Функциональное состояние эндотелия и особенности эндокринно-метаболического профиля больных с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Блинова, Ирина Владимировна

• Блинова, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Блинова, Ирина Владимировна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

1. Актуальность проблемы.

2. Цель и задачи исследования.

3. Основные положения, выносимые на защиту.

4. Научная новизна.

5. Практическая значимость.

6. Апробация работы и публикации.

7. Структура и объем диссертации.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные подходы к диагностике СПКЯ.

1.2. Сердечно-сосудистые риски при СПКЯ.

1.3. Принципы медикаментозной терапии больных с СПКЯ.

Глава 2. Материал и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика больных.

Глава 4. Особенности эндокринно-метаболического статуса больных с

СПКЯ.

4.1. Гормональная характеристика больных с СПКЯ.

4.2 Метаболические нарушения при СПКЯ как «традиционные» факторы риска.

4.2.1. Характер секреции инсулина и толерантность к глюкозе у больных с СПКЯ.

4.2.2. Состояние липидного спектра крови больных с СПКЯ.

4.2.3. Морфофункциональное состояние жировой ткани у больных с СПКЯ.84 4.3. Маркеры риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных с СПКЯ.

4.3.1. Состояние эндотелиальной функции у больных с СПКЯ.

4.3.2. Маркеры системного воспаления у больных с СПКЯ.

Глава 5. Эффективность применения различных видов негормональной терапии СПКЯ.

5.1. Клиническая эффективность различных видов инсулиносенситайзеров.

5.2. Метаболические эффекты ИС при лечении больных с СПКЯ.

5.3. Влияние ИС на основные звенья репродуктивной системы.

5.4. Влияние ИС на функцию эндотелия и маркеры системного хронического воспаления.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональное состояние эндотелия и особенности эндокринно-метаболического профиля больных с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников»

1. Актуальность темы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой наиболее распространенную форму эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста. С современных позиций СПКЯ рассматривается не только как одна из ведущих причин гиперандрогений (ГА), сопровождающихся нарушением ритма менструации, гирсутизмом и ановуляторным бесплодием, но и как своеобразная форма метаболического синдрома (МС), манифестирующего гиперинсулинемией (ГИ), нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), дислипопротеидемией (ДЛП). Отмечено, что пациентки с СПКЯ склонны к повышению систолического давления, что приводит к развитию артериальной гипертензии и увеличению риска развития преэклампсии в конце беременности и в родах. 50-60% больных с СПКЯ страдают ожирением, преимущественно андроидного типа, которое сопряжено с увеличением синтеза биологически активных веществ, в том числе провоспалительных цитокинов. Это имеет немаловажное значение, поскольку с современной точки зрения в формировании атеросклероза играют роль не только нарушения метаболизма и транспорта липидов, но и воспаление сосудистой стенки. Одним из наиболее важных показателей активности субклинического воспаления, стимулирующего основные патогенетические звенья атеросклероза, является высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ). Данные, о его повышение при СПКЯ, представленные в некоторых публикациях, могут косвенно указывать на раннее формирование атеросклероза, сопряженного с хроническим воспалением.

Как известно, начальным проявлением формирования атеросклеротического поражения сосудистой стенки является эндотелиальная дисфункция (ЭД), характеризующаяся снижением эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и увеличением синтеза эндотелина-1 (ЭТ-1), который, помимо вазоконстрикторного воздействия, ингибирует фибринолиз, оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток и адгезию лейкоцитов к поверхности эндотелия. Нарушения функции эндотелия играют роль как в атерогенезе, так и в развитии гестационных осложнений, к числу которых можно отнести преэклампсию и синдром внутриутробной задержки развития плода (ВЗРП).

Указанные выше изменения традиционно трактуются как факторы риска формирования атеросклероза. В связи с этим можно предположить, что больных с СПКЯ следует относить к группе риска по развитию сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). В ряде научных работ эта точка зрения нашла клинико-лабораторное подтверждение в виде увеличения толщины интима-медиа сонных артерий, повышения уровня ЭТ-1, частоты кальциноза коронарных сосудов и возрастания риска инфаркта миокарда артерий у женщин с СПКЯ. Однако в литературе можно найти и противоположные данные об отсутствии патологических изменений интимы сосудов, артериальной гипертензии и повышении смертности от ССЗ. Не исключено, что разноречивость результатов научных исследований связана с разнообразием клинических проявлений СПКЯ и различием подходов к его диагностике, которые использовались до 2003 года. Принятие Роттердамской резолюции (The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group 2004) позволило не только унифицировать диагностические критерии синдрома, но и обосновать возможность существования различных фенотипов, которые, вероятно, имеют не только клинико-гормональные особенности, но и различия в метаболическом профиле и рисках ССЗ. Проведение научных исследований по изучению эндокринно-метаболических нарушений, комплексной диагностике функционального состояния сосудистой стенки и оценки роли гормональных факторов (андрогенов, эстрогенов и инсулина) в генезе ЭД при различных фенотипах СПКЯ представляется важным, как с научной, так и с практической точки зрения.

Тактика ведения больных с СПКЯ, прежде всего, направлена на коррекцию ГА, устранение ановуляции, регуляцию ритма менструаций и восстановление фертильности. Помимо этого возникает вопрос о необходимости и возможности модификации факторов риска ССЗ. Несмотря на дискуссии о ведущих механизмах, повышающих риск развития ССЗ, имеются исследования, показавшие, что применение ИС оказывает положительное влияние не только на эндокринную функцию репродуктивной системы и метаболические параметры, но и на другие факторы риска ССЗ. С этих позиций представляется вполне обоснованным изучение влияния метформина и росиглитазона, представителей двух групп ИС: бигуанидов и тиазолидиндионов (ТЗД) 2 поколения, как на гормональные параметры, так и на функциональное состояние эндотелия и факторы риска атерогенеза у больных с СПКЯ.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Блинова, Ирина Владимировна

Выводы.

1. Комбинация клинико-лабораторных признаков СПКЯ позволяет выделить четыре основные фенотипа синдрома: 3 андрогенных — полный, ановуляторный, овуляторный и 1 неандрогенный. В работе их встречаемость оценивается как 62,9%, 8,2%, 10,5% и 18,5%, соответственно.

2. Больные с андрогенными фенотипами СПКЯ, особенно с полной формой, помимо гиперандрогенемии, чаще имеют повышенные уровни ЛГ, изменения функционального состояния стенок сосудов и более выраженные метаболические расстройства, увеличивающие риск ССЗ, чем больные с неандрогенным фенотипом, для которых не характерны нарушения углеводного обмена, примерно 2 раза реже отмечается ГИ, ЭД, в 1,5 раза реже - ДЛП.

3. Проведение денситометрии позволяет установить избыточное содержания жировой ткани (более 30%) у 66,7% пациенток с нормальными показателями ИМТ, что указывало на наличие «скрытого» ожирения, при котором отмечаются достоверно более высокие уровни Т, А, лептина и более низкие уровни ТЭСГ по сравнению с таковыми при отсутствии избытка жировой ткани. Избыток жировой ткани у больных с полным фенотипом СПКЯ выявляется в 86%, тогда как при неполных он отмечался лишь у 1/3 больных.

