Функциональное исследование инсуляторов регуляторной области гена Ultrabithorax Drosophila melanogaster тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ибрагимов Айрат Набиуллович

• Ибрагимов Айрат Набиуллович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Ибрагимов Айрат Набиуллович

Оглавление

Список использованных сокращений и терминов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Цель и задачи исследования

Научная новизна. Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Личное участие автора в проведении исследований

Структура и объем работы

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Открытие инсуляторов

1.2. Открытие инсуляторных белков

1.3. Вклад инсуляторов в топологию хроматина

1.3.1. CTCF и когезин отвечают за формирование хроматиновых петель и инсуляцию ТАДов у млекопитающих

1.3.2. Механизм CTCF / когезин опосредованного формирования петель

1.3.3. Динамика инсулятор-зависимой организации хроматина

1.4. Свойства инсуляторов и инсуляторных белков

1.4.1. Блокирование коммуникации между регуляторными элементами и промоторами

1.4.2. Байпас инсуляторов

1.4.3. Блокирование распространения гистоновых меток

1.4.4. Роль в установлении дальних контактов

1.4.5. Роль в транс-регуляции

1.4.6. Тканеспецифичное действие инсуляторов

1.5. Инсуляторы в развитии организма млекопитающих

1.6. Комплекс Bithorax. Инсуляторы в развитии организма дрозофилы

1.6.1. Организация регуляторных доменов комплекса Bithorax

1.6.2. Границы регуляторных доменов BX-C

1.6.3. ^ис-регуляторные элементы BX-C

1.7. Факторы регулирующие дальние взаимодействия между энхансерами и промоторами

1.7.1. Коммуникаторные элементы и вероятная роль GAF в их активности

1.7.2. Роль сайтов связывания CTCF в установлении энхансер-промоторных взаимодействий

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Молекулярное клонирование

2.1.1. Общие методы работы с ДНК

2.1.2. Методы работы с E. coli

2.2. Стратегия создания линий с заменой Fab-2, Fab-7 и bx PRE-vCTCF

2.2.1. Получение делеции Fab-2 (Fub)

2.2.2. Получение делеции регуляторного района гена Ubx, включающего bx PRE и вариабельный сайт CTCF

2.2.3. Создание трансгенных линий Drosophila melanogaster

2.3. Приготовление кутикулярных препаратов

2.4. Иммуноокрашивание эмбрионов

2.5. Метод торможения в геле ДНК-белковых комплексов (EMSA - electrophoretic mobility shift assay)

2.6. Иммунопреципитация хроматина (ChIP)

2.6.1. Выделение хроматина из мух

2.6.2. Иммунопреципитация хроматина с последующей количественной ПЦР

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Изучение функционально значимых элементов в регионе bx PRE-vCTCF из интрона гена Ubx

3.1.1. Вариабельный dCTCF сайт из интрона гена Ubx является избыточным

3.1.2. Вариабельный dCTCF сайт и bx PRE не проявляют инсуляторную активность в

F7attp50

3.1.3. LBC связывается с bx PRE in vitro за счёт GAGA-мотивов

3.1.4. Роль GAGA-мотивов и сайтов связывания Pho в коммуникаторной активности bx PRE

3.1.5. bxd PRE полностью восстанавливает мутантный фенотип, вызванный делецией A3.4attP

3.1.6. LBC связывается с предпромоторной областью гена Ubx in vitro

3.2. Функциональный анализ инсулятора Fab-2 (Fub)

3.2.1. Для инсуляторной функции границы Fab-2 (Fub) необходим сайт Su(Hw), но не сайт dCTCF

3.2.2. F2177 выполняет функцию границы в эндогенном положении

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список использованных сокращений и терминов

мМ - миллимоль

мкл - микролитр

мл - миллилитр

dH2O - деионизированная вода

гРНК - гидовая РНК

ПС - парасегмент

GOF - gain of function

LOF - loss of function

LBC - late boundary complex

CTCF - CCCTC-binding factor

HOX-гены - гомеозисные гены

3C - chromosome conformation capture

PRE - Polycomb group response element, регуляторный элемент, с которым связываются белки группы Polycomb

ТАД- топологически ассоциированные домены хроматина- Topologically Associating Domains BX-C - Биторакс-комплекс

ChIP - Chromatin immunoprecipitaion - метод иммунопреципитации хроматина ChIP-seq - ChIP-sequencing - метод иммунопреципитации хроматина с последующим выскопроизводительным секвенированием

EMSA - electrophoretic mobility shift assay - метод торможения в геле ДНК-белковых комплексов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

IgG - иммуноглобулин G

input - образец до иммунопреципитации

ТФ — транскрипционный фактор PcG — белки группы Polycomb т.п.н. - тысяч пар нуклеотидов м.п.н. - миллион пар нуклеотидов п.н. — пар нуклеотидов

AID - auxin-inducible degron, ауксин-индуцибельная дегронная система АТФ - аденозинтрифосфат

LAD - lamina-associated domain, ламино-ассоциированный домен

H3K27me3 - trimethylated lysine 27 on histone H3, триметилирование лизина 27 гистона H3

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональное исследование инсуляторов регуляторной области гена Ultrabithorax Drosophila melanogaster»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Хромосомы многоклеточных эукариот организованы в последовательность дискретных топологически независимых доменов - ТАДов [1]. Внутри этих доменов происходят динамические взаимодействия между регуляторными элементами (энхансерами и сайленсерами) и промоторами генов-мишеней. В противоположность этому, регуляторные взаимодействия между энхансерами/сайленсерами, расположенными в одном ТАДе, и потенциальными генами-мишенями в соседних ТАДах, сильно подавлены. Считается, что специальные элементы, называемые границами, или инсуляторами, отвечают за ограничение регуляторных взаимодействий пределами одного ТАДа [2].

Инсуляторы играют важнейшую роль в определении хромосомной архитектуры и активности парасегмент-специфичных регуляторных доменов, которые контролируют экспрессию трех гомеозисных генов генного комплекса BX-C Drosophila melanogaster: Ubx, abd-A и Abd-B [3]. BX-C включает в себя регион 300 т.п.н., и разделен на ряд функционально-автономных регуляторных доменов. Регуляторные домены последовательно активируются в парасегментах вдоль переднезадней оси. Чтобы создать правильный парасегмент-специфичный паттерн экспрессии гомеозисных генов, девять регуляторных доменов должны быть способны функционировать автономно. Автономия обеспечивается инсуляторами/границами, которые ограничивают каждый из девяти регуляторных доменов. Делеция границы между доменами приводит к трансформации переднего парасегмента в копию заднего. Этот фенотип характерен для так называемых мутаций с усилением функции (gain of function, GOF) [3; 4].

Белок CTCF был описан как основной компонент границ млекопитающих [5-7]. В то время как более десяти белков с инсуляторной активностью описано для дрозофилы [8-12]. Границы дрозофилы, как правило, имеют несколько сайтов связывания CTCF и/или других инсуляторных белков [13]. Вклад отдельных инсуляторных белков в активность границы может быть неравнозначным [14]. Вопрос о том, связываются ли инсуляторные белки с границами независимо или рекрутируют друг друга, остается не до конца изученным.

Для инсуляторов характерна способность специфично взаимодействовать с идентичной копией такого же инсулятора [15]. Также многие инсуляторы предпочтительно взаимодействуют с инсуляторами из того же геномного локуса [16; 17]. Благодаря этому свойству инсуляторы могут эффективно сближать энхансер и промотор в трансгенных конструкциях [15; 18; 19]. Имеющееся литературные данные указывают на значительную роль сайтов CTCF в стабилизации

либо в установлении de novo энхансер-промоторных контактов у млекопитающих [20-23]. Регуляция энхансер-промоторных взаимодействий инсуляторами в геноме дрозофилы изучена в основном на моделях трансгенных конструкций, эндогенная регуляция изучена слабее [24; 25]. Одним из наиболее изученных примеров являются границы Fab-7 и Fab-8 из регуляторного района Abd-B [26; 27]. Необходимо отметить, что за способность устанавливать энхансер-промоторные взаимодействия в этих границах отвечают не инсуляторные последовательности, а коммуникаторные элементы, как показали недавние функциональные исследования [28; 29].

Согласно современным представлениям, в организации регуляторных взаимодействий в геноме дрозофилы участвует два класса элементов с диаметрально противоположными функциями [30; 31]. Специализированный класс коммуникаторных элементов обеспечивает контакт промоторов с дистальными энхансерами (часто за пределами локального ТАДа) и необходим для правильной активации многих генов в процессе эмбриогенеза. Инсуляторы увеличивают специфичность этих взаимодействий путем ограничения контактов между регуляторными элементами пределами одного ТАДа. Инсуляторы и коммуникаторные элементы крайне редко колокализуются и имеют различные профили связывания белков и модификаций гистонов. Полногеномные исследования указывают, что в организации генома дрозофилы участвует по крайней мере 2034 инсулятора и 620 коммуникаторных элементов [30].

Регуляторный район гена Ubx является уникальной моделью для изучения этих двух классов элементов. Граница Fab-2 (Fub) находится между bxd/pbx доменом, который активирует Ubx в парасегменте 6, и iab-2 доменом, который контролирует экспрессию abd-A в парасегменте 7. Fab-2 содержит сайты связывания для инсуляторных белков Pita, Su(Hw) и dCTCF. Делеция всей границы приводит к полному превращению сегмента А1 в копию сегмента А2. Легко детектируемый фенотип мутантов и наличие сайтов для различных инсуляторных белков делают Fab-2 удобной моделью для изучения вклада отдельных белков в инсуляторную активность границы. Регуляторный район гена Ubx, содержащий bx PRE и вариабельный сайт dCTCF, расположен на 30 т.п.н. ниже промотора. Предполагаемый коммуникаторный элемент в этом районе способен сегмент-специфично взаимодействовать с промотором Ubx. Однако, роль этого элемента в регуляции экспрессии Ubx не была изучена. Данная работа посвящена изучению инсуляторной активности границы Fab-2 (Fub), а также поиску функционально значимых элементов в регуляторном регионе гена Ubx, включающем в себя bx PRE и вариабельный сайт dCTCF.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы является выявление функционально значимых участков границы Fab-2 (Fub) и регуляторного региона гена Ubx, включающего bx PRE и вариабельный сайт связывания dCTCF.

В связи с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Удалить регуляторную область гена Ubx, включающую в себя вариабельный сайт связывания dCTCF и bx PRE. Изучить фенотипическое проявление делеции.

2. Исследовать роль вариабельного сайта связывания dCTCF и коровых элементов bx PRE в регуляции экспрессии Ubx. Протестировать коммуникаторную активность границы Fab-7 в локусе Ubx.

3. Изучить роль белкового фактора LBC (поздний эмбриональный комплекс) в коммуникаторной активности bx PRE.

4. Исследовать функциональную активность фрагмента 177 п.н. границы Fab-2, F2177, в эндогенном положении и на месте границы Fab-7.

5. Определить значимость сайтов связывания Su(Hw) и dCTCF в инсуляторной активности границы Fab-2.

Научная новизна. Теоретическая и практическая значимость работы

В работе проведено комплексное исследование структуры и свойств регуляторных элементов гена Ubx: границы Fab-2 и коммуникаторного элемента в составе bx PRE. C этой целью были использованы современные методы редактирования генома in vivo. В результате впервые показано, что удаление фрагмента 3408 п.н. из интрона гена Ubx, включающего в себя вариабельный сайт dCTCF и bx PRE, приводит к дефектам развития дрозофилы. Причем гомеозисный фенотип делеции был вызван утратой bx PRE.

В ходе работы были созданы две новые генетические платформы: A3.4attP и F2attP. Платформа A3.4attP создана путем замены регуляторной последовательности гена Ubx, включающей в себя вариабельный сайт dCTCF и bx PRE, на attP сайт и может быть использована для изучения дальних взаимодействий в локусе Ubx.

Платформа Fab-7attP50 использованная в работе, была создана ранее [26]. Использование этих платформ позволило нам изучить активность регуляторных элементов в нативном и гетерологичном контексте. Зачастую активность регуляторных элементов избыточна, и их функция в нативном контексте замаскирована присутствием других элементов со сходной функцией. Использование платформы для тестирования элемента в гетерологичном контексте позволяет решить эту проблему. Так, используя платформу для замены Fab-7attP50, мы смогли установить, что фрагмент ДНК содержащий bx PRE и vCTCF не имеет инсуляторной активности.

Использование платформы A3.4attP позволило изучить специфичность активности коммуникаторных элементов. Мы установил, что только PRE элементы из регуляторных доменов гена Ubx могут восстанавливать мутантный фенотип, вызванный делецией A3.4attP. На основании анализа фенотипов различных производных bx PRE в платформе A3.4attP разработана модель энхансер-промоторных взаимодействий в регуляторном домене abx/bx.

Платформа F2attP создана путем замены границы Fab-2 на attP сайт и может быть использована для тестирования блокирующей активности различных генетических элементов. Используя платформы F2attP и Fab-7attP50 было показано, что активность Fab-2 зависит от сайта связывания Su(Hw) и является стадия-специфичной. Установлено, что сайт dCTCF, напротив, не оказывает влияния на инсуляторную функцию Fab-2. Также впервые показано, что единичные сайты Su(Hw) и dCTCF не способны формировать функциональную границу.

