ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК И ИХ МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ НА ФОНЕ СОВРЕМЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Ворожейкина, Екатерина Геннадьевна

• Ворожейкина, Екатерина Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ворожейкина, Екатерина Геннадьевна

Оглавление.

Список используемых сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Функциональные и морфологические особенности поражения почек у больных острыми лейкозами (Обзор литературы). 9

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.41

ГЛАВА 3. Результаты и их обсуждение.49

3.1. Функциональное состояние почек у больных ОЛ на этапах лечения.

3.1.1. Исследование функционального состояния почек на момент диагностики ОЛ.

3.1.2. Характеристика функции почек и данные ультразвукового исследования у больных ОЛ на этапе индукционной ХТ.

3.1.3. Инструментально-лабораторные показатели функции почек у больных О Л во время индукционной ХТ.

3.1.4. Функция почек у больных ОЛ в состоянии полной ремиссии на постиндукционном этапе лечения.

3.1.5. Мониторинг функционального состояния почек у больных с первично-резистентной формой острых лейкозов или при развитии рецидива.

3.1.6. Острые лейкозы, протекающие с гиперлейкоцитозом.

3.2. Морфологическая характеристика ткани почек у больных острыми лейкозами.

3.2.1. Макроскопическая картина почек при ОЛ.

3.2.2. Гистологическая характеристика почек у больных ОЛ, не получивших специфического лечения.

3.2.3. Гистологическая характеристика ткани почек у больных ОЛ, умерших в первые 30 дней индукционной химиотерапии.

3.2.4. Гистологическая характеристика почек у больных ОЛ, умерших на постиндукционном этапе.

3.2.5. Иммуногистохимическое исследование прижизненных биоптатов почек у больных О Л.

3.2.6. Электронная микроскопия биоптатов почек.

3.3. Группа контроля.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК И ИХ МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ НА ФОНЕ СОВРЕМЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ»

Актуальность проблемы.

Современная химиотерапия острых лейкозов (ОЛ) представляет собой интенсивное, продолжительное, многокомпонентное воздействие на лейкемический клон, в результате которого у 30-40% больных удается добиться длительного безрецидивного течения заболевания [22]. Интенсивность используемых программ, сопутствующая терапия после цитостатического лечения с применением противомикробных средств, геморрагические и анемические осложнения подразумевают возникновение сочетанной токсичности и мультиорганного повреждения. Очевидно, что почки, как ключевой орган клиренса продуктов клеточного распада и медикаментов, подвергаются в этих условиях значительному воздействию, ведущему к их дисфункции.

При повреждении почек возникает необходимость удлинения интервала между курсами химиотерапии (ХТ), изменения набора используемых препаратов, что, как следствие, приводит к снижению общей эффективности лечения. Это обусловливает необходимость своевременной, до начала ХТ, диагностики признаков повреждения почек, мониторирование функции почек в процессе лечения, а также необходимость применения методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) у больных.

В литературе недостаточно освещены вопросы частоты развития, факторов риска и особенности клинического течения ренальных осложнений у больных ОЛ на фоне современной ХТ. Крайне скудны сведения об ассоциации функциональной недостаточности и морфологической картины повреждения почек.

В связи с этим представляется важным проанализировать в динамике основные параметры гомеостаза и функции почек с оценкой степени выраженности и частоты развития нефропатий, начиная с момента диагностики заболевания и на этапах ХТ, с соблюдением строгих временных промежутков у одной и той же группы больных; а также выявить условия для формирования и развития почечной недостаточности, как одного из опасных осложнений химиотерапии. Особый интерес представляет изучение морфологических особенностей ткани почек у больных ОЛ как посмертно, так и прижизненно, что, несомненно, будет способствовать более целостному представлению о состоянии почек у больных ОЛ.

Цель исследования.

Оценить функциональное состояние и морфологическую картину почек у больных острыми лейкозами на этапах химиотерапии. Задачи исследования.

1. Выяснить характер дисфункции почек у больных острыми лейкозами на разных этапах заболевания.

2. Оценить особенности поражения почек у больных острыми лейкозами, протекающими с гиперлейкоцитозом, в течение индукционного курса химиотерапии.

3. Определить показания и разработать алгоритм подготовки к чрезкожной пункционной биопсии почек у больных острыми лейкозами.

4. Дать морфологическую оценку поражения почек с помощью светооптической и электронной микроскопии, иммуногистохимического исследования с моноклональными антителами к вирусам Н8У1-2 типа, СМУ, ЕВУ, НВзА§, НСУ.

5. Выявить особенности поражения почек при сопоставлении клинических и функциональных показателей с морфологией почечной ткани у больных ОЛ на этапах лечения.

Научная новизна исследования:

1. В работе проведен многофакторный анализ функционального состояния почек у больных ОЛ на разных этапах ХТ, начиная с момента диагностики заболевания и до завершения цитостатического лечения; представлены в динамике основные параметры гомеостаза и оценки функции почек; выявлены условия формирования и прогрессии почечной недостаточности, как одного из наиболее опасных осложнений ХТ.

2. Проанализированы особенности течения и лечения гиперлейкоцитозных форм ОЛ, подтверждена целесообразность инициальной циторедукции в сочетании с корригирующей инфузионной терапией и методами экстракорпорального очищения крови.

3. Представлено подробное описание морфологической картины почек у больных ОЛ на основании данных прижизненных биопсий. Детально описана гистология почек по результатам постмортальных исследований.

5. С помощью методов электронной микроскопии и иммуногистохимии доказан факт вирусного поражения почечной ткани.

Практическая ценность работы

1. В процессе мониторинга функции почек выявлены признаки повреждения почек на всех этапах ХТ.

2. Определены показания к прижизненной биопсии почек и разработана тактика предоперационной подготовки у данной категории пациентов.

3. По результатам комплексного исследования выявлены признаки вирусной инвазии разных отделов нефрона.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Течение острых лейкозов исходно и далее в процессе лечения в подавляющем большинстве случаев сопровождается нарушениями функции почек, тяжесть которых зависит от формы заболевания, программы проводимой ХТ, и варьирует от гиперфильтрации, тубулопатии, вплоть до олигурической острой почечной недостаточности (ОПН), требующей ЗПТ.

2. Тяжелая дисфункция почек с большим постоянством выявлялась при гиперлейкоцитозных и резистентных к химиотерапии формах острого лейкоза, в связи с чем в лечении целесообразно использовать экстракорпоральные методы: плазмо-, цитаферез, гемофильтрация, гемодиафильтрация.

3. Морфологическим субстратом тубулоинтерстициальных повреждений являются лейкемическая инфильтрация, дистрофия и некроз эпителия канальцев, бактериальная и грибковая колонизация, реже -геморрагические инфаркты и ретенционные кисты.

4. У больных острым лейкозом в процессе ХТ необходим мониторинг функции почек.

5. Эксквизитной находкой можно считать массивную вирусную инвазию, доказанную результатами электронной микроскопии и иммуногистохимии прижизненных биоптатов.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы. Основные положения работы доложены на Всероссийском декаднике по гематологии (Москва, 2005г), и на Joint ЕВМТ Pédiatrie Working Party — Raisa Gorbacheva Third Memorial Meeting on Hematopoietic Stem Cell Transplantation (Санкт-Петербург, 2009г.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 48 рисунками, 32 таблицами. Работа состоит из обзора литературы, методической главы, главы собственных результатов, заключения и выводов. Библиографический указатель включает 29 отечественных и 163 зарубежных литературных источников.

Работа выполнена в отделении высокодозной химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ФГБУ ГНЦ Минздравсоцразвития России (научный руководитель - член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. В.Г.Савченко), гистологические препараты консультированы проф. А.А.Варшавским, электронная микроскопия выполнена с.н.с., к.б.н. Е.П.Голицыной на кафедре патологической анатомии Первого Московского медицинского университета им. И.М.Сеченова (заведующий кафедрой - академик РАЕН В.С.Пауков), иммуногистохимическое исследование выполнено в отделении патологической анатомии ФГБУ ГНЦ Минздравсоцразвития России (научный руководитель - член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. Г.А.Франк).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Ворожейкина, Екатерина Геннадьевна

ВЫВОДЫ.

1. У больных острыми лейкозами в подавляющем большинстве случаев (92,8%) выявляются признаки поражения почек, варьирующие от преходящих канальцевых дисфункций до острой почечной недостаточности и нефротического синдрома, которые обусловлены паранеопластическими реакциями, специфической инфильтрацией, вирусной инфекцией и лекарственной терапией.

2. Острая почечная недостаточность развивалась на всех этапах течения заболевания, в том числе на этапе индукционной терапии. У больных острыми миелоидными лейкозами поражение почек чаще проявлялось острой почечной недостаточностью (38,5%), по сравнению с больными острыми лимфобластными лейкозами (15,8%), что потребовало у 19,2% пациентов заместительной почечной терапии. Развитие острой почечной недостаточности наиболее часто проявлялось у больных острыми лейкозами, протекающими с гиперлейкоцитозом (58,5%).

3. Признаки тубулярного нарушения отмечались у больных острыми лимфобластными лейкозами как в дебюте заболевания, так и на этапах лечения и проявлялись повышением концентрации (32-микроглобулина в крови и экскрецией его с мочой в 42,3% при ОМЛ и в 42,1% случаев при ОЛЛ, преимущественно во время индукционного курса химиотерапии и у рефрактерных больных. Другими проявлениями канальцевой дисфункции были: депрессия удельного веса мочи, водно-электролитные нарушения и нарушения фосфорно-кальциевого обмена.

