Функциональный анализ генов, геномных гомологов ретротранспозона gypsy, у Drosophila melanogaster тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Махновский Павел Александрович

• Махновский Павел Александрович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Махновский Павел Александрович

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация ретроэлементов

1.1.1 Penelope

1.1.2 Ретроэлементы без длинных концевых повторов

1.1.3 Ретроэлементы с длинными концевыми повторами

1.1.4 Различия между ретровирусами и ДКП-ретротранспозонами

1.2. ДКП-ретроэлементы у Drosophila melanogaster

1.3. Влияние ретротранспозонов и эндогенных ретровирусов на организм хозяина

1.4. Роль МГЭ в эволюции эукариот

1.5. Молекулярная доместикация ретроэлементов

1.5.1 Доместикация ОРС gag ретроэлементов

1.5.2 Доместикация ОРС pol ретроэлементов

1.5.3 Доместикация ОРС env ДКП-ретроэлементов

1.5.4 Доместикация ДКП-ретротранспозонов у Drosophila melanogaster

1.6. Стрессовые реакции у D.melanogaster

1.6.1 Ответ на нарушение фолдинга белков в ЭПР

1.6.2 Ответ на нарушение фолдинга белков в цитозоле

1.6.3 Ответ на нарушение фолдинга белков в митохондриях

1.6.4 Другие стимулы, вызывающие стрессовые реакции

1.6.5 JNK-сигналинг

1.6.6 MAPK (p38) — сигналинг

1.6.7 Jak-STAT сигнальный путь и гуморальный стрессовый ответ у Drosophila melanogaster

1.6.8 Другие сигнальные пути в стрессовых реакциях

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования: Drosophila melanogaster

2.2. Условия культивирования и сбор материала

2.3. Сбор тканей для последующего выделения РНК

2.4. Индукция стресса, вызванного персульфатом аммония

2.5. Индукция митохондриального стресса олигомицином

2.6. Индукция стресса хлоридом кадмия

2.7. Индукция стресса зеоцином

2.8. Воздействие низкой температурой

2.9. Выделение тотальной РНК

2.10. Оценка качества выделенной РНК методом электрофореза в агарозном геле

2.11. Обработка ДНКазой и обратная транскрипция

2.12. ПЦР в реальном времени

2.13 Выделение тотального белка

2.14. Гель-электрофорез белков в полиакриламидном геле в денатурирующих условиях

2.15. Вестерн-блот гибридизация

2.16. Статистическая обработка результатов количественной ПЦР

2.17. Поиск потенциальных регуляторов

2.18. Множественное выравнивание и филогенетический анализ последовательностей ДНК

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Исследование влияния активной копии эррантивируса gypsy в геноме на экспрессию гена Gagr у линии D. melanogaster с генетической нестабильностью

3.1.1 Исследование влияния активной копии эррантивируса gypsy в геноме на экспрессию гена Gagr в различных органах линии D. melanogaster с генетической нестабильностью

3.1.2 Исследование влияния активной копии эррантивируса gypsy в геноме на экспрессию

гена Gagr на различных стадиях развития у линии D. melanogaster с генетической нестабильностью

3.1.3. Исследование влияния активной копии эррантивируса gypsy в геноме на уровень экспрессии стресс-индуцируемых генов у имаго самок линии D. melanogaster с генетической нестабильностью

3.2. Исследование влияния экзогенных стрессовых факторов, вызывающих нарушение клеточного гомеостаза, на экспрессию гена Gagr у имаго D. melanogaster

3.2.1. Влияние окислительного стресса, вызванного персульфатом аммония на экспрессию гена Gagr у имаго D. melanogaster

3.2.1.1. Исследование временной динамики экспрессии гена Gagr и эффекторных генов стрессового ответа при воздействии персульфатом аммония у имаго D. melanogaster

3.2.1.2. Исследование временной динамики экспрессии гена Gagr и эффекторных генов стрессового ответа после острого окислительного стресса

3.2.1.3. Исследование тканеспецифичной активации экспрессии гена Gagr у самок D.melanogaster, вызванной воздействием персульфата аммония

3.2.2. Влияние митохондриального стресса на экспрессию гена Gagr у имаго D.melanogaster

3.2.3. Влияние стресса, вызванного солями кадмия на экспрессию гена Gagr у имаго D.melanogaster

3.2.4. Влияние стресса, вызванного зеоцином, на экспрессию гена Gagr у имаго D.melanogaster

3.2.5. Исследование экспрессии изоформ транскрипта гена Gagr при стрессе, вызванном персульфатом аммония, у имаго D. melanogaster

3.3 Поиск потенциальных регуляторов активации экспрессии гена Gagr у имаго D.melanogaster и поиск сигнальных путей, ассоциированных с активацией Gagr

3.4. Филогенетический анализ регуляторных мотивов транскрипционных факторов kayak и Stat92E у различных видов рода Drosophila

3.5. Исследование экспрессии гена Iris при холодовой акклиматизации у имаго D.melanogaster

3.5.1. Поиск потенциальных регуляторов экспрессии гена Iris в процессе холодовой акклиматизации D. melanogaster

3.6. Поиск локализации белковых продуктов генов Gagr и Iris методом вестерн-блот гибридизации с цитоплазматической и мембранной фракцией белковых экстрактов имаго D. melanogaster

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

6. СПИСОК ЛИТЕРАУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональный анализ генов, геномных гомологов ретротранспозона gypsy, у Drosophila melanogaster»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Ретротранспозоны широко представлены в геномах различных групп эукариот. Они являются классом мобильных генетических элементов (МГЭ), которые в качестве механизма воспроизведения используют обратную транскрипцию. Особое значение имеет изучение ретротранспозонов с длинными концевыми повторами (ДКП-ретротранспозонов), так как они имеют значительное сходство с ретровирусами в механизме воспроизведения и генетической организации. ДКП-ретротранспозоны могут иметь три открытые рамки считывания — gag, pol и env, характерные для ретровирусов.

Считается, что большинство ретротранспозонов, присутствующих в геноме не влияют на организм. Тем не менее, существует множество исследований, посвященных роли инсерционного мутагенеза, вызванного транспозиционной активностью, в различных патологиях, снижающих жизнеспособность. У человека инсерции ретротранспозонов являются одной из основных причин некоторых типов раковых и других заболеваний, таких как мышечная дистрофия и аутоиммунные заболевания [76]. Несмотря на это ретротранспозоны могут играть большую роль в эволюции эукариот и в формировании новых адаптивных механизмов. Большое количество копий ретротранспозонов в геноме и наличие повторов в их последовательности обеспечивает дополнительные варианты для перестроек и эктопической рекомбинации в геноме, что может увеличивать изменчивость генома и адаптивные возможности организма [106]. Последовательности ретротранспозонов также могут быть использованы организмом-хозяином в качестве регуляторных [68]. Большое адаптивное значение может иметь формирование безинтронных ретрокопий генов, которое обеспечивают ретротранспозоны класса LINE [131]. Белок-кодирующие последовательности ретротранспозонов могут быть использованы для приобретения организмом важнейших функций, наиболее известным примером являются ретротранспозоны HeT-A и TART и их участие в удлинении теломер у Drosophila [131]. Теломераза большинства эукариот TERT, вероятно, также происходит от обратной транскриптазы одного из классов ретротранспозонов [8]. Процесс, в котором организм адаптирует последовательности МГЭ для собственной пользы называется «молекулярная доместикация» [107]. Сегодня с этим термином связывают также и продолжительные эволюционные процессы, в которых с участием последовательностей МГЭ произошло формирование новых генетических структур и генов, кодирующих белки с новыми свойствами [145]. Особенную роль в эволюции эукариот имеет доместикация ДКП-ретротранспозонов и их белок-кодирующих последловательностей. На сегодняшний день изучена роль ряда доместицированнных генов млекопитающих, которые выполняют

специфические функции (например, противовирусную) или важнейшие клеточные функции, участвуют в эмбриональном развитии, формировании плаценты, апоптозе [18, 48, б4, 78, 11б, 150]. Несмотря на известную разнообразную роль гомологичных ДКП-ретротранспозонам доместицированных генов, функции многих из них не исследованы. Поэтому изучение таких генов является актуальной задачей для выявления новых клеточных функций и эволюционных возможностей организма, которые обеспечиваются доместикацией ДКП-ретротранспозонов.

Степень разработанности проблемы

У позвоночных изучено множество случаев доместикации всех трёх открытых рамок считывания ДКП-ретротранспозонов: gag, pol и env. У млекопитающих молекулярная доместикация привела к появлению нескольких семейств генов — PNMA, Mart и Syncytin. Они представлены генами, которые играют важную роль в эмбриогенезе и формировании плаценты [44, 48, 64, 77, 99]. Появление этих генов сыграло значительную роль в макроэволюции млекопитающих [78]. Другим примером успешной доместикации ДКП-ретротранспозонов являются последовательности, кодирующие домен SCAN. Белки с доменом SCAN широко представлены у млекопитающих и других групп позвоночных. Многие из них являются транскрипционными факторами, контролирующими разнообразные биологические процессы — эмбриональное развитие, гемопоэз, метаболизм и др [131]. Молекулярная доместикация может приводить к появлению генов со специфичекой противовирусной функцией. Для генов гомологов env (Fv4) и gag (Fv1, Fv4, Rmcf1 и Rmcf2) мышей показана их роль в защите от экзогенных MLV (Murine leukemia virus) [18, 78, 150].

Drosophila melanogaster является одним из главных генетических объектов для изучения ДКП-ретротранспозонов, которые представлены различными классами в их геноме. Наиболее разнообразной является группа Gypsy, которые имеют значительное сходство с ретровирусами и также могут проявлять инфекционные свойства [110]. Множество работ посвящено изучению механизмов воспроизведения ДКП-ретротранспозонов, контроля их перемещения, их роли в генетической нестабильности у Drosophila melanogaster, однако явление молекулярной доместикации изучено слабо, так же, как и у других беспозвоночных.

У различных представителей рода Drosophila изучено два гена, которые являются результатом давней доместикации ДКП-ретротранспозонов — гены Iris и Gagr. Gagr является гомологом гена gag ретротранспозонов группы Gypsy [112], Iris гомологичен гену env ДКП-ретротранспозонов группы Bel [97]. Функции, выполняемые этими генами изучены слабо, однако данные, полученные высокопроизводительными методами, позволяют предполагать роль этих генов в различных клеточных механизмах и исследовать механизмы регуляции их экспрессии. Данные, полученные высокопроизводительной масс-спектрометрией, по

идентификации белковых комплексов у Drosophila melanogaster. Они представляют интерес для изучения функции белковых продуктов генов Iris и Gagr, поскольку обнаруживаются в белковых комплексах с изученными компонентами [61]. Среди многочисленных транскриптомных данных существует те, которые позволяют предполагать роль гена Gagr в стрессовом ответе, в том числе при вирусной репликации [82]. Вопрос о том, какую функцию выполняют эти гены — специфическую или играют важную роль в консервативных клеточных и молекулярных процессах, является фундаментальным в исследовании молекулярной доместикации и потенциала генов env и gag для эволюции.

Цель и задачи

Цель работы: изучение регуляции экспрессии и возможных функций генов Gagr и Iris и исследование их роли в стрессовых реакциях организма D. melanogaster.

Задачи:

1. Исследовать влияние активной копии эррантивируса gypsy на экспрессию гена Gagr у D. melanogaster.

2. Исследовать влияние агентов, нарушающих клеточный гомеостаз (персульфат аммония, хлорид кадмия, олигомицин и зеоцин) на экспрессию гена Gagr у имаго D. melanogaster.

3. Изучить временную динамику и тканевую специфичность стресс-индуцируемой активации гена Gagr у имаго D. melanogaster.

4. Провести поиск потенциальных регуляторов стресс-индуцируемой активации экспрессии гена Gagr.

5. Исследовать экспрессию гена Iris при холодовой акклиматизации, в период восстановления после неё и провести поиск потенциальных регуляторов экспрессии гена Iris у имаго D. melanogaster.

6. Исследовать клеточную локализацию белковых продуктов генов Iris и Gagr.

Научная новизна

Работа была направлена на изучение регуляции и возможных функций генов Gagr и Iris, гомологов ретротранспозонов группы gypsy. В работе получен ряд результатов, которые отражают потенциальные функции Gagr и Iris.

С использованием линий с генетической нестабильностью показана тканеспецифичная и онтогенетическая активация Gagr. Впервые показано влияние различных агентов, нарушающих клеточный гомеостаз (пероксодисудьфат аммония, хлорид кадмия, олигомицин, зеоцин) не только на экспрессию Gagr, но и на экспрессию различных ключевых генов стрессового ответа

у имаго D. melanogaster. Впервые показано, что персульфат аммония приводит к значительной активации экспрессии Gagr у имаго D. melanogaster. Показана тканевая специфичность этой активации, исследована динамика активации экспрессии Gagr в зависимости от времени воздействия и в различные периоды восстановления. Показан вклад различных изоформ транскриптов гена Gagr в базальный уровень мРНК Gagr и в стресс-индуцируемую активацию экспрессии. С помощью анализа коэкспрессии и поиска сайтов связывания с транскрипционными факторами (методом позиционных весовых матриц) впервые найдены потенциальные регуляторы экспрессии Gagr в условиях стресса у имаго. Впервые проведен филогенетический анализ промоторов гена Gagr для различных видов Drosophila и подтверждена консервативность мотивов связывания с фактором kayak у подродов Sophophora и Drosophila, и появление мотива связывания c фактором Stat92E у подгруппы melanogaster.

Для гена Iris впервые подобраны условия активации экспрессии у имаго (после холодовой акклиматизации) и найдены мотивы связывания с потенциальным транскрипционным регулятором Hnf4.

Подтверждена мембранная локализация белковых продуктов генов Iris и Gagr.

Полученные результаты по регуляции экспрессии исследуемых генов сопоставлены с известными белок-белковыми взаимодействиями и разработаны новые гипотезы о функции генов, отражающие все результаты в совокупности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в работе результаты развивают не только представления о новых компонентах, вовлеченных в стрессовые реакции организма у Drosophila, но и современные представления о потенциале последовательностей env и gag в эволюции животных и роли молекулярной доместикации в приобретении новых функций.

Продемонстрированные в работе новые биоинформатические алгоритмы поиска регуляции экспрессии отдельных генов могут иметь большое значение в широком круге задач для различных объектов, для которых имеется соответствующая информационная база (базы данных весовых матриц, секвенированный и аннотированный геном).

Значительное количество публикаций посвящено произошедшим от ретровирусов генам, которые выполняют разнообразные функции в эмбриогенезе или специфические противовирусные функции у позвоночных, однако их роль в стрессовых реакциях изучена слабо. Для насекомых эта область совершенно не исследована. Данные, полученные в работе, открывают новые перспективы для дальнейшего изучения роли молекулярной доместикации в появлении новых адаптивных признаков.

Методология и методы исследования

В зависимости от задач в работе использовались лабораторные линии D.melanogaster дикого типа (CantonS и Д-32) и линии с генетической нестабильностью (SS и MS). Для оценки экспрессии генов в работе использовались молекулярные методы: ПЦР в реальном времени и вестерн-блот гибридизация.

Биоинформатический анализ включал анализ транскриптомных данных (ДНК-микрочипы), поиск корреляций, выделение групп коэкспрессирующихся генов, получение промотрных последовательностей (с помощью пакетов среды программирования R). Поиск обогащенных сайтов связывания в промоторах проводился на платформе GeneXplain с использованием новейшей версии базы данных TRANSFACv2018.2 и алгоритмов, реализованных в платформе. Выравнивание проводили с помощью инструмента Muscle, а филогенетический анализ проводился методом максимальной экономии.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие активной копии ретроранспозона gypsy в геноме приводит к повышенному уровню экспрессии Gagr у куколок раннего возраста и у имаго самок в тканях каркаса.

2. Стресс, вызванный персульфатом аммония, приводит к значительной активации транскрипции гена Gagr у имаго D.melanogaster в тканях каркаса. Эта активация связана с увеличением уровня одного из транскриптов — Gagr-A, имеющего также высокий базальный уровень.

3. Стресс-индуцируемая активация гена Gagr ассоциирована с активацией транскрипционных факторов стрессовых сигнальных путей JNK, Jak-STAT, факторов, активируемых при ЭПР-стрессе.

4. Мотив связывания с транскрипционным фактором kayak, обнаруживаемый в промоторной области Gagr консервативен у видов рода Drosophila, а мотив связывания со E появляется у подгруппы melanogaster. Белок Gagr имеет трансмембранную локализацию, которая также появилась у Sophophora в процессе эволюции.

5. Экспрессия гена Iris подавляется во время низкотемпературной акклиматизации у имаго D. melanogaster и активируется после неё в процессе восстановления относительно интактных условий. Такая регуляция ассоциирована с активностью транскрипционного фактора Hnf4, регулятора углеводно-жирового обмена, два мотива связывания с котороым присутствуют в промоторе гена Iris. Подтверждена мембранная локализация продукта гена Iris.

Степень достоверности и апробация результатов

Цель и задачи исследования выбраны на основании тщательного и критического анализа данных литературы по теме диссертационной работы. Набор используемых в работе

экспериментальных методик является оптимальным для решения поставленных задач. Выводы из диссертационной работы соответствуют поставленным задачам и базируются на совокупности экспериментальных данных, проанализированных с корректным использованием статистических методов.

Результаты диссертационной работы были представлены на российских и международных конференциях: «ЛОМОНОСОВ-2015», Москва, 2015; «ЛОМОНОСОВ-2016», Москва, 2016; "Дрозофила в генетике и медицине", Гатчина, 2017; «ЛОМОНОСОВ-2018» Москва, 2018. Полученные результаты опубликованы в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК (2 статьи):

1. Makhnovskii P.A., Kuzmin I. V, Nefedova L.N., Kima A.I. [Functional analysis of Grp and Iris, the gag and env domesticated errantivirus genes, in the Drosophila melanogaster genome]. // Molekuliarnaia biologiia. — 2016. — Vol.50, — №3. — p.435

2. Nefedova L.N., Kuzmin I. V, Makhnovskii P.A., Kim A.I. Domesticated retroviral GAG gene in Drosophila: new functions for an old gene. // Virology. — 2014. — Vol.450-451,. — p.196.

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя Махновского П.А. присутствует на каждом этапе выполнения диссертационной работы и заключается в разработке направления исследований, культивировании объекта исследования Drosophila melanogaster, проведении молекулярно-биологических экспериментов, биоинформатическом анализе, статистической обработке и интерпретации результатов, написании статей и тезисов, представлении результатов работы на конференциях.

Структура и объём диссертационной работы

Диссертационная работа изложена на 1 10 страницах, содержит 44 рисунка, состоит из разделов введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждение, заключение, выводы, список литературы и дополнена приложением на 3 страницах. Библиография включает 154 источника.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация ретроэлементов

Ретроэлементы представляют собой класс мобильных генетических элементов (МГЭ), широко представленный у различных групп эукариот. От других МГЭ их отличают особенности процессов воспроизведения, ключевым из которых является обратная транскрипция, осуществляемая РНК-зависимой ДНК-полимеразой (обратной транскриптазой). Этому процессу подвергается РНК, транскрибируемая с последовательности ретротранспозона в геноме. Образовавшаяся ДНК МГЭ интегрируется в геном с помощью интегразы.

Ретроэлементы в настоящее время можно разделить на четыре группы (Рис.1.1): ретроэлементы с длинными концевыми повторами (ДКП-ретроэлементы, LTR-ретроэлементы), ретроэлементы без ДКП, ретроэлементы с доменом тирозиновой рекомбиназы (YR-элементы) и Penelope [46].

