Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток: встречаемость, влияние на течение перинатальных заболеваний и прогноз для жизни у глубоконедоношенных новорожденных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Малышева, Екатерина Витальевна

• Малышева, Екатерина Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Малышева, Екатерина Витальевна

Список сокращений.стр. 4.

Введение.стр. 6.

Глава 1. Обзор литературы.стр. 11.

1.1 Частота ГЗФАП у новорожденных.стр. 11.

1.2 Физиологическое закрытие артериального протока у новорожденных.стр. 12.

1.3 Гемодинамические нарушения у детей с ГЗФАП.стр. 14.

1.4 Факторы риска развития ГЗФАП у новорожденных.стр. 15.

1.5 Клинические признаки ГЗФАП.стр. 15.

1.6 Эхо-кардиографическая диагностика ГЗФАП.стр. 18.

1.7 Другие методы исследования.стр. 21.

1.8 Заболевания, ассоциированные с ГЗФАП.стр. 21.

1.9 Лечение.стр. 22.

Глава 2. Материалы и методы. Общая характеристика исследуемых групп.стр. 37.

2.1 Исследуемые группы детей.стр. 37.

2.2 Общая характеристика детей исследуемой группы.стр. 38.

2.3 Критерии гемодинамической значимости протока.стр. 40.

2.4 Критерии включения и исключения из исследования.стр. 41.

2.5 Лабораторные и инструментальные методы исследований в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных.стр. 42.

2.6 Определения исследуемых клинических признаков.стр. 43.

2.7 Первичная медицинская документация, использованная для определения частоты ГЗФАП.стр. 44.

2.8 Статистические методы.стр. 44.

Глава 3. Результаты исследования.стр. 45.

3.1 Частота ГЗФАП у недоношенных новорожденных с тяжелой перинатальной патологией; взаимосвязь с гестационным возрастом и массой тела при рождении.стр. 45.

3.2 Патологические факторы, действующие в анте-, интра- и неонатальном периодах, предрасполагающие к развитию ГЗФАП у глубоконедоношенных детей.стр. 46.

3.3 Клиническая картина и критерии гемодинамической значимости открытого артериального протока.стр. 60.

3.4 Взаимосвязь между ГЗФАП и частотой развития ВЖК, БЛД, РН, нарушений функции почек и кишечника у глубоконедоношенных детей .стр. 82.

3.5. Объем и длительность терапии, направленной на поддержание адекватной гемодинамики у детей с ГЗФАП; расчет материальных затрат, связанных с негативным влиянием ГЗФАП на здоровье глубоконедоношенных детей, на этапе их стационарного лечения.стр. 96.

3.6. Определение особенностей клинической картины, объема и длительности терапии, направленной на поддержание гемодинамики в зависимости от длительности функционирования ГЗФАП.стр. 115.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.стр. 128.

Выводы.стр. 137.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток: встречаемость, влияние на течение перинатальных заболеваний и прогноз для жизни у глубоконедоношенных новорожденных»

По данным различных исследований частота развития гемодинамически значимого функционирующего артериального протока (ГЗФАП) колеблется в зависимости от гестационного возраста и используемых диагностических критериев. Чем меньше гестационный возраст ребенка, тем выше частота заболевания. Так, у детей с весом при рождении менее 1500 грамм она составляет от 28% до 60%. Было показано, что наличие ГЗФАП ассоциировано с увеличением длительности искусственной вентиляции легких и необходимости в кислородотерапии; повышением частоты легочного кровотечения, внутрижелудочковых кровоизлияний и бронхолегочной дисплазии. Феномен диастолического обкрадывания, обусловленный ГЗФАП, ассоциируется с увеличением риска острой почечной недостаточности, энтероколита и вызывает нарушение мозгового кровотока с формированием перивентрикулярной лейкомаляции. Факторами, предрасполагающими к развитию ГЗФАП, являются респираторный дистресс синдром (РДС), баротравма легких, использование сурфактанта, перинатальная гипоксия, заболевания легких, приводящие к гипоксии, и избыточная инфузионная терапия в первые дни жизни. Таким образом, установлено, что к группе высокого риска по развитию ГЗФАП относятся глубоко недоношенные дети, нуждающиеся в лечении в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.

Клиническими критериями гемодинамической значимости функционирующего артериального протока является наличие шума при аускультации сердца, снижение артериального давления с большой систоло-диастолическая разницей, скачущий пульс, тахикардия, наличие усиленного верхушечного толчка, наличие дыхательной недостаточности вплоть до необходимости искусственной вентиляции легких, стойкий метаболический ацидоз. При рентгенографии грудной клетки могут быть выявлены кардиомегалия и признаки вазогенного отека легких. Доказано, что диагностика ГЗФАП, основанная только на клинических данных, недостаточно надежна. В настоящее время золотым стандартом диагностики является наличие эхо-кардиография.

