Функциональное состояние эндотелия при артериальной гипертензии у детей с ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Иванова, Светлана Владимировна

• Иванова, Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова, Светлана Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ С ОЖИРЕНИЕМ. ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ ОБ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных детей

2.2. Методы обследования

Глава 3. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У НАБЛЮДАЕМЫХ ДЕТЕЙ

Глава 4. ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЙ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И ГЕМОСТА-ТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ДЕТЕЙ, ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХ К РАЗВИТИЮ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ, В СВЯЗИ С НАЛИЧИЕМ У НИХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ, ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЯ

Глава 5. ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ СОСУДИСТОГО РУСЛА ПРИ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ С ОЖИРЕНИЕМ

5.1. Характеристика центральной гемодинамики у обследуемых детей

5.2. Характеристика артериального давления при артериальной гипер-тензии у детей с ожирением

Глава 6. ОЦЕНКА РЕАКТИВНОСТИ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ДЕТЕЙ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ОЖИРЕНИЕМ

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ All - ангиотензин II АГ - артериальная гипертензия АДФ - аденозиндифосфат АПФ - ангиотензин-превращающий фермент ВТР - вегетативный тонус и реактивность церебральных сосудов ГИ - гиперинсулинемия ГЛЮТ-4 - собственный транспортер глюкозы ИНФ-у - интерферон у ИР - инсулинорезистентность

ИТАП-1 - ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 КИМ - комплекс интима-медиа

Кр (-) - коэффициент реактивности на гипокапническую нагрузку

Кр (+) - коэффициент реактивности на гиперкапническую нагрузку

ЛПЛ - липопротеинлипаза

ЛСК - линейная скорость кровотока

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

OA - основная артерия

ПИ - пульсационный индекс

p47phox- белок-активатор НАДФН-оксидазы

Р (-) — вазоконстрикторный резерв

Р (+) - вазодилятаторный резерв

РАС - ренин-ангиотензиновая система

СМА - среднемозговая артерия

CHC — симпатическая нервная система СРБ - С-реактивный белок

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТИМ - толщина комплекса интима-медиа ФНО-а — фактор некроза опухоли а

Х-ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности

Х-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ЦВИ - церебральный вегетативный индекс

цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат

ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2

ЭД — эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭФГ - эндотелиальный фактор гиперполяризации

ЭФР — эндотелиальный фактор релаксации (NO)

АМ - адреномедулин

Аро В LP — липопротеины, содержащие ano В ВК - брадикинин

CD - кластер дифференцировки (антигенов лейкоцитов)

CD141 - тромбомодулин

C-NP — натрийуретический пептид С

CRP — С-реактивный белок

EDHF - эндотелиальный гиперполяризующий фактор EGR-1 - (earlygrowthresponse-1) - транскрипционный фактор

ELAMs - молекулы адгезии лейкоцитов эндотелия

eNOS - эндотелиальнаяМЭ-синтаза

ЕТ-1 — эндотелии-1

FAF - Fas-ассоциированный фактор

FGF - фактор роста фибробластов

hs СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ICAM-1 - (intercellular adhesion molecule-1) внутриклеточные молекулы адгезии

IL - интерлейкины

iNOS - индуцибельная NO-синтаза

MMR - матриксные металлопротеиназы

NF-kB - ядерный фактор кВ

N0 - оксид азота

NOS - NO-синтаза

PAF - фактор активации тромбоцитов

PAI-1, PAI-2 - ингибиторы активаторов плазминогена

PDGF - тромбоцитарный фактор роста

PGG2 - простагландинСг

PGH2 - простагландин Нг

PGI2 - простагландин I2

ROS - активные формы кислорода

TF - тканевой фактор

TFPI - (tissue factor pathway inhibitor) - ингибитор пути тканевого фактора

TGF-a, TGF-ß — трансформирующие ростовые факторы

TNF-a - фактор некроза опухоли

t-PA - тканевой активатор плазминогена

ТхАг-тромбоксан Аг

uPA - урокиназный активатор плазминогена

VCAM-1 - (vascular cellular adhesion molecule-1) сосудисто-клеточные молекулы адгезии

VEGF - фактор роста сосудистого эндотелия vWF - фактор Виллебранда

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ВЕЛИЧИНЫ

13 (14; 16) - медиана (Ме) и интерквартильная широта (К^Я) п - число наблюдений р - уровень вероятности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональное состояние эндотелия при артериальной гипертензии у детей с ожирением»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения, избыточный вес и ожирение являются пятым по значимости фактором риска смерти среди населения. С избыточной массой тела и ожирением во всем мире ежегодно умирают 2,8 миллиона взрослых людей. С избыточным весом и ожирением связано 44% случаев диабета, 23% - ишемической болезни сердца и от 7% до 41%- некоторых видов рака. В 2011 году более 40 миллионов детей в возрасте до 5 лет имели избыточный вес. Считавшиеся ранее характерными для стран с высоким уровнем доходов, избыточный вес и ожирение теперь получают все большее распространение в странах с низким и среднем уровнем доходов, особенно в городах [30].

В последние годы также отмечается тенденция к росту распространенности артериальной гипертензии (АГ) среди школьников, что является результатом увеличения доли детей и подростков с ожирением [145].

Установлено, что атеросклеротический процесс начинается в детстве, а наличие и выраженность ранних изменений артерий ассоциируется с наличием и выраженностью стандартных факторов риска, таких как повышение уровней общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ), повышение АД и ожирение [78, 149]. Поражение сосудов при этом характеризуется функциональными и структурными изменениями: дисфункцией эндотелия, утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий, увеличением жесткости крупных артерий [22,113, 119, 120, 126]. Установлена связь ожирения и дислипидемии с темпами прироста толщины интимы-медии общей сонной артерии [218] и изменением эластических свойств артерий [224].

При длительной артериальной гипертензии происходит структурная гипер-тензивная адаптация церебральных сосудов - ремоделирование и гипертрофия -сопровождающаяся сужением просветов и утолщением стенок артериол [165, 220].

Вследствие этого развивается артериосклероз, что обуславливает изменение физиологической реактивности сосудов. При этом усиливаются деструктивные процессы в артериях головного мозга на всем их протяжении по типу плазмо- и геморрагии, а также некрозов с истончением стенки интрацеребральных сосудов. Все это создает предпосылки для развития микроаневризм и геморрагических инсультов [46].

В качестве интегрального показателя адаптационных возможностей системы мозгового кровообращения рассматривается сосудисто-мозговая реактивность при гипоксически - гипокапнических воздействиях, поскольку изменения газового состава и кислотно-основного состояния крови являются триггером, запускающим механизмы нервно-рефлекторной, гуморальной, метаболической и миогенной регуляции сосудистого тонуса и церебрального кровообращения [12].

Влияние ожирения на состояние мозгового кровотока у больных с АГ к настоящему времени остается практически не изученным. В единичных работах было показано, что при абдоминальном ожирении у больных с АГ, по данным рео-графии мозга, повышен тонус церебральных сосудов [1]. Остается неясным вопрос о взаимосвязи функциональных и структурных изменений, а также степени выраженности эндотелиальной дисфункции внутримозговых и периферических артерий при артериальной гипертензии у детей с ожирением.

Воздействуя на функциональный компонент ремоделирования сосудов, можно предотвратить или замедлить прогрессирование структурной перестройки сосудистой стенки и, следовательно, повлиять на развитие инсулинорезистентно-сти (ИР) и АГ. Несмотря на это, сведения о состоянии сосудистой реактивности у взрослых больных ожирением или МС ограничиваются немногочисленными публикациями [29,40, 65, 216], а у детей и подростков практически отсутствуют [3]

Таким образом, важное значение приобретает ранняя (доклиническая) диагностика состояния сосудистого русла у детей с ожирением, которая имеет большое значение в профилактике развития клинической кардиоваскулярной стадии заболевания в подростковом возрасте [38,67, 128].

Цель исследования.

Установить факторы риска развития эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии у детей с ожирением.

Задачи исследования.

1. Определить характер изменений функционального состояния эндотелия и процессов ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии у детей с ожирением.

2. Установить влияние изменений углеводного и липидного видов обмена на функциональное состояние эндотелия.

3. Определить характер изменений гемостаза в зависимости от функционального состояния эндотелия, степени ожирения и артериальной гипертензии.

4. Оценить реактивность сосудов головного мозга при артериальной гипертензии у детей с ожирением.

Научная новизна.

Впервые обоснована возможность выделения среди детей и подростков группы повышенного риска по развитию эндотелиальной дисфункции при наличии у них увеличенного индекса времени систолического и диастолического АД в течение суток, чрезмерного снижения ночного диастолического давления, инсули-норезистентности и гиперинсулинемии.

