Функциональные параметры донорского сердца в долгосрочном прогнозе трансплантации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Лепшокова Марина Халисовна

• Лепшокова Марина Халисовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Лепшокова Марина Халисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АДАПТАЦИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО СЕРДЦА ( ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Иннервация сердца

1.2 Особенности физиологии трансплантированного сердца

1.3 Исторические аспекты изучения реиннервации трансплантированного сердца

1.4 Методы изучения симпатической реиннервации

1.5 Методы изучения парасимпатической реиннервации

1.6 Влияние процессов денервации и реиннервации на коронарный кровоток

1.7 Топография симпатической реиннервации

1.8 Влияние функциональной адаптации донорского сердца на толерантность к физической нагрузке

1.9 Влияние функциональной адаптации сердечного аллографта на прогноз после трансплантации

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Протокол исследования и дизайн

2.2 Общая характеристика группы реципиентов

2.3 Методы исследования

2.3.1 Ретроспективный анализ медицинской документации

2.3.2 Общеклинические исследования

2.3.3 Суточное мониторирование электрокардиограммы

2.3.4 Эхокардиография

2.3.5 Проба сердечно-дыхательного синхронизма

2.3.6 Коронароангиография

2.3.7 Эндомиокардиальная биопсия правого желудочка

2.3.8 Патоморфологическое и иммунохимическое исследование биоптата миокарда правого желудочка

2.3.9 Статистический анализ

43

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов после ортотопической трансплантации сердца

3.1.1 Динамика частоты сердечных сокращений у реципиентов с наличием и без морфологических признаков острого отторжения трансплантата

3.1.2 Динамика показателей временного домена вариабельности ритма сердца у реципиентов с наличием и без морфологических признаков острого отторжения аллографта

3.1.3 Динамика показателей частотного домена вариабельности ритма сердца у реципиентов с наличием и без морфологических признаков острого отторжения аллографта

3.2 Динамика показателей сердечно-дыхательного синхронизма у пациентов с наличием и без морфологических признаков острого отторжения аллографта

3.3 Динамика частоты сердечных сокращений, показателей вариабельности ритма сердца и сердечно-дыхательного синхронизма у реципиентов с васкулопатией аллографта

3.4 Характеристика показателей частоты сердечных сокращений, вариабельности ритма сердца и сердечно-дыхательного синхронизма у реципиентов с летальным исходом

3.5 Предтрансплантационные и интраоперационные факторы, оказывающие влияние на динамику показателей вариабельности ритма сердца и сердечно-дыхательного синхронизма

3.6 Влияние предтрансплантационных и интраоперационных факторов на развитие феномена сердечно-дыхательного синхронизма и индекс регуляторно-адаптивного статуса

3.7 Структура осложнений у реципиентов сердца

3.8 Предикторная роль функциональных параметров реиннервации сердечного трансплантата в прогнозировании осложнений через 1, 2 и 3 года после трансплантации сердца

3.9 Математическая модель прогнозирования реакции острого отторжения сердечного трансплантата, разработанная на основе показателей частоты сердечных сокращений, вариабельности ритма сердца, сердечно-дыхательного

синхронизма

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональные параметры донорского сердца в долгосрочном прогнозе трансплантации»

Актуальность темы исследования

Высокая заболеваемость и смертность больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) является одной из серьезных проблем современной медицины. Распространенность ХСН по данным популяционных исследований в странах мира варьирует от 0,3 до 5,3% [Фомин И.В., 2016; Groenewegen A et а1., 2020; ЯасЬашп У. Et а1., 2021; МсБопавИ ТА et а1., 2021]. Несмотря на совершенствование медикаментозной терапии и значительный прогресс в разработке и применении механических устройств поддержки кровообращения, приблизительно у 5% пациентов с сердечной недостаточностью единственным радикальным методом лечения является трансплантация сердца [Готье С.В., Хомяков С.М., 2020]. Согласно данным регистра международного общества трансплантации сердца и легких (18ИЬТ) ежегодно в мире выполняется около 6000 подобных операций [Готье С.В. и соавт. 2021; Khush КК et а1., 2019]. Благодаря модификации хирургической техники трансплантации и сопутствующей фармакотерапии, в частности иммунносупрессивной, медиана выживаемости реципиентов в течение года после операции составляет 80-90%, в течение 10 лет - 50-60% [Готье С.В. и соавт., 2020; Юше1а А. et а1., 2020]. Основные факторы, лимитирующие выживаемость, в послеоперационном периоде - реакции отторжения трансплантата: острые и хронические (васкулопатия аллографта), инфекционные осложнения, злокачественные новообразования [Готье С.В. и соавт., 2014]. Ключевым в определении прогноза у реципиентов является характер взаимоотношений между организмом реципиента и донорским органом, в связи с чем большое внимание уделяется подбору иммуносупрессивной терапии и коррекции ее побочных эффектов [Kobashigawa JA et а!., 2017]. Ранняя диагностика осложнений и их своевременная коррекция являются приоритетными задачами современной кардиотрансплантологии. Ведется активный поиск неинвазивных диагностических методик, которые бы

позволили прогнозировать риск осложнений и уменьшить частоту инвазивной диагностики - эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) правого желудочка и коронароангиографии (КАГ). Так, предложена стратификация риска осложнений с учетом данных эхокардиографии, показателей глобальной и продольной деформации миокарда, магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца, уровня предсуществующих антител HLA, микроРНК, картирование генов Allomap [Шевченко О.П. и др., 2021; Mavrogeni SI et al., 2017; Crespo-Leiro MG, 2017; Kransdorf EP, Kobashigawa JA, 2017]. Описанные методы позволяют использовать в качестве прогностически значимой информацию об изменениях в структуре сердечного аллографта или иммунологической составляющей взаимоотношений донорского органа и организма реципиента. Оценка функциональной адаптации донорского органа после трансплантации сердца является перспективным направлением кардиотрансплантологии. Согласно результатам ряда работ зарубежных ученых, выполненных еще во второй половине двадцатого века, у части реципиентов в разные сроки после операции происходит динамическое изменение функциональных параметров донорского сердца [Bengel F et al., 2001; Imamura T. et al. 2015; Awad M. et al.,2016; Grupper A. et al. 2017; Nygaard SI et al., 2018; Christensen AH et al. 2021]. Противоречивыми и малоизученными являются вопросы влияния данных параметров на прогноз после операции, нет четких представлений об их динамике в отдаленном периоде после операции и факторах, влияющих на степень функциональной адаптации аллографта [Uberfuhr P. et al., 2001; Imamura T. et al., 2014; Kobashigawa JA et al., 2017; Liebo M. et al., 2019]. Решение данных проблем позволит не только расширить фундаментальные знания в области физиологии сердечного трансплантата, но и разработать новый прогностический инструмент для стратификации риска осложнений в отдаленном периоде после трансплантации сердца.

Степень разработанности темы

Исследование функциональных параметров донорского сердца, отражающих степень адаптации аллографта в организме, в большинстве работ производится посредством анализа вариабельности ритма сердца [СогпеИвБеп V. et а1., 2012; У1.-У1п§ Ы et а1. 2017; Chгisteпseп А. et а1.,2018; Сю1ас Е. et а1., 2019]. Увеличение при динамическом исследовании показателей временного и частотного доменов вариабельности ритма сердца позволяет сделать вывод о наличии нервно-рефлекторных связей между аллографтом и организмом реципиента. В то же время пороговых показателей или значимой динамической величины для данных параметров не определено. Информацию о наличии и топографии симпатической реиннервации возможно получить при выполнении сцинтиграфии миокарда с метайодбензилгуанидином, меченым йодом-123 (МИБГ-123), или позитронно-эмиссионной томографии с 11С-гидроксиэфедрином [Ве^е1 F. et а!., 2002; Bueпdia-Fueпtes Б. et а1., 2011]. В то же время нет исследований, направленных на оценку функциональной адаптации донорского органа в условиях целостного организма.

Большое внимание уделяется изучению взаимосвязи функциональных параметров донорского органа и толерантности к физическим нагрузкам у реципиентов, периоперационным факторам, влияющим на динамику данных показателей [Сю1ас ЕО, 2020; Guiшaгaes GV et а1., 2021].

Наиболее важным и противоречивым вопросом является прогностическая ценность динамики показателей временного и частотного доменов вариабельности сердечного ритма в отдаленном периоде после трансплантации.

Учитывая вышеперечисленное, целесообразно исследовать функциональные параметры трансплантированного сердца и их роль в долгосрочном прогнозе после операции с использованием методов интегральной оценки адаптационных возможностей реципиентов, наблюдающихся в Научно-Исследовательском институте - Краевая клиническая больница №1 имени профессора С.В. Очаповского. Полученные данные позволят оценить динамику функциональных

параметров сердечного аллографта, проанализировать их взаимосвязь с периоперационными факторами, выявить предикторы послеоперационных осложнений с позиции степени восстановления нервно-рефлекторной регуляции сердечной деятельности.

Цель исследования

Оценить динамику изменения функциональных параметров донорского сердца в отдаленном посттрансплантационном периоде и определить их роль в прогнозе трансплантации сердца.

Задачи исследования

1. Оценить динамику средней дневной частоты сердечных сокращений, средней ночной частоты сердечных сокращений, циркадного индекса, показателей вариабельности ритма сердца у реципиентов в течение 3 лет после трансплантации сердца в зависимости от наличия или отсутствия морфологических признаков острого отторжения аллографта, васкулопатии трансплантата, летального исхода.

2. Провести анализ параметров сердечно-дыхательного синхронизма, зарегистрированного через 1, 2 и 3 года после трансплантации сердца, у реципиентов с наличием и отсутствием морфологических признаков острого отторжения аллографта, васкулопатии трансплантата, летального исхода.

3. Оценить влияние предтрансплантационных и интраоперационных факторов на динамику средней дневной частоты сердечных сокращений, средней ночной частоты сердечных сокращений, циркадного индекса, показателей вариабельности ритма сердца, индекса регуляторно-адаптивного статуса.

4. Охарактеризовать предикторную роль функциональных параметров реиннервации сердечного трансплантата в прогнозировании осложнений через 1,2 и 3 года после трансплантации сердца.

5. Разработать математическую модель прогнозирования реакции отторжения сердечного аллографта на основе данных частоты сердечных сокращений, вариабельности ритма сердца и сердечно-дыхательного синхронизма.

Научная новизна исследования

В настоящем исследовании впервые выполнена динамическая оценка регуляторно - адаптивного статуса реципиентов сердца в отдаленном периоде после трансплантации. Предложен новый способ оценки адаптации сердечного трансплантата путем выполнения пробы сердечно-дыхательного синхронизма.

Впервые охарактеризовано влияние предтрансплантационных и интраоперационных факторов на динамику частоты сердечных сокращений, циркадного индекса, параметров сердечно-дыхательного синхронизма, показателей временного и частотного доменов вариабельности ритма сердца.

Новым является подход к прогнозированию отторжения сердечного аллографта в отдаленном послеоперационном периоде с использованием функциональных параметров трансплантированного сердца.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данные о функциональных параметрах донорского сердца, их связи с периоперационными факторами, степени их динамического изменения, диагностической ценности в прогнозировании осложнений посттрансплантационного периода служат основой для формирования нового подхода к оценке адаптации трансплантированного органа в организме реципиента.

Результаты анализа сердечно-дыхательного синхронизма позволяют получить информацию о состоянии парасимпатического звена регуляции деятельности трансплантата.

Данные оценки средней дневной и ночной частоты сердечных сокращений, высокочастотного, низкочастотного показателей вариабельности ритма сердца, индекса регуляторно-адаптивного статуса отражают динамику функциональной адаптации аллографта и могут быть полезны при наблюдении пациентов после трансплантации сердца.

На основании результатов проведенного исследования разработана и запатентована компьютерная программа прогнозирования риска отторжения у реципиентов 2 и 3 года после трансплантации сердца с использованием функциональных параметров реиннервации сердечного аллографта. Использование данной программы может быть полезно для разработки индивидуального плана проведения эндомиокардиальной биопсии.

Неизвазивность и простота воспроизведения данных способов диагностики делает возможным их использование для стратификации риска острого отторжения сердечного аллографта как в трансплантационных центрах, так и амбулаторно-лечебных учреждениях регионального уровня.

Методология и методы исследования

Исследование имеет проспективный обсервационный продольный характер. Ежегодный план обследования реципиентов включал стандартные методы обследования (лабораторные, общеклинические); специфические для данной группы пациентов - эндомиокардиальную биопсию правого желудочка и коронароангиографию; методы неинвазивного исследования реиннервации сердечного трансплантата: суточное мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца, проба сердечно-дыхательного синхронизма. Для анализа полученных результатов использовались статистические методы пакета программного обеспечения Statistica 13.3 (USA, Tibco) и StatTech 2.6.5 (ООО

"Статтех", Россия). Оценка прогностической значимости функциональных параметров реиннервации сердечного трансплантата проводилась путем построения нейронных сетей.

Методологической основой исследования явились работы отечественных и зарубежных исследователей в области физиологии трансплантированного сердца и ведения пациентов после трансплантации сердца.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов после ортотопической трансплантации сердца наблюдается положительная динамика показателей временного и частотного доменов вариабельности ритма сердца, снижение средней дневной и ночной частоты сердечных сокращений, увеличение циркадного индекса, что свидетельствуют о функциональной адаптации сердечного аллографта.

2. Наличие положительной пробы сердечно-дыхательного синхронизма, реализуемой посредством блуждающих нервов, через 1 год после трансплантации сердца является признаком функциональной адаптации сердечного аллографта у большинства реципиентов в исследуемый срок; малая ширина диапазона сердечно-дыхательного синхронизма и невысокий индекс регуляторно-адаптивного статуса отражают умеренную интенсивность данного процесса в течение 3 лет после трансплантации сердца.

3. Различия в динамике средней дневной и ночной частоты сердечных сокращений, циркадного индекса, показателей вариабельности ритма сердца у реципиентов с наличием морфологических признаков острого отторжения трансплантата и отсутствием таковых, свидетельствуют о значимости функциональных параметров донорского сердца в прогнозировании реакции отторжения аллографта.

4. Математическая модель прогнозирования реакции отторжения через 2 и 3 года после трансплантации на основе функциональных параметров донорского

сердца может быть использована для стратификации риска острого отторжения и разработки индивидуального плана эндомиокардиальных биопсий.

Степень достоверности и апробация результатов

Использованы современные, информативные и адекватные задачам методы исследования. Выборка включает достаточное количество пациентов (70 пациентов).

Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок «Повышение эффективности профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний реципиентов внутренних органов» (2018-2023 гг.).

Апробация работы состоялась 29 сентября 2022 года на совместном заседании кафедры терапии №1 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, кафедры кардиохирургии и кардиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и научных и клинических подразделений федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, результаты, выводы и выводы работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции «Кардиология в XXI веке: традиции и инновации» и 4-ом Международном форуме молодых кардиологов РКО» (г. Рязань, 2016 г), XV съезде кардиологов Юга России: Аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, (г. Ростов-на-Дону, 2016 г.), V Международном образовательном

форуме «Российские дни сердца» (г. Москва, 2017 г.), Международном конгрессе «Первый Московский конгресс кардиологов 2017» (г. Москва, 2017 г.), Съезде кардиологов Южного Федерального округа (г. Краснодар, 2018 г.), XXIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (г. Москва, 2018 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты научного исследования внедрены в практическую деятельность государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Научно-исследовательский институт - Краевая клиническая больница № 1 им. профессора С.В. Очаповского» Министерства здравоохранения Краснодарского края. Материалы работы используются при обучении врачей-ординаторов кафедры терапии № 1 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автором была проведена разработка дизайна исследования, проведен поиск и обзор отечественных и зарубежных источников литературы, лично выполнены анализ вариабельности ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ и проба сердечно-дыхательного синхронизма, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов. Автор принимал непосредственное участие в составлении выводов и формулировании научных положений, предложений для внедрения, разработке практических рекомендаций, написании статей и тезисов, подготовил текст и иллюстрированный материал для диссертации; представлял результаты исследования в форме докладов на международных, всероссийских и региональных конференциях.

Публикации по теме диссертации

По данным диссертационного исследования опубликовано 10 научных работ, из них 3 статьи опубликованы в научных журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, в том числе 1 статья опубликована в журнале, входящем в международные реферативные базы данных и системы цитирования, 4 работы являются материалами конференции.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа выполнена в классическом стиле и состоит из четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка используемой литературы, состоящего из зарубежных и отечественных авторов. Работа изложена на 138 страницах машинописного теста, иллюстрирована 25 таблицами и 26 рисунками. Список литературы состоит из 153 наименований, их них 42 российских и 111 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АДАПТАЦИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО

СЕРДЦА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Иннервация сердца

Высокая заболеваемость и смертность больных с хронической сердечной недостаточностью является одной из серьезных проблем современной медицины [Фомин И.В., 2016; Groenewegen A et al., 2020; Rachamin Y. et al., 2021; McDonagh TA et al., 2021]. Единственным радикальным методом лечения пациентов с данной патологией является ортотопическая трансплантация сердца [Готье С.В. и др., 2014]. Первый успешный опыт подобной операции, выполненной в 1967г. К. Бернардом, положил начало новой эре лечения больных с хронической сердечной недостаточностью. В последующие годы хирургическая техника трансплантации сердца несколько модифицировалась, и в настоящее время существуют три методики ортотопической трансплантации сердца: биатриальная, бикавальная, комбинированная [Готье С.В. и др., 2014; Лепшокова М.Х, Космачева Е.Д., 2018]. При классической биатриальной технике операции по методу Shumway -Lower правое предсердие донора подшивают непосредственно к правому предсердию реципиента. Бикавальная техника подразумевает анастомозировании верхней и нижней полой вены без рассечения правого предсердия. При комбинированной методике анастомозируется либо узкий участок между полыми венами реципиента с правым предсердием донора, либо латеральный край разреза нижней полой вены донорского сердца с задней стенкой правого предсердия реципиента латеральнее овальной ямки, а противоположный край разреза нижней полой вены донорского сердца с краем реципиента [Готье С.В. и др., 2014]. В основе разделения хирургических методик лежат особенности формирования анастомозов между крупными сосудами и структурами сердца, однако ни одна из описанных методик не предусматривает восстановление

целостности нервных волокон, обеспечивающих иннервацию сердца [Лепшокова М.Х., Космачева Е.Д, 2018].

Нейрогуморальная регуляция сердечной деятельности реализуется посредством симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы [Эатрпеу Я.Л.; 2016]. Рецепторы к их медиаторам представлены как в элементах проводящей системы сердца, так и в миокарде, эпикарде и стенках сосудов. Примечательно, что бета-адренергические рецепторы симпатического отдела ВНС представлены во всех отделах сердца, а мускариновые рецепторы парасимпатического звена отсутствуют в желудочках, что объясняет невозможность влияния парасимпатической стимуляции на инотропную функцию сердца [Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 2003].

Симпатическая эфферентная рефлекторная дуга включает: тела преганглионарных нейронов, расположенные в сером веществе боковых рогов ТЫ-ТИ3 спинного мозга, преганглионарные волокна, тела вторых нейронов, локализованные в звездчатом узле, постганглионарные волокна, идущие в составе верхнего, среднего и нижнего сердечных нервов. Симпатические волокна представлены во всех отделах сердца, образуют сплетения вокруг крупных сосудов сердца, имеют максимальную концентрацию в области передней стенки левого желудочка. Передача возбуждения по рефлекторной дуге реализуется за счет высвобождения медиаторов: адреналина и норадреналина. Проникая в межсинаптическую щель, нейромедиаторы взаимодействуют с альфа и бета-адренорецепторами миокарда, активация которых вызывает ц-АМФ фосфорилирование мембранных белков пейсмейкерных клеток и усилению кальциевого тока, что ведет к ускорению медленной диастолической деполяризации. Избыток свободного норадреналина посредством обратного нейронального захвата возвращается в везикулы пресинаптических окончаний или разрушается под действием моноаминоксидазы [Одношивкина Ю. Г., Петров, А. М., 2021]. В норме преобладает экспрессия бета1-адренорецепторов (до 80% адренергических

рецепторов миокарда). Эффекты активации симпатического звена вегетативной нервной системы проявляются в увеличении частоты сердечных сокращений, амплитуды сокращений, возбудимости миокарда, ускорении проведения возбуждения [Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 2003].

Парасимпатическая эфферентная рефлекторная дуга включает: тела преганглионарных нейронов в ядрах продолговатого мозга, блуждающие нервы, парасимпатические волокна сердечных нервов, интрамуральные сердечные нейроны, аксоны которых идут к проводящей системе, сосудам, миокарду предсердий [Синельников Р.Д. и др., 2010]. Химический медиатором передачи парасимпатических нервных импульсов в сердце является ацетилхолин. Ввиду быстрого разрушения ацетилхолина холинэстеразой, его действие местное и краткосрочное. Активация парасимпатической нервной системы проявляется урежением частоты сердечных сокращений, снижением возбудимости миокарда, замедлением проведения возбуждения [Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 2003].

Афферентные пути, связанные с механорецепторами, идут в составе блуждающих нервов. Свободные чувствительные нервные окончания, расположенные под эндокардом представляют собой терминали чувствительных волокон симпатических нервов [Синельников Р.Д. и др., 2010].

Таким образом, нервная регуляция сердечной деятельности представлена совокупностью антагонистических эффектов симпатической и парасимпатической нервной системы. Хирургическая техника трансплантации сердца ведет к денервации - состоянию, при котором сердце лишено важных регулирующих влияний со стороны центральной нервной системы и, соответственно, вносит изменения в физиологию пересаженного органа [Kobashigawa J., 2017; Лепшокова М.Х., Космачева Е.Д., 2018 ].

1.2 Особенности физиологии трансплантированного сердца

Регуляция насосной функции сердца находится под контролем центральной нервной системы и гуморальных механизмов регуляции (циркулирующие катехоламины), а также метаболических и электролитных изменений. При трансплантации сердца происходит нарушение данных механизмов регуляции, значительно изменяющее характер ответа со стороны - сердечно сосудистой системы на действие стимулирующего фактора [Van de Borne, P. 2001; Kobashigawa J., 2017; Лепшокова М.Х., Космачева Е.Д., 2018].

Прерывание постганглионарных сердечных симпатических волокон ведет к истощению запасов эпинефрина и норэпинефрина в сердце, в то же время, уровень содержание в миокарде допамина незначительно снижается [Grupper A., 2017]. «Изолированное» сердце характеризуется увеличением чувствительности к катехоламинам. Общее число адренорецепторов не изменяется, но развивается относительное преобладание числа Ь2 -адренорецепторов над b1-адренорецепторами [Лепшокова М.Х., Космачева Е.Д., 2018; Bengel FM et al., 2001; Rivinius R.; 2018;].

Нарушение парасимпатической иннервации сердца объясняет высокую ЧСС трансплантированного сердца в покое (от 90 до 100 сокращений в минуту) и отсутствие рефлекторного ответа при выполнении пробы Вальсальвы, массаже каротидного синуса, изменении положения тела, введении альфа - холиноблокаторов [Готье С.В. и др., 2014; Лепшокова М.Х., Космачева Е.Д., 2018; Savin WM et al., 1983; Grupper A., 2017; Nygaard S., 2019; Guimarâes GV., 2021 ]. Инвазивное изучение показателей гемодинамики сердечного аллографта позволило выявить, что сердечный индекс трансплантированного сердца ниже, чем у иннервируемого сердца, но находится в пределах нормативных показателей [Kobashigawa J., 2017]. Вносят свой вклад в изменение гемодинамики и иммуносупрессивные препараты, в частности, циклоспорин, такролимус и преднизолон, вызывая системную гипертензию, повышая давление в правом предсердии, легочной артерии, давление заклинивания в левом предсердии, конечно-диастолическое давление в левом

желудочке [Шевченко А.О. и др., 2017; Бабич А.Э. и др., 2017; Лепшокова М.Х. и др., 2017; Симоненко М.А. и др., 2020; Bennet AL. et al., 2017;]. Данные параметры у пациентов после трансплантации сердца находятся в пределах допустимых значений, однако выше в сравнении с аналогичными параметрами иннервируемого сердца [Grupper A., 2017; Лепшокова М.Х., Космачева Е.Д., 2018].