Методология и методы исследования

Работа произведена с использованием современных методов молекулярной биологии и применением современных лабораторных инструментов (ПЦР-амплификаторы в реальном времени, конфокальная микроскопия, центрифуги и другие). Среди применявшихся в работе методов можно выделить следующие: ПЦР, молекулярное клонирование, геномное редактирование с помощью СШБРЯ - сяб9, выделение и очистка плазмидной и геномной ДНК, электрофорез нуклеиновых кислот в агарозном геле, торможение ДНК-белковых комплексов в геле, выделение и иммунопреципитация хроматина, количественная ПЦР, иммуноокрашивание эмбрионов и другие.

Положения, выносимые на защиту

1. Делеция фрагмента 3408 п.н. из регуляторной области гена Ubx, включающего в себя вариабельный сайт dCTCF и сайленсер bx PRE, приводит к развитию bithorax фенотипа, который выражаются в частичной трансформации сегмента Т3 в сегмент Т2. Последовательность bx PRE размером 493 п.н. и последовательность bxd PRE размером 1090 п.н. полностью восстанавливают мутантный фенотип, вызванный делецией.

2. Вариабельный сайт dCTCF из регуляторной области гена Ubx является избыточным и не проявляет инсуляторной активности на месте границы Fab-7.

3. Белковый фактор LBC (поздний эмбриональный комплекс) связывается с bx PRE. Связывание с LBC in vitro зависит от наличия GAGA-мотивов, но не сайтов связывания белка Pho. Для коммуникаторной активности bx PRE in vivo необходимы GAGA-мотивы, при этом удаление сайтов связывания Pho не имеет на нее влияния.

4. Последовательность 177 п.н. границы Fab-2 (Fub), F2177, включающая в себя сайты Su(Hw) и dCTCF, выполняет функцию границы в эндогенном положении и на месте границы Fab-7.

5. Блокирующая активность фрагмента F2177 зависит от сайта связывания Su(Hw) и имеет стадия-специфичный характер. Удаление сайта dCTCF не оказывает значительного эффекта на инсуляторную функцию F2177. Единичные сайты связывания Su(Hw) либо dCTCF не способны формировать полноценную границу.

Степень достоверности и апробация результатов

Работа была апробирована на одной международной конференции. По результатам работы опубликованы семь статей в международных журналах. Цель, поставленная в работе, достигнута.

Публикации:

1. Ибрагимов А.Н., Былино О.В., Кырчанова О.В., Шидловский Ю.В., White R., Schedl P, Георгиев П.Г. Вариабельный сайт CTCF из интрона гена Ubx Drosophila melanogaster является избыточным и не имеет инсуляторной активности // Доклады Российской академии наук. Науки о жизни, 2022, Т. 505, No. 1, С. 173-175.

2. Kyrchanova O., Maksimenko O., Ibragimov A., Sokolov V., Postika N., Lukyanova M., Schedl P., Georgiev P. The insulator functions of the Drosophila polydactyl C2H2 zinc finger protein CTCF: Necessity versus sufficiency // Science Advances, 2020, Vol. 6, No. 13.

Обзорные статьи:

1. Ibragimov A.N., Bylino O.V., Shidlovskii Y.V. Molecular Basis of the Function of Transcriptional Enhancers // Cells, 2020, Vol. 9, No. 7, P. 1620.

Тезисы конференций:

1. Ibragimov A.N., Kyrchanova O.V., Shidlovskii Y.V., Georgiev P.G., Schedl P. Boundaries of Ultrabithorax gene regulatory domains // 43 th FEBS Congress, Prague, Czech Republic, FEBS Open Bio 8 (Suppl. S1) (2018), P. 99.

Личное участие автора в проведении исследований

Большая часть представленных результатов была получена автором самостоятельно, либо при непосредственном участии автора. Самостоятельно были проведены эксперименты по торможению ДНК-белковых комплексов в геле (EMSA), молекулярному клонированию генетических конструкций, получению трансгенных линий Drosophila melanogaster, приготовлению кутикулярных препаратов и иммуноокрашиванию эмбрионов. Молекулярное клонирование генетических конструкций фрагментов Fab-2 было проведено совместно с Кырчановой О.В. Иммунопреципитации хроматина была проведена Максименко О.Г. Автор принимал непосредственное участие в обсуждении и планировании экспериментов, а также в интерпретации результатов и подготовке данных для публикаций.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав («Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты»), обсуждения результатов и выводов. Работа изложена на 149 страницах, содержит 34 рисунка. Список литературы включает 349 источников.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Открытие инсуляторов

Первые данные о роли инсуляторов дрозофилы в поддержании автономности соседних регуляторных доменов были получены из исследований гомеозисного гена Abdominal-B (Abd-B). Спонтанная хромосомная делеция привела к утрате инсулятора между двумя регуляторными регионами, каждый из которых регулирует экспрессию Abd-B в своем сегменте. Это, в свою очередь, вызвало эктопическую активацию Abd-B в неправильном сегменте тела, как если бы два регуляторных домена слились и утратили способность работать независимо [32]. Дополнительные данные о функции инсуляторов были получены из наблюдений мутагенного эффекта мобильного элемента gypsy. Когда gypsy путем транспозиции встраивается между геном и дистальным тканеспецифичным энхансером, он способен предотвращать экспрессию гена в этой ткани [33; 34]. Это свидетельствует о том, что gypsy каким-то образом может инсулировать промотор от энхансера.

Трансгенные конструкции для тестирования инсуляторной активности были разработаны в 1991 году. Тестируемые локусы подбирались на основании их расположения между активным и репрессированным хроматином. Первым был протестирован heat-shock локус дрозофилы, который ограничен инсуляторами scs и scs'[35]. Первый инсулятор позвоночных был обнаружен в ^-глобиновом локусе курицы. Инсулятор представляет из себя проксимальную часть одного из четырех гиперчувствительных сайтов ДНК-азы I - 5'HS4 и расположен на границе деконденсированного ^-глобиного локуса и соседнего репрессированного домена [36]. Анализ с использованием репортерных конструкций показал, что, когда эти элементы находятся между промотором и энхансером/сайленсером они способны блокировать промотор от активации/репрессии (Рисунок 1А). Так же было обнаружено, что инсуляторы ограничивающие трансген способны защищать промотор от эффекта положения [37] (Рисунок 1Б). Важно отметить, что хотя множество инсуляторов было проанализировано в трансгенных конструкциях, лишь немногие были функционально исследованы в нативном контексте.

1.2. Открытие инсуляторных белков

У дрозофилы и млекопитающих, многие охарактеризованные инсуляторы имеют размер в сотни пар нуклеотидов и рекрутируют, так называемые, инсуляторный (архитектурные) белки. Первый открытый инсуляторный белок называется CCCTC-связывающий фактор, CTCF. Он был выделен из клеточного экстракта курицы благодаря его аффинности к y^-глобиновому инсулятору

[38] (Рисунок 2). На сегодняшний день CTCF это единственный белок с инсуляторной функцией описанный у позвоночных. Однако, данные указывают, что некоторые сайты в

Рисунок 1. Анализ на инсуляторную функцию с использованием репортерных генов.

Тестируемый инсулятор (зеленый) подбирается на основании расположения в геноме между активным и репрессированным хроматином. (А) Тестируемый фрагмент помещается между регуляторным элементом (сайленсер / энхансер) и репортерным геном в одном трансгене (серый). Если фрагмент работает как инсулятор, то репортерный ген не будет регулироваться регуляторным элементом. (Б) Трансген (серый) содержащий репортерный ген (черная стрелка) ограничен двумя тестируемыми фрагментами и встроен в случайное место в геноме. Если фрагменты являются инсуляторами, то репортерный ген будет экспрессироваться на одинаковом уровне в разных локусах, потому что он будет защищен от взаимодействия с локальными регуляторными элементами (так же называется позиционным эффектом). Взято из [12] с изменениями.

геноме связанные с РНК полимеразой III так же могут быть инсуляторами. Это говорит о том, что инсуляторная функция не всегда зависит от присутствия инсуляторных белков [39]. В отличие от позвоночных, более десяти белков с инсуляторной активностью было описано у

дрозофилы [9; 11; 40; 41](Рисунок 2). Инсуляторная функция дрозофилиного гомолога CTCF (dCTCF), была описана в BX-C и с использованием трансгенных конструкций [42]. Сайты связывания CTCF обнаруживаются у многих билатерально-симметричных животных, но отсутствуют у грибов и растений [43; 44]. Другие инсуляторные белки (ИБ) дрозофилы были обнаружены на основании связывания с последовательностями известных инсуляторов [45], путем генетического анализа на необходимость для функционирования инсуляторов, и биохимической очисткой белков-партнеров CP190 (англ. Centrosomal protein 190kD) [40; 46]. Многие ИБ связываются с ДНК доменами цинковых пальцев (Рисунок. 2). За исключением CTCF, ИБ дрозофилы эволюционно не консервативны [33; 47; 48]. Возможно, большое число различных ИБ необходимо дрозофиле из-за компактности генома, поскольку малый размер генома требует высокого уровня инсуляции между генами. Так же возможно, что большее число функциональных исследований, выполненных на дрозофиле, позволило выявить различные ИБ

быстрее чем для позвоночных.

Рисунок 2. Примеры известных инсуляторных белков человека и дрозофилы. CTCF: CCCTC-binding factor; Su(Hw): Suppressor of Hairy wing; Ibf: Insulator binding factor; ZIPIC: Zinc-finger protein interacting with Cp190; Cp190: Centrosomal protein 190 kDa; Mod(mdg4): modifier of mdg4; BEAF-32: Boundary element-associated factor of 32 kDa; ZnF: zinc finger; ZAD: zinc finger associated domain; BTB: Broad-Complex, Tramtrack and Bric-a-brac; bHLH: basic helix-loop-helix; BED: BEAF-32 и DREF; BESS: BEAF-32, Suvar(3)7 и Stonewall. Взято из [12] с изменениями.

1.3. Вклад инсуляторов в топологию хроматина

В течение прошлого десятилетия развитие методов визуализации и определения конформации хромосом, сокращённо называемых 3C (англ. chromosome conformation capture, 3C) позволило начать выявлять ключевые особенности организации хроматина в ядрах эукариотических клеток. В ядрах метазойных организмов каждая хромосома занимает строго определённое положение, называемое хромосомной территорией. В свою очередь, каждая хромосома сегрегирована на транскрипционноактивные (А-тип) и неактивные (B-тип) компартменты. Оба типа компартментов могут формироваться путем взаимодействия различных регионов ДНК находящихся на больших расстояниях друг от друга [49]. Еще одна форма организации хроматина, это топологически ассоциированные домены (ТАДы). ТАД это регион размером до одного м.п.н., который характеризуются высокой частотой взаимодействий внутри региона, и низкой частотой взаимодействий с хроматином за пределами ТАДа [50]. ТАДы часто могут иметь в своем составе так называемые петлевые домены, которые формируются при плотном взаимодействии дистальных локусов внутри ТАДа. Петли могут так же формироваться в результате сильного взаимодействия между границами ТАДа. Часто c плотно взаимодействующими локусами и границами ТАДов связываются инсуляторные белки, так же называемые архитектурными белками. Для них хорошо описана роль в формировании ТАДов, петлевых доменов и контроле ^wc-регуляторных взаимодействий в геноме.

1.3.1. CTCF и когезин отвечают за формирование хроматиновых петель и инсуляцию ТАДов у млекопитающих

Последние Hi-C исследования демонстрируют, что инсуляторный белок CTCF, содержащий кластер доменов цинковых пальцев С2Н2-типа, и белковый комплекс когезин отвечают за формирование хроматиновых петель и инсуляцию ТАДов во всем геноме [51]. Ранние работы показали, что CTCF преимущественно связывается со своими сайтами расположенными в границах ТАДов и часть этих сайтов формируют петли друг с другом внутри ТАДов [50]. Эти наблюдения дали основания предполагать, что свойство CTCF образовывать петли определяет его роль в формировании ТАДов [52]. Удаление границы ТАДа, либо сайтов CTCF внутри этой границы, приводило к слиянию двух соседних ТАДов и потере инсуляции от энхансеров расположенных в соседнем домене [53-56]. Нокдаун CTCF с помощью РНК-интерференции вызывает частичное снижение инсуляции ТАДов, а так же частоты взаимодействий внутри них [57]. В то же время, использование ауксин-индуцибельной дегронной системы (англ. auxin-inducible degron, AID) для удаления CTCF из эмбриональных

стволовых клеток мыши привело к сильному снижению петлеобразования и инсуляции ТАДов [58; 59]. По аналогии, делеция или удаление с помощью AID материнского когезина или загрузчика когезина NIPBL в зиготе мыши привело к полной потере петлевых доменов и ТАДов [60-62]. Исследование больших сегментов генома единичных клеток с использованием микроскопии супер-высокого разрешения подтвердило, что ТАДы существуют и на уровне отдельных клеток, но их расположение в отдельных клетках варьирует (Рисунок 3) [63-65]. Однако, в среднем, CTCF и когезин с высокой частотой связываются с границами ТАДов (Рисунок 3). AID-опосредованное удаление когезина не привело к распаду ТАДов, но сделало их расположение в геноме более случайным. Эти результаты указывают, что ТАДы могут формироваться без когезина, и подчеркивают важность использования техник высокого разрешения на отдельных клетках.