В зарубежной практике для медикаментозного закрытия протока широко используются два препарата ингибитора циклооксигеназы - индометацин и ибупрофен. При сохранении или повторном возникновении клинических либо эхо-кардиографических признаков ГЗФАП проводится повторный курс лечения. Необходимость повторного медикаментозного закрытия протока чаще бывает у детей с гестационным возрастом менее 26 недель, недоношенных, получающих респираторную терапию методом высокочастотной искусственной вентиляции легких и у новорожденных с выраженным повышением давления в легочной артерии. Повторное открытие однажды закрывшегося функционирующего артериального протока может произойти при состояниях, сопровождающихся гипоксией и ацидозом в циркулирующей крови.

При неэффективности медикаментозного лечения либо при наличии противопоказаний к нему производится хирургическое вмешательство. Некоторые авторы рекомендуют хирургическое закрытие протока без начальной попытки медикаментозного лечения, если ребенок имеет вес при рождении 800 грамм и менее в связи с низкой эффективностью консервативной терапии в данной группе больных.

В связи с переходом на критерии живорожденности, рекомендованные Всемирной Организацией Здравоохранения в 1993 году (приказ № 318 от 4/12/1992 г. МЗ РФ), перед отделениями реанимации и интенсивной терапии встала задача выхаживания детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Согласно статистическим данным в нашей стране в последние годы увеличивается количество недоношенных детей и, соответственно, должна увеличиваться частота ГЗФАП. Вместе с тем, тактика лечения недоношенных детей с гемодинамически значимым функционирующим артериальным протоком в большинстве регионов Российской Федерации является не отработанной. Лекарственные формы индометацина и ибупрофена, предназначенные для внутривенного введения в периоде новорожденности, до сих пор не зарегистрированы. Отсутствуют четкие рекомендации по объему инфузионной терапии, особенностям кардиотонической и респираторной терапии, нет единой точки зрения по поводу оптимальных сроков и способов оперативного закрытия протока.

Цель работы: определить влияние ГЗФАП на течение и прогноз перинатальных заболеваний; обосновать необходимость медико-организационных мероприятий, направленных на уменьшение негативных последствий ГЗФАП для здоровья глубоконедоношенных детей. Задачи:

1. Определить частоту ГЗФАП у недоношенных новорожденных с тяжелой перинатальной патологией; выявить ее взаимосвязь с гестационным возрастом и массой тела при рождении.

2. Выявить факторы, предрасполагающие к развитию ГЗФАП.

3. Описать клиническую картину ГЗФАП в зависимости от длительности гемодинамических нарушений и массы тела при рождении.

4. Выявить взаимосвязь между ГЗФАП и частотой развития ВЖК, ретинопатии недоношенных, бронхолегочной дисплазии, нарушений функции почек и кишечника в зависимости от длительности гемодинамических нарушений и массы тела при рождении.

5. Оценить объем и длительность терапии, направленной на поддержание адекватной гемодинамики; рассчитать материальные затраты, связанные с негативным влиянием ГЗФАП на здоровье глубоконедоношенных детей, на этапе их стационарного лечения.

6. Обосновать необходимость медико-организационных мероприятий, направленных на профилактику и своевременную коррекцию ГЗФАП у глубоконедоношенных детей.

Научная новизна

Впервые получены данные о частоте гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных в нашей стране. В группе детей 22-26 недель гестации она составила 26%, 27-28 недель - 17%, 29-30 недель - 9%, 31-34 недели - 1,3%. Впервые проведен комплексный анализ течения неонатального периода у глубоконедоношенных детей с ГЗФАП с учетом особенностей акушерской тактики ведения преждевременных родов и протоколов обследования и лечения недоношенных новорожденных, принятых в нашей стране, и показано, что наличие ГЗФАП ассоциировано с ростом частоты перинатальных поражений центральной нервной системы, энтероколита, нарушения функции почек. Установлено, что отсутствие антенатальной профилактики РДС, асфиксия в родах с оценкой по шкале Апгар четыре балла и менее, РДС, анемия и течение инфекционного процесса являются факторами, предрасполагающими к развитию ГЗФАП. Описаны клинические и эхо-кардиографические признаки ГЗФАП. Изучены особенности симптоматического лечения, включающего в себя кардиотоническую, инфузионную, респираторную и диуретическую терапию. Подсчитана эффективность данной терапии, которая составила 43%.