4. Морфологическими признаками поражения почек при острых лейкозах в 100%) случаев были дистрофия и некроз эпителия канальцев с депозитами кальция и уратов, а также клеточная инфильтрация интерстиция, пролиферация эндотелия капилляров с отложением фибрина. В единичных случаях выявлена бактериальная и грибковая колонизация интерстиция. При посмертном исследовании преобладал некроз (63,6% больных), а при биопсии — дистрофические изменения канальцев (90,9% больных). У 36,5 больных обнаружены морфологические признаки хронического гломерулонефрита, у 25% — артериолонефросклероз.

5. У больных острыми лейкозами при электронной микроскопии и иммуногистохимическом исследовании во всех прижизненных биоптатах почек обнаружена массивная вирусная инвазия ткани почек (Н8У1/2, ЕВУ, СМУ, НВзА§), при этом клинические проявления вирусной инфекции отсутствовали.

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Совершенно очевидно, что эффективность лечения зависит в большей степени от адекватности химиотерапевтического воздействия, проведение которого зачастую лимитируется полиорганными осложнениями. Почки являются ключевым органом, обеспечивающим выведение продуктов деградации клеток и лекарственных метаболитов, их функциональное состояние крайне важно с позиции эффективности терапии и последующей реабилитации больных. Выполненная работа позволила охарактеризовать значительные функциональные и морфологические проявления нефропатий у больных OJI. Проведена оценка функционального состояния почек в дебюте заболевания и во время лечения у 45 больных ОЛ, из них 11-ти выполнена чрескожная пункционная биопсия почки и проведен прижизненный морфологический анализ структуры почек. В ретроспективный анализ включены протоколы секции и гистологические препараты 30 больных ОЛ.

В дебюте заболевания тяжелые осложнения диагностированы у небольшой части больных ОЛ, в том числе, выявлено 2 случая ОПН, в 5 случаях клинически диагностированы лейкостазы. На момент диагностики острого лейкоза спленомегалия и гепатомегалия выявлялись чаще у больных ОЛЛ (63,15% и 73,7%), в сравнении с больными ОМЛ (38,46% и 53 %). В анамнезе у 4 больных имелись указания на мочекаменную болезнь и хронический пиелонефрит. Диурез при поступлении был нормальным у больных обеих групп.

В дебюте ОМЛ и ОЛЛ нередко определяли гиперфосфатемию (35%) и 58% соответственно). Гиперурикемию и гиперкреатинемию до 145 мкмоль/л выявляли преимущественно у больных ОЛЛ, что, по-видимому, можно объяснить распространенностью опухолевого процесса.

Показатели СКФ и суточной экскреции калия в дебюте заболевания были в нормальных пределах. При этом, у части больных отмечено увеличение СКФ: у 6 (31,57%) больных ОЛЛ и у 7 (27%) больных ОМЛ, кроме того, снижение клубочковой фильтрации, соответствующее 1—5 стадии ХБП, наблюдалось у 7 больных ОМЛ (27%) и у 6 больных ОЛЛ (31,5%). Экскреция Р2-микроглобулина с мочой в среднем превышала нормальные значения в 3,5 раза у больных ОМЛ и практически не отличалась от нормы у больных ОЛЛ. Содержание этого пептида в крови в обеих группах оставалось субнормальным. Гипокалиемия выявлена только у 4 (15,36%) больных ОМЛ. Примерно с такой же частотой встречалась гиперхлоремия (11,5%).

Таким образом, судя по снижению СКФ, гиперфосфатемии, повышенной экскреции р2-МГ при ОМЛ и гиперкреатинемии, гиперфосфатемии и гиперурикемии при ОЛЛ, уже в дебюте ОЛ имелись признаки повреждения почек. Об этом свидетельствовали и снижение относительной плотности мочи до изостенурии (21% ОЛЛ и 26,9% ОМЛ). Лизоцимурия как дополнительный фактор повреждения почек выявлена у 3 (11,5%) больных ОММЛ, хотя в дальнейшем она регрессировала. При этом у всех 3 больных зафиксирована тубулопатия и проявления почечной недостаточности с повышением концентрации креатинина до 140 мкмоль/л с одновременным снижением СКФ до 40-80 мл/мин вплоть до олигурической ОПН.

У больных ОМЛ и ОЛЛ при УЗИ отмечено увеличение размеров почек. Эхогенность паренхимы была повышена в половине случаев, микролиты обнаружены примерно у 25% больных ОЛЛ и ОМЛ. Выявленные изменения косвенно свидетельствовали о специфической инфильтрации ткани почек.

Мониторинг функции почек продолжали на всех последующих этапах индукционной ХТ, в том числе после предфазовой терапии и далее на +7, +14 дни, в период миелотоксического агранулоцитоза, после завершения МТА или в претерминальном состоянии.

По окончании предфазовой ХТ при ОЛЛ отмечено снижение содержания мочевой кислоты, креатинина, тогда как содержание фосфатов оставалось повышенным (92,8% больных) и сочеталось с гипомагниемией, выявленной у половины больных. Концентрационная функция почек оставалась сниженной, показатели экскреции р2-МГ не претерпели существенных изменений, при том, что концентрация его в крови оставалась повышенной. У больных ОМЛ оставалась сниженной СКФ, увеличенной концентрация в крови и экскреция с мочой (32-МГ. Дисфункция канальцев при ОМЛ подтверждалась низкой плотностью мочи, увеличенной экскрецией натрия и калия с мочой (165,9 ммоль/сут и 24,1 ммоль/сут соответственно). Заместительное лечение диализом потребовалось 37,5% больных ОМЛ.

В условиях заместительной терапии тромбоцитными концентратами и свежезамороженной плазмой мы не наблюдали выраженной гематурии.

Концентрация мочевой кислоты в крови во время индукционного курса ХТ повышалась в большей степени у больных ОЛЛ, у больных ОМЛ это повышение было более умеренным. В дебюте ОЛЛ среднее содержание мочевой кислоты в крови составляло 0,52 ммоль/л (0,16-1,57ммоль/л), в отличие от ОМЛ, при котором этот показатель оставался в пределах нормы -0,27 ммоль/л (0,07-0,65ммоль/л). Далее, в процессе ХТ концентрация мочевой кислоты в крови постепенно снижалась — 0,4 ммоль/л (0,07-2,21 ммоль/л) вплоть до нормализации к концу курса. У больных ОМЛ на последующих этапах индукционного курса отмечена тенденция к нормализации концентрации этого метаболита — 0,24 ммоль/л (0,1-0,47ммоль/л).

С целью уточнения риска уратной нефропатии у 10 больных в период индукционного курса ХТ целенаправленно исследовали содержание мочевой кислоты в суточной моче. У обследованных пациентов после предфазовой терапии выявлена интенсивная уратурия, свидетельствующая о массивном распаде опухолевых клеток. Следовательно, несмотря на субнормальные значения показателя мочевой кислоты в крови до начала химиотерапии, риск уратной нефропатии остается высоким, что свидетельствует о целесообразности динамического исследования содержания мочевой кислоты в крови и моче во время лечения. Для профилактики осложнений массивного цитолиза необходимо проводить превентивную коррекцию рН крови и мочи растворами бикарбоната натрия, назначать вазодилататоры, аллопуринол, расбуриказу, а, если потребуется, то и применять экстракорпоральные методы очищения крови (ГФ, ГДФ).

Во время индукционного курса ХТ у 8 больных мы отметили значительное повышение активности ЛДГ в ответ на введение цитостатических препаратов. Пик возрастания активности этого фермента ко 2-3 дню сменялся постепенным её снижением в процессе наблюдения. Этот лабораторный феномен может быть использован для количественной оценки клеточного распада.

На этапе индукционной ХТ отеки отмечены у 80,76%, больных ОМЛ и у 52,6% — ОЛЛ, острая почечная недостаточность диагностирована при ОМЛ в 38,46%) случаях, при ОЛЛ — в 15,8%). Заместительная почечная терапия при этом требовалась 19,2% больных ОМЛ и 15,8% - ОЛЛ, у которых консервативная терапия оказалась недостаточно эффективной.

Во время индукционного курса ХТ и далее на всех этапах лечения у подавляющего большинства больных отмечено стойкое снижение относительной плотности мочи, свидетельствующее о канальцевой дисфункции.

В процессе лечения ОЛЛ, кроме канальцевых нарушений, выявлена тенденция к повышению скорости гломерулярной фильтрации, а при ОМЛ СКФ была сниженной у ~30% пациентов, что можно объяснить тяжестью больных и агрессивностью ХТ. Изменения СКФ наиболее выражены в период МТА и носят разнонаправленный характер. На 7 день цитостатической терапии ОЛЛ, часто отмечалась увеличенная СКФ, которая, вероятно, обусловлена действием глюкокортикостериодов. Для больных ОМЛ характерно снижение СКФ, при этом нередко развивалась ОПН, которая разрешалась в большинстве случаев к моменту завершения периода МТА.

В дебюте заболевания функция почек была нарушена у 10 (38,4%) больных ОМЛ и у 9 (47,4%о) больных ОЛЛ. Дальнейшее наблюдение показало, что у

23% больных ОМЛ показатели СКФ оставались сниженными, что соответствовало 2-5 стадиям ХБП. У больных ОЛЛ отмечено быстрое восстановление до нормальных значений СКФ у подавляющего числа пациентов, что указывает на менее тяжелое повреждение почек.

У больных ОЛ в дебюте заболевания наблюдались признаки дисфункции почек, причем чаще при ОМЛ в виде отечного синдрома (38,4%), никтурии (11,5%), повышенного выделения р2-микроглобулина с мочой, гипокалиемии (15,4%), гипохлоремии (11,53%), лизоцимурии (11,5%). На этапе предфазовой терапии отеки сохранялись у 50% больных, гипокалиемия — у 50%, гиперхлоремия - у 25%. На этапе индукционной ХТ у 80,76% пациентов отмечены отеки, у 38,5% из общего числа больных развилась ОПН, в связи с которой в 19,2% случаев потребовалась ЗПТ. Снижение СКФ отмечено у 40% больных, азотемия - у 30%, гипокалиемия — у 48%, ацидоз — у 43% больных.