Рисунок 3. Когезин необходим для позиционирования границ ТАДов на сайтах CTCF.

Расположение ТАДов варьирует в индивидуальных клетках, но с наибольшей частотой приходится на сайты обогащенные CTCF и когезином. При нокдауне когезина локализация границ ТАДов становится случайной. В НьС экспериментах из множества клеток это наблюдается как полная утрата ТАДов.

Важно отметить, что удаление CTCF или когезина не упраздняет А и В компартменты хроматина. Наоборот, утрата когезина или ЖPBL усиливает компартментализацию [58; 61; 62]. Это указывает на то, что эти два уровня организации хроматина не иерархичны и что ТАДы могут

заставлять активные и репрессированные компартменты ассоциировать друг с другом (Рисунок 4). Транскрипционная активность высоко коррелирует с уровнем компартментализации и является главным фактором определяющим формирование компартментов [1]. Вопросы о том, как компартменты образуются и в какой степени они определяют организацию генома остаются открытыми.

Рисунок 4. ТАДы и компартменты не являются иерархичными структурами. CTCF / когезин-зависимые ТАДы заставляют А и В компартменты взаимодействовать друг с другом. Утрата ТАДов усиливает сегрегацию компартментов по всему геному.

С момента открытия роли когезина в инсуляторной функции CTCF в интерфазе было предложено множество различных моделей, объясняющих как когезиновое кольцо вызывает формирование петель. Общепринятая на сегодняшний день модель опирается на наблюдение, что сайты CTCF в основании петлевых доменов обратно ориентированы относительно друг друга [52]. Согласно этой модели, когезин садится на ДНК и протягивает ее через себя до тех пор, пока не достигнет молекулы CTCF в правильной ориентации (Рисунок 5). Эта модель называется петлевой экструзией. Нокаут или нокдаун фактора Wapl, снимающего когезин с ДНК, или его кофактора Pds5 приводит к когезин-зависимому увеличению размера петель и ТАДов, [58; 60; 66]. Этот результат согласуется с моделью петлевой экструзии. Hi-C и Hi-Chip с ультра-глубоким секвенированием, выявили так называемые "полосы экструзии", демонстрирующие плотный контакт между основанием петли и всем ТАДом [67; 68]. Полосы экструзии часто видны только на одной стороне ТАДа, это указывает на то, что экструзия может происходить, когда одна субъединица когезина задерживается на CTCF инсуляторе, а другая протягивает весь домен через себя и увеличивает петлю. Vian с соавторами показали, что восстановление петель после AID-

Ç_Z> Когезин

-—Q_S КомпартментА ---Компартмент В

О CTCF

1.3.2. Механизм CTCF / когезин опосредованного формирования петель

опосредованного удаления когезина требует АТФ [68]. Интересно, что АТФ необходим только для формирования петель, но не для их поддержания. Когезин принадлежит к большому семейству SMC (англ. Structural Maintenance of Chromosomes) АТФ-аз. К этому же семейству принадлежит и конденсин, который играет ключевую роль в сегрегации хромосом в митозе и мейозе. Процесс конденсин-опосредованной экструзии был визуализирован в реальном времени in vitro [69].

Рисунок 5. Модель петлевой экструзии. Когезин загружается на хроматин, преимущественно на супер-энхансеры, и постепенно протягивает хроматин через себя. Петля хроматина продолжает расти пока когезин не встретит молекулу CTCF в правильной ориентации. Экструзия может происходить в одном или обоих направлениях. Процесс требует затрат АТФ и, возможно, АТФ-азной активности самого когезина.

Несмотря на радикальные изменения в организации генома, утрата CTCF или когезина вызывает лишь минимальные изменения в общей экспрессии генов. Высокопроизводительное секвенирование РНК показало, что только 370 генов продемонстрировали значительное изменение экспрессии через один день после удаления CTCF [59]. В соответствии с функцией

CTCF в инсуляции ТАДов, гены, продемонстрировавшие увеличение экспрессии, расположены у границ ТАДов, при этом граница разделяет ген от соседнего энхансера. Гены со сниженной экспрессией, как правило, не расположены у оснований ТАДов, но связывание CTCF было показано рядом с их сайтами старта транскрипции. При этом направление сайта CTCF часто совпадало с направлением транскрипции, указывая на роль в формировании петли, приближающей промотор к энхансеру. Удаление когезина или NIPBL приводит к более сильным изменениям экспрессии, в частности снижению экспрессии генов расположенных рядом с суперэнхансерами, а так же усилению межгенной транскрипции [61; 62]. Данные указывают, что когезин может играть большую роль чем CTCF в установлении энхансер-промотор контактов внутри ТАДов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ибрагимов Айрат Набиуллович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Rowley M.J., Nichols M.H., Lyu X., Ando-Kuri M., Rivera I.S.M., Hermetz K., Wang P., Ruan Y., Corces V.G. Evolutionarily Conserved Principles Predict 3D Chromatin Organization//Molecular Cell, 2017, Vol. 67, No. 5, P. 837-852.e7.

2. Maeda R.K., Karch F. The ABC of the BX-C: the bithorax complex explained//Development, 2006, Vol. 133, No. 8, P. 1413-1422.

3. Maeda R.K., Karch F. The open for business model of the bithorax complex in Drosophila,

2015, P. 293-307.

4. Karch F., Galloni M., Sipos L., Gausz J., Gyurkovics H., Schedl P. Mcp and Fab-7: molecular analysis of putative boundaries of cis-regulatory domains in the bithorax complex of Drosophila melanogaster.//Nucleic Acids Research, 1994, Vol. 22, Mcp and Fab-7, No. 15, P. 3138-3146.

5. Ali T., Renkawitz R., Bartkuhn M. Insulators and domains of gene expression: Genome architecture and expression//Current Opinion in Genetics & Development, 2016, Vol. 37, P. 17-26.

6. Ghirlando R., Felsenfeld G. CTCF: making the right connections//Genes & Development,

2016, Vol. 30, CTCF, No. 8, P. 881-891.

7. Merkenschlager M., Nora E.P. CTCF and Cohesin in Genome Folding and Transcriptional Gene Regulation//Annual Review of Genomics and Human Genetics, 2016, Vol. 17, No. 1, P. 17-43.

8. Maksimenko O., Bartkuhn M., Stakhov V., Herold M., Zolotarev N., Jox T., Buxa M.K., Kirsch R., Bonchuk A., Fedotova A., Kyrchanova O., Renkawitz R., Georgiev P. Two new insulator proteins, Pita and ZIPIC, target CP190 to chromatin//Genome Research, 2015, Vol. 25, No. 1, P. 8999.

9. Zolotarev N., Maksimenko O., Kyrchanova O., Sokolinskaya E., Osadchiy I., Girardot C., Bonchuk A., Ciglar L., Furlong E.E.M., Georgiev P. Opbp is a new architectural/insulator protein required for ribosomal gene expression//Nucleic Acids Research, 2017, Vol. 45, No. 21, P. 1228512300.

10. Cuartero S., Fresan U., Reina O., Planet E., Espinas M.L. Ibf1 and Ibf2 are novel CP190-interacting proteins required for insulator function//The EMBO Journal, 2014, Vol. 33, No. 6, P. 637647.

11. Georgiev P., Maksimenko O. Mechanisms and proteins involved in long-distance interactions//Frontiers in Genetics, 2014, Vol. 5.

12. Özdemir I., Gambetta M.C. The role of insulation in patterning gene expression. Vol. 10. -MDPI AG, 2019.

13. Kyrchanova O., Maksimenko O., Ibragimov A., Sokolov V., Postika N., Lukyanova M., Schedl P., Georgiev P. The insulator functions of the Drosophila polydactyl C2H2 zinc finger protein CTCF: Necessity versus sufficiency//Science Advances, 2020, Vol. 6, No. 13, P. eaaz3152.

14. Kyrchanova O., Zolotarev N., Mogila V., Maksimenko O., Schedl P., Georgiev P. Architectural protein Pita cooperates with dCTCF in organization of functional boundaries in Bithorax complex//Development (Cambridge, England), 2017, Vol. 144, No. 14, P. 2663-2672.

15. Melnikova L.S., Georgiev P.G., Golovnin A.K. The Functions and Mechanisms of Action of Insulators in the Genomes of Higher Eukaryotes//Acta Naturae, 2020, Vol. 12, No. 4, P. 15-33.

16. Kyrchanova O., Ivlieva T., Toshchakov S., Parshikov A., Maksimenko O., Georgiev P. Selective interactions of boundaries with upstream region of Abd-B promoter in Drosophila bithorax complex and role of dCTCF in this process.//Nucleic acids research, 2011, Vol. 39, No. 8, P. 304252.

17. Fujioka M., Mistry H., Schedl P., Jaynes J.B. Determinants of Chromosome Architecture: Insulator Pairing in cis and in trans//PLOS Genetics, 2016, Vol. 12, Determinants of Chromosome Architecture, No. 2, P. e1005889.

18. Chen H., Levo M., Barinov L., Fujioka M., Jaynes J.B., Gregor T. Dynamic interplay between enhancer-promoter topology and gene activity//Nature Genetics, 2018, Vol. 50, No. 9, P. 1296-1303.

19. Fujioka M., Wu X., Jaynes J.B. A chromatin insulator mediates transgene homing and very long-range enhancer-promoter communication//Development (Cambridge, England), 2009, Vol. 136, No. 18, P. 3077-3087.

20. Rinzema N.J., Sofiadis K., Tjalsma S.J.D., Verstegen M.J.A.M., Oz Y., Valdes-Quezada C., Felder A.-K., Filipovska T., van der Elst S., de Andrade Dos Ramos Z., Han R., Krijger P.H.L., de Laat W. Building regulatory landscapes reveals that an enhancer can recruit cohesin to create contact domains, engage CTCF sites and activate distant genes//Nature Structural & Molecular Biology, 2022, Vol. 29, No. 6, P. 563-574.

21. Ren G., Jin W., Cui K., Rodrigez J., Hu G., Zhang Z., Larson D.R., Zhao K. CTCF-Mediated Enhancer-Promoter Interaction Is a Critical Regulator of Cell-to-Cell Variation of Gene Expression//Molecular Cell, 2017, Vol. 67, No. 6, P. 1049-1058.e6.

22. Kubo N., Ishii H., Xiong X., Bianco S., Meitinger F., Hu R., Hocker J.D., Conte M., Gorkin D., Yu M., Li B., Dixon J.R., Hu M., Nicodemi M., Zhao H., Ren B. Promoter-proximal CTCF binding promotes distal enhancer-dependent gene activation//Nature Structural & Molecular Biology, 2021, Vol. 28, No. 2, P. 152-161.

23. Zhou Q., Yu M., Tirado-Magallanes R., Li B., Kong L., Guo M., Tan Z.H., Lee S., Chai L., Numata A., Benoukraf T., Fullwood M.J., Osato M., Ren B., Tenen D.G. ZNF143 mediates CTCF-

bound promoter-enhancer loops required for murine hematopoietic stem and progenitor cell function//Nature Communications, 2021, Vol. 12, No. 1, P. 43.

24. Kyrchanova O., Mogila V., Wolle D., Magbanua J.P., White R., Georgiev P., Schedl P. The boundary paradox in the Bithorax complex//Mechanisms of Development, 2015, Vol. 138, P. 122-132.

25. Magbanua J.P., Runneburger E., Russell S., White R. A Variably Occupied CTCF Binding Site in the Ultrabithorax Gene in the Drosophila Bithorax Complex//Molecular and Cellular Biology, 2015, Vol. 35, No. 1, P. 318-330.

26. Wolle D., Cleard F., Aoki T., Deshpande G., Schedl P., Karch F. Functional Requirements for Fab-7 Boundary Activity in the Bithorax Complex//Molecular and Cellular Biology, 2015, Vol. 35, No. 21, P. 3739-3752.

27. Iampietro C., Cleard F., Gyurkovics H., Maeda R.K., Karch F. Boundary swapping in the Drosophila Bithorax complex//Development (Cambridge, England), 2008, Vol. 135, No. 24, P. 39833987.

28. Kyrchanova O., Sabirov M., Mogila V., Kurbidaeva A., Postika N., Maksimenko O., Schedl P., Georgiev P. Complete reconstitution of bypass and blocking functions in a minimal artificial Fab-7 insulator from Drosophila bithorax complex//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2019, Vol. 116, No. 27, P. 13462-13467.

29. Kyrchanova O., Wolle D., Sabirov M., Kurbidaeva A., Aoki T., Maksimenko O., Kyrchanova M., Georgiev P., Schedl P. Distinct Elements Confer the Blocking and Bypass Functions of the Bithorax Fab-8 Boundary//Genetics, 2019, Vol. 213, No. 3, P. 865-876.

30. Batut P.J., Bing X.Y., Sisco Z., Raimundo J., Levo M., Levine M.S. Genome organization controls transcriptional dynamics during development//Science (New York, N.Y.), 2022, Vol. 375, No. 6580, P. 566-570.

31. Levo M., Raimundo J., Bing X.Y., Sisco Z., Batut P.J., Ryabichko S., Gregor T., Levine M.S. Transcriptional coupling of distant regulatory genes in living embryos//Nature, 2022, Vol. 605, No. 7911, P. 754-760.

32. Gyurkovics H., Gausz J., Kummer ' J., Karch F., Akam M. A new homeotic mutation in the Drosophila bithorax complex removes a boundary separating two domains of regulation//The EMBO Journal, 1990, Vol. 9, No. 8, P. 2579-2585.

33. Geyer P.K., Corces V.G. DNA position-specific repression of transcription by a Drosophila zinc finger protein//Genes and Development, 1992, Vol. 6, No. 10, P. 1865-1873.

34. Bender W., Akam M., Karch F., Beachy P.A., Peifer M., Spierer P., Lewis E.B., Hogness D.S. Molecular Genetics of the Bithorax Complex in Drosophila melanogaster//Science (New York, N.Y.), 1983, Vol. 221, No. 4605, P. 23-29.

35. Kellum R., Schedl P. A group of scs elements function as domain boundaries in an enhancer-blocking assay.//Molecular and Cellular Biology, 1992, Vol. 12, No. 5, P. 2424-2431.

36. Chung J.H., Whiteley M., Felsenfeld G. A 5' element of the chicken ß-globin domain serves as an insulator in human erythroid cells and protects against position effect in Drosophila//Cell, 1993, Vol. 74, No. 3, P. 505-514.

37. Kellum R., Schedl P. A position-effect assay for boundaries of higher order chromosomal domains//Cell, 1991, Vol. 64, No. 5, P. 941-950.

38. Bell A.C., West A.G., Felsenfeld G. The protein CTCF is required for the enhancer blocking activity of vertebrate insulators//Cell, 1999, Vol. 98, No. 3, P. 387-396.

39. Raab J.R., Chiu J., Zhu J., Katzman S., Kurukuti S., Wade P.A., Haussler D., Kamakaka R.T. Human tRNA genes function as chromatin insulators//EMBO Journal, 2012, Vol. 31, No. 2, P. 330350.

40. Maksimenko O., Bartkuhn M., Stakhov V., Herold M., Zolotarev N., Jox T., Buxa M.K., Kirsch R., Bonchuk A., Fedotova A., Kyrchanova O., Renkawitz R., Georgiev P. Two new insulator proteins, Pita and ZIPIC, target CP190 to chromatin//Genome Research, 2015, Vol. 25, No. 1, P. 8999.

41. Zolotarev N., Fedotova A., Kyrchanova O., Bonchuk A., Penin A.A., Lando A.S., Eliseeva I.A., Kulakovskiy I.V., Maksimenko O., Georgiev P. Architectural proteins Pita, Zw5,and ZIPIC contain homodimerization domain and support specific long-range interactions in Drosophila//Nucleic Acids Research, 2016, Vol. 44, No. 15, P. 7228-7241.

42. Moon H., Filippova G., Loukinov D., Pugacheva E., Chen Q., Smith S.T., Munhall A., Grewe B., Bartkuhn M., Arnold R., Burke L.J., Renkawitz-Pohl R., Ohlsson R., Zhou J., Renkawitz R., Lobanenkov V. CTCF is conserved from Drosophila to humans and confers enhancer blocking of the Fab-8 insulator//EMBO Reports, 2005, Vol. 6, No. 2, P. 165-170.

43. Gómez-Marín C., Tena J.J., Acemel R.D., López-Mayorga M., Naranjo S., De La Calle-Mustienes E., Maeso I., Beccari L., Aneas I., Vielmas E., Bovolenta P., Nobrega M.A., Carvajal J., Gómez-Skarmeta J.L. Evolutionary comparison reveals that diverging CTCF sites are signatures of ancestral topological associating domains borders//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, Vol. 112, No. 24, P. 7542-7547.

44. Heger P., Marin B., Bartkuhn M., Schierenberg E., Wiehe T. The chromatin insulator CTCF and the emergence of metazoan diversity//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2012, Vol. 109, No. 43, P. 17507-17512.

45. Zhao K., Hart C.M., Laemmli U.K. Visualization of chromosomal domains with boundary element-associated factor BEAF-32//Cell, 1995.

46. Cuartero S., Fresan U., Reina O., Planet E., Espinas M L. Ibf1 and Ibf2 are novel CP190-interacting proteins required for insulator function.//The EMBO journal, 2014, Vol. 33, No. 6, P. 63747.

47. Schoborg T.A., Labrador M. The phylogenetic distribution of non-CTCF insulator proteins is limited to insects and reveals that beaf-32 is drosophila lineage specific/Journal of Molecular Evolution, 2010, Vol. 70, No. 1, P. 74-84.

48. Heger P., George R., Wiehe T. Successive Gain Of Insulator Proteins In Arthropod Evolution//Evolution, 2013, Vol. 67, No. 10, P. 2945-2956.

49. Lieberman-Aiden E., Van Berkum N.L., Williams L., Imakaev M., Ragoczy T., Telling A., Amit I., Lajoie B.R., Sabo P.J., Dorschner M.O., Sandstrom R., Bernstein B., Bender M.A., Groudine M., Gnirke A., Stamatoyannopoulos J., Mirny L.A., Lander E.S., Dekker J. Comprehensive mapping of long-range interactions reveals folding principles of the human genome//Science, 2009, Vol. 326, No. 5950, P. 289-293.

50. Dixon J R., Selvaraj S., Yue F., Kim A., Li Y., Shen Y., Hu M., Liu J.S., Ren B. Topological domains in mammalian genomes identified by analysis of chromatin interactions//Nature, 2012, Vol. 485, No. 7398, P. 376-380.

51. Pugacheva E.M., Kubo N., Loukinov D., Tajmul M., Kang S., Kovalchuk A.L., Strunnikov A.V., Zentner G.E., Ren B., Lobanenkov V.V. CTCF mediates chromatin looping via N-terminal domain-dependent cohesin retention//Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, Vol. 117, No. 4, P. 2020-2031.

52. Rao S.S.P., Huntley M.H., Durand N.C., Stamenova E.K., Bochkov I.D., Robinson J.T., Sanborn A.L., Machol I., Omer A.D., Lander E.S., Aiden E.L. A 3D map of the human genome at kilobase resolution reveals principles of chromatin looping//Cell, 2014, Vol. 159, No. 7, P. 16651680.

53. Nora E.P., Lajoie B.R., Schulz E.G., Giorgetti L., Okamoto I., Servant N., Piolot T., Van Berkum N.L., Meisig J., Sedat J., Gribnau J., Barillot E., Blüthgen N., Dekker J., Heard E. Spatial partitioning of the regulatory landscape of the X-inactivation centre//Nature, 2012, Vol. 485, No. 7398, P. 381-385.

54. Tsujimura T., Klein F.A., Langenfeld K., Glaser J., Huber W., Spitz F. A Discrete Transition Zone Organizes the Topological and Regulatory Autonomy of the Adjacent Tfap2c and Bmp7 Genes//PLoS Genetics, 2015, Vol. 11, No. 1, P. e1004897.

55. Narendra V., Rocha P.P., An D., Raviram R., Skok J.A., Mazzoni E.O., Reinberg D. CTCF establishes discrete functional chromatin domains at the Hox clusters during differentiation//Science, 2015, Vol. 347, No. 6225, P. 1017-1021.

56. Lupianez D.G., Kraft K., Heinrich V., Krawitz P., Brancati F., Klopocki E., Horn D., Kayserili H., Opitz J.M., Laxova R., Santos-Simarro F., Gilbert-Dussardier B., Wittler L., Borschiwer M., Haas S.A., Osterwalder M., Franke M., Timmermann B., Hecht J., Spielmann M., Visel A., Mundlos S. Disruptions of topological chromatin domains cause pathogenic rewiring of gene-enhancer interactions//Cell, 2015, Vol. 161, No. 5, P. 1012-1025.

57. Zuin J., Dixon JR., Van Der Reijden M.I.J.A., Ye Z., Kolovos P., Brouwer R.W.W., Van De Corput M.P.C., Van De Werken H.J.G., Knoch T.A., Van Ijcken W.F.J., Grosveld F.G., Ren B., Wendt K.S. Cohesin and CTCF differentially affect chromatin architecture and gene expression in human cells//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, Vol. 111, No. 3, P. 996-1001.

58. Wutz G., Varnai C., Nagasaka K., Cisneros D.A., Stocsits R.R., Tang W., Schoenfelder S., Jessberger G., Muhar M., Hossain M.J., Walther N., Koch B., Kueblbeck M., Ellenberg J., Zuber J., Fraser P., Peters J. Topologically associating domains and chromatin loops depend on cohesin and are regulated by CTCF, WAPL, and PDS5 proteins//The EMBO Journal, 2017, Vol. 36, No. 24, P. 35733599.

59. Nora E.P., Goloborodko A., Valton A.L., Gibcus J.H., Uebersohn A., Abdennur N., Dekker J., Mirny L.A., Bruneau B.G. Targeted Degradation of CTCF Decouples Local Insulation of Chromosome Domains from Genomic Compartmentalization//Cell, 2017, Vol. 169, No. 5, P. 930-944.e22.

60. Gassler J., Brandäo H.B., Imakaev M., Flyamer I.M., Ladstätter S., Bickmore W.A., Peters J., Mirny L.A., Tachibana K. A mechanism of cohesin-dependent loop extrusion organizes zygotic genome architecture//The EMBO Journal, 2017, Vol. 36, No. 24, P. 3600-3618.

61. Rao S.S.P., Huang S.C., Glenn St Hilaire B., Engreitz J.M., Perez E.M., Kieffer-Kwon K.R., Sanborn A.L., Johnstone S.E., Bascom G.D., Bochkov I.D., Huang X., Shamim M.S., Shin J., Turner D., Ye Z., Omer A.D., Robinson J.T., Schlick T., Bernstein B.E., Casellas R., Lander E.S., Aiden E.L. Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains//Cell, 2017, Vol. 171, No. 2, P. 305-320.e24.

62. Schwarzer W., Abdennur N., Goloborodko A., Pekowska A., Fudenberg G., Loe-Mie Y., Fonseca N.A., Huber W., Haering C.H., Mirny L., Spitz F. Two independent modes of chromatin organization revealed by cohesin removal//Nature, 2017, Vol. 551, No. 7678, P. 51-56.

63. Bintu B., Mateo L.J., Su J.H., Sinnott-Armstrong N.A., Parker M., Kinrot S., Yamaya K., Boettiger A.N., Zhuang X. Super-resolution chromatin tracing reveals domains and cooperative interactions in single cells//Science, 2018, Vol. 362, No. 6413.

64. Hao X., Parmar J.J., Lelandais B., Aristov A., Ouyang W., Weber C., Zimmer C. Superresolution visualization and modeling of human chromosomal regions reveals cohesin-dependent loop structures//Genome Biology, 2021, Vol. 22, No. 1, P. 150.

65. Gabriele M., Brandäo H.B., Grosse-Holz S., Jha A., Dailey G.M., Cattoglio C., Hsieh T-H.S., Mirny L., Zechner C., Hansen A.S. Dynamics of CTCF- and cohesin-mediated chromatin looping revealed by live-cell imaging//Science, 2022, Vol. 376, No. 6592, P. 496-501.

66. Haarhuis J.H.I., van der Weide R.H., Blomen V.A., Yanez-Cuna J.O., Amendola M., van Ruiten M.S., Krijger P.H.L., Teunissen H., Medema R.H., van Steensel B., Brummelkamp T.R., de Wit E., Rowland B.D. The Cohesin Release Factor WAPL Restricts Chromatin Loop Extension//Cell, 2017, Vol. 169, No. 4, P. 693-707.e14.

67. Lyu X., Rowley M.J., Corces V.G. Architectural Proteins and Pluripotency Factors Cooperate to Orchestrate the Transcriptional Response of hESCs to Temperature Stress//Molecular Cell, 2018, Vol. 71, No. 6, P. 940-955.e7.

68. Vian L., P^kowska A., Rao S.S.P., Kieffer-Kwon K.R., Jung S., Baranello L., Huang S.C., El Khattabi L., Dose M., Pruett N., Sanborn A.L., Canela A., Maman Y., Oksanen A., Resch W., Li X., Lee B., Kovalchuk A.L., Tang Z., Nelson S., Di Pierro M., Cheng R.R., Machol I., St Hilaire B.G., Durand N.C., Shamim M.S., Stamenova E.K., Onuchic J.N., Ruan Y., Nussenzweig A., Levens D., Aiden E.L., Casellas R. The Energetics and Physiological Impact of Cohesin Extrusion//Cell, 2018, Vol. 173, No. 5, P. 1165-1178.e20.

69. Ganji M., Shaltiel I.A., Bisht S., Kim E., Kalichava A., Haering C.H., Dekker C. Real-time imaging of DNA loop extrusion by condensin//Science, 2018, Vol. 360, No. 6384, P. 102-105.

70. Ogiyama Y., Schuettengruber B., Papadopoulos G.L., Chang J.M., Cavalli G. Polycomb-Dependent Chromatin Looping Contributes to Gene Silencing during Drosophila Development//Molecular Cell, 2018, Vol. 71, No. 1, P. 73-88.e5.

71. Hug C.B., Grimaldi A.G., Kruse K., Vaquerizas J.M. Chromatin Architecture Emerges during Zygotic Genome Activation Independent of Transcription//Cell, 2017, Vol. 169, No. 2, P. 216-228.e19.

72. Gambetta M.C., Furlong E.E.M. The insulator protein CTCF is required for correct hox gene expression, but not for embryonic development in Drosophila//Genetics, 2018, Vol. 210, No. 1, P. 129-136.

73. Ulianov S. V., Khrameeva E.E., Gavrilov A.A., Flyamer I.M., Kos P., Mikhaleva E.A., Penin A.A., Logacheva M.D., Imakaev M. V., Chertovich A., Gelfand M.S., Shevelyov Y.Y., Razin S. V. Active chromatin and transcription play a key role in chromosome partitioning into topologically associating domains//Genome Research, 2016, Vol. 26, No. 1, P. 70-84.

74. Wang Q., Sun Q., Czajkowsky D.M., Shao Z. Sub-kb Hi-C in D. melanogaster reveals conserved characteristics of TADs between insect and mammalian cells//Nature Communications, 2018, Vol. 9, No. 1, P. 1-8.

75. Ramirez F., Bhardwaj V., Arrigoni L., Lam K.C., Grüning B.A., Villaveces J., Habermann B., Akhtar A., Manke T. High-resolution TADs reveal DNA sequences underlying genome organization in flies//Nature Communications, 2018, Vol. 9, No. 1, P. 1-15.

76. Stadler M.R., Haines J.E., Eisen M.B. Convergence of topological domain boundaries, insulators, and polytene interbands revealed by high-resolution mapping of chromatin contacts in the early Drosophila melanogaster embryo//eLife, 2017, Vol. 6.

77. Chathoth K.T., Mikheeva L.A., Crevel G., Wolfe J.C., Hunter I., Beckett-Doyle S., Cotterill S., Dai H., Harrison A., Zabet N.R. The role of insulators and transcription in 3D chromatin organization of flies//Genome Research, 2022, Vol. 32, No. 4, P. 682-698.

78. Hansen A.S., Cattoglio C., Darzacq X., Tjian R. Recent evidence that TADs and chromatin loops are dynamic structures//Nucleus (Austin, Tex.), 2018, Vol. 9, No. 1, P. 20-32.

79. Ke Y., Xu Y., Chen X., Feng S., Liu Z., Sun Y., Yao X., Li F., Zhu W., Gao L., Chen H., Du Z., Xie W., Xu X., Huang X., Liu J. 3D Chromatin Structures of Mature Gametes and Structural Reprogramming during Mammalian Embryogenesis//Cell, 2017, Vol. 170, No. 2, P. 367-381.e20.

80. Du Z., Zheng H., Huang B., Ma R., Wu J., Zhang X., He J., Xiang Y., Wang Q., Li Y., Ma J., Zhang X., Zhang K., Wang Y., Zhang M.Q., Gao J., Dixon J.R., Wang X., Zeng J., Xie W. Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development//Nature, 2017, Vol. 547, No. 7662, P. 232-235.

81. Kieffer-Kwon K.R., Nimura K., Rao S.S.P., Xu J., Jung S., Pekowska A., Dose M., Stevens E., Mathe E., Dong P., Huang S.C., Ricci M.A., Baranello L., Zheng Y., Ardori F.T., Resch W., Stavreva D., Nelson S., McAndrew M., Casellas A., Finn E., Gregory C., St. Hilaire B.G., Johnson S.M., Dubois W., Cosma M.P., Batchelor E., Levens D., Phair R.D., Misteli T., Tessarollo L., Hager G., Lakadamyali M., Liu Z., Floer M., Shroff H., Aiden E.L., Casellas R. Myc Regulates Chromatin Decompaction and Nuclear Architecture during B Cell Activation//Molecular Cell, 2017, Vol. 67, No. 4, P. 566-578.e10.

82. Hansen A.S., Pustova I., Cattoglio C., Tjian R., Darzacq X. CTCF and cohesin regulate chromatin loop stability with distinct dynamics//eLife, 2017, Vol. 6.

83. Cusanovich D.A., Reddington J.P., Garfield D.A., Daza R.M., Aghamirzaie D., Marco-Ferreres R., Pliner H.A., Christiansen L., Qiu X., Steemers F.J., Trapnell C., Shendure J., Furlong E.E.M. The cis-regulatory dynamics of embryonic development at single-cell resolution//Nature, 2018, Vol. 555, No. 7697, P. 538-542.

84. Wang H., Maurano M.T., Qu H., Varley K.E., Gertz J., Pauli F., Lee K., Canfield T., Weaver M., Sandstrom R., Thurman R.E., Kaul R., Myers R.M., Stamatoyannopoulos J.A. Widespread plasticity in CTCF occupancy linked to DNA methylation//Genome Research, 2012, Vol. 22, No. 9, P. 16801688.

85. Sigrist C.J.A., Pirrotta V. Chromatin insulator elements block the silencing of a target gene by the Drosophila polycomb response element (PRE) but allow trans interactions between PREs on different chromosomes//Genetics, 1997, Vol. 147, No. 1, P. 209-221.

86. Spielmann M., Lupianez D.G., Mundlos S. Structural variation in the 3D genome. Vol. 19. -Nature Publishing Group, 2018.

87. Pachano T., Haro E., Rada-Iglesias A. Enhancer-gene specificity in development and disease//Development, 2022, Vol. 149, No. 11, P. dev186536.

88. Schwartz Y.B., Linder-Basso D., Kharchenko P. V., Tolstorukov M.Y., Kim M., Li H.B., Gorchakov A.A., Minoda A., Shanower G., Alekseyenko A.A., Riddle N.C., Jung Y.L., Gu T., Plachetka A., Elgin S.C.R., Kuroda M.I., Park P.J., Savitsky M., Karpen G.H., Pirrotta V. Nature and function of insulator protein binding sites in the Drosophila genome//Genome Research, 2012, Vol. 22, No. 11, P. 2188-2198.

89. Cai H.N., Shen P. Effects of cis arrangement of chromatin insulators on enhancer-blocking activity//Science, 2001, Vol. 291, No. 5503, P. 493-495.

90. Muravyova E., Golovnin A., Gracheva E., Parshikov A., Belenkaya T., Pirrotta V., Georgiev P. Loss of insulator activity by paired Su(Hw) chromatin insulators//Science, 2001, Vol. 291, No. 5503, P. 495-498.

91. Kyrchanova O., Toshchakov S., Podstreshnaya Y., Parshikov A., Georgiev P. Functional Interaction between the Fab-7 and Fab-8 Boundaries and the Upstream Promoter Region in the Drosophila Abd-B Gene//Molecular and Cellular Biology, 2008, Vol. 28, No. 12, P. 4188-4195.

92. Narendra V., Rocha P.P., An D., Raviram R., Skok J.A., Mazzoni E.O., Reinberg D. CTCF establishes discrete functional chromatin domains at the Hox clusters during differentiation//Science, 2015, Vol. 347, No. 6225, P. 1017-1021.

93. Bowman S.K., Deaton A.M., Domingues H., Wang P.I., Sadreyev R.I., Kingston R.E., Bender W. H3K27 modifications define segmental regulatory domains in the Drosophila bithorax complex//eLife, 2014, Vol. 3, No. July2014, P. 1-13.

94. Fujioka M., Sun G., Jaynes J.B. The Drosophila eve Insulator Homie Promotes eve Expression and Protects the Adjacent Gene from Repression by Polycomb Spreading//PLoS Genetics, 2013, Vol. 9, No. 10.

95. Guelen L., Pagie L., Brasset E., Meuleman W., Faza M.B., Talhout W., Eussen B.H., De Klein A., Wessels L., De Laat W., Van Steensel B. Domain organization of human chromosomes revealed by mapping of nuclear lamina interactions//Nature, 2008, Vol. 453, No. 7197, P. 948-951.

96. Mateo L.J., Murphy S.E., Hafner A., Cinquini I.S., Walker C.A., Boettiger A.N. Visualizing DNA folding and RNA in embryos at single-cell resolution//Nature.

97. Fukaya T., Lim B., Levine M. Enhancer Control of Transcriptional Bursting//Cell, 2016, Vol. 166, No. 2, P. 358-368.

98. Dekker J., Marti-Renom M.A., Mirny L.A. Exploring the three-dimensional organization of genomes: Interpreting chromatin interaction data. Vol. 14. - Nat Rev Genet, 2013.

99. Furlong E.E.M., Levine M. Developmental enhancers and chromosome topology. Vol. 361. - American Association for the Advancement of Science, 2018.

100. Benabdallah N.S., Williamson I., Illingworth R.S., Kane L., Boyle S., Sengupta D., Grimes G.R., Therizols P., Bickmore W.A. Decreased Enhancer-Promoter Proximity Accompanying Enhancer Activati on//Molecular Cell, 2019, Vol. 76, No. 3, P. 473-484.e7.

101. Sanyal A., Lajoie B.R., Jain G., Dekker J. The long-range interaction landscape of gene promoters.//Nature, 2012, Vol. 489, No. 7414, P. 109-113.

102. Ghavi-Helm Y., Klein F.A., Pakozdi T., Ciglar L., Noordermeer D., Huber W., Furlong E.E.M. Corrigendum: Enhancer loops appear stable during development and are associated with paused polymerase//Nature, 2016.

103. Beagrie R.A., Scialdone A., Schueler M., Kraemer D.C.A., Chotalia M., Xie S.Q., Barbieri M., De Santiago I., Lavitas L.M., Branco M.R., Fraser J., Dostie J., Game L., Dillon N., Edwards P.A.W., Nicodemi M., Pombo A. Complex multi-enhancer contacts captured by genome architecture mapping//Nature, 2017, Vol. 543, No. 7646, P. 519-524.

104. Quinodoz S.A., Ollikainen N., Tabak B., Palla A., Schmidt J.M., Detmar E., Lai M.M., Shishkin A.A., Bhat P., Takei Y., Trinh V., Aznauryan E., Russell P., Cheng C., Jovanovic M., Chow A., Cai L., McDonel P., Garber M., Guttman M. Higher-Order Inter-chromosomal Hubs Shape 3D Genome Organization in the Nucleus//Cell, 2018, Vol. 174, No. 3, P. 744-757.e24.

105. Oh S., Shao J., Mitra J., Xiong F., D'Antonio M., Wang R., Garcia-Bassets I., Ma Q., Zhu X., Lee J.-H., Nair S.J., Yang F., Ohgi K., Frazer K.A., Zhang Z.D., Li W., Rosenfeld M.G. Enhancer release and retargeting activates disease-susceptibility genes//Nature, 2021, Vol. 595, No. 7869, P. 735-740.

106. Fujioka M., Wu X., Jaynes J.B. A chromatin insulator mediates transgene homing and very long-range enhancer-promoter communication//Development, 2009, Vol. 136, No. 18, P. 3077-3087.

107. Fujioka M., Mistry H., Schedl P., Jaynes J.B. Determinants of Chromosome Architecture: Insulator Pairing in cis and in trans//PLoS Genetics, 2016, Vol. 12, No. 2, P. 1-25.

108. Chen H., Levo M., Barinov L., Fujioka M., Jaynes J.B., Gregor T. Dynamic interplay between enhancer-promoter topology and gene activity//Nature Genetics, 2018, Vol. 50, No. 9, P. 1296-1303.

109. Kyrchanova O., Sabirov M., Mogila V., Kurbidaeva A., Postika N., Maksimenko O., Schedl P., Georgiev P. Complete reconstitution of bypass and blocking functions in a minimal artificial Fab-7

insulator from Drosophila bithorax complex.//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2G19, Vol. 11б, No. 27, P. 13462-13467.

110. Comet I., Savitskaya E., Schuettengruber B., Nègre N., Lavrov S., Parshikov A., Juge F., Gracheva E., Georgiev P., Cavalli G. PRE-Mediated Bypass of Two Su(Hw) Insulators Targets PcG Proteins to a Downstream Promoter//Developmental Cell, 2GG6, Vol. 11, No. 1, P. 117-124.

111. Kyrchanova O., Chetverina D., Maksimenko O., Kullyev A., Georgiev P. Orientation-dependent interaction between Drosophila insulators is a property of this class of regulatory elements//Nucleic Acids Research, 2GG8, Vol. 36, P. 7G19-7G28.

112. Lewis E.B. The theory and application of a new method of detecting chromosomal rearrangements in Drosophila melanogaster//Genes, Development, and Cancer: The Life and Work of Edward B. Lewis. - Springer Netherlands, 2GG7. - P. 117-131.

113. Geyer P.K., Green M.M., Corces V.G. Tissue-specific transcriptional enhancers may act in trans on the gene located in the homologous chromosome: the molecular basis of transvection in Drosophila.//The EMBO Journal, 199G, Vol. 9, No. 7, P. 2247-2256.

114. Kravchenko E., Savitskaya E., Kravchuk O., Parshikov A., Georgiev P., Savitsky M. Pairing between gypsy Insulators Facilitates the Enhancer Action in trans throughout the Drosophila Genome//Molecular and Cellular Biology, 2GG5, Vol. 25, No. 21, P. 9283-9291.

115. Lim B., Heist T., Levine M., Fukaya T. Visualization of Transvection in Living Drosophila Embryos//Molecular Cell, 2G18, Vol. 7G, No. 2, P. 287-296.e6.

116. Micol J.L., Castelli-Gair J.E., García-Bellido A. Genetic analysis of transvection effects involving cis-regulatory elements of the Drosophila Ultrabithorax gene//Genetics, 199G, Vol. 126, No. 2, P. 365-373.

117. Chen D., Dale R.K., Lei E.P. Shep regulates Drosophila neuronal remodeling by controlling transcription of its chromatin targets//Development (Cambridge), 2G18, Vol. 145, No. 1.

118. Chen D., Gu T., Pham T.N., Zachary M.J., Hewes R.S. Regulatory mechanisms of metamorphic neuronal remodeling revealed through a Genome-Wide modifier screen in drosophila melanogaster//Genetics, 2G17, Vol. 2G6, No. 3, P. 1429-1443.

119. Matzat L.H., Dale R.K., Moshkovich N., Lei E.P. Tissue-Specific Regulation of Chromatin Insulator Function//PLoS Genetics, 2G12, Vol. 8, No. 11.

12G. Soshnev A.A., Baxley R.M., Manak J.R., Tan K., Geyer P.K. The insulator protein suppressor of hairy-wing is an essential transcriptional repressor in the Drosophila ovary//Development (Cambridge), 2G13, Vol. 14G, No. 17, P. 3613-3623.

121. Prickett AR., Barkas N., McCole R.B., Hughes S., Amante S.M., Schulz R., Oakey R.J. Genome-wide and parental allele-specific analysis of CTCF and cohesin DNA binding in mouse brain

reveals a tissue-specific binding pattern and an association with imprinted differentially methylated regions//Genome Research, 2013, Vol. 23, No. 10, P. 1624-1635.

122. Schmitt A.D., Hu M., Jung I., Xu Z., Qiu Y., Tan C.L., Li Y., Lin S., Lin Y., Barr C.L., Ren B. A Compendium of Chromatin Contact Maps Reveals Spatially Active Regions in the Human Genome//Cell Reports, 2016, Vol. 17, No. 8, P. 2042-2059.

123. Beagan J.A., Duong M.T., Titus K.R., Zhou L., Cao Z., Ma J., Lachanski C. V., Gillis D.R., Phillips-Cremins J.E. YY1 and CTCF orchestrate a 3D chromatin looping switch during early neural lineage commitment//Genome Research, 2017, Vol. 27, No. 7, P. 1139-1152.

124. Watson L.A., Wang X., Elbert A., Kernohan K.D., Galjart N., Berube N.G. Dual effect of CTCF loss on neuroprogenitor differentiation and survival/Journal of Neuroscience, 2014, Vol. 34, No. 8, P. 2860-2870.

125. Sams D.S., Nardone S., Getselter D., Raz D., Tal M., Rayi P.R., Kaphzan H., Hakim O., Elliott E. Neuronal CTCF Is Necessary for Basal and Experience-Dependent Gene Regulation, Memory Formation, and Genomic Structure of BDNF and Arc//Cell Reports, 2016, Vol. 17, No. 9, P. 24182430.

126. Kim S., Yu N.K., Shim K.W., Kim J. Il, Kim H., Han D.H., Choi J.E., Lee S.W., Choi D. Il, Kim M.W., Lee D.S., Lee K., Galjart N., Lee Y.S., Lee J.H., Kaang B.K. Remote memory and cortical synaptic plasticity require neuronal CCCTC-binding factor (CTCF)//Journal of Neuroscience, 2018, Vol. 38, No. 22, P. 5042-5052.

127. Yamagishi T., Yoshitake K., Kamatani D., Watanabe K., Tsukano H., Hishida R., Takahashi K., Takahashi S., Horii A., Yagi T., Shibuki K. Molecular diversity of clustered protocadherin-a required for sensory integration and short-term memory in mice//Scientific Reports, 2018, Vol. 8, P. 9616.

128. Wu Q., Jia Z. Wiring the Brain by Clustered Protocadherin Neural Codes//Neuroscience Bulletin, 2020, Vol. 37, No. 1, P. 117-131.

129. Jiang Y., Loh Y.H.E., Rajarajan P., Hirayama T., Liao W., Kassim B.S., Javidfar B., Hartley B.J., Kleofas L., Park R.B., Labonte B., Ho S.M., Chandrasekaran S., Do C., Ramirez B.R., Peter C.J., Julia T.C.W., Safaie B.M., Morishita H., Roussos P., Nestler E.J., Schaefer A., Tycko B., Brennand K.J., Yagi T., Shen L., Akbarian S. The methyltransferase SETDB1 regulates a large neuron-specific topological chromatin domain//Nature Genetics, 2017, Vol. 49, No. 8, P. 1239-1250.

130. Symmons O., Uslu V.V., Tsujimura T., Ruf S., Nassari S., Schwarzer W., Ettwiller L., Spitz F. Functional and topological characteristics of mammalian regulatory domains//Genome Research, 2014, Vol. 24, No. 3, P. 390-400.

131. Andrey G., Montavon T., Mascrez B., Gonzalez F., Noordermeer D., Leleu M., Trono D., Spitz F., Duboule D. A switch between topological domains underlies HoxD genes collinearity in mouse limbs//Science, 2013, Vol. 340, No. 6137.

132. Montavon T., Soshnikova N., Mascrez B., Joye E., Thevenet L., Splinter E., De Laat W., Spitz F., Duboule D. A regulatory archipelago controls hox genes transcription in digits//Cell, 2011, Vol. 147, No. 5, P. 1132-1145.

133. Rodríguez-Carballo E., Lopez-Delisle L., Zhan Y., Fabre P.J., Beccari L., El-Idrissi I., Nguyen Huynh T.H., Ozadam H., Dekker J., Duboule D. The HoxD cluster is a dynamic and resilient TAD boundary controlling the segregation of antagonistic regulatory landscapes//Genes and Development, 2017, Vol. 31, No. 22, P. 2264-2281.

134. Symmons O., Pan L., Remeseiro S., Aktas T., Klein F., Huber W., Spitz F. The Shh Topological Domain Facilitates the Action of Remote Enhancers by Reducing the Effects of Genomic Distances//Developmental Cell, 2016, Vol. 39, No. 5, P. 529-543.

135. Lettice LA., Heaney S.J.H., Purdie LA., Li L., De Beer P., Oostra B.A., Goode D., Elgar G., Hill R.E., De Graaff E. A long-range Shh enhancer regulates expression in the developing limb and fin and is associated with preaxial polydactyly.

136. Lonfat N., Montavon T., Darbellay F., Gitto S., Duboule D. Convergent evolution of complex regulatory landscapes and pleiotropy at Hox loci//Science, 2014, Vol. 346, No. 6212, P. 1004-1006.

137. Paliou C., Guckelberger P., Schöpflin R., Heinrich V., Esposito A., Chiariello A.M., Bianco S., Annunziatella C., Helmuth J., Haas S., Jerkovic I., Brieske N., Wittler L., Timmermann B., Nicodemi M., Vingron M., Mundlos S., Andrey G. Preformed chromatin topology assists transcriptional robustness of Shh during limb development//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2019, Vol. 116, No. 25, P. 12390-12399.

138. Despang A., Schöpflin R., Franke M., Ali S., Jerkovic I., Paliou C., Chan W.L., Timmermann B., Wittler L., Vingron M., Mundlos S., Ibrahim D.M. Functional dissection of the Sox9-Kcnj2 locus identifies nonessential and instructive roles of TAD architecture//Nature Genetics, 2019, Vol. 51, No. 8, P. 1263-1271.

139. Kraft K., Magg A., Heinrich V., Riemenschneider C., Schöpflin R., Markowski J., Ibrahim D.M., Acuna-Hidalgo R., Despang A., Andrey G., Wittler L., Timmermann B., Vingron M., Mundlos S. Serial genomic inversions induce tissue-specific architectural stripes, gene misexpression and congenital malformations. Vol. 21. - Nature Publishing Group, 2019.

140. Kokubu C., Horie K., Abe K., Ikeda R., Mizuno S., Uno Y., Ogiwara S., Ohtsuka M., Isotani A., Okabe M., Imai K., Takeda J. A transposon-based chromosomal engineering method to survey a large cis-regulatory landscape in mice//Nature Genetics, 2009, Vol. 41, No. 8, P. 946-952.

141. Narendra V., Bulajié M., Dekker J., Mazzoni E.O., Reinberg D. CTCF-mediated topological boundaries during development foster appropriate gene regulation//Genes and Development, 2016, Vol. 30, No. 24, P. 2657-2662.

142. Zhan Y., Mariani L., Barozzi I., Schulz E.G., Bluthgen N., Stadler M., Tiana G., Giorgetti L. Reciprocal insulation analysis of Hi-C data shows that TADs represent a functionally but not structurally privileged scale in the hierarchical folding of chromosomes//Genome Research, 2017, Vol. 27, No. 3, P. 479-490.

143. Ohtsuki S., Levine M., Cai H.N. Different core promoters possess distinct regulatory activities in the Drosophila embryo//Genes and Development, 1998, Vol. 12, No. 4, P. 547-556.

144. Haberle V., Arnold C.D., Pagani M., Rath M., Schernhuber K., Stark A. Transcriptional cofactors display specificity for distinct types of core promoters//Nature, 2019, Vol. 570, No. 7759, P. 122-126.

145. Ling J., Umezawa K.Y., Scott T., Small S. Bicoid-Dependent Activation of the Target Gene hunchback Requires a Two-Motif Sequence Code in a Specific Basal Promoter//Molecular Cell, 2019, Vol. 75, No. 6, P. 1178-1187.e4.

146. Kragesteen B.K., Spielmann M., Paliou C., Heinrich V., Schopflin R., Esposito A., Annunziatella C., Bianco S., Chiariello A.M., Jerkovic I., Harabula I., Guckelberger P., Pechstein M., Wittier L., Chan W.L., Franke M., Lupianez D.G., Kraft K., Timmermann B., Vingron M., Visel A., Nicodemi M., Mundlos S., Andrey G. Dynamic 3D chromatin architecture contributes to enhancer specificity and limb morphogenesis//Nature Genetics, 2018, Vol. 50, No. 10, P. 1463-1473.

147. Maeda R.K., Karch F. The ABC of the BX-C: the bithorax complex explained//Development (Cambridge, England), 2006, Vol. 133, The ABC of the BX-C, No. 8, P. 1413-1422.

148. Duncan I. The Bithorax Complex//Annual Review of Genetics, 1987, Vol. 21, No. 1, P. 285-319.

149. Peifer M., Karch F., Bender W. The bithorax complex: control of segmental identity//Genes & Development, 1987, Vol. 1, The bithorax complex, No. 9, P. 891-898.

150. Maeda R.K., Karch F. The open for business model of the bithorax complex in Drosophila//Chromosoma, 2015, Vol. 124, No. 3, P. 293-307.

151. Boulet A.M., Lloyd A., Sakonju S. Molecular definition of the morphogenetic and regulatory functions and the cis-regulatory elements of the Drosophila Abd-B homeotic gene//Development (Cambridge, England), 1991, Vol. 111, No. 2, P. 393-405.

152. Celniker S.E., Sharma S., Keelan D.J., Lewis E.B. The molecular genetics of the bithorax complex of Drosophila: cis-regulation in the Abdominal-B domain.//The EMBO Journal, 1990, Vol. 9, The molecular genetics of the bithorax complex of Drosophila, No. 13, P. 4277-4286.

153. Karch F., Weiffenbach B., Peifer M., Bender W., Duncan I., Celniker S., Crosby M., Lewis E.B. The abdominal region of the bithorax complex//Cell, 1985, Vol. 43, No. 1, P. 81-96.

154. Sánchez-Herrero E., Vernós I., Marco R., Morata G. Genetic organization of Drosophila bithorax compl ex//Nature, 1985, Vol. 313, No. 5998, P. 108-113.

155. Postika N., Schedl P., Georgiev P., Kyrchanova O. Redundant enhancers in the iab-5 domain cooperatively activate Abd-B in the A5 and A6 abdominal segments of Drosophila//Development (Cambridge, England), 2021, Vol. 148, No. 19, P. dev199827.

156. Chen E.H., Christiansen A.E., Baker B.S. Allocation and specification of the genital disc precursor cells in Drosophila//Developmental Biology, 2005, Vol. 281, No. 2, P. 270-285.

157. Chetverina D., Aoki T., Erokhin M., Georgiev P., Schedl P. Making connections: insulators organize eukaryotic chromosomes into independent cis-regulatory networks//BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology, 2014, Vol. 36, Making connections, No. 2, P. 163-172.

158. Little J.W., Byrd C.A., Brower D.L. Effect of abx, bx and pbx mutations on expression of homeotic genes in Drosophila larvae//Genetics, 1990, Vol. 124, No. 4, P. 899-908.

159. Beachy P.A., Helfand S.L., Hogness D.S. Segmental distribution of bithorax complex proteins during Drosophila development//Nature, 1985, Vol. 313, No. 6003, P. 545-551.

160. Lewis E.B. A gene complex controlling segmentation in Drosophila//Nature, 1978, Vol. 276, No. 5688, P. 565-570.

161. Castelli-Gair J., Akam M. How the Hox gene Ultrabithorax specifies two different segments: the significance of spatial and temporal regulation within metameres//Development (Cambridge, England), 1995, Vol. 121, How the Hox gene Ultrabithorax specifies two different segments, No. 9, P. 2973-2982.

162. Duncan I. How do single homeotic genes control multiple segment identities?//BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology, 1996, Vol. 18, No. 2, P. 9194.

163. González-Reyes A., Morata G. The developmental effect of overexpressing a Ubx product in Drosophila embryos is dependent on its interactions with other homeotic products//Cell, 1990, Vol. 61, No. 3, P. 515-522.

164. Foronda D., Martín P., Sánchez-Herrero E. Drosophila Hox and sex-determination genes control segment elimination through EGFR and extramacrochetae activity//PLoS genetics, 2012, Vol. 8, No. 8, P. e1002874.

165. Singh N.P., Mishra R.K. Role of abd-A and Abd-B in development of abdominal epithelia breaks posterior prevalence rule//PLoS genetics, 2014, Vol. 10, No. 10, P. e1004717.

166. Karch F., Bender W., Weiffenbach B. abdA expression in Drosophila embryos//Genes & Development, 1990, Vol. 4, No. 9, P. 1573-1587.

167. Rubin G.M., Spradling A.C. Genetic transformation of Drosophila with transposable element vectors//Science (New York, N.Y.), 1982, Vol. 218, No. 4570, P. 348-353.

168. O'Kane C.J., Gehring W.J. Detection in situ of genomic regulatory elements in Drosophila//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1987, Vol. 84, No. 24, P. 9123-9127.

169. Hama C., Ali Z., Kornberg T.B. Region-specific recombination and expression are directed by portions of the Drosophila engrailed promoter//Genes & Development, 1990, Vol. 4, No. 7, P. 1079-1093.

170. Kassis J.A., Noll E., VanSickle E.P., Odenwald W.F., Perrimon N. Altering the insertional specificity of a Drosophila transposable element//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1992, Vol. 89, No. 5, P. 1919-1923.

171. Bender W., Hudson A. P element homing to the Drosophila bithorax complex, P. 12.

172. Bender W., Lucas M. The Border Between the Ultrabithorax and abdominal-A Regulatory Domains in the Drosophila Bithorax Complex//Genetics, 2013, Vol. 193, No. 4, P. 1135-1147.

173. Fujioka M., Sun G., Jaynes J.B. The Drosophila eve insulator Homie promotes eve expression and protects the adjacent gene from repression by polycomb spreading//PLoS genetics, 2013, Vol. 9, No. 10, P. e1003883.

174. Ciabrelli F., Comoglio F., Fellous S., Bonev B., Ninova M., Szabo Q., Xuéreb A., Klopp C., Aravin A., Paro R., Bantignies F., Cavalli G. Stable Polycomb-dependent transgenerational inheritance of chromatin states in Drosophila//Nature Genetics, 2017, Vol. 49, No. 6, P. 876-886.

175. McCall K., O'Connor M.B., Bender W. Enhancer traps in the Drosophila bithorax complex mark parasegmental domains.//Genetics, 1994, Vol. 138, No. 2, P. 387-399.

176. Casares F., Bender W., Merriam J., Sánchez-Herrero E. Interactions of Drosophila Ultrabithorax regulatory regions with native and foreign promoters//Genetics, 1997, Vol. 145, No. 1, P. 123-137.

177. Mihaly J., Hogga I., Barges S., Galloni M., Mishra R.K., Hagstrom K., Müller M., Schedl P., Sipos L., Gausz J., Gyurkovics H., Karch F. Chromatin domain boundaries in the Bithorax complex//Cellular and molecular life sciences: CMLS, 1998, Vol. 54, No. 1, P. 60-70.

178. Maeda R.K., Karch F. Gene expression in time and space: additive vs hierarchical organization of cis-regulatory regions//Current Opinion in Genetics & Development, 2011, Vol. 21, Gene expression in time and space, No. 2, P. 187-193.

179. Kyrchanova O., Mogila V., Wolle D., Magbanua J.P., White R., Georgiev P., Schedl P. The boundary paradox in the Bithorax complex//Mechanisms of Development, 2015, Vol. 138, P. 122-132.

180. Busturia A., Bienz M. Silencers in abdominal-B, a homeotic Drosophila gene//The EMBO journal, 1993, Vol. 12, No. 4, P. 1415-1425.

181. Ingham P.W., Martinez-Arias A. The correct activation of Antennapedia and bithorax complex genes requires the fushi tarazu gene//Nature, 1986, Vol. 324, No. 6097, P. 592-597.

182. Irish V.F., Martinez-Arias A., Akam M. Spatial regulation of the Antennapedia and Ultrabithorax homeotic genes during Drosophila early development//The EMBO journal, 1989, Vol. 8, No. 5, P. 1527-1537.

183. Müller J., Bienz M. Sharp anterior boundary of homeotic gene expression conferred by the fushi tarazu protein.//The EMBO Journal, 1992, Vol. 11, No. 10, P. 3653-3661.

184. Qian S., Capovilla M., Pirrotta V. The bx region enhancer, a distant cis-control element of the Drosophila Ubx gene and its regulation by hunchback and other segmentation genes.//The EMBO Journal, 1991, Vol. 10, No. 6, P. 1415-1425.

185. Shimell M.J., Peterson A.J., Burr J., Simon J.A., O'Connor M.B. Functional analysis of repressor binding sites in the iab-2 regulatory region of the abdominal-A homeotic gene//Developmental Biology, 2000, Vol. 218, No. 1, P. 38-52.

186. Simon J., Peifer M., Bender W., O'Connor M. Regulatory elements of the bithorax complex that control expression along the anterior-posterior axis//The EMBO journal, 1990, Vol. 9, No. 12, P. 3945-3956.

187. White R.A., Lehmann R. A gap gene, hunchback, regulates the spatial expression of Ultrabithorax// Cell, 1986, Vol. 47, No. 2, P. 311-321.

188. Howard K. The blastoderm prepattern//Seminars in Cell Biology, 1990, Vol. 1, No. 3, P. 161-172.

189. Pankratz M.J., Jäckle H. Making stripes in the Drosophila embryo//Trends in genetics: TIG, 1990, Vol. 6, No. 9, P. 287-292.

190. Small S., Levine M. The initiation of pair-rule stripes in the Drosophila blastoderm//Current Opinion in Genetics & Development, 1991, Vol. 1, No. 2, P. 255-260.

191. Pirrotta V., Chan C.S., McCabe D., Qian S. Distinct parasegmental and imaginal enhancers and the establishment of the expression pattern of the Ubx gene//Genetics, 1995, Vol. 141, No. 4, P. 1439-1450.

192. Martinez Arias A., Baker N.E., Ingham P.W. Role of segment polarity genes in the definition and maintenance of cell states in the Drosophila embryo//Development (Cambridge, England), 1988, Vol. 103, No. 1, P. 157-170.

193. Müller J., Bienz M. Long range repression conferring boundaries of Ultrabithorax expression in the Drosophila embryo//The EMBO journal, 1991, Vol. 10, No. 11, P. 3147-3155.

194. Erceg J., Pakozdi T., Marco-Ferreres R., Ghavi-Helm Y., Girardot C., Bracken A.P., Furlong E.E.M. Dual functionality of cis-regulatory elements as developmental enhancers and Polycomb response elements//Genes & Development, 2017, Vol. 31, No. 6, P. 590-602.

195. Iampietro C., Gummalla M., Mutero A., Karch F., Maeda R.K. Initiator elements function to determine the activity state of BX-C enhancers//PLoS genetics, 2010, Vol. 6, No. 12, P. e1001260.

196. Ingham P.W. The molecular genetics of embryonic pattern formation in Drosophila//Nature, 1988, Vol. 335, No. 6185, P. 25-34.

197. Hoch M., Jäckle H. Transcriptional regulation and spatial patterning in Drosophila//Current Opinion in Genetics & Development, 1993, Vol. 3, No. 4, P. 566-573.

198. Kornberg T.B., Tabata T. Segmentation of the Drosophila embryo//Current Opinion in Genetics & Development, 1993, Vol. 3, No. 4, P. 585-594.

199. DiNardo S., Heemskerk J., Dougan S., O'Farrell P.H. The making of a maggot: patterning the Drosophila embryonic epidermis//Current Opinion in Genetics & Development, 1994, Vol. 4, The making of a maggot, No. 4, P. 529-534.

200. Steffen P.A., Ringrose L. What are memories made of? How Polycomb and Trithorax proteins mediate epigenetic memory//Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2014, Vol. 15, What are memories made of?, No. 5, P. 340-356.

201. Cheutin T., Cavalli G. Loss of PRC1 induces higher-order opening of Hox loci independently of transcription during Drosophila embryogenesis//Nature Communications, 2018, Vol. 9, No. 1, P. 3898.

202. Kennison J.A. Transcriptional activation of Drosophila homeotic genes from distant regulatory elements//Trends in genetics: TIG, 1993, Vol. 9, No. 3, P. 75-79.

203. Paro R. Imprinting a determined state into the chromatin of Drosophila//Trends in genetics: TIG, 1990, Vol. 6, No. 12, P. 416-421.

204. Pirrotta V. Chromatin-silencing mechanisms in Drosophila maintain patterns of gene expression//Trends in genetics: TIG, 1997, Vol. 13, No. 8, P. 314-318.

205. Simon J. Locking in stable states of gene expression: transcriptional control during Drosophila development//Current Opinion in Cell Biology, 1995, Vol. 7, Locking in stable states of gene expression, No. 3, P. 376-385.

206. Brown J.L., Kassis J.A. Architectural and functional diversity of polycomb group response elements in Drosophila//Genetics, 2013, Vol. 195, No. 2, P. 407-419.

207. Kassis J.A., Kennison J.A., Tamkun J.W. Polycomb and Trithorax Group Genes in Drosophila//Genetics, 2017, Vol. 206, No. 4, P. 1699-1725.

208. Singh N.P., Mishra R.K. Specific combinations of boundary element and Polycomb response element are required for the regulation of the Hox genes in Drosophila melanogaster//Mechanisms of Development, 2015, Vol. 138 Pt 2, P. 141-150.

209. De S., Mitra A., Cheng Y., Pfeifer K., Kassis J.A. Formation of a Polycomb-Domain in the Absence of Strong Polycomb Response Elements//PLoS genetics, 2016, Vol. 12, No. 7, P. e1006200.

210. Zink B., Engström Y., Gehring W.J., Paro R. Direct interaction of the Polycomb protein with Antennapedia regulatory sequences in polytene chromosomes of Drosophila melanogaster//The EMBO journal, 1991, Vol. 10, No. 1, P. 153-162.

211. Gindhart J.G., Kaufman T.C. Identification of Polycomb and trithorax group responsive elements in the regulatory region of the Drosophila homeotic gene Sex combs reduced//Genetics, 1995, Vol. 139, No. 2, P. 797-814.

212. Ringrose L., Paro R. Polycomb/Trithorax response elements and epigenetic memory of cell identity//Development (Cambridge, England), 2007, Vol. 134, No. 2, P. 223-232.

213. Kassis J.A., Brown J.L. Polycomb group response elements in Drosophila and vertebrates//Advances in Genetics, 2013, Vol. 81, P. 83-118.

214. Simon J., Chiang A., Bender W., Shimell M.J., O'Connor M. Elements of the Drosophila bithorax complex that mediate repression by Polycomb group products//Developmental Biology, 1993, Vol. 158, No. 1, P. 131-144.

215. Chiang A., O'Connor M.B., Paro R., Simon J., Bender W. Discrete Polycomb-binding sites in each parasegmental domain of the bithorax complex//Development (Cambridge, England), 1995, Vol. 121, No. 6, P. 1681-1689.

216. Hagstrom K., Muller M., Schedl P. A Polycomb and GAGA dependent silencer adjoins the Fab-7 boundary in the Drosophila bithorax complex//Genetics, 1997, Vol. 146, No. 4, P. 1365-1380.

217. Busturia A., Wightman C.D., Sakonju S. A silencer is required for maintenance of transcriptional repression throughout Drosophila development//Development (Cambridge, England), 1997, Vol. 124, No. 21, P. 4343-4350.

218. Americo J., Whiteley M., Brown J.L., Fujioka M., Jaynes J.B., Kassis J.A. A complex array of DNA-binding proteins required for pairing-sensitive silencing by a polycomb group response element from the Drosophila engrailed gene//Genetics, 2002, Vol. 160, No. 4, P. 1561-1571.

219. Chan C.S., Rastelli L., Pirrotta V. A Polycomb response element in the Ubx gene that determines an epigenetically inherited state of repression.//The EMBO Journal, 1994, Vol. 13, No. 11, P. 2553-2564.

220. Schuettengruber B., Bourbon H.-M., Di Croce L., Cavalli G. Genome Regulation by Polycomb and Trithorax: 70 Years and Counting//Cell, 2017, Vol. 171, Genome Regulation by Polycomb and Trithorax, No. 1, P. 34-57.

221. Orlando V., Paro R. Mapping Polycomb-repressed domains in the bithorax complex using in vivo formaldehyde cross-linked chromatin//Cell, 1993, Vol. 75, No. 6, P. 1187-1198.

222. Beisel C., Buness A., Roustan-Espinosa I.M., Koch B., Schmitt S., Haas S.A., Hild M., Katsuyama T., Paro R. Comparing active and repressed expression states of genes controlled by the

Polycomb/Trithorax group proteins//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, Vol. 104, No. 42, P. 16615-16620.

223. Schwartz Y.B., Kahn T.G., Nix D.A., Li X.-Y., Bourgon R., Biggin M., Pirrotta V. Genome-wide analysis of Polycomb targets in Drosophila melanogaster//Nature Genetics, 2006, Vol. 38, No. 6, P. 700-705.

224. Papp B., Müller J. Histone trimethylation and the maintenance of transcriptional ON and OFF states by trxG and PcG proteins//Genes & Development, 2006, Vol. 20, No. 15, P. 2041-2054.

225. Deal R.B., Henikoff S. A simple method for gene expression and chromatin profiling of individual cell types within a tissue//Developmental Cell, 2010, Vol. 18, No. 6, P. 1030-1040.

226. Bowman S.K., Deaton A.M., Domingues H., Wang P.I., Sadreyev R.I., Kingston R.E., Bender W. H3K27 modifications define segmental regulatory domains in the Drosophila bithorax complex//eLife, 2014, Vol. 3, P. e02833.

227. Bantignies F., Cavalli G. Topological organization of Drosophila Hox genes using DNA fluorescent in situ hybridization//Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.), 2014, Vol. 1196, P. 103-120.

228. Wani A.H., Boettiger A.N., Schorderet P., Ergun A., Münger C., Sadreyev R.I., Zhuang X., Kingston R.E., Francis N.J. Chromatin topology is coupled to Polycomb group protein subnuclear organization//Nature Communications, 2016, Vol. 7, P. 10291.

229. Mateo L.J., Murphy S.E., Hafner A., Cinquini I.S., Walker C.A., Boettiger A.N. Visualizing DNA folding and RNA in embryos at single-cell resolution//Nature, 2019, Vol. 568, No. 7750, P. 4954.

230. Galloni M., Gyurkovics H., Schedl P., Karch F. The bluetail transposon: evidence for independent cis-regulatory domains and domain boundaries in the bithorax complex//The EMBO journal, 1993, Vol. 12, The bluetail transposon, No. 3, P. 1087-1097.

231. Gyurkovics H., Gausz J., Kummer J., Karch F. A new homeotic mutation in the Drosophila bithorax complex removes a boundary separating two domains of regulation.//The EMBO Journal, 1990, Vol. 9, No. 8, P. 2579-2585.

232. Maeda R.K., Karch F. The bithorax complex of Drosophila an exceptional Hox cluster//Current Topics in Developmental Biology, 2009, Vol. 88, P. 1-33.

233. Barges S., Mihaly J., Galloni M., Hagstrom K., Muller M., Shanower G., Schedl P., Gyurkovics H., Karch F. The Fab-8 boundary defines the distal limit of the bithorax complex iab-7 domain and insulates iab-7 from initiation elements and a PRE in the adjacent iab-8 domain//Development, 2000, Vol. 127, No. 4, P. 779-790.

234. Mihaly J., Hogga I., Gausz J., Gyurkovics H., Karch F. In situ dissection of the Fab-7 region of the bithorax complex into a chromatin domain boundary and a Polycomb-response element//Development (Cambridge, England), 1997, Vol. 124, No. 9, P. 1809-1820.

235. Kyrchanova O., Maksimenko O., Ibragimov A., Sokolov V., Postika N., Lukyanova M., Schedl P., Georgiev P. The insulator functions of the Drosophila polydactyl C2H2 zinc finger protein CTCF: Necessity versus sufficiency//Science Advances, 2020, Vol. 6, The insulator functions of the Drosophila polydactyl C2H2 zinc finger protein CTCF, No. 13, P. eaaz3152.

236. Ciavatta D., Rogers S., Magnuson T. Drosophila CTCF is required for Fab-8 enhancer blocking activity in S2 cells/Journal of Molecular Biology, 2007, Vol. 373, No. 2, P. 233-239.

237. Gruzdeva N., Kyrchanova O., Parshikov A., Kullyev A., Georgiev P. The Mcp element from the bithorax complex contains an insulator that is capable of pairwise interactions and can facilitate enhancer-promoter communication//Molecular and Cellular Biology, 2005, Vol. 25, No. 9, P. 36823689.

238. Hagstrom K., Muller M., Schedl P. Fab-7 functions as a chromatin domain boundary to ensure proper segment specification by the Drosophila bithorax complex.//Genes & Development, 1996, Vol. 10, No. 24, P. 3202-3215.

239. Maksimenko O., Kyrchanova O., Bonchuk A., Stakhov V., Parshikov A., Georgiev P. Highly conserved ENY2/Sus1 protein binds to Drosophila CTCF and is required for barrier activity//Epigenetics, 2014, Vol. 9, No. 9, P. 1261-1270.

240. Perez-Lluch S., Cuartero S., Azorin F., Espinas M.L. Characterization of new regulatory elements within the Drosophila bithorax complex//Nucleic Acids Research, 2008, Vol. 36, No. 21, P. 6926-6933.

241. Schweinsberg S., Hagstrom K., Gohl D., Schedl P., Kumar R.P., Mishra R., Karch F. The enhancer-blocking activity of the Fab-7 boundary from the Drosophila bithorax complex requires GAGA-factor-binding sites//Genetics, 2004, Vol. 168, No. 3, P. 1371-1384.

242. Zhou J., Ashe H., Burks C., Levine M. Characterization of the transvection mediating region of the abdominal-B locus in Drosophila//Development (Cambridge, England), 1999, Vol. 126, No. 14, P. 3057-3065.

243. Zhou J., Barolo S., Szymanski P., Levine M. The Fab-7 element of the bithorax complex attenuates enhancer-promoter interactions in the Drosophila embryo//Genes & Development, 1996, Vol. 10, No. 24, P. 3195-3201.

244. Postika N., Metzler M., Affolter M., Müller M., Schedl P., Georgiev P., Kyrchanova O. Boundaries mediate long-distance interactions between enhancers and promoters in the Drosophila Bithorax complex//PLoS genetics, 2018, Vol. 14, No. 12, P. e1007702.

245. Mishra R.K., Mihaly J., Barges S., Spierer A., Karch F., Hagstrom K., Schweinsberg S.E., Schedl P. The iab-7 Polycomb Response Element Maps to a Nucleosome-Free Region of Chromatin and Requires Both GAGA and Pleiohomeotic for Silencing Activity//Molecular and Cellular Biology, 2001, Vol. 21, No. 4, P. 1311-1318.

246. Postika N., Schedl P., Georgiev P., Kyrchanova O. Mapping of functional elements of the Fab-6 boundary involved in the regulation of the Abd-B hox gene in Drosophilamelanogaster//Scientific Reports, 2021, Vol. 11, P. 4156.

247. Maeda R.K., Karch F. Making connections: boundaries and insulators in Drosophila//Current Opinion in Genetics & Development, 2007, Vol. 17, Making connections, No. 5, P. 394-399.

248. Schweinsberg S.E., Schedl P. Developmental modulation of Fab-7 boundary function//Development (Cambridge, England), 2004, Vol. 131, No. 19, P. 4743-4749.

249. Smith S.T., Wickramasinghe P., Olson A., Loukinov D., Lin L., Deng J., Xiong Y., Rux J., Sachidanandam R., Sun H., Lobanenkov V., Zhou J. Genome wide ChIP-chip analyses reveal important roles for CTCF in Drosophila genome organization//Developmental Biology, 2009, Vol. 328, No. 2, P. 518-528.

250. Cai H.N., Shen P. Effects of cis arrangement of chromatin insulators on enhancer-blocking activity//Science (New York, N.Y.), 2001, Vol. 291, No. 5503, P. 493-495.

251. Muravyova E., Golovnin A., Gracheva E., Parshikov A., Belenkaya T., Pirrotta V., Georgiev P. Loss of insulator activity by paired Su(Hw) chromatin insulators//Science (New York, N.Y.), 2001, Vol. 291, No. 5503, P. 495-498.

252. Kyrchanova O., Ivlieva T., Toshchakov S., Parshikov A., Maksimenko O., Georgiev P. Selective interactions of boundaries with upstream region of Abd-B promoter in Drosophila bithorax complex and role of dCTCF in this process//Nucleic Acids Research, 2011, Vol. 39, No. 8, P. 30423052.

253. Bantignies F., Grimaud C., Lavrov S., Gabut M., Cavalli G. Inheritance of Polycomb-dependent chromosomal interactions in Drosophila//Genes & Development, 2003, Vol. 17, No. 19, P. 2406-2420.

254. Li H.-B., Müller M., Bahechar I.A., Kyrchanova O., Ohno K., Georgiev P., Pirrotta V. Insulators, not Polycomb response elements, are required for long-range interactions between Polycomb targets in Drosophila melanogaster//Molecular and Cellular Biology, 2011, Vol. 31, No. 4, P. 616625.

255. Muller M., Hagstrom K., Gyurkovics H., Pirrotta V., Schedl P. The mcp element from the Drosophila melanogaster bithorax complex mediates long-distance regulatory interactions//Genetics, 1999, Vol. 153, No. 3, P. 1333-1356.

256. Vazquez J., Müller M., Pirrotta V., Sedat J.W. The Mcp element mediates stable long-range chromosome-chromosome interactions in Drosophila//Molecular Biology of the Cell, 2006, Vol. 17, No. 5, P. 2158-2165.

257. Postika N., Metzler M., Affolter M., Müller M., Schedl P., Georgiev P., Kyrchanova O. Boundaries mediate long-distance interactions between enhancers and promoters in the Drosophila Bithorax complex//PLOS Genetics, 2018, Vol. 14, No. 12, P. e1007702.

258. Van Bortle K., Ramos E., Takenaka N., Yang J., Wahi J.E., Corces V.G. Drosophila CTCF tandemly aligns with other insulator proteins at the borders of H3K27me3 domains//Genome Research, 2012, Vol. 22, No. 11, P. 2176-2187.

259. Kyrchanova O., Klimenko N., Postika N., Bonchuk A., Zolotarev N., Maksimenko O., Georgiev P. Drosophila architectural protein CTCF is not essential for fly survival and is able to function independently of CP190//Biochimica Et Biophysica Acta. Gene Regulatory Mechanisms, 2021, Vol. 1864, No. 10, P. 194733.

260. Savitsky M., Kim M., Kravchuk O., Schwartz Y.B. Distinct roles of chromatin insulator proteins in control of the Drosophila bithorax complex//Genetics, 2015, Vol. 202, No. 1, P. 1-5.

261. Roy S., Jiang N., Hart C.M. Lack of the drosophila BEAF insulator proteins alters regulation of genes in the Antennapedia complex//Molecular Genetics and Genomics, 2011, Vol. 285, No. 2, P.113-123.

262. Kaushal A., Mohana G., Dorier J., Özdemir I., Omer A., Cousin P., Semenova A., Taschner M., Dergai O., Marzetta F., Iseli C., Eliaz Y., Weisz D., Shamim M.S., Guex N., Lieberman Aiden E., Gambetta M.C. CTCF loss has limited effects on global genome architecture in Drosophila despite critical regulatory functions//Nature Communications, 2021, Vol. 12, No. 1, P. 1011.

263. Kaushal A., Dorier J., Wang B., Mohana G., Taschner M., Cousin P., Waridel P., Iseli C., Semenova A., Restrepo S., Guex N., Aiden E.L., Gambetta M.C. Essential role of Cp190 in physical and regulatory boundary formation//Science Advances, 2022, Vol. 8, No. 19, P. eabl8834.

264. Chang T.H.-T., Primig M., Hadchouel J., Tajbakhsh S., Rocancourt D., Fernandez A., Kappler R., Scherthan H., Buckingham M. An enhancer directs differential expression of the linked Mrf4 and Myf5 myogenic regulatory genes in the mouse//Developmental Biology, 2004, Vol. 269, No. 2, P. 595-608.

265. Sanyal A., Lajoie B.R., Jain G., Dekker J. The long-range interaction landscape of gene promoters//Nature, 2012, Vol. 489, No. 7414, P. 109-113.

266. Benko S., Fantes J.A., Amiel J., Kleinjan D.-J., Thomas S., Ramsay J., Jamshidi N., Essafi A., Heaney S., Gordon C.T., McBride D., Golzio C., Fisher M., Perry P., Abadie V., Ayuso C., Holder-Espinasse M., Kilpatrick N., Lees M.M., Picard A., Temple I.K., Thomas P., Vazquez M.-P., Vekemans M., Roest Crollius H., Hastie N.D., Munnich A., Etchevers H.C., Pelet A., Farlie P.G., Fitzpatrick D.R.,

Lyonnet S. Highly conserved non-coding elements on either side of SOX9 associated with Pierre Robin sequence//Nature Genetics, 2009, Vol. 41, No. 3, P. 359-364.

267. Lettice L.A., Horikoshi T., Heaney S.J.H., van Baren M.J., van der Linde H.C., Breedveld G.J., Joