Гемокоагуляционные и гемодинамические нарушения у больных множественной миеломой в сочетании с артериальной гипертонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Аникина, Екатерина Владимировна

• Аникина, Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Аникина, Екатерина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................ 4

ВВЕДЕНИЕ............................................................................... 6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гемокоагуляционные нарушения у больных множественной миеломой..................................................................................... 12

1.2. Нарушения гемостаза у больных артериальной гипертонией........................................................................... 19

1.3. Изменения гемодинамики у больных множественной миеломой.................................................................................... 26

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация и протокол исследования............................ 36

2.2. Общая клиническая характеристика больных.................... 37

2.3. Методики исследования............................................... 41

2.4. Методы статистического анализа.................................. 47

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных с изолированно протекающей множественной миеломой, артериальной гипертонией и множественной миеломой в сочетании с артериальной гипертонией................................... 49

3.2. Оценка параметров системы гемостаза у больных множественной миеломой в сочетании с артериальной гипертонией.............................................................................. 53

3.3. Особенности суточного профиля артериального давления у больных множественной миеломой в сочетании с артериальной

гипертонией по данным суточного мониторирования

артериального давления................................................................... 59

3.4. Состояние внутрисердечной гемодинамики по данным эхокардиографии у больных множественной миеломой и

артериальной гипертонией....................................................... 62

ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................................................... 69

ВЫВОДЫ................................................................................. 78

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................. 79

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................ 80

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление AT III - антитромбин III

АЧТВ -активированное частичное тромбопластиновое время

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДАДд - диастолическое артериальное давление за день

ДАДн - диастолическое артериальное давление за ночь

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание

ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена-1

ИНММ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка

КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка

ЬССО - конечно-систолический объем левого желудочка

КСР - конечно-систолический размер левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ММ - множественная миелома

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МНО -международное нормализованное отношение

МО - минутный объем

ПТИ - протромбиновый индекс

САД - систолическое артериальное давление

САДд - систолическое артериальное давление за день

САДн - систолическое артериальное давление за ночь

ТВ - тромбиновое время

ТЗС - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки УИА - универсальный индуктор агрегации УО - ударный объем ФВ - фракция выброса

ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография

% ДБ -степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу

2НЮ - относительная толщина стенки левого желудочка

МРУ - средний объём тромбоцита

РСТ - тромбокрит

Р1§А - иммуноглобулин А

Р^в - иммуноглобулин в

Р1§М - иммуноглобулин М

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гемокоагуляционные и гемодинамические нарушения у больных множественной миеломой в сочетании с артериальной гипертонией»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Множественная миелома (ММ) является одним из широко распространенных заболеваний системы крови. Распространённость данной патологии составляет 1% среди всех онкологических заболеваний и 10% -15% среди заболеваний крови [3, 13, 80, 162]. Заболеваемость ММ неуклонно увеличивается во всем мире. Вышеуказанное диктует необходимость дальнейшего поиска оптимального решения вопросов, связанных с патогенезом, диагностикой и эффективным лечением данной патологии [81]. Все больные с впервые выявленными и распространенными опухолевыми заболеваниями подвержены высокому риску тромботических осложнений, которые остаются одними из ведущих причин смерти у данной категории больных [22, 72, 159, 169]. При ММ диспротеинемия и высокое значение коллоидно-осмотического давления плазмы ведут к агрегации всех форменных элементов крови, их сладжу и разрушению с последующим высвобождением в кровеносное русло факторов, активирующих ферментативный каскад свертывания. Смертность от ММ составляет 18% от всех гематологических опухолей [39].

В настоящее время, наряду с традиционно значимыми в развитии ММ нарушениями кроветворной, свертывающей и иммунной систем, важная роль отводится патологии сердечно-сосудистой системы, которая обычно развивается на фоне прогрессирования болезни, оказывает существенное влияние на клиническую картину заболевания и нередко приводит к летальному исходу [39]. Однако имеются лишь отдельные работы по изучению состояния структурно-функциональных показателей внутрисердечной гемодинамики у больных ММ. Комплекс неинвазивных методов исследования сердечно-сосудистой системы (эхокардиография, электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование артериального давления) информативен и является оптимальным для динамического изучения сердечно-сосудистой системы у больных гемобластозами [2, 229].

Исследование структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы у больных множественной миеломой, выявление ранних доклинических проявлений кардиотоксичности при проведении терапии является важной проблемой, решение которой позволит прогнозировать особенности развития заболевания [13].

В терапевтической практике ММ часто встречается в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями, среди которых преобладает артериальная гипертония (АГ). Более чем у трети больных ММ диагностируется повышение артериального давления (АД), а у женщин АГ встречается в 2 раза чаще по сравнению с мужчинами [26]. Высокая частота АГ при ММ существенно ухудшает течение заболевания [26, 127]. Не вызывает сомнения широкая распространенность, смертность больных с АГ, которая является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, большинство которых составляют тромботические инциденты, обусловленные нарушением системы гемостаза [7]. У больных эссенциальной АГ вероятность гиперкоагуляции достаточно высока. Данные нарушения сопровождаются дисфункцией эндотелия, повышенной выработкой фактора Виллебранда, нарушением фибринолиза, усиленной продукцией ингибитора тканевого активатора плазминогена и повышают риск развития сосудистых осложнений [18, 224].

Несмотря на детальное изучение проблемы при изолированной АГ и изолированной ММ, вопросы гемокоагуляционных и гемодинамичесих изменений у больных ММ в ассоциации с сердечно-сосудистой патологией остаются неосвещенными. Поэтому представляется актуальным оценить состояние систем гемостаза и гемодинамики у больных с сочетанием ММ и АГ, а также определить вклад каждого заболевания в развитие патологических изменений и характер взаимного влияния данных заболеваний. Вышеуказанное диктует необходимость комплексного исследования особенностей системы гемостаза и гемодинамики у больных с сочетанными заболеваниями.

Цель исследования

Изучить особенности гемостаза и состояние сердечно-сосудистой системы у больных с впервые выявленной ММ в сочетании с АГ по сравнению с изолированно протекающими ММ и АГ по данным комплексного клинико-лабораторного и инструментального исследований.

Задачи:

1. Изучить клинико-лабораторные особенности больных с изолированным течением ММ и с сочетанием ММ и АГ.

2. У больных ММ, АГ, ММ с наличием АГ оценить состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

3. Оценить в сравнительном аспекте особенности системы фибринолиза и физиологических антикоагулянтов у больных обследованных групп.

4. По данным эхокардиографического исследования у больных ММ и АГ изучить изменения внутрисердечной гемодинамики и ремоделирования левого желудочка сердца (ЛЖ).

5. У больных ММ с сочетанием АГ по данным суточного мониторирования АД изучить особенности суточного профиля артериального давления по сравнению с больными с изолированным течением АГ.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального исследований у больных ММ, АГ и при сочетании этих заболеваний выявлены факторы неблагоприятного прогноза, изучены основные параметры системы гемостаза и состояние сердечно-сосудистой системы в сравнительном аспекте. Определен характер изменений индуцированной агрегации, адгезии тромбоцитов, ретракции сгустка при изолированно протекающих ММ и АГ, а также показано усугубление данных нарушений при сочетании заболеваний. Выявлены сдвиги в коагуляционном звене гемостаза у больных с ММ в ассоциации с АГ, свидетельствующие о повышении свертывающей активности крови преимущественно по

внутреннему пути. Показано повышение концентрации фибриногена, продуктов деградации фибриногена, дефицит системы физиологических антикоагулянтов у больных с сочетанной патологией по сравнению с больными с изолированным течением ММ и АГ. Выявлена зависимость нарушений в системе гемостаза от уровня общего белка, М-градиента и патологических иммуноглобулинов. У обследованных больных по данным эхокардиографии изучено состояние внутрисердечной гемодинамики. В группах больных АГ и сочетанием АГ с ММ отмечено увеличение ММЛЖ и ИНММ. Определено, что у больных с сочетанием ММ и АГ признаки ремоделирования наблюдались значительно чаще по сравнению с изолированно протекающей АГ. По данным суточного мониторирования АД выявлены повышение вариабельности систолического артериального давления за день (САДд) и диастолического артериального давления за день (ДАДд), величины и скорости утреннего подъема систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), снижение степени ночного снижения САД и ДАД у больных ММ в ассоциации с АГ по сравнению с изолированно протекающей АГ. Показано увеличение числа больных с прогностически неблагоприятными типами суточной кривой АД в группах больных с сочетанной патологией.