Впервые определена толщина КИМ в общей сонной артерии при АГ у детей с различными значениями индекса массы тела, а также связь толщины КИМ со степенью абдоминального ожирения и уровнем АД.

Доказано, что нарушения реологических свойств крови, характеризующиеся склонностью к развитию тромбообразования и проявляющиеся в виде гипер-фибриногенемии, укорочения тромбинового времени и снижения значения МНО, связаны как с избыточной массой тела, так и с уровнем систолического и пульсового АД.

В работе впервые использован метод ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга по общепринятой методике в покое и с функциональными пробами, меняющими газовый состав крови (гиперкапния, гипокапния) с целью выявления ранних функциональных изменений церебральных сосудов и оценки их адаптационных возможностей при артериальной гипертензии у детей с ожирением.

Функциональные нарушения церебральных сосудов, проявляющиеся снижением вазодилатационного резерва в основной артерии у детей не зависимо от массы тела, более выражены при лабильной АГ, чем при стабильной АГ, что может быть обусловлено ещё не сформировавшейся адаптацией ауторе1уляции церебрального кровотока. Увеличение периферического сопротивления сосудов в бассейнах основной и среднемозговой артерий у детей с АГ и нормальной массой тела более выражены, чем у детей с ожирением, что, вероятно, связано с различными механизмами развития АГ.

Установлено, что формирование нарушений церебрального кровотока зависит как от эндотелиальной дисфункции, участвующей в регуляции сосудистого тонуса и обеспечивающей сохранность миогенной цереброваскулярной реактивности, так и от структурных изменений позвоночных артерий.

Практическая значимость.

Доказано, что для оценки функционального состояния эндотелия, процессов ремоделирования стенки сосудов и реактивности мозговых сосудов при артериальной гипертензии у детей с ожирением можно использовать метод ультразвуковой допплерографии плечевой артерии в состоянии покоя и во время реактивной гиперемии, общей сонной артерии, сосудов головного мозга с функциональными пробами, меняющими газовый состав крови. Установлена высокая информативность указанного метода исследования при его доступности и неинвазивности. При курации детей с артериальной гипертензией и ожирением необходимо учитывать, что факторами риска развития эндотелиальной дисфункции являются: высокие показатели индекса времени САД и ДАД в течение суток, чрезмерное снижение ночного ДАД, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия.

Обоснована необходимость учета нарушений реологических свойств крови, характеризующихся склонностью к развитию тромбообразования, при курации больных с АГ и ожирением и подборе терапии.

Внедрение в практику результатов работы.

Результаты исследований с 2010 года внедрены в практику работы кардио-ревматологического отделения ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского города Москвы.

ГЛАВА 1.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ С ОЖИРЕНИЕМ.

ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ ОБ ЭНДОТЕЛИАЛЬ-

НОЙ ДИСФУНКЦИИ.

1.1. Ожирение и артериальная гипертензия среди детей и подростков

Избыточная масса тела и ожирение - актуальная проблема здравоохранения во всем мире. Избыточная масса тела встречается у 30-80% взрослых и у 20% детей и подростков населения Европы (у трети из них встречается ожирение). Распространённость ожирения быстро увеличивается. Особенно тревожной является распространённость ожирения среди детей и подростков. Ежегодный показатель роста распространенности детского ожирения постоянно увеличивается и на сегодняшний день он в 10 раз выше, чем в 1970-х годах. Эта тенденция способствует нарастанию распространенности ожирения у взрослых и создает угрозу для здоровья следующего поколения (метаболические и сердечно-сосудистые факторы риска, проявившись в детском возрасте, сохраняются во взрослой жизни, приводя к повышенному риску ухудшения здоровья и к преждевременной смертности) [22, 38,67, 79, 82,104, 113, 119, 120, 126,128, 136,142, 194, 222, 224].

Эпидемия ожирения особенно быстрыми темпами развивается среди детей. Так, в Швейцарии избыточная масса тела среди детей выросла с 4% в 1960 г. до 18% в 2003 г. [230], в Англии с 8% в 1974 г. до 20% в 2003 [203]. В различных регионах Испании распространённость избыточной массы тела у подростков в возрасте 13-14 лет увеличилась больше чем в два раза за период с 1985 г. по 2002 г [162]. Единственное отмеченное снижение распространенности ожирения у детей наблюдалось в Российской Федерации [163] во время экономического кризиса, последовавшего за распадом СССР. По данным на 2000 г. распространенность избыточной массы тела (включая ожирение) в РФ составляла более 10% [45].

Ожирение и АГ являются одними из основных симптомов, объединенных в понятие «метаболический синдром» (МС). Сердечно-сосудистая заболеваемость и

смертность у людей с MC существенно выше, по сравнению с лицами без него [151, 137]. Наличие MC в 3-6 раз повышает риск развития как СД 2 типа [186, 192], так и АГ [217]. MC ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов. Это проявляется снижением фильтрационной функции почек, микроальбуминурией [164], повышением жесткости артерий [191], гипертрофией миокарда левого желудочка, диастолической дисфункцией, увеличением размеров полости ЛЖ [88], утолщением стенки сонной артерии [129]. Многие из этих нарушений проявляются независимо от наличия АГ [47, 89].

1.2. Актуальность диагностики ранних нарушений эндотелиальной функции у детей

Проблема исследования сосудистой системы для выявления структурно-функциональных нарушений сосудов, определения степени тяжести, прогноза заболевания и разработки индивидуальной схемы лечения особенно актуальна в педиатрической практике [199]. Исследования последних лет показали, что атеро-склеротический процесс начинается еще в детстве. М. Norman et al. [168], W. Palinski [174] обнаружили нарушения эндотелиальной функции даже у новорожденных. Патологические изменения сосудов протекают незаметно на протяжении нескольких десятилетий и приводят к сердечно-сосудистым осложнениям (инфаркт миокарда, сердечные приступы, гипертонические кризы) у взрослых [17].

В литературе значительное место отводится обсуждению вопросов о формировании изменений со стороны сосудистой стенки у больных ожирением и АГ: на каком этапе происходит смена функциональной констрикции сосудов на их необратимое ремоделирование (артериосклероз); какова зависимость между эндотелиальной дисфункцией и степенью ремоделирования сосудов; на каком этапе ещё возможно, воздействуя на функциональный фактор, влиять на ремоделирование сосудов. В связи с этим, наряду с известными факторами риска сердечнососудистых заболеваний (повышение АД, диастолическая дисфункция, гипертрофия левого желудочка, дислипидемия и другие) у детей с MC приобретает значе-

ние оценка механических свойств сосудов: жесткость, растяжимость и податливость их стенки [2].

Выделение групп риска возникновения и развития сердечно-сосудистых заболеваний в детском возрасте имеет не только медицинское, но и огромное социально-экономическое значение, поскольку проведение лечебно-профилактических мероприятий у детей более эффективно, чем у взрослых.

1.3. Строение и функции эндотелия

Эндотелий, по классическому определению, — однослойный пласт специализированных клеток, выстилающих изнутри кровеносные, лимфатические сосуды и полости сердца. Наиболее изученными являются строение и функции эндотелия сосудов. Для человека среднего веса — это ткань весом около 1.8 кг или один триллион клеток [16].

Эндотелиальное дерево не однородно по своей архитектуре. Его гетерогенность, соответствующая гетерогенности сосудистого ложа, зависит от структуры, биохимической организации и функции органа. Эндотелиальные структуры легочных, почечных, церебральных или коронарных сосудов, хотя и схожи анатомически, но существенно различаются по генной и биохимической специфичности, типам рецепторов, набору белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров. Соответственно патологические изменения также избирательно развиваются в популяциях сосудистых и капиллярных клеток. Последние неодинаково чувствительны к атеросклерозу, ишемическим нарушениям, развитию отека и т.д. [6, 15, 18, 146].

По современным представлениям, эндотелий — не просто полупроницаемая мембрана, обеспечивающая несмачиваемость сосуда, а активный эндокринный орган, самый большой в теле, диффузно рассеянный по всем тканям. Он синтезирует субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции тонуса и артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга. Он контролирует диффузию воды,

ионов, продуктов метаболизма. Реагирует на механическое воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда. Чувствителен к химическим и структурным повреждениям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов [16, 25, 66, 115].

Одна из основных функций эндотелия состоит в сбалансированном выделении регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения. Существует два варианта физиологической секреторной активности эндотелия - базальная или постоянная (синтез NO, простациклина) и стимулированная секреция, т.е. выделение биологически активных веществ при стимуляции или повреждении эндотелия (фактор Виллебранда, активатор тканевого плазмино-гена и др.). К другому варианту секреторной активности эндотелия относится выделение биологически активных веществ, почти не секретируемых в физиологических условиях. При повреждении эндотелия начинают активно синтезироваться: эндотелин-1, ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин и др. [15,115].

Основные регуляторные функции эндотелия и механизмы их реализации.

[33]:

1) Регуляция тонуса сосудов:

- вазодилатация: оксид азота (NO), эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF), простагландин 12 (PGI2), брадикинин (ВК), натрийуретический пептид С (C-NP), адреномедулин (AM);

- вазоконстрикция: эндотелин-1 (ETI), тромбоксан А2 (ТхА2), ангиотензин II, активные формы кислорода (ROS), простагландины PGH2 и PGG2 [19].

2) Регуляция гемостаза:

- атромбогенность сосудистой стенки: NO, PGI2, тканевой активатор плаз-миногена (t-PA), тканевой фактор (TF), тромбомодулин;

- тромбогенность сосудистой стенки: TF, ТхА2, фактор Виллебранда (vWF), ингибиторы активатора плазминогена 1 и 2 типов (PAI-1, PAI-2).

3) Регуляция адгезии:

- активация адгезии: селектины РиЕ, внутриклеточные молекулы адгезии (ICAM-1), сосудисто-клеточные молекулы адгезии (VCAM-1);

- угнетение адгезии: NO, PGI2.

4) Регуляция роста сосудов:

- активация роста: ЕТ-1, ангиотензин II, интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующий ростовой фактор a (TGF-a);

- угнетение роста: NO, PGI2, TGF-b.

5) Опосредование процессов воспаления и апоптоза клеток сосудов:

- ROS, ядерный фактор kB (NF-kB), фактор некроза опухоли (TNF-a), селектины РиЕ, ICAM-1, VCAM-1, С-реактивный белок (CRP);

- синтез белка теплового шока, ингибитора протеазы-9.

6) Опосредование иммунных механизмов:

- синтез интерлейкинов (IL-1, IL-6, IL-8), колониестимулирующего фактора (CSF), a-, у-интерферона, Fas-ассоциированного фактора (FAF);

-экспрессия молекул CD40, CD54/ICAM-1, CD95/Fas.

Известно три основных фактора, стимулирующих клетки эндотелия [13,

115]:

1. изменение скорости кровотока - увеличение напряжения сдвига (например, повышение артериального давления);

2. циркулирующие и /или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.);

3. факторы, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации (серотонин, АДФ, тромбин) [15].

В норме, в ответ на стимуляцию, эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки и, в первую очередь NO, простациклина, эндотелиального фактора гиперполяризации (ЭФГ), С-пептида, адреномодулина [34,215].

Наибольшее значение придаётся эндотелиальному фактору релаксации - оксиду азота - NO [43]. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни

N0 постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. Однако в определенных кровеносных сосудах (периферические вены и крупные церебральные артерии) нормальный эндотелий предрасположен к высвобождению сосудосуживающих веществ (супероксид анион, тромбоксан А2) [57].

Оксид азота образуется путем окисления L-аргинина при участии фермента NO-синтазы (NOS) [34]. NO-синтаза существует в виде трех основных изоформ, которые получили свое название по типу клеток, в которых они были впервые обнаружены: нейрональная NO-синтаза (nNOS или NOS I), эндотелиальная NO-синтаза (eNOS или NOS III) и NO-синтаза макрофагов или индуцибельная NO-синтаза (iNOS или NOSII) [194].

Эндотелиальная NO-синтаза стабильно экспрессируется в эндотелиальных клетках, помимо этого, она была обнаружена в клетках эпителия почечных канальцев и в пирамидных клетках гиппокампа. Это конституциональный мембрано-связанный фермент, регулируемый содержанием ионов кальция. При активации этого фермента в эндотелии происходит синтез физиологических уровней оксида азота [15,16,34]. В настоящее время исследуется ген эндотелиальной NO-синтазы. Подавление или снижение активности eNOS приводит к недостатку оксида азота — дисфункции эндотелия [42].

Эффекты оксида азота зависят от его концентрации, места продукции, степе-

«

ни диффузии через сосудистую стенку, генерации веществ с наличием оксида азота, способности взаимодействовать с кислородными радикалами, уровня инактивации [25, 215]. Существует 2 уровня секреции оксида азота:

1) базальная секреция N0 в физиологических условиях поддерживает тонус сосудов в покое и обеспечивает неадгезивность эндотелия по отношению к форменным элементам крови.

2) стимулированная секреция NO обеспечивает вазодилатацию в ответ на приток крови

Синтез NO усиливается при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани, в ответ на выброс в кровь

ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др. Особенно сильно N0 расширяет мозговые сосуды. Образующиеся в эндотелии вещества находятся в функциональном равновесии с N0 как часть системы обратной связи, поддерживающей статус сосудов в норме.

N0 является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. Поэтому конечный эффект N0 - антиагрегирующий, противосвертываю-щий и вазодилататорный.

Вазопротекторные функции N0, кроме участия в вазорегуляции, заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных медиаторов, блокировании окисления липопротеинов низкой плотности, подавлении адгезии моноцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке. Кроме того, N0 ингибирует экспрессию провоспалитель-ных генов сосудистой стенки, в частности транскрипционного фактора Т<1РкВ. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, обеспечивает бактерицидный эффект [27]. Играет важную роль в процессах обучения и памяти, особенно красочной. При этом повышается активность синтетазы оксида азота преимущественно в гиппокампе: специфической зоне формирования мнестических процессов, а ингибирование этого фермента, по данным ряда авторов, нарушает пространственную память [32].

Таким образом, действие N0 разнонаправлено [15]:

- N0 оказывает прямое отрицательное инотропное действие на сократительную функцию сердца и влияет на адрено- и холинергическую регуляцию.

- N0 тормозит клеточную пролиферацию и за счет этого оказывает антиате-росклеротическое действие, поскольку задерживает образование неоинтимы и утолщение сосудистой стенки.

- N0 оказывает антитромботическое действие, так как ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов.

- NO является медиатором нитрергических нервов, которые регулируют расслабление стенки кишечника, желудка, эрекцию, дилатацию трахеи, опорожнение мочевого пузыря и некоторые другие висцеральные функции.

- N0 отвечает за вазодилататорный эффект релаксирующего фактора, выделяемого эндотелием. В ответ на повреждение эндотелий сосудов вырабатывает семейство аминопептидов, называемых эндотелинами. Полагают, что вазодилата-торное действие N0 направлено против вазоконстрикторного эффекта эндотели-нов.

- NO препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию; эта функция сопряжена с простациклином, который препятствует агрегации и адгезии клеток [155].

Таким образом, функции эндотелия складываются как баланс противоположно действующих начал: усиление—ослабление сосудистого тонуса, агрегация—дезагрегация клеток крови, увеличение—уменьшение числа сосудистых клеток. В каждом случае результат определяется концентрацией синтезируемых веществ, между которыми существуют строгая зависимость и равновесие [15].

1.4. Эндотелиальная дисфункция

Здоровый эндотелий поддерживает интактной люминальную поверхность и регулирует антикоагулянтные, фибринолитические и антитромботические механизмы. В физиологических условиях эндотелиальный баланс сдвинут в сторону поддержания вазодилатации (за счет постоянного высвобождения низкого уровня NO) - готовности противодействовать усилению тонуса, что объясняется постоянным напряжением в циркуляторной системе и созданием перфузионного градиента, благодаря которому происходит обмен в тканях. Однако в определенных кровеносных сосудах (периферические вены и крупные церебральные артерии) нормальный эндотелий предрасположен к высвобождению сосудосуживающих веществ (супероксид анион, тромбоксан Аг). При воздействии различных повреждающих факторов (механических, инфекционных, обменных, иммунокомплексных и

т.п.) способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия. Другими словами, эндотелиальная дисфункция - это неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ.

Эндотелиальная дисфункция проходит несколько фаз [11, 68]:

1) повышенная секреторная активность эндотелиоцитов — фаза компенсации в условиях возрастающих требований к сосудистой системе;

2) нарушение баланса эндотелиальной секреции (промежуточная фаза) — сдвиг в системе продукции и инактивации, усложнение взаимоотношений эндотелиальных факторов приводят к нарушению собственно барьерной функции эндотелия, повышается его проницаемость для моноцитов, провоспалительных цито-кинов, эндотелина-1 и др.;

3) структурно-метаболическое истощение эндотелия — функциональное угасание, гибель и десквамация клеток, угнетение их регенерации — фаза декомпенсации.

