Галогензамещенные фталоцианинаты лантанидов (III): синтез, оптические свойства и фотодинамическая активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.16, кандидат наук Горбунова Елена Александровна

• Горбунова Елена Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Горбунова Елена Александровна

Список принятых сокращений

1.Введени е

2. Обзор литературы

2.1. Фотодинамическая терапия

2.2. Синтез фталоцианиновых комплексов с электроноакцепторными группами

2.2.1. Подходы к синтезу исходных о-фталонитрилов

2.2.2. Синтез монофталоцианиновых комплексов

2.2.3. Синтез дифталоцианиновых комплексов лантанидов сэндвичевого строения

2.3. Использование тетрапиррольных соединений для флуоресцентной диагностики онкологических заболеваний

2.4. Магнитно-резонансная томография с использованием тетрапиррольных соединений

2.5. Применение фталоцианинов с электроноакцепторными группами в качестве оптических ограничителей

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез новых галогензамещенных фталоцианиновых комплексов лантанидов (III)

3.1.1. Синтез окта- и гексадека-фторзамещенных фталоцианинатов лантанидов(Ш)

3.1.2. Синтез окта- и гексадека-хлорзамещенных фталоцианинатов лантанидов(Ш)

3.1.3. Синтез октабром и октайодзамещенных фталоцианинатов лантанидов(Ш)

3.1.4. Идентификация галогензамещенных фталоцианинатов лантанидов(Ш)

3.1.5. Исследование возможности дальнейших модификаций галогензамещенных фталоцианиновых комплексов лантанидов (III) на примере реакции Соногаширы

3.1.6. Синтез окта-(пара-галогенфенокси)замещенных фталоцианинатов лантанидов (III)

3.2. Выявление взаимосвязи между структурой галогензамещенных фталоцианинов и оптическими свойствами

3.2.1. Линейные оптические свойства галогензамещенных фталоцианинатов лантанидов(Ш)

3.2.2. Нелинейнооптические свойства галогензамещенных фталоцианинатов лантанидов(Ш)

3.3. Определение взаимосвязи между строением синтезированных соединений и активностью по отношению к генерации АФК

3.3.1. Качественное определение возможности генерации супероксид анион-радикала

3.3.2. Определение выходов генерации синглетного кислорода

3.4. Получение водорастворимых форм хлорзамещенных фталоцианинов лютеция

3.5. Изучение темновой цитотоксичности и фотодинамической активности хлорзамещенных фталоцианинатов лютеция

4. Экспериментальная часть

4.1. Синтез гексадекафторзамещенных фталоцианинатов лантанидов (III)

4.1.1. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25- гексадекафторфталоцианината европия (III) ацетата

4.1.2. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25- гексадекафторфталоцианината эрбия (III) ацетата

4.1.3. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25- гексадекафторфталоцианина лютеция (III) ацетата

4.2. Синтез октафторзамещенных фталоцианинатов лантанидов (III)

4.2.1. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24- октафторзамещенного фталоцианина тербия (III) ацетата

4.2.2. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24- октафторзамещенного фталоцианина эрбия (III) ацетата

4.3. Синтез 2,3,4,8,9,10,16,17, 23,24- окта-изо-амилоксизамещенного фталоцианина тербия (III)

4.4. Синтез гексадекахлорзамещенных фталоцианинатов лантанидов (III)

4.4.1. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианината европия (III) ацетата

4.4.2. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианината тербия (III) ацетата

4.4.3. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианината диспрозия (III) ацетата

4.4.4. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианината эрбия (III) ацетата

4.4.5. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианината иттербия (III) ацетата

4.4.6. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианината

лютеция (III) ацетата

Получение трис[ 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25 -гексадека-хлорфталоцианината] дилютеция 17а при использовании ацетата лютеция, высушенного при 150оС

4.4.7. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианината магния

4.4.8. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианина

4.4.9. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианина празеодима (III) ацетата

4.4.10. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианина неодима (III) ацетата

4.4.11. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианината европия (III) ацетата

4.4.12. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианината эрбия (III) ацетата

4.4.13. Синтез 1,2,3,4,8,9,10,11,15,16,17,18,22,23,24,25-гексадекахлорфталоцианината лютеция (III) ацетата

4.5. Синтез октахлорзамещенных фталоцианинатов лантанидов (III)

4.5.1. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината европия (III) ацетата

4.5.2. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината гадолиния (III) ацетата

4.5.3. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината тербия (III) ацетата

4.5.4. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината диспрозия (III) ацетата

4.5.5. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината эрбия (III) ацетата

4.5.6. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината иттербия (III) ацетата

4.5.7. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината лютеция (III) ацетата

4.5.8. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24- октахлорзамещенного фталоцианина магния

4.5.9. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24- октахлорзамещенного фталоцианина

4.5.10. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината празеодима (III) ацетата

4.5.11. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината неодима (III) ацетата

4.5.12. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината тербия (III) ацетата

4.6. Синтез гомолептических комплексов лантанидов сэндвичевого строения

4.6.1. Синтез бис[2,3,9,10,16,17,23,24-октахлорфталоцианината] неодима (III)

4.7. Синтез октабромзамещенных монофталоцианиновых комплексов лантанидов (III)

4.7.1 Синтез 4,5-дибромфталонитрила

Метод А

4.7.1.1 Синтез 1,2-дибром-4,5-дийодбензола

4.7.1.2 Синтез 4,5-дибромфталонитрила

Метод В

4.7.1.3. Синтез 4,5-дибром-о-кслилола

4.7.1.4. Синтез 4,5-дибромфталевой кислоты

4.7.1.5. Синтез 4,5-дибромфталимида

4.7.1.6. Синтез 4,5-дибромфталамида

4.7.1.7. Синтез 4,5-дибромфталонитрила

4.7.2. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октабромфталоцианината европия (III) ацетата

4.7.3. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октабромфталоцианината тербия (III) ацетата

4.7.4. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октабромфталоцианината лютеция (III) ацетата

4.8. Синтез октайодзамещенных монофталоцианиновых комплексов лантанидов (III)

4.8.1. Синтез 4,5-дийод-о-ксилола

4

4.8.2. Синтез 4,5-дийодфталевой кислоты

4.8.2. Синтез 4,5-дийодфталимида

4.8.3. Синтез 4,5-дийодфталамида

4.8.4. Синтез 4,5-дийодфталонитрила

4.8.5. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октайодфталоцианината тербия (III) ацетата

4.8.6. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-октайодфталоцианината лютеция (III) ацетата

4.9. Модифицирование фталоцианинового макрокольца

4.9.1. Синтез 4,5-(ди(триметилсилил)этинил)фталонитрила

4.9.2. Синтез окта(триметилсилил)этинил фталоцианина лютеция (III) ацетата

4.9.3. Синтез 4,5-(пара-хлорфенокси)фталонитрила

4.9.4. Синтез 4,5-(пара-бромфенокси)фталонитрила

4.9.5. Синтез 4,5-(пара-йодфенокси)фталонитрила

4.9.6. Синтез окта(пара-галогенфенокси)замещенных монофталоцианинов лантанидов (III)

4.9.6.1. Синтез окта(пара-хлорфенокси)замещенного фталоцианина лютеция (III) ацетата

4.9.6.2. Синтез окта(пара-бромфенокси)замещенного фталоцианина лютеция (III) ацетата

4.9.6.3. Синтез окта(пара-йодфенокси)замещенного фталоцианина лютеция (III) ацетата

4.9.6.4. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-окта(пара-хлорфенокси)замещенного фталоцианина магния

4.9.6.5. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-окта(пара-бромфенокси)замещенного фталоцианина магния

4.9.6.6. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-окта(пара-йодфенокси)замещенного фталоцианина магния

4.9.6.7. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-окта(пара-хлорфенокси)замещенного фталоцианина

4.9.6.8. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-окта(пара-бромфенокси)замещенного фталоцианина

4.9.6.10. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-окта(пара-йодфенокси)замещенного фталоцианина

4.9.6.11. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-окта(пара-хлорфенокси)замещенного фталоцианина лютеция (III) ацетата

4.9.6.12. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-окта(пара-бромфенокси)замещенного фталоцианина лютеция (III) ацетата

4.9.6.13. Синтез 2,3,9,10,16,17,23,24-окта(пара-йодфенокси)замещенного фталоцианина лютеция (III) ацетата

Заключения и выводы

Список литературы

Список принятых сокращений

АФК активные формы кислорода

ДБИ дибромизоциануровая кислота

ДБУ 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ГМДС гексаметилдисилазан

ДМАП 4-диметиламинопиридин

ДМСО диметилсульфоксид

ДМФА диметилформамид

о-ДХБ о-дихлорбензол

ДЦК 1,3-дициклогексилкарбодиимид

МО молекулярная орбиталь

МРТ магнитно-резонансная томография

НАД никотинамидадениндинуклеотид

НАДН восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотида

ПЭМ просвечивающий электронный микроскоп

ТГА термогравиметрический анализ

ТГФ тетрагидрофуран

Трис трис(гидроксиметил)аминометан

1,2,4-ТХБ 1,2,4-трихлорбензол

ФДТ фотодинамическая терапия

ЭСП (UV-Vis) электронная спектроскопия поглощения

CetOH цетиловый спирт (С16Н33ОН)

СНСА а-циано-4-гидроксициннамовая кислота

DHB 2,5-дигидроксибензойная кислота

DPBF dppf

MALDI TOF

NACAs

NBT Pd2(dba)3

PLA-PEG PLA-PEG PLA-NH2 Ps

RSA

дифенилбензофуран 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация с времяпролётным детектором (matrix-assisted laser desorption

ionization time-of-flying) контрастные вещества, обладающие высокой афинностью (авидностью) к некротическим клеткам нитро-синий тетразолий трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) блок-сополимер полилактид-полиэтиленгликоль поли (этиленгликоль) метиловый эфир блок-поли (D, L лактид поли (L-лактид) с концевыми аминогруппами

фотосенсибилизатор эффекта обратного насыщения поглощения (reverse saturable absorption)

1.Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Галогензамещенные фталоцианинаты лантанидов (III): синтез, оптические свойства и фотодинамическая активность»

Актуальность работы

Фталоцианины - синтетические аналоги природных порфиринов обладают уникальными оптическими свойствами, высокой устойчивостью к окислению и интенсивным поглощением в видимом/ближнем ИК диапазоне, многократно превышающем поглощение в УФ области. Фталоцианины легко модифицировать сразу по нескольким направлениям: за счёт введения липофильных или гидрофильных периферических функций, варьирования центрального иона и замены аксиального противоиона (в случае центральных ионов со степенью окисления >+3). Это делает данные макрогетероциклы привилегированными для использования, в медицине (фотосенсибилизаторы) и органической электронике (полупроводниковые материалы, оптические ограничители).

Объектом настоящего исследования являются галогензамещенные фталоцианины. За счёт введения электроноакцепторных атомов галогенов они обладают высокой термической и фотохимической стабильностью. Улучшения растворимости в органических растворителях и дополнительной настройки оптических характеристик удаётся достичь путём введения объёмного, обладающего большими координационными числами (КЧ < 12) лантанид-иона, который выведен из плоскости макрокольца. Наличие у данных соединений поглощения на границе видимой и ближней ИК области (680-700 нм), где возрастает прозрачность кожных покровов, и их устойчивость к облучению определяют актуальность изучения фотодинамической активности галогензамещенных фталоцианиновых комплексов лантанидов.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой современный малоинвазивный метод лечения онкологических заболеваний. ФДТ основана на фотохимическом процессе генерации активных форм кислорода (АФК) соединением-фотосенсибилизатором под действием излучения определённой длины волны. В отличие от консервативных методов лечения (хирургическое вмешательство, химиотерапия, радиотерапия) процедуру ФДТ выгодно отличают неинвазивность, селективность разрушения, отсутствие резистентности. Основными мишенями ФДТ в клетках являются стенки кровеносных сосудов, плазматическая мембрана опухолевых клеток, внутриклеточные структуры и механизмы, ответственные за пролиферацию и биосинтез. Таким образом, основная задача ФДТ - нарушить снабжение опухоли кислородом и питательными веществами, что приводит к индукции апоптоза и/или некроза опухолевых

клеток. Важными скаффолдами фотосенсибилизаторов для ФДТ являются порфирин, хлорин, бактериохлорин и фталоцианин (Рис.1).

(520-600 нм) (500-650 нм) (590-790 им) фталоцианин

(680-700 нм)

М = 2Н или металл

Рис.1. Строение основных скаффолдов фотосенсибилизаторов для ФДТ. В скобках указаны характерные длины волн поглощения для каждого класса соединений.

Основным преимуществом фталоцианинов по сравнению с порфиринам и хлоринами является то, что интенсивность максимума полосы поглощения (0 полосы) фталоцианинов в видимом диапазоне в несколько раз больше, чем в УФ области. При этом актуальной задачей, решаемой в данной работе, является получение водорастворимых форм целевых фталоцианинов. Для решения этой проблемы используется внедрение в биосовместимые и биоразлагаемые полилактидные мицеллы -«наноконтейнеры» для доставки и последующего высвобождения красителя в опухоли.

Актуальным направлением исследования является изучение нелинейнооптических свойств целевых соединений. Ввиду активного использования лазерного излучения в электронике и медицине (лазерные хирургические комплексы для ФДТ, лазерные скальпели), поиск новых материалов, обеспечивающих защиту глаз человека и фоточувствительной оптики, также является актуальной задачей. Наличие в одной молекуле галогензамещенных фталоцианинов электронодефицитной периферии и электроноизбыточного порфиразинового ядра приводит к поляризации молекулы и проявления у данных соединений свойств оптических ограничителей. Большой вклад привносит и неплоская структура фталоцианинатов лантанидов. Степень разработанности темы диссертации

В литературе преимущественно представлены галогензамещенные фталоцианинаты ^-элементов. Описаны примеры тетрахлор-, тетрабром- и тетраиод-замещенных фталоцианиновых комплексов лантанидов (III), но они образовывались в виде смеси региоизомеров. Эти соединения получали методом сплавления, что приводило к большому количеству побочных продуктов олиго/полимеризации исходных

фталонитрилов и снижению выходов целевых соединений. Ввиду ограниченной растворимости галогензамещенных фталоцианинов и их металлокомплексов даже в органических растворителях их области применения до недавнего времени ограничивались органической электроникой (электрохромные материалы, покрытия RV дисков) и лакокрасочными материалами. Решением проблемы солюбилизации гидрофобных молекул фталоцианинов в водных средах явилось использование мицелл, внутрь которых внедряется краситель, с целью доставки фотосенсибилизатора в опухоль. Стоит отметить, что для гидрофобных фталоцианинатов лантанидов данный метод ранее не применялся. Цели и задачи работы

Целью работы является выявление взаимосвязи между строением целевых фталоцианинатов лантанидов (природой периферических групп и центрального лантанид-иона), их оптическими (линейными и нелинейными) и активностью в отношении генерации АФК. Поиск наиболее активного соединения, обладающего поглощением, смещенным в окне прозрачности биологических тканей, термической и фотохимической устойчивостью, способного эффективно генерировать активные формы кислорода, в том числе in vitro. Для выполнения данной цели будут решены следующие задачи:

- разработка селективных и эффективных методов синтеза новых галогензамещенных фталоцианинатов лантанидов, начиная со стадии синтеза исходных нитрилов;

- изучение линейных оптических свойств растворов галогензамещенных фталоцианинатов лантанидов в органических растворителях, определение положения и интенсивности основных максимумов поглощения;

- изучение нелинейных оптических свойств целевых соединений с привлечением метода z сканирования, определение основных нелинейнооптических характеристик (сечение поглощения возбужденного состояния, нелинейный коэффициент поглощения, пороговые значения интенсивности);

- определение выходов генерации 1О2 и качественное определение возможности генерации супероксид анион-радикала;

- исследование темновой и фотоцитотоксичности для солюбилизированных в биоразлагаемые мицеллы-«наноконтейнеры» форм галогензамещенных фталоцианинатов лютеция.

Объект и предмет исследования

Объектами исследования являлись окта и гексадекагалогензамещенные фталоцианинаты лантанидов (III) состава ClxPcLuOAc (x = 8 или 16), а также окта-(пара-

10

галогенфенокси)-замещенные фталоцианинаты лантанидов. Предметом исследования являлось изучение их оптических (линейных и нелинейных) и фотохимических свойств, оценка темновой и фотоцитотоксичности. Методология и методы исследования

В работе использовали физико-химические методы анализа для подтверждения

1 13

состава и структуры соединений: ИК, 1Н и С ЯМР спектроскопия, MALDI TOF масс-спектрометрия и рентгеноструктурный анализ. Исследование линейных оптических свойств проводили с помощью электронной спектроскопии поглощения (ЭСП). Нелинейнооптические свойства изучали с использованием метода z сканирования. Выходы генерации 1О2 определялись методом химической «ловушки». Способность генерации супероксид анион-радикала оценивали качественно с использованием тест восстановления нитросинего тетразолия (NBT) в присутствии восстановленной формы никотинамидадениндинуклеотида (НАДН). Темновую и световую цитотоксичность оценивали с использованием МТТ-теста на клеточных линиях рака шейки матки HeLa. Научная новизна

Несмотря на то, что в литературе описано много примеров галогензамещенных фталоцианиновых комплексов d-элементов (e.g. Zn, Cu), комплексы с лантанидами мало изучены. В настоящей работе впервые синтезированы и охарактеризованы галоген- и пара-галогенфенокси-замещенные фталоцианиновые комплексы лантанидов (III) с использованием темплатного метода, исходя из фталонитрилов, и исходя из фталоцианинового лиганда. Показано, что использование микроволнового излучения для активации процесса макроциклизации позволяет уменьшить время протекания реакции с 4 ч до 8 мин по сравнению с термической активацией. Получены в виде стабильной анионной формы новые гомолептические комплексы сэндвичевого строения. Произведена оптимизация синтеза исходных дибром- и дийод-замещенных фталонитрилов, которые в дальнейшем использовались для получения соответствующих фталоцианиновых комплексов лантанидов (III).

Проведено исследование способности целевых соединений к генерации активных форм кислорода, как по первому (генерация супероксид анион-радикала), так и по второму (синглетный кислород) механизму активации. Обнаружено увеличение выхода генерации синглетного кислорода за счёт эффекта тяжелого атома при переходе от хлор- к йод-замещенным фталоцианинам, а также при увеличении количества заместителей. Обратная зависимость наблюдалась при генерации супероксид анион-радикала.

Впервые получены полилактидные мицеллы-«наноконтейнеры», содержащие галогензамещенные фталоцианинаты лантанидов (III), изучена устойчивость данных

11

контейнеров по отношению к ферментативному гидролизу. Обнаружен фотодинамический эффект полилактидных мицелл, содержащих комплексы фталоцианинов, на клетках рака шейки матки HeLa. Теоретическая и практическая значимость работы

Оптимизированы методики синтеза галогензамещенных фталоцианинов, позволившие получить целевые соединения с высокими выходами и провести необходимые исследования фотохимических свойств и в особенности фотодинамической активности in vitro.

Возможность дальнейших модификаций галогензамещенных фталоцианинатов лантанидов (III) продемонстрирована на примере введения их в реакцию кросс-сочетания по Соногашире.

Продемонстрировано наличие одновременно двух механизмов генерации активных форм кислорода для полученных фталоцианинов: с образованием супероксид анион-радикала (качественное определение) и синглетного кислорода (количественное определение).

Методом термогравиметрического анализа с масс-спектрометрическим детектированием выделяющихся газов показано, что галогензамещенные фталоцианиновые комплексы лантанидов(Ш) термически стабильны вплоть до 220оС.

Получены солюбилизированные в биоразлагаемых полилактидных мицеллах хлор-замещенные фталоцианинаты лютеция, для которых исследованы темновая и фотоцитотоксичность in vitro на клеточной линии рака шейки матки HeLa. Показано, что данные соединения обладают фотоцитотоксичностью (вплоть до 1С5о=0.11 ± 0.03 мкМ для гексадека-хлорзамещенного фталоцианина лютеция), превышающей значения, полученные для широко используемой во многих препаратах для ФДТ (Фотолон, Талапорфин, Радахлорин) натриевой соли хлорина е6 (IC50 = 0.7 ± 0.13 мкМ).

Обнаружено, что полученные галоген-замещенные фталоцианины обладают эффектом обратного насыщения поглощения. Ключевым фактором, влияющим на величину отклика, является природа центрального лантанид-иона. Положения, выносимые на защиту

-Селективным и эффективным методом получения галогензамещенных фталоцианинатов середины (Eu, Gd, Tb, Dy) и конца (Er, Yb, Lu) ряда лантанидов является одностадийный темплатный синтез исходя из соответствующих фталонитрилов. Селективное получение галогензамещенных фталоцианинатов элементов начала (Pr, Nd) ряда лантанидов осуществляется с использованием многостадийного метода синтеза на основе фталоцианинового лиганда.