Практическое значение исследования

С целью обеспечения индивидуальной оценки факторов неблагоприятного прогноза, особенностей гемостатического дисбаланса и предотвращения тромбоэмболических осложнений, а также возможности выбора патогенетической терапии больным ММ в сочетании с АГ показано комплексное исследование гемокоагуляционных нарушений системы гемостаза, системы фибринолиза и физиологических антикоагулянтов. Для ранней диагностики изменений внутрисердечной гемодинамики больным ММ с наличием АГ рекомендовано определение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и типа ремоделирования ЛЖ по данным эхокардиографии. Больным ММ с наличием АГ с целью анализа

особенностей суточного профиля АД, выявления нарушений суточного ритма АД обоснована необходимость динамического исследования суточного мониторирования АД с детальным анализом степени ночного снижения АД.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. На основании клинико-лабораторной характеристики у больных ММ в сочетании с АГ по сравнению с больными с изолированным течением ММ выявлено большее число факторов неблагоприятного прогноза.

2. По данным исследования системы гемостаза у больных ММ с наличием АГ по сравнению с больными с изолированным течением ММ и АГ происходят однонаправленные изменения, проявляющиеся активацией индуцированной агрегации тромбоцитов и повышением адгезивных свойств тромбоцитов, увеличение концентрации фибриногена, а также сдвиги, свидетельствующие о повышении свертывающей активности крови преимущественно по внутреннему пути

3. У больных ММ в сочетании с АГ по сравнению с больными с изолированным течением ММ отмечается угнетение Хагеман-зависимого фибринолиза, уменьшение плазминогена, увеличение продуктов паракоагуляции, дефицит системы физиологических антикоагулянтов. Усугубление гемостазиологических нарушений при сочетании ММ с АГ соответствует хроническому синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрому) в фазе гиперкоагуляции.

4. По данным эхокардиографии у больных ММ с АГ наблюдаются более выраженные признаки ремоделирования ЛЖ сердца, заключающиеся в увеличении толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), ММЛЖ и относительной толщины ЛЖ по сравнению с больными с изолированной АГ.

5. У больных ММ с наличием АГ отмечаются особенности суточного профиля АД в виде увеличения средних значений и индексов времени САД и ДАД в ночные часы, уменьшения степени ночного снижения САД и ДАД, увеличения вариабельности САД в дневные часы, повышения скорости

утреннего подъема САД по сравнению с больными с изолированным течением АГ.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гематологического, терапевтического, кардиологического отделений, отделения ультразвуковой и функциональной диагностики Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Тюменской области «Областная клиническая больница №1», в учебный процесс на кафедре терапии с курсами эндокринологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФПК и ППС государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на VI терапевтическом форуме "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространённых заболеваний внутренних органов" (Тюмень, 2011), на международной конференции «5th Raisa Gorbacheva Memorial Meeting Haematopoietic Stem Cell transplantation» (Санкт-Петербург, 2011), на конгрессе гематологов России (Санкт-Петербург, 2012), на научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Барнаул, 2012).

Публикации по теме диссертации: опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемом журнале, входящем в перечень ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы; содержит 1 рисунок и 16 таблиц. Список литературы включает 92 отечественных и 141 зарубежных источников.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Гемокоагуляцно1шые нарушения у больных множественной

миеломон

Множественная миелома - это лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. В соответствии с Европейско-Американской классификацией (REAL) и классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ММ относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям и характеризуется повышенным содержанием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови или белка Бенс-Джонса в моче и наличием остеолитических поражений скелета [13, 37]. Гиперпродукция иммуноглобулинов и их частей часто приводит к отложению белковых молекул, депозитов легких и тяжелых цепей в организме и тканях, что вызывает нарушение их функций [97, 135, 190].

ММ все еще остается некурабельным заболеванием. Это обстоятельство диктует необходимость выявления факторов риска как при первичной диагностике заболевания, так и в продвинутых стадиях с целью определения адекватной лечебной тактики [13]. К настоящему времени установлено важное прогностическое значение ряда клинико-лабораторных признаков ММ, оказывающих существенное влияние на течение заболевания. Степень изменений признаков у разных больных не одинакова, однако они в значительной мере определяют характер опухолевого процесса и длительность жизни больных.

Одним из факторов неблагоприятного прогноза является возраст больных ММ. Подавляющее большинство больных ММ - это лица пожилого возраста. Описаны лишь единичные пациенты с ММ моложе 30 лет, а сообщений о заболевании детей нет. Комплекс объективных клинико-

лабораторных тестов позволяет выявить факторы риска при ММ, оценить течение заболевания и эффективность специфической терапии.

Низкий уровень гемоглобина, высокий уровень креатинина и плазмоклеточной инфильтрации костного мозга, выраженный деструктивный процесс в костях таза или в трубчатых костях, регистрируемые в период диагностики заболевания, предвещают развитие химиорезистентности и снижение продолжительности жизни у пациентов старше 60 лет.

При исследовании гемограммы больных ММ выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия, обусловленная, главным образом, нарушениями цитокиновой регуляции гемопоэза и поражением костного мозга с вытеснением ростков нормального гемопоэза миеломными клетками [76, 99, 164]. Другим существенным компонентом анемического синдрома при миеломной болезни является недостаточная продукция эритропоэтина, в частности, в случаях почечной недостаточности. При исследовании мазка периферической крови выявляются такой признак парапротеинемии, как слипание форменных элементов крови в виде монетных столбиков [188, 207]. Нейтропения и тромбоцитопения выявляются обычно на поздних стадиях заболевания [37].

Фактически все больные с опухолевыми заболеваниями подвержены высокому риску тромботических осложнений [9, 10, 95, 226, 227]. Гистопатологическими признаками, связывающими тромбоз и онкопроцесс, являются опухолевые тромбы, отложения фибрина вокруг опухоли, адгезия тромбоцитов на опухоли, отложение фибрина и связанных с опухолью воспалительных и эндотелиальных клеток [22]. Опухолевые клетки обладают разнообразием прокоагулянтных свойств, включая секрецию цистеинового ракового прокоагулянта [73, 151, 225], секрецию косвенных прокоагулянтных цитокинов, в том числе интерлейкинов 1 и 8, фактора некроза опухоли и сосудистый эндотелиальный фактор роста [12]. Опухолевые клетки активируют тромбоциты и через экспрессию интегрина формируют адгезию тромбоцитов с эндотелием кровеносных сосудов [56,

116]. Чаще встречаются субклинические нарушения гемостаза, проявляющиеся только лабораторными тестами. H.A. Cooper с соавт. предложили по отношению к этим больным термин «компенсированный или латентный ДВС», однако они восприимчивы к развитию и клинического ДВС [12].

Патологические сдвиги в системе гемостаза при ММ часты, разнообразны по генезу. Включают в себя всю гамму патогенетических вариантов этой патологии, в том числе с проявлениями геморрагического синдрома и тяжелыми кровоизлияниями в мозг и профузными желудочно-кишечными кровотечениями, тромбозом вен и облитерации артерий, которые приводят к развитию гангрен конечностей и инфарктов органов [214]. Нередко у одного и того же больного возникают одновременно или в разные фазы болезни все перечисленные виды нарушения гемостаза. Важным является факт, что все перечисленные виды патологий часто свидетельствуют об особой тяжести болезни, переходе ее в терминальную фазу, утяжеляют прогноз, а также указывают на необходимость дополнительных воздействий для продления жизни больного [200, 210].

Первые сведения о нарушениях гемостаза при ММ были опубликованы в 1883 г. С. Runeberg, описавшим геморрагический синдром у пациента с «медуллярной псевдолейкемией», у которого на аутопсии отсутствовала ретракция сгустка [21]. В 1933 г. Т. Magnus - Levy описал микроскопическую картину нарушения рассасывания тромба при ММ, предположив, что это связано с присутствием парапротеина [21, 150].

Более подробные и систематические описания нарушений в системе гемостаза при ММ появились в мировой литературе с середины 40-х годов XX столетия. Авторы описывали разнообразные изменения гемостаза у больных ММ [147, 163]. Дальнейшие наблюдения и исследования позволили выявить и другие возможные причины кровоточивости при ММ, в том числе почечные заболевания с уремическим синдромом и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС) на фоне

основного заболевания, вызывающим нарушение функции тромбоцитов [24, 155, 156].

В настоящее время известно, что физико-химические свойства моноклонального иммуноглобулина, циркулирующего в кровеносном русле, создают предпосылки для развития нарушений в разных органах и системах, в том числе в системе гемостаза. Повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов, обусловленный продукцией моноклонального белка, приводит к увеличению вязкости крови, которая при достижении определенной величины становится причиной разнообразных клинических проявлений, развитию синдрома гипервязкости [70, 184, 211].