Эндотелиальная дисфункция — достаточно многогранный процесс, основными проявлениями которого являются следующие моменты [66]:

1) нарушение биодоступности N0 (считается, что именно это обстоятельство играет ключевую роль в наступлении дисфункции эндотелия под влиянием факторов риска (АГ, курения, дислипидемий, сахарного диабета):

- подавление экспрессии/инактивации эндотелиальной N0 синтазы (фермента, ответственного за синтез N0 из Ь-аргинина) и снижение синтеза N0;

- понижение плотности на поверхности эндотелиальных клеток рецепторов (в частности, мускариновых), раздражение которых в норме приводит к образованию N0;

- повышение деградации N0 — разрушение N0 наступает прежде, чем вещество достигнет своего места действия (так действует, например, супероксидный анион, один из продуктов оксидативного стресса);

2) повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к усилению синтеза АН и активации РАС;

3) повышение выработки клетками эндотелия эндотелина-1 и других вазо-кон-стрикторных субстанций;

4) при тяжёлом поражении эндотелия нарушается его целостность, и в интиме появляются участки, лишённые эндотелиальной выстилки (деэндотелизация). Это приводит к тому, что нейрогормоны, минуя эндотелий, и тем самым непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными клетками, вызывают их сокращение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова, Светлана Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Байкова O.A., Отарова С.М., Соболева Р.Б., Тебоева В.Н. /Характер нарушений мозгового кровотока у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. Российский кардиологический журнал, 2006; 5: 95-101.

2. Бекезин В.В. Ожирение и инсулинорезистентность у детей и подростков: метаболические, психологические, кардиоваскулярные аспекты, оптимизация лечения. 14.00.09. Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Смоленск, 2008; 44 с.

3. Бекезин В.В., Козлова Л.В., Козлова И.С., Милягин В.А., Алексеенкова М.В. Особенности сосудодвигательной функции эндотелия у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом. Педиатрия 2008; 87 (2):32-36.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум. //Сердечная недостаточность. 2002; 3 (1):7.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний /Квинаприл и эндотелиальная дисфункция.- М., 2001, 86 с

6. Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ. / под ред. Дж.Б. Финдлея, У.Г. Эванза. -М.:Мир, 1990; 424 с.

7. Бойцов С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии. Consiliummedicum. 2004; 6 (5): 315-319.

8. Буторова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Рус. мед. журнал. 2001; 9 (2): 56-61.

9. Бутрова С.А., Плохая A.A. // Сахарный диабет. 2005; 3: 45-50.

Ю.Вельков В.В. С-реактивный белок и липопротеин-ассоциированная фосфо-

липаза А2: новые факты и новые возможности для диагностики и стратификации сердечно-сосудистых рисков. ЗАО «ДИАКОН»

П.Вишневская В.Ю. Эндотелиальная дисфункция и возраст//Врачебная практика. 2003; 4: 5-10.

12.Власова С.П., Ильченко М.Ю., Е.Б.Казакова, и др. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия /под редакцией П.А.Лебедева — Самара: ООО «Офорт», 2010; 192 с

13.Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии.- Харьков. 2006; 92 с.

14.Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. -М.: Медицина. 1997; 400 с.

15.Головченко Ю.И., Трещинская М.А. Особенности физиологии и патологии эндотелия сосудов головного мозга. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции. Consilium Medicum Ukrain 2008; 11: 38-40.

16.Гомазков O.A. Эндотелий - «эндокринное дерево» // Природа. 2000; 5: 38-46.

17.Гончаренко Н.И. Инструментальная диагностика ранних нарушений эндотелиальной функции у детей. Здоровье Украины 2010; 2(13): 50-51

18.Готто A.M. Развитие концепции дислипидемии, атеросклероза и сердечнососудистых заболеваний. // РМЖ. 2006; 3: 14-18.

19.Григлевски З.У. Участие свободных радикалов в преображении эндотели-ального простациклина и оксида азота // Новости медицины и фармации. 1997; (1-2): 2-8.

20.Громнацкий Н.И., Дюсьмикеева Н.Б. Влияние небивалола на ремоделирова-ни сердца и сосудов и состояние гемодинамики у больных артериальной гипертонией. //Кардиология. 2002; 10: 27-30

21.Гурьева Е. Н. Факторы риска развития и прогрессирования первичной артериальной гипертензии у детей и подростков с метаболическим синдромом : автореф.... канд. мед. наук. Москва. 2012; 30 с.

22.Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Национальные клинические рекомендации /Москва. 2009; 80 с.

23.Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболический синдром. Тер. архив. 2002; 10: 7-12.

24.Ефимова Н. Ю. Сосудистое звено патогенеза когнитивной дисфункции и сцинтиграфическое исследование цереброваскулярной патологии у больных кардиологического профиля.: автореф.... докт. мед. наук. Томск. 2010; 53 с.

25.3авгородняя А.Н., Малахов В.А. Эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной патологии // Укр. мед. часопис .2006; 2(52): 32-39.

26.3аметки с 18-го Конгресса Международной Федерации Клинической Химии. «II. Куда идешь, лабораторная диагностика: что делать с новыми биомаркерами?» 18th IFCC - EFCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Innsbruck, Austria, 7-11 June 2009. Бельков B.B. ЗАО «ДИАКОН»

27.3ебрино Д.Д. Курение: не фактор риска, но эндотелиальный стимул поражения cocyflOB/ZMedicus Amicus. 2004; 6:13.

28.Ивлева А .Я., Старостина Е.Г. Ожирение - проблема медицинская, а не косметическая. - М. 2002; 176 с.

29.Илюхин О.В., Илюхина М.В., Колганова E.JI. и др. Скорость распространения пульсовой волны в оценке эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Сердечная недостаточность. 2005; 6 (1): 16-18.

30.Информационный бюллетень ВОЗ №311, Март 2013 г.

31 .Контроль высокого артериального давления у детей и подростков: рекомендации Европейского общества гипертензии / Е. Lubre, R. Cifkova, J. К. Chuickshank, М. J. Dillon, I. Ferrera, С. Invitti, Т. Kuznetsova, S. Laurent, G. Mancia, F. Morales-Olivas, W. Rascher, J. Redon, F. Schaefer, T. Seeman, G. Stergiou, E. Wbhl, A. Zanchetti / J. Hypertens. 2009; 27:1719-1742.

32.Лямина Н.П., Сенчихин B.H., Покидышев Д.А., Манухина Е.Б. Нарушение продукции оксида азота у мужчин молодого возраста с артериальной гипер-тензией и немедикаментозный метод коррекции/УКардиология. 2001; 9: 1721.

33.Малая JI.T., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков: Форсинг. 2000; 432с.

34.Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин - оксид азота // Пат. Физиология и эксперимент. Терапия. 1996; 1: 34-39.

35.Метаболический синдром / Под ред.чл.-корр. РАМН Г.Е. Ройтберга. М.: МЕД-пресс-информ. 2007; 224 с.

36.Метаболический синдром. Под ред. В.Фонсеки. Пер. с англ.- М.: «Практика». 2011; 272 с.

37.Минушкина, Л. О. Ассоциация генетических факторов с клиническими особенностями гипертонической болезни у больных с отягощенным семейным анамнезом / JI. О. Минушкина [и др.] // Кардиология. 2009; 2: 38—46.

38.Морено И.Г. Вегетосоматические и метаболические аспекты первичной артериальной гипертензии у детей и подростков: автореф. дис. ... канд. мед. наук. M 2004; 25 с.

39.Морено И.Г., Неудахин Е.В., Гурьева E.H., Дударева И.С., Елагина Г.И., Ми-зерницкая A.A. Метаболический синдром у детей и подростков: вопросы патогенеза и диагностики. Педиатрия 2010; 89 (4): 116-119.

40.Недогода C.B., Илюхин О.В., Иваненко В.В. и др. Динамика показателей упругости сосудистой стенки у больных сердечной недостаточностью, перенесших острый инфаркт миокарда. Сердечная недостаточность. 2003; 4 (2): 95-97.

41.Некоммерческое партнёрство (ассоциация) специалистов лабораторной диагностики Иркутской области http://asld.baikal.ru/

42.Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н, Лутай Я.М., Мойбенко A.A., Досенко В.Е. Полиморфизм Т-786С промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда. Укр. Мед. Жур. 2008; 4 (66) - VII/VIII: 20-23.

43.Петрищев H.H., Беркович O.A., Власов Т.Д. и др. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови // Клин. лаб. Диагностика. 2001; 1: 50-52.

44.Поливода С.Н. Эндотелиальная дисфункция при гипертонической болезни: патофизиологические механизмы формирования. Артериальная гипертензия 2009; 5 (7) / Оригинальные исследования.

45.Проблема ожирения в Европейском регионе ВОЗ и стратегии ее решения. Под редакцией: Francesco Branca, Haik Nikogosian и Tim Lobstein. 2009; 408 с.