Рис. 1.1 Филогенетическое дерево (на основании сходства последовательности обратной транскриптазы (RT)) и гененетическая организация ретроэлементов [46]. Домены: gag — капсид, PR — протеиназа, RT — обратная транскриптаза; RH - РНКаза H; IN — интеграза; APE - апуриновая эндонуклеаза; EN — эндонуклеаза; Uri — домен, гомологичный эндонуклеазе подвижных интронов; YR — домен, гомологичный тирозиновым рекомбиназам. Серыми стрелками обозначены ДКП (LTR), темными стрелками — комплементарные внутренние повторы (ICR).

1.1.1 Penelope

Класс ретроэлементов Penelope обнаружен в геномах животных, протистов, грибов и растений. Penelope имеют ДКП, которые могут быть как в прямой, так и в инвертированной ориентации. Кодирующую область включает домены обратной транскриптазы (RT) и эндонуклеазы (EN). Филогенетический анализ показывает, что обратная транскриптаза Penelope более близка к теломеразе (TERT), чем к любым другим охарактеризованным ревертазам [8]. Специфическая структурная организация элементов Penelope и их место в филогении ретроэлементов свидетельствуют о том, что они представляют собой древний класс ретроэлементов [129].

1.1.2 Ретроэлементы без длинных концевых повторов

Ретроэлементы без ДКП значительно представлены в геномах эукариот. Такие МГЭ не имеют терминальных повторов, но имеют поли(А) на З'-конце. Ретроэлементы без ДКП могут быть автономными или неавтономными, в зависимости от их способности к самостоятельной транспозиции. Автономные ретроэлементы включают классы R2, которые имеют одну ОРС с доменом ревертазы (RT) и эндонуклеазы (EN), и LINE, имеющие две ОРС (ОРС gag с доменом капсида и ОРС с доменами ревертазы (RT) и апуриновой эндонуклеазы (APE)) [46]. LINE широко представлены у млекопитающих [56]. Неавтономные ретроэлементы без ДКП, известные как SINE, представляют собой короткие последовательности, как правило, с поли(А)-хвостом. SINE не кодируют свою собственную обратную транскриптазу и поэтому не могут переноситься автономно. Предполагается, что SINE используют ферментативный механизм LINE для их ретротранспозиции [88].

1.1.3 Ретроэлементы с длинными концевыми повторами

К ДКП-ретроэлементам относятся большое разнообразие ретротранспозонов и ретровирусов, имеющихся у растениий, грибов и животных. Полноценный ДКП-ретроэлемент включает трансляционную область, фланкированную длинными концевыми повторами (ДКП). ДКП-ретроэлементы можно разделить на четыре основные группы по сходству последовательностей и другим признакам: Ty1/Copia, Ty3/Gypsy, Bel/Pao и Retroviridae. Кроме этого, существуют последовательности, утратившие ОРС, но сохранившие ДКП. Они представляют собой неавтономные ДКП-ретротранспозоны. Как правило, ДКП-ретроэлементы включают две открытые рамки считывания - gag, pol и иногда имеют третью — env. Gag кодирует белок капсида, pol кодирует обратную транскриптазу, протеазу, интегразу и рибонуклеазу H, env — белок, определяющий инфекционные свойства ретровируса. Близким к ДКП-ретроэлементам является класс ретроэлементов с тирозиновой рекомбиназой, которая выполняет функцию интегразы [46].

1.1.4 Различия между ретровирусами и ДКП-ретротранспозонами

Наличие функциональной ОРС env у ретровирусов определяет возможность сборки вирусной частицы, которая обладает инфекционными свойствами, которыми не обладают ретротранспозоны. Тем не менее, такими свойствами обладают некоторые ДКП-ретротранспозоны, имеющие env, например, ДКП-ретротранспозон gypsy у Drosophila [83]. Следует отметить, что существуют ретровирусы (например, вирусы сарком — Ha-MSV, MoMSV, SSV), не имеющие генов env и pol, что делает невозможной их самостоятельную репликацию. Такие ретровирусы проявляют инфекционные свойства только при коинфекции с другими ретровирусами. В этом случае, дефектный ретровирус использует капсид и ферменты репликации полноценного ретровируса. Эти особенности мало отличают их от многих ДКП-ретротранспозонов [39]. Таким образом, отличия ретровируса и ДКП-ретротранспозона, главным образом, заключаются в наличии/отсутствии инфекционных свойств, которые, во многом, определяются наличием функционального гена env. Современные подходы по классификации базируются на сходстве последовательностей, поэтому в одной группе могут оказаться канонические ДКП-ретротранспозоны и ДКП-ретроэлементы со свойствами ретровирусов. Аналогично, в одной группе могут быть экзогенный (способный к инфекции) и эндогенный ретровирус (передающийся потомкам, не обладающий инфекционными свойствами), который не отличается от ретротранспозонов. Процесс эндогенизации является ключевым в таком переходе от ретровируса к ретротранспозону и заключается в интеграции вируса в геном клеток на ранней эмбриональной стадии и деградации последовательности, отвечающей за инфекционные свойства вируса. Процессы рекомбинации также могут приводить к обратному переходу — ретротранспозона в ретровирус [51]. В настоящее время в группу ретровирусов (Retroviridae) включают экзогенных и эндогенных вирусов позвоночных, объединенных сходством в последовательности домена обратной транскриптазы. Многие ДКП-ретроэлементы других организмов, которые обладают вирусными свойствами в эту группу не входят.

1.2. ДКП-ретроэлементы у Drosophila melanogaster

Drosophila melanogaster — один из первых генетических объектов, для которого описаны ДКП-ретротранспозоны, и на сегодняшний день является удобной моделью для их изучения. Ретротранспозоны составляют около 5% генома Drosophila melanogaster [20]. ДКП-ретранспозоны представляют особый интерес и широко представлены в геноме Drosophila melanogaster. Геном D. melanogaster содержит 36 семейств ДКП-ретроэлементов, которые относятся к трём группа: Ty1/Copia, Ty3/Gypsy, Bel/Pao. Группа Gypsy в сравнении с другими демонстрирует большое разнообразие [110]. Ретротранспозоны этой группы могут иметь различную организацию, иметь 1-3 ОРС, наблюдается высокий уровень полиморфизма по последовательности и по её длине (Рис. 1.2).

Рис.1.2 Генетическая организация ДКП-ретроэлементов различных групп у Drosophila melanogaster (по GypsyDatabase 2.0 [92])

Согласно международной классификации вирусов (ICTV) ДКП-ретротранспозоны Drosophila представлены тремя родами вирусов: Semotivirus (представители — roo, Bel), Metavirus (412, blastopia, micropia, mdg3), Errantivirus (Gypsy, ZAM , Idefix, Tirant, 297, 17.6) и Hemivirus (copia). Первые три рода относят к семейству Metaviridae, Hemivirus принадлежит семейству Pseudoviridae. В геноме Drosophila наибольшим разнообразием отличается группа эррантивирусов. Они включают в себя, как ДКП-ретроэлементы с тремя ОРС, так и те, которые

не обладают инфекционными свойствами и, предположительно, утратили ОРС env (HMS-Beagle, burdock). Все эти группы ретроэлементов имеют значительное сходство с различными типами ретровирусов позвоночных по своим свойствам и последовательностям [110].

Процессы, связанные с интеграцией ДКП-ретроэлементов в геном гораздо более изучены у Drosophila, чем инфекционные свойства отдельных их представителей. Только для эррантивирусов показана высокая специфичность интеграции в определенный мотив генома. Чаще всего это мотивы TATA, CGCG или ATAT, в зависимости от подгруппы Gypsy (Рис.1.3). Интеграции различных эррантивирусов могут быть ассоциированы с конкретным типом хроматина, например, Zam интегрируется приемущественно в конститутивный гетерохроматин, а Tirant — в эухроматиновые области [110].

Рис.1.3. Филогенетическая кладограмма встраивания ДКП-ретроэлементов Drosophila (на основе аминокислотной последовательности

интегразы) и специфичность их интеграции [110].

Ген env присутсвует у многих эррантивирусов и некоторых представителей группы Bel/Pao и гомологичен env бакуловирусов, от которых, вероятно был приобретен [98]. Однако, инфекционные свойства эррантивирусов показаны ограниченным числом исследований [83, 139, 141].

1.3. Влияние ретротранспозонов и эндогенных ретровирусов на организм хозяина

Считается, что во многих случаях ретротранспозоны не влияют на организм, но известно множество примеров заболеваний, связанных с интеграцией ретротранспозонов в гены или регуляторные последовательности. Большое разнообразие заболеваний у позвоночных обусловлено деятельностью ретровирусов. Инсерционный мутагенез, связанный с перемещением ретротранспозонов также вызывает широкий спектр заболеваний: различные типы гемофилии и анемии, рак молочных желез, мышечная дистрофия, нейрофиброматоз и аутоиммунные заболевания [76].

Так или иначе, эндогенные ретроэлементы менее агрессивны, чем экзогенные ретровирусы. Организм-хозяин в процессе коэволюции с ретротэлементами вырабатывает различные механизмы контроля транспозиции. Эти механизмы связаны, главным образом, с РНК-интерференцией и эпигенетической регуляцией. С другой стороны, активность МГЭ и повышение их копийности обуславливает увеличение частоты рекомбинационных событий и может приводить к перестройкам, в том числе дупликациям последовательностей [73]. Дупликация генов является одним из основных факторов, способствующих эволюционному процессу и приобретению организмом новых функций. Важным аспектом в эволюции эукариот и в приобретении ими новых функций является адаптация последовательностей мобильных элементов для собственных нужд.

1.4. Роль МГЭ в эволюции эукариот

Несмотря на негативные последствия, связанные с "эгоистичной" природой, МГЭ являются генетическим ресурсом для организма-хозяина и могут играть значительную эволюционную и адаптивную роль у эукариот [52, 78, 144]. Известны различные молекулярные механизмы возникновения адаптивных генетических вариантов с участием МГЭ -молекулярная доместикация, экзонизация, формирование регуляторных областей, формирование ретрокопий генов, аберрации [131].

Термин "молекулярная доместикация" впервые был предложен Вольфгангом Миллером в 1997 году для того, чтобы описать явления, в которых организм адаптирует последовательности МГЭ для собственной пользы [107]. Существует множество примеров, в которых доместикация МГЭ привела к формированию новых фундаментальных биологических функций. Наиболее известные из них - доместикация LINE-ретротранспозонов HeT-A и TART

[32] и их участие в удлинении теломер у Drosophila, доместикация транспозазы транспозона piggyBac и её роль в геномных перестройках у Paramecium при формировании соматического макронуклеуса [15]. Формирование адаптивной иммунной системы у позвоночных во многом связано с доместикацией транспозазы мобильного элемента Transib и появлением гена RAG1, который необходим для реарранжировки V(D)J-сегментов генов иммуноглобулинов [69, 80].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Махновский Павел Александрович, 2019 год

6. СПИСОК ЛИТЕРАУРЫ

1. Ким А.И., Беляева Е.С., Ларкина З.Г., Асланян М.М. Генетическая нестабильность и транспозиции мобильного элемента МДГ4 в мутаторной линии Drosophila melanogaster // Генетика. — 1989. — Т.25, — №10. — 1747с.

2. Ким А.И., Беляева E.C. Транспозиции МДГ4 на фоне неизменной локализации других мобильных элементов в мутаторной линии Drosophila melanogaster, характеризующейся генетической нестабильностью // Доклады Академии Наук СССР. — 1986. — Т.289, — №5. — 1248с.

3. Adeva-Andany M.M., Gonzalez-Lucan M., Donapetry-Garcia C., Fernandez-Fernandez C., Ameneiros-Rodriguez E. Glycogen metabolism in humans. // BBA clinical. — 2016. — Vol.5, — p.85.

4. Ahmed-de-Prado S., Diaz-Garcia S., Baonza A. JNK and JAK/STAT signalling are required for inducing loss of cell fate specification during imaginal wing discs regeneration in Drosophila melanogaster. // Developmental biology. — 2018. — Vol.441, — №1. — p.31.

5. Allouch A., Primio C. Di, Alpi E., Lusic M., Arosio D., Giacca M., Cereseto A. The TRIM family protein KAP1 inhibits HIV-1 integration. // Cell host & microbe. — 2011. — Vol.9, — №6. — p.484.

6. Amoyel M., Anderson A.M., Bach E.A. JAK/STAT pathway dysregulation in tumors: a Drosophila perspective. // Seminars in cell & developmental biology. — 2014. — Vol.28,. — p.96.

7. Antony J.M., Ellestad K.K., Hammond R., Imaizumi K., Mallet F., Warren K.G., Power C. The human endogenous retrovirus envelope glycoprotein, syncytin-1, regulates neuroinflammation and its receptor expression in multiple sclerosis: a role for endoplasmic reticulum chaperones in astrocytes. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2007. — Vol.179, — №2. — p.1210.

8. Arkhipova I.R. Distribution and phylogeny of Penelope-like elements in eukaryotes. // Systematic biology. — 2006. — Vol.55, — №6. — p.875.

9. Arnaud F., Caporale M., Varela M., et al. A paradigm for virus-host coevolution: sequential counter-adaptations between endogenous and exogenous retroviruses. // PLoS pathogens. — 2007. — Vol.3, — №11. — p.e170.

10. Arrese E.L., Soulages J.L. Insect fat body: energy, metabolism, and regulation. // Annual review of entomology. — 2010. — Vol.55,. — p.207.

11. Ashton-Beaucage D., Udell C.M., Gendron P., Sahmi M., Lefrancois M., Baril C., Guenier A.-S., Duchaine J., Lamarre D., Lemieux S., Therrien M. A functional screen reveals an extensive layer of transcriptional and splicing control underlying RAS/MAPK signaling in Drosophila. // PLoS biology. — 2014. — Vol.12, — №3. — p.e1001809.

12. Barde I., Laurenti E., Verp S., Groner A.C., Towne C., Padrun V., Aebischer P., Trumpp

A., Trono D. Regulation of episomal gene expression by KRAB/KAP1-mediated histone modifications. // Journal of virology. — 2009. — Vol.83, — №11. — p.5574.

13. Baril C., Sahmi M., Ashton-Beaucage D., Stronach B., Therrien M. The PP2C Alphabet is a negative regulator of stress-activated protein kinase signaling in Drosophila. // Genetics. — 2009. — Vol.181, — №2. — p.567.

14. Barry W.E., Thummel C.S. The Drosophila HNF4 nuclear receptor promotes glucose-stimulated insulin secretion and mitochondrial function in adults. // eLife. — 2016. — Vol.5,.

15. Baudry C., Malinsky S., Restituito M., Kapusta A., Rosa S., Meyer E., Betermier M. PiggyMac, a domesticated piggyBac transposase involved in programmed genome rearrangements in the ciliate Paramecium tetraurelia. // Genes & development. — 2009. — Vol.23, — №21. — p.2478.

16. Belfort M., Curcio M.J., Lue N.F. Telomerase and retrotransposons: reverse transcriptases that shaped genomes. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011. T. 108. № 51. 20304-20310 c.

17. Belozerov V.E., Lin Z.-Y., Gingras A.-C., McDermott J.C., Michael Siu K.W. Highresolution protein interaction map of the Drosophila melanogaster p38 mitogen-activated protein kinases reveals limited functional redundancy. // Molecular and cellular biology. — 2012. — Vol.32, — №18. — p.3695.

18. Benit L., Parseval N. De, Casella J.F., Callebaut I., Cordonnier A., Heidmann T. Cloning of a new murine endogenous retrovirus, MuERV-L, with strong similarity to the human HERV-L element and with a gag coding sequence closely related to the Fv1 restriction gene. // Journal of virology. — 1997. — Vol.71, — №7. — p.5652.

19. Bénit L., Parseval N. De, Casella J.F., Callebaut I., Cordonnier a, Heidmann T. Cloning of a new murine endogenous retrovirus, MuERV-L, with strong similarity to the human HERV-L element and with a gag coding sequence closely related to the Fv1 restriction gene. // Journal of virology. — 1997. — Vol.71, — №7. — p.5652.

20. Bergman C.M., Quesneville H. Discovering and detecting transposable elements in genome sequences. // Briefings in bioinformatics. — 2007. — Vol.8, — №6. — p.382.

21. Bernard D., Méhul B., Thomas-Collignon a, Delattre C., Donovan M., Schmidt R. Identification and characterization of a novel retroviral-like aspartic protease specifically expressed in human epidermis. // The Journal of investigative dermatology. — 2005. — Vol.125, — №2. — p.278.

22. Best S., Tissier P. Le, Towers G., Stoye J.P. Positional cloning of the mouse retrovirus restriction gene Fv1. // Nature. — 1996. — Vol.382, — №6594. — p.826.

23. Bhutkar A., Russo S.M., Smith T.F., Gelbart W.M. Genome-scale analysis of positionally relocated genes. // Genome research. — 2007. — Vol.17, — №12. — p.1880.

24. Biteau B., Karpac J., Hwangbo D., Jasper H. Regulation of Drosophila lifespan by JNK

signaling. // Experimental gerontology. — 2011. — Vol.46, — №5. — p.349.

25. Blaise S., Parseval N. de, Benit L., Heidmann T. Genomewide screening for fusogenic human endogenous retrovirus envelopes identifies syncytin 2, a gene conserved on primate evolution. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2003. — Vol.100, — №22. — p.13013.

26. Brandt J., Schrauth S., Veith A.-M., Froschauer A., Haneke T., Schultheis C., Gessler M., Leimeister C., Volff J.-N. Transposable elements as a source of genetic innovation: expression and evolution of a family of retrotransposon-derived neogenes in mammals. // Gene. — 2005. — Vol.345, — №1. — p.101.

27. Brandt J., Veith A.M., Volff J.-N. A family of neofunctionalized Ty3/gypsy retrotransposon genes in mammalian genomes. // Cytogenetic and genome research. — 2005. — Vol.110, — №1-4. — p.307.

28. Brown J.B., Boley N., Eisman R., et al. Diversity and dynamics of the Drosophila transcriptome. // Nature. — 2014. — Vol.512, — №7515. — p.393.

29. Bunker B.D., Nellimoottil T.T., Boileau R.M., Classen A.K., Bilder D. The transcriptional response to tumorigenic polarity loss in Drosophila. // eLife. — 2015. — Vol.4,.

30. Byun S., Namba T., Lee S.W. Losing p53 loosens up ER-stress. // Aging. — 2015. — Vol.7, — №11. — p.895.

31. Carpenter J., Hutter S., Baines J.F., Roller J., Saminadin-Peter S.S., Parsch J., Jiggins F.M. The transcriptional response of Drosophila melanogaster to infection with the sigma virus (Rhabdoviridae). // PloS one. — 2009. — Vol.4, — №8. — p.e6838.

32. Casacuberta E., Pardue M.-L. HeT-A and TART, two Drosophila retrotransposons with a bona fide role in chromosome structure for more than 60 million years. // Cytogenetic and genome research. — 2005. — Vol.110, — №1-4. — p.152.

33. Cech T.R., Nakamura T.M., Lingner J. Telomerase is a true reverse transcriptase. A review. // Biochemistry. Biokhimiia. — 1997. — Vol.62, — №11. — p.1202.

34. Chalopin D., Galiana D., Volff J.-N. Genetic innovation in vertebrates: gypsy integrase genes and other genes derived from transposable elements. // International journal of evolutionary biology. — 2012. — Vol.2012,. — p.724519.

35. Chankova S.G., Dimova E., Dimitrova M., Bryant P.E. Induction of DNA double-strand breaks by zeocin in Chlamydomonas reinhardtii and the role of increased DNA double-strand breaks rejoining in the formation of an adaptive response. // Radiation and environmental biophysics. — 2007. — Vol.46, — №4. — p.409.

36. Chen C.-Y., Zhang S.-L., Liu Z.-Y., Tian Y., Sun Q. Cadmium toxicity induces ER stress and apoptosis via impairing energy homoeostasis in cardiomyocytes. // Bioscience reports. — 2015. —

Vol.35, — №3.