Клинические проявления нарушений гемостаза у больных ММ чрезвычайно разнообразны [1, 100, 148]. Описаны случаи массивных кровотечений у больных ММ [4, 5]. Однако выраженный геморрагический диатез у нелеченных больных ММ в развернутой стадии - явление редкое. Повышение гирерпротеинемии свыше 130 г/л часто сопровождается кровоточивостью. Клинически синдром гипервязкости проявляется кровоточивостью слизистых оболочек, в первую очередь носовыми и десневыми кровотечениями, геморрагической ретинопатией, и описан в работах С.С. Бессмельцева [13, 14]. В генезе кровоточивости у больных ММ существенно играет дисфункция тромбоцитов, которая обусловлена "окутыванием" их парапротеином, вследствие чего нарушаются как различные виды агрегации кровяных пластинок, так и участие в свертывании крови фактора III тромбоцитов.

Большинство работ, посвященных изучению гемостаза при ММ, указывает на снижение функциональной активности тромбоцитов [106] причем, чем выше концентрация Pig в плазме больного, тем значительнее нарушения первичного гемостаза [104]. Исследования показали, что нарушения агрегации тромбоцитов, довольно часто наблюдаемые при ММ, с различными агрегирующими агентами неодинаковы. В работе S.Deitcher отмечено снижение агрегации тромбоцитов у 97,8% больных и ретракции

кровяного сгустка у 63,7% пациентов [125].

Степень выраженности дисфункции тромбоцитов зависит от концентрации иммуноглобулинов, их класса, изменений вязкости плазмы, наличия нарушений гемокоагуляции [56]. Играет роль повышение вязкости крови с развитием специфического ДВС - синдрома [137].

Комплексное изучение функции тромбоцитов у больных ММ в разные периоды заболевания, в том числе до лечения, в период полихимиотерапии и в ремиссии, позволяет предположить, что нарушения тромбоцитарной активности при данной патологии обратимы и могут устраняться в процессе цитостатической терапии и лечебных плазмаферезов, что проявляется восстановлением агрегационной способности тромбоцитов [14, 16, 55]. Снижение уровня Pig в плазме больных в процессе лечения приводит к восстановлению функции тромбоцитов.

Изменения свёртывающей системы при ММ могут проявляться и тромботическими состояниями, которые также описаны в литературе и несут не меньшую опасность для жизни больного. M.Takemura и соавторы описали больного ММ, у которого тромбоэмболия легочной артерии на фоне гиперкоагуляции по внутреннему и внешнему механизмам свертывания привела к летальному исходу [166].

Изменения в системе гемостаза осложняют течение и прогноз заболевания. Нарушения гемостаза при ММ происходят, как в сторону гипокоагуляции, так и в сторону гиперкоагуляции. Гипокоагуляционные изменения могут быть обусловлены причинами, не связанными с действием патологического иммуноглобулина, в том числе тромбоцитопения [107], ДВС - синдром. Среди причин, связанных с действием парапротеина, выделяют нарушение функции тромбоцитов, приобретенный синдром Виллебранда, нарушение процесса трансформации фибриногена в фибрин, дефициты отдельных факторов свертывания, циркулирующие антикоагулянты [157].

Выраженные клинические проявления нарушений гемостаза были описаны у 15 % больных с MM PIgG, у 40 % пациентов с MM PIgA и у 60 % с PIgM миеломой [6, 109]. В работах отечественных и зарубежных авторов подчеркивается особый тромбогеморрагический характер выявляемых гемокоагуляционных нарушений, а степень их выраженности зависит от класса патологического иммуноглобулина и его количества [75].

Изучение доступной нам литературы выявило разнообразные данные о нарушениях в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза при ММ. Т. Schinko и соавторы опубликовали статью, в которой наглядно демонстрируется гиперагрегабельное состояние тромбоцитов у пациентов с ММ [5, 111, 128]. Повышение агрегационной активности тромбоцитов в плазме больных ММ и в контрольной группе после добавления к нормальной богатой тромбоцитами плазме различных доз патологического иммуноглобулинна находилось в прямой зависимости от его концентрации, а частота тромботических осложнений достигала 60,5%. [69].

Кроме того, было показано, что диспротеинемия и высокое значение коллоидно-осмотического давления плазмы ведут к агрегации всех форменных элементов крови, их сладжу и разрушению с последующим высвобождением в кровеносное русло факторов, активирующих ферментативный каскад свертывания [1,13, ИЗ]. Имеются данные о том, что развитию гиперкоагуляции при множественной миеломе способствует активный ангиогенез в костном мозге. В качестве доказательства участия ангиогенеза в активации системы гемостаза у больных множественной миеломой были продемонстрированы высокие уровни активности факторов VIII и Виллебранда, а также антигена фактора Виллебранда [103, 105].

У больных с ММ возможна клиника патологического гемостаза и повышенного свёртывания крови вследствие эффектов парапротеинов на нормальные факторы свёртывания [89]. Парапротеины также могут подавлять агрегацию мономеров фибрина и действовать как ингибиторы фактора VIII. Влияние парапротеинов на коагуляционное звено гемостаза чаще

выражается в нарушении полимеризации фибрина, кроме того, описаны случаи ингибирования фактора VHI, других факторов свертывания крови, белков системы фибринолиза и возникновение лабораторного феномена волчаночного антикоагулянта [32. 177].

Наличие у больных ММ повышенной акивности фактора VIII, фибриногена, снижения фибринолитической активности крови позволяют говорить о существовании тенденций к геморрагиям и к тромбозам. В ряде работ среди нарушений свёртывающей системы, описываемых у больных с ММ, отмечено и усиление активности фибринолитической системы [231].

Одним из характерных нарушений коагуляционного гемостаза при ММ является удлинение тромбинового времени (ТВ), в основе которого лежит замедление процесса превращения фибриногена в фибрин под действием тромбина [212].

Исследование гемостаза, выполненное Катзадзе Ю. с соавторами [40] показали, что лабораторные признаки ДВС - синдрома часто обнаруживаются у больных ММ. Из 80 первичных больных с ММ у 29% были выявлены признаки ДВС - синдрома, а в исследованиях у 60 % больных с ММ разных классов зарегистрирован положительный этаноловый тест. Полихимиотерапия основного заболевания и плазмаферезы привели к купированию лабораторных признаков ДВС - синдрома [40, 73, 85]. Показано, что у четверти больных ММ имелось повышение продуктов деградации фибрина, укорочение АЧТВ, что свидетельствует активации гиперкоагуляционных механизмов [85].

Наличие гиперкоагуляционного состояния возможно связано с нарушениями в системе естественных антикоагулянтов. Однако, результаты исследования, касающиеся изменения активности протеинов С и S, а также антитромбина у больных ММ, весьма противоречивы [62, 57, 93, 125, 166, 205]. Данные, полученные Е.А. Хаит, позволяют предположить, что несостоятельность системы протеина С у больных множественной миеломой обусловлена самим заболеванием, но не проводимым лечением [71, 90, 112,

Целым рядом исследований отмечен вклад, который вносит специальная терапия в развитие гиперкоагуляционных изменений у больных злокачественными новообразованиями, в том числе у больных ММ [1, 5, 21, 48, 138, 179, 195,231].

По данным А.В.Петрова и соавторов, вероятность развития тромбозов не зависит от стадии заболевания и возраста, однако показана связь указанных эпизодов с прогрессией основного заболевания, вариантом специфической терапии, использованием центрального венозного доступа, наличием сопутствующих заболеваний (ИБС, аритмия, варикозное расширение вен и АГ). Данные факторы увеличивали вероятность тромбоза [153]. Частота тромботических эпизодов уменьшалась в группе пациентов с достижением более чем частичного ответа на проводимую терапию вне зависимости от режима терапии [69, 149, 154].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аникина, Екатерина Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров K.M. Реологические и гемокоагуляционные параметры у больных множественной миеломой на фоне проводимой терапии // Гематология и трансфузиология. - 1992. - Т. 37. - № 3. - С. 19-23.

2. Агаджанова Л.П. Ультразвуковая диагностика заболеваний ветви дуги аорты и периферических сосудов: Атлас. - М.: Видар, 2000. - 176 с.

3. Андреева Н.Е., Балакирева Т.В. Парапротеинемические гемобластозы: Множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей. - Тверь: Триада, 2003. - 88 с.

4. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. -М., 2001.-28 с.

5. Андреева Н.Е., Ксензова Т.И., Жердева Л.В. Некоторые нарушения гемостаза у больных парапротеинемическими гемобластозами // Гематология и трансфузиология. - 1997. - Т. 42. - № 4. - С. 22-26.