46.Путилина M.B. // Когнитивные расстройства при цереброваскулярной патологии» Руководство для врачей // М: МАИ-ПРИНТ. 2011; 140 с.

47.Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр 2009; 32 с.

48.Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 т./Под ред. Г.И.Сторожакова, А.А.Горбаченкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008; — Tl.— 672 е.: ил.

49.Савицкий H.H. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики. -JL: "Медицина", 1974; 210 с.

50.Синицын П.А., Щербакова М.Ю., Ларионова В.И., Петряйкина Е.Е. Метаболический синдром у детей. Педиатрия 2008; 87 (5): 124-127.

51. Скотт М. Грунди. Медикаментозная терапия метаболического синдрома: минимализация развивающегося кризиса полипрагмазии. http://abbottgrowth.rn/articles/article.aspx7ricNl213&id=4979 .

52.Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертензии и других факторах риска развития атеросклероза. // Тер. Архив. 1997; 9: 80-83.;

53.Солнцева A.B. Эндокринные эффекты жировой ткани. Медицинские новости. 2009;3:7-11.

54.Строгий В.В. Изменения первичного гемостаза у подростков с артериальной гипертензией. Медицинский журнал. 2010; 3: 145-149.

55.Строев Ю.И., Цой М.В., Чурилов Л.П., Шишкин А.Н. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Часть 2. Патоге-нез//Вестник Санкт-Петербургского Университета. Сер. 11 2007; 4: 3-14.

56.Сурикова С. В. Особенности функционального состояния эндотелия у детей, больных сахарным диабетом 1 типа, до развития у них микрососудистых осложнений: автореф.... канд. мед. наук. Тюмень, 2008; 22 с.

57.Ультразвуковая ангиология: Монография / Под ред. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. - М.: Реальное Время. 2003; 322 с.

58.Фатенков В.Н. Биомеханика сердца. -М.: "Медицина", 1990; 160 с.

59.Хавка, Н. Н. Роль воспаления в развитии нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертензией: автореф. ... канд. мед. наук. М., 2008; 24 с.

60.Хасанова Г. В. Особенности эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома: автореф. ... канд. мед. наук. Уфа, 2010; 25 с.

61.Чазова И.Е., Мычка В.Б. Цереброваскулярные осложнения при метаболическом синдроме: возможные подходы к снижению риска. Тер. архив. 2004; 76(6): 74-81.

62.Черний В.И., Кузнецова И.В., Колесников А.Н. Коррекция эндотелиальной дисфункции в аспекте современной модели гемостаза при критических состояниях. ДГМУ им. Горького. Киев. 2005; 57 с.

бЗ.Чугунова Л.А. Инсульт и сахарный диабет типа 2: место статинов в профилактике инсульта // Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета. 2006; 02(2): 15-21.

64.Шахнович П.Г. Связь маркеров внутриклеточных инфекций с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией: автореф. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2005; 23 с.

65.Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? Рус. мед. журнал. 2001; 9 (2): 88-90.

66.Шляхто Е.В., Беркович О.А., Беляева Л.Б. и др. Современные представления

0 дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе / // Международ. Невролог. Журнал. 2002; 3: 9-13.

67.Щербакова М.Ю., Порядина Г.И., Ковалева Е.А. Ожирение у детей (данные амбулаторного обследования). Лечащий врач. 2010; 9 / Актуальная тема.

68.Яковлева О.О., Савченко Н.П., Стопинчук О.В. Антиоксидантная коррекция эндотелиальной дисфункции у пациентов с ишемической болезнью сердца // Новости медицины и фармации. 2004; 4(44): 6.

69.Accini JL, Sotomayor A, Trujillo F, Barrera JG, Bautista L, Lopez-Jaramillo P. Colombian study to assess the use of noninvasive determination of endothelium-mediated vasodilatation (CANDEV): normal values and factors associated. Endothelium. 2001; 8: 157-166.

70. Akinci, G. Evaluation of markers of inflammation, insulin resistance and endothelial dysfunstion in children as risk for overweight / G. Akinci [et al.] // Hormones (Athens). 2008; 7(2): 156-162.

71.Aljada A, Dandona P. Effect of insulin on human aortic endothelial nitric oxide synthase. Metabolism 2000; 49:147-150.

72.Aljada A, Ghanim H, Mohanty P, Kapur N, Dandona P. Insulin inhibits the proinflammatory transcription factor early growth response gene-1 (Egr-1) expression in mononuclear cells (MNC) and reduces plasma tissue factor (TF) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1419-1422.

73.Aljada A, Ghanim H, Mohanty P, Syed T, Bandyopadhyay A, Dandona P. Glucose intake induces an increase in activator protein 1 and early growth response 1 bindings activities, in the expression of tissue factor and matrix metalloproteinase in mononuclear cells, and in plasma tissue factor and matrix metalloproteinase concentrations. Am J Clin Nutr 2004; 80:51-57.

74.Aljada A, Ghanim H, Saadeh R, Dandona P. Insulin inhibits NFkappaB and MCP-

1 expression in human aortic endothelial cells. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:450-453.

75.Aljada A, Mohanty P, Ghanim H et al. Increase in intranuclear nuclear factor-kappa B and decrease in inhibitor kappa B in mononuclear cells after a mixed meal: evidence for a proinflammatory effect. Am J Clin Nutr 2004; 79:682-690.

76.Aljada A, Saadeh R, Assian E, Ghanim H, Dandona P. Insulin inhibits the expression of intercellular adhesion molecule-1 by human aortic endothelial cells through stimulation of nitric oxide. J Clin Endocronol Metab 2000; 85:2572-2575.

77.Bellas R.E., Lee J.S., Sonenshein G.E. Expression of a constitutive NF-kB-like activity is essential for proliferation of cultured bovine vascular smooth muscle cells //J. Clin. Invest. 1995; 96: 2521-2530.

78.Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP, III, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1998;338(23):1650-1656.

79.Boreham C et al. Tracking of physical activity, fitness, body composition and diet from adolescence to young adulthood: the Young Hearts Project, Northern Ireland. International Journal of Behavioral Nutrition and Physical Activity, 2004, 1:14.

80.Brand K., Page S., Rogler G. et al. Activated transcriptional factor NF-kB is present in the atherosclerotic lesion//J. Clin. Invest. 1996; 97:1715-1722.

81.Bucciarelli-Ducci C, Bianchi M, De Luca L et al. Effects of glucose-insulin-potassium infusion on myocardial perfusion and left ventricular remodeling in patients treated with primary angioplasty for ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2006; 98:1349-1353.

82.Burke, V. Obesity in childhood and cardiovascular risk. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 2006; 33 (9): 831-837.

83.Cai D, Frantz DF, Melendez P, Hansen L, Lee J, Shoelson SE. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of 1KK(3 and NFkB. Nat Med 2005; 11:183-190.

84.Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992; 340: 1111-1115.

85.Ceriello A, Giacomello R, Stel G et al. Hyperglycemia-induced thrombin formation in diabetes. The possible role of oxidative stress. Diabetes 1995; 44:924928.

86.Charakida, M., Deanfield, J.E., Halcox, J.P.J. The role of nitric oxide in early atherosclerosis. European Journal of Clinical Pharmacology, 2006; 62 (SUPPL. 13): 69-78.

87.Corretti M.C., Anderson T.J. et al. Guidelines for the ultrasound assessment of en-dothelialdependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery. // J. of the American College of Cardiology. 2002; 39(2): 257-265.

88.Cuspidi C, Meani S, Fusi V, Valerio C, Catini E, Sala C, Sampieri L, Magrini F, Zanchetti A. Prevalence and correlates of left atrial enlargement in essential hypertension: role of ventricular geometry and the metabolic syndrome: the Evaluation of Target Organ Damage in Hypertension study. J Hypertens 2005; 23: 875-882.

89.Cuspidi C, Meani S, Fusi V, Valerio C, Catini E, Sala C, Zanchetti A. Ambulatory blood pressure, target organ damage and left atrial size in never-treated essential hypertensive individuals. J Hypertens 2005; 23: 1589-1595.

90.Dadona P, Aljada A, Chaudhuri A, Mohanty P, Garg R. Metabolic syndrome: A comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes, and inflammation. Circulation 2005; 111:1448-1454.

91.Dadona P, Mohanty P, Hamouda W et al. Inhibitory effect of a two day fast on reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes and plasma ortho-tyrosine and meta-tyrosine concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2899-2902.

92.Dandona P, Aljada A, Mohanty P et al. Insulin inhibits intranuclear nuclear factor kappa B and stimulates kappa B in mononuclear cells in obese subjects: evidence for an anti-inflammatory effect? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3257-3256.

