes in puromycin aminonucleoside nephrosis and neonatal kidney. Kidney Int. 68(2):542-51.

327. Yi X, White DM, Aisner DL, Baur JA, Wright WE, Shay JW. 2000. An alternate splicing variant of the human telomcrase catalytic subunit inhibits telomcrase activity. Neoplasia. 2(5):433-40.

328. Yoon YS, Seo WY, Lee MW, Kim ST, Koo SH. 2009. Salt-inducible kinase regulates hepatic lipogenesis by controlling SREBP-lc phosphorylation. J Biol Chem. 284(16): 1044652.

329. Yoshinaga H, Matsuhashi S, Fujiyama C, Masaki Z. 1999. Novel human PDCD4 (H731) gene expressed in proliferative cells is expressed in the small duct epithelial cells of the breast as revealed by an anti-H731 antibody. Pathol Int. 49(12):1067-77.

330. You L, He B, Xu Z, Uematsu K, Mazieres J, Mikami I, Reguart N, Moody TW, Kitajewski J, McCormick F, Jablons DM. 2004b. Inhibition of Wnt-2-mediated signaling induces programmed cell death in non-small-cell lung cancer cells. Oncogene. 23(36):6170-4.

331. Zamaraeva MV, Sabirov RZ, Maeno E, Ando-Akatsuka Y, Bessonova SV, Okada Y. 2005. Cells die with increased cytosolic ATP during apoptosis: a bioluminescence study with intracellular luciferase. Cell Death Differ. 12(11): 1390-7.

332. Zamir G, Zeira E, Gelman AE, Shaked A, Olthoff KM, Eid A, Galun E. 2007. Replication-deficient adenovirus induces host topoisomerase I activity: implications for adenovirus-mediated gene expression. Mol Ther. 15(4): 772-8.

333. Zhang S, Li J, Jiang Y, Xu Y, Qin C. 2009. Programmed cell death 4 (PDCD4) suppresses metastastic potential of human hepatocellular carcinoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 28:71.

334. Zhang Y, Ohyashiki JH, Takaku T, Shimizu N, Ohyashiki K. 2006c. Transcriptional profiling of Epstein-Barr virus (EBV) genes and host cellular genes in nasal NK/T-cell lymphoma and chronic active EBV infection. Br J Cancer. 94(4):599-608.

335. Zheng B, Cantley LC. 2007. Regulation of epithelial tight junction assembly and disassembly by AMP-activatcd protein kinase. Proc Natl Acad Sci USA. 104(3):819-22.

336. Zhou J, Schmid T, Schnitzcr S, Briine B. Tumor hypoxia and cancer progression. 2006. Cancer Lett. 237(1): 10-21.

337. Zhu S, Wu H, Wu F, Nie D, Sheng S, Mo YY. 2008. MicroRNA-21 targets tumor suppressor genes in invasion and metastasis. Cell Res. 18(3):350-9.

338. Zhu YY, Machlcdcr EM, Chenchik A, Li R, Siebcrt PD. 2001. Reverse transcriptase template switching: a SMART approach for full-length cDNA library construction. Biotechniqucs. 30(4):892-7.

339. Zou W, Yan M, Xu W, Huo H, Sun L, Zheng Z, Liu X. 2001. Cobalt chloride induces PC12 cells apoptosis through reactive oxygen species and accompanied by AP-1 activation. J Neurosci Res. 64(6):646-53.

340. Zou W, Zeng J, Zhuo M, Xu W, Sun L, Wang J, Liu X. 2002. Involvement of caspase-3 and p38 mitogen-activated protein kinase in cobalt chloride-induced apoptosis in PC 12 cells. J Neurosci Res. 67(6):837-43.