6. Андреева Н.Е. Множественная миелома: Прошлое, настоящее и будущее // Гематология и трансфузиология. - 1998. - № 3. - С. 4-11.

7. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. - 2-е изд., перераб. - М.: Триада-Х., 2009. - 248 с.

8. Бакиров А.Б. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных множественной миеломой // Вестник гематологии. - 2008. - Т. 4. - №1. - С. 11-17.

9. Баркаган З.С. ДВС - синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура при онкологических заболеваниях // Проблемы клинической медицины. - 2005. - №1. - С. 22-23.

10. Баркаган З.С., Белых В.И., Моисеева Н.В. Невритическая кровоточивость и нераскрытые механизмы регуляции системы гемостаза // Терапевтический архив. - 2001. - Т. 73. - № 5. - С. 45-48.

11. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. - 2-е изд., доп. - М.: Ныодиамед, 2001. - 296 с.

12. Баркаган З.С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных // Терапевтический архив. - 1997. - Т. 69. - № 7. -С. 65.

13. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров K.M. Множественная миелома. -СПб.: Диалект; 2004. - 446 с.

14. Бесмельцев С.С. Применение низкомолекулярного гепарина (кливарина) при лечебном плазмаферезе в комплексной терапии больных с множественной миеломой // Эфферентная терапия. - 1998. - Т.4. - № 4. - С. 2-37.

15. Бессмельцев С.С. Функциональное состояние миокарда и реологические свойства крови при множественной миеломе // Гематология и трансфузиология. - 1992. - Т. 37. - № 1. - С. 22-25.

16. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. М., 2009. - 511 с

17. Богомолов Б.П. Состояние микроциркуляции, гемостаза и реологических свойств крови при гриппе и ОРЗ у больных с гипертонической болезнью // Терапевтический архив. - 2001г. - Т. 73. - № 11. - С. 7-11.

18. Братчик A.M. Клинические проблемы фибринолиза. - Киев: Здоровья, 1993.-344 с.

19. Василенко A.M., Коваленко В.Н. Изменение тромбоцитарного и прокоагулянтного звена гемостаза у больных с артериальной гипертонией // Врачебное дело. - 1992. - № 8. - С. 65-67.

20. Влияние терапии эналаприлом малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью / В.М. Яковлев, A.A. Семенкин, С.М. Юдин и др. // Терапевтический архив. - 2000. - Т. 72. - № 1. _ С.40-45.

21. Влияние химиотерапии циклоплатамом на гемостаз при множественной миеломе / Т.И. Ксензова, Л.В. Жердева, Н.Е. Андреева и др. // Гематология и трансфузиология. - 1997. - Т. 42. - № 6. - С. 12-15.

22. Волкова В., Макацария А., Солопова А. Венозный тромбоэмболизм в онкологии // Врач. - 2007. - № 7. - С. 46-48.

23. Волков Ю.Г. Диссертация. Подготовка, защита, оформление: практическое пособие. - 3-е изд. - М, 2009.-170 с.

24. Воробьев А.И., Васильев С.А., Городецкий В.М. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение // Терапевтический архив. - 2002. - Т. 74. - С. 73-75.

25. Воробьев П.А. Актуальный гемостаз. - М., 2004. - 139 с.

26. Выявление распространенности артериальной гипертензии у больных множественной миеломой. Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике / A.B. Щербакова, Е.А. Федорова, С.А. Пятидесятникова и др. // Сборник материалов 1 межрегиональной конференции, Иркутск, 2007г. - под ред. Ф. И. Белялова. - Изд-во Иркут. Гос. Пед. Ун-та, 2007. - С. 13-14.

27. Гаврилов O.K., Гаврилов А.О. Общая гемоагретология, ч. 1: Система агрегатного состояния крови. - М., 2000. - 186 с.

28. Гомелля М.В., Долгих В.В., Филиппов Е.С. Система гемостаза и артериальная гипертензия у детей // Бюллетень СО РАМН. - 2010. - Т. 30. -№6.-С. 20-28.

29. Громнацкий Н.И. Коррекция нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза немедикаментозными средствами у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом // Клиническая медицина.- 2003. -Т. 81.- №4.-С. 31-34.

30. Гулян Г.С. Клинические проявления, состояние сердечнососудистой системы и органного кровотока (легких, печени) у больных лимфомами: дис.... канд. мед. наук. - Владивосток, 2006. - 118 с.

31. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - № З.-С. 5-26.

32. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. - М., 2005. - 223 с.

33. Дранник Г.Н., Ена Я.М., Варецкая Т.В. Продукты расщепления фибрина/фибриногена при патологических процессах. - Киев: Здоровья, 1987.- 184 с.

34. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (пересмотр 2012г) // Российский кардиологический журнал. - Приложение 2. - 2012. - №4(96).

35. Ена Я.М. Хроническое внутрисосудистое свертывание крови при артериальной гипертонии // Поражение сосудистой стенки и гемостаз. -Полтава, 1981.-С. 65-66.

36. Жевагина И.А. Суточный профиль артериального давления: клиническое и патогенетическое значение, коррекция моксонидином у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Тюмень, 2002. — 23 с.

37. Захарова Е.М. Множественная миелома: современные представления // Неврологический вестник. - 2005. - T. XXXVII. - Вып. 3/4. - с. 70-72.

38. Ивлев C.B. Маркеры поражения системы гемостаза при хроническом гломерулонефрите и хроническом пиелонефрите // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - №1(13) . - С. 37-40.

39. Калимуллина Д.Х. Заболеваемость и смертность от множественной миеломы // Российский онкологический журнал. - 2004. - № 4. - С. 40-41.

40. Кацадзе Ю.Л., Бессмельцев С.С., Абдулкадыров K.M. Влияние различных программ цитостатической терапии на гемокоагуляционные и реологические свойства крови у больных множественной миеломой // Терапевтический архив. - 1991. - № 7. - С. 61-64.

41. Кобалова Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -864 с.

42. Комплексная лабораторная диагностика нарушений системы гемостаза при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови / Т.Н. Платонова, Т.М. Чернышенко, О.В. Горницкая и др. // Лабораторная диагностика. - 2000. - № 3. - С. 3-11.

43. Конради А. О. Лечение артериальной гипертензии в особых группах больных. Гипертрофия левого желудочка // Артериальная гипертензия. - 2005. - Т. 11.-№2.-С. 105-109.

44. Крамарева В.Н., Луговской Э.В. Показатели свертывающей системы крови и противотромботические механизмы у больных эссенциальной артериальной гипертензией // Укра'шський медичний часопис. - 2010. -№3. - С. 104-106.

45. Кремнева Т. В. Молекулярно-клеточные механизмы ремоделирования миокарда при сердечной недостаточности // Клиническая медицина. - 2003. - № 2. - С. 4-7.

46. Кузьменко Е. А. Состояние брахиоцефальных артерий и параметры центральной, сердечной и мозговой гемодинамики при гипертонической болезни: дис.... канд. мед. наук. - Владивосток, 2009. - 132 с.

47. Лечебная коррекция нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и изменений реологических свойств крови у больных артериальной гипертонией / B.C. Задионченко, K.M. Багатырова, Т.М. Адашева и др. // Терапевтический архив. - 1996. - Т. 68. - № 5. - С. 63.

48. Маджуга А.З. Диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза у больных со злокачественными новообразованиями // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. - № 10. - С. 12-13.

49. Малая Л.Г., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. - Харьков: Торсинг, 2002. -423 с.

50. Мартынов А.И. К вопросу о состоянии системы гемостаза при эссенциальной артериальной гипертонии // Рос. мед. вести. - 1999. - № 3. -С. 16-18.

51. Масса миокарда левого желудочка, его функциональное состояние и диастолическая функция сердца у больных артериальной гипертонией при различных эхокардиографических типах геометрии левого желудочка сердца / А.В. Грачев, А.Л. Аляви, Г.У. Ниязова и др. // Кардиология. - 2000. - № 3. -С. 31-38.

52. Медведев И.Н., Громнацкий Н.И. Возможности нормодипина в коррекции реологических свойств тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом // Терапевтический архив. - 2005. -Т. 77.-№6.-С. 65-68.

53. Медведев И.Н. Коррекция первичного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме // Клиническая медицина. - 2007. - Т. 85. - № 3. - С. 29-33.

54. Медведев И.Н. Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и его коррекция ловастатином // Клиническая медицина. - 2004. - Т. 82. - № 10. - С. 37-41.

55. Микуляк Н.И., Кинзирский А.С. Фармакологическая коррекция гемостаза при онкопатологии: монография. - Пенза: Информ. изд. центр Пенз. гос. ун-та, 2008. - 128 с.