-Природа периферических заместителей во фталоцианинах играет ключевую роль в положении их максимума поглощения. Максимум поглощения смещается в область окна прозрачности биологических тканей (вплоть до 700 нм) при переходе от окта- к гексадекагалоген-замещенным фталоцианиновым комплексам и в ряду заместителей F<Cl<Br<I.

-Галогензамещенные фталоцианинаты Nd(III), Pr(III) и Eu(III) перспективны для использования в качестве оптических ограничителей мощного лазерного излучения за счет следующих свойств: наличия эффекта обратного насыщения поглощения, высоких значений сечений возбужденного состояния, и проявления пороговых значений интенсивности, при которых наблюдается уменьшение интенсивности падающего излучения на 50%.

- Способность к генерации двух видов активных форм кислорода (1О2 и супероксид анион-радикал) галогензамещенными фталоцианинатами лютеция изменяется в противоположных направлениях. I8PcLuOAc, наиболее эффективно генерирует 1О2 (Фд=0.45), а ClgPcLuOAc эффективнее генерирует супероксид анион-радикал. -Гексадекахлорзамещенный фталоцианинат лютеция проявил себя как наиболее перспективный фотосенсибилизатор, который обладает хорошим выходом генерации синглетного кислорода (Фд=0.54) и максимумом поглощения при 700 нм. -Гексадекахлорзамещенный фталоцианинат лютеция, внедрённый в биоразлагаемые полилактидные мицеллы-«наноконтейнеры», демонстрирует фотодинамический эффект in vitro на примере клеток рака шейки матки HeLa (фотоцитотоксичность IC50=0.11 ± 0.03 мкМ).

Личный вклад автора состоит в проведении анализа литературы по основным направлениям работы, постановке синтетического эксперимента, решении задач оптимизации процессов модификации целевых соединений. Автор принимала непосредственное участие в постановке цели и задач исследования, синтезе целевых и промежуточных соединений, обработке и интерпретации полученных экспериментальных данных по нелинейнооптическим свойствам, измерении квантовых выходов генерации синглетного кислорода и качественном измерении генерации супероксид-анион радикала. Также автор принимала участие в представлении результатов работы на конференциях, в подготовке материалов к публикации в научных журналах. Апробация работы и публикации

Основное содержание работы изложено в 20 публикациях в виде 8 статей в международных рецензируемых научных изданиях, индексируемых виртуальными базами данных (Web of Science, Scopus) и рекомендованных ВАК для публикации результатов

13

диссертационных работ, а также 12 тезисов докладов на международных и российских научных конференциях. Во всех опубликованных работах личный вклад автора является определяющим.

Основные материалы работы были представлены в виде стендовых и устных докладов на конференциях: Международные научные конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2018», "Ломоносов - 2019", «Ломоносов-2020», «Ломоносов-2021», «Ломоносов-2022» (Москва, Россия, 2018, 2019, 2020, 2022 гг.), Tenth International Conference On Porphyrins & Phthalocyanines «ICPP-10» (Мюнхен, Германия, 2018), The Fifth International Scientific Conference «Advances in synthesis and complexing» (Москва, Россия, 2019), XIII International Conference "Synthesis and Application of Porphyrins and Their Analogues" (Серебряный Плес, Россия, 2019), International Symposium on Dyes & Pigments. Modern Colorants «The Synthesis and Applications of n-systems» (Севилья, Испания, 2019).

Работа выполнена при финансовой поддержке

- грантов РНФ № 17-13-01197 (2017-2019 гг) исполнитель, №21-73-00162 (2021-2023 гг) исполнитель;

- гранта Президента РФ № 14.W01.18.3115-MK (2018-2019 гг) исполнитель;

- грантов РФФИ № 18-53-76006 ЭРА (2018-2020 гг), № 18-33-00519 мол_а (2018-2019 гг) исполнитель, № 21-33-70004 мол_а_мос (2021-2023 гг) исполнитель и № 20-33-90157 Аспиранты (2020-2022 гг) исполнитель.

Структура и объем работы

Материал диссертации изложен на 149 страницах машинописного текста и состоит из 6 разделов: включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы. Диссертационная работа содержит 39 рисунков, 13 таблиц и 36 схем. Список литературы включает 168 наименований.

2. Обзор литературы 2.1. Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия (ФДТ) - это один из самых перспективных и эффективных подходов к лечению злокачественных новообразований и различных кожных заболеваний, который включает использование трех отдельных компонентов: фотосенсибилизатора (ФС), источника излучения и молекулярного кислорода, растворенного в биологических тканях [1-7].

По сравнению с традиционными методами, такими как химиотерапия, радиотерапия, хирургическое вмешательство, ФДТ обладает рядом преимуществ. Разрушение злокачественных новообразований происходит неинвазивно и селективно, что обеспечивается избирательным накоплением предварительно введенного фотосенсибилизатора и/или локальным воздействием лазерного излучения определенной длины волны. Важное отличие ФДТ от химиотерапии - это отсутствие резистентности и иммуносупрессивных эффектов [8-10]. Кроме того, накопление фотосенсибилизатора в неспецифических тканях обеспечивает минимальную системную токсичность [11].

Процедура ФДТ состоит из следующих этапов: введение фотосенсибилизатора, накопление его в клетках-мишенях и облучение лазером (Рис.2) [10,12-14]. Время, необходимое фотосенсибилизатору (PS) для достижения места опухоли, называемое drug-to-light interval, обычно составляет несколько часов. При активации светом (600-800 нм) фотосенсибилизатор продуцирует активные формы кислорода (АФК) [10,15]. Использование источников света, которые могут фокусироваться на опухоли, таких как светодиоды или лазеры обеспечивает пространственную избирательность лечения. В случае глубоко расположенных опухолей свет может подаваться по оптическому волокну [16].

а \ б в г

Инъекция

сенсибилизатора

Рис.2. Схематичное изображение стадий проведения ФДТ: а - введение фотосенсибилизатора в организм; б - накопление фотосенсибилизатора в опухоли, диагностика опухоли; в - облучение пораженного участка; г - апоптоз/некроз опухоли [17].

Облучение опухолевых тканей, в которых накапливается фотосенсибилизатор, инициирует две конкурирующие фотореакции I и II типа, с участием АФК: супероксид анион-радикала (02-^) и синглетного кислорода (102) (Рис. 3) [10,18].

Рис.3. Диаграмма Яблонского с изображением электронных переходов, отвечающих фотореакциям I и II типа [19].

В результате фотопроцесса I типа молекулы фотосенсибилизатора (Рб) в триплетном состоянии Т1 могут передавать энергию биомолекулам из своего окружения. Фотосенсибилизатор в состоянии Т1 восстанавливается до анион-радикала, после чего может передавать электрон молекуле кислорода, с образованием супероксид анион-радикала (02 ) (Схема 1). Появление частицы 02 инициирует дальнейшее образование АФК внутри клеток. АФК взаимодействуют с липидами мембран органелл опухолевых клеток с образованием продуктов окисления, дестабилизацией и последующим разрушением клетки [10,20,21].

Схема 1.

Фотопроцесс II типа представляет собой переход фотосенсибилизатора в

возбужденное триплетное состояние, в результате которого энергия передается

16

непосредственно молекуле кислорода в основном энергетическом состоянии (основное триплетное состояние). Прямая передача энергии между молекулами (Рб ^ 02) возможна, поскольку они имеют одинаковые спины. Таким образом, образуется высокотоксичный синглетный кислород (102) (Схема 2), который характеризуются чрезвычайно сильными окислительными свойствами [20,22].

Схема 2.

Предполагается, что механизм II типа является наиболее важным процессом, определяющим эффективность ФДТ. Тем не менее, соотношение вклада обоих механизмов зависит от многих факторов, в том числе: концентрации кислорода, диэлектрической проницаемости ткани и рН, а также структуры фотосенсибилизатора. По мере уменьшения концентрации кислорода, начинает преобладать механизм первого типа [23].

Подробное изучение механизма ФДТ на клеточном уровне продемонстрировало, что митохондрии, лизосомы, эндоплазматический ретикулум, цитоплазма и клеточная мембрана относятся к числу ключевых органелл, которые подвергаются окислительному повреждению [12,24].

Митохондрия является одной из наиболее привлекательных мишеней для ФДТ [25]. На начальном этапе происходит высвобождение цитохрома с из митохондрий и потеря митохондриального мембранного потенциала. Далее происходит активация группы внутриклеточных протеаз - каспаз. Расщепление белков каспазами в итоге приводит к конденсации хроматина и расщеплению ДНК [26]. Кроме того, апоптозу может способствовать действие белка, который обычно выделяется после высвобождения протеазы из лизосом, окисленных активными формами кислорода [12,27].

С другой стороны, апоптоз, опосредованный рецепторами, протекает, когда молекулы фотосенсибилизатора распределяются по цитоплазме, вызывая активацию рецепторов фактора некроза опухоли [28]. Количество света, используемого для генерации АФК, является ключевым фактором для активации определенного механизма клеточной гибели. Мощное облучение обычно препятствует апоптозу из-за чрезмерного

окисления белков, осуществляющих апоптотическую передачу сигналов [29]. В этом случае некроз является основным вариантом клеточной гибели.

Аналогично, фотосенсибилизаторы, которые связываются с клеточной мембраной, ответственны за активацию некроза из-за фотоповреждения липидного бислоя с последующим высвобождением внутриклеточного материала [24].

Важной особенностью ФДТ является уменьшение количества кислорода и питательных веществ внутри структур кровеносных сосудов [30], которые имеют решающее значение для жизнеспособности солидных опухолей.

Для ФДТ характерна, так называемая, иммуногенная гибель клеток [31]. Гибель клетки с помощью ФДТ приводит к высвобождению внутриклеточных компонентов, известных как молекулярные паттерны, связанные с повреждением. После распознавания рецепторами, экспрессируемыми на иммунных клетках, происходит активация иммунного ответа. Такой путь относится к числу интересных особенностей ФДТ, поскольку иммунотерапия является современной тенденцией в лечении онкологических заболеваний [32]. Несмотря на то, что активация иммуногенной гибели клеток является ценным механизмом для ФДТ, нельзя полагаться только на него, так как иммуносупрессивное окружение опухоли значительно снижает активацию иммунного ответа. В качестве возможного решения в настоящее время разрабатывается фотодинамическая иммунотерапия [33]. Этот метод представляет собой комбинацию ФДТ с классическими иммунотерапевтическими препаратами.