Практическое значение

В результате работы показана необходимость проведения планового эхо-кардиографического исследования недоношенным новорожденным, особенно с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении, нуждающимся в терапии в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии в связи с течением РДС, асфиксией в родах и/или течением внутриутробной инфекции. Неукоснительное соблюдение рекомендаций по лечению беременных с угрозой преждевременных родов, совершенствование акушерских технологий, направленных на снижение степени тяжести перинатальной гипоксии при преждевременных родах, своевременное использование сурфактанта (в первые часы жизни) с целью предотвращения тяжелых форм течения РДС, ограничение инфузионной терапии относительно физиологической потребности в первые 48 часов жизни у детей с тяжелым течением РДС и симптомами сердечной недостаточности, а так же своевременная коррекция анемии (гемоглобин менее 130 г/л) у недоношенных новорожденных в первые

48 часов жизни позволит снизить риск нарастания гемодинамической значимости функционирующего артериального протока.

В связи с тем, что симптоматическая терапия увеличивает стоимость лечения на этапе ОРИТН на 46,2% и лишь у 43,3% детей приводит к прекращению гемодинамически значимого сброса крови через артериальный проток целесообразно как можно более быстрое внедрение в практическое здравоохранение применения патогенетической терапии в раннем неонатальном периоде.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Малышева, Екатерина Витальевна

137 ВЫВОДЫ

1. Частота ГЗФАП обратно пропорциональна гестационному возрасту. В группе детей 22-26 недель гестации она составила 26%, 27-28 недель - 17%, 29-30 недель - 9%, 31-34 недели - 1,3%.

2. Факторами, предрасполагающими к развитию ГЗФАП, явились: отсутствие антенатальной профилактики РДС дексаметазоном (относительный риск 3,6); асфиксия в родах с оценкой по шкале Апгар в конце первой минуты жизни четыре балла и менее; РДС (относительный риск 2,0); объем инфузионной терапии более 100 мл/кг/сут. на вторые сутки жизни у детей с ЭНМТ и симптомами сердечной недостаточности; содержание гемоглобина 130 г/л и менее у детей с ЭНМТ в течение первых 48 часов жизни (относительный риск

-у -з

3,7); течение инфекционного процесса с лейкоцитозом 35*10/мм и более с количеством юных форм 10% и более у детей с ЭНМТ (относительный риск

9,3).

3. Чувствительность клинических признаков ГЗФАП в раннем неонатальном периоде, т.е. в начале заболевания, колебалась от 31,3 до 87% за исключением 100% чувствительности систолического шума и гепатомегалии; специфичность - от 62% до 82%, что было недостаточно для достоверной и своевременной диагностики данного состояния.

4. Наличие ГЗФАП, как сопутствующего заболевания у недоношенных с РДС, увеличило стоимость лечения на этапе ОРИТН на 46,2%. Терапия являлась симптоматической и была эффективна лишь у 43,3% детей.

5. Наличие ГЗФАП у недоношенных новорожденных ассоциировано с ростом частоты перинатальных поражений центральной нервной системы, энтероколита, нарушением функции почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения вероятности развития ГЗФАП у недоношенных новорожденных целесообразно проведение мероприятий, направленных на коррекцию предрасполагающих к этому состояний. Показаны антенатальная профилактика РДС дексаметазоном при угрозе преждевременных родов; своевременное введение сурфактанта недоношенным новорожденным, т.е. в ранних фазах РДС; при наличии симптомов сердечной недостаточности у недоношенных новорожденных с тяжелым течением РДС следует ограничить объем инфузионной терапии относительно физиологической потребности в течение первых 48 часов жизни; при содержании гемоглобина менее 130 г/л и гематокрита менее 40% в течение первых 48 часов жизни у детей с экстремально низкой массой тела при рождении показана коррекция анемии.

2. Для своевременной и достоверной диагностики ГЗФАП всем недоношенным детям с гестационным возрастом 34 недели и менее в обязательном порядке следует производить эхо-кардиографическое исследование с третьих по пятые сутки жизни.

3. Недостаточная эффективность и высокая стоимость симптоматической терапии сердечной недостаточности у детей с ГЗФАП обуславливают необходимость как можно более быстрого проведения медико-организационных мероприятий, направленных на внедрение медикаментозной профилактики и/или ранней хирургической коррекции ГЗФАП у глубоконедоношенных детей.