4. Результаты пробы с реактивной гиперемией указывают на снижение ЭЗВД у 35,6% больных с СПКЯ, уменьшение прироста диаметра плечевой артерии ассоциируется как с отрицательным воздействием компонентов МС (более высокими значениями ИМТ, андроидного жира, коэффициентом атерогенности, инсулина натощак), так и с повышенными уровнями андрогенов в сыворотке крови.

5. При исследовании биохимического маркера ЭД - ЭТ-1 выявлено 8-кратное повышение его среднего содержания в сыворотке крови больных с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами. Эти изменения положительно коррелируют с уровнем инсулина натощак, индексом НОМА, общим содержанием жировой ткани, уровнем А и находятся в отрицательной зависимости с уровнем Э2.

6. При нормальных показателях ТИМ в группе больных с СПКЯ в 25,2% случаев диагностированы локальные утолщения сосудистых стенок, преимущественно в области бифуркации общей сонной артерии, которые представляют собой различные этапы формирования атеросклеротических бляшек.

7. Примерно у каждой третьей больной с СПКЯ имеются косвенные признаки субклинического воспалительного процесса, проявляющиеся увеличением уровней вчСРБ и ФНО-а, которые могут играть важную роль в формировании ранних стадий атеросклероза. Наряду с отрицательным влиянием ожирения на маркеры субклинического воспаления, средние уровни вчСРБ и ФНО-а и ИЛ-6 оказались достоверно более высокими у больных с СПКЯ, имеющих нормальное содержание жировой ткани по сравнению с контрольными значениями.

8. Шестимесячный курс терапии росиглитазоном приводит к регуляции ритма менструаций у 55,7% больных с СПКЯ, лечение метформином — у 44,6%. При этом отмечается сопоставимое антиандрогенное влияние и уменьшение объемов яичников, наблюдаемое уже после 3-х месяцев приема ИС.

9. Оба вида ИС в равной степени позволяют корректировать ГИ, ИР и показатели эндотелиальной функции, однако на массу тела и концентрацию в сыворотке крови маркеров хронического воспаления влияют разнонаправлено. Шестимесячный прием метформина способствует снижению массы тела (в среднем на 3,5±1,1кг) и уменьшению уровня вчСРБ, ФНО-а и ИЛ-6, тогда как росиглитазон существенно не влияет на вес, ФИО-ос, ИЛ-6 и несколько повышает среднюю концентрацию вчСРБ.

Практические рекомендации

- Учитывая разнообразие клинико-лабораторных характеристик СПКЯ, при проведении диагностики, которая должна основываться на Роттердамских рекомендациях, целесообразно выделять различные фенотипы синдрома: андрогенные (полный, овуляторный, ановуляторный) и неандрогенный. Полный фенотип СПКЯ предполагает наличие всех признаков СПКЯ (ановуляция - А, гиперандрогения - ГА, УЗ-признаки поликистозных яичников — ПКЯ-УЗИ); ановуляторный - сочетание ановуляции с ГА при отсутствии ПКЯ-УЗИ; овуляторный - сочетание ГА с ПКЯ-УЗИ, при отсутствии ановуляции; неандрогенный — сочетание ПКЯ-УЗИ, ановуляции при отсутствии ГА.

- Больным с андрогенными фенотипами СПКЯ (особенно с полной формой), имеющим более высокие риски возникновения метаболических нарушений, гестационных нарушений и ССЗ, рекомендуется проводить расширенный комплекс обследования, включающую оценку метаболического профиля и кардиоваскулярных рисков.

- Комплекс обследования больных с СПКЯ должен включать диагностику ГИ и нарушений углеводного обмена, которые следует оценивать как по базальным уровням инсулина и глюкозы, так и по результатам нагрузочной пробы. Для выявления ИР наибольшую диагностическую значимость имеет индекс НОМА (более 2,27).

- Оценка липидного спектра крови должна предполагать не только определение содержания ХС, ТГ, ЛПВП, ЛПОНП, ЛПНП, но и аполипопротеинов В и А1, с расчетом индекса апоА1/апоВ, наиболее информативного показателя атерогенного потенциала.

Принимая во внимание высокую частоту «скрытого ожирения» среди больных с СПКЯ, имеющих нормальные значения ИМТ, для диагностики избыточного содержания жировой ткани и характера ее распределения, информативно использовать денситометрию. Скрининг композиционного состава тела следует проводить больным с ИМТ более 22 кг/м2, что имеет важное значение в первичной профилактике МС.

- Для выявления факторов риска ССЗ в алгоритм обследования больных целесообразно включать оценку ЭЗВД, получаемую в результате проведения пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии, исследование уровня ЭТ-1, эхографию сонных артерий.

- Диагностика системного воспаления, которое характерно для 1/3 больных с СПКЯ, может основываться на определении сывороточных концентраций вчСРБ и ФНО-а, а их повышение может служить предиктором осложненного течения беременности и формирования ранних стадий атеросклероза.

Для регуляции ритма менструаций, восстановления фертильности, коррекции метаболических нарушений и факторов риска ССЗ у больных с СПКЯ можно использовать ИС, метформин в дозе 1500мг/сутки или росиглитазон в дозе 4мг/сутки. Применение обоих видов ИС, приблизительно, в каждом 2-м случае приводит к регуляции ритма менструаций, в каждом 3-м - к восстановлению овуляции.

- В связи с более широким спектром биологического действия, эффектом снижения массы тела и более низкими экономическими затратами терапию СПКЯ целесообразно начинать с назначения метформина. При отсутствии эффекта или непереносимости препарата при нормальных значениях вчСРБ (менее Змг/л) можно рассматривать вопрос о переходе на терапию росиглитазоном, которая предполагает использование контрацепции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Блинова, Ирина Владимировна, 2009 год

1. Балахонова Т.В., Гаман С.А., Синицин В.Е., Погорелова O.A. Неинвазивная оценка структурно-функционального состояния сонных артерий у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью// Кардиология. 2006.-№3. с.4-9.

2. Беляков H.A., Сеидова Г.Б., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. Метаболический синдром у женщин (патофизиология и клиника)// СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005.-440с.

3. Геворкян М.А. Метаболические нарушения у больных с синдромом поликистозных яичников, текст. / М.А. Геворкян и [др.] // Пробл.репродукции.-2000.-т.6., №6.- с.38-42.

4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников // М.: 000»Медицинское информационное агентство», 2007.-368с.

5. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия — М.: «МЕДпресс-информ» 2005.- 208с.

6. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса//Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» 2008.-379с.

7. Панин JI.E. Роль аполипопротеина А-1 в реализации анаболического действия стероидных гормонов, текст. / JI.E. Панин, О.М. Хощенко, И.Ф. Усынин // Пробл. эндокринологии.-2002.-т.48., №6. с.45-48.

8. Панин JI.E. Фрагмент аполипопротеина В с инсулиноподобной иммунореактивность. текст. / JI.E. Панин и [др.] // Пробл. эндокринологии .-2002.-Т.48., №1.-с.6-9.

9. Перова Н.В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции, текст. / Н.В. Перова, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов // Кардиология.-2001.-.№3. с.4-9.

10. Ю.Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром// М.: «МЕДпресс-информ» 2007.- 224с.

11. П.Сидельникова В.M. Эндокринология беременности в норме и патологии. М.: «МЕДпресс-информ» 2007.- 352с.

12. Соколов Е.И. Диабетическая дислипидемия в патогенезе ишемической болезни сердца, текст. / Е.И. Соколов, Н.В. Перова // Кардиология.- 2004.-t.43., №5.- с.16-20.

13. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром.- М.: Медиа Медика, 2004.- 168с.

14. Чернуха Г.Е. Метаболические эффекты стероидных антиандрогенов при лечении больных с синдромом поликистозных ячников. текст. / Г.Е. Чернуха, Л.Г. Валуева, В.П. Сметник // Пробл. репродукции.-2004.-№ 1.- с. 19-24.

15. Чернуха Г.Е. Сравнительная эффективность субутрамина и метформина при лечении больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) с ожирением, текст. / Г.Е. Чернуха, М.И. Купрашвили, В.Л. Шевцова // Пробл. репродукции.- 2006.-№3.- с.25-30.

16. Alcoser SY, Нага М, Bell Gl, Ehrmann DA. Association of the (AU)AT-rich element polymorphism in PPP1R3 with hormonal and metabolic features of polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2973-2976.

17. Azziz Ricardo. Diagnosis of Polycystic Ovarian Syndrome: The Rotterdam Criteria Are Premature The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91(3):781-785

18. R. Azziz, L. A. Sanchez, E. S. Knochenhauer, C. Moran, J. Lazenby, K. C. Stephens, K. Taylor, and L. R. Boots. Androgen Excess in Women: Experience with Over 1000 Consecutive Patients J. Clin. Endocrinol. Metab., February 1, 2004; 89(2): 453 462.

19. Azziz Ricardo. Troglitazone decreases adrenal androgen levels in women with polycystic ovary syndrome, text. /Fertil Steril.-2003.- Vol.79., N 4.-p.932-937.

20. Azziz R. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. PCOS/Troglitazone Study Group, text. // Clin Endocrinol Metab.-2001.-Vol.86., N 4.- p.1626-1632.

21. Balen Adam H, Joop S.E.Laven, Seang-Lin Tan and Didier Dewailly. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions// Human Reproduction Update 2003// Vol.9, No.6 pp. 505-514

22. Calvo RM, Telleria D, Sancho J, San Millan JL, Escobar-Morreale HF. Insulin gene variable number of tandem repeats regulatory polymorphism is not associated with hyperandrogenism in Spanish women. Fertil Steril 2002;77:666-668.

23. Campo S. Ovulatory cycles, pregnancy outcome and complications after surgical or laser for ovulation induction in anovulatory PCOS. (Cochrane Review). In the Cochrane Library, Issue 2, 2006.

24. Ek I. et al. A unique defect in the regulation of visceral fat cell lipolysisin the polycystic ovary syndrome as an early link to insulin resistance, [text] // Diabetes.-2002.- Vol.51., N 2.- p.484-492.

25. Ertunc D, Tok EC, Aktas A, Erdal EM, Dilek S. The importance of IRS-1 Gly972Arg polymorphism in evaluating the response to metformin treatment in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2005;20:1207-1212.

26. Fulghesu A.M. et al. // Adolescence and hyperinsulinemia: it is always the first step towards PCOS? [text] / Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.- 2004.- Vol.18., N 1.-p.137-138.

27. Farquhar C., Lilford R.J., Marjorbanks J. Laparoscopic "drilling" by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory PCOS. (Cochrane Review). In the Cochrane Library, Issue 2, 2006.

28. Gasic S. Troglitazone is a competitive inhibitor of 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase enzyme in the ovary, text. // Am J Obstet Gynecol.-2001.-Vol. 184., N 4.- p.575-579.

29. Goldberg R.B. et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. [text] / // Diabetes Care.-2005.- Vol.28., N 7.- p.1547-1554.

30. Guan H. et al. A futile metabolic cycle in adipocytes by antidiabetic agents, [text] / // Nat Med.-2002.- Vol.8., N 10.- p.1122-1128.

31. Gonzalez A, Abril E, Roca A, Aragon MJ, Figueroa M J, Velarde P, Ruiz R, Fayez O, Galan JJ, Herreros JA et al. Specific CAPNIO gene haplotypes influence the clinical profile of polycystic ovary patients. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5529-5536.

32. Goodarzi MO, Shah NA, Antoine HJ, Pall M, Guo X, Azziz R. Variants in the 5alpha-reductase type 1 and type 2 genes are associated with polycystic ovary syndrome and the severity of hirsutism in affected women. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4085-4091.

33. Alterations in low-density lipoprotein and high-density lipoprotein subclasses among Hispanic women with polycystic ovary syndrome: influence of insulin and genetic factors, text. / R.S. Legro [et al] // Fertil Steril.-1999.- Vol.72., N 6.- p.990-995.

34. Ambulatory blood pressure profiles and plasminogen actvator inhibitor (PAI-1) activity in lean women with and without the polycystic ovary syndrome, text. / M. Sampson [et al] // Clin Endocrinol (Oxf).-1996.-Vol.45., N 5.- p.623-629.

35. An association between leptin and hormonal and metabolic profile in hyperandrogenic women, text. / S. Radowicki [et al] // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.-2004.-Vol.18., N1.- p.210.

36. Arlt W. Thiazolidinediones but not metformin directly inhibit the steroidogenic enzymes P450cl7 and 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase, text. / W. Arlt, R.J. Auchus, W.L. Miller // J Biol Chem.-2001.-Vol.l8;276., N 20.- p.16767-16771.

37. Attallah H. Visceral obesity, impaired glucose tolerance, metabolic syndrome, and growth hormone therapy, text. / H. Attallah, A.L. Friedlander, A.R. Hoffman // Growth Horm IGF Res.-2006. Vol.16.- p.62-67.

38. Attia G.R. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells, text. / G.R. Attia, W.E. Rainey, B.R. Carr // Fertil Steril.-2001.- Vol.76., N 3.- p.517-524.

39. Beyond adrenal and ovarian androgen generation: Increased peripheral 5 alpha-reductase activity in women with polycystic ovary syndrome, text. / M. Fassnacht [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2003.- Vol.88., N 6.-p.2760-2766.

40. Body composition, fat distribution and metabolic characteristics in lean and obese women with polycystic ovary syndrome, text. / E. Faloia [et al] // Canibus Endocrinol Invest.-2004.- Vol.27., N 5.- p.424-429.

41. Briggs G.G. Classification of drugs for teratogenic risk: an anachronistic way of counseling: a reply to merlob and stahl, text. / G.G. Briggs, R.K. Freeman, S.J. Yaffe // Birth Defects Res A Clin Mol Teratol.-2003.-Vol.67., N3.- p.207-208.

42. Cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome, text. / E.O.Talbott [et al] // Obstet Gynecol Clin North Am.-2001.- Vol.28., N 1.-p.111-133.

43. Carmina E. Does metformin induce ovulation in normoandrogenic ovulatory women? text. / E. Carmina, R.A. Lobo // Am J Obstet Gynecol.-2004.-Vol.191., N 5.- p.1580-1584.

44. Carmina E. Polycystic ovaries in Hirsute women with normal menses, text. / E. Carmina, R.A. Lobo // Am J Med.-2001.- Vol.111., N 8.- p.602-606.

45. Carmina E. Use of fasting, lood to assess the prevalence of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome, text. / E. Carmina, R.A. Lobo // Fertil Steril.-2004.- Vol.82., N 3.- p.661-665.

46. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man. text. / F. Caro // J Clin Endocrinol Metabol.-1991.- Vol.73.- p.691-695.