Одним из наиболее важных показателей, определяющих качество жизни в посттрансплантационном периоде, является переносимость физических нагрузок. Особенности физиологии денервированного сердца оказывают влияние и на характер сердечного ответа при физической нагрузке [Симоненко М.А. и др., 2018; Лепшокова М.Х., Космачева Е.Д., 2018; Nytroen K., 2011; Ciolac EG., 2020]. Основное вклад в функциональную адаптацию трансплантата вносят эффекты циркулирующих катехоламинов и внутрисердечные рефлексы. При динамической нагрузке происходит медленное повышение ЧСС с началом нагрузки и ее медленное снижение после прекращения нагрузки, причем пик ЧСС отсроченный в сравнение с аналогичным у иннервированного сердца [Bengel FM et al., 2004; Wilson RF et al., 2000; Nygaard SI., 2018; Schumacher O., 2021; Лепшокова М.Х., Космачева Е.Д., 2018]. Изменение ЧСС обусловлено влиянием циркулирующих катехоламинов, коррелирует с их уровнем и может быть ингибировано под влиянием бета-адреноблокаторов [Bengel FM et al., 2001; Kobashigawa J., 2017]. При фармакологической блокаде эффектов циркулирующих катехоламинов, отмечается незначительное повышение ЧСС в ответ на физическую нагрузку (до 10 ударов в минуту) [Geny B et al., 2001]. Вероятно, это связано с хронотропным эффектом растяжения правого предсердия, обусловленного венозным возвратом. Увеличение сердечного выброса в ответ на динамическую физическую нагрузку преимущественно реализуется за счет закона Франка - Старлинга: увеличение конечно-диастолического давления левого желудочка, конечно-диастолического объема, ударного объема, сердечного выброса происходят одновременно, до каких-либо изменений в частоте сердечных сокращений [Geny B et al., 2008; Awad M. et al., 2016]. Несмотря на подобные компенсаторные механизмы сердечный выброс трансплантированного сердца ниже, чем иннервированного на 25%[Awad M. et al.,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лепшокова Марина Халисовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ангиографическая оценка атеросклеротического поражения коронарных артерий сердечного трансплантата / Саховский С.А., Изотов Д.А., Колоскова Н.Н. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2018. - Т.20 - №4. - С. 22-29.

2. Артериальная гипертензия после трансплантации сердца / Симоненко М.А., Федотов П.А., Сазонова Ю.В. [и др.]. // Кардиология. - 2020. - Т.60. - №6. -С.53-57.

3. Бабич, А.Э. Ингибиторы кальциневрина и артериальная гипертензия у реципиентов внутренних органов/ А.Э.Бабич, Е.Д.Космачева, М.Х. Лепшокова, С.М.Мартиросян// Системные гипертензии. -2017.-Т. 14, №3. - С.84 -86.

4. Баевский, Р.М. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний / Баевский Р.М., Берсенева А.П. // М.: Медицина, 1997.

5. Бокерия, Л. А. Вариабельность сердечного ритма: методы измерения, интерпретация, клиническое использование / Бокерия Л. А., Бокерия О. Л., Волковская И. В. // Анналы аритмологии. - 2009. - №4. - С. 21 - 32.

6. Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца и системный атеросклероз сходства и различия / Воронина Т. С., Раскин В. В., Фролова Ю. В. [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2014. - №3. - C. 16 - 20.

7. Боровиков, В.П. Нейронные сети STATISTICA Neural Networks: методология и технология современного анализа данных / В.П. Боровиков. - М. -2015. - OOO «Горячая линия - Телеком». - 392 с. ISBN 978-5-9912-0015-8

8. Вакуленко, С.А. Практический курс по нейронным сетям / Вакуленко С.А., Жихарева А.А. - Санкт - Петербург. - 2018. -Университет ИТМО. - 71 с.

9. Галектин-3 при отторжении и фиброзе трансплантированного сердца / Шевченко О.П., Улыбышева А.А., Гичкун О.Е. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - Т.21. - №3. - С. 62-68.

10. Готье, С.В. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2020 году XIII сообщение регистра Российского

трансплантологического общества / Готье С.В., Хомяков С.М. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021. - Т. 23. - № 3. - С. 28-34.

11. Готье, С.В. Инновации в трансплантологии: развитие программы трансплантологии в Российской Федерации. / С.В. Готье // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2017. - Т. 21. - №. 3S. - С. 61-68.

12. Готье, С.В. Трансплантация сердца как радикальный метод восстановления качества жизни у пациентов с терминальной стадией сердечной недостаточности / Готье С.В., Захаревич В.М., Халилулин Т.А. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - Т. 21. - № 2. - С. 7-15.

13. Готье, С. В. Пациент с трансплантированным сердцем: руководство для врачей по ведению пациентов, перенесших трансплантацию сердца / С. В. Готье, А. О. Шевченко, В. Н. Попцов. - М. - Тверь, 2014. - ООО «Издательство Триада». - 143 с. - ISBN 978-5-94789-648-0

14. Диагностическое значение микроРНК-101 и микроРНК-27 при остром отторжении трансплантированного сердца / Великий Д.А., Гичкун О.Е., Шарапченко С.О. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов.

- 2020. - Т. 22. - №. 4. - С.20-26.

15. Динамика парциального давления углекислого газа в конечной порции выдоха при кардиопульмональном нагрузочном тестировании до и после трансплантации сердца / Логинова И.Ю., Каменская О.В., Чернявский А.М. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - Т. 21. - № 2.

- С. 16-22.

16. Динамика физической работоспособности и качества жизни у пациентов после трансплантации сердца / Симоненко М.А., Березина А.В., Федотов П.А. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2018. -Т. 20. - №. 1. - С. 32-38.

17. Клинические рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016 // Российский кардиологический журнал.- 2017.- Т. 1.- № 141.- Р. 7-81.

18. Критерии диагностики гуморального отторжения с помощью методики 2D-speckle-trackmg echocardiography / Тхатль Л.К., Ставенчук Т.В., Космачева Е.Д. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2019. - Т. 2. - №. 1. - С. 46-56.

19. Курлянская, Е. К. Роль пред- и посттрансплантационных факторов в развитии коронарной болезни трансплантированного сердца / Е. К. Курлянская, Ю. П. Островскии, Т. А. Трофимова // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Т. 17. - № 1. - С. 18 -22.

20. Лепшокова, М.Х. Динамика вариабельности сердечного ритма у пациентов после ортотопической трансплантации сердца / М.Х. Лепшокова, Е.Д. Космачева, В.А. Порханов // Кремлевская медицина. - 2017. - №1. - С. 84-88.

21. Лепшокова, М.Х. Реиннервация трансплантированного сердца / М.Х. Лепшокова, Е.Д. Космачева // Здоровье и образование в XXI веке.- 2018. - Т. 20, №1. - С. 87 - 92.

22. Лепшокова, М.Х. Роль показателей вариабельности сердечного ритма и индекса регуляторно-адаптивного статуса в прогнозировании криза отторжения после трансплантации сердца / М.Х. Лепшокова, Е.Д. Космачева // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т.26, №4S. 4698.

23. Лепшокова, М.Х. Случай такролимус-индуцированной артериальной гипертонии у пациента после ортотопической трансплантации сердца / М.Х. Лепшокова, Е.Д. Космачева, Н.В. Кижватова // Сборник тезисов XIII Всероссийского форума «Артериальная гипертония 2017 как междисциплинарная проблема». - Уфа, 2017. - С. 53

24. МикроРНК-27 и -339 при фиброзе миокарда трансплантированного сердца: анализ диагностической значимости / Шевченко О.П., Великий Д.А., Шарапченко С.О. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021. - Т. 23. - №. 3. - С. 73-81.

25. Миронков, Б. Л. Клиническая эффективность реваскуляризации миокарда при васкулопатии сердечного трансплантата / Б. Л. Миронков, В. В.

Честухин, И. Ю. Тюняева [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - Т. 16. - № 4. - С. 5-10.

26. Миронков, Б. Л. Трансмиссивный атеросклероз коронарных артерий трансплантата / Б. Л. Миронков, В. В. Честухин, Р. Ш. Саитгареев [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - Т. 16, № 3. - С. 3138.

27. Миронков, Б. Л. Эндоваскулярные вмешательства у пациентов с трансплантированным сердцем // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Т. 17. - № 2. - С. 77-79.

28. Никулин, А.В. Механизмы развития и факторы риска возникновения злокачественных новообразований у реципиентов солидных органов. / Никулин А.В., Пашков И.В., Якунин Я.С. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021. - Т. 23. - № 3. - С. 192-197.

29. Перспективы улучшения отдаленных результатов трансплантации сердца / Готье С.В., Шевченко А.О., Кормер А.Я. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - Т.16. - №. 3. - С. 23-30.

30. Покровский, В.М. Формирование ритма сердца в организме человека и животных / В.М. Покровский. -.Краснодар. - 2007. - Издательство «Кубань-Книга». - 144 с. - ISBN 978-5-91053-009-0

31. Покровский, В.М., Коротько В.Ф. Физиология человека / В.М. Покровский. - Москва. - 2007. - Издательство «Медицина». - 656 с. - ISBN 5225-10008-7

32. Саховский, С.А. Использование ротационной коронароангиографии у реципиентов сердца / Саховский С.А., Кальченко Е.А., Миронков Ю.Л. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021. - Т. 23. -№ 2. - С. 8-12.

33. Связь уровня экспрессии микроРНК в плазме крови реципиентов сердца с концентрацией биомаркеров посттрансплантационных осложнений / Великий Д.А., Гичкун О.Е., Улыбышева А.А. [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2020. - Т. 22. - № 3. - С. 69-78.

34. Симоненко, М.А. Трансплантация сердца у реципиентов с исходной легочной гипертензией: 9-летний опыт НМИЦ имени В.А. Алмазова / Симоненко М.А., Николаев Г.В., Маликов К.Н. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - Т. 21. - № 4. - С. 7-13.

35. Спорт для пациентов с трансплантированными органами / Шелехова Т.Ю., Ачкасов Е.Е., Цирульникова О.М. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2018. - Т. 20. - №. 3. С. 6-12.

36. Ставенчук, Т.В. Роль неинвазивных методов эхокардиографии в диагностике отторжения сердечного трансплантата / Т.В. Ставенчук, Е.Д. Космачева, И.А. Шелестова, К.О. Барбухатти, В.А. Порханов // Креативная кардиология. - 2016.- № 2.- С. 171-181.

37. Трансплантация сердца, наличие трансплантированного сердца, отмирание и отторжение трансплантата сердца // Клинические рекомендации. -2020 г.

38. Фомин, И. В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать / И. В. Фомин. // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 8. - С. 7-13.

39. Функциональное состояние кардиореспираторной системы после ортотопической трансплантации сердца с длительной холодовой ишемией трансплантата / Логинова И.Ю., Каменская О.В., Фомичев А.В. [и др.] Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2020. - Т. 22. -№ 3. - С. 53-61.

40. Халафян, А.А. Методы машинного обучения в Data Mining пакета Statistica: учебное пособие для ВУЗов / А.А. Халафян. - М. - 2022 г. - OOO «Горячая Линия - Телеком». - 260 с. - ISBN 978-5-9912-0975-5

41. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25. - № 11. - С. 311374.

42. Шевченко, А.О. Артериальная гипертония у реципиентов трансплантированного сердца / Шевченко А.О., Никитина Е.А., Тюняева И.Ю. //

Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. Т.19. - №2. - С.114-125.

43. Acetylcholinesynthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit / M. Rosas-Ballina, PS. Olofsson, M. Ochani [et al.]. // Science. - 2011. Vol. 334. -№ 6052. - P. 98 - 101.

44. Advances in heart rate variability signal analysis: joint position statement by the e-Cardiology ESC Working Group and the European Heart Rhythm Association co-endorsed by the Asia Pacific Heart Rhythm Society / R. Sassi, S. Cerutti, F. Lombardi [et al.]. // Europace. - 2015. - Vol. 17. - № 9- P. 1341-1353.

45. Aimo, A. Myocardial innervation imaging: MIBG in clinical practice / A. Aimo , A. Gimelli // Imaging. - 2021. - Vol. 13. - №. 2. - P. 87- 92

46. Application of animal and human PET in cardiac research / Q Wang, Z.G. He , S. Y. Li [et al.]. //American journal of cardiovascular disease. - 2018. - Vol. 8. -№. 3. - P. 24.

47. Araujo, C.G-S. Cardiac reinnervation influences exercise training outcomes in heart transplant patients / CGS. Araujo, JA. Laukkanen // Eur J Prev Cardiol. - 2020. - Vol. 27. - № 11. - P. 1149 -1150.

48. Assessment of sympathetic reinnervation after cardiac transplantation using hybrid cardiac PET/MRI: A pilot study / D Beitzke, A Wielandner, T. Wollenweber [et al.]. // J Magn Reson Imaging. - 2019. Vol. 50. - № 4. - P. 1326-1335.

49. Autonomic cardiovascular control changes in recent heart transplant recipients lead to physiological limitations in response to orthostatic challenge and isometric exercise / S. Nygaard, AH. Christensen, K. Rolid [et al.]. // Eur J Appl Physiol. - 2019. - Vol. 119. -№ 10. - P. 2225 - 2236.

50. Baran, D. A. Shedding Light on Cardiac Allograft Vasculopathy: OCT to Predict Progression of Disease / DA Baran // JACC Cardiovasc Imaging. - 2017. Vol. 10. - № 6. - P. 785 - 786.

51. Bennett, A. L. Hypertension in Patients with Cardiac Transplantation / AL. Bennett, HO. Ventura // Med Clin North Am. - 2017. - Vol. 101. - № 1. - P. 53 - 64.

52. Cardiac Magnetic Resonance Feature Tracking Global Longitudinal Strain and Prognosis After Heart Transplantation / C. Shenoy , S. Romano, A. Hughes [et al.]. // JACC Cardiovasc Imaging. - 2020. - Vol. 13. - № 9. - P. 1934 - 1942.

53. Cardiac reinnervation affects cardiorespiratory adaptations to exercise training in individuals with heart transplantation / EG. Ciolac, RE Castro, IR Marçal [et al.] // Eur J Prev Cardiol. - 2020. - Vol. 27. - № 11. - P. 1151 - 1161.

54. Cardiac transplantation: towards a new noninvasive approach of cardiac allograft rejection. / S. I. Mavrogeni, G. Athanasopoulos, A. Gouziouta [et al.]. // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2017. - Vol. 15. - №. 4. - P. 307-313.

55. Chavan, S. S. Essential neuroscience in immunology / SS. Chavan, KJ. Tracey // J Immunol. - 2017. - Vol. 198. - № 9. - P. 3389 - 3397.

56. Chronotropic responses to exercise in heart transplant recipients: 1-yr follow-up / K. Nytroen, J. Myers, KN. Chan [et al.]. // Am J Phys Med Rehabil. - 2011. -Vol. 90. - № 7. - P. 579 - 588.

57. Ciolac, E.G. Cardiac reinnervation affects blood pressure and cardiorespiratory adaptation to exercise after heart transplant / Ciolac E. G. et al. -Medicine and Science in Sports and Exercise. - Lippincott Williams & Wilkins, 2019.

58. Clinical determinants of ventricular sympathetic reinnervation after orthotopic heart transplantation / FM. Bengel, P. Ueberfuhr, T. Hesse [et al.]. / Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 831 - 835.

59. Contemporary review of exercise in heart transplant recipients / GV Guimarâes, F. Ribeiro, FZ. Arthuso [et al.]. // Transplant Rev (Orlando). -2021. -Vol. 35. - № 2. - P. 597.

60. Control of cardiac chronotropic function in patients after heart transplantation: effects of ivabradine and metoprolol succinate on resting heart rate in the denervated heart / R. Rivinius, M. Helmschrott, A. Ruhparwar et al. // Clinical Research in Cardiology. - 2018. - Vol.107. - №. 2. - P. 138-147.

61. Crespo-Leiro, M. G. Noninvasive monitoring of acute and chronic rejection in heart transplantation. / M. G. Crespo-Leiro, G. Barge-Caballero, D. CoutoMallon. // Curr Opin Cardiol. - 2017. May.- Vol. 32. - № 3. - P. 308-315.

62. Dampney, R.A. Central neural control of the cardiovascular system: current perspectives / R.A. Dampney // Adv Physiol Educ. - 2016. - Vol. 40. - № 3. P. 283 -296.

63. Different evolutions in heart rate variability after heart transplantation: 10-year follow-up / F. Beckers, D. Ramaekers, G. Speijer [et al.]. // Transplantation. -2004. - Vol. 78. - P. 1523 - 1531.

64. Differential characteristics of neural circulatory control: early versus late after cardiac transplantation / P. Van de Borne, J. Neubauer, M. Rahnama [et al.]. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P.1809 - 1813.

65. Discrepancy Between Heart Rate Response and Indices of Autonomic Cardiovascular Control One Year After Heart Transplantation / S. I. Nygaard, A.H. Christensen, K. Rolid [et al.] // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2018.

- Vol. 37. - №. 4. - C. 421 - 422.

66. Early denervation and later reinnervation of the heart following cardiac transplantation: a review / M. Awad, L. S. Czer, M. J. Hou // J. Am. Heart Assoc. -2016. - Vol. 5. - № 11. - E004070.

67. Early signs of sinoatrial reinnervation in the transplanted heart / A. H. Christensen, S. Nygaard, K. Rolid [et al.]. // Transplantation. - 2021. -Vol. 105. - № 9.

- P. 2086 - 2096.

68. Effect of high intensity exercise on peak oxygen uptake and endothelial function in long-term heart transplant recipients / T. S. Hermann, C. H. Dall, S. B. Christensen // Am J Transplant. - 2011. - Vol. 11. - № 3. - P. 536-541.

69. Effect of high-intensity interval training in de novo heart transplant recipients in Scandinavia: one-year follow-up of the HITTS randomized, controlled study / K. Nytroen, K. Rolid, A. K. Andreassen [et al.] //Circulation. - 2019. - Vol. 139.

- №. 19. - C. 2198 - 2211.

70. Effect of moderate-versus high-intensity exercise on vascular function, biomarkers and quality of life in heart transplant recipients: a randomized, crossover trial / C.H. Dall, F. Gustafsson, S. B. Christensen [et al.]. // J Heart Lung Transplant. -2015. - Vol. 34. - № 8. - P. 1033 - 1041

71. Effect of position on the residual heart rate variability in patients after orthotopic heart transplantation / L. Yi.-Ying , L. Wan-An, H.Yuan-Chen [et al.]. // Journal of the Chinese Medical Association. - 2017. - Vol.80. - P. 63 - 71.

72. Effect of sympathetic reinnervation on cardiac performance after heart trans- plantation / F. M. Bengel, P. Ueberfuhr, N. Schiepel [et al.]. // N Engl J Med. -2001. - Vol. 345. - P. 731 - 738.

73. Effect of sympathetic reinnervation on cardiac performance after heart transplantation / F. M. Bengel, P. Ueberfuhr, N. Schiepel [et al.]. // N Engl J Med. -2001. - Vol.345. - № 10 - P. 731-736.

74. Effects of cardiac sympathetic innervation on coronary blood flow / M. F. Di Carli, M. C. Tobes, T. Mangner [et al.] // N Engl J Med. - 1997. - Vol.336 - P. 1208-1215.

75. Elevated heart rate following heart transplantation is associated with increased graft vasculopathy and mortality / M. Liebo, J. Newman, A. Joshi [et al.]. // Journal of Cardiac Failure. - 2019. - Vol. 25. - № 4. - P. 249-256.

76. Epidemiology of heart failure / A. Groenewegen, F. H. Rutten, A. Mosterd [et al.]. // Eur. J. Heart Fail. - 2020. - Vol. 22. - P.1342 - 1356

77. Evaluation of cardiac autonomic modulation using symbolic dynamics after cardiac transplantation / S. C. Moura-Tonello, V. O. Carvalho, M. F.Godoy [et al.]. //Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery. - 2019. - Vol. 34. - P. 572 - 580.

78. Evidence for regional catecholamine uptake and storage sites in the transplanted human heart by positron emission tomography / M. Schwaiger, G. D. Hutchins, D. Kalff [et al.]. // J Clin Invest. - 1991. - Vol.87- P. 1681-1690.

79. Evidence for structural sympathetic reinnervation after orthotopic cardiac transplantation in humans / R. F. Wilson, B. V. Christensen, M. T. Olivari [et al.]. // Circulation. - 1991 . - Vol.83. - № 4- P. 1210 - 1220.

80. Exercise- based rehabilitation strategies in heart transplant recipients: Focus on high- intensity interval training / D. Masarone, E. Melillo, A. Petraio [et al.]. // Clinical Transplantation. - 2021. - Vol. 35. - № 2. - E.14143.

81. Factors influencing heart rate control after heart transplantation / AH. Christensen, S. Nygaard, V. Wyller [et al.]. //The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2018. - Vol. 37. - №. 4. - P. 352.

82. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / T. A. McDonagh, M. Metra, M. Adamo et al. // Eur. Heart J. - 2021. - Vol. 42 (48). - P. 4901.

83. Functional and neurochemical evidence for partial cardiac sympathetic reinnervation after cardiac transplantation in humans / D. M. Kaye, M. Esler, B. Kingwell // Circulation. - 1993. - Vol.88- P. 1110 - 1118.

84. Functional evidence of low-pressure cardiopulmonary baroreceptor reinnervation 1 year after heart transplantation / V. B. Wyller, S. Nygaard, A. H. Christensen [et al.]. // Eur J Appl Physiol. - 2021. - Vol. 121. - № 3- P. 915 - 927.

85. Functional restitution of cardiac control in heart transplant patients / E. Toledo, I. Pinhas, D. Aravot [et al.]. // Am J Physiol. -2002. - Vol. 282. - P.900 - 908

86. Gewirtz, H. Serial PET measurements of myocardial blood flow for prognosis assessment in heart transplant patients: the forest and the trees / H. Gewirtz //Cardiovascular Imaging. - 2020.. - Vol.13. - №. 1- P. 121 -123.

87. Global longitudinal strain assessment of the left ventricle by speckle tracking echocardiography detects acute cellular rejection in orthotopic heart transplant recipients: A systematic review and meta-analysis / A. Elkaryoni, A. M. Altibi, M. S. Khan [et al.]. // Echocardiography. - 2020. - Vol.37. - № 2- P. 302-309

88. Heart failure epidemiology and treatment in primary care: a retrospective crosssectional study / Y. Rachamin, R. Meier, T. Rosemann et al. // ESC Heart Fail. -2021. - Vol. 8 (1). - P. 489-497.

89. Heart rate kinetics during standard cardiopulmonary exercise testing in heart transplant recipients: a longitudinal study / O. Schumacher, L. D. Trachsel, D. Herzig [et al.]. // ESC Heart Fail. - 2021. - Vol.8. -№ 2. - P. 1096-1105.

90. Heart rate response determines long-term capacity after heart transplantation / A. Kaser, M. Martinelli, M. Feller [et al]. // Swiss Med WKLY. -2009. - Vol. 139. - №. 21. - P. 308 - 312

91. Heart rate variability after heart transplantation: a 10-year longitudinal follow-up study / V. A. Cornelissen, J. Vanhaecke, E. Andre [et al.]. // Journal of Cardiology. - 2012. - Vol.59- P. 220 - 224.

92. Heart rate variability: Highlights from hidden signals / M. Yilmaz, H. Kayançiçek, Y. Çekici Y // J. Integr. Cardiol. - 2018. - Vol.4. - P. 1 - 8.

93. Hemodynamic response to acute volume load in heart transplant recipients / M. Kodeboina, S. Verstreken, M. Goethals [et al.]. // JHLT . - 2020. . - Vol. 39. - № 4, - P. 255 - 256

94. How Effective Is Aerobic Exercise Training in Improving Aerobic Capacity After Heart Transplant? A Systematic Review and Meta-analysis / K. Groen, P. D. Robison, A. Xiong [et al.]. // Cardiopulmonary Physical Therapy Journal. -2021. - Vol. 32. - №. 3. - P. 114-128.

95. Immuno-electrophysiological mechanisms of functional electrical connections between recipient and donor heart in patients with orthotopic heart transplantation presenting with atrial arrhythmias / B. Herweg, M. Nellaiyappan, A. M. Welter-Frost [et al.]. // Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. - 2021. -Vol.14. - №. 4. - P. 008751.

96. Influence of type of surgery on the occurrence of parasympathetic reinnervation after cardiac transplantation / L. Bernardi, C. Valenti, J. Wdowczyck-Szulc [et al.]. // Circulation. - 1998 . - Vol.14- P. 1368 - 1374.

97. Innervation: the missing link for biofabricated tissues and organs / S. Das, W.J. Gordian-Vélez, H.C. Ledebur [et al.]. // Regen Med. - 2020. - Vol.11 - P. 32 - 39

98. Khush, K. The international thoracic organ transplant registry of the international society for heart and lung transplantation: 37th adult heart transplantation report—2020; focus on deceased donor characteristics / K. Khush // J Heart Lung Transplant. - 2020 . - Vol.39 - №10- P. 1003-1015.

99. Kobashigawa, J. Clinical Guide to Heart Transplantation / J. Kobashigawa. - 2017. -Springer. - P.81-93.

100. Kondo, Y. Autonomic reinnervation of cardiac transplants: further observations in dogs and rhesus monkeys / Y. Kondo, JL. Matheny, JD Hardy // Ann Surg. - 1972. - Vol. 176. - №1. - P. 42 - 48

101. Kransdorf, E.P. Novel molecular approaches to the detection of heart transplant rejection. / E. P. Kransdorf, J. A. Kobashigawa // Per Med. - 2017 Jul. - Vol. 14. - № 4. - P. 293-297.

102. Long-term outcomes and management of the heart transplant recipient / S.L. McCartney, C. Patel, J. M. Del Rio [et al.]. // Best Pract Res Clin Anaesthesiol. -2017. - Vol. 31. - №2- P. 237 - 248

103. Markers of Immune Function in Heart Transplantation: Implications for Immunosuppression and Screening for Rejection / D.X. Zhuo, K. Ginder, E.A. Hardin [et al.]. // Curr Heart Fail Rep. - 2021. - Vol.18. - № 2.- P. 33-40.

104. Mechanisms and therapeutic relevance of neuro-immune communication / SS. Chavan, VA. Pavlov, KJ. Tracey // Immunity. - 2017. Vol. 46. - № 6. - P. 927 -942.

105. Mechanistic Insights into Sympathetic Neuronal Regeneration: Multitracer Molecular Imaging of Catecholamine Handling After Cardiac Transplantation / P. E. Bravo, R. Lautamäki, D. Carter [et al.]. // Circ Cardiovasc Imaging. - 2015 . - Vol. 8. -№ 8. E. 003507.

106. Mori, H. Evaluation of Cardiac Sympathetic Nerve Function using Iodine-123 Metaiodobenzylguanidine Scintigraphy / H. Mori, S. Matsuo //Clinical Nuclear Cardiology: Practical Applications and Future Directions. - 2018. . - Vol.2. - P. 213221.

107. Myocardial blood flow at rest and during pharmacological vasodilation in cardiac transplants during and after successful treatment of rejection / SY. Chan, J. Kobashigawa, LW Stevenson [et al.]. // Circulation. - 1994. - Vol. 90. - P. 204-212.

108. Myocardial perfusion reserve and global longitudinal strain as potential markers of coronary allograft vasculopathy in late-stage orthotopic heart transplantation

/ A. Narang, A. J. E.Blair, M. B. Patel [et al.]. //The international journal of cardiovascular imaging. - 2018. . - Vol. 34. - №10. - P. 1607-1617.

109. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation / H. Wang, M. Yu, M. Ochani [et al.]. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - № 6921. - P. 384-388.

110. Nociceptor sensory neuronimmune interactions in pain and inflammation / F. A. Pinho-Ribeiro, J. Verri, I. M. Chiu // Trends Immunol. - 2017. - Vol.38. -№ 1- P. 5-19

111. Noninvasive biomarkers for prediction and diagnosis of heart transplantation rejection / Y. Khachatoorian, V. Khachadourian, E. Chang [et al.]. // Transplant Rev. - 2021. - Vol. 35. - № 1. - E.100590.

112. Noninvasive detection of graft injury after heart transplant using donor-derived cell-free DNA: A prospective multicenter study / K. Khush, J. Patel, S. Pinney [et al.]. // Am J Transplant. - 2019. - Vol.19. - № 10 - P. 2889-2899.

113. Nunoda, S. Cardiac Allograft Vasculopathy - Heart Transplantation Provides Insights Into Pathogenesis and Treatment of Arteriosclerosis / S. Nunoda // Circ J. - 2018. - Vol. 82. -№ 12.- P. 2943 - 2945.

114. Parasympathetic reinnervation accompanied by improved post-exercise heart rate recovery and quality of life in heart transplant recipients / K. Kinugawa, I. Okada, N. Kato [et al.]. // Int Heart J. - 2015. - Vol. 56. - № 2- P. 180 - 185.

115. Parasympathetic reinnervation progresses together with improved post -exercise heart rate recovery and quality of life in heart transplant recipients / T. Imamura, K. Kinugawa, T. Inaba [et al.]. // J Am Coll Cardiol. - 2015 . - Vol. 65 - P. 898

116. Pattern of changes over time in myocardial blood flow and microvascular dilator capacity in patients with normally functioning cardiac allografts / S. S. Kushwaha, J. Narula, N. Narula [et al.]. // Am J Cardiol. - 1998. - Vol.82- P. 13771381.

117. Performance Limitations in Heart Transplant Recipients / W. J. Tucker, R. I. Beaudry, T. J. Samuel [et al.]. Exerc Sport Sci Rev. - 2018. -Vol.46. -№ 3- P. 144151.

118. PET measures of pre- and post-synaptic cardiac beta adrenergic function / J. M. Link, J. R. Stratton, W. Levy [et al.] // Nucl Med Biol. - 2003. - Vol. 30- P. 795803.

119. Post- transplant survival in adult congenital heart disease patients as compared to dilated and ischemic cardiomyopathy patients; an analysis of the thoracic ISHLT registry / A. Kinsella, V. Rao, C. P. Fan [et al.]. // Clinical Transplantation. -2020. - Vol. 34.- P. 9.

120. Prognostic utility of longitudinal quantification of PET myocardial blood flow early post heart transplantation / C. Wiefels, A. Almufleh, J. Yao [et al.]. // J Nucl. Cardiol. - 2022. - Vol. 29. - №1. - P. 712-723.

121. Reappearance of cardiac presynaptic sympathetic nerve terminals in the transplanted heart: correlation between PET using (11) C-hydroxyephedrine and invasively measured norepinephrine release / K. Odaka, W. Von Scheidt, S.I. Ziegler // J Nucl Med. - 2001. - Vol. 42- P. 1011-1016.

122. Reappearance of cardiac presynaptic sympathetic nerve terminals in the transplanted heart: correlation between Pet scan using (11) C-hydroxyephedrine and invasively measured norepinephrine release / K. Odaka, W von Scheidt, M. Schwaiger M [et al.] // J Nucl Med. - 2001. - Vol.42- P. 1011-1016.

123. Recipients with shorter cardiopulmonary bypass time achieve improvement of parasympathetic reinnervation within 6 months after heart transplantation. T. Imamura, K. Kinugawa, T. Fujino [et al.] // Int Heart J. - 2014. - Vol.55. -№5- P. 440 - 444.

124. Regional differences in sympathetic reinnervation after human orthotopic cardiac transplantation / R. F. Wilson, D. D. Laxson, B. V. Christensen [et al.]. Circulation. - 1993. - Vol.88- P. 165-171.

125. Reinnervation post-Heart transplantation / A.Grupper, H. Gewirtz, S. Kushwaha // Eur Heart J. - 2017.

126. Risk evaluation using gene expression screening to monitor for acute cellular rejection in heart transplant recipients / Y. Moayedi, F. Foroutan, R. Miller [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2019. - Vol. 38. -№ 1- P. 51-58.

127. Safety and prognostic value of regadenoson stress cardiovascular magnetic resonance imaging in heart transplant recipients / F. Kazmirczak, P.S. Nijjar, L. Zhang [et al.] // J Cardiovasc Magn Reson. . - 2019.. - Vol. 21. - P.9.

128. Serial assessment of coronary flow reserve by rubidium-82 positron emission tomography predicts mortality in heart transplant recipients / A. Feher, A. Srivastava, M. A. Quail [et al.]. //Cardiovascular Imaging. - 2020. . - Vol.13. - №. 1-P. 109 - 120.

129. Serial assessment of sympathetic reinnervation after orthotopic heart transplantation: a longitudinal study using PET and C-11 Hydroxyephedrine / F. Bengel, P. Ueberfuhr, S.Ziegler [et al.]. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 1866 -1871.

130. SPECT vs. PET in cardiac innervation imaging: clash of the titans / R.A. Werner, X. Chen, M. Hirano [et al.]. // Clin Transl Imaging . - 2018. - Vol.6- P. 293303.

131. Splenic nerve is required for cholinergic antiinflammatory pathway control of TNF in endotoxemia / M. Rosas-Ballina, M. Ochani, W. R. Parrish [et al.] // Proc Natl Acad Sci. - 2008. - Vol.105. - № 31- P. 11008-11013.

132. Squires, R.W. Cardiac rehabilitation for heart transplant patients: Considerations for exercise training / R. W. Squires, A. R. Bonikowske / Prog Cardiovasc Dis. - 2022. - Vol.70- P. 40-48.

133. Stimulation of the vagus nerve attenuates macrophage activation by activating the Jak2-STAT3 signaling pathway / W. J. De Jonge, E. P. van der Zanden, F. O. The [et al.]. // Nat Immunol. - 2005. - Vol.6. - № 8- P. 844-851.

134. Strong evidence for parasympathetic sinoatrial reinnervation after heart transplantation / A. H. Christensen, S. Nygaard, K. Rolid [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2022. - Vol. 41. - № 7- P. 898 - 909.

135. Sympathetic Dysautonomia in Heart Failure by 123 I-MIBG: comparison between Chagasic, non-Chagasic and heart transplant patients / V. Marino, S. M. Dumont, L. Mota [et al.]. //Arquivos Brasileiros de Cardiologia. - 2018. - Vol.111. -P. 182 - 190.

136. Sympathetic reinnervation 1 year after heart transplantation, assessed using iodine-123 metaiodobenzylguanidine imaging / F. Buendia-Fuentes, L. Almenar, C. Ruiz [et al.]. // Transplant Proc. - 2011. - Vol. 43. - P. 2247 - 2248.

137. Sympathetic reinnervation 1 year after heart transplantation, assessed using iodine-123 metaiodobenzylguanidine imaging / F. Buendia-Fuentes, L Almenar, C. Ruiz [et al.]. // Transplant Proc. - 2011 . - Vol.43. - № 6- P. 2247 - 2248.

138. Sympathetic reinnervation after heart transplantation, assessed by iodine-123 metaiodobenzylguanidine imaging and heart rate variability / S. S. Lovric, V. Avbelj, R. Trobec [et al.]. // Eur J Cardiothorac Surg. - 2004. - Vol.26- P. 736-741.

139. Sympathetic reinnervation of cardiac allografts evaluated by 123I-MIBG imaging / M. Estorch, M. Camprecios, A. Flotats [et al.]. // J Nucl Med. - 1999. -Vol.40 - P. 911 - 916.

140. Sympathetic reinnervation of sinus node and left ventricle after heart transplantation in humans: regional differences assessed by heart rate variability and positron emission tomography / P. Uberfuhr, A. Frey, S. Ziegler [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2000. - Vol.19- P. 317-323.

141. Sympathetic reinnervation of the sinus node and exercise hemodynamics after cardiac transplantation. / R. F. Wilson, T. H. Johnson, G. C. Haidet [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol.101- P. 2727-2733.

142. Symptomatic Presentation of Acute Myocardial Infarction in Heart Transplantation Patients / S. Jain, D. Dexter , J Mahek [et al.]. // JACC: Case Reports. - 2021. - Vol. 3. - № 3- P. 400 - 406

143. Task Force of the European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use // European Heart Journal. -1996. - Vol.17- P. 354—381.

144. Tawakol, A. Early Detection of Cardiac Allograft Vasculopathy and Long-Term Risk After Heart Transplantation / A. Tawakol, J. C. Tardif // J Am Coll Cardiol.

- 2016. - Vol.68. - № 4- P. 393 - 395.

145. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-sixth adult heart transplantation report - 2019; focus theme: Donor and recipient size match / K. Khush, W. Cherikh, D. Chambers [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2019. - Vol. 38. - № 10- P. 1056 -1066.

146. The role of myocardial innervation imaging in different clinical scenarios: an expert document of the European Association of Cardiovascular Imaging and Cardiovascular Committee of the European Association of Nuclear Medicine / A. Gimelli, R. Liga, D.Agostini [et al.]. / Heart Journal - Cardiovascular Imaging. - 2021.

- Vol. 22. - № 5- P. 480-490.

147. The use of heart rate variability measures as indicators of autonomic nervous modulation must be careful in patients after orthotopic heart transplantation / W. Lu, G. Chen, C. Shih [et al.]. // J Clin Monit Comput. - 2016. - Vol.30. - № 5- P. 687 - 697.

148. Tracey, KJ. The inflammatory reflex / K. J. Tracey // Nature. - 2002. -Vol.420- P. 853 - 859.

149. Understanding exercise-induced hyperemia: central and peripheral hemodynamic responses to passive limb movement in heart transplant recipients / M. A. Hayman, J. N. Nativi, J. Stehlik // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2010. - Vol. 299- P. 1653-1659.

150. Usefulness of speckle tracking echocardiography and biomarkers for detecting acute cellular rejection after heart transplantation / С. Cruz, L. A. Hajjar, F. Bacal [et al.]. // Cardiovasc Ultrasound. - 2021. - Vol.19. - №1- P. 6.

151. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory Pathway / L. E. Goehler, R. P. Gaykema, M. K. Hansen [et al.]. // Auton Neurosci. - 2000. -Vol. 85- P. 49 - 59.

152. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. L. V. Borovikova, S. Ivanova, M. Zhang [et al.] // Nature. - 2000. -Vol.405- P. 458 - 462.

153. Validation of the usefulness of 2-dimensional strain parameters to exclude acute rejection after heart transplantation: a multicenter study. J. Goirigolzarri Artaza, S. Mingo Santos , J. M. Larranaga [et al.] // Rev Esp Cardiol (Engl Ed). - 2021. -Vol.74. - 4- P. 337 - 344.