139

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Малышева, Екатерина Витальевна, 2008 год

1. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия. -М., 1999. -с. 190-202.

2. Зубкова Г.А. Двухмерная допплерография в диагностике врожденных пороков сердца у новорожденных и детей первого года жизни: автореф. диссертации . доктора медицинских наук. М. 1992 - 21с.

3. Мутафьян О.А. Врожденные пороки сердца у детей. Невский диалект 2002г., Санкт-Петербург - 330с.

4. Савельев С.В. Эндоваскулярная окклюзия открытого артериального протока: автореф. дисертации .доктора медицинских наук. — М. 1987 -24с.

5. Суханова Л.П. Перинатальные проблемы воспроизводства населения России в переходный период М., "Канон+ Реабилитация" 2006 - 272 с.

6. Орел Е.Н. // Актуальные вопросы педиатрии: сб. научных трудов. -Нальчик, 1997. с.80-84.

7. Цытко А.Л., Любомудров В.Г. и др., 9-й Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов: тезисы докладов. М. 2002- с. 19.

8. Эммануэлидис Г.К., Байлен Б.Г. Сердечно-легочный дистресс синдром у новорожденных. -М., 1994 32с.

9. Alagarsamy S., Chhabra М., Gudavalli М., Nadroo А. М., Sutija V. G., Yugrakh D. Comparison of clinical criteria with echocardiographic findings in diagnosing PDA in preterm infants // Journal of Perinatal Medicine 2005 - Vol. 2 - P. 161-164.

10. Azancot-Benisty A., Benifla J.L., Matias A., De-Crepy A., Madelenat P. Constriction of the fetal ductus arteriosus during prenatal betamethasone therapy // Obstetrics & Gynecology 1995- Vol. 85 - P. 874-876.

11. Carboni M.P., Ringel R.E. Ductus Arteriosus in Premature Infants Beyond the Second Week of Life // Pediatric Cardiology 1997 - Vol. 18 - P. 372-376.

12. Chiang M.-C., Lin W.-S., Lien R., Chou Y.-H. Reexpansion pulmonary edema following patent ductus arteriosus ligation in a preterm infant // Journal of Perinatal Medicine -2001 Vol. 32 - P. 365-367.

13. Clyman R.I., Mauray F., Heymann M.A. and Roman C. Cardiovascular effects of patent ductus arteriosus in preterm lambs with respiratory distress // Pediatrics 1987-Vol. Ill-P. 579-587.

14. Clyman R.I., Mauray F., Rudolph A.M. Heymann M.A. Age-dependent sensitivity of the lamb ductus arteriosus to indomethacin and prostaglandins // Journal of Pediatrics 1980 - Vol. 96 - P. 94-98.

15. Coceani F., Olley P.M. The control of cardiovascular shunts in the fetal and perinatal period // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 1988 -Vol. 66-P. 1129-1134.

16. Coster D.P., Gorton M.E., Grooters K., et al. Surgical closure of the patent ductus arteriosus in the neonatal intensive care unit // Ann Thoracal Surgery -1989- Vol. 48-P. 386-389.

17. Cotton R.B., Stahlman M.T., Kovar I., Catterton W.Z. Medical management of small preterm infants with symptomatic patent ductus arteriosus. // Pediatrics -1979-Vol. 2-P. 467-473.

18. Crichton C.A., Smith G.C.S., Smith G.L. Alpha-toxin-permeabilised rabbit fetal ductus arteriosus in more sensitive to Ca~ than aorta or main pulmonary artery // Cardiovascular Research 1997 - Vol. 33 - P. 223-229.

19. Cunha G.S., Mezzacappa-Filho F., Ribeiro J.D. Risk Factors for Bronchopulmonary Dysplasia in very Low Birth Weight Newborns Treated with Mechanical Ventilation in the First Week of Life // Journal of Tropical Pediatrics 2005 - Vol. 51(6) - P. 334-340.

20. Dani С., Bertini G., Reali M.F., Murru P., Fabris C., Vangi V., et al. Prophylaxis of patent ductus arteriosus with ibuprofen in preterm infants // Acta Paediatrica- 2000 Vol. 89 - P. 1369-1374.

21. De Carolis M.P., Romagnoli C., Polimeni V., Piersigilli F., Zecca E., Papacci P., et al. Prophylactic ibuprofen therapy of patent ductus arteriosus in preterm infants // European Journal of Pediatrics 2000 - Vol. 159 - P. 364-368.

22. Dolores Q., Cooper В., Clyman R.I. Factors Associated With Permanent Closure of the Ductus Arteriosus: A Role for Prolonged Indomethacin Therapy // Pediatrics 2002 - Vol. 110 No. 1 - P. el0.