56. Моисеев C.B. Венозные тромбозы и злокачественные опухоли // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - № 14. - с.27-30.

57. Моноклональные гаммапатии // Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону: пер. с англ. - под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера и др. - М.: Практик, 2002. - Т. 1. - С. 862-867.

58. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. - СПб.: ФормаТ, 2006. - 208 с.

59. Момот А.П. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики нарушений гемостаза: монография. - Барнаул: АГМУ, 2004. - 104 с.

60. Мравян С.Р., Калинин А.П. Патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств // Российский кардиологический журнал. - 2001. - № 1. - С. 14-19.

61. Мурзина Г.Р. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных множественной миеломой: автореф. дис... канд. мед. наук. - Уфа, 2006. - 125 с.

62. Нарушения в системе протеина С как дополнительный фактор риска тромбоэмболизма у больных множественной миеломой / Е.А. Хаит, K.M. Абдулкадыров, Э.И. Подольцева и др. // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: материалы пятой Всероссийской конференции с международным участием., М., 3-5 февраля 2011г.-С. 541-542.

63. Нарушения плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с сочетанием артериальной гипертонии и дислипидемии / М.Ю. Жук, В.А. Метельская, Н.В. Перова и др. // Российский кардиологический журнал. -2003.-№5.-С. 11-16.

64. Наследов А.Д. SPSS 15: профессиональный статистический анализ данных. - Спб.: Питер, 2009. - 416 с.

65. Нефедова Ж.В. Метаболические и нейрофизиологические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Новосибирск, 2008. - 37 с.

66. Носов В.Н. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией пожилого и старческого возраста // Клиническая медицина. - 2005. - Т. 83. - № 2. - С. 32-36.

67. Носова Т.Ю., Медведев И.Н. Проблема нарушения тромбоцитарного гемостаза при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением // Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии. - 2007. - № 12. - Ч. 2. - С. 265-266.

68. Особенности ремоделирования миокарда у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от степени среднесуточной вариабельности артериального давления / С.Б. Шустов, A.B. Барсуков , М.А. Аль-Язиди и др. // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т. 8. - № 2. - С. 5457.

69. Петров A.B., Вабищевич Р.И., Гиршова JI.J1. Тромботические осложнения у пациентов с множественной миеломой // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15. - Приложение №1. - С. 7.

70. Потехина Ю.П. Особенности морфологической картины и вязкости сыворотки крови больных с парапротеинемиями // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2005. - № 7. - С. 38-41.

71. Препарат тимодепрессии в лечении миеломной болезни / А.М. Бударин, И.М. Пелипас, АЛО. Одокиенко и др. // Лечащий врач. - 2006. - № 1.-С. 42-48.

72. Птушкин В.В. Рекомендации по профилактике и лечению тромбозов вен и тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями // Онкогемотология. - 2009. - № 2. - С. 75-79.

73. Рагимов A.A. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. - М., 2007. - 112 с.

74. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. - М.: Медиа Сфера, 2006. - 312 с.

75. Реологические и гемокоагуляционные параметры у больных множественной миеломой на фоне проводимой терапии / С.С. Бессмельцев, Ю.Л. Кацадзе, K.M. Абдулкадыров и др. // Гематология и трансфузиология. -1992.-№3.-С. 19-22.

76. Рехтина И.Г., Бельченко Д.И. О состоянии костного мозга при множественной миеломе // Вопросы онкологии. - 2004. - Т. 3. - С. 351-354.

77. Родина Е.В., Булгак А.Г. Структурно-функциональные изменения сердца у больных с множественной миеломой // Кардиология в Беларуси. -2009.-№5(06).-С. 10-19.

78. Романов С.В. Инновационный метод мониторинга системы гемостаза // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - № 4. - С.18-22.

79. Рудакова В.Е. Гиперкоагуляционный синдром: патогенетические, диагностические и лечебные особенности: автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 2008.-22 с.

80. Рукавицин O.A. Множественная миелома // Клиническая медицина. - 2006. - № 7. - С.70-73.

81. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А.И. Воробьева. - М.: Ныодиамед, 2003. - Т. 2. - 277 с.

82. Руководство по кардиологии: учебное пособие в 3 т. / под ред. Г.И. Сторожакова, A.A. Горбаченкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - Т. 1. - 672 с.

83. Рустамова Ф.Е., Джусипов А.К. Уровень факторов адгезии у пациентов с артериальной гипертонией молодого возраста // Вестник гематологии. - 2007. - Т. 3. - № 2. - С. 80.

84. Самохин А.Г. Характер изменений в системе гемостаза у женщин, страдающих артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца в период постменопаузы: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Новосибирск, 2007.-23 с.

85. Сараева Н.О., Андреева Е. О. Состояние системы гемостаза и анемия у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. - № 2. - С.30-34.

86. Связь между параметрами гемостаза и проявлениями метаболического синдрома у мужчин с мягкой и умеренной гипертонией / JI.A. Ратникова, В.А. Метельская, М.Н. Мамедов и др. // Терапевтический архив. -2001. - Т. 72. -№ 9. - С. 13-17.

87. Способ прогнозирования развития внутрисосудистого свертывания крови / А.Н. Савчук, E.H. Краснобрыжая, Т.М. Чернышенко и др. // Лабораторная диагностика. - 2002. - № 2. - С. 50-53.

88. Тромбоэмболические осложнения и диагностическая значимость Д-димера при сердечно-сосудистых заболеваниях: ретроспективное исследование 1000 пациентов / Н.М. Воробьева, А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева и др. // Кардиологический вестник. - 2011. - Т. VI(XVIII) . - С. 10-15.

89. Хаит Е.А. Особенности нарушений в системе гемостаза у больных множественной миеломой: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2012. -21 с.

90. Хаит Е.А., Смирнова О.А., Наместников Ю.А. Состояние плазменного звена системы гемостаза у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой // Вестник гематологии. - 2011. - Т. VII. - № 1. -С. 124-125.

91. Шляхто Е.В., Конради А.О., Моисеева О.М. Молекулярно-генетические и клеточные аспекты ремоделирования сердца и сосудов при гипертонической болезни // Терапевтический архив. - 2004. - № 6. - С. 51-58.

92. Шутов A.M., Ермоленко В.М. Диагностика гипертрофии левого желудочка // Нефрология и диализ. - 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 128-130.

93. Acquired resistance to activated protein С (aAPCR) in multiple myeloma is a transitory abnormality associated with an increased risk of venous thromboembolism / F. Elice, L. Fink, G. Tricot et al. // Br. J. Haematol. - 2006. -Vol. 134(4).-P. 399-405.

94. Agnelli G, Becattini C. Venous thromboembolism and atherosclerosis: common denominators or different diseases // J. Thromb. Haemost. - 2006. - N. 4. -P. 1886-1890.

95. Agnelli G., Verso M. Thromboprophylaxis during chemotherapy after advanced cancer//Thromb. Res.-2008.-Vol. 123(1).-P. 187-190.

96. Ambulatory blood pressure: an independent predictor of prognosis in essential hypertension / P. Verdecchia, C. Porcellati, G. Schillaci et al. // Hypertension. - 1994. -N. 24. - P. 793-801.

97. A molecular study of the t(4,14) in multiple myeloma / K. Sibley, G. Fenton, A. Dring et al. // Br. J. Haematol. - 2002. - Vol. 18. - N. 2. - P. 514-520.

98. An association between atherosclerosis and venous thrombosis / P. Prandoni, F. Bilora, A. Marchiori et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - N. 348. - P. 1435-1441.

99. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review / J.J. Саго, M. Salas, A. Ward et al. // Cancer. - 2001. - Vol. 91. - P. 2214-2221.

100. A neoantigenic determinant in coiled coil region of human fibrin B-chain / E.V. Lugovskoy, P.G. Gritsenko, I.N. Kolesnikova et al. // Thromb. Res. - 2009. -Vol. 123(5).-P. 765-770.

101. ANTELOPE Study Group. The performance of two rapid quantitative D-dimer assays in 287 patients with clinically suspected pulmonary embolism / W. de Monye, B.J. Sanson, H.R. Bailer et al. // Thromb. Res. - 2002. - Vol. 107(6). - P. 283-286.

102. Assmann G., Cullen P., Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM), results of follow-up at 8 years // European Heart Journal. - 1998. -Vol. 19.-P. 3-11.

103. Auwerda J.J.A. Acquired coagulation abnormalities and thrombosis in multiple myeloma. - Rotterdam, 2008. - 157 p.

104. Auwerda J.J.A., Bac D.J., Schouten W.R. Circadian rhythm of rectal motor complexes // Dis. Colon. Rectum. -2001. - Vol. 44(9). - P. 1328-1332.

105. Auwerda J.J.A., Sonneveld P., Leebeek F.W. Temporary relief of symptomatic Von Willebrand disease by multiple myeloma // J. Thromb. Haemost. -2005.-Vol. 3(5).-P. 1088-1089.

106. Avet-Loiseau H. Nonrandom distribution of chromosomal abnormalities and correlation with clinical stage and prognostic presentations: a novel model for oncogenesis of multiple myeloma // VIII International Myeloma Workshop. -Banff, Alberta, Canada, 2001. - P. 10-11.

107. Beardsley D.S. Pathophysiology of immune thrombocytopenic purpura // Blood. Rev. - 2002. - Vol.16. - P. 13-14.

108. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews / C.M. Lawes, D.A. Bennet, V.L. Feigin et al. // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 776-785.

109. Bloom J.W. Multiple myeloma. IgG kappa or lambda; or IgA kappa or gamma. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354(13). - P. 1362-1369.

110. Bone marrow angiogenesis in 400 patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance, multiple myeloma, and primary

amyloidosis / S.V. Rajkumar, R.A. Mesa, R. Fonseca et al. // Clin. Cancer. Res. -2002. - Vol. 8(7). - P. 2210-2216.

111. Born G. Light on platelets // J. Physiol. - 2005. - Vol. 568. - P. 713714.

112. Bortezomib in Combination With Dexamethasone for the Treatment of Patients With Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma / S. Jagannath, P.G. Richardson, B. Barlogie et al. // Hematology Journal. - 2004.

113. Bounameaux H., de Moerloose P. Is laboratory monitoring of low-molecular-weight heparin therapy necessary? No // J. Thromb. Haemost. - 2004. -Vol. 2.-P. 551-554.

114. Breddin H.K., Lippold R., Bittner M. Spontaneous platelet aggregation as a predictive risk factor for vascular occlusions in healthy volunteer? Results of the HAPARG study. Haemostatic parameters as risk factors in healthy volunteers // Atherosclerosis. - 1999.-N 144.-P. 211-219.

115. Brilla C.G. Renin-angiotensin system mediated mechanisms: cardioreparation and cardioprotection //Heart. - 2000. - Vol. 84. - P. 18-19.

116. Cancer and thrombosis: from molecular mechanisms to clinical presentations / H.R. Buller, F.F. Van Doormaal, G.L. Van Sluis et al. // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol 5(suppl. 1). - P. 246-254.

117. Cai H., Harrison D. G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases. The role of oxidant stress // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 840 - 844.

118. Case of multiple myeloma mimicking an infectious disease with fever, intrahepatic cholestasis, renal failure, and pulmonary insufficiency / F.S. Vella, B. Simone, G. Giannelli et al. // Am. J. Hematol. - 2003. - Vol. 72. - N.l. - P. 38-42.

119. Characteristics of the left ventricular diastolic dysfunction in the community: an echocardiographic survey / W.P. Abhayaratha, T.H. Marwick, W.T. Smith et al. // Heart. - 2006. - N. 92. - P. 1259-1264.

120. Chronic exercise reduces platelet activation in hypertension: upregulation of the L-arginine-nitric oxide pathway /L.R. de Meirelles, A.C.

Mendes-Ribeiro, M. Mendes et al. // Scand. J. Med. Sci. Sports. - 2009. - Vol. 19. -N. l.-P. 67-74.

121. Conway, D.S., Pearce L.A., Chin B.S. Prognostic value of plasma von Willebrand factor and soluble P-selectin as indices of endothelial damage and platelet activation in 994 patients with nonvalvular atrial fibrillation // Circulation. -2003.-Vol. 107.-P. 3141-3145.

122. Correlates of D-dimer in older persons / F. Tita-Nwa, A. Bos, A. Adjei et al. // Aging Clin. Exp. Res. - 2010. - Vol. 22(1). - P. 20-23.

123. C-reactive protein, depressed mood, and the prediction of coronary heart disease in initially healthy men: results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study / K.H. Ladwig, B. Marten-Mittag, H. Lowel et al. // Eur.Heart J. -2005. - Vol. 26. - N. 23. - P. 2537-2542.

124. Dean S.M., Abraham W. Venous thromboembolic disease in congestive heart failure // Congest. Heart. Fail. - 2010. - Vol. 16(4). - P. 164-169.

125. Deitcher S.R., Erban J.K., Limentani S.A. Acquired free protein S deficiency associated with multiple myeloma: a case report // Am. J. Hematol. -1996. - Vol. 51(4). - P. 319-323.

126. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review /M. di Nisio, A. Squizzato, A.W. Rutjes et al. // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5(2). - P. 296-304.

127. Dierlamm T., Laack E., Dierlamm J. IgM myeloma: a report of four cases//Ann. Hematol.-2002.-Vol. 81.-P. 136-139.

128. Disorders of anticoagulation and fibrinolysis in monoclonal gammopathies - another mechanism of paraprotein interference with hemostasis /1. Spicka, P. Cieslar, Z. Hrkal et al. // Sborn. Lek. - 1996. - Vol. 97(3). - P. 369-375.

129. Donders S.H., Lustermans F.A., Van Wersch J.W. Coagulation factors and lipid composition of the blood in treated and untreated hypertensive patients // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1993. - Vol. 53. -N. 2. - P. 179-186.

130. Duration of symptoms and D-dimer testing in the ruling-out of venous thromboembolism / M. de Bastos, M.R.D. de Bastos, T. Bogutchi et al. // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 2079-2080.

131. Durie B.G., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma: Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival // Cancer. - 1975. - Vol. 36. - P. 842854.

132. Dyslipidemias and fibrinolysis / L. Puccetti, F. Bruni, A.L. Pasqui et al. // Ital. Heart. J. - 2002. - Vol. 3. - P. 547-586.

133. Effect of anticoagulation on development and recurrence of deep vein thrombosis (DVT) in multiple myeloma patients treated with chemotherapy and thalidomide (Total therapy II) / M. Zangari, B. Barlogie, F. Saghafifar et al. // Hematol. J. -2003. -N. 4. - P. S248.

134. Effects of different antihypertensive drugs on plasma fibrinogen in hypertensive patients / R. Fogari, A. Zoppi, T. Malamani et al. // Brit. J. Clin. Pharmacology. - 1995. - Vol. 39. - N. 5. - P. 471-476.

135. Ely S.A. Diagnosis and management of multiple myeloma // Br. J. Haematol.-2002.-Vol. 118.-P. 1194-1195.

136. Endogenous tissue type plasminogen activator and risk of myocardial infarction / P.M. Ridker, D.E. Vaughan, M.J. Stampfer et al. // Lancet. - 1993. -Vol. 341(8854). - P. 1165-1168.

137. Enoxaparin or aspirin for the prevention of recurrent thromboembolism in newly diagnosed myeloma patients treated with melphalan and prednisone plus thalidomide or lenalidomide / A. Palumbo, C. Rus, J.B. Zeldis et al. // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4(8). - P. 1842-1845.

138. Enoxaparin versus aspirin versus low fixed-dose of warfarin in newly diagnosed myeloma patients treated with thalidomide-containing regimens: A randomized, controlled trial / A. Palumbo, M. Cavo, S. Bringhen et al. // Haematologica. - 2008. - N. 1. - P. 362.

139. Epidemiology of coagulation factors, inhibitor and activator markers: The Third Glasgow Monica Survey II. Relationships to cardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease / M. Woodward, G.D. Lowe, A. Rumpley et al. // Brit. J. Haematol. - 1997. - Vol. 97. - P. 785-797.

140. European Society of Hypertension- European Society of Cardiology. Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. - 2003. -Vol. 21.-P. 1011-1053.

141. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) / I. Graham, D. Atar, K. Borch-Johnsen et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2007. - Vol. 14(Suppl. 2). -P. S1—113.

142. European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension / Guidelines Committee, European Society of Hypertension // J. Hypertension. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011 -1053.

143. Evaluation of markers of inflammation, insulin resistance and endothelial dysfunstion in children as risk for overweight / G. Akinci, B. Akinci, G. Coskun et al. // Hormones (Athens) . - 2008. - Vol. 7. - N. 2. - P. 156-162.

144. Fibrinogen, D-dimer and thrombin-antithrombin complexes in a random population sample: relationships with other cardiovascular risk factors / C. Gianstane, N. Fiotti, L. Cattin et al. // Thromb. Haemostasis. - 1994. - Vol. 71. -P. 581-586.

145. Grassi G. ESH 2009 Update guidelines on hypertension. - Milan, 2010. -P. 32.

146. Guidelines for the management of arterial hypertension 2007 / The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. // Europ. Heart J. - 2007. -Vol. 28.-P. 230-268.