47. Cinnamic acid based thiazolidinediones inhibit human P450cl7 and 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase and improve insulin sensitivity independent of PPARgamma agonist activity, text. / W.J. Arlt [et al] // Mol Endocrinol.-2004.- Vol.32., N 2.- p.425-436.

48. Clinical and biochemical characterization of women with polycystic ovary syndrome in North Rhine-Westphalia, text. / S. Hahn [et al] // Horm Metab Res. -2005.- Vol.37., N 7.-p.438-444.

49. Co-administration of metformin during rFSG treatment in patients with clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome: a prospective randomizid trial, text. / H. Yarali [et al] // Hum Reprod.-2002.- Vol.17., N 2.- p.289-294.

50. Comparison of HOMA IR with the minimal model for measuring insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome, text. / N. Amador [et al] // Rev Invest Clin.-2001.- Vol.53., N 5.- p.407-412.

51. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appars to safety reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study, text. / C.J. Glueck [et al] // Fertil Steril.-2001.-Vol.75., N1.- p.46-52.

52. DeUgarte C.M. Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment, text. / C.M. DeUgarte, A.A. Bartolucci, R. Azziz // Fertil Steril.-2005.- Vol.83., N 5.-p.1454-1460.

53. Diabetic hyper-triglyceridacmih and related 5' flanking polymorphisms of insulin gene, text. / N.I. Jowett [et al] // Br Med J (Clin Res Ed).-1984.-Vol.14.; N 288(6411).- p.96-99.

54. Diamanti-Kandarakis E, Alexandraki K, Piperi C, Protogerou A, Katsikis I, Paterakis T, Lekakis J, Panidis D. Inflammatory and endothelial markers In women with polycystic ovary syndrome. Eur J Clin Invest. 2006 Oct;36(10):691-7.

55. Differential effects of metformin and troglitazone on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes, text. / N.V. Chu [et al] // Diabetes Care.-2002.- Vol.25., N 3.- p.542-549.

56. Disruption of the synchronous secretion of leptin, LH, and ovarian androgens in nonobese adolescents with the polycystic ovary syndrome, text. / J.D. Veldhuis [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2001.- Vol.86., N 8.- p.3772-3778.

57. Dyslipidaemia is associated with insulin resistance in women with polycystic ovaries text. / S. Robinson [et al] // Clin Endocrinol (Oxf).-1996.- Vol.44., N 3.- p.277-284.

58. Early effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective randomized double-blind placebo-controlled trial, text. / S.J. Eisenhardt [et al] // Clin Endocrinol Metab.-2006.- Vol.91., N 3.- p.946-952.

59. Effect of dienogest-containing oral contraceptives on lipid metabolism, text. / I. Wiegratz [et al] // Contraception.-2002.- Vol.65., N 3.- p.223-229.

60. Effect of metformin on insulin-like growth factor (IGF) I and IGF-binding protein I in polycystic ovary syndrome, text. / V. De Leo [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2000.- Vol.85., N 4.- p.1598-1600.

61. Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin seneitivity in type 2 diabetic patients, text. / Y. Miyazaki [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2002.- Vol.87., N 6.- p.2784-2791.

62. Effect of pioglitazone treatment on the adrenal androgen response to corticotrophin in obese patients with polycystic ovary syndrome text. / M. Guido [et al] // Hum Reprod.-2004.- Vol.19., N 3.- p.534-539.

63. Effect of rosiglitazone on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome, text. / Z. Zheng [et al] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-2002.- Vol.37., N 5.- p.271-273.

64. Effect of rosiglitazone on insulin resistance, C-reactive protein and endothelial function in non-obese young women with polycystic ovary syndrome, text. / I. Tarkun [et al] // Eur J Endocrinol. 2005.- Vol.153., N 1.- p.115-121.

65. Effect of rosiglitazone on insulin resistance, growth factors, and reproductive disturbances in with Polycystic Ovary Syndrome, text. / S.H Belli [et al] // Fertil Steril.-2004.- Vol.81., N 3.- p.624-629.

66. Effect of rosiglitazone on ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome, text. / C.L. Zhang [et al] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2004.- Vol.39., N 3.- p.173-175.

67. Effect of rosiglitazone on spontaneous and clorniphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome, text. / G. Ghazeeri [et al] // Fertil Steril. 2003.- Vol.79., N 3.- p.562-566.

68. Effect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance, hyperandrogenism, and ovulatory dysfunction in women with polycystic ovary syndrome, text. / N.J. Brettenthaler [et al] // J. Clin Endocrinol Metab.-2004.- Vol.89., N 8.- p.3835-3840.

69. Effects of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate on lipid levels in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome, text. / K. Rautio [et al] // J Endocrinol.-2005.- Vol.152., N 2 p.269-275.

70. Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity, text. / J.P. Baillargeon [et al] // Fertil Steril.-2004.-Vol.82., N 4.- p.893-990.

71. Effects of metformin on clinical and biochemical parameters in polycystic ovary syndrome, text. / A. Kriplani [et al] // N.J.Reprod. Med.-2004.-Vol.49., N 5.- p.361-367.

72. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome text. / D.J. Jakubowicz [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2002.- Vol.87., N 2.- p.524-529

73. Endocrine and metabolic effects of metformin versus ethinyl estradiol-cyproterone acetate in obese women with polycystic ovary syndrome, text. / L.C. Morin-Papunen [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2000.-Vol.85., N 9.- p.3161-3168.

74. Endocrine and metabolic effects of rosiglitazone in non-obese women with polycystic ovary disease, text. / D. Dereli [et al] // Endocr J.-2005.-Vol.52., N 3. p.299-308.

75. Endocrine and metabolic phenotype and modulation of GH levels i lean patients with PCOS. text. / P.M. Spritzer [et al] // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.-2004.-Vol.18., N1.- p.211.

76. Evidence of leptin expression in normal and polycystic human ovaries text. / S. Loffler [et al] // Hum. Reprod.-2001.- Vol.7., N 12.- p.1143-1149.

77. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) in normal human pancreatic islet cells, text. / M. Dubois [et al] // Diabetologia.-2000.- Vol.43., N 9.- p.1165-1169.

78. Fonseca V. Effect of thiazolidinediones on body weight in patients with diabetes mellitus. text. / V. Fonseca // Am J Med.-2003.- Vol.8., N 115 Suppl 8A:42S-48S.

79. Freemark M. The effects metformin on body mass index and glucose tolerance in obsess adolescents with hyperinsulinemia and a family history of Type 2 diabetes, text. / M. Freemark, D. Bursy // Pediatrics.-2001.-Vol.107., N 4.- p.55

80. Garmes H.M. Endocrine-vetabolic effects of the treatment with pioglitazonein obese patients with polycystic ovary syndrome, text. / H.M. Garmes, M.A. Tambascia, D.E. Zantut-Wittmann // Gynecol Endocrinol.-2005.- Vol.21., N 6.- p.317-323.

81. Gegick C.G. Comparison of effects of thiazolidinediones on cardiovascular risk factors: observations from a clinical practice, text. / C.G. Gegick, M.D. Altheimer // Endocr Pract.-2001.- Vol.7., N 3.- p.162-169.

82. Glueck C.J. Treatment of polycystic ovary syndrome with insulin-lowering agents, text. / C J. Glueck, P. Streicher, P. Wang // Expert Opin Pharmacother.-2002.- Vol.3., N 8.- p.1177-1189.