23. Donn S.M., Shuna S.K. Manual of Neonatal Respiratory Care - 2006, Mosby inc. - 332p.

24. Drayton M.R., Skidmore R. Ductus arteriosus blood flow during the first 48 h of life // Archives of Disease in Childhood 1987 - Vol. 62 - P. 1030-1034.

25. Duddell G.G., Gersony M. Patent ductus arteriosus in neonates with severe respiratory disease // Journal of Pediatrics 1984 - Vol. 104 - P. 915-920.

26. Dykes F.D., Lazzara A., Ahlmann P., et al. Intraventricular haemorrhage: a prospective evaluation of etiopathogenesis // Pediatrics 1980 - Vol. 66 - P. 4249.

27. Edwards A.D., Wyatt J.S., Ricardson C., Potter A., Cope M., Delpy D.T. Effects of indomethacin on cerebral hemodynamics in very preterm infants // Lancet -1990-Vol. 335-P. 1491-1495.

28. Е1 Hajjar M., Vaksmann G., Rakza Т., Kongolo G., Storme L. Severity of the ductal shunt: a comparison of different markers // Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition - 2005 - Vol. 90 - P. 419-422.

29. Eronen M., Kari A., Pesonen E., Hallman M. The effect of antenatal dexamethasone administration on the fetal and neonatal ductus arteriosus a randomized double-blind study // American Journal of Disease in Childhood -1993 -Vol. 147-P. 187-192.

30. Evans N J., Kluckow M. The haemodynamic basis of intraventricular haemorrhage (IVH) // Pediatric Research 1997 - Vol. 43 - P. 173 A.

31. Evans N., Kluckow M. Early ductal shunting and intraventricular haemorrhage in ventilated preterm infants // Archives of Disease in Childhood 1996 - Vol. 75-P. 183-186:

32. Feng Y.S., Yu V. Management of Patent Ductus Arteriosus in Very Preterm Infants in-the Post-surfactant'Era //Hong Kong Journal of Paediatrics (New Series) 2003 - Vol. 8 - P. 93-100. '

33. FinerN.N., Woo B.C., Hayashi A., Hayes B. Neonatal surgery: intensive carerunit versus operating room // Journal of Pediatric Surgery 1993 - Vol-. 28 - P. 645-649.

34. Fowlie P:W. Managing the baby with a patent ductus arteriosus. More questions than answers? // Archives of Disease in Childhood-Fetal and Neonatal Edition -2005-Vol. 90-P: 190.

35. Fowlie P.W., Davis P.G. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants (Cochrane Review) // The Cochrane Library 2002, Issue 3:

36. Friedman W.F., Hirschklau M.J., Printz M.P.', Pitlick P.T., Kirkpatrick SsE. Pharmacological closure of patent ductus arteriosus in the premature infant // New England Journal of Medicicne 1976 - Vol. 95 - P. 526-529.

37. Gavilanes A.W., Heineman E., Herpers M.J., Blanco C.E. Use of neonatal intensive care unit as a safe place for neonatal surgery // Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 1997 - Vol. 76 - P. 51-55.

38. Gersony W.M., Peckham G.J., Ellison R.C., Miettinen O.S., Nadas A.S. Effects of indomethacin in premature infants with patent ductus arteriosus: results of a national collaborative study // Journal of Pediatrics 1983 - Vol. 102 - P. 895906.

39. Goldsmith J.P., Karotkin E.H. Assisted ventilation of the neonate 1996 W.B. Saunders company - 374p.

40. Gomella T.L. Neonatology, Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs 2004, Lange Medical Books/Mcgraw-Hill - 447p.

41. Gould D.S., Montenegro L.M., Gaynor J1W., Lacy S. P., Ittenbach R., Stephens P., et al. Comparison of On-Site and Off-Site Patent Ductus Arteriosus Ligation in Premature Infants // Pediatrics 2003 - Vol. 112 - P. 1298-1301.

42. Gournay V., Savagner C., Thirez G., Kuster A., Roze J-C. Pulmonary hypertension after ibuprofen prophylaxis in very preterm infants // Lancet -2002 Vol. 359 - P. 1486-1488.

43. Hammerman C. Patent ductus arteriosus: Clinical relevance of prostaglandins and prostaglandin inhibitors in PDA pathophysiology and treatment // Clinical Perinatology 1995 - Vol. 22 - P. 457-479.

44. Hammerman C., Aramburo M.J. Prolonged indomethacin therapy for the prevention of recurrences of patent ductus arteriosus // Journal of Pediatrics -1990-Vol. 117-P. 771-776.

45. Hammerman C., Glaser J., Kaplan M., Schimmel M.S, Ferber В., Eidelman A.I. Indomethacin Tocolysis Increases Postnatal Patent Ductus Arteriosus Severity // Pediatrics 1998, Vol. 102 - P. e56.

46. Herrera C., Holberton J., Davis P. Prolonged versus short course of indomethacin for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants // Cochrane review in The Cochrane Library 2004, Issue 1.

47. Heymann M.A., Rudolph A.M. Control of the ductus arteriosus // Physiology Reviews 1975 - Vol. 55 - P. 62-78.

48. Heymann M.A., Rudolph A.M., Silverman N.H. Closure of the patent ductus arteriosus in premature infants by inhibition of prostaglandin synthesis // New England Journal of Medicine 1976 - Vol. 295 - P. 530-533.

49. Higgins C.B., Rausch J., Friedman W.F., et al. Patent ductus arteriosus in preterm infants with idiopathic respiratory distress syndrome/ Radiographic and echocardiological evaluation // Radiology 1977 - Vol. 124 - P. 189-195.

50. Jacob J., Gluck L., DiSessa Т., Edwards D., Kulovich M., Kurlinski J., et al. The contribution of the patent ductus arteriosus in the neonate with severe respiratory distress syndrome // Journal of Pediatrics 1980 - Vol. 96 - P. 79-87.

51. Jaillard S., Larrue В., Rakza Т., Magnenant E., Warembourg H., Storme E. Consequences of Delayed Surgical Closure of Patent Ductus Arteriosus in Very Premature Infants // Ann Thoracal Surgery 2006 - Vol. 81 - P. 231-234.

52. Keller R.L., Clyman R.I. Persistent Doppler Flow Predicts Lack of Response to Multiple Courses of Indomethacin in Premature Infants With Recurrent Patent Ductus Arteriosus // Pediatrics 2003, Vol. 112 - P. 583-587.

53. Kluckow M., Evans N. Early echocardiography prediction of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants undergoing mechanical ventilation // Journal of Pediatrics 1995 - Vol. 127(5) - P. 774-779.

54. Koch J., Hensley G., Roy L., Brown S., Ramaciotti L., Rosenfeld C.R. Prevalence of Spontaneous Closure of the Ductus Arteriosus in Neonates at a Birth Weight of 1000 Grams or Less // Pediatrics 2006 - Vol. 117 - P. 11131121.

55. Koehne P.S., Bein G., Alexi-Meskhishvili V., Weng Y., Buhrer C., Obladen M. Patent ductus arteriosus in very low birthweight infants: complication of pharmacological and surgical treatment // Journal of Perinatal Medicine -2001 -Vol. 29 P. 327-334.

56. Lagercrantz H., Katz-Salamon M., Forssberg H. The Stockholm Neonatal Project: neonatal mortality and morbidity at the Children's Centre, Karolinska Hospital // Acta Paediatrica 1997 - Vol. 419 - P. 11-15.

57. Lee S.K., McMillan D.D., Ohlsson A., Pendray M., Synnes A., Whyte R., Li-Yin Chien, Sale J., and the Canadian NICU Network. Variations in Practice and Outcomes in the Canadian NICU Network: 1996-1997 // Pediatrics 2000 -Vol. 106-P. 1070-1079.

58. Malviya M., Ohlsson A., Shah S. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants // Cochrane review in The Cochrane Library 2003, Issue 3.

59. Marshall D.D., Kotelchuck M., Young Т.Е., Bose C.L., Kruyer L., O'Shea T.L. Risk Factors for Chronic Lung Disease in the Surfactant Era: A North Carolina Population-based Study of Very Low Birth Weight Infants // Pediatrics 1999 -Vol. 104-P. 31-33.

60. Martin C.G., Snider A.R., Katz S.M., Peabody J.L., Brady J.P. Abnormal cerebral flow patterns in preterm infants with a large patent ductus arteriosus // Journal of Pediatrics 1982 - Vol. 101 - P. 584-587.

61. McMurphy, Boreus L.O. Studies on the pharmacology of the perfused human fetal ductus arteriosus // American Journal of Obstetrics and Gynecology 1979 -Vol. 109-P. 937-942.

62. Meek J.M., Tyszczuk L., Elwell C.E., Wyatt J.S. Low cerebral blood flow is a risk factor for severe intraventricular haemorrhage // Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 1999 - Vol. 81 - P. 15-18.