93 .Dandona P, Aljada A, Mohanty P, Ghanim H, Bandyopadhyay A, Chaudhuri A. Insulin suppresses plasma concentration of vascular endothelial growth factor and matrix metaIloproteinase-9. Diabetes Care 2003; 26:3310-3314.

94.Dandona P, Mohanty P, Ghanim H et al. The suppressive effect of dietary restriction and weight loss in the obese on the generation of reactive oxygen species

by leucocytes, lipid peroxidation, and protein carbonylation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:355-362.

95.Dandona P, Weinstock R, Thusu K, Abdel-Rahman E, Aljada A, Wadden T. Tumor necrosis factor-alpha in sera of obese patients: fall with weight loss. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2907-2910.

96.Danesh J, Lewington S, Thompson SG, et al. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an Individual participant metaanalysis. JAMA. 2005; 294:1799-809.

97.De Fronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease//Diabetes Care. 1991; 14(3): 173-194.

98.Despers J.P. Inflammation and cardiovascular disease: is abdominal obesity the missing link?//Int.J.Obes. 2003; 27 (Suppl): 22-24.

99.Dhindsa S, Tripathy D, Mohanty P et al. Differential effects of glucose and alcohol on reactive oxygen species generation and intranuclear nuclear factor-kappa B in mononuclear cells. Metabolism 2004; 53:330-334.

100. Dockrell, M.E.C. Platelet aggregation in young men with contrasting predisposition to high blood pressure / M.E.C. Dockrell [et al.] // Am.J.Hypertens. 1999; 12: 115-119.

101. Donald, A.E., Charakida, M., Cole, T.J., Friberg, P., Chowienczyk, P.J., Millasseau, S.C., Deanfield, J.E., Halcox, J.P. Non-Invasive Assessment of Endothelial Function. Which Technique? Journal of the American College of Cardiology, 2006; 48 (9): 1846-1850.

102. Druce M., Bloom S. R. // Arch. Dis. Child. 2006; 91: 183-187.

103. Engstro Em G, Lind P, Hedblad B, Stavenow L, Janzon L, Lindga Erde F. Effects of cholesterol and inflammation-sensitive plasma proteins on incidence of myocardial infarction and stroke in men. Circulation. 2002;105:263-270.

104. Eriksson J et al. Obesity from cradle to grave. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 2003, 27:722-727.

105. Esposito К, Nappo F, Marfella R et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation 2002; 106:2067-2072.

106. Fried S.K., Bunkin D.A. Greenberg A.S. Omental and Subcutaneous Adipose Tissues of Obese Subjects Release Interleukine-6: Depot Difference and Regulation by Glucocorticoid //J.Clin.Endocrinol., Metabolism. 1998; 83(3): 847850.

107. Gaillard S., Gaillard R. // Obesity & Metabolism. 2007; 3: 191-205.

108. Gamboa A., Abraham R., Diedrich A. et al./ Role of Adenosine and Nitric Oxide on the Mechanisms of Action of Dipiridamole // Stroke. 2005; 36: 21702175.

109. Ganne S., Winer N. Эластичность сосудов при кардаиометаболическом-синдроме. State University of New York Health Science Center. J Cardiometab. Syndr. 2008, 3: 35-39.

110. Grover A, Padginton C, Wilson MF, Sung BH, Izzo JL, Jr, Dandona P. Insulin attenuates norepinephrine-induced venoconstriction. An ultrasonograghic study. Hypertension 1995; 25:779-784.

111. Haffner S. Insulin and Blood Pressure in the San Antonio Heart Study: A Review. Cardiovascular Risk Factors. 1993; 1: 18-27.

112. Haffner S.M. Pre-diabetes, insulin resistance, inflammationandCVDrisk// DiabetesRes.Clin.Pract. 2003; 61(Suppl.l): 9-18.

113. Herouvi D, Karanasios E, Karayianni C, Karavanaki K. Cardiovascular disease in childhood: the role of obesity. EurJPediatr. 2013; 172 (6):721-32.

114. Huber K., Christ G., Wojta J., Gulba D. Plasminogen activator inhibitor type-1 in cardiovascular disease. Status report 2001// Thromb.Res. 2001; 103(Suppl.l):7-19.

115. Inagami T., Naruse M., Hoover R. Endothelium as an endocrine organ // Annu. Rev. Physiol. 1995; 57: 171-189.

116. Inoue M., Maeda R., Kawakami H., Shokawa T., Yamamoto H., Ito C., Sasaki H. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in middle-aged and elderly Japanese men // Circ. J. 2009; 73: 549-553.

117. Ishizu T, Ishimitsu T, Yanagi H, Seo Y, Obara K, Moriyama N, Watanabe S, Yamaguchi I. Effect of age on carotid arterial intima-media thickness in childhood. HeartVessels. 2004; 19: 189-195.

118. Jankowski P., Kawecka-Jaszcz K., Czarnecka D., Brzozowska-Kiszka M., Styczkiewicz K., Loster M., Kloch-Badelek M., Wilinski J., Curylo A.M., Dudek D. Aortic blood pressure and survival study group. Pulsatile but not steady component of blood pressure predicts cardiovascular events in coronary patients // Hypertension. 2008; 51: 848-855.

119. Jarvisalo MJ, Harmoinen A, Hakanen M, Paakkunainen U, Viikari J, Har-tiala J, Lehtimäki T, Simell O, Raitakari OT. Elevated serum C-reactive protein levels and early arterial changes in healthy children. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002; 22:1323-1328.

120. JärvisaloMJ, JarttiL, NäntöSalonen K, IijalaK, RönnemaaT, Harti-ala JJ, Celermajer DS, Raitakari OT. Increased aortic intima-media thickness: a marker of reclinical atherosclerosis in high-risk children. Circulation. 2001; 104:2943-2947.

121. Joseph N.A., Greenberg A.S. Adipocytokines and insulin resistance// J.Clin.Endocrinol.Metab. 2004; 89(2):447-460.

122. Jourdan C, Wühl E, Litwin M, Fahr K, Trelewicz J, Jobs K, Schenk JP, Grenda R, Mehls O, Tröger J, Schaefer F. Normative values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents. JHypertens. 2005; 23:1707-1715.

123. Jourdan C., Wühl E., Litwin M., Fahr K., Trelewicz J., Jobs K. et al. Normative values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents //J. Hypertens. 2005; 23:1707-1715.

124. Juhan-Vague, I. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. ECAT Study Group. European Con-

certed Action on Thrombosis and Disabilities / I. Juhan-Vague [et al.] // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 2057-2063.

125. Juonala, M., Viikari, J.S.A., Rônnemaa, T., Helenius, H., Taittonen, L., Rai-takari, O.T. Elevated blood pressure in adolescent boys predicts endothelial dysfunction: The cardiovascular risk in young finns study. Hypertension, 2006; 48(3), pp. 424-430.

126. KalioK, JokinenE, SaarinenM, HamâlâinenM, VolanenI, KaitosaariT, Rônnemaa T, Viikari J, Raitakari OT, Simell O. Arterial intima-media thickness, endothelial function, and apolipoproteins in adolescents frequently exposed to tobacco smoke. Cire Cardiovasc Qual Outcomes. 2010; 3:196-203.

127. Kannel, W. B. Fibrinogen and risk of cardiovascular diseasem / W. B. Kan-nel [et al.]// The Framingham Study. JAMA 1987; 258: 1183-1186.

128. Kapuku, G.K., Harshfield, G.A., Davis, H.C., Treiber, F.A. Early markers of cardiovascular disease. Vascular Pharmacology, 2006; 45 (5): 277-280.

129. Kavamoto R, Tomita H, Oka Y, Kodama A, Kamitani A. Metabolic syndrome amplifi es the LDL-cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis. Intern med 2005; 44: 1232-1238.

130. Keskin, A. Fibrinolytic activity and platelet release reaction in essential hypertension / A. Keskin, T. Mombuloglu, F. Buyukkececi // Jpn. Heart J. 1994; 35(6): 757-763.

131. Keskin, A. Fibrinolytic activity and platelet release reaction in essential hypertension / A. Keskin, T. Mombuloglu, F. Buyukkececi // Jpn. HeartJ. 1994; 35(6): 757-763.

132. Khozyinova N., Milyagina I., Milyagin V. Arterial stiffness and cardiac remodeling in hypertensive patients. Am. J. Hypertension. 2004; 17 (5): 1207.

133. Kidawa M., Krzeminska-Pakula M., Peruga J.Z., Kaspizak J.D. Arterial disfunction in syndrome X: results and pulse wave propagation tests. Heart. 2003; 89: 422-426.

134. Kim JK, Kim YJ, Fillmore JJ et al. Prevention of fat-induced insulin resistance by salicylate. JCI 2001; 108:437-446.