147. Harousseau J.L., Dreyling M. Multiple myeloma ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology. -2008.-Vol. 19.-P. ii55-ii57.

148. Hemker H.C., al Dieri R., Beguin S. Laboratory monitoring of low-molecular-weight heparin therapy. Part II // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3. -P. 571-573.

149. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. The seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy / M. Levine, G. Raskob, R.J. Beyth et al. // Chest. - 2004. - Vol. 126. - P. 287-310.

150. High incidence and transitory nature of acquired resistance to activated protein C (aAPCR) in patients with multiple myeloma / F. Elice, M. Zangari, L. Fink et al. // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3(suppl. 1). - P. 1334.Hobbs R.F., Hampton E. Heart failure and venous thromboembolism: a major hidden risk // Br. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 11(1). - P. 27-32.

151. High plasma levels of soluble P-selectin are predictive for venous thromboembolism in cancer patients: Results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) / C. Ay, R. Simanek, R. Vormittag et al. // Blood. -2007.-Vol. 110(11).-P. 216a.

152. Hu F.B. Elevated risk of cardiovascular disease prior to clinical diagnosis of type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002. - Vol.25. - N.7. - P. 11291134

153. Hugo J.Z., Jeanet D.M. Acquired activated protein C resistance and thrombosis in multiple myeloma patients // Thromb. J. - 2006. -N. 4. - P. 11.

154. Hussein M.A., Juturi J.V., Lieberman I. Multiple myeloma: present and future // Curr. Opin. Oncol. - 2002. - Vol. 14. - N. 1. - P. 31-35.

155. Hypofibrinolysis during induction treatment of multiple myeloma may increase the risk of venous thrombosis / J.J.A. Auwerda, A.M. van Marion, M.C. Minnema et al. // Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 94(6). - P. 1341-1343.

156. Hypofibrinolysis during induction treatment of multiple myeloma may increase the risk of venous thrombosis / A.M. van Marion, J.J.A. Auwerda, M.C. Minnema et al. // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 74(6). - P. 1444-1446.

157. Hyperviscosity syndrome: influence of erythrocyte- and plasmapheresis on blood viscosity and blood flow in patients with polycytemia vera, macroglobulinemia and multiple myeloma / E. Berg, W. Stangol, B. Sgries et al. // Angiol.: 12th World Congr., Athens, 1980, 7-12 sept.-P. 100-110.

158. Hypofibrinolysis in atrial fibrillation / V. Roldan, F. Marin, P. Marco et al. // Am. Heart J. - 1998. - Vol. 136(6). - P. 956-960.

159. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study / I.A. Naess, S.E. Christiansen, P. Romundstad et al. // J. Thromb. Haemost. -2007. -N. 5.-P. 692-699.

160. Increased concentration of C-reactive protein and IL-6 but not IL-18 are independently associated with incident coronary events in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study / W. Koenig, N. Khuseyinova, J. Baumert et al. // Arter.Thromb.Vasc.Biol. - 2006. -Vol. 26. - N. 12. - P. 2745-2751.

161. Increased plasma levels of lipoprotein(a) and the risk of idiopathic and recurrent venous thromboembolism / R. Marcucci, A.A. Liotta, A.P. Cellai et al. // Am. J. Med. - 2003. - N. 115. - P. 601-605.

162. International Myeloma Foundation. Concise Review. - USA Edition, 2003.-34 p.

163. International staging system for multiple myeloma / P.R. Greipp, J. San Miguel, B.G. Durie et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23(15). - P. 3412-3420.

164. International uniform response criteria for multiple myeloma / B.G. Durie, J.L. Harousseau, J.S. Miguel et al. // Leukemia. - 2006. - Vol. 20. - P. 1467-1473.

165. Isnard R., Komajda M. Thromboembolism in heart failure, old ideas and new challenges // Eur. J. Heart. Fail. - 2001. -N. 3. - P. 265-269.

166. Jiménez-Zepeda V.H., Domínguez-Martínez V.J. Acquired activated protein C resistance and thrombosis in multiple myeloma patients // Thromb. J. -2006.-Vol. 21(4).-P. 11.

167. Kannel W.B., Cruickshenk J.M., Messerli F.H. Left ventricular hypertrophy and its regression. - London, 1992. - P 11.

168. Koren M.J., Devereux R.B., Cassalt P.N. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity in uncomplicated essential hypertension //Am. Intern. Med. - 1991. - Vol. 67. - P.345-352.

169. Lee A.Y., Levine M.N. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes // Circulation. - 2003. - Vol. 107(23 Suppl 1). - P. 117-21.

170. Lee A.Y., Ultra-low-dose warfarin and aspirin // Circulation. - 1996. -N.94.-P. 425-431.

171. Left ventricular relaxation and filling pattern in different forms of left ventricular hypertrophy: an echocardiographic study / P. Hanrath, D.G. Mathey, R. Siegert et al. // Am. J. Cardiol. - 1980. - Vol. 45. - P. 15.

172. Left ventricular mass change during treatment and outcome in patients with essential hypertension / M.J. Koren, R.J. Ulin, A.T. Koren et al. // Am. J. Hypertens.-2002.-Vol. 15.-P. 1021-1028.

173. Leptin induces tissue factor expression in human monocytes / E. Napoleone, A. Di Santo, C. Amore et al. // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5(Suppl. 2).-P. 1462-1468.

174. Lip, Y.H. Lip P.L., Zarifis J. Fibrin D-dimer and thromboglobulin as thrombogenesis and platelet activation in atrial fibrillation. Effects of introducing Mancia G., Parati G. Ambulatory blood pressure monitoring and organ damage // Hypertension. - 2000. - N. 36. - P. 894-900.

175. Mac Mahon S. Blood preassure lowering treatment trialist collaboration - Second cycle of analyses. - Abstracts of the 13th meetting of hypertension. -Milan. Italy, 2003.

176. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary

Prevention Study / N. Sattar, A. Gaw, O. Scherbakova et al. // Circulation. - 2003. -Vol. 108.-P. 414-419.

177. Multi-dysfunctional pathophysiology in ITP / B. Zhou, H. Zhap, R.C. Yang et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2005. - Vol. 54(2). - P. 107-116.

178. Multiple myeloma associated with serum amino acid disturbance and high output cardiac failure/ N. Kuribayashi, H. Matsuzaki, H. Hata et al. // Am. J. Hematol. - 1998. - Vol. 57. - P. 77-80.

179. Nishio M., Hoshi A., Chung J. Activation of coagulation by antineoplastic drugs for multiple myeloma // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7(Suppl. 2). - P. 501.

180. Overweight, obesity and the risk of recurrent venous thromboembolism / S. Eichinger, G. Hron, C Bialonczyk et al. // Arch. Intern. Med. - 2008. - Vol. 168. -P. 1678-1683.

181. Piazza G., Seddighzadeh A., Goldhaber S.Z. Heart failure in patients with deep vein thrombosis // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 101(7). - P. 10561059.

182. Pickering T.G. The clinical significance of diurnal blood pressure variations: dippers and non-dippers // Circulation. - 1990. -N. 81. - P. 700.

183. Prandoni P. Venous thromboembolism and atherosclerosis: is there a link? // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5(Suppl. 1). - P. 270-275.

184. Prevention of venous thromboembolism with low molecular-weight heparin in patients with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy / M.C. Minnema, J.J.A. Auwerda, I. Breitkreutz et al. // Leukemia. -2004. - Vol. 18(12). - P. 2044-2046.

185. Prophylaxis of deep vein thrombosis with fixed low-dose warfarin in patients with multiple myeloma receiving first-linne combined thalidomide-dexamethasone / E. Zamagni, M. Cavo, P. Tosi et al. // Hematol. J. - 2003. - N. 4. -P. S251.

186. Progression of coronary artery disease in young male post-infarction patients is linked to disturbances of carbohydrate and lipoprotein metabolism and

to impaired fibrinolytic function / P. Bavenholm, U. de Faire, C. Landou et al. // Eur. Heart. J. - 1998. - N. 3. - P. 402-410.

187. Prospective evaluation of coagulopathy in multiple myeloma patients before, during and after various chemotherapeutic regimens / A.M. van Marion, J J. A. Auwerda, T. Lisman et al. // Leuk. Res. - 2008. - Vol. 32(7). - P. 10781084.

188. Prothrombotic coagulation abnormalities in patients with newly diagnosed multiple myeloma / J.J.A. Auwerda, P. Sonneveld, M.P. de Maat et al. // Haematologica. - 2007. - Vol. 92(2). - P. 279-280.