"Идеальный" фотосенсибилизатор для ФДТ должен отвечать ряду требований [34]:

- высокий выход генерации АФК;

- интенсивное поглощение в диапазоне "терапевтического окна" (600-800 нм);

- полосы поглощения не должны перекрывать полосы поглощения других веществ в организме, включая эндогенные красители, такие как мелатонин, гемоглобин или оксигемоглобин; минимальная темновая цитотоксичность;

- растворимость в воде;

- высокая термическая и фотохимическая стабильность;

- высокая селективность по отношению к опухолевым тканям

Фотосенсибилизатор должен медленно выводиться из пораженных участков, оставаясь там не менее нескольких часов, но быстро выводиться из здоровых тканей, тем самым сводя к минимуму фототоксические побочные эффекты терапии. Важными требованиями являются доступность и простота синтеза фотосенсибилизатора [10,30,35,36].

Наличие поглощения в "терапевтическом окне" решает проблему ограничений в применимости метода ФДТ, вызванных низкой проницаемостью биологических тканей по отношению к видимому излучению. Кроме того, в качестве источников излучения для этого диапазона могут быть использованы доступные и дешевые полупроводниковые лазерные диоды.

Первое описание применения фотосенсибилизирующего средства в сочетании со светом принадлежит студенту-медику из Мюнхена - Оскару Раабу. Во время экспериментов с акридиновыми красителями Рааб заметил, что клетки, обработанные красителем и оставленные на свету, погибли, что было обусловлено действием АФК. Рааб представил свои наблюдения профессору фон Таппайнеру, который объяснил и описал это явление как "фотодинамический эффект" в 1904 году [37]. Вскоре после этого, в 1905 году, была предпринята первая эффективная попытка лечения рака кожи с использованием 5% раствора эозина. Однако эта терапия не охватила более широкую аудиторию и была забыта на десятилетия [38].

Фотосенсибилизаторы были впервые применены для лечения в широких масштабах в 1970-х годах доктором Томасом Догерти и его коллегами [38,39]. В качестве фотосенсибилизатора они использовали смесь производных гематопорфирина. Впоследствии смесь димеров и олигомеров гематопорфирина стала доступна под торговой маркой Фотофрин (Рис.4). В настоящее время Фотофрин также остается наиболее часто используемым фотосенсибилизатор [40].

Рис.4. Строение соединений, входящих в состав препарата Фотофрин.

Несмотря на широкое применение в ФДТ, препарат имеет некоторые ограничения в его клиническом применении, обусловленные следующими свойствами: низкой химической чистотой (он представляет собой смесь из более чем 60 молекул) или плохим проникновением в ткани из-за максимального поглощения при относительно короткой

,С02Ма

длине волны - 630 нм. Кроме того, возникает повышенная чувствительность кожи к свету в течение нескольких недель из-за длительного периода полураспада фотосенсибилизатора и его сильного накопления в коже. Недостатки первых фотосенсибилизаторов вызвали необходимость дальнейшего исследования новых соединений [41,42].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горбунова Елена Александровна, 2022 год

Список литературы

1. Purser, S.; Moore, P. R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Fluorine in Medicinal Chemistry. Chem. Soc. Rev. 2008, 37 (2), 320-330.

2. Oliver, S. W.; Smith, T. D. Oligomeric Cyclization of Dinitriles in the Synthesis of Phthalocyanines and Related Compounds: The Role of the Alkoxide Anion. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1987, No. 11, 1579-1582.

3. Hiller, S.; Schlettwein, D.; Armstrong, N. R.; Wohrle, D. Influence of Surface Reactions and Ionization Gradients on Junction Properties of F16PcZn. J. Mater. Chem. 1998, 8 (4), 945-954.

4. Christendat, D.; David, M. A.; Morin, S.; Lever, A. B. P.; Kadish, K. M.; Shao, J. Synthesis and Characterization of Highly Soluble Hexade-Cachloro- and Hexadecafluorophthalocyanine Ruthenium(II) Complexes. J. Porphyr. Phthalocyanines 2005, 9 (9), 626-636.

5. Chen, Y.; Li, D.; Yuan, N.; Gao, J.; Gu, R.; Lu, G.; Bouvet, M. Tuning the Semiconducting Nature of Bis(Phthalocyaninato) Holmium Complexes via Peripheral Substituents. J. Mater. Chem. 2012, 22 (41), 22142-22149.

6. De Cian, A.; Moussavi, M.; Fischer, J.; Weiss, R. Synthesis, Structure, and Spectroscopic and Magnetic Properties of Lutetium(III) Phthalocyanine Derivatives: LuPc2CH2Cl2 and [LuPc(OAc)(H20)2]H20-2CH30H. Inorg. Chem. 1985, 24 (20), 3162-3167.

7. Gorbunova, Y. G.; Lapkina, L. A.; Martynov, A. G.; Biryukova, I. V.; Tsivadze, A. Y. Lanthanide Crownphthalocyaninates: Synthesis, Structure, and Peculiarities of Formation. Russ. J. Coord. Chem. Khimiya 2004, 30 (4), 245-251.

8. Castano, A. P.; Mroz, P.; Hamblin, M. R. Photodynamic Therapy and Anti-Tumour Immunity. Nature Reviews Cancer. 2006, pp 535-545.

9. Miller, J. D.; Baron, E. D.; Scull, H.; Hsia, A.; Berlin, J. C.; McCormick, T.; Colussi, V.; Kenney, M. E.; Cooper, K. D.; Oleinick, N. L. Photodynamic Therapy with the Phthalocyanine Photosensitizer Pc 4: The Case Experience with Preclinical Mechanistic and Early Clinical-Translational Studies. Toxicology and Applied Pharmacology. 2007, pp 290-299.

10. Kwiatkowski, S.; Knap, B.; Przystupski, D.; Saczko, J.; K^dzierska, E.; Knap-Czop, K.; Kotlinska, J.; Michel, O.; Kotowski, K.; Kulbacka, J. Photodynamic Therapy -Mechanisms, Photosensitizers and Combinations. Biomedicine and Pharmacotherapy. 2018, pp 1098-1107.

11. Master, A. M.; Rodriguez, M. E.; Kenney, M. E.; Oleinick, N. L.; Gupta, A. Sen. Delivery of the Photosensitizer Pc 4 in PEG - PCL Micelles for in Vitro PDT Studies. J. Pharm.

Sci. 2010, 99 (5), 2386-2398.

12. van Straten, D.; Mashayekhi, V.; de Bruijn, H. S.; Oliveira, S.; Robinson, D. J. Oncologic Photodynamic Therapy: Basic Principles, Current Clinical Status and Future Directions. Cancers. 2017, pp 1-54.

13. Shi, X.; Zhang, C. Y.; Gao, J.; Wang, Z. Recent Advances in Photodynamic Therapy for Cancer and Infectious Diseases. Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology. 2019, p e1560.

14. Dos Santos, A. F.; De Almeida, D. R. Q.; Terra, L. F.; Baptista, M. S.; Labriola, L. Photodynamic Therapy in Cancer Treatment - an Update Review. J. Cancer Metastasis Treat. 2019, 5 (25), 1-20.

15. Silva, E. F. F.; Serpa, C.; Dabrowski, J. M.; Monteiro, C. J. P.; Formosinho, S. J.; Stochel, G.; Urbanska, K.; Simoes, S.; Pereira, M. M.; Arnaut, L. G. Mechanisms of Singlet-Oxygen and Superoxide-Ion Generation by Porphyrins and Bacteriochlorins and Their Implications in Photodynamic Therapy. Chem. - A Eur. J. 2010, 16 (30), 9273-9286.

16. Mordon, S.; Cochrane, C.; Tylcz, J. B.; Betrouni, N.; Mortier, L.; Koncar, V. Light Emitting Fabric Technologies for Photodynamic Therapy. Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2015, 12 (1), 1-8.

17. Миронов А.Ф. Фотодинамическая Терапия Рака - Новый Эффективный Метод Диагностики и Лечения Злокачественных Опухолей. Соросовский образовательный журнал 1996, No. 8, 32-40.

18. Dabrowski, J. M. Reactive Oxygen Species in Photodynamic Therapy: Mechanisms of Their Generation and Potentiation. In Advances in Inorganic Chemistry; 2017; Vol. 70, pp 344-386.

19. Otvagin, V. F.; Kuzmina, N. S.; Kudriashova, E. S.; Nyuchev, A. V.; Gavryushin, A. E.; Fedorov, A. Y. Conjugates of Porphyrinoid-Based Photosensitizers with Cytotoxic Drugs: Current Progress and Future Directions toward Selective Photodynamic Therapy. Journal of Medicinal Chemistry. 2022, pp 1695-1734.

20. Nowak-Stepniowska, A.; Pergol, P.; Padzik-Graczyk, A. Photodynamic Method of Cancer Diagnosis and Therapy-Mechanisms and Applications. Postepy Biochem. 2013, 59 (1).

21. Luksiene, Z. Photodynamic Therapy: Mechanism of Action and Ways to Improve the Efficiency of Treatment. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2003, pp 1137-1150.

22. Juzeniene, A.; Moan, J. The History of PDT in Norway: Part One: Identification of Basic Mechanisms of General PDT. Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2007, 4 (1), 3-11.

23. Castano, A. P.; Demidova, T. N.; Hamblin, M. R. Mechanisms in Photodynamic Therapy: Part Three - Photosensitizer Pharmacokinetics, Biodistribution, Tumor Localization and

136

Modes of Tumor Destruction. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2005, pp 91106.

24. Donohoe, C.; Senge, M. O.; Arnaut, L. G.; Gomes-da-Silva, L. C. Cell Death in Photodynamic Therapy: From Oxidative Stress to Anti-Tumor Immunity. Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer. 2019, p 188308.

25. Ye, R. R.; Tan, C. P.; Ji, L. N.; Mao, Z. W. Coumarin-Appended Phosphorescent Cyclometalated Iridium(III) Complexes as Mitochondria-Targeted Theranostic Anticancer Agents. Dalt. Trans. 2016, 45 (33), 13042-13051.

26. Wu, S.; Xing, D. Mechanism of Mitochondrial Membrane Permeabilization during Apoptosis under Photofrin-Mediated Photodynamic Therapy. J. Xray. Sci. Technol. 2012, 20 (3), 363-372.