37. Chen Z.J., Chen J.X., Wu L.K., Li BY., Tian Y.F., Xian M., Huang Z.P., Yu R.A. Induction of Endoplasmic Reticulum Stress by Cadmium and Its Regulation on Nrf2 Signaling Pathway in Kidneys of Rats. // Biomedical and environmental sciences : BES. — 2019. — Vol.32, — №1. — p.1.

38. Clark M.B., Janicke M., Gottesbuhren U., Kleffmann T., Legge M., Poole E.S., Tate W.P. Mammalian gene PEG10 expresses two reading frames by high efficiency -1 frameshifting in embryonic-associated tissues. // The Journal of biological chemistry. — 2007. — Vol.282, — №52. — p.37359.

39. Coffin J.M., Hughes S.H., Varmus H E. Retroviruses 1997. — p.843.

40. Cornelis G., Heidmann O., Bernard-Stoecklin S., Reynaud K., Veron G., Mulot B., Dupressoir A., Heidmann T. Ancestral capture of syncytin-Car1, a fusogenic endogenous retroviral envelope gene involved in placentation and conserved in Carnivora. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2012. — Vol.109, — №7. — p.E432.

41. Cornelis G., Heidmann O., Degrelle S.A., et al. Captured retroviral envelope syncytin gene associated with the unique placental structure of higher ruminants. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2013. — Vol. 110, — №9. — p.E828.

42. Cornelis G., Vernochet C., Malicorne S., et al. Retroviral envelope syncytin capture in an ancestrally diverged mammalian clade for placentation in the primitive Afrotherian tenrecs. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2014. — Vol.111, — №41. — p.E4332.

43. Dostert C., Jouanguy E., Irving P., Troxler L., Galiana-Arnoux D., Hetru C., Hoffmann J.A., Imler J.-L. The Jak-STAT signaling pathway is required but not sufficient for the antiviral response of drosophila. // Nature immunology. — 2005. — Vol.6, — №9. — p.946.

44. Dupressoir A., Marceau G., Vernochet C., Benit L., Kanellopoulos C., Sapin V., Heidmann T. Syncytin-A and syncytin-B, two fusogenic placenta-specific murine envelope genes of retroviral origin conserved in Muridae. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2005. — Vol.102, — №3. — p.725.

45. Dupressoir A., Vernochet C., Bawa O., Harper F., Pierron G., Opolon P., Heidmann T. Syncytin-A knockout mice demonstrate the critical role in placentation of a fusogenic, endogenous retrovirus-derived, envelope gene. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2009. — Vol.106, — №29. — p.12127.

46. Eickbush T.H., Jamburuthugoda V.K. The diversity of retrotransposons and the properties of their reverse transcriptases. // Virus research. 2008. T. 134. № 1-2. 221-34 c.

47. Eilers M., Oppliger W., Schatz G. Both ATP and an energized inner membrane are required

to import a purified precursor protein into mitochondria. // The EMBO journal. — 1987. — Vol.6, — №4. — p. 1073.

48. Emera D., Wagner G.P. Transposable element recruitments in the mammalian placenta: impacts and mechanisms. // Briefings in functional genomics. — 2012. — Vol. 11, — №4. — p.267.

49. Emerson R.O., Thomas J.H. Gypsy and the birth of the SCAN domain. // Journal of virology. — 2011. — Vol.85, — №22. — p.12043.

50. Ermolaeva M.A., Schumacher B. Systemic DNA damage responses: organismal adaptations to genome instability. // Trends in genetics : TIG. — 2014. — Vol.30, — №3. — p.95.

51. Evans L.H., Alamgir A.S.M., Owens N., Weber N., Virtaneva K., Barbian K., Babar A., Malik F., Rosenke K. Mobilization of endogenous retroviruses in mice after infection with an exogenous retrovirus. // Journal of virology. — 2009. — Vol.83, — №6. — p.2429.

52. Fedoroff N. V Presidential address. Transposable elements, epigenetics, and genome evolution. // Science (New York, N.Y.). 2012. Т. 338. № 6108. 758-767 с.

53. Fortezza M. La, Schenk M., Cosolo A., Kolybaba A., Grass I., Classen A.-K. JAK/STAT signalling mediates cell survival in response to tissue stress. // Development (Cambridge, England). — 2016. — Vol.143, — №16. — p.2907.

54. Frese S., Ruebner M., Suhr F., et al. Long-Term Endurance Exercise in Humans Stimulates Cell Fusion of Myoblasts along with Fusogenic Endogenous Retroviral Genes In Vivo. // PloS one. — 2015. — Vol.10, — №7. — p.e0132099.

55. Gaddam D., Stevens N., Hollien J. Comparison of mRNA localization and regulation during endoplasmic reticulum stress in Drosophila cells. // Molecular biology of the cell. — 2013. — Vol.24, — №1. — p. 14.

56. Gilbert N., Lutz-Prigge S., Moran J. V Genomic deletions created upon LINE-1 retrotransposition. // Cell. — 2002. — Vol. 110, — №3. — p.315.

57. Graveley B.R., Brooks A.N., Carlson J.W., et al. The developmental transcriptome of Drosophila melanogaster. // Nature. — 2011. — Vol.471, — №7339. — p.473.

58. Grek C., Townsend D.M. Protein Disulfide Isomerase Superfamily in Disease and the Regulation of Apoptosis. // Endoplasmic reticulum stress in diseases. — 2014. — Vol.1, — №1. — p.4.

59. Gruenewald C., Botella J.A., Bayersdorfer F., Navarro J.A., Schneuwly S. Hyperoxia-induced neurodegeneration as a tool to identify neuroprotective genes in Drosophila melanogaster. // Free radical biology & medicine. — 2009. — Vol.46, — №12. — p.1668.

60. Guio L., Barron M.G., Gonzalez J. The transposable element Bari-Jheh mediates oxidative stress response in Drosophila. // Molecular ecology. — 2014. — Vol.23, — №8. — p.2020.

61. Guruharsha K.G., Rual J.-F., Zhai B., et al. A protein complex network of Drosophila

melanogaster. // Cell. — 2011. — Vol.147, — №3. — p.690.

62. Harrison R.E., Bucci C., Vieira O. V, Schroer T.A., Grinstein S. Phagosomes fuse with late endosomes and/or lysosomes by extension of membrane protrusions along microtubules: role of Rab7 and RILP. // Molecular and cellular biology. — 2003. — Vol.23, — №18. — p.6494.

63. Haynes C.M., Fiorese C.J., Lin Y.-F. Evaluating and responding to mitochondrial dysfunction: the mitochondrial unfolded-protein response and beyond. // Trends in cell biology. — 2013. — Vol.23, — №7. — p.311.

64. Henke C., Strissel P.L., Schubert M.-T., Mitchell M., Stolt C.C., Faschingbauer F., Beckmann M.W., Strick R. Selective expression of sense and antisense transcripts of the sushi-ichi-related retrotransposon--derived family during mouse placentogenesis. // Retrovirology. — 2015. — Vol.12,. — p.9.

65. Hetz C.A. ER stress signaling and the BCL-2 family of proteins: from adaptation to irreversible cellular damage. // Antioxidants & redox signaling. — 2007. — Vol.9, — №12. — p.2345.

66. Hewes R.S., Schaefer A.M., Taghert P.H. The cryptocephal gene (ATF4) encodes multiple basic-leucine zipper proteins controlling molting and metamorphosis in Drosophila. // Genetics. — 2000. — Vol.155, — №4. — p.1711.

67. Hollien J., Weissman J.S. Decay of endoplasmic reticulum-localized mRNAs during the unfolded protein response. // Science (New York, N.Y.). — 2006. — Vol.313, — №5783. — p.104.

68. Horvath V., Merenciano M., Gonzalez J. Revisiting the Relationship between Transposable Elements and the Eukaryotic Stress Response. // Trends in genetics: TIG. — 2017. — Vol.33, — №11. — p.832.

69. Huang S., Tao X., Yuan S., et al. Discovery of an Active RAG Transposon Illuminates the Origins of V(D)J Recombination. // Cell. — 2016. — Vol.166, — №1. — p.102.

70. Ikeda H., Sugimura H. Fv-4 resistance gene: a truncated endogenous murine leukemia virus with ecotropic interference properties. // Journal of virology. — 1989. — Vol.63, — №12. — p.5405.

71. Ivanov D., Stone J.R., Maki J.L., Collins T., Wagner G. Mammalian SCAN domain dimer is a domain-swapped homolog of the HIV capsid C-terminal domain. // Molecular cell. — 2005. — Vol.17, — №1. — p.137.

72. Jakob H., Leininger S., Lehmann T., Jacobi S., Gutewort S. Peroxo Compounds, Inorganic. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry / H. Jakob, S. Leininger, T. Lehmann, S. Jacobi, S. Gutewort, Wiley-VCH, 307-310 c.

73. Jern P., Coffin J.M. Effects of retroviruses on host genome function. // Annual review of genetics. — 2008. — Vol.42,. — p.709.

74. Johnson G.L., Nakamura K. The c-jun kinase/stress-activated pathway: regulation, function and role in human disease. // Biochimica et biophysica acta. — 2007. — Vol.1773, — №8. — p. 1341.

75. Jovaisaite V., Mouchiroud L., Auwerx J. The mitochondrial unfolded protein response, a conserved stress response pathway with implications in health and disease. // The Journal of experimental biology. — 2014. — Vol.217, — №Pt 1. — p.137.

76. Kaer K., Speek M. Retroelements in human disease. // Gene. — 2013. — Vol.518, — №2.

— p.231.

77. Kämmerer U., Germeyer a, Stengel S., Kapp M., Denner J. Human endogenous retrovirus K (HERV-K) is expressed in villous and extravillous cytotrophoblast cells of the human placenta. // Journal of reproductive immunology. — 2011. — Vol.91, — №1-2. — p.1.

78. Kaneko-Ishino T., Ishino F. The role of genes domesticated from LTR retrotransposons and retroviruses in mammals. // Frontiers in microbiology. — 2012. — Vol.3,. — p.262.