У больных ОЛЛ почечная дисфункция встречалась несколько реже и проявлялась на этапе диагностики заболевания повышением креатинина, гиперфосфатемией у 83,1% больных, гиперурикемией у 79,16% больных, повышением р2-МГ в крови. При УЗИ у 15,78% больных выявлено увеличением размеров почек. После предфазовой терапии сохранялось повышенным содержание креатинина, гиперфосфатемия выявлена у 92,8% больных, гипомагниемия — у 50% больных. Скорость клубочковой фильтрации была относительно выше, что можно отчасти связать с использованием ГКС.

Исходя из полученных данных, дисфункция почек, на этапе индукционной ХТ у больных ОМЛ, по сравнению с больными ОЛЛ, выражена в большей степени.

Мониторинг функционального состояния почек проводили 32 больным в полной ремиссии (18 ОМЛ и 14 ОЛЛ) на протяжении 9 курсов.

В постиндукционном периоде, особенно у больных ОЛЛ, наблюдалась тенденция к увеличению СКФ и снижение содержания креатинина в крови, а у больных ОМЛ эти показатели постепенно нормализовались к 9 курсу ХТ. Это можно объяснить особенностями противоопухолевого лечения больных ОЛЛ, в частности, применением ГКС, поддерживающих СКФ. Вместе с тем, у пациентов ОМЛ и ОЛЛ нередко отмечалось значительное снижение СКФ и гиперкреатининемия, свидетельствующие о выраженной деградации структуры почек. У большинства больных средние показатели креатинина оставались нормальными на протяжении всех постиндукционных курсов ХТ. Умеренное снижение СКФ отмечено лишь у 10 % больных ОЛЛ, тогда как у больных ОМЛ СКФ была снижена почти в 67% случаев. Стойкое снижение СКФ, безусловно, сказывалось на прогнозе болезни в целом, диктуя необходимость в редуцировании доз лекарственных препаратов, приводя к удлинению межкурсовых интервалов.

Несмотря на незначительные изменения содержания в плазме натрия, кальция, хлора, дефицита оснований, мочевой кислоты у 30% ОМЛ и у 1013% больных ОЛЛ, сохранялась устойчивая гипокалиемия и несколько реже гипокальциемия (18% и 10% больных, соответственно). Несмотря на достижение полной ремиссии, при ОЛЛ сохранялась стойкая гиперфосфатемия, которую можно объяснить применением ГКС. Как проявление канальцевой дисфункции у больных ОЛЛ и ОМЛ сохранялась умеренная гипомагниемия. Причем у больных ОЛЛ этот показатель нормализовался к 3 курсу ХТ, тогда как у больных ОМЛ концентрация магния оставалась сниженной вплоть до 12 курса химиотерапии.

Содержание р2-МГ в крови и моче при ОЛЛ оставалось в пределах нормальных значений, тогда как у больных ОМЛ эти показатели, начиная с 3 курса ХТ и далее оказались повышенными, что частично можно объяснить присутствием в группе пожилых больных с отягощенным почечным анамнезом, а также больных с гиперлейкоцитозом в дебюте ОЛ.

У 64% больных сохранялась тенденция к потере солей, гипостенурия наблюдалась у 18% больных ОЛЛ и у 28% больных ОМЛ, ацидемия выявлялась с такой же частотой. При УЗИ в динамике выявлена тенденция к нормализации размеров и эхогенности почек.

Таким образом, в период ремиссии у значительной части больных выявлены признаки тубулоинтерстициального и гломерулярного повреждения, причем тяжесть этих изменений в большей степени выражена в группе ОМЛ, что можно объяснить особенностью течения ОМЛ, более агрессивной ХТ и высокой частотой осложнений, требующих назначения нефротоксичных препаратов.

Повышение числа лейкоцитов более 100 х 10% в дебюте острого лейкоза выявлено у 12 (около 25% всех случаев) из 45 больных. Течение заболевания на индукционном этапе характеризовалось лейкостазами — 5 (41,6%)больных, гепатомегалией — 9(75%), спленомегалией — 10(83,3%), нейролейкемией — 2(16,6%). Среди осложнений во время индукционного курса ХТ особенно часто выявлялся сепсис - 9(75%) больных, пневмония - 9(75%), ДВС - 5(41%), острая дыхательная недостаточность - 5 (41,6%), олигурическая ОПН - 7 (58,5%), в том числе как компонент полиорганной недостаточности — 3 (25%) больных, заместительная почечная терапия потребовалась 4 (33,3%) пациентам.

Симптомы выраженной почечной дисфункции отмечены уже в дебюте заболевания и характеризовались отеками в 66%, изостенурией в 92%, гиперфосфатемией, гиперурикемией, повышением (32-МГ в крови и моче. Почти у половины больных выявлено снижение СКФ до 30-90 мл/мин с повышением содержания креатинина в крови в среднем до 142 мкмоль/л. Электролитные нарушения у этой категории пациентов были заметно тяжелее и представлены гипокалиемией, развившейся в период МТА, гипонатриемией на 7 день курса ХТ, явной тенденцией к гипокальциемии в течение всего курса ХТ. Гиперфосфатемия, наблюдавшаяся у - больных ОЛ, протекавших с гиперлейкоцитозом, в отличие от больных с обычными формами ОЛ, регрессировала в процессе ХТ до нормальных значений.

Содержание натрия и калия в плазме крови и моче на 7 день курса ХТ снижалось до минимальных значений (№=126 ммоль/л, К =3,0 ммоль/л), одновременно увеличивалась экскреция электролитов с мочой (натрий - 150,39 ммоль/л, калий - 36 ммоль/л).

В дебюте у больных гиперлейкоцитозными формами ОЛ отмечалось повышение креатинина до 142 мкмоль/л (70 мкмоль/л-580мкмоль/л) с последующим его снижением до нормальных значений, при этом у части больных (41,6%) выявлено снижение СКФ. В сравнении с обычными формами ОЛ, у пациентов с гиперлейкоцитозом наблюдалось повышенное содержание р2-микроглобулина в крови, особенно в дебюте заболевания, периоде МТА и после его завершения, параллельно и достоверно увеличивалась экскреция пептида с мочой. В дебюте заболевания выявлена стойкая тенденция к ацидемии с ВЕ= -8,0 ммоль/л, которая сохранялась в течение всего индукционного курса. Полученные результаты отличались от таковых у больных с негиперлейкоцитозными формами ОЛ, у которых ацидемия была быстро преходящей, что можно объяснить особенностями кинетики опухолевого распада при гиперлейкоцитозных формах ОЛ.

В дебюте гиперлейкоцитозной формы ОЛ отмечено более значительное повышение мочевой кислоты до 0,45 ммоль/л (0,11-1,57), по сравнению с 0,35 ммоль/л у больных с негиперлейкоцитозными формами ОЛ. В процессе ХТ урикемия снижалась до нормальных значений по мере уменьшения опухолевой массы.

Таким образом, можно констатировать исключительную тяжесть этой формы ОЛ, высокую частоту опасных осложнений, вплоть до полиорганной недостаточности, усугубляемой синдромом лизиса опухоли, сепсисом, которые определяют абсолютную зависимость этих больных от заместительной терапии ГДФ. Многообразие выявленных изменений свидетельствует о выраженном нарушении функции почек, диктуя необходимость предотвращения появления в крови молекул клеточного распада; именно поэтому в протоколах лечения гиперлейкоцитозных форм острых лейкозов применяется плазмаферез.

Первично-резистентное течение или ранний рецидив острых лейкозов отмечены у 10 больных ОЛЛ и 21 больного ОМЛ. Терапия рефрактерных форм ОЛ характеризуется более интенсивными и высокодозными курсами ХТ и, как следствие, большей частотой осложнений. Для сравнения использовали результаты, полученные у больных в полной клинико-гематологической ремиссии. Наблюдение проводили на протяжении 6-9 курсов терапии. Существенных различий в электролитном составе крови в обеих группах больных не обнаружено. Однако тенденция к гипомагниемии и гиперфосфатемии была более отчетливой у больных ОЛЛ практически на всех курсах ХТ. Гипомагниемия у больных ОЛЛ практически нормализовалась после 3 курса ХТ. Тогда как гипокальциемия у больных ОЛЛ сохранялась и после 4 курса ХТ. Случаи канальцевого ацидоза у больных с рефрактерным течением ОМЛ и ОЛЛ наблюдались значительно чаще.

При сравнении СКФ у больных в полной ремиссии и с рефрактерным течением ОЛЛ, у которых стойко сохранялась гиперфильтрация до 3 курса ХТ, произошло значительное её снижение на 81% после 4 курса ХТ с дальнейшим постепенным восстановлением до нормальных значений. Соответственно у больных с рефрактерным течением ОЛЛ после 3 агрессивного высокодозного курса ХТ - 11АСОР наблюдалось достоверное повышение креатинина с постепенным снижением к 6 курсу ХТ, в связи с чем некоторым больным потребовалась ЗПТ. У больных в полной ремиссии на этих этапах лечения также отмечалась тенденция к гиперкреатининемии. При детальном рассмотрении снижение гломерулярной фильтрации выявлено у 40% больных до 60 мл/мин, у 30%) больных - до 30 мл/мин и у 10% больных до 20 мл/мин.