135. Koenig, W. Increased concentration of C-reactive protein and IL-6 but not IL-18 are independently associated with incident coronary events in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study / W. Koenig [et al.] // Arter.Thromb.Vasc.Biol. 2006; 26(12): 2745-2751.

136. Kvaavik E et al. Predictors and tracking of body mass index from adolescence into adulthood: follow-up of 18 to 20 years in the Oslo Youth Study. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 2003, 157:1212-1218.

137. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpussalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middleaged men. JAMA 2002; 288: 2709-2716.

138. Libby P, Simon DI. Inflammation and thrombosis: the clot thickness. Circulation 2001; 103:1718-1720.

139. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420:868-874.

140. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002; 105:1135-1143.

141. LitwinM., NiemirskaA., SladowskaJ., AntoniewiczJ., DaszkowskaJ., WierzbickaA. etal. Left ventricular hypertrophy and arterial wall thickening in children with essential hypertension // Pediatr. Nephrol. 2006; 21:811-819.

142. Lobstein T et al. for the IASO International Obesity Task Force. Obesity in children and young people: a crisis in public health. Obesity Reviews, 2004; 5 (Suppl. 1):4-104.

143. Lowe GD, Sweetnam PM, Yarnell JW, Rumley A, Rumley C, Bainton D, et al. C-reactive protein, fibrin Ddimer, and risk of ischemic heart disease: the Caerphilly and Speedwell studies. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004; 24:195762.

144. Lundman P., Eriksson M.J., Silveria A. et.al. Relation of hypertriglyceridemia to plasma concentrations of biochemical markers of inflammation and endothelial activation (C-reactive protein, interleukin-6, soluble adhesion molecules, von Willebrand factor, and endothelin-1)// Am.J.Cardiol. 2003; 91:1128-1131.

145. Lurbe E., Cifkova R. et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: Recommendations of the European Society of Hypertension // J. of Hypertens. 2009; 27: 1719-1742.

146. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium //Clin. Cardiology. 1997; 20: 3-10.

147. Macdonald P. Assessment of endothelial function - go with the flow / P. Macdonald // Internal Medicine Journal. 2008; 27: 637-638.

148. Mackman N. Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis, and vascular development. Ateroscler Thromb Vase Biol 2004; 24:1015-1022.

149. Mahoney L.T., Burns T.L., Stanford W. et al. Coronary risk factors measured in childhood and young adult life are associated with coronary artery calcification in young adults: the Muscatine Study // J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 27: 277284.

150. Malatino LS, Bellofiore S, Costa MP, Lo Manto G, Finocchiaro F, Di Maria GU. Cerebral blood flow velocity after hyperventilation-induced vasoconstriction in hypertensive patients. Stroke. 1992; 23:1728-1732.

151. Mancia G, Bombelli M, Corrao G, Facchetti R, Madotto F, Giannattasio C, Trevano FQ, Grassi G, Zanchetti A, Sega R. Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriöse Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life bloodpres-sure, cardiac damage, and prognosis. Hypertension 2007; 49:40-47.

152. ManciaG., GrassiG. Механические и гуморальные факторы развития гипертрофии миокарда. // Медикография. 2000; 22(4): 21-30.

153. Matsuzawa Y., Funahashi Т., Nacamura Т. Molecular mechanism of metabolic syndrome X: contribution of adipocyte-derived bioactive substances// Ann.N-Y.Acad.Sci. 1999; 892:146-154.

154. MehtaS.K., McCraryJ.R., FrutkinA.D. etal. Intravascular ultrasound radiof-requency analysis of coronary atherosclerosis: an emerging technology for the assessment of vulnerable plaque // European Heart Journal. 2007; 28: 1283-1288.

155. Michael Т., Gewaltig M., Kojda G. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential // Cardiovascular research. 2002; 55: 205-260.

156. Mikko J Jarvisalo, Olli T Raitakari. Ultrasound assessment of endothelial function in children. Vascular Health and Risk Management. 2005; 1(3): 227-233.

157. Miller J., Rosenbloom A., Silverstein J. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 4211-4218.

158. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh A. et al. Subcutaneous Adipose Tissue Releases Interleukine-6, But Not Tumor Necrosis Factor-a, in vivo// J.Clin.Endocrinol.Metabol. 1997; 82(12): 4196-4200.

159. Mohanty P, Ghanim H, Hamouda W, Aljada A, Garg R, Dandoma P. Both lipid and protein intakes stimulate increased generation of reactive oxygen species by polymorphonuclear leukocytes and mononuclear cells. Am J Clin Nutr 2002; 75:767-772.

160. Mohanty P, Hamouda W, Garg R, Aljada A, Ghanim H, Dandona P. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2970-2973.

161. Mora S, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. Additive value of immunoassay-measured fibrinogen and highsensitivity C-reactive protein levels for predicting incident cardiovascular events. Circulation. 2006; 114:3817.

162. Moreno LA et al. Overweight, obesity and body fat composition in Spanish adolescents: the AVENA study. Annals of Nutrition & Metabolism, 2005, 49:7176.

163. Moreno LA et al. The nutrition transition in Spain: a European Mediterranean country. European Journal of Clinical Nutrition, 2002, 56:992-1003.

164. Mule G, Nardi E, Cottone S, Cusimano P, Volpe V, Piazza G, Mongiovi R, Mezzatesta G, Andronico G, Cerasola G. Infl uence of metabolic syndrome on hypertension-related target organ damage. J Intern Med 2005; 257: 503-513.

165. Muller F, Lartaud I, Bray L, et al. Chronic treatment with the angiotensin I converting enzyme inhibitor, perindopril, restores the lower limit of autoregulation of cerebral blood flow in the awake renovascular hypertensive rat. J Hypertens 1990; 8:1037-42.

166. Muller S., Martin S., Koenig W. et. al. Impaired glucose tolerance is associated with increased serum concentrations of interleukine 6 and coregulated acute-phase proteins but not TNF-alpha or its receptors/ZDiabetol. 2002; 45(6):805-812.

167. Munzel T. Pathophysiology, diagnosis and prognostic implications of endothelial dysfunction / T. Munzel, C. Sinning, F. Post // Annals of medicine. 2008; 40: 180-183.

168. Norman M. Preterm Birth Attenuates Association Between Low Birth Weight and Endothelial Dysfunction / M. Norman, H. Martin // Circulation. 2003; 108:996-1001.

169. Okamoto Y., Arita Y., Nishida M. et.al. An adipocyte-derived plasma protein, adiponectine, adheres to injured vascular walls//Horm.Metab.Res. 2000; 32:47-50.

170. O'Rourke M.F. Mechanical principles in arterial disease. // Hypertension. 1995; 26: 2-9.

171. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et.al. Adiponectin, adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kB signaling through camp-dependent pathway// Circulation. 2000; 102:1296-1301.

172. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et.al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin// Circulation.-1999; 100:2473-2476.

173. Ouchi N., Kihara S., Funahashi T. et al. // Curr. Opin. Lipidol. 2003; 14: 561-566

174. Palinski W. The fetal origins of atherosclerosis: maternal hypercholesterolemia, and cholesterol_lowering or antioxidant treatment durint pregnancy influence in utero programming and postnatal susceptibility to atherogenesis / W. Palinski, C. Napoli //Faseb. J. 2002; 16: 1348 - 1360.

175. Pall D, Lengyel S, Komonyi E, Molnär C, Paragh G, Fülesdi B, et al. Impaired cerebral vasoreactivity in white coat hypertensive adolescents. Eur J Neurol. 2010; 14(2):R50.

176. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003; 107:499511.

177. Pickup JC, Crook MA. Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia 1998; 41:1241-1248;

178. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001; 286:327-334;

179. Pries A.R., Secomb T.W. et al. Structural autoregulation of terminal vascular beds: vascular adaptation and development of hypertension. // Hypertension. 1999; 33: 153-161.

180. Quick C.M., Young W.L. et al. Model of structural and functional adaptation of small conductance vessels to arterial hypotension. // Am. J. Physiol. HeartCirc. Physiol. 2000; 279: 1645-1653.

181. Rabinovitch A., Suarez-Pinzon W.L., Cytokines and their roles in pancreatic islet b-cell destruction and insulin-dependent diabetes mellitus//Bioch.Pharmacol. 1998; 55: 1139-1149.

182. Rajala M.W., Scherer P.E. // Endocrinol. 2003; 144: 3765-3773.

183. Read M.A., Whitley M.Z., Williams A.J., Collins T. NF-kB and IkBa: an imducible regulatory system in endothelial activation // J. Exp. Med. 1994; 179: 503-512.

184. Reaven G. A syndrome of resistance to insulin - stimulated glucose uptake (syndrome X): definition and implications. Cardiovascular Risk Factor. 1993; 3: 2-6.

185. Reaven G.M. Banting Lecture: role of insulin resistance in human disease// Diabetes. 1988; 37:1595-1607.

186. Resnick HE, Hones K, Ruotolo G, Jain AK, Henderson J, Lu W, Howard BY. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and of incident cardiovascular

disease in nondiabetic American Indians: the Strong Heart Study. Diabetes Care 2003; 26: 861-867.

187. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, Rifai N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14 719 initially healthy American women. Circulation. 2003; 107:39-17.

188. Rotter V., Nagaev I., Smith U. Interleukine-6 Induces Insulin Resistance in 3T3-L1 Adipocytes and Is, Like 11-8 and Tumor Necrosis Factor-a, Overexpressed in Human Fat Cells from Insulin-resistant Subjects// Biol.Chem. 2003; 278(Issue 46): 45777-45787.

189. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2003; 108:41-49.

190. Sattar, N. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study / N. Sattar [et al.] // Circulation. 2003; 108: 414-419.

191. Schilacci G, Pirro M, Vaudo G, Mannarino MR, Savarese G, Pucci G, Franklin SS, Mannarino E. Metabolic syndrome is associated with aortic stiffness in untreated essential hypertension. Hypertension 2005; 45: 1978-1982.

192. Schmidt MI, Duncan BB, Bang H, Pankow JS, Ballantyne CM, GoldenSH, Folsom AR, Chambless LE. Identifying individuals at high risk for diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes Care 2005; 28: 2013-2018.

193. Sehestedt T., Jeppesen J., Hansen T.W., Rasmussen S., Wachtell K., Ibsen H., Torp-Pedersen C., Olsen M.H. Which markers of subclinical organ damage to measure in individuals with high normal blood pressure? // J. Hypertens. 2009; 27: 1165-1171.

194. Serdula MK et al. Do obese children become obese adults? A review of the literature. Preventive Medicine, 1993; 22:167-177.

195. Settakis G, Pall D, Molnar C, Katona E, Bereczki D, Fiilesdi B. Hyperventi-lation-induced cerebrovascular reactivity among hypertensive and healthy adolescents. Kidney Blood Press Res. 2006; 29:306-311.

196. SheridanDJ. naT0$H3H0n0n«inmepTp0(|>HHjieB0r0)Kejiyzj0HKa. // Me^HKO-rpa^HH. 2000; 22(4): 10-20.

197. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. Journal of Clinical Investigation 2006; 116:1793-1801.

198. Sinha M.D., Reid C.J. Evaluation of blood pressure in children // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007; 16:577-584.

199. Skilton, M.R., Celermajer, D.S. Endothelial dysfunction and arterial abnormalities in childhood obesity. International Journal of Obesity, 2006; 30 (7): 10411049.

200. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Spiegelhalter D.J. et al. Non-invasive measurement of human endothelium dependent arterial responses: accuracy and reproducibility// Br.Heart.J. 1995; 74(3):247-253.

201. Sorof J.M., Alexandrov A.V., Garami Z., Turner J.L., Grafe R.E., Lai D., Portman R.J. Carotid ultrasonography for detection of vascular abnor-ma-lities in hypertensive children // Pediatr. Nephrol. 2003; 18:1020-1024.

202. Spranger J, Kroke A, Moglig M et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: Results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) - Potsdam Study. Diabetes 2003;52:812-817.

203. Stamatakis E et al. Overweight and obesity trends from 1974 to 2003 in English children: what is the role of the socioeconomic factors? Archives of Disease in Childhood, 2005,90:999-1004.

204. Steinberg HO, Brechtel G, Johnson A, Fineberg N, Baron AD. Insulinmediated skeletal muscle vasodilatation nitric oxide dependent. A novel action of insulin to increase nitric oxide release. J Clin Invest 1994; 94:1172-1179

205. Steppich BA, Moog P, Matissek C et al. Cytokine profiles and T cell function in acute coronary syndromes. Atherosclerosis 2007; 190: 443-451

206. Tedgui A., Mallat Z. Cytokines in Atherosclerosis: Pathogenic and Regulatory Pathways// Phisiol.Rev. 2006; 86(2): 515-581.

207. Thanos D., Maniatis T. NF-kB. A lesson in family values // Cell. 1995; 80: 529-532.

208. Todd J. Anderson Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans//J. Amer. Coll. Cardiol. 1999; 34(3): 631-638.

209. Trayhurn P., Wood I.S. // Brit. J. Nutr. 2004; 92: 347-355.

210. Tripathy D, Mohanty P, Dhindsa S et al. Elevation of free fatty acids indices inflammation and impairs vascular reactivity in healthy subjects. Diabetes 2003; 52:2882-2887.

211. Trovati M, Anfossi G, Massucco P et al. Insulin stimulates nitric oxide synthesis in human platelets and, through nitric oxide, increases platelet concentrations of both guanosine-3',5'-cyclic monophosphate and adenosine-3',5'-cyclic monophosphate. Diabetes 1997; 46:742-749.

212. Trovati M, Massucco P, Mattiello L, Mularoni E, Cavalot F, Anfossi G. Insulin increases guanosine-3',5'-cyclic monophosphate in human platelates. A mechanism involved in the insulin anti-aggregating effect. Diabetes 1994; 43:1015-1019.

213. Tzoulaki I, Murray GD, Lee AJ, Rumley A, Lowe GD, Fowkes FG. Relative value of inflammatory, hemostatic, and rheological factors for incident myocardial infarction and stroke: the Edinburgh Arteiy Study. Circulation. 2007; 115:2119-27.

214. Valsamakis G., McTernan P.G., Chetty R. et al. // Metabol. 2004; 53: 430434.

215. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and aterosclerosis // Eur. Heart J. 1997; 18 (Suppl. E): 19-29.

216. Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels. Hypertension. 1999; 178: 1047-1058.

217. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, Larson MG, Kannel WB, D Agostino RB, Levy D. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men. The Framingham Heart Study. JAMA 2002; 287: 1003-1010.

218. Velasquez-Mieyer P. Review: Obesity and cardiometabolic syndrome in children // Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007; 1:61-81.

219. Virkola K., Pesonen E., Akerblom H.K., Siimes M.A. Cholesterol and carotid artery wall in children and adolescents with familial hypercholesterolemia: a controlled study by ultrasound // Acta Paediatr. 1997; 86:1203-1207.

220. Vorstrup S, Barry Dl, Jarden JO, et al. Chronic antihypertensive treatment in the rat reverses hypertension-induced changes in cerebral blood flow autoregulation. Stroke 1984; 15:312-8.

221. Wang K.L., Cheng H.M., Chuang S.Y., Spurgeon H.A., Ting C.T., Lakatta E.G., Yin F.C.P., Chou P., Chen C.H. Central or peripheral systolic or pulse pressure: which best relates to target organs and future mortality? // J. Hypertens. 2009; 27: 461-467.

222. Wang Y et al. Why do some overweight children remain overweight, whereas others do not? Public Health Nutrition, 2003, 6:549-558.

223. Weis S, Shintany S, Weber A et al. Scr blockade stabilizes a Flk/cadherin complex, reducing edema and tissue injury following myocardial infarction. J Clin Invest 2004; 109:849-854.

224. Wildman RP. et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and normal weightwith cardiometabolic risk factor clustering: Prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999-2004) // Archives of Internal Medicine. 2008; 168(15): 1617-24.

225. Wojakowski, W. Plasma levels of von willebrandt factor, endothelin-1, prostacyclin and thromboxane in children from families with high risk of premature coronary artery disease / W. Wojakowski, J. Gmiewskiy // Scand.J.Clin.Lab.Invest. 2001; 61(4): 317-323.

226. Worthley MI, Holmes AS, Willoughby SR et al. The deleterious effects of hyperglycemia on platelet function in diabetic patients with acute coronary syndromes: mediation by superoxide production, resolution with intensive insulin administration. J Am Coll Cardiol 2007; 49:304-310.

227. Wynne K., Stanley S., McGowan B. et al. // J. Endocrinol. 2005; 184: 291318.

228. Zanchetti A., Hennig M., Hollweck R., Baurecht H., Bond G., Tang R., Cuspidi C., Parati G., Facchetti R., Mancia G. Baseline values but not treatment induced changes in carotid intima media thickness predict incident cardiovascular events in treated hypertensives. Findings in the ELSA // Circulation. 2009; 120: 1084-1090.

229. Zhu W., Huang X., He J., Li M., Neubauer H. Arterial intima-media thickening and endothelial dysfunction in obese Chinese children// Eur. J. Pediatr. 2005; 164:337-344.

230. Zimmermann MB et al. Overweight and obesity in 6-12 year old children in Switzerland. Swiss Medical Weekly, 2004, 134:523-528.