189. Pueyo M.E., Gonzalez W., Nicoletti A. Angiotenzin II stimulates endothelial vascular cell adhesion molecule-1 via nuclear factor kappaB activation induced by intracellular oxidative stress // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2000.-Vol. 20.-P. 645-651.

190. Rajkumar S.V., Hayman S., Greipp P.R. Angiogenesis in Waldenstrom's macroglobulinemia // Semin.Oncol. - 2003. - Vol. 30(2). - P. 262-264.

191. Rajkumar S.V., Kyle R.A. Multiple myeloma // Blood. - 2008. - Vol. 11 (6).-P. 2962-2972.

192. Rasbid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review // Stroke. - 2003. - Vol. 34. - P. 2741-2748.

193. Reduced plasma fibrinolytic potential is a risk factor for venous thrombosis / T. Lisman, P.G. de Groot, J.C. Meijers et al. // Blood. - 2005. - Vol. 105(3).-P. 1102-1105.

194. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism / P. Prandoni, A.W. Lensing, M.H. Prins et al. // Ann. Intern. Med. -2002. -N. 137. - P. 955-960.

195. Ridogrel enemas in distal ulcerative colitis / J.J.A. Auwerda, F.J. Zijlstra, C.J. Tak et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 13(4) . - P. 397-400.

196. Romualdi E., Squizzato A., Ageno W. Abdominal obesity and the risk of recurrent deep vein thrombosis // Thromb. Res. - 2007. - N. 119. - P. 687-690.

197. Rosendaal F.R., Van Hylckama Vlieg A., Doggen C.J.M. Venous thrombosis in the elderly // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5(Suppl. 1). - P. 310-317.

198. Schmeider R.E., Messerly F.H. Hypertension and the heart // J. Hum. Hypertens. - 2000. - Vol. 14. - P. 597-604.

199. Slawinska A., Kandefer-Szerszen M. The anticancer properties of statins // Postepy Hig Med Dosw. - 2008. - N. 7(62). - P. 393-404.

200. Spicka I., Klener P. Multiple myeloma- clinical symptoms, diagnosis, prognosis, therapy // Cas. Lek. Cesk. - 2000. - Vol. 139. - P. 391-395.

201. Stampler J., Stampler R., Neaton J. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks // Arch. Intern. Med. - 1993. - Vol. 153. - P. 598-615.

202. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Evidence of apotential interaction between the renin-angiotensin system and fibrinolytic function / P.M. Ridker, C. Tabouri, P. Conlin et al. // Circulation. - 1993. - Vol. 87. -N. 6. -P. 1969-1973.

203. Stroke prognosis and abnormal nocturnal blood pressure falls in olderhypertensives / K. Kario, T.G. Pickering, T. Matsuo et al. // Hypertension. -

2001.-N. 38.-P. 852-857.

204. Tegos, T.J., Sohail M., Sabetai M.M. Echomorphologic and histopathologic characteristic of unstable carotid plaques // AJNR. - 2000. - N. 121.-P. 1937-1944.

205. Thalidomide paradoxical effect on concomitant multiple myeloma and myelodysplasia / A. Badros, C. Morris, M. Zangari et al. // Leuk. Lymphoma. -

2002.-Vol. 43.-P. 1267-1271.

206. The blood coagulation mechanism in multiple myeloma / M. Zangari, F. Saghafifar, P. Mehta et al. // Semin. Thromb. Hemost. - 2003. - Vol. 29(3). - P. 275-282

207. The clinical and prognostic significance of erythrocyte sedimentation rate (ESR), serum interleukin-6 (IL-6) and acute phase protein levels in multiple

myeloma / M.G. Alexandrakis, F.H Passam, E.S. Ganotakis et al. // Clin. Lab. Haematol. -2003. - Vol. 25. - P. 41-46.

208. The multiple faces of the partial thromboplastin time APPT / S. Rapaport, J. Vermylen, M. Hoylaerts et al. // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 2. -N. 12.-P. 2250-2259.

209. The risk of thromboembolism in asymptomatic patients with protein C and protein S deficiency: a prospective cohort study / I. Pabinger, P.A. Kyrle, M. Heistinger et al. // Thromb. Haemost. - 1994. - Vol. 71(4). - P. 441-445.

210. The risk of venous thromboembolic disease in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance / S. Sallah, A. Husain, J. Wan et al. // Ann. Oncol.-2004.-Vol. 15(10).-P. 1490-1494.

211. The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications of thalidomide and anthracycline-based chemotherapyfor multiple myeloma / R. Baz, L. Li, K. Kottke-Marchant et al. // Mayo Clin Proc. - 2005. - Vol. 80(12). - P. 1568-1574.

212. Thrombin generation for the control of heparin treatment, comparison with the activated partial thromboplastin time / R.al Dieri, S. Alban, S. Beguin et al. // J. Thrombosis and Haemostasis. - 2004. - Vol. 2. - N. 8. - P. 1395-1401.

213. Thrombosis in multiple myeloma / M. Zangari, F. Elice, L. Fink et al. // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2007. - Vol. 7(3). - P. 307-315.

214. Thrombotic complications in patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide and dexamethasone: benefit of aspirin prophylaxis / J.A. Zonder, B. Barlogie, B.G. Durie et al. // Blood. - 2006. - N. 108.-P. 403-404.

215. TNFR 2 gene polymorphism in coronary artery disease / V.H. Sankar, K.M. Girisha, A. Gilmour et al. // Indian.J.Med.Sci. - 2005. - Vol. 59. - N. 3. - P. 104-108.

216. Touyz, R.M., Milne F.J., Reinach S.G. Intracellular Mg2+, Ca2+, Na+ and K+ in platelets and erythrocytes of essential hypertension patients: relation to blood pressure // Clin, and Exp. Hypertens. A. - 2009. - N. 6. - P. 1189-1209.

217. Transient triglyceridemia decreases vascular reactivity in young, healthy men without risk factors for coronary heart disease / P. Lundman, M. Eriksson, K. Schenck-Gustafsson et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 96(10). - P. 3266-3268.

218. Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world / F.Levi, F. Lucchini, E. Negri et al. // Heart. -2002.-N. 88.-P. 119-124.

219. Uprichard J., Perry D J. Factor X deficiency // Blood Rev. - 2002. - Vol. 16(2).-P. 97-110.

220. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomized trials / M.R. Law, N.J. Wald, J.K. Morris et al. // B.M.J. - 2003. - Vol. 28. - P. 1427-1434.

221. Vaughan, C.J., Delanty N., Basson C.T. Do statins afford neuroprotection in patients with cerebral ischaemia and stroke? // CNS Drugs. -2001.-N. 15(8).-P. 589-596.

222. Vaughan D.E. The renin-angiotensin system and fibrinolysis // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 79(5A). - P. 12-16.

223. Verdecchia P. Prognostic value of ambulatory blood pressure. Current evidence and clinical implications //Hypertension. - 2000. -N. 35. - P. 844-851.

224. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension / A.D. Blann, T.P. Naqvi, M.M. Waite et al. // J. Hum. Hypertension. - 1993. -Vol. 7.-P. 107-111.

225. Wakefield T.W., Myers D.D., Henke P.K. Mechanisms of venous thrombosis and resolution // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - Vol. 28(3).-P. 387-391.

226. Wells P.S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5(Suppl. 1). - P. 41-50.

227. White H., Murin S. Is the current classification of venous thromboembolism acceptable? No // J. Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 2. - N. 12.-P. 2262-2263.

228. Wojakowski, W., Gmiewskiy J. Plasma levels of von willebrandt factor, endothelin-1, prostacyclin and thromboxane in children from families with high risk of premature coronary artery disease // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2001. -Vol. 61.-N. 4.-P. 317-323.

229. Working Group on Hypercholesterolemia and Other Dyslipidemias. Recommendations for the management of dyslipidemia and the prevention of cardiovascular disease: summary of the 2003 update / J.Genest, J. Frohlich, G. Fodor et al. // CMAJ. - 2003. - N. 169(9). - P. 921-924.

230. Williams B. Recent hypertension trials. Implication and controversies // JACC. -2005. - Vol. 45. - P. 813-827.

231. Yagci M., Sucak G.T., Haznedar R. Fibrinolytic activity in multiple myeloma // Am. J. Hematol. - 2003. - N. 74. - P. 231-237.

232. Yamamoto K., Redfield M.M., Nishimura R.A. Analysis of left ventricular diastolic function // Heart. - 1996. - Vol. 75(Suppl. 2). - P. 27-35.

233. Zhu T., Martinez I., Emmerich J. Venous thromboembolism: risk factors for recurrence // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2009. - Vol. 29. - P. 298310.