83. Growth hormone secretion is impaired but not related to insulin sensitivity in non-obese patients with polycystic ovary syndrome, text. / J.A. de Boer [et al] // Hum Reprod.-2004.-Vol.19., N 3. -p.504-509.

84. Grundy S.M. Small LDL, atherogenic dislipidemia, and the metabolic syndrome, text. / S.M. Grundy // Circulation.-1997.- Vol.95., N 1.- p.1-4.

85. Guzelmeric K, Alkan N, Pirimoglu M, Unal O, Turan C. Chronic inflammation and elevated homocysteine levels are associated with increased body mass index in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2007 Sep;23(9):505-10

86. Hasan J.A. Impact of metformin therapy in pacients with polycystic ovary syndrome, text. / J.A. Hasan, G.U. Memon // Coll Physicians Surg Pak.-2005.- Vol.15., N 11.- p.712-715.

87. Hickey T, Chandy A, Norman RJ. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:161-165.

88. Heinonen S, Korhonen S, Hippelainen M, Hiltunen M, Mannermaa A, Saarikoski S. Apolipoprotein E alleles in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2001;75:878-880.

89. Hahn S, Frey UH, Siffert W, Tan S, Mann IC, Janssen OE. The CC genotype of the GNAS T393C polymorphism is associated with obesity and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2006;155:763-770.

90. Hauner H. The mode of action of thiazolidindiones. text. / H. Hauner [et al] // Diabetes Metab Res Rev.-2002.-Vol.18- p.10-15

91. Homocysteine levels in women with polycystic ovary syndrome treated with metformin versus rosiglitazone: a randomized study, text. / E.B. Kilicdag [et al] // Hum Reprod.-2005.-Vol.20., N 4. p.894-899.

92. Improvement in insulin sensitivity followed by ovulation and pregnancy in a women with polycystic ovary syndrome who was treated with rosiglitazone. text. / N.S.Cataldo [et al] // Fertil Steril 2001.-Vol.76., N 5.-p.1057-1059.

93. Increased abundance of insulin/insulin-like growth factor-1 hybrid receptors in sceletal muscle of obese subjects is correlated with in vivo insulin sensivity. text. / M.J. Federici [et al] // Clin Endocrinol Metab.-1998.- Vol. 83., N 8.- p.2911-2915.

94. Insulin induces heterologous desensitization of G-protein-coupled receptor and insulin-like growth factor I signaling by downregulating beta-arrestin-1. text. / S. Dalle [et al] // Mol Cell Biol.-2002.- Vol. 22., N 17.-p.6272-6285.

95. Insulin resistance in adolescents with menstrual irregularities, text. / A.R. Fernandes [et al] // RMJ Peduatr. Adolesc Gynecol.-2005.- Vol.18., N 4.- p.269-274.

96. Insulin resistance is attenuated in women with polycystic ovary syndrome with the Pro(12)Ala polymorphism in the PPARgamma gene, text. / M. Hara [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2002.- Vol.87., N 2.-p.772-775.

97. Insulin sensitive, insulin secretion, and metabolic and hormonal parameters in healthy women and women with polycystic ovary syndrome, text. / L.C. Morin-Papunen [et al] // Hum Reprod.-2000.- Vol.6., N 15.-p.1266-1274.

98. Insulin sensitization early after menarche prevents progression from precocious pubarche to polycystic ovary syndrome, text. / L. Ibanez [et al] // J Pediatr.-2004.- Vol.144., N 1.- p.23-29.

99. Insulin sensitizer, troglitazone, directly inhibits aromatase activity in human ovarian granulosa cells, text. / Y.M. Mu [et al] // Biochem Biophys Res Commun.-2000.- Vol.271., N 3.- p.710-713.

100. Insulin sensitizing drugs increase the endogenous dopaminergic tone in obese insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome, text. / C.Ortega-Gonzalez [et al] // J Endocrinol.-2005.- Vol.184., N 1.- p.233-239.

101. Insulin-sensitizing effect of rosiglitazone in a rat model of diet-induced obesity, text. / B. Wang [et al] // International Journal of 0besity.-2004.- Vol.28., N 1.- p.90-94.

102. Inzucchi S.E. Oral anthihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review, text. / S.E. Inzucchi // JAWA 2002.- Vol.287.- p.360-372.

103. Kavardzhikova S. Effects of Diane 35 and metformin in women polycystic ovary syndrome, text. / S. Kavardzhikova // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.-2004.-Vol. 18., N 1.- p.319.

104. Kelly C.J. The effect of metformin on hirsutism in polycystic ovary syndrome, text. / C.J. Kelly, S. Gordon // Eur J Endocrinol.-2002.-Vol.147., N2.- p.217-221.

105. King A.B. A comparison in a clinical setting of the efficacy and side effects of three thiazolidindiones. text. / A.B. King // Diabetes Care.-2000.- Vol.23., N 4.- p.557-561.

106. Kirchengast S. I Body composition characteristics and fat distribution patterns in young infertile women, text. / S. Kirchengast, Huber I. // Fertil Streil.-2004.- Vol.81., N 3.- p.539-544.

107. Kirchengast S.Body composition characteristics and body fat distribution in lean women with polycystic ovarian syndrome, text. / S. Kirchengast, I.Huber // Hum Repr.-2001.- Vol.16., N 6.- p.1255-1260.

108. Lebovitz H.E. Differentiating members of the thiazolidinedione class: a focus on safety, text. / H.E. Lebovitz // Diabetes Metab Res Rev.-2002.-Vol.18., Suppl 2.- p.23-29.

109. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome and cardioivascular disease: a premature association? text. / R.S. Legro // Endocr Rev.-2003.-Vol.24., N 3.- p.302-312.

110. Legro R.S. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome, text. / R.S. Legro, A.R. Kunselman, A. Dunaif//Am J Med.-2001.- Vol.ljlll., N8.- p.607-613.

111. J. M Lord, I. H K Flight, and R. J Norman. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ, October 25, 2003; 327(7421): 951.

112. Leptin in patients with polycystic ovary syndrome. Direct correlation with insulin resistance, text. / C.E. Calvar [et al] // Meducuna ( B Aires)-2003.- Vol.63., N 6.- p.704-710.

113. Lv L. Effect of rosiglitazone on endocrine, metabolism and ovulatory performance in patients with polycystic ovary syndrome and insulin resistance, text. / L. Lv, Y. Liu // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci.-2004.- Vol.24., N 5.- p.480-482.

114. Mather K.J. Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular risk independent of obesity, text. / F.J. Kwan [et al] / Fertil Steril.-2000.- Vol.73., N 1.- p.150-156.

115. Mechanism by which metformin reduces glucose prodactin in type 2 diabetes, text. / R.S. Hundal [et al] // Diabetes.-2000.- Vol.49., N 12.-p.2063-2069.

116. Metabolic and ovarian effects of rosiglitazone treatment for 12 weeks in insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome, text. / N.A. Cataldo [et al] // Hum Reprod.-2006.- Vol. 21., N 1.- p.109-120.

117. Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome: comparison of doses, text. / L.R. Harborne [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2005.- Vol.90., N 8.- p.4593-4598.

118. Metformin increased the ovulatory rate ad pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome text. / D.T.Vandermolen [ et al] // Fertil Steril.-2001.- Vol.75., N 2.- p.310-315.