79. Kant R. van der, Fish A., Janssen L., Janssen H., Krom S., Ho N., Brummelkamp T., Carette J., Rocha N., Neefjes J. Late endosomal transport and tethering are coupled processes controlled by RILP and the cholesterol sensor ORP1L. // Journal of cell science. — 2013. — Vol.126,

— №Pt 15. — p.3462.

80. Kapitonov V. V, Jurka J. RAG1 core and V(D)J recombination signal sequences were derived from Transib transposons. // PLoS biology. — 2005. — Vol.3, — №6. — p.e181.

81. Karpac J., Younger A., Jasper H. Dynamic coordination of innate immune signaling and insulin signaling regulates systemic responses to localized DNA damage. // Developmental cell. — 2011. — Vol.20, — №6. — p.841.

82. Kemp C., Mueller S., Goto A., et al. Broad RNA interference-mediated antiviral immunity and virus-specific inducible responses in Drosophila. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2013. — Vol.190, — №2. — p.650.

83. Kim A., Terzian C., Santamaria P., Pelisson A., Purd'homme N., Bucheton A. Retroviruses in invertebrates: the gypsy retrotransposon is apparently an infectious retrovirus of Drosophila melanogaster. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1994. — Vol.91, — №4. — p. 1285.

84. Kim J., Song H., Heo H.-R., Kim J.W., Kim H.-R., Hong Y., Yang S.-R., Han S.-S., Lee S-J., Kim W.J., Hong S.-H. Cadmium-induced ER stress and inflammation are mediated through C/EBP-DDIT3 signaling in human bronchial epithelial cells. // Experimental & molecular medicine. — 2017.

— Vol.49, — №9. — p.e372.

85. Kingsolver M.B., Huang Z., Hardy R.W. Insect antiviral innate immunity: pathways, effectors, and connections. // Journal of molecular biology. — 2013. — Vol.425, — №24. — p.4921.

86. Ko H.S., Uehara T., Nomura Y. Role of ubiquilin associated with protein-disulfide isomerase in the endoplasmic reticulum in stress-induced apoptotic cell death. // The Journal of biological chemistry. — 2002. — Vol.277, — №38. — p.35386.

87. Kokosar J., Kordis D. Genesis and regulatory wiring of retroelement-derived domesticated genes: a phylogenomic perspective. // Molecular biology and evolution. — 2013. — Vol.30, — №5. — p.1015.

88. Kroutter E.N., Belancio V.P., Wagstaff B.J., Roy-Engel A.M. The RNA polymerase dictates ORF1 requirement and timing of LINE and SINE retrotransposition. // PLoS genetics. — 2009. — Vol.5, — №4. — p.e1000458.

89. Landis G., Shen J., Tower J. Gene expression changes in response to aging compared to heat stress, oxidative stress and ionizing radiation in Drosophila melanogaster. // Aging. — 2012. — Vol.4, — №11. — p.768.

90. Lin R., Angelin A., Settimo F. Da, Martini C., Taliani S., Zhu S., Wallace D C. Genetic analysis of dTSPO, an outer mitochondrial membrane protein, reveals its functions in apoptosis, longevity, and Ab42-induced neurodegeneration. // Aging cell. — 2014. — Vol.13, — №3. — p.507.

91. Liu J., Luo L.-F., Wang D.-L., Wang W.-X., Zhu J.-L., Li Y.-C., Chen N.-Z., Huang H.-L., Zhang W.-C. Cadmium induces ovarian granulosa cell damage by activating PERK-eIF2alpha-ATF4 through endoplasmic reticulum stress. // Biology of reproduction. — 2019. — Vol.100, — №1. — p.292.

92. Llorens C., Futami R., Covelli L., et al. The Gypsy Database (GyDB) of mobile genetic elements: release 2.0. // Nucleic acids research. — 2011. — Vol.39, — №Database issue. — p.D70.

93. MacMillan H.A., Knee J.M., Dennis A.B., Udaka H., Marshall K.E., Merritt T.J.S., Sinclair B.J. Cold acclimation wholly reorganizes the Drosophila melanogaster transcriptome and metabolome. // Scientific reports. — 2016. — Vol.6,. — p.28999.

94. Majzoub K., Hafirassou M.L., Meignin C., et al. RACK1 controls IRES-mediated translation of viruses. // Cell. — 2014. — Vol.159, — №5. — p.1086.

95. Makhnovskii P.A., Kuzmin I. V, Nefedova L.N., Kima A.I. [Functional analysis of Grp and Iris, the gag and env domesticated errantivirus genes, in the Drosophila melanogaster genome]. // Molekuliarnaia biologiia. — 2016. — Vol.50, — №3. — p.435.

96. Malfavon-Borja R., Feschotte C. Fighting fire with fire: endogenous retrovirus envelopes as restriction factors. // Journal of virology. — 2015. — Vol.89, — №8. — p.4047.

97. Malik H.S., Henikoff S. Positive selection of Iris, a retroviral envelope-derived host gene in Drosophila melanogaster. // PLoS genetics. — 2005. — Vol.1, — №4. — p.e44.

98. Malik H.S., Henikoff S., Eickbush T.H. Poised for contagion: evolutionary origins of the infectious abilities of invertebrate retroviruses. // Genome research. — 2000. — Vol.10, — №9. — p.1307.

99. Mallet F., Bouton O., Prudhomme S., Cheynet V., Oriol G., Bonnaud B., Lucotte G., Duret L., Mandrand B. The endogenous retroviral locus ERVWE1 is a bona fide gene involved in hominoid

placental physiology. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2004. — Vol.101, — №6. — p.1731.

100. Malzer E., Daly M.-L., Moloney A., Sendall T.J., Thomas S.E., Ryder E., Ryoo H.D., Crowther D.C., Lomas D.A., Marciniak S.J. Impaired tissue growth is mediated by checkpoint kinase 1 (CHK1) in the integrated stress response. // Journal of cell science. — 2010. — Vol.123, — №Pt 17.

— p.2892.

101. Mangeney M., Renard M., Schlecht-Louf G., Bouallaga I., Heidmann O., Letzelter C., Richaud A., Ducos B., Heidmann T. Placental syncytins: Genetic disjunction between the fusogenic and immunosuppressive activity of retroviral envelope proteins. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2007. — Vol.104, — №51. — p.20534.

102. Manktelow E., Shigemoto K., Brierley I. Characterization of the frameshift signal of Edr, a mammalian example of programmed -1 ribosomal frameshifting. // Nucleic acids research. — 2005.

— Vol.33, — №5. — p.1553.

103. Mateo L., Ullastres A., Gonzalez J. A transposable element insertion confers xenobiotic resistance in Drosophila. // PLoS genetics. — 2014. — Vol.10, — №8. — p.e1004560.

104. Matsuda T., Kanki T., Tanimura T., Kang D., Matsuura E.T. Effects of overexpression of mitochondrial transcription factor A on lifespan and oxidative stress response in Drosophila melanogaster. // Biochemical and biophysical research communications. — 2013. — Vol.430, — №2.

— p.717.

105. Matsui T., Leung D., Miyashita H., Maksakova I. a, Miyachi H., Kimura H., Tachibana M., Lorincz M.C., Shinkai Y. Proviral silencing in embryonic stem cells requires the histone methyltransferase ESET. // Nature. — 2010. — Vol.464, — №7290. — p.927.

106. Mieczkowski P.A., Lemoine F.J., Petes T.D. Recombination between retrotransposons as a source of chromosome rearrangements in the yeast Saccharomyces cerevisiae. // DNA repair. — 2006. — Vol.5, — №9-10. — p. 1010.

107. Miller W.J., Mcdonald J.F., Pinsker W. Molecular domestication of mobile elements 1997. — p.261.

108. Morrow G., Samson M., Michaud S., Tanguay R.M. Overexpression of the small mitochondrial Hsp22 extends Drosophila life span and increases resistance to oxidative stress. // FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. — 2004. — Vol.18, — №3. — p.598.

109. Nair S., Rein A. Antiretroviral restriction factors in mice. // Virus research. — 2014. — Vol.193,. — p.130.

110. Nefedova L., Kim A. Mechanisms of LTR-Retroelement Transposition: Lessons from Drosophila melanogaster. // Viruses. — 2017. — Vol.9, — №4.

111. Nefedova L.N., Kuz'min I. V., Burmistrova D. a., Rezazadeh S., Kim a. I. Transcriptional analysis of the Grp gene, a genomic homolog of the retrotransposon gypsy gag gene, in Drosophila melanogaster // Russian Journal of Genetics. — 2011. — Vol.47, — №8. — p.912.

112. Nefedova L.N., Kuzmin I. V, Makhnovskii P.A., Kim A.I. Domesticated retroviral GAG gene in Drosophila: new functions for an old gene. // Virology. — 2014. — Vol.450-451,. — p.196.

113. Ono R., Kuroki Y., Naruse M., Ishii M., Iwasaki S., Toyoda A., Fujiyama A., Shaw G., Renfree M.B., Kaneko-Ishino T., Ishino F. Identification of tammar wallaby SIRH12, derived from a marsupial-specific retrotransposition event. // DNA research: an international journal for rapid publication of reports on genes and genomes. — 2011. — Vol.18, — №4. — p.211.

114. Palmer W.H., Medd N.C., Beard P.M., Obbard D.J. Isolation of a natural DNA virus of Drosophila melanogaster, and characterisation of host resistance and immune responses. // PLoS pathogens. — 2018. — Vol.14, — №6. — p.e1007050.

115. Panayidou S., Apidianakis Y. Regenerative inflammation: lessons from Drosophila intestinal epithelium in health and disease. // Pathogens (Basel, Switzerland). — 2013. — Vol.2, — №2. — p.209.

116. Pang S.W., Lahiri C., Poh C.L., Tan K.O. PNMA family: Protein interaction network and cell signalling pathways implicated in cancer and apoptosis. // Cellular signalling. — 2018. — Vol.45,.

— p.54.

117. Paradkar P.N., Trinidad L., Voysey R., Duchemin J.-B., Walker P.J. Secreted Vago restricts West Nile virus infection in Culex mosquito cells by activating the Jak-STAT pathway. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2012. — Vol.109, — №46. — p. 18915.

118. Park J.M., Brady H., Ruocco M.G., et al. Targeting of TAK1 by the NF-kappa B protein Relish regulates the JNK-mediated immune response in Drosophila. // Genes & development. — 2004.

— Vol.18, — №5. — p.584.

119. Parker H.G., VonHoldt B.M., Quignon P., et al. An expressed fgf4 retrogene is associated with breed-defining chondrodysplasia in domestic dogs. // Science (New York, N.Y.). — 2009. — Vol.325, — №5943. — p.995.

120. Progida C., Malerod L., Stuffers S., Brech A., Bucci C., Stenmark H. RILP is required for the proper morphology and function of late endosomes. // Journal of cell science. — 2007. — Vol.120,

— №Pt 21. — p.3729.

121. Quiros P.M., Prado M.A., Zamboni N., D'Amico D., Williams R.W., Finley D., Gygi S.P., Auwerx J. Multi-omics analysis identifies ATF4 as a key regulator of the mitochondrial stress response in mammals. // The Journal of cell biology. — 2017. — Vol.216, — №7. — p.2027.

122. Robinson H.L., Astrin S.M., Senior A.M., Salazar F.H. Host Susceptibility to endogenous

viruses: defective, glycoprotein-expressing proviruses interfere with infections. // Journal of virology.

— 1981. — Vol.40, — №3. — p.745.

123. Rostant W.G., Wedell N., Hosken D.J. Transposable elements and insecticide resistance. // Advances in genetics. — 2012. — Vol.78,. — p.169.

124. Rowe H.M., Jakobsson J., Mesnard D., et al. KAP1 controls endogenous retroviruses in embryonic stem cells. // Nature. — 2010. — Vol.463, — №7278. — p.237.

125. Ryoo H.D., Domingos P.M., Kang M.-J., Steller H. Unfolded protein response in a Drosophila model for retinal degeneration. // The EMBO journal. — 2007. — Vol.26, — №1. — p.242.

126. Ryoo H.D. Drosophila as a model for unfolded protein response research. // BMB reports.

— 2015. — Vol.48, — №8. — p.445.

127. Sano Y., Akimaru H., Okamura T., Nagao T., Okada M., Ishii S. Drosophila activating transcription factor-2 is involved in stress response via activation by p38, but not c-Jun NH(2)-terminal kinase. // Molecular biology of the cell. — 2005. — Vol.16, — №6. — p.2934.

128. Santabarbara-Ruiz P., Lopez-Santillan M., Martinez-Rodriguez I., Binagui-Casas A., Perez L., Milan M., Corominas M., Serras F. ROS-Induced JNK and p38 Signaling Is Required for Unpaired Cytokine Activation during Drosophila Regeneration. // PLoS genetics. — 2015. — Vol.11,

— №10. — p.e1005595.

129. Schostak N., Pyatkov K., Zelentsova E., Arkhipova I., Shagin D., Shagina I., Mudrik E., Blintsov A., Clark I., Finnegan D.J., Evgen'ev M. Molecular dissection of Penelope transposable element regulatory machinery. // Nucleic acids research. — 2008. — Vol.36, — №8. — p.2522.

130. Schrader L., Kim J.W., Ence D., et al. Transposable element islands facilitate adaptation to novel environments in an invasive species. // Nature communications. — 2014. — Vol.5,. — p.5495.

131. Schrader L., Schmitz J. The impact of transposable elements in adaptive evolution. // Molecular ecology. — 2018.

132. Schuller M., Jenne D., Voltz R. The human PNMA family: novel neuronal proteins implicated in paraneoplastic neurological disease. // Journal of neuroimmunology. — 2005. — Vol.169, — №1-2. — p.172.

133. Seong C.-S., Varela-Ramirez A., Tang X., Anchondo B., Magallanes D., Aguilera R.J. Cloning and characterization of a novel Drosophila stress induced DNase. // PloS one. — 2014. — Vol.9, — №8. — p.e103564.

134. Shao C.-C., Li N., Zhang Z.-W., Su J., Li S., Li J.-L., Xu S.-W. Cadmium supplement triggers endoplasmic reticulum stress response and cytotoxicity in primary chicken hepatocytes. // Ecotoxicology and environmental safety. — 2014. — Vol.106,. — p.109.

135. Shaposhnikov M., Proshkina E., Shilova L., Zhavoronkov A., Moskalev A. Lifespan and Stress Resistance in Drosophila with Overexpressed DNA Repair Genes. // Scientific reports. — 2015.

— Vol.5,. — p.15299.

136. Shlevkov E., Morata G. A dp53/JNK-dependant feedback amplification loop is essential for the apoptotic response to stress in Drosophila. // Cell death and differentiation. — 2012. — Vol.19,

— №3. — p.451.

137. Silverman N., Zhou R., Erlich R.L., Hunter M., Bernstein E., Schneider D., Maniatis T. Immune activation of NF-kappaB and JNK requires Drosophila TAK1. // The Journal of biological chemistry. — 2003. — Vol.278, — №49. — p.48928.

138. Soe K., Andersen T.L., Hobolt-Pedersen A.-S., Bjerregaard B., Larsson L.-I., Delaisse J-M. Involvement of human endogenous retroviral syncytin-1 in human osteoclast fusion. // Bone. — 2011. — Vol.48, — №4. — p.837.

139. Song S.U., Kurkulos M., Boeke J.D., Corces V.G. Infection of the germ line by retroviral particles produced in the follicle cells: a possible mechanism for the mobilization of the gypsy retroelement of Drosophila. // Development (Cambridge, England). — 1997. — Vol.124, — №14. — p.2789.

140. Sugimoto J., Sugimoto M., Bernstein H., Jinno Y., Schust D. A novel human endogenous retroviral protein inhibits cell-cell fusion. // Scientific reports. — 2013. — Vol.3,. — p.1462.

141. Teysset L., Burns J.C., Shike H., Sullivan B.L., Bucheton A., Terzian C. A Moloney murine leukemia virus-based retroviral vector pseudotyped by the insect retroviral gypsy envelope can infect Drosophila cells. // Journal of virology. — 1998. — Vol.72, — №1. — p.853.

142. Van't Hof A.E., Campagne P., Rigden D.J., Yung C.J., Lingley J., Quail M.A., Hall N., Darby A.C., Saccheri I.J. The industrial melanism mutation in British peppered moths is a transposable element. // Nature. — 2016. — Vol.534, — №7605. — p.102.

143. Varela M., Spencer T.E., Palmarini M., Arnaud F. Friendly viruses: the special relationship between endogenous retroviruses and their host. // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2009. — Vol.1178,. — p.157.

144. Volff J.-N. Turning junk into gold: domestication of transposable elements and the creation of new genes in eukaryotes. // BioEssays: news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. — 2006. — Vol.28, — №9. — p.913.

145. Volff J.-N. Gene and protein evolution. Preface. // Genome dynamics. 2007. T. 3. VII c.

146. Wang L., Zeng X., Ryoo H.D., Jasper H. Integration of UPRER and oxidative stress signaling in the control of intestinal stem cell proliferation. // PLoS genetics. — 2014. — Vol.10, — №8. — p.e1004568.

147. Wang T., Zhang X., Li J.J. The role of NF-kappaB in the regulation of cell stress

responses. // International immunopharmacology. — 2002. — Vol.2, — №11. — p.1509.

148. Wills N.M., Moore B., Hammer A., Gesteland R.F., Atkins J.F. A functional -1 ribosomal frameshift signal in the human paraneoplastic Ma3 gene. // The Journal of biological chemistry. — 2006. — Vol.281, — №11. — p.7082.

149. Wolf D., Goff S.P. Embryonic stem cells use ZFP809 to silence retroviral DNAs. // Nature. — 2009. — Vol.458, — №7242. — p.1201.

150. Yap M.W., Colbeck E., Ellis S.A., Stoye J.P. Evolution of the retroviral restriction gene Fv1: inhibition of non-MLV retroviruses. // PLoS pathogens. — 2014. — Vol.10, — №3. — p.e1003968.

151. Zare A., Johansson A.-M., Karlsson E., Delhomme N., Stenberg P. The gut microbiome participates in transgenerational inheritance of low-temperature responses in Drosophila melanogaster. // FEBS letters. — 2018. — Vol.592, — №24. — p.4078.

152. Zhang L., Wang A. Virus-induced ER stress and the unfolded protein response. // Frontiers in plant science. — 2012. — Vol.3,. — p.293.

153. Zimmermann M., Lottersberger F., Buonomo S.B., Sfeir A., Lange T. de 53BP1 regulates DSB repair using Rif1 to control 5' end resection. // Science (New York, N.Y.). — 2013. — Vol.339, — №6120. — p.700.

154. Zou S., Meadows S., Sharp L., Jan L.Y., Jan Y.N. Genome-wide study of aging and oxidative stress response in Drosophila melanogaster. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2000. — Vol.97, — №25. — p.13726.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица A. Результат обогащения весовыми матрицами для промоторных областей генов, коэкспрессирующихся с геном Gagr : транскриптомные данные Dostert et al.