27. Bai, J.; Qian, Y. Construction of an NIR and Lysosome-Targeted Quinoline-BODIPY Photosensitizer and Its Application in Photodynamic Therapy for Human Gastric Carcinoma Cells. Dye. Pigment. 2020, 181, 108615.

28. Mroz, P.; Yaroslavsky, A.; Kharkwal, G. B.; Hamblin, M. R. Cell Death Pathways in Photodynamic Therapy of Cancer. Cancers. 2011, pp 2516-2539.

29. Wyld, L.; Reed, M. W. R.; Brown, N. J. Differential Cell Death Response to Photodynamic Therapy Is Dependent on Dose and Cell Type. Br. J. Cancer 2001, 84 (10), 1384-1386.

30. Agostinis, P.; Berg, K.; Cengel, K. A.; Foster, T. H.; Girotti, A. W.; Gollnick, S. O.; Hahn, S. M.; Hamblin, M. R.; Juzeniene, A.; Kessel, D.; Korbelik, M.; Moan, J.; Mroz, P.; Nowis, D.; Piette, J.; Wilson, B. C.; Golab, J. Photodynamic Therapy of Cancer: An Update. CA. Cancer J. Clin. 2011, 61 (4), 250-281.

31. Zhou, J.; Wang, G.; Chen, Y.; Wang, H.; Hua, Y.; Cai, Z. Immunogenic Cell Death in Cancer Therapy: Present and Emerging Inducers. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2019, pp 4854-4865.

32. Kruger, S.; Ilmer, M.; Kobold, S.; Cadilha, B. L.; Endres, S.; Ormanns, S.; Schuebbe, G.; Renz, B. W.; D'Haese, J. G.; Schloesser, H.; Heinemann, V.; Subklewe, M.; Boeck, S.; Werner, J.; Von Bergwelt-Baildon, M. Advances in Cancer Immunotherapy 2019 - Latest Trends. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2019, pp 1-11.

33. Shen, L.; Zhou, T.; Fan, Y.; Chang, X.; Wang, Y.; Sun, J.; Xing, L.; Jiang, H. Recent Progress in Tumor Photodynamic Immunotherapy. Chinese Chem. Lett. 2020, 31 (7), 1709-1716.

34. Xiao, Q.; Wu, J.; Pang, X.; Jiang, Y.; Wang, P.; Leung, A. W.; Gao, L.; Jiang, S.; Xu, C. Discovery and Development of Natural Products and Their Derivatives as

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

Photosensitizers for Photodynamic Therapy. Curr. Med. Chem. 2017, 25 (7), 839-860. Kou, J.; Dou, D.; Yang, L. Porphyrin Photosensitizers in Photodynamic Therapy and Its Applications. Oncotarget. 2017, pp 81591-81603.

Nyman, E. S.; Hynninen, P. H. Research Advances in the Use of Tetrapyrrolic Photosensitizers for Photodynamic Therapy. J. Photochem. Photobiol. B Biol. 2004, 73 (1-2), 1-28.

Allison, R. R.; Sibata, C. H. Oncologic Photodynamic Therapy Photosensitizers: A Clinical Review. Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2010, 7 (2), 61-75. Taub, A. F. Photodynamic Therapy in Dermatology: History and Horizons. J. Drugs Dermatol. 2004, 3 (1), 8-25.

Lai, J.; Cooney, M. History of Photodynamic Therapy. Int. Ophthalmol. Clin. 1999, 39 (4), 163-174.

Abrahamse, H.; Hamblin, M. R. New Photosensitizers for Photodynamic Therapy. Biochem. J. 2016, 473 (4), 347-364.

Zhang, J.; Jiang, C.; Figueiro Longo, J. P.; Azevedo, R. B.; Zhang, H.; Muehlmann, L. A.

An Updated Overview on the Development of New Photosensitizers for Anticancer

Photodynamic Therapy. Acta Pharm. Sin. B 2018, 8 (2), 137-146.

Chatterjee, D. K.; Fong, L. S.; Zhang, Y. Nanoparticles in Photodynamic Therapy: An

Emerging Paradigm. Advanced Drug Delivery Reviews. 2008, pp 1627-1637.

Yoon, I.; Li, J. Z.; Shim, Y. K. Advance in Photosensitizers and Light Delivery for

Photodynamic Therapy. Clin. Endosc. 2013, 46 (1), 7-23.

Hamblin, M. R. Photodynamic Therapy for Cancer: What's Past Is Prologue.

Photochemistry andPhotobiology. 2020, pp 506-516.

Пономарев Г.В., Ипатова О.М., Прозоровский В.Н., Медведева Н.В., Морозова Ю.В., Т. Е. Г. Способ Получения Хлорина Е6. RU2330037C1, 2006. Sanarova, E.; Meerovich, I.; Lantsova, A.; Kotova, E.; Shprakh, Z.; Polozkova, A.; Orlova, O.; Meerovich, G.; Borisova, L.; Lukyanets, E.; Smirnova, Z.; Oborotova, N.; Baryshnikov, A. Thiosens Liposomal Dosage Form Technology Development and Photodynamic Efficiency Assessment. J. DrugDeliv. Sci. Technol. 2014, 24 (4), 315-319. Li, X.; Peng, X. H.; Zheng, B. De; Tang, J.; Zhao, Y.; Zheng, B. Y.; Ke, M. R.; Huang, J. D. New Application of Phthalocyanine Molecules: From Photodynamic Therapy to Photothermal Therapy by Means of Structural Regulation Rather than Formation of Aggregates. Chem. Sci. 2018, 9 (8), 2098-2104.

Layer, G.; Reichelt, J.; Jahn, D.; Heinz, D. W. Structure and Function of Enzymes in Heme Biosynthesis. Protein Science. 2010, pp 1137-1161.

49. Young, S. W.; Woodburn, K. W.; Wright, M.; Mody, T. D.; Fan, Q.; Sessler, J. L.; Dow, W. C.; Miller, R. A. Lutetium Texaphyrin (PCI-0123): A near-Infrared, Water-Soluble Photosensitizer. Photochem. Photobiol. 1996, 63 (6), 892-897.

50. Patel, H.; Mick, R.; Finlay, J.; Zhu, T. C.; Rickter, E.; Cengel, K. A.; Malkowicz, S. B.; Hahn, S. M.; Busch, T. M. Motexafin Lutetium-PhotodynamicTherapy of Prostate Cancer: Short- and Long-Term Effects on Prostate-Specific Antigen. Clin. Cancer Res. 2008, 14 (15), 4869-4876.

51. de la Torre, G.; Nicolau, M.; Torres, T. Phthalocyanines: Synthesis, Supramolecular Organization, and Physical Properties. In Supramolecular Photosensitive and Electroactive Materials; 2001; pp 1-111.

52. Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A. A Simple Synthesis of 4,5-Disubstituted 1,2-Dicyanobenzenes and 2,3,9,10,16,17,23,24-Octasubstituted Phthalocyanines. Synthesis (Stuttg). 1993, No. 2, 194-196.

53. Iqbal, Z.; Lyubimtsev, A.; Hanack, M. Synthesis of Phthalonitriles Using a Palladium Catalyst. Synlett 2008, No. 15, 2287-2290.

54. Juricek, M.; Kouwer, P. H. J.; Rehak, J.; Sly, J.; Rowan, A. E. A Novel Modular Approach to Triazole-Functionalized Phthalocyanines Using Click Chemistry. J. Org. Chem. 2009, 74 (1), 21-25.

55. Puls, P.; Vande, J.; Data, R. U. S. A. United States Patent ( 19 ). 1988, No. 19.

56. Lukyanets, E. A.; Nemykin, V. N. The Key Role of Peripheral Substituents in the Chemistry of Phthalocyanines and Their Analogs. J. Porphyr. Phthalocyanines 2010, 14 (1), 1-40.

57. Young, J. G.; Onyebuagu, W. Synthesis and Characterization of Di-Disubstituted Phthalocyanines. J. Org. Chem. 1990, 55 (7), 2155-2159.

58. Gürol, I.; Ahsena, V.; Bekarölu, Ö. Synthesis of Tetraalkylthio-Substituted Phthalocyanines and Their Complexation with AgI and PdII. J. Chem. Soc. Dalt. Trans. 1994, No. 4, 497-500.

59. Rüffer, T.; Nurpeisova, D.; Jakupova, Z.; Tashenov, A.; Uhlig, N.; Khalladi, A.; Mertens, L.; Gonser, A.; Mehring, M.; Lang, H. Synthesis and Purification of Metallooctachlorophthalocyanines. Zeitschrift fur Naturforsch. - Sect. B J. Chem. Sci. 2017, 72 (8), 589-601.

60. Uchida, H.; Reddy, P. Y.; Nakamura, S.; Toru, T. Novel Efficient Preparative Method for Phthalocyanines from Phthalimides and Phthalic Anhydride with HMDS. J. Org. Chem. 2003, 68 (22), 8736-8738.

61. Jiazan, N.; Feng, S.; Zhenxiang, L.; Shaoming, Y. Synthesis and Characterization of Rare

139

Earth Monophthalocyanine Complexes. Inorganica Chim. Acta 1987, 139 (1-2), 165-168.

62. Hurley, T. J.; Robinson, M. A.; Trotz, S. I. Complexes Derived From 1,3-Diiminoisoindoline-Containing Ligands. II. Stepwise Formation of Nickel Phthalocyanine. Inorg. Chem. 1967, 6 (2), 89-392.

63. Safari, N.; Jamaat, P. R.; Shirvan, S. A.; Shoghpour, S.; Ebadi, A.; Darvishi, M.; Shaabani, A. Rapid and Efficient Synthesis of Metallophthalocyanines in Ionic Liquid. J. Porphyr. Phthalocyanines 2005, 9 (4), 256-261.

64. Lapok, L.; Obloza, M.; Nowakowska, M. Highly Thermostable, Non-Oxidizable Indium, Gallium, and Aluminium Perfluorophthalocyanines with n-Type Character. Chem. - A Eur. J. 2016, 22 (34), 12050-12060.

65. Gorun, S. M.; Bench, B. A.; Carpenter, G.; Beggs, M. W.; Mague, J. T.; Ensley, H. E. Synthesis and Structural Characterization of Non-Planar Perfluoro Phthalonitriles. J. Fluor. Chem. 1998, 91 (1), 37-40.

66. Faraonov, M. A.; Konarev, D. V.; Fatalov, A. M.; Khasanov, S. S.; Troyanov, S. I.; Lyubovskaya, R. N. Radical Anion and Dianion Salts of Titanyl Macrocycles with Acceptor Substituents or an Extended n-System. Dalt. Trans. 2017, 46 (11), 3547-3555.

67. Kopylovich, M. N.; Kukushkin, V. Y.; Haukka, M.; Luzyanin, K. V.; Pombeiro, A. J. L. An Efficient Synthesis of Phthalocyanines Based on an Unprecedented Double-Addition of Oximes to Phthalonitriles. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126 (46), 15040-15041.

68. Reddy, K. R. V.; Keshavayya, J. Synthesis and Magnetic, Spectral and Thermal Studies on Metal 1,3,8,10,15,17,22,24-Octanitrophthalocyanines. Turkish J. Chem. 2002, 26 (4), 1235-1244.

69. Somashekarappa, M. P.; Keshavayya, J. Synthesis, Magnetic, Spectral and Thermal Studies on Metal(II) 1,8,15,22-Tetranitrophthalocyanines. Synth. React. Inorg. Met. Chem. 1999, 29 (5), 767-783.

70. Pushkarev, V. E.; Tomilova, L. G.; Tomilov, Y. V. Synthetic Approaches to Lanthanide Complexes with Tetrapyrrole Type Ligands. Russ. Chem. Rev. 2008, 77 (10), 875-907.

71. Pushkarev, V. E.; Tomilova, L. G.; Nemykin, V. N. Historic Overview and New Developments in Synthetic Methods for Preparation of the Rare-Earth Tetrapyrrolic Complexes. Coord. Chem. Rev. 2016, 319, 110-179.

72. Bian, Y.; Li, L.; Dou, J.; Cheng, D. Y. Y.; Li, R.; Ma, C.; Ng, D. K. P.; Kobayashi, N.; Jiang, J. Synthesis, Structure, Spectroscopic Properties, and Electrochemistry of (1,8,15,22-Tetrasubstituted Phthalocyaninato)Lead Complexes. Inorg. Chem. 2004, 43 (23), 7539-7544.

73. Gonidec, M.; Amabilino, D. B.; Veciana, J. Novel Double-Decker Phthalocyaninato

Terbium(Iii) Single Molecule Magnets with Stabilised Redox States. In Dalton Transactions; 2012; Vol. 41, pp 13632-13639.

74. Neises, B.; Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angew. Chemie Int. Ed. English 1978, 17 (7), 522-524.

75. Bertani, F.; Cristiani, N.; Mannini, M.; Pinalli, R.; Sessoli, R.; Dalcanale, E. Iodinated Bis(Phthalocyaninato)Terbium(III) Complexes: Versatile Platforms for Functionalization of Single-Molecule Magnets through Sonogashira Reaction. European J. Org. Chem. 2015, 2015 (32), 7036-7042.

76. Pushkarev, V. E.; Shulishov, E. V.; Tomilov, Y. V.; Tomilova, L. G. The Development of Highly Selective Approaches to Sandwich-Type Heteroleptic Double- and Triple-Decker Lutetium(III) and Europium(III) Phthalocyanine Complexes. Tetrahedron Lett. 2007, 48 (30), 5269-5273.

77. Mentec, A.; Pondaven, A.; Kerbaol, J. M.; L'Her, M. Dimerization of a Highly Unsymmetrical Lutetium Bisphthalocyanine in Solution. Inorg. Chem. Commun. 2006, 9 (8), 810-813.

78. Bünzli, J. C. G.; Chauvin, A. S.; Kim, H. K.; Deiters, E.; Eliseeva, S. V. Lanthanide Luminescence Efficiency in Eight- and Nine-Coordinate Complexes: Role of the Radiative Lifetime. Coordination Chemistry Reviews. 2010, pp 2623-2633.

79. Bünzli, J. C. G.; Eliseeva, S. V. Lanthanide NIR Luminescence for Telecommunications, Bioanalyses and Solar Energy Conversion. J. Rare Earths 2010, 28 (6), 824-842.

80. Chen, F. F.; Chen, Z. Q.; Bian, Z. Q.; Huang, C. H. Sensitized Luminescence from Lanthanides in D-f Bimetallic Complexes. Coordination Chemistry Reviews. 2010, pp 991-1010.

81. Ward, M. D. Transition-Metal Sensitised near-Infrared Luminescence from Lanthanides in d-f Heteronuclear Arrays. Coordination Chemistry Reviews. 2007, pp 1663-1677.

82. Andraud, C.; Maury, O. Lanthanide Complexes for Nonlinear Optics: From Fundamental Aspects to Applications. European Journal of Inorganic Chemistry. 2009, pp 4357-4371.

83. Nonat, A. M.; Allain, C.; Faulkner, S.; Gunnlaugsson, T. Mixed D-F3 Coordination Complexes Possessing Improved near-Infrared (NIR) Lanthanide Luminescent Properties in Aqueous Solution. Inorg. Chem. 2010, 49 (18), 8449-8456.

84. Vicinelli, V.; Ceroni, P.; Maestri, M.; Balzani, V.; Gorka, M.; Vögtle, F. Luminescent Lanthanide Ions Hosted in a Fluorescent Polylysin Dendrimer. Antenna-like Sensitization of Visible and near-Infrared Emission. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124 (22), 6461-6468.

85. Zhang, J.; Petoud, S. Azulene-Moiety-Based Ligand for the Efficient Sensitization of Four near-Infrared Luminescent Lanthanide Cations: Nd3+, Er3+, Tm3+, and Yb3+. Chem. - A

141

Eur. J. 2008, 14 (4), 1264-1272.

86. Tzerkovsky, D. A.; Mazurenko, A. N.; Petrovskaya, N. A.; Artemyeva, T. P. Photodynamic Therapy with Photosensitizer Photolon for Basal Cell Carcinoma. Biomed. Photonics 2017, 6 (1), 12-19.

87. Ali-Seyed, M.; Bhuvaneswari, R.; Soo, K. C.; Olivo, M. Photolon™ - Photosensitization Induces Apoptosis via ROS-Mediated Cross-Talk between Mitochondria and Lysosomes. Int. J. Oncol. 2011, 39 (4), 821-831.

88. Copley, L.; van der Watt, P.; Wirtz, K. W.; Parker, M. I.; Leaner, V. D. Photolon™, a Chlorin E6 Derivative, Triggers ROS Production and Light-Dependent Cell Death via Necrosis. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2008, 40 (2), 227-235.

89. Zhu, X.; Wong, W. K.; Wong, W. Y.; Yang, X. Design and Synthesis of Near-Infrared Emissive Lanthanide Complexes Based on Macrocyclic Ligands. Eur. J. Inorg. Chem. 2011, No. 30, 4651-4674.

90. Kornienko, A.; Moore, B. F.; Kumar, G. A.; Tan, M. C.; Riman, R. E.; Brik, M. G.; Emge, T. J.; Brennan, J. G. Highly NIR-Emissive Lanthanide Polyselenides. Inorg. Chem. 2011, 50 (18), 9184-9190.

91. Sun, L. N.; Zhang, Y.; Yu, J. B.; Yu, S. Y.; Dang, S.; Peng, C. Y.; Zhang, H. J. Design and Synthesis of Near-IR Luminescent Mesoporous Materials Covalently Linked with Tris(8-Hydroxyquinolinate)Lanthanide(III) Complexes. Microporous Mesoporous Mater. 2008, 115 (3), 535-540.

92. Law, G. L.; Wong, K. L.; Yang, Y. Y.; Yang, H. L.; Wong, W. T.; Lam, M. H. W.; Tam, H. L.; Cheah, K. W. Molecular Switching in the Near Infrared (NIR) to Visible/NIR f-f Emission with a Functional-Lanthanide Complexes. J. Fluoresc. 2008, 18 (3-4), 749-752.

93. Gallina, M. E.; Giansante, C.; Ceroni, P.; Venturi, M.; Sakamoto, J.; Schlüter, A. D. Shape-Persistent Macrocycles as Ligands and Sensitisers of Nd3+ Ions. Eur. J. Inorg. Chem. 2011, No. 9, 1479-1486.

94. Moore, B. F.; Kumar, G. A.; Tan, M. C.; Kohl, J.; Riman, R. E.; Brik, M. G.; Emge, T. J.; Brennan, J. G. Lanthanide Clusters with Chalcogen Encapsulated Ln: NIR Emission from Nanoscale NdSex. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133 (2), 373-378.

95. Uha, H.; Petoud, S. Novel Antennae for the Sensitization of near Infrared Luminescent Lanthanide Cations. Comptes Rendus Chimie. 2010, pp 668-680.

96. Chen, X. Y.; Yang, X.; Holliday, B. J. Metal-Controlled Assembly of near-Infrared-Emitting Pentanuclear Lanthanide ß-Diketone Clusters. Inorg. Chem. 2010, 49 (6), 25832585.

97. Chakraborty, J.; Ray, A.; Pilet, G.; Chastanet, G.; Luneau, D.; Ziessel, R. F.;

Charbonnière, L. J.; Carrella, L.; Rentschler, E.; El Fallah, M. S.; Mitra, S. Syntheses, Characterisation, Magnetism and Photoluminescence of a Homodinuclear Ln(III)-Schiff Base Family. Dalt. Trans. 2009, No. 46, 10263-10272.

98. Huang, W.; Wu, D.; Guo, D.; Zhu, X.; He, C.; Meng, Q.; Duan, C. Efficient Near-Infrared Emission of a Ytterbium(Iii) Compound with a Green Light Rhodamine Donor. Dalt. Trans. 2009, No. 12, 2081-2084.

99. Mato-Iglesias, M.; Rodríguez-Blas, T.; Platas-Iglesias, C.; Starck, M.; Kadjane, P.; Ziessel, R.; Charbonnière, L. Solution Structure and Dynamics, Stability, and NIR Emission Properties of Lanthanide Complexes with a Carboxylated Bispyrazolylpyridyl Ligand. Inorg. Chem. 2009, 48 (4), 1507-1518.

100. Sun, L. N.; Zhang, Y.; Yu, J. B.; Peng, C. Y.; Zhang, H. J. Ternary Lanthanide (Er3+, Nd3+, Yb3+, Sm3+, Pr3+) Complex-Functionalized Mesoporous SBA-15 Materials That Emit in the near-Infrared Range. J. Photochem. Photobiol. A Chem. 2008, 199 (1), 57-63.

101. Bulach, V.; Sguerra, F.; Hosseini, M. W. Porphyrin Lanthanide Complexes for NIR Emission. Coordination Chemistry Reviews. 2012, pp 1468-1478.

102. Миронов А.Ф. Комплексы Порфиринов с Лантанидами. Успехи химии 2013, 82 (4), 333-351.

103. Григорьев А.И., В. Ю. А. Фундаментальные Науки - Медицине. Биофизические Медицинские Технологии, Издательст.; 2015.

104. Rumyantseva, V. D.; Shchelkunova, A. E.; Gorshkova, A. S.; Alekseev, Y. V.; Shilov, I. P.; Ivano, A. V.; Davydov, E. V.; Mironov, A. F. YTTERBIUM PORPHYRINS COMPLEXES AND THEIR APPLICATION IN MEDICINE. Fine Chem. Technol. 2017, 12 (2), 72-80.

105. Kwong, W. L.; Wai-Yin Sun, R.; Lok, C. N.; Siu, F. M.; Wong, S. Y.; Low, K. H.; Che, C. M. An Ytterbium(Iii) Porphyrin Induces Endoplasmic Reticulum Stress and Apoptosis in Cancer Cells; Cytotoxicity and Transcriptomics Studies. Chem. Sci. 2013, 4 (2), 747754.

106. Румянцева В.Д., Маркушев В.М., П. А. И. и др. Иттербиевые Комплексы Тетрапиразолилпорфиринов Как Флуоресцентные Метки Для Диагностики Злокачественных Новообразований // Патент РФ № 2372099, 2006.

107. Gaiduk, M. I.; Grigoryants, V. V.; Mironov, A. F.; Rumyantseva, V. D.; Chissov, V. I.; Sukhin, G. M. Fibre-Laser IR Luminescence Diagnostics of Malignant Tumours Using Rare Earth Porphyrins. J. Photochem. Photobiol. B Biol. 1990, 7 (1), 15-20.

108. Alekseev, Y. V.; Rumyantseva, V. D.; Gorshkova, A. S.; Shchelkunova, A. E.; Shilov, I. P.; Ivanov, A. V. Luminescent Diagnostics of Skin Defects in the Near-Infrared Range. J.

143

Biomed. Opt. 2017, 22 (09), 098001.

109. Ivanov, A. V.; Rumyantseva, V. D.; Shchamkhalov, K. S.; Shilov, I. P. Luminescence Diagnostics of Malignant Tumors in the IR Spectral Range Using Yb-Porphyrin Metallocomplexes. Laser Phys. 2010, 20 (12), 2056-2065.

110. Щелкунова А.Е., Румянцева В.Д., Алексеев Ю.В., Шилов И.П., Иванов А.В., Ковалева А.М., К. М. И. Препарат Флюроскан Для Люминесцентной Диагностики в Ближней ИК-Области Спектра. Biomed. Photonics 2018, 16-17.

111. Щелкунова, А. Е. Иттербиевый Комплекс Порфирина Для Диагностики Новообразований Различной Локализации. Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук 2020, 1-123.

112. Ni, Y. Metalloporphyrins and Functional Analogues as MRI Contrast Agents. Curr. Med. Imaging Rev. 2008, 4 (2), 96-112.

113. Ni, Y.; Bormans, G.; Chen, F.; Verbruggen, A.; Marchal, G. Necrosis Avid Contrast Agents: Functional Similarity versus Structural Diversity. Investigative Radiology. 2005, pp 526-535.

114. Ni, Y.; Marchal, G.; Jie, Y.; Lukito, G.; Petre, C.; Wevers, M.; Baert, A. L.; Ebert, W.; Hilger, C. S.; Maier, F. K.; Semmler, W. Localization of Metalloporphyrin-Induced "Specific" Enhancement in Experimental Liver Tumors: Comparison of Magnetic Resonance Imaging, Microangiographic, and Histologic Findings. Acad. Radiol. 1995, 2 (8), 687-699.

115. Ni, Y.; Petre, C.; Miao, Y.; Yu, J.; Cresens, E.; Adriaens, P.; Bosmans, H.; Semmler, W.; Baert, A. L.; Marchal, G. Magnetic Resonance Imaging-Histomorphologic Correlation Studies on Paramagnetic Metalloporphyrins in Rat Models of Necrosis. Invest. Radiol. 1997, 32 (12), 770-779.

116. Marchal, G.; Ni, Y.; Herijgers, P.; Flameng, W.; Petre, C.; Bosmans, H.; Yu, J.; Ebert, W.; Hilger, C. S.; Pfefferer, D.; Semmler, W.; Baert, A. L. Paramagnetic Metalloporphyrins: Infarct Avid Contrast Agents for Diagnosis of Acute Myocardial Infarction by MRI. Eur. Radiol. 1996, 6 (1), 2-8.

117. Choi, S. Il; Choi, S. H.; Kim, S. T.; Lim, K. H.; Lim, C. H.; Gong, G. Y.; Kim, H. Y.; Weinmann, H. J.; Lim, T. H. Irreversibly Damaged Myocardium at MR Imaging with a Necrotic Tissue- Specific Contrast Agent in a Cat Model. Radiology 2000, 215 (3), 863868.

118. Metz, S.; Daldrup-Link, H. E.; Richter, T.; Räth, C.; Ebert, W.; Settles, M.; Rummeny, E. J.; Link, T. M.; Piert, M. Detection and Quantification of Breast Tumor Necrosis with MR Imaging: Value of the Necrosis-Avid Contrast Agent Gadophrin-3. Acad. Radiol. 2003, 10

144

(5), 484-490.

119. Chen, F.; Ni, Y. Magnetic Resonance Imaging of Cancer Therapy; Elsevier Inc., 2014.

120. Magda, D.; Miller, R. A. Motexafin Gadolinium: A Novel Redox Active Drug for Cancer Therapy. Seminars in Cancer Biology. 2006, pp 466-476.

121. de la Torre, G.; Vázquez, P.; Agulló-López, F.; Torres, T. Role of Structural Factors in the Nonlinear Optical Properties of Phthalocyanines and Related Compounds. Chem. Rev. 2004, 104 (9), 3723-3750.

122. Miao, Q.; Sun, E.; Liang, M.; Liu, Q.; Xu, Y. Nonlinear Dynamics of Picosecond Pulse Trains in Naphthalocyanines and Phthalocyanines. Comput. Theor. Chem. 2017, 1104, 32-36.

123. Oluwole, D. O.; Yagodin, A. V.; Britton, J.; Martynov, A. G.; Gorbunova, Y. G.; Tsivadze, A. Y.; Nyokong, T. Optical Limiters with Improved Performance Based on Nanoconjugates of Thiol Substituted Phthalocyanine with CdSe Quantum Dots and Ag Nanoparticles. Dalt. Trans. 2017, 46 (46), 16190-16198.

124. Dini, D.; Calvete, M. J. F.; Hanack, M. Nonlinear Optical Materials for the Smart Filtering of Optical Radiation. Chemical Reviews. 2016, pp 13043-13233.

125. Karpo, A. B.; Pushkarev, V. E.; Krasovskii, V. I.; Tomilova, L. G. Z-Scan Study of Nonlinear Absorption in Novel Lanthanide Bis-Phthalocyanines. Chem. Phys. Lett. 2012, 554, 155-158.

126. Kuzmina, E. A.; Dubinina, T. V.; Tomilova, L. G. Recent Advances in Chemistry of Phthalocyanines Bearing Electron-Withdrawing Halogen, Nitro and: N -Substituted Imide Functional Groups and Prospects for Their Practical Application. New J. Chem. 2019, 43 (24), 9314--9327.

127. Li, C.; Zhang, L.; Yang, M.; Wang, H.; Wang, Y. Dynamic and Steady-State Behaviors of Reverse Saturable Absorption in Metallophthalocyanine. Phys. Rev. A 1994, 49 (2), 1149.

128. Zhong, Q.; Wang, Z.; Liu, Y.; Zhu, Q.; Kong, F. The Ultrafast Intramolecular Dynamics of Phthalocyanine and Porphyrin Derivatives. J. Chem. Phys. 1996, 105 (13), 5377-5379.

129. Nwaji, N.; Oluwole, D. O.; Mack, J.; Louzada, M.; Khene, S.; Britton, J.; Nyokong, T. Improved Nonlinear Optical Behaviour of Ball Type Indium(III) Phthalocyanine Linked to Glutathione Capped Nanoparticles. Dye. Pigment. 2017, 140, 417-430.

130. Kirk, K. Selective Fluorination in Drug Design and Development: An Overview of Biochemical Rationales. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6 (14), 447-1456.

131. Kogan, E. G.; Ivanov, A. V.; Tomilova, L. G.; Zefirov, N. S. Synthesis of Mono- and Bisphthalocyanine Complexes Using Microwave Irradiation. Mendeleev Commun. 2002, 12 (2), 54-55.

132. Dubinina, T. V.; Piskovoi, R. A.; Tolbin, A. Y.; Pushkarev, V. E.; Vagin, M. Y.; Tomilova, L. G.; Zefirov, N. S. Synthesis of New Lanthanide Naphthalocyanine Complexes Based on 6,7-Bis(Phenoxy)-2,3-Naphthalodinitrile and Their Spectral and Electrochemical Investigation. Russ. Chem. Bull. 2008, 57 (9), 1912-1919.

133. Dubinina, T. V.; Pushkarev, V. E.; Trashin, S. A.; Paramonova, K. V.; Tomilova, L. G. Sandwich-Type Lanthanide(III) Dinaphthalocyanine Complexes Possessing an Intensive Absorption in the Near IR Region: Synthesis and Investigation of Properties. Macroheterocycles 2012, 5 (4-5), 366-370.

134. Pushkarev, V. E.; Ivanov, A. V.; Zhukov, I. V.; Shulishov, E. V.; Tomilov, Y. V. Synthesis and Spectroscopic Study of Hexadecaalkyl-Substituted Rare-Earth Diphthalocyanines. Russ. Chem. Bull. 2004, 53 (3), 554-560.

135. Dubinina, T. V.; Paramonova, K. V.; Trashin, S. A.; Borisova, N. E.; Tomilova, L. G.; Zefirov, N. S. Novel Near-IR Absorbing Phenyl-Substituted Phthalo- and Naphthalocyanine Complexes of Lanthanide(Iii): Synthesis and Spectral and Electrochemical Properties. Dalt. Trans. 2014, 43 (7), 2799-2809.

136. Dubinina, T. V.; Kosov, A. D.; Petrusevich, E. F.; Maklakov, S. S.; Borisova, N. E.; Tomilova, L. G.; Zefirov, N. S. Heteroleptic Naphthalo-Phthalocyaninates of Lutetium: Synthesis and Spectral and Conductivity Properties. Dalt. Trans. 2015, 44 (17), 79737981.

137. Kirbaç, E.; Atmaca, G. Y.; Erdogmu§, A. Novel Highly Soluble Fluoro, Chloro, Bromo-Phenoxy-Phenoxy Substituted Zinc Phthalocyanines; Synthesis, Characterization and Photophysicochemical Properties. J. Organomet. Chem. 2014, 752, 115-122.

138. Reddy, M. R.; Shibata, N.; Yoshiyama, H.; Nakamura, S.; Toru, T. Synthesis and Spectral Properties of a Deoxyribose-Phthalocyanine Conjugate Using a Sonogashira Coupling Reaction. Synlett 2007, No. 4, 628-632.

139. Leznoff, C. C.; Li, Z.; Isago, H.; D'Ascanio, A. M.; Terekhov, D. S. Syntheses of Octaalkynylphthalocyanines from Halophthalonitriles. J. Porphyr. Phthalocyanines 1999, 3 (6-7), 406-416.

140. Nakamoto, K. Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination Compounds: Part B: Applications in Coordination, Organometallic, and Bioinorganic Chemistry; 2008.

141. Kosov, A. D.; Dubinina, T. V.; Borisova, N. E.; Ivanov, A. V.; Drozdov, K. A.; Trashin, S. A.; De Wael, K.; Kotova, M. S.; Tomilova, L. G. Novel Phenyl-Substituted Pyrazinoporphyrazine Complexes of Rare-Earth Elements: Optimized Synthetic Protocols and Physicochemical Properties. New J. Chem. 2019, 43 (7), 3153-3161.

142. Pushkarev, V. E.; Breusova, M. O.; Shulishov, E. V.; Tomilov, Y. V. Selective Synthesis and Spectroscopic Properties of Alkyl-Substituted Lanthanide(III) Mono-, Di-, and Triphthalocyanines. Russ. Chem. Bull. 2005, 54 (9), 2087-2093.

143. Горбунова, Ю. Г.; Мартынов, А. Г.; Бирин, К. П.; Цивадзе, А. Ю. Спектроскопия ЯМР - Универсальный Метод Исследования Структуры и Магнитных Свойств Комплексов Парамагнитных Лантанидов в Растворах (Обзор). Журнал неорганической химии 2021, 66 (2), 204-219.

144. Weiss, R.; Fischer, J. Lanthanide Phthalocyanine Complexes; Elsevier Ltd, 2003; Vol. 16.

145. Maya, E. M.; Haisch, P.; Vázquez, P.; Torres, T. Synthesis and Characterization of Tetraethynylphthalocyanines. Tetrahedron 1998, 54 (17), 4397-4404.

146. Bizet, F.; Ipuy, M.; Bernhard, Y.; Lioret, V.; Winckler, P.; Goze, C.; Perrier-Cornet, J. M.; Decréau, R. A. Cellular Imaging Using BODIPY-, Pyrene- and Phthalocyanine-Based Conjugates. Bioorganic Med. Chem. 2018, 26 (2), 413-420.

147. Sevim, A. M.; Yenilmez, H. Y.; Bayir, Z. A. Synthesis and Photophysical Properties of Novel (Trifluoromethyl) Phenylethynyl-Substituted Metallophthalocyanines. Polyhedron 2013, 62, 120-125.

148. Sheik-bahae, M.; Said, A. A.; Van Stryland, E. W. High-Sensitivity, Single-Beam N_2 Measurements. Opt. Lett. 1989, 14 (17), 955.

149. Wu, X.; Xiao, J.; Sun, R.; Jia, J.; Yang, J.; Shi, G.; Wang, Y.; Zhang, X.; Song, Y. Pyrene Derivatives as Broadband Nonlinear Optical Material: Magnitude and Mechanism of Transient Refraction. Dye. Pigment. 2017, 143, 165-172.

150. Wang, J.; Sheik-Bahae, M.; Said, A. A.; Hagan, D. J.; Van Stryland, E. W. Time-Resolved Z-Scan Measurements of Optical Nonlinearities. J. Opt. Soc. Am. B 1994, 11 (6), 1009.

151. Dini, D.; Calvete, M. J. F.; Hanack, M.; Chen, W.; Ji, W. Synthesis of Axially Substituted Gallium, Indium and Thallium Phthalocyanines with Nonlinear Optical Properties. Arkivoc 2005, 2006 (3), 77-96.

152. Bankole, O. M.; Nyokong, T. Nonlinear Optical Response of a Low Symmetry Phthalocyanine in the Presence of Gold Nanoparticles When in Solution or Embedded in Poly Acrylic Acid Polymer Thin Films. J. Photochem. Photobiol. A Chem. 2016, 319320, 8-17.

153. Zhang, X. F.; Yang, X. Photosensitizer That Selectively Generates Singlet Oxygen in Nonpolar Environments: Photophysical Mechanism and Efficiency for a Covalent BODIPY Dimer. J. Phys. Chem. B 2013, 117 (30), 9050-9055.

154. Goslinski, T.; Osmalek, T.; Mielcarek, J. Photochemical and Spectral Characterization of

147

Peripherally Modified Porphyrazines. Polyhedron 2009, 28 (17), 3839-3843.

155. Ogunsipe, A.; Durmu§, M.; Atilla, D.; Gurek, A. G.; Ahsen, V.; Nyokong, T. Synthesis, Photophysical and Photochemical Studies on Long Chain Zinc Phthalocyanine Derivatives. Synth. Met. 2008, 158 (21-24), 839-847.

156. Lan, W. L.; Liu, F. R.; Ke, M. R.; Lo, P. C.; Fong, W. P.; Ng, D. K. P.; Huang, J. D. The Effects of Formulation and Serum Albumin on the in Vitro Photodynamic Activity of Zinc(II) Phthalocyanines Substituted with Sulfonated Quinolineoxy Groups. Dye. Pigment. 2016, 128, 215-225.

157. Muehlmann, A. L.; Rodrigues, C. M.; Longo, P. J.; Garcia, P. M.; Py-Daniel, R. K.; Veloso, B. A.; de Souza, E. P.; da Silva, W. S.; Azevedo, B. R. Aluminium-Phthalocyanine Chloride Nanoemulsions for Anticancer Photodynamic Therapy: Development and in Vitro Activity against Monolayers and Spheroids of Human Mammary Adenocarcinoma MCF-7 Cells. J. Nanobiotechnology 2015, 13 (1), 1-11.

158. Li, D.; Wang, X. Z.; Yang, L. F.; Li, S. C.; Hu, Q. Y.; Li, X.; Zheng, B. Y.; Ke, M. R.; Huang, J. D. Size-Tunable Targeting-Triggered Nanophotosensitizers Based on Self-Assembly of a Phthalocyanine-Biotin Conjugate for Photodynamic Therapy. ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11 (40), 36435-36443.

159. Wohrle, D.; Muller, S.; Shopova, M.; Mantareva, V.; Spassova, G.; Vietri, F.; Ricchelli,

F.; Jori, G. Effect of Delivery System on the Pharmacokinetic and Phototherapeutic Properties of Bis(Methyloxyethyleneoxy) Silicon-Phthalocyanine in Tumor-Bearing Mice. J. Photochem. Photobiol. B Biol. 1999, 50 (2-3), 124-128.

160. Nan, A. Miscellaneous Drugs, Materials, Medical Devices and Techniques. Side Eff. Drugs Annu. 2015, 37, 603-619.

161. Atanase, L. I. Micellar Drug Delivery Systems Based on Natural Biopolymers. Polymers (Basel). 2021, 13 (3), 477.

162. Yaroslavov, A. A.; Efimova, A. A.; Sybachin, A. V.; Chvalun, S. N.; Kulebyakina, A. I.; Kozlova, E. V. Biodegradable Multi-Liposomal Containers. RSC Adv. 2015, 5 (40), 140144.

163. Sybachin, A. V.; Khlynina, P. O.; Spiridonov, V. V.; Panova, I. G.; Melik-Nubarov, N. S.; Yaroslavov, A. A. Amino-Terminated Polylactide Micelles with an External Poly(Ethylene Oxide) Corona as Carriers of Drug-Loaded Anionic Liposomes. Polym. Int. 2018, 67 (10), 1352-1358.

164. Pound-Lana, G. E. N.; Garcia, G. M.; Trindade, I. C.; Capelari-Oliveira, P.; Pontifice, T.

G.; Vilela, J. M. C.; Andrade, M. S.; Nottelet, B.; Postacchini, B. B.; Mosqueira, V. C. F. Phthalocyanine Photosensitizer in Polyethylene Glycol-Block-Poly(Lactide-Co-Benzyl

Glycidyl Ether) Nanocarriers: Probing the Contribution of Aromatic Donor-Acceptor Interactions in Polymeric Nanospheres. Mater. Sci. Eng. C 2019, 94, 220-233.

165. Lorenzoni, D.; Souto, C. A. Z.; Araujo, M. B.; de Souza Berger, C.; da Silva, L. C. D.; Baratti, M. O.; Ribeiro, J. N.; Endringer, D. C.; Guimaräes, M. C. C.; da Silva, A. R. PLGA-PEG Nanoparticles Containing Gallium Phthalocyanine: Preparation, Optimization and Analysis of Its Photodynamic Efficiency on Red Blood Cell and Hepa-1C1C7. J. Photochem. Photobiol. B Biol. 2019, 198, 111582.

166. Zweig, A.; Huffman, K. R.; Nachtigall, G. W. Ipso Nitration of 4-Iodo-o-Xylene. J. Org. Chem. 1977, 42 (25).

167. Dudic, M.; Cisarovâ, I.; Michl, J. Synthesis of Hexadehydrotribenzo[a,e,i][12]Annulenes by Acetylene Insertion into an Open-Chain Precursor. J. Org. Chem. 2012, 77 (1).

168. Terekhov, D. S.; Nolan, K. J. M.; McArthur, C. R.; Leznoff, C. C. Synthesis of 2,3,9,10,16,17,23,24-Octaalkynylphthalocyanines and the Effects of Concentration and Temperature on Their 1H NMR Spectra. J. Org. Chem. 1996, 61 (9), 3034-3040.