119. Metformin monotherapy in lean women with polycystic ovary syndrome, text. / A.S. Kumari [et al] // Reprod Biomed 0nline.-2005.-Vol.10., N 1.- p.100-104.

120. Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome, text. / L.J. Harborne [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2003.-Vol.88., N 9.- p.4116-4123.

121. Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperunsulinemia in women with polycystic ovary syndrome, text. / B. Kolodziejczyk [et al] // Fertil Steril.-2000.- Vol.73., N 6.- p.l 149-1154.

122. Metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome, text. / J. Aruna [et al] // Int J Gynaecol Obstet.-2004.-Vol.87., N 3. p.237-41.

123. Metformin therapy throughout pregnancy reduced development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome, text. / C.J. Glueck [et al] // Fertil Steril.-2002.- Vol.77., N 3,- p.520-525.

124. Metformin treatment reduces ovarian citochrome P450cl7a response to human chorionic gonadotrophin in women with insulin resistance-related polycystic ovary syndrome, text. / A. Marca [et al] // Hum Reprod.-2000 Vol.15., N 1.- p.21-23.

125. Metformin versus ethinyl estradiol-cyproterone acetate in the treatment of nonobese women with polycystic ovary syndrome: a randomized study, text. / L. Morin-Papunen [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2003.- Vol.88., N 1.- p.148-156.

126. Microsatellite polymorphism (trtta), at -528 base pairs of gene CYPlla influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary syndrome, text. / E. Diamanti-Kandarakis [et al] // Fertil Steril.-2000.- Vol.73., N 4.-p.735-741.

127. Miller W.L. Molecular biology of steroid hormone synthesis, text. / W.L. Miller // Endocr Rev.-1988.- Vol.9., N 3.- p.295-318.

128. Minimal response of circulating lipids in women with polycystic ovary syndrome to improvement in insulin sensitivity with troglitazone. text. / R.S. Legro [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2003.- Vol.88., N 11.- p.5137-5144.

129. Mitkov M. Metformin versus rosiglitazone in the treatment of polycystic ovary syndrome, text. / M. Mitkov, B. Pehlivanov, D. Terzieva // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2006.- Vol.l;126(l).- p.93-98.

130. Mitwally M.F. Troglitazone: a possible modulator of ovarian steroidogenesis, text. / M.F. Mitwally, S.F. Witchel, R.F. Casper // J Soc Gynecol Investig.-2002.- Vol.9., N 3.- p.163-167.

131. Nonobese women with polycystic ovary syndrome respond better than obese women to treatment with metformin, text. / G.A. Maciel [et al] // Fertil Steril.-2004.- Vol.81., N 2.- p.355-360.

132. Morin-Papunen L, Rautio K, Ruokonen A, Hedberg P, Puukka M, Tapanainen JS. Metformin reduces serum C-reactive protein levels in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2003 0ct;88(10):4649~54

133. Mifsud A, Ramirez S, Yong EL. Androgen receptor gene CAG trinucleotide repeats in anovulatory infertility and polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3484-3488.

134. Milner CR, Craig JE, Hussey ND, Norman RJ. No association between the -308 polymorphism in the tumour necrosis factor alpha (TNFalpha) promoter region and polycystic ovaries. Mol Hum Reprod 1999; 5:5-9.

135. Obesity and the polycystic ovary syndrome, text. / A. Gambineri [et al] // Int J Obes Relat Metab Disord.-2002.- Vol.26., N 7.- p.883-896.

136. Once- and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes, text. / L.S. Phillips [et al] // Diabetes Care.-2001.- Vol.24., N 2.- p.308-315.

137. Ovalle F. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 diabetes mellitus. text. / F. Ovalle, R. Azziz // Fertil Steril.-2002.-Vol.77., N 6.- p.1095-1097.

138. Ovarian steroidogenic response to human chorionic gonadotrophin in obsese women with polycystic ovary syndrome: effect of metformin, text. / R.M. Koivunen [et al] // Hum Reprod.-2001.- Vol.16., N 12.- p.2546-2551.

139. Panidis D, Kourtis A, Kukuvitis A, Farmakiotis D, Xita N, Georgiou I, Tsatsoulis A. Association of the T45G polymorphism in exon 2 of the adiponectin gene with polycystic ovary syndrome: role of Delta4-androstenedione. Hum Reprod 2004;19:1728-1733.

140. Parulkar A.A. Nonhypoglycemic effects of thiazolidindiones. text. / A.A. Parulkar [et al] // Ann Intern Med.-2001.- Vol.134- p.61-71.

141. Pioglitazone and metformin in obese women with polycystic ovary syndrome not optimally responsive to metformin, text. / G.J. Glueck [et al] // Hum Reprod.-2003.- Vol.18., N 8.- p.1618-1625.

142. Pioglitazone hydrochloride. Physicians'Desk Reference. 56 ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.-2002.- p.3275-3279.

143. Pioglitazone induces mitochondrial biogenesis in human subcutaneous adipose tissue in vivo, text. / I. Bogacka [et al] // Diabetes.-2005.-Vol.54., N 5.- p.1392-1399.

144. Pishulin A.A. Correction of insulin resistance and hyperlipidemia in polycystic ovary syndrome, text. / A.A. Pishulin, E.N. Andreyeva // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.-2004.- Vol. 18., N 1.- p.316.

145. Plasminogen activator inhibitor activity : an independent risk factor for the high miscarriage rate during pregnancy in women with polycystic ovary syndrome, text. /C.J. Glueck [et al] // Metabolism.-1999.- Vol.48., N 12.-p.1589-1595.

146. Plasminogen activator inhibitor-1 in girls with precocious pubarche: a premenarcheal marker for polycystic ovary syndrome? text. / L. Ibanez [et al] // Pediatr Res.-2002.- Vol.51., N 2.- p.244-248.

147. Polycystic ovary syndrome is associated with endothelial dysfunction, text. / G. Paradisi [et al] // Circulation.-2001.- Vol. 13; 103., N 10.-p.1410-1415

148. Polycystic ovary syndrome, infertility, familial thtombophilia, familial hypofibrinolysis, recurrent loss of in vitro ertilized embryos, and miscarriage, text. / C.J. Glueck [et al] // Fertil Steril.-2000.- Vol.74., N 2.-p.-394-397.

149. Polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor-y gene in 2003 women with polycystic ovary syndrome, text. / S. Korhonen [et al] // Hum Reprod.-2003.- Vol.18., N 3.- p.540-543.

150. Predictive value of glucose-insulin ratio in PCOS and profile of women who benefit from metformin therapy: Obese, lean, hyper ornormoinsulinemic? text. / G. Onalan [et al] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005.- Vol.l;123., N 2.- p.204-211.

151. Predictive value of serum and follicular fluid leptin concentrations during assisted reproductive cycles in normal women and in women with the polycystic ovarian syndrome, text. / C.S. Mantzoros [et al] // Hum.Reprod.- 2000.- Vol.15., N 3.- p.539-544.

152. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin, text. / C. Glueck [et al] // Hum Reprod.-2002.-Vol.17., N 11.- p.2858-2864.

153. Prelevic G.M. Symptomatic treatment of acne and hirsutism. In: Polycystic ovary syndrome, text. / G.M. Prelevic // Ed. By R. Homberg. London.- 2001.- p.110-111.