Показатели (32-МГ в крови у больных ОМЛ в полной ремиссии и при рефрактерном течении пептидемии существенно не отличались по группам и оставались в пределах нормальных значений. У больных ОЛЛ с резистентным течением 2-й курс ХТ характеризовался повышением содержания р2-микроглобулина до 3,48 мг/л (0,2-5 мг/л) с последующим его снижением, но после 5 курса ХТ вновь отмечено стойкое повышение его среднего показателя, связанное с индивидуальной динамикой у 3 пациентов. Экскреция р2-МГ с мочой была повышена, особенно после 4 курса ХТ у больных ОЛЛ и после 5 курса ХТ у больных ОМЛ.

Повышение элиминации натрия у больных ОМЛ выявлено начиная с 5 курса ХТ, у больных ОЛЛ — с 3 и 7 курсов ХТ. При анализе потерь калия достоверных различий исследуемых параметров в обеих группах не выявлено.

Острая почечная недостаточность на постиндукционном этапе терапии развилась у 6 (28,6%) критически тяжелых больных с резистентным ОМЛ и у 3 (30%) - ОЛЛ, в то время как в период полной ремиссии ОПН диагностирована у 2 (11,1%) больных ОМЛ и у 2 (14,28%) больных ОЛЛ. Во всех случаях были показания к заместительной терапии ГДФ.

Таким образом, у больных с резистентными формами ОЛЛ в процессе ХТ отмечалась тяжелая почечная дисфункция с выраженным падением СКФ, азотемией, ацидемией, гиперфосфатемией, р2-микроглобулинемией. В то же время у больных ОМЛ с резистентным течением заболевания наблюдались случаи гипомагниемии, ацидемии, повышенной мочевой экскреции р2-МГ.

Проведенное исследование показало, что у больных ОЛ на разных этапах терапии отмечается сочеганное тубулоинтерстициальное и гломерулярное поражение почек с различной степенью дисфункции вплоть до олигурической ОПН, требующей заместительной почечной терапии. У части больных ОМЛ развились умеренные нарушения функции почек, проявляющиеся снижением СКФ, в то же время у больных ОЛЛ мы наблюдали нередко увеличение СКФ.

Химиотерапия при ОМЛ и ОЛЛ принципиально отличается и прежде всего тем, что при ОЛЛ ключевым является назначение глюкокортикоидов, которые способствуют белковому катаболизму, нарушают костный обмен, что отчасти объясняет гиперфосфатемию.

Современная ХТ острых лейкозов предполагает использование всего арсенала сопроводительного лечения, начиная от диуретиков, электролитных растворов, заканчивая антибактериальными, противогрибковыми и виростатическими препаратами. Во время индукционного курса ХТ тяжелые инфекционные осложнения возникли у 40 (88,8%) больных, в связи с чем 28 (62,2%) больным, несмотря на канальцевую дисфункцию назначались аминогликозиды, амфотерицин-Б, бисептол и другие потенциальные нефротоксичные препараты. Это приводило к усугублению дисфункции почек, снижению СКФ, нарастанию ацидоза, снижению относительной плотности мочи. Своевременная их отмена позволяла избежать дальнейшего повреждения почек с последующей олигурией. Дисфункция почек в значительной степени усугубляла состояние пациентов.

Следует отметить, что, несмотря на незначительные отклонения от нормальных значений ряда показателей, индивидуальные графики вариабельны. У каждого больного в одни и те же сроки воздействия наблюдаются разнонаправленные отклонения. Выявленные клиииколабораторные нефрологические изменения у большинства больных можно охарактеризовать как промежуточное состояние между практически нормальным и острым тяжелым повреждение почек (ОПН). Тем не менее, очевидно, что функция этого органа изменена, что, безусловно, должно учитываться при планировании и проведении химиотерапии, т.к. это может влиять на фармакодинамику всех лечебных препаратов, приводя к их повышенной токсичности.

Морфологическое исследование почек выполнено у 11 больных во время лечения. Показаниями к проведению чрескожной пункционной биопсии почек у этих больных послужили нарушения фильтрационной и концентрационной функции почек. Кроме того, был проведен ретроспективный анализ 30 случаев посмертного исследования почек.

Мы постарались представить морфологические изменения в зависимости от того этапа лечения, на котором были исследованы морфологические препараты.

В 4 случаях летальный исход наступил еще до начала ХТ. При этом гистологическое исследование почек показало массивную диффузную лейкемическую инфильтрацию, очаговые некрозы эпителия канальцев, отдельные инфаркты. Во всех случаях выявлены дистрофические, атрофические, некротические изменения эпителия канальцев, являющиеся морфологическим субстратом ОПН и подтверждающие диагноз острого канальцевого некроза.

Смерть в первые 30 дней от начала терапии была констатирована вследствие вторичной инфекции у 5 больных. Гистологические изменения представлены преимущественно тубулярной деструкцией разной степени выраженности. Кроме того, в одном случае обнаружены микробные эмболы, которым соответствовала клиническая картина септического шока, в другом случае обнаружены признаки мезангиопролиферативного гломерулонефрита, без отчетливых клинических проявлений. Тем не менее, несмотря на непродолжительное лечение, ни в одном из 5 случаев, лейкемической инфильтрации почек не выявлено.

При микроскопическом исследовании секционного и биопсийного материала выявлены, главным образом, тубулоинтерстициальные изменения в виде выраженной дистрофии и некроза эпителия канальцев, которые клинически проявлялись ОПН. Артериолосклеротический нефросклероз обнаружен преимущественно у пожилых больных и рассматривался как сопутствующая патология. В 4 случаях идентифицирован ГН, причем клинические проявления были только у 2 больных, которым выполнена

1'"» ч Ой прижизненная биопсия. Манифестация нефротического синдрома предшествовала рецидиву острого лейкоза в обоих случаях.

Прижизненные и аутопсийные изменения ткани почек не выявляли принципиальных отличий. Наиболее отчетливо изменения выражены в эпителии канальцев. При постмортальном исследовании почек преобладали явления некроза, тогда как в прижизненных биоптатах преобладала белковая дистрофия эпителия канальцев. При посмертном исследовании почек чаще выявлялся артериолосклероз, что объясняется преобладанием лиц пожилого возраста — 11 человек (36,6%). В 3 (10%) случаях посмертного исследования почек выявлены СМУ-подобные клетки по типу «совиного глаза».

Выявленные морфологические изменения у больных острыми лейкозами соответствовали клиническим проявлениям канальцевой дисфункции и во всех случаях совпали с результатами функциональных исследований, подтверждающих наличие тубулопатии разной степени выраженности. Выявленному посмертным исследованием некрозу канальцев (63,3%), соответствовали клинические проявления ОПН, диагностированной у 16 (53,3%) больных. Среди больных, подвергшихся прижизненному биопсийному исследованию почек, в 7 (63,6%) случаях в анамнезе развивалась ОПН, при этом только в 1 случае (9%) выявлены признаки некроза канальцев. Генез развития ОПН у больных ОЛ определялся, главным образом, септическим шоком и, возможно, вирусной инфекцией.

Следует отметить, что показания к проведению биопсии почек чаще имелись у больных ОММЛ и ОМонЛ, поскольку у них выявлялась повышенная продукция лизоцима, имеющая прямое отношение к повреждению эпителия канальцев.

В 11 случаях выполнено ИГХ исследование ткани почек, при котором во всех случаях в эпителии канальцев выявлены многочисленные включения вируса простого герпеса 1-2 типов, в 9 случаях - вируса Эпштейна-Барр, в 3 случаях— вируса цитомегалии. В 1 случае у больного ОМЛ с неактивной формой вирусного гепатита В выявлены многочисленные положительно окрашенные на HBsAg клетки эпителия канальцев. Несмотря на то, что иммуногистохимически вирусы в почках идентифицированы практически во всех случаях, маркеры вирусоносительства обнаружены у 2 (18%) больных, тогда как маркеры активной вирусной инфекции зарегистрированы более чем у половины больных. Клинические проявления вирусной инфекции, за исключением Herpes labialis, практически отсутствовали.

Удивительным фактом явилось обнаружение при электронной микроскопии у всех больных массивного поражения вирусами цитоплазмы различных клеток, большую часть которых составляли эпителий извитых канальцев и подоциты клубочков. В 2 случаях отмечалось вирусное поражение митохондрий эпителия извитых канальцев, при этом митохондриальное пространство было плотно заполнено осмиофильными частицами одинакового диаметра, деградация отдельных митохондрий сопровождалась образованием слоистых тел. Одновременно выявлялись признаки апоптоза. Мы одними из первых прижизненным исследованием установили факт поражения почек вирусами у больных OJI, доказав это тремя методами: световая микроскопия, иммуногистохимия и электронная микроскопия. В группе контроля вирусоподобные частицы выявлены в 4 (33,3%) случаях из 12.

Согласно данным ГНЦ признаки вирусной реактивации отмечаются еще до начала химиотерапии у 15 % больных острыми лейкозами [21]. Инфицирование вирусами является признаком общего неблагополучия организма, глубокого иммунодефицита; при их реактивации нарушается баланс в иммунокомпетентной системе. Обнаружение в таком количестве вирусов может явиться косвенным признаком персистенции опухоли. Данная гипотеза хорошо иллюстрируется наблюдаемыми нами двумя случаями острых гломерулонефритов, развитие которых предшествовало рецидиву острого лейкоза. Кроме того, мы предполагаем, что в развитии нами выявленных нефропатий вирусы также играют немаловажную роль.

Во всех случаях при электронной микроскопии наблюдались разной степени выраженности изменения базальной мембраны капилляров клубочков, которые проявлялись неравномерностью ее толщины, очаговым разрыхлением и истончением (в одном случае морфологически была заподозрена болезнь тонких базальных мембран), потерей трехслойности ее структуры. Также во всех случаях наблюдались дистрофические изменения подоцитов, сопровождавшиеся деградацией митохондрий, приводящей к их жировому перерождению и образованию слоистых тел. Эти изменения структуры БМК, дистрофия подоцитов, деградация митохондрий являются морфологическим субстратом дисфункции гломерулярного фильтра, что клинически проявлялось нефротическим синдромом, снижением СКФ и развитием ОПН у 38,5% больных ОМЛ и у 15,8%) больных ОЛЛ.

Таким образом, на основании проведенного исследования установлено, что. у больных острым лейкозом течение заболевания часто сопровождается повреждением почек разной степени выраженности. У больных миелоидными формами острых лейкозов индукционный курс химиотерапии протекает с более выраженными нарушениями функции почек. Дебют и течение индукционного периода гиперлейкоцитозных форм острых лейкозов характеризуются более выраженными нарушениями функции почек, что объясняется большей опухолевой массой и развитием синдрома лизиса опухоли. Морфологическое исследование ткани почек выявило множественные структурные изменения, причем при посмертном исследовании преобладал некроз, а прижизненный анализ обнаружил доминирование белковой дистрофии эпителия канальцев. Выявленные тубулопатии у больных ОЛ диктуют необходимость планирования терапии с учетом функционального состояния почек. Во всех случаях неясного нарушения ренальной функции показана пункционная биопсия почки при адекватной заместительной гемокомпонентной терапии. Мы обнаружили факт вирусного поражения ткани почек у больных острыми лейкозами, подтвержденный световой микроскопией, иммуногистохимическим методом и электронной микроскопией. Современная программная химиотерапия характеризуется высокой интенсивностью и формируется с учетом возможных последствий токсических факторов. Обнаружение вирусов в почечной ткани неожиданно и позволяет нам предположить, что в основе острых ситуаций может лежать повреждающее действие вируса вследствие его реактивации на фоне иммуносупрессии у больных ОЛ. Однако остается неясным вопрос повышенной тропности почек к вирусам и при этом отсутствие болезни как таковой. Это требует дальнейших исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ворожейкина, Екатерина Геннадьевна, 2011 год

1. Багров Я.Ю. Гипонатриемия: патогенез, клиника, лечение.// Нефрология и диализ.-2005.-Т.7, №4.-С.418-422.

2. Бирюкова JI.C. Острая почечная недостаточность в гематологической клинике: Дис. .д-ра мед.наук. М., 2002. - 335с.

3. Вандер А. А. Физиология почек.- Санкт-Петербург, 2000.- 256с.

4. Варшавский В.А., Е.П.Голицына, П.Н.Рыбин и др. Значение вирусной инфекции в возникновении и прогрессировании первичного гломерулонефрита и некоторых нефропатий.//Арх. патологии.- 2004.-№6.- С.28-33.

5. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Том 1.- М.: Ньюдиамед, 2002.-280с.

6. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Патогенез и терапия острых лейкозов. -М.:Медицина, 1976,- 342с.

7. Воробьев П.А. Недостаточность функции почек: патогенез, диагностика, терапия. М.:Ныодиамед-АО, 1998.- С. 64.

8. Вретлинд А., Суджян A.B. Внутривенное питание.- Москва-Стокгольм, 1984.-300с.

9. Гармаева Т.Ц., Куликов С.М., Михайлова Е.А. и др. Динамика инфицирования вирусами гепатитов В и С больных с заболеваниями системы крови. //Гематол. и трансфузиол.-2009.-Т.54, №5.- С. 16-23.

10. Глезер Г.А. Диуретики: Руководство для врачей. — М.: Интербук-бизнес,-1993.-352с

11. П.Ершова С. А. Дисфункция митохондрий при нефропатиях у детей (Обзор литературы).// Нефрология и диализ.- 2003.- Т. 5, №4,- С. 344-353.12.3ильбер А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии. М.: Медицина, 1984.- 480с.

12. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск 5. Лекарственные средства, применяемые в онкологии. М.: РЦ «ФАРМЕДИНФО». - 1999. - 284.

13. Клар С. Почки и гомеостаз в норме и при патологии,- М. ¡Медицина, 1987.-448с.

14. Краевский H.A., Неменова Н.М., Хохлова М.П. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза лейкозов.- М.¡Медицина, 1965.- 417с.

15. Кутырина И.М., Рогов В.А., Шестакова М.В. и др. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек. // Тер.архив. -1992. -№6. -С. 10-15.

16. Мухин М.В., Игнатенко Г.А., Николенко В.Ю. Изменение почечного функционального резерва под влиянием системной энзимотерапии у больных хроническим гломерулонефритом. // Нефрология.- 2003.-Т.7, №2,- С. 37-40.

17. Мухин H.A., ТарееваИ.Е. Диагностика и лечение болезней почек.-М.: Медицина, 1985.-240с.

18. Рябов С.И., Наточин Ю.В, Бондаренко Б.Б. Диагностика болезней почек. Л.: Медицина, 1979.- 225с.

19. Рябов С.И., Наточин Ю.В. Функциональная нефрология.- СПб: Лань, 1997.-304 с.

20. Савченко В.Г, Троицкая В.В., Мисюрин A.B. и др. «Цитомегаловирусная инфекция у больных гемобластозами». // Тер.архив.- 2003.-№ 7,- С.52-58.

21. Савченко. В.Г. Программное лечение острых лейкозов. -Москва, 2008г.-478с.

22. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н, Исаев В.Г. Программное лечение лейкозов.- М, 2002.- 238с.

23. Сиамопулос К.С., Элисаф М., Катоподис К. Ятрогенная гиперкалиемия: диагностика и лечение. // Нефрология и диализ.- 2000.- Т.2, №3.-С.176-180.

24. Тареева И.Е. Гломерулонефриты: клиника, лечение.// Русский мед. журнал. 2000. - №3. - С. 121-123.

25. Тихомиров Д.С. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекции у гематологических больных: Дис. . .канд.биол.наук. -Москва, 2009.- 142с.

26. Харрисон Т.Р. Внутренние болезни. Глава 226. Тубулоинтерстициальные заболевания почек. Барри М. Бреннер, Томас X. Хостеттер.- 1993 -С.346-358.28.1Лулутко Б.И. Нефрология 2002. Современное состояние проблемы.-СПб.: Ренкор.2002.-780с.

27. Шулутко Б.И. Патология почек (клинико-морфологическое исследование). Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1983. - 296 с.

28. Alpers С.Е., Cotran R.S. Neoplasia and glomerular injury. //Kidney Int.-1986.- vol.30, №4,- P. 465-473.

29. Anast K.S., Winnacker J.L., Forte L.R., Burns T.W. Impaired release of parathyroid hormone in magnesium deficiency.// J Clin. Endocrinol Metab.-1976.-vol.42, №4.- P.707-717.

30. Appel G.B., Neu H.C. The nephrotoxicity of antimicrobial agents (second of three parts). //N. Engl. J Med.- 1977.-vol. 296, №13,- P. 722-728.

31. Bailey J., Shapiro M.J. Abdominal compartment syndrome. // Crit. Care.-2000.-vol. 4, №1.- P. 23-29.

32. Bainton D.F., Ullyot J.T., Farquhar M.G. The development of neutrophilic polymorphonuclear leukocytes in human bone marrow: Origin and content of azurophil and specific granules.// J Exp. Med.- 1971.-vol. 134, №4.-P. 907934.

33. Baracat A.Y., Noubani H. The kidney in hematologic disease. A review.// Int. J Pediatr. Nephrol. 1986.- vol. 7, № 4.- P. 207- 212.

34. Barcos M., Lane W., Gomez G.A., et al. An autopsy study of 1206 acute and chronic leukemias (1958 to 1982). // Cancer.- 1987.- vol. 60, №4.- P.827-837.

35. Belldegrun A., Webb D.E., Austin H.A., et al. Effects of interleukin-2 on renal function in patients receiving immunotherapy for advanced cancer. //Ann. Intern. Med. 1987. - vol.106, №6.- P. 817-822.

36. Bennet W.M. Aminoglycoside nephrotoxicity. // Nephron.-1983.- vol.35, №2.-P. 73-77.

37. Berggard I., Beam A.G. Isolation and properties of a low molecular weigh beta-2-globulin occurring in human biological fluids. // J Biol. Chem. 1968.-vol. 243, №15.- P. 4095-4103.

38. Blum R.M., Carter S.K. Adriamycin. A new anticancer drug with significant clinical activity. // Ann Intern. Med.- 1974.- vol.80, № 2,- P.249-259.

39. Blum W., Porcu P. Therapeutic apheresis in hyperleukocytosis and hyperviscosity syndrome. //Semin Thromb. Hemost.- 2007.-vol.33, №4, P.350-354.

40. Bosch J.P., Saccaggi A., Lauer A., et al. Renal functional reserve in human. Effect of protein intake on glomerular filtration rate. // Am. J Med. -1983.-vol.75.№6.- P. 943-950.

41. Bosly A., Sonnet A., Pinkerton C.R., et al. Rasburicase (recombinant urate oxidase) for the treatment of hyperuricemia in patients with cancer: report of an international compassionate use study.// Cancer.- 2003.- vol.98, №5.-P.1048- 1054.

42. Boudville N., Latham B., Cordingly F., Warr K. Renal failure in a patient with leukemic infiltration of the kidney and Polyomavirus infection.// Nephrol. Dial. Transplant. -2001.-vol. 16, № 12. P.1059-1061.

43. Brunei F., Lanore J.J., Dhainaut J.F., et al. Is intensive care justified for patients with hematological malignances? // Intensive Care Med.-1990.-vol.16, №5.- P.291-297.

44. Brzosko W.J., Krawczynski K., Nazarewicz T., et al. Glomerulonephritis associated with hepatitis-B surface antigen immune complexes in children. // Lancet.-1974.- vol.2, № 7879.- P.477-482.

45. Burnett A.K. Novel treatment. Hematology Education: the education program for the annual (15th) congress of the European Hematology Association, 2010.- vol.4.-P.31-36.

46. Caillot D., Reny G., Solary E., et al. A controlled trial of the tolerance of amphotericin B infused in dextrose or in intralipid in patients with haematological malignancies.//J Antimicrob. Chemother. -1994.-vol. 33, № 3.-P. 603-613.

47. Cairo M.S., Bishop M. Tumor lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification.// Br. J, Haematol. -2004.-vol. 127, № 1.- P. 3-11.

48. Cibull T.L., Thomas A.B., O'Malley D.P., Billings S.D. Myeloid leukemia cutis: a histologic and immunohistochemical review. // J Cutan. Pathol.- 2008.-vol.35, № 2.- P.180 — 185.

49. Cohen L.F., Ballow J.E., Magrath I.T., et al. Acute tumor lysis syndrome. A review of 37 patients with Burkitt's lymphoma. // Am. J Med.- 1980.- vol. 68, №4.-P. 486-491.

50. Combes B., Shorey J., Barrera A., et al. Glomerulonephritis with deposition of Australia antigen-antibody complexes in glomerular basement membrane.// Lancet.- 1971.- vol.2, № 7718.- P. 234-237.

51. Conaldi P.G., Biancone L., Bottelli A., et al. HIV-1 kills renal tubular epithelial cells in vitro by triggering an apoptotic pathway involving caspase activation and Fas upregulation.// J Clin. Invest.- 1998.- vol.102, № 12.-P. 2041-2049.

52. Cooper K., Bennett W.M. Nephrotoxicity of common drugs used in clinical practice. //Arch. Intern. Med.- 1987.- vol. 147, № 7.- P. 1213-1218.

53. Craven P.C., Gremillion D.H. Risk factors of ventricular fibrillation during rapid amphotericin B infusion.// Antimicrob Agents Chemother.-1985.-vol.27, №5,-P. 868-871.

54. Cronin R.E. Aminoglycoside nephrotoxicity: pathogenesis and prevention.// Clin. Nephrolog.- 1979.- vol.11, №5. P.251 -256.

55. Dabbs D.J., Strieker L.M., Mignon F., Striker G. Glomerular lesions in lymphomas and leukemias. // Am. J Med. -1986. vol. 80, №1,- P. 63-70.

56. Davidson M.B., Thakkar S., Hix J.K., et al. Pathophisiology, clinical consequences, and treatment of tumor lysis syndrome.// Am. J Med.- 2004.-vol. 116, №8.- P. 546-554.

57. Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity.// J Antimicrob. Chemother.- 2002.-vol. 49 (Suppl.l).-P. 37-41.

58. Dienstag J.L. Immunopathogenesis of the extrahepatic manifestations of hepatitis B vims infection.// Springer Semin Immunopathol.- 1981.- vol.3, №4,- P.461-472.

59. Djerassi I., Ciesielka W., Kim J.S. Removal of methotrexate by filtrationabsorption using charcoal filters by hemodialysis. // Cancer Treat. Rep.- 1977.-vol.61, №4.- P.751-752.

60. Dosa S., Philips T.M., Antonovych T.T., et al. Acute myelomonocytic leukemia associated with nephritic syndrome. A case report with immunological studies. //Nephron.- 1983.- vol. 34, №2,- P. 125-129.

61. Dresdale A., Bonow R.D., Wesley R., et all. Prospective evaluation of doxorubicin-induced cardiomyopathy resulting from postsurgical adjuvant treatment of patients with soft tissue carcinomas.// Cancer.- 1983.-vol.52, №1.-P. 51-60.

62. Duzova A., £etin M., Giimruk F., Yetgin S., et al. Acute tumor lysis syndrome following a single-dose corticosteroids in children with acute lymphoblastic leukemia.// Eur. J Haematol.- 2001.-vol. 66, № 6.- P. 404 407.

63. Eagen J.W. Glomerulopathies of neoplasia. // Kidney int.-1977.-vol.l 1, №5.-P. 297-303.

64. Echkman L.N., Lynch E.C. Acute renal failure in patients with acute leukemia.// South Med. J.- 1978.-vol.71, № 4.- P. 382-385.

65. Elisaf M.S., Buradas K., Siamopoulos K.C. Pronounced electrolyte abnormalities in a patient with acute leukemia.// Haematologica.- 1997.-vol.82, №3.-P. 384.

66. Ellis M.E., al-Hokail A.A., Clink H.M., et al. Double-blind study of the effect of infusion rates on toxicity of amphotericin B.// Antimicrob. Agents Chemother.- 1992. vol.36, № 1,- p. 172-179.

67. Escuidier S.M., Kantarjan H.M., Estey E.H. Thrombosis in patients with acute promyelocytic leukemia treated with and without all-trans retinoic acid. // Leuk. Lymphoma. 1996.- vol. 5, № 5-6.- P. 435-439.

68. Fillastre J.P., Moulin B., Godin M., Josse S. Renal complications of anticancer chemotherapy. // Pathol. Biol. (Paris).- 1986. -vol. 34, №9. P. 10131028.

69. Flombaum C.D., Isaacs M., Reich L., et al. Acute renal failure associated with retinoic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia. //Am. J Kidney Dis. -1996.-vol. 27, № l.-P. 134-137.

70. Flombaum CD. Metabolic emergencies in cancer patien.// Semin Oncol.-2000,-vol. 27, № 3.- P. 322-334.

71. Frei E.I., Bentzel C.J., Riesebach R., Block J.B. Renal complications of neoplastic disease. // J Chronic. Dis. 1963,- vol.16.- P. 757-776.

72. Freitag J.J., Martin K.J., Conrades M.B., et al. Evidence for skeletal resistance to parathyroid hormone in magnesium deficiency. Studies in isolated perfused bone. // J Clin. Invest.- 1979.- vol.64, № 5.- P. 1238-1243.

73. Fujita N., Sawada S., Nakanishi S., et al. A case of acute promyelocytic leukemia complicated by nephrotic syndrome. // Rinsho Ketsueki.- 1986.-vol.27, № 8,- 1383-1387.

74. Gadner H., Martins da Cunha A.C. Electrolyte changes in acute leukemia in childhood. // Padiatr. Padol.- 1985.- vol.20, № 2.- P. 117-126.

75. Galpin J.E., Shinanberger J.H., Stanley T.M., et al. Acute interstitial nephritis due to methicillin. Am. J Med.- 1978.-vol.65, №5.- P. 756-65

76. Garmaeva T., Kulikov S., Michailova E., et al. Long-term monitoring of patients with hematological malignances and hepatitis B and Hepatitis C Virus infections. //Blood (ASH Annual meeting abstracts).- 2008.- P. 112: Abstract 3976.

77. Gitelman H.J. Hypokalemia, hypomagnesemia, and alkalosis: a rose is a rose-or is it? // J Pediatr.- 1992.- vol.120, № 1,- P.79-80.

78. Glassock R.J. Immune complex-induced glomerular injury in viral diseases: an overview. // Kidney Int. Suppl.- 1991.- vol.35.- P. 5-7.

79. Glassock R.J., Cohen A.H., Danovitch G., Parsa K.P. Human immunodeficiency virus infection and the kidney. // Ann Intern. Med.- 1990.-vol.l 12, № 1.-P. 35-39.

80. Glicklich D., Sung M.W., Frey M. Renal failure due to lymphomatous infiltration of the kidneys. Report of three new cases and review of the literature. // Cancer.- 1986.- vol.58, № 3.- P.748-753.

81. Goldman S.C., Holcenberg J.S., Finklestein J.Z., et al. A randomizad comparison between rasburicase ans allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. // Blood. 2001. - vol. 97, № 10.-P.2998- 3003.

82. Goren M.P., Wright R.K., Horowitz M.E., Pratt C.B. Ifosfamide-induced subclinical tubular nephrotoxicity despite mesna. // Cancer Res.- 1987.-vol.71, № 2.- P.127-130.

83. Grock S.N., Sayre G.P., Heck F.J. Cerebral hemarrage in leukemia. // Arch Neurol.- 1960.-vol. 2.- P. 439-451.

84. Gupta S., Keane S. Renal enlargement as a primary presentation of acute lymphoblastic leukaemia. //Br. J Radiol.- 1985.- vol.58, № 693.- P.893-895.

85. Hande K.R., Garrow G.G. Acute tumor lysis syndrome in patients with highgrade non-Hodgkin's lymphoma. // Am. J Med.- 1993.- vol. 94, №2.-P. 133-139.

86. Harris K.P., Hattersley J.M., Feehally J., Walls J. Acute renal failure associated with haematologic malignances: a review of 10 years experience.// Eur. J Haematol.- 1991.- vol. 47, № 2.- P. 119-122.

87. Hauser M.J., Tabak J., Baier H. Survival of patients with cancer in a medical care unit. // Arch. Intern. Med.- 1982.- vol.142, № 3.- P.527 -529.

88. Hudson M, Castellino S. Поздние осложнения онкологических заболеваний у детей: Пер. с англ. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2004.- Т.З, №3.- С.53-60.

89. Humes H.D. Aminoglycoside nephrotoxicity. // Kidney int.- 1998.- vol.33, №4.-P. 900-911.

90. Jaffe N., Traggis D. Toxicity of high-dose methotrexate (NSC-740) and citrovorum factor (NSC-3590) in osteogenic sarcoma.// Cancer Chemother. Rep., Part 3.- 1975.-vol. 6, № 1,-P. 31-36.