63. Miles M.S., Funk S.G., Kasper M.A. The neonatal intensive care unit environment: sources of stress for parents // Clinical Issues of Critical Care Nursery 1991- Vol. 2 -P. 346 -354.

64. Mouzinho A.I., Rosenfeld C.R., Risser R. Symptomatic patent ductus arteriosus in very low birth weight infants // Early Human Development 1991 - Vol. 27 -P. 65-77.

65. Mupanemunda R., Watkinson M. Key Topics in Neonatology - 2005, Taylor&Francis - 378p.

66. Noerr B. Current controversies in the understanding of necrotizing enterocolitis. Part 1 // Advanced Neonatal Care 2003- Vol. 3 - P. 107-120.

67. Norton M.E., Merrill J., Cooper B.A.B., Kuller J.A. Clyman R.I. Neonatal complications after the administration of indomethacin for preterm labor // New England Journal of Medicine 1993 - Vol. 329 - P. 1602-1607.

68. Padbury J.F., Ervin M.G., Polk D.H. Extrapulmonary effects of antenatally administered steroids // Journal of Pediatrics 1996 - Vol. 128 - P. 167-172.

69. Palder S.B., Schwartz M., Tyson K., Marr C. Management of patent ductus arteriosus: comparison of operative vs pharmacologic treatment // Pediatric Surgery 1987 - Vol. 22 - P. 1171-1174.

70. Park M.K. Pediatric cardiology for practitioners. 4th ed. 2002, Mosby inc. "USA — 289p.

71. Perez C.A., Bustroff S J.M., Villasenor E., Fonkalsrud E.W., Atkinson J.B. Surgical ligation of patent ductus arteriosus in very low birth weight infants: is it safe? // American Surgery 1998 - Vol. 64 - P. 1007-1009.

72. Pezzati M., Vangi V., Biagiotti R., Bertini G., Cianciulli D., Rubaltelli F.F. Effects of indomethacin and ibuprofen on mesentric and renal blood flow in preterm infants with patent ductus arteriosus // Journal of Pediatrics 1999 -Vol. 135-P. 733-738.

73. Phillipos E.Z., Robertson M.A., Byrne P.J. Serial assessment of ductus arteriosus hemodynamics in hyaline membrane disease // Pediatrics 1996 -Vol. 98-P. 1149-1153.

74. Pladys P., Wodey E., Beuchee A., et al. Left ventricle output and mean arterial blood pressure in preterm infants during the 1st day of life // European Journal of Pediatrics 1999 - Vol. 158 - P. 817-824.

75. Pokharel R., Hisano K., Yasufuku M., Ataka K., Okada M., Yoshimoto S. Ligation of medically refracted patent ductus arteriosus (PDA) in an extremely low body weight premature infant // Surgery Today 1998 - Vol. 28 - P. 12901294.

76. Protocol: Patent Ductus Arteriosus Feb. 2001- Royal Prince Albert Hospital, Newborn Care.

77. Raju N.V., Bharadwaj R.A., Thomas R., Konduri G.G. Ibuprofen use to reduce the incidence and severity of bronchopulmonary dysplasia: a pilot study // Jounal of Perinatology 2000 - Vol. 1 - P. 13 -16.

78. Reeve H.L., Tolarova S., Cornfield D.N., Tristani-Firouzi M., Archer S.L., Weir E.K. Developmental changes in K1 channel expression may determine the 02 response of the ductus arteriosus (DA) // FASEB J 1997 - Vol. 11 - P. 420.

79. Rennie J.M., Doyle J., Cooke R.W. Early administration of indomethacin to preterm infants // Archives of Disease in Childhood 1986 - Vol. 61 - P. 233238.

80. Ryder R.W., Shelton J.D., Quinan D. Necrotising enterocolitis: a prospective multicenter investigation // American Journal of Epidemiology 1980 - Vol. 112-P. 113-123.

81. Schmidt В., Davis P., Moddemann D., Ohlsson A., et al. Does Indomethacin Prophylaxis Benefit Extremely Low Birth Weight Infants? Results of a Placebo-Controlled Multicenter Trial // Pediatric Research 2002 - Vol. 51 - P. 45 -51.

82. Shah S.S., Ohlsson A. Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants // The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1.

83. Shipton S.E., Van Der Merwe P.L., Nel E.D. // Cardiovascular Journal of South Africa 2001 - Vol 12 -p 264-267.

84. Siassi В., Blanco C., Cabal L., Coran A. Incidence and clinical features of patent ductus arteriosus in low birthweight infants: a prospective analysis of 150 consecutively born infants // Pediatrics 1976 - Vol. 57 - P. 347-351.