154. Prevalence of adrenal androgen excess in patients with the polycystic ovary syndrome (PCOS) text. / A. Kumar [et al] // .Clin Endocrinol (Oxf). -2005.- Vol.62., N 6.- p.644-649.

155. Prevalence of the metabolic syndrome in women with PCOS. text. / S. Weerakiet [et al] // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.- 2004.-Vol. 18., N 1. p. 320.

156. Quantitative insulin seneitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humas. text. / A. Katz [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2000.- Vol.85., N 7.- p.2402-2410.

157. Ray A, Huisman MV, Tamsma JT; van Asten J, Bingen BO, The role of inflammation on atherosclerosis, intermediate and clinical cardiovascular endpoints in type 2 diabetes mellitus. Eur J Intern Med. 2009 May;20(3):253-60. Epub 2008 Sep 7.

158. Radowicki S. Influence of a new monophasic oral contraceptive on body metabolism, text. / S. Radowicki, K. Skorzewska, B. Borakowska // Ginekol PoL-2003.- Vol.74., N 9.- p.1002-1007.

159. Raised plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) is not an independent risk factor in the polycystic ovary syndrome, text. / W. U. Atiomo [et al] // Clin Endocrinol (0xf).-2000.- Vol.52., N 4.- p.487-492.

160. Regulation of glucose transport and insulin signaling by troglitason or metformin in adipose tissue of type 2 diabetic subjects, text. / T.P. Ciaraldiet al. // Diabetes.-2002.- Vol.51., N 1,- p.30-36."

161. Relationship between insulin resistance and gonadotropin dissociation in obese and nonobese women with polycystic ovary syndrome, text. / C.Moran [et al] // Fertil Steril.-2003.- Vol.80., N 6.- p.1466-1472.

162. Relationship between serum insulin and leptin polycystic ovary syndrome, text. / M. Maciejwska [et al] // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.-2004.-Vol.18., N 1.-p.210.

163. Relationship of upper body obesity to menstrual disorders, text. / T. Douchi [et al] // Acta Obstetr. Gynecol.Scand.^2002.- Vol.81., N 2.- p.147-150

164. Responses of serum androgen and insulin resistance to metformin and pioglitazone in obese, insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome, text. / C. Ortega- Gonzalez [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2005.- Vol.90., N 3.- p.1360-1365.

165. Role of allelic variants Gly972Arg of IRS-1 and Glyl057Arg of IRS-2 in moderate-to-severe insulin resistance of woman with polycystic ovary syndrome, text. / S.A. El Mkadem [et al] // Diabetes.-2001.- Vol. 50., N 9.- p.2164-2168.

166. Role of the follistatin gene in women with polycystic ovary syndrome, text. / R.M. Calvo [et al] // Fertil Steril.-2001.- Vol.75., N 5.- p.1020-1023.

167. Role of the pentanucleotide (tttta),, polymorphism in the promoter of the CYPlla gene in the pathogenesis of hirsutism, text. / J.L. San Millan [et al] // Fertil Steril.-2001.- Vol.75., N 4.- p.797-802.

168. Romualdi D, Costantini B, Selvaggi L, Giuliani M, Cristello F, Macri

169. F, Bompiani A, Lanzone A, Guido M. Metformin improves endothelial function in normoinsulinemic PCOS patients: a new prospective. Hum Reprod. 2008 Jun 20.

170. Rosiglitazone and ethinyl estradiol/cyproterone acetate as single, and combined treatment of overweight women with polycystic ovary syndrome and insulin resistance, text. / A. Lemay [et al] // Hum Reprod.-2006.-Vol.21., N 1. -p.121-128.

171. Rosiglitazone therapy improves insulin resistance parameters in overweight and obese diabetic patients intolerant to metformin, text. /

172. G.Derosa et al. // International Journal of Obesity.-2004.- Vol.28., N 1.-p.153-158.

173. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome, text. // Fertil Steril.-2004 Vol.81., N1.- p.19-25.

174. Scheen A.J. Hepatotoxicity with thiazolidinediones: is it a class effect? text. / A.J. Scheen // Drug Saf.-2001.- Vol.24., N 12.- p.873-888.

175. Scherbaum W. Metabolic efficacy and safety of once daily pioglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a double-blind, placebo-controlled study, text. / W. Scherbaum, B. Goke // Horm Metab Res.-2002.- Vol.34., N 10.- p.589-595.

176. Role of the follistatin gene in women with polycystic ovary syndrome, text. / R.M. Calvo [et al] // Fertil Steril.-2001.- Vol.75., N 5.- p.1020-1023.

177. Role of the pentanucleotide (tttta),, polymorphism in the promoter of the CYPlla gene in the pathogenesis of hirsutism, text. / J.L. San Millan [et al] // Fertil Steril.-2001.- Vol.75., N 4.- p.797-802.

178. Romualdi D, Costantini B, Selvaggi L, Giuliani M, Cristello F, Macri

179. F, Bompiani A, Lanzone A, Guido M. Metformin improves endothelial function in •normoinsulinemic PCOS patients: a new prospective. Hum Reprod. 2008 Jun 20.

180. Rosiglitazone and ethinyl estradiol/cyproterone acetate as single and combined treatment of overweight women with polycystic ovary syndrome and insulin resistance, text. / A. Lemay [et al] // Hum Reprod.-2006.-Vol.21., N 1. -p.121-128.

181. Rosiglitazone therapy improves insulin resistance parameters in overweight and obese diabetic patients intolerant to metformin, text. /

182. G.Derosa et al. // International Journal of Obesity.-2004.- Vol.28., N 1.-p.153-158.

183. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome, text. // Fertil Steril.-2004 Vol.81., Nl.-p.l9-25.

184. Scheen A.J. Hepatotoxicity with thiazolidinediones: is it a class effect? text. / A.J. Scheen // Drug Saf.-2001.- Vol.24., N 12.- p.873-888.

185. Scherbaum W. Metabolic efficacy and safety of once daily pioglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a double-blind, placebo-controlled study, text. / W. Scherbaum, B. Goke // Horm Metab Res.-2002.- Vol.34., N 10.- p.589-595.

186. Shroff R, Syrop CH, Davis W, Van Voorhis BJ, Dokras A. Risk of metabolic complications in the new PCOS phenotypes based on the Rotterdam criteria. Fertil Steril. 2007 Nov;88(5): 1389-95.

187. Simonil M., C.B. Tempfer, B. Destenaves and B.C.J.M. Fauser Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: polycystic ovary syndrome and ovarian response. Human Reproduction Update, Vol.14, No.5 pp. 459-484, 2008

188. Schoonjans K. Thiazolidinediones: update, text. / K. Schoonjans, J. Auwerx //Lancet.-2000.- Vol.l8;355(9208).,- p.1008-1010.

189. Screening for insulin resistance in polycystic ovary syndrome (PCOS): is there a role for GH, SHBGc, IGF-1, and IGFBP-1? text. / R.P. Kauffman // Fertil Steril.-2001.- Vol.76., N 3S.-p.207-212.

190. Screening women with polycystic ovary syndrome for metabolic syndrome, text. / A. Dokras [et al] // Obstet Gynecol.-2005.- Vol. 106., N1.- p.131-137.

191. Selective effects of pioglitazone on insulin and androgen abnormalities in normo- and hyperinsulinaemic obese patients with polycystic ovary syndrome, text. / D. Romualdi [et al] // Hum reprod.-2003.- Vol.18., N 6.-p. 1210-1218.

192. Selective ovary resistance to insulin signaling in women with polycystic ovary syndrome, text. / X.K. Wu [et al] // Fertil Steril.-2003.-Vol.80., N 4,- p.954-965.

193. Sepilian V. Effects of rosiglitazone in obese women with polycystic ovary syndrome and severe insulin resistance, text. / V. Sepilian, M.J. Nagamani // J Clin Endocrinol Metab.-2005.- Vol.90., N 1,- p.60-65.

194. Serum insulin and dehydroepiandrosterone sulfate level polycystic ovary syndrome, text. / Halerz-Nowakowska [et al] // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.-2004.-Vol. 18., N 1.- p. 209.

195. Serum interleukin-18 concentrations are increased in the polycystic ovary syndrome: relationship to insulin resistance and to obesity, text. / H.F. Escobar-Morreale [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2004.-Vol.89., N 2.- p.806-811.

196. Shobokshi A. Correction of insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome by combined rosiglitazone and clomiphene citrate therapy, text. / A. Shobokshi, M. Shaarawy // J Soc Gynecol Investig.-2003.- Vol.10., N 2.- p.99-104.

197. Spremovic S. Correlation between leptin and FSH and LH patients with PCOS. text. / S. Spremovic, B. Brkic // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.-2004.-Vol. 18., N 1.-p.248.

198. Stein I.F. Surgital treatment of bilateral polycistic ovaries, text. / I.F. Stein, M.R. Cohen // Am J Obstet GynecoL-1939.- Vol.38.- p.465.

199. Sturrock N.D. Metformin does not enhance ovulation induction in clomiphene resistant polycystic ovary syndrome in clinical practice, text. / N.D. Sturrock, B. Lannon, T.N. Fay // Br J Clin Pharmacol.-2002.-Vol.53., N 5.- p.469-473.

200. Takeuehi T. Basal leptin concentrations in women with normal and dysfunctional ovarian conditions, text. / T. Takeuehi, O. Tsutsumi // Int J Gynaecol Obstet. -2000.- Vol.69., N 2.- p.127-133.

201. The association between polycystic ovaries and endometrial cancer, text. / O.C. Pillay [et al] // Hum Reprod.-2006.- Vol.21., N 4.- p.924-929.

202. The decrease in luteinizing hormone secretion in response to weight reduction is inversely related to the severity of insulin resistance in overweight women, text. / T.L. Butzow [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2000.- Vol. 85., N 9.- p.3271-3275.

203. The effects of rosiglitazone and metformin on menstrual cyclicity and hirsutism in polycystic ovary syndrome, text. / M. Yilmaz [et al] // Gynecol Endocrinol.-2005.- Vol.21., N 3.- p.154-160.

204. The nature of hyperinsulinaemia (insulin resistance) in endometrial carcinoma: of plasma levels of insulin and c-pepride. text. / L.M. Bershtein [et al] // Vopr 0nkol.-2000.- Vol.46., N 2.- p.191-195.

205. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. The P450 superfamily: updated listing of all genes and recommended nomenclature for the chromosomal loci, text. / D.W. Nebert [et al] // DNA.-1989.-Vol.8., N 1.- p.1-13.

206. Thiazolidinediones influence plasma steroids of male obese Zucker rats, text. / C. Furnsinn [et al] // Endocrinology.-2002.- Vol.143., N 1.-p.327.

207. Tolman KJ. Thiazolidinedione hepatotoxicity: a class effect? text. / K.J. Tolman // Int J Clin Pract Suppl.-2000.- Vol.113.- p.29-34.

208. Tonetti D.A. Targeted antiestrogens to treat and prevent diseases in women, text. / D.A. Tonetti, V.S. Jordan // Mol Med Today.-1996.-Vol.2., N 5.- p.218-223.

209. Troglitazone but not metformin restores insulin-stimulated phosphoinositide 3-kinase activity and increases pllOP protein levels inskeletal muscle of type 2 diabetic subjects text. / B. Kim [et al] // Diabetes.-2002.- Vol.51., N 2.- p.443-448.

210. Paradisi G.J. et al. //Troglitazone therapy improves endotelial function to near normal levels in women with polycystic ovary syndrome, [text] / J Clin Endocrinol Metab.-2003.-Vol.88., N 2.- p.576-580.

211. Stumvoll M. et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity, [text] // Diabetes Care.-2000.-Vol.23., N 3,- p.295-301.

212. Urbanek M. Allelic variants of the follistatin gene in polycystic ovary syndrome, text. // J Clin Endocrinol Metab.-2000.- Vol.85., N 12.-p.4455-4461.

213. Urbanek M, Woodroffe A, Ewens KG, Diamanti-Kandarakis E, Legro RS, Strauss JF, HI, Dunaif A, Spielman RS. Candidate gene region for polycystic ovary syndrome on chromosome 19pl3.2. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6623-6629.

214. Zulian E, Sartorato P, Schiavi F, Moghetti P, Castello R, Mantero F, Opocher G, Scaroni C. The M235T polymorphism of the angiotensinogen gene in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2005 ;84: 1520-1521.

215. Vaziri N. Mechanisms of Lead-Induced Hypertension and Cardiovascular Disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 Jun 20.

216. Villuendas G, San Millan JL, Sancho J, Escobar-Morreale HF. The -597 G-.A and -174 G-.C polymorphisms in the promoter of the IL-6 gene are associated with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1134-1141.

217. Vryonidou A, Papatheodorou A, Tavridou A, Terzi T. Association of hyperandrogenemic and metabolic phenotype with carotid intima-media thickness in young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005 May; 90(5):2740-6.

218. Wallace T.M. The assessment of insulin resistant in man. text. / T.M. Wallace, D.R. Matthews //Diabet Med.-2002.- Vol.19., N 7.- p.527-534.

219. Wijeyaratne CN, Nirantharakumar K, Baien AH, Barth JH, Sheriff R, Belchetz PE. Plasma homocysteine in polycystic ovary syndrome: does it correlate with insulin resistance and ethnicity? Clin Endocrinol (Oxf). 2004 May;60(5):560-7

220. Walch K, Grimm C, Zeillinger R, Huber JC, Nagele F, Hefler LA. A common interleukin-6 gene promoter polymorphism influences the clinical characteristics of women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;81:1638-1641.

221. Yamashita H. Physiologic and molecular alterations in carbohydrate metabolism during pregnancy and gestation diabetes mellitus, text. / H. Yamashita, J. Shao, J.E. Friedman // Clin Obstet Gynecol.-2000 Vol.43., N1.- p.87-98.

222. Yen S.S. The polycystic ovary syndrome, text. /S.S. Yen // Clin Endocrinol (Oxf).-1980.- Vol.12., N 2.- p. 177-207.

223. Yildirim B. Relation of intra-abdominal fat distribution to metabolic in nonobese patients with polycystic ovary syndrome, text. / B. Yildirim, N. Sabir, B. Kaleli // Fertil Steril.-2003.- Vol.79., N 6.- p.1358-1364.

224. Yilmaz M. et al. The effects of rosiglitazone and metformin on insulin resistance and serum androgen levels in obese and lean patients with polycystic ovary syndrome, [text] III J Endocrinol Invest.-2005.-Vol.28.,N 11.- p.1003-1008.