Transfac_PWM Группа корреляции, топ 50 Биномиальный тест Тест Фишера Adjusted Fold jtdr Adjusted Fold FDR Enrichment Enrichment Группа корреляции, топ 100 Биномиальный тест Тест Фишера Adjusted Fold jtdr Adjusted Fold jtdr Enrichment FDR Enrichment FDR

I$KAY_01 2,47 2,17E-06 1,81 5,20E-03 2,66 1,62E-06 2,19 6,13E-03

I$DIF_01 2,07 2,31E-03 2,28 2,23E-03 1,61 4,58E-03 1,63 7,35E-03

I$SRP_01 2,13 5,01E-05 1,93 5,20E-03 1,48 1,45E-03 1,18 4,87E-02

I$DIF_02 1,86 4,93E-04 1,68 1,97E-03 1,57 8,61E-04 1,53 6,13E-03

I$JRA_01 1,24 2,11E-02 0,53 1,77E-01 1,80 5,02E-06 1,52 7,35E-03

I$DIF_03 1,50 3,71E-07 1,16 1,97E-03 1,33 2,30E-03 1,03 6,13E-03

I$GRN_01 1,87 5,75E-05 1,30 3,38E-02 1,13 1,45E-03 0,72 6,94E-02

I$PNR_03 1,77 3,71E-07 1,11 1,38E-02 1,21 1,45E-03 0,73 8,39E-02

I$CF2II_01 1,21 5,75E-05 0,83 6,16E-02 1,24 1,62E-06 1,01 3,17E-02

I$GATAE_01 1,30 8,36E-03 1,13 4,09E-02 1,12 1,72E-02 0,72 5,77E-02

I$KAY_02 0,72 6,07E-01 0,55 3,97E-01 1,63 9,25E-05 1,35 3,17E-02

I$CF2II_02 1,18 3,05E-04 0,81 1,59E-01 1,22 3,59E-05 0,93 4,92E-02

I$CREBA_02 1,01 1,18E-02 0,83 1,59E-01 1,27 2,97E-06 0,97 3,88E-02

I$PNR_02 1,06 1,93E-02 0,74 5,62E-02 1,09 5,36E-03 1,03 1,00E-02

I$MTTFA_01 1,32 2,52E-04 0,70 5,62E-02 1,19 8,61E-04 0,68 1,04E-01

I$CREBB_01 0,86 1,64E-01 0,74 1,88E-01 1,35 8,61E-04 0,83 5,50E-02

I$PDM2_01 0,77 4,45E-01 0,80 8,90E-02 1,09 1,72E-02 1,08 3,17E-02

I$REL_01 1,13 6,94E-03 0,64 9,40E-02 1,07 6,80E-03 0,72 9,80E-02

I$TJ_01 0,72 6,07E-01 1,12 4,31E-02 0,83 4,66E-01 0,76 1,11E-01

I$ATF6_02 0,76 5,06E-01 0,66 2,76E-01 1,18 1,38E-02 0,78 8,73E-02

I$SUH_01 0,79 4,16E-01 1,03 4,31E-02 0,80 7,14E-01 0,75 8,39E-02

I$EMS_03 1,09 2,35E-02 0,54 3,37E-01 1,05 1,72E-02 0,67 2,55E-01

I$CRC_01 0,69 6,95E-01 0,64 4,02E-01 1,24 1,16E-02 0,77 1,85E-01

I$ATF2_01 0,72 5,95E-01 0,60 3,28E-01 1,25 6,12E-05 0,76 1,09E-01

I$SC_01 0,59 8,92E-01 0,61 5,44E-01 1,40 2,41E-03 0,72 2,03E-01

I$GEM_01 1,25 2,31E-03 0,50 2,89E-01 1,05 1,38E-02 0,50 1,99E-01

I$STAT92E_01 0,59 8,92E-01 0,53 3,28E-01 0,79 7,31E-01 1,22 3,17E-02

I$ATF3_01 0,62 8,92E-01 0,46 3,88E-01 1,09 5,20E-03 0,64 1,06E-01

Таблица Б. Результат обогащения весовыми матрицами для промоторных областей генов, коэкспрессирующихся с геном Gagr : транскриптомные данные Kemp et al.

Группа корреляции, топ 50 Группа корреляции, топ 100

Биномиальный тест Тест Фишера Биномиальный тест Тест Фишера

Transfac_PWM Adjusted Fold Enrichment FDR Adjusted Fold Enrichment FDR Adjusted Fold Enrichment FDR Adjusted Fold Enrichment FDR

I$KAY_01 1,46 1,65E-03 1,07 1,99E-01 1,42 1,50E-04 1,14 1,88E-01

I$GEM_01 1,56 1,65E-03 0,68 2,09E-01 1,45 8,77E-04 0,72 1,88E-01

I$DIF_04 0,74 7,82E-01 0,65 2,20E-01 1,65 1,50E-04 1,29 1,88E-01

I$HSF_07 1,60 3,50E-03 0,68 3,08E-01 1,20 4,48E-02 0,75 2,03E-01

I$SLB0_02 1,23 1,65E-03 0,73 1,99E-01 1,07 4,68E-03 0,76 1,88E-01

I$HSF_08 1,56 1,29E-02 0,69 1,99E-01 0,77 1,00E+00 0,71 2,03E-01

I$E74A_01 1,56 1,33E-02 0,67 1,99E-01 0,72 1,00E+00 0,73 2,03E-01

I$CNC_02 1,08 3,71E-02 0,66 3,09E-01 1,08 4,48E-02 0,77 2,03E-01

I$HSF_06 1,29 2,72E-02 0,74 2,09E-01 0,79 1,00E+00 0,75 3,36E-01

I$SLP2_01 1,05 3,50E-03 0,75 2,09E-01 0,89 2,83E-01 0,74 3,26E-01

I$HSF_03 1,05 3,85E-02 0,63 2,18E-01 0,87 3,82E-01 0,74 1,88E-01

I$P0XN_02 0,54 1,00E+00 0,48 5,63E-01 1,57 3,17E-02 0,69 1,88E-01

I$DMRT93B_01 1,03 3,71E-02 0,64 2,79E-01 0,88 3,75E-01 0,71 2,30E-01

I$YL1_01 0,56 1,00E+00 0,60 3,87E-01 1,38 4,48E-02 0,69 1,88E-01

I$HSF_09 1,25 1,33E-02 0,58 3,55E-01 0,72 1,00E+00 0,68 2,75E-01

I$BRCZ3_01 0,70 1,00E+00 0,61 2,09E-01 1,16 4,48E-02 0,72 1,88E-01

I$CNC_01 1,12 2,19E-02 0,61 3,08E-01 0,70 1,00E+00 0,72 4,07E-01

I$STAT92E_01 1,04 1,33E-02 0,63 1,99E-01 0,76 1,00E+00 0,71 1,88E-01

I$P0XN_01 0,62 1,00E+00 0,54 3,56E-01 1,25 4,48E-02 0,71 2,65E-01

I$CRC_01 1,29 1,33E-02 0,45 1,99E-01 0,70 1,00E+00 0,59 1,88E-01

Таблица В. Результат обогащения весовыми матрицами для промоторных областей генов, коэкспрессирующихся с геном Gagr : транскриптомные данные Landis et al.

Transfac_PWM Группа корреляции, топ 50 Биномиальный тест Тест Фишера Adjusted Fold Adjusted Fold Enrichment FDR Enrichment FDR Группа корреляции, топ 100 Биномиальный тест Тест Фишера Adjusted Fold fdr Adjusted Fold fdr Enrichment FDR Enrichment FDR

I$KAY_01 2,22 2,77E-05 1,66 8,57E-02 2,37 2,38E-07 2,10 1,25E-02

I$CREBA_02 0,84 1,55E-01 0,74 2,12E-01 1,98 6,64E-05 1,74 2,70E-02

I$ATF6_02 1,29 1,53E-02 0,62 8,57E-02 1,48 1,03E-03 1,29 2,70E-02

I$SRP_01 1,50 7,47E-03 0,65 9,29E-02 1,36 2,38E-07 0,95 2,70E-02

I$STAT92E_01 1,15 9,13E-03 1,08 8,57E-02 1,12 4,72E-03 1,04 3,51E-02

I$PNR_02 0,88 6,08E-02 0,74 1,29E-01 1,41 1,05E-02 1,31 3,51E-02

I$PNR_03 1,43 2,77E-05 0,72 9,29E-02 1,24 1,21E-04 0,89 4,42E-02

I$GRN_01 1,44 3,17E-05 0,70 1,08E-01 1,23 3,79E-04 0,83 6,83E-02

I$EIP74EF_03 1,20 1,04E-02 1,09 8,57E-02 0,77 8,85E-01 1,04 4,42E-02

I$GATAE_01 1,15 1,32E-04 0,69 1,48E-01 1,22 2,38E-07 0,97 1,25E-02

I$LMD_01 1,01 1,22E-02 0,79 9,29E-02 0,99 1,95E-02 0,96 2,70E-02

I$JRA_01 1,01 1,36E-02 0,71 1,48E-01 1,18 1,95E-02 0,82 1,27E-01

I$STAT_01 1,06 1,40E-02 0,80 9,73E-02 1,02 2,25E-02 0,77 1,81E-01

I$AC_01 1,06 1,79E-02 0,68 1,51E-01 1,12 4,72E-03 0,76 8,80E-02

I$MTTFA_01 1,13 9,19E-03 0,65 8,57E-02 1,04 1,30E-02 0,78 1,81E-01

I$CNC_03 1,17 1,89E-02 0,61 8,57E-02 1,14 1,77E-02 0,67 6,83E-02

I$CREBB_01 1,05 9,19E-03 0,65 1,42E-01 1,09 1,77E-02 0,79 1,27E-01

I$SUG_01 1,25 1,22E-02 0,67 8,57E-02 0,81 5,86E-01 0,79 7,11E-02

I$TFAP2_03 1,22 9,19E-03 0,66 1,26E-01 0,89 1,58E-01 0,71 2,24E-01

I$KAY_02 0,72 6,81E-01 0,63 3,04E-01 1,35 1,45E-02 0,78 6,86E-02

I$CNC_01 1,18 9,19E-03 0,54 1,29E-01 1,20 1,34E-02 0,54 8,60E-02

I$TWI_02 1,02 9,19E-03 0,71 2,02E-01 0,97 1,58E-02 0,76 2,00E-01

I$HR46_01 0,83 1,85E-01 0,72 1,81E-01 1,14 1,34E-02 0,76 9,07E-02

I$MAX_01 0,82 1,90E-01 0,65 3,89E-01 1,23 1,45E-02 0,68 1,76E-01

I$RFX_01 1,07 1,78E-02 0,73 2,18E-01 0,80 6,53E-01 0,70 2,77E-01

I$HLH4C_02 0,63 1,00E+00 0,62 3,76E-01 1,34 1,45E-02 0,68 1,34E-01

I$CRC_01 1,06 9,19E-03 0,65 1,29E-01 0,77 8,83E-01 0,75 1,81E-01

I$CWO_02 1,10 9,19E-03 0,57 1,80E-01 0,73 1,00E+00 0,65 2,55E-01