91. Jeha S. Tumor lysis syndrome. // Semin Hematol.- 2001.- vol.38 (Suppl. 10).-P. 4-8.

92. Jones D.P., Mahmoud H., Chesney R.W. Tumor lysis syndrome: pathogenesis and management. // Pediatr. Nephrol.-1995.-vol. 9, № 2. -P. 206-212.

93. Kalemkerian G.P., Darwish В., Varteraisan M.L. Tumor lysis syndrome in small cell carcinoma and other solid tumors. // Am. J Med.- 1997.- vol.103, № 5.- P. 363-367.

94. Kaloyanides G.J. Antibiotic-related nephrotoxicity. // Nephrol. Dial. Transplant. 1994. - vol. 9 (Suppl. 4). - P. 130-134.

95. Kempson SA. Effects of metabolic acidosis on renal brush border membrane adaptation to a low phosphorus diet. // Kidney int. 1982.- vol.22, № 3.-P. 225-233.

96. Klinenberg J.R., Goldfinger S.E., Seegmiller J.E. The effectiveness of xanthine oxidase inhibitor allopurinol in the treatment of gout. // Ann intern. Med.- 1965.- vol. 62.- P. 639 647.

97. Knapp W, Strobl H, Majdic O. Flow cytometric analysis of cell-surface and intracellular antigens in leukemia diagnosis. //Cytometry.- 1994.- vol.18, №4,-p. 187-198.

98. Kohler P.F., Cronin R.E., Hammond W.S., et al. Chronic membranous glomerulonephritis caused by hepatitis B antigen-antibody immune complexes. // Ann Intern. Med. 1974.- vol.81, №4.- P. 448-451.

99. Kremery V.J., Fischberger P., Gocar M. Nephrotoxicity of aminoglycosides, polypeptides and cephalosporines in cancer patients. // Chemotherapy.-1991,- vol. 37, №4.- P. 287-291.

100. Kwaan H.C., Wang J., Boggio L.N. Abnormalities in hemostasis in acute promyelocytic leukemia. // Hematol. Oncol.- 2002.- vol. 20, №1.- P. 33-41.

101. Lai A.S., Lai K. N. Viral nephropathy. // Nat. Clin. Pract. Nephrol.- 2006.-vol. 2, № 5,- P. 254-262.

102. Lanore J.J., Brunei F., Pochand F., et al. Hemodialysis for acute renal failure in patients with hematological malignancies.// Crit. Care Med.-1991.- vol.19, №3.-P. 346-351.

103. Lantz B., Carlmark B., Reizenstein R. Electrolytes and whole body potassium in acute leukemia. // Acta Med.Scand.- 1979,- vol.206, № 1-2.- P.45-50.

104. Le Prise P.Y., Oudry B., Richier J.L. Phosphate metabolism disorder in a case of acute lymphoblastic leukemia. Initial hypophosphoremia. // Nouv. Presse Med.- 1974.-vol.3, №14.- P.896.

105. Lebrecht D., Setzer B., Rohrbach R., Walker U.A. Mitochondrial DNA and its respiratory chain products are defective in doxorubicin nephrosis. // Nephrol. Dial. Transplant. 2004,- vol. 19, №2.- P. 329-336.

106. Lee A.C., Li C.H., So K.T., Chan R. Treatment of impending tumor lysis syndrome with single-dose rasburicase. // Ann Pharmacother.- 2003.- vol.37, № 11.-P. 1614-1617.

107. Lee W.M. Hepatitis B virus infection. // N Engl. J Med. 1997.- vol. 337, №24.-P. 1733-1745.

108. Levi I., Dinour D., Ben-Bassat I., Raanani P. Acute myeloid leukemia associated with nephrotic syndrome: case report and literature review.// Leuk. Lymphoma. 2002.- vol.43, № 5.- P.l 133-1136.

109. Levin M.D., Betjes M.G., V d Kwast T.H., et al. Acute renal cortex necrosis caused by arterial thrombosis during treatment for acute promyelocytic leukemia. // Haematologica.- 2003.- vol. 88, № 6.- P. 91-93.

110. Linton A.L., Clark W.F., Driedger A.A., et al. Acute interstitial nephritis due drugs: Review of the literature with a report of nine cases. // Ann Intern. Med.- 1980.- vol. 93, № 5.- P. 735-741.

111. Lloyd-Thomas A.R., Dhaliwal H.S., Lister T.A., Hinds CJ. Intensive therapy for life-threatening medical complications of hematological malignancy. // Intensive Care Med.- 1986.- vol.12, № 4.- P. 317-324.

112. Lloyd-Thomas A.R., Wright I., Lister T.A., Hinds C.J. Prognosis of patients receiving intensive care for life-threatening medical complications of hematological malignancy.// Br. Med. J (Clin.Res.Ed.).- 1988.-vol.296, №6628.- P.1025-1029.

113. Lorigan P.C., Woodings P.L., Morgenstern G.R., Scarffe J.H. Tumor lysis syndrome, case report and review of the literature. //Ann Oncol.- 1996.-vol.7, № 6.- P. 631-636.

114. Luke R.G., Boyle J.A. Renal effects of amphotericin B lipid complex.// Am. J Kidney Dis. 1998,-vol. 31, № 5.- P.780-785.

115. Lundberg W.B., Cadman E.D., Finch S.C., Capizzi R.L. Renal failure secondary to leukemic infiltration of the kidneys.// Am. J Med.- 1977. -vol. 62, №4. -P. 636-642.

116. Mckee L.C., Collins R.D. Intravascular leukocyte thrombi and aggregates as a cause of morbidity and mortality in leukemia. // Medicine (Baltimore).-1974,- vol. 53, № 6.- P. 463-478.

117. Menell J.S., Cesarman G.M., Jacovina A.T., et al. Annexin II and bleeding in acute promyelocytic leukemia. // N Endl. J Med.- 1999.- vol. 340, № 13.-P. 994-1004.

118. Merill D., Jackson H. The renal complications of leukemia.//N Engl. J Med.-1943.- vol. 228.- P.271-276.

119. Meyers C.M., Seeff L.B., Stehman-Breen C.O., Hoofnagle J.H. Hepatitis C and renal Disease: an update.// Am. J Kidney Dis.- 2003.- vol.42, № 4.-P. 631-657.

120. Michail S., Vaipulos G., Nakopoulou L., et al. Henoch-Schoenlein purpura and acute interstitial nephritis after intravenous vancomycin administration in patient with a staphylococcal infection.//Scand. J Rheumatol.- 1998.- vol. 27, № 3. -P.233 -235.

121. Milionis H.J., Bourantas C.L., Siamopoulos K.C., Elisaf M.S. Acid-base and electrolyte abnormalities in patients with acute leukemia. // Am. J Hematol.- 1999.-vol.62, №4.- P.201-207.

122. Mir M.A., Delamore I.W. Metabolic disorders in acute myeloid leukemia. // Br. J Haematol.- 1978.-vol. 40, №1.- P.79 -92.

123. Montesinos P., Lorenzo I., Martín G., Sanz J. Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia: identification of risk factors and development of a predictive model.// Haematologica.- 2008.- vol. 93, №1.-P.67-74.

124. Moore R.D., Smith C.R., Lipsky J.J., et al. Risk factors for nephrotoxicity in patients with aminoglycosides.// Ann Intern. Med.- 1984.- vol.100, №3,-P. 352-357.

125. Morel D., Guez S., Merville P., et al. Recurrent renal failure associated with hypersensitivity to allopurinol.// Nephrol. Dial. Transplant.-1999.- vol.14, №3.-P. 780-781.

126. Muggia F.M., Heinemann H.O., Farhangi M., Osserman E.F. Lysozymuria and renal tubular dysfunction in monocytic and myelomonocytic leukemia.// Am. J Med.- 1969,- vol. 47, № 3.- P.351-366.

127. Narins R.G., Carley M., Bloom E.J., Harrison D.S. The nephrotoxicity of chemotherapeutic agents. // Semin. Nephrol.-1990.- vol.10, № 6 P. 556-564.

128. Nese Yarali, Betül Tavil, Abdurrahman Kara et al. Acute renal failure during ATRA treatment. // Pediatr. Hematol. Oncol.- 2008,- vol.25, № 2,-P.l 15—118.

129. Okada S., Mioshi Y., Takizawa Y., et al. Acute renal failure in patients with hematological neoplasms. // Rinsho Ketsueki.- 1990.- vol.31, №4.- P.431-437

130. Osserman E.F., Lawlor D.P. Serum and urinary lysozyme (muramidase) in monocytic and monomyelocytic leukemia. // J Exp. Med.- 1966.- vol.124, №5.-P. 921-952.

131. Patte C., Saciroglu O., Sommelet D. European experience in the treatment of hyperuricemia. // Semin. Hematol. -2001.- vol. 38( Suppl.10).- P. 9-12.

132. Perazella M.A., Eisen R.N., Grederick W.G., Brown E. Renal failure and severe hypokalemia associated with acute myelomonocytic leukemia.// Am. J Kidney Dis.- 1993.- vol. 22, №3.- P.462-467.

133. Pickering T.G., Catorsky D. Hypokalemia and raised lysozyme levels in acute myeloid leukemia. // Q J Med.- 1973.- vol.42, № 168.- P.677-682.

134. Plager J.E. Association of renal injury with combined cephalothin-gentamicin therapy among patients severely ill with malignant disease.// Cancer.- 1976.-vol.37, № 4.- P.1937-1943.

135. Porcu P., Cripe L.D., Ng E.W., et al. Hyperleukocytic leukemias and leukostasis: a review of pathophisiology, clinical presentation and management.// Leuk. Lymphoma- 2000.- vol.39, № 1-2.- P.l-18.