85. Simberg N. The metabolism of prostaglandin E2 in perinatal rabbit lung // Prostaglandins 1983 - Vol. 26 - P. 275-285.

86. Skelton R., Evans N., Smythe J. A blinded comparison of clinical andechocardiographic evaluation of the preterm infant for patent ductus arteriosus // Journal of Paediatric Child Health 1994 - Vol. 30 - P. 406-411.

87. Skinner J. Diagnosis of patent ductus arteriosus // Seminars in Neonatology -2001 Vol. 6-P. 49-61.

88. Smith G.C.S. The Pharmacology of the Ductus Arteriosus // Pharmacological Reviews 1998 - Vol. 50 - P. 54-60.

89. Smith G.C.S., McGrath J.C. Prostaglandin E2 and fetal oxygen tensionsynergistically inhibit the response of the isolated fetal rabbit ductus arteriosus to noradrenaline // Journal of Cardiovascular Pharmacology 1991 - Vol. 17 - P. 861-866.

90. Speziale M.V., Allen R.G., Henderson C.R., Barrington K.J., Finer N.N. Efffects of ibuprofen and indomethacin on the regional circulation in newborn piglets // Biology of Neonate 1999 - Vol. 76 - P. 242-252.

91. Sterniste W., Gabriel C., Sacher M. Successful Closure of the Patent Ductus Arteriosus by Indomethacin in an Extremely Low Birth Weight Infant of Very Advanced Postnatal Age // Pediatric Cardiology 1998 - Vol. 19 - P. 256-258.

92. Suzmura H., Nitta A., Tanaka O. Diastolic flow velocity of left pulmonary artery of patent ductus arteriosus in preterm infants // Pediatr Int 2001 - Vol. 43-P. 146-151.

93. Tammela О., Ojala R., Iivainen Т., Lautamatti L., Pokela M., Janas M. et al. Short versus prolonged indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm infants // Journal of Pediatrics 1999 - Vol. 134 - P. 552-557.

94. Teitel D.F., Iwamoto H.S., Rudolph A.M. Effects of birth-related events on-central blood flow patterns // Pediatric Research 1987 - Vol. 22 - P. 557-566.

95. Thomas R.L., Parker G.C., Van Overmeire В., Aranda J.V. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin for closure of patent ductus arteriosus // European Journal of Pediatrics 2005 - Vol. 164 - P. 20-24.

96. Thorburn G.D. The placenta PGE2 and parturition // Advances in Perinatal Medicine 1992, Elsevier, Amsterdam - P. 63-73.

97. Tsai M.Y., Einzig S. Prostaglandin catabolism in fetal and maternal tissues: A study of 15-hyroxyprostaglandin dehydrogenase and Delta 13 reductase with specific assay methods // Prostaglandins Leukotriene Essent Fatty Acids 1989 -Vol. 38-P. 25-30.

98. TsangF.H.F., ChengL.C., Yung T.C., Chau A.K.T., ChiuC.S.W. Ligation of Patent Ductus Arteriosus for Premature Infants in Intensive Care Unit // Hong Kong Journal of Paediatrics (New Series) 2005 - Vol .10 - P. 282-285.

99. Urquhart D.S., Nicholl R.M. How good is clinical examination at detecting a significant patent ductus arteriosus in the pretermneonate? // Archives of Disease in Childhood 2003 - Vol. 88 - P. 82-86.

100. Van Overmeire В., Smets K., Lecoutere D., Van De Broek H., Weyler J., De Groote K., et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus // New England Journal of Medicine 2000 - Vol. 334 -P. 674-681.

101. Vohr B.R., Allan W.C., Westerveld M., Schneider K.C., Katz K.H., Makuch R.W., Ment L.R. School-Age Outcomes of Very Low Birth Weight Infants in the Indomethacin Intraventricular Hemorrhage Prevention Trial // Pediatrics -2003- Vol. 111 P. e340-e346.

102. Watterberg K.L., Scott S.M., Backstrom C., Gifford K.L., Cook K.L. Links Between Early Adrenal Function and Respiratory Outcome in Preterm Infants:

103. Airway Inflammation and Patent Ductus Arteriosus // Pediatrics 2000 - Vol. 105 - P. 320-324.

104. Weir F.J., Ohlsson A., Myhr T.L., Fong K., Rayan M.L. A patent ductus arteriosus is associated with reduced middle cerebral artery blood flow velocity // European Journal of Pediatrics 1999 - Vol. 158 - P. 484-487.