136. Porcu P., Farag S., Marcucci G., et al. Leukocytoreduction for acute leukemia. // Ther Apher.- 2002.- vol. 6, №1.- P. 15-23.

137. Prenice H.G., Hann I.M., Hebrecht R., et al. A randomized comparison of liposomal versus conventional amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients.// Br. J Haematol.- 1997.-vol. 98, №3.-P. 711-718.

138. Ronco C., Bellomo R., Kellum J.A. Acute Kidney Injury. Contribution to nephrology, 2007.- vol.156.- P.464.

139. Ronco C.I., Bellomo R., Kellum J.A. Critical care nephrology. Second edition. 2009.-P. 106.

140. Rossi R., Kleta R., Ehrich J.H. Renal involvement in children with malignancies.// Pediatr. Nephrol.- 1999.-vol.13, № 2.-P.153-162.

141. Rosten M. Hydroxyurea: a new antimatebolite in the treatment of psoriasis.// Br. J Dermatol.- 1971,-vol.85, №.2.-P. 177-181.

142. Saggi S., Calandri C., Muhlfelder T., et al. Renal failure due to leukemic infiltration in chronic lymphocytic leukemia.// Nephrol. Dial. Transplant.-1990.- vol. 5, № 12.- P.1051-1052.

143. Salcedo J.R., Thabet M.A. Latta K., Chan J.C. Nephrosis in childhood // Nephron.-1995.-vol.71, № 4.- P.373 -385.

144. Schell R. Effect of amphotericine B on renal transport.// Nephron.-1990.-vol.54, №1.- P.104.

145. Schlag G., Redl H. Mediators of injury and inflammation.// World J Surg.-1996,- vol.20, № 4.- P. 406-410.

146. Schoffski P., Freund M., Wunder R., et al. Safety and toxicity of amphotericin B in glucose 5% or Intralipid 20% in neutropenic patients with pneumonia or fever of unknown origin: randomized study.// Br. Med. J.-1998,- vol. 317, № 7155.- P. 379-384.

147. Schrier R.W., Bulger R.J., VanArsdel T.P.Jr. Nephropathy associated with penicillin and homologues. // Ann Intern. Med.- 1966.- vol.64, №1.-P.l 16-127.

148. Seftel M.D., Bruyere H., Copland M., et al. Fulminant tumor lysis syndrome in acute myelogenous leukemia with inv (16)(pl3;q22). // Eur. J Hematol.-2002.- vol. 69, № 4.- P. 193-199.

149. Segerer S., Nelson P.J., Schlondorff D. Chemokines, chemokine receptors, and renal disease: from basic science to pathophysiologic and therapeutic studies.// J Am. Soc. Nephrol.- 2000.- vol.11, № 1. P. 152-176.

150. Shalmi C.L., Dutcher J.P., Feinfeld D.A. Acute renal dysfunction during interleukin-2 treatment: suggestion of an intrinsic renal lesion. // J Clin. Oncol.- 1990.- vol.8, №11.- P. 1839-1846.

151. Shapiro J.H., Ramsay C.G., Jacobson H.G., et al. Renal involvement in lymphomas and leukemias in adults. // Am. J Roentgenol.Radium Ther. Nucl. Med.- 1962.- vol.88.- P.928-941.

152. Siennichka J., Litwinska B., Seferynshka I., Palynyczko G. Diagnosis of CMV infection inpatients diagnosed with acute leukemia. // Med. Dosw. Microbiol.- 1998.- vol.50, №3-4.- P.285-292.

153. Sile S., Wall B.M. Acute renal failure secondary to spontaneous acute tumor lysis syndrome in myelofibrosis. // Am. J Kidney Dis.- 2001.- vol.38, № 4.-P.21.

154. Simon N., Zini R., Morin C., et al. Prednisolone and azathioprinc worsen the cyclosporine A-induced oxidative phosphorylation decrease of kidney mitochondria.// Life Sci.- 1997.- vol. 61, №6.- P. 659-666.

155. Smally R.V., Guaspari A., Haase-Statz S., et all. Allopurinol: intravenous use for prevention and treatment of hyperuricemia. // J Clin. Oncol.- 2000.-vol.18, № 8.- P.1758-1763.

156. Smith C.R., Moore R.D., Lietman P.S. Studies of risk factors for aminoglycoside nephrotoxicity. 11 Am. J Kidney Dis. -1986.- vol.8, №5.-P. 308 -313.

157. Stracke S., Helmchen U., von Miiller L., et al. Polyoma virus-associated interstitial nephritis in a patient with acute myeloid leukaemia and peripheral blood stem cell transplantation.// Nephrol. Dial. Transplant.- 2003.- vol.18, № 11,- p. 2431-2433.

158. Strobl H., Knapp W. Myeloid cell-associated lysosomal proteins as flow cytometry markers for leukocyte lineage classification.// J Biol. Regul. Homeost. Agents.- 2004.- vol.18, № 3-4.- P. 335-339.

159. Suthrland J.C., Mardiney Jr M.R. Immune complex disease in the kidneys of lymphoma-leukemia patients: the presence of an oncornavirus-related antigen. // J Natl. Cancer Inst.- 1973.- vol. 50, № 3.- P. 633-644.

160. Thomson M., de Arriba G., Ordi J., et al. Acute myelogenous leukemia treated with daunomycin associated with nephrotic syndrome. // Nephron.-1989.- vol.51, № 2.- P. 261-264.

161. Tucker B., Brown A., d'Ardenne A.J., et al. Reversible renal failure due to renal infiltration and associated tubulointerstitial disease in chronic lymphocytic leukemia.// Nephrol Dial Transplant.- 1990.- vol.5.- P.616-618.

162. Vachvanichsanong P., Maipang M., Dissaneewate P., et al. Severe hyperphosphatemia following acute tumor lysis syndrome.// Med. Pediatr. Oncol.- 1995.-vol.24, №1.-P. 63-66.

163. Von Poblozki A., Dempke W., Schmoll H.J. Carbozypeptidase-G2-Rescue in a woman with methotrexate-induced renal failure.// Med. Klin. (Munich).-2000,- vol.95, №8.- P.457-460.

164. Walker P.D., Barri Y., Shah S.V. Oxidant mechanisms in gentamicin nephrotoxicity.// Ren Fail.- 1999.-vol. 21, № 3-4.-P. 433-442.

165. Walsh T.J., Finberg R.W., Arndt C., et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia.// N Engl. J Med.- 1999.- vol.340, № 10.- P.764-771.

166. Wang Z.Y., Chen Z., Huang W., et al. Problems existing in differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid.// Blood Cells.- 1993.- vol.19, № 3.- P. 633- 641.

167. Wechsler D.S., Kastan M.B. Fivush B.A. Resolution of nephrokalcinosis associated with tumor lysis syndrome. // Pediatr. Hematol. Oncol.- 1994.-vol.l 1, № 1.- P.l 15-118.

168. White M.H., Bowden R.A., Sandler E.S., et al. Randomized, double-blind clinical trial of amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B in the empirical treatment of fever and neutropenia. // Clin, infect. Dis.-1998.-vol.27, № 2.- P.296-302.

169. Wiernick P.H., Serpick A.A. Factors effecting remission and survival in adult acute nonlymphocytic leukemia (ANLL).// Medicine (Baltimore).-1970,- vol.49, № 6.- P. 505-513.

170. Willson RA. Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis.// Am. J Gastroeterol.- 1997.-vol.92, №1.-P.3-17.

171. Wingard J.R., Kubilis P., Lee L., et al. Clinical significance of nephrotoxicity in patients treated with amphotericin B for suspected or proven aspergillosis.// Clin. Infect. Dis. 1999.- vol.29, № 6,- P.1402-1407.

172. Wolf G., Hegewisch-Becker S., Hossfeld D.K., Stahl R.A. Hyperuricemiaand renal insufficiency associated with malignant disease: urate oxidase as an efficient therapy? // Am. J Kidney Dis.- 1999.- vol. 34, № 5.- P.20. \

173. Wolfe S.M., Victor M. The relationship of hypomagnesemia and alkalosis to alcohol withdrawal syndrome. // Ann N Y Acad. Sci. 1969.- vol.162, №2

174. Woo I. S., Kim J. S., Park M. J., et al. Spontaneous acute tumor lysis syndrome with advanced gastric cancer. // J. Korean Med. Sci.- 2001.-\ vol. 16, №1.- P. 115-118.

175. Yao C., Wang Y., Fu Q., et al. Study on cytomegaloviral infection in acute leukemia patients by polymerase chain reaction.// Chin. Med. J.(Engl.).-1993.- vol.106, № 11.- P.848-850.

176. Young I.S., Bailie K., Trimble E.R. Severe hypophosphatemia in a patient with acute leukemia. //Ann Clin. Biochem.- 1993,- vol.30, № 3.- P.326-328.

177. Zamkoff K.W., Kirschner J J. Marked hypophosphatemia associated with acute myelomonocytic leukaemia. // Arch. Intern. Med.- 1980.- vol.140, № 11.-p. 1523-1524.

178. Zhou Y., Tang Z., Liu Z.-H., Li L.-S. Case Report Acute lymphoblastic leukemia complicated by acute renal failure: a case report and review of the literature.// Clin. Nephrol.- 2010.- vol.73, № 4.- P.321-325.

179. Zusman J., Brown D.M., Nesbit M.E. Hyperphosphatemia, hyperphosphaturia and hypocalcemia in acute lymphoblastic leukemia. // N ,1. P. 973-984.

180. Eangl. J Med.-1973.- vol.289, № 25.- P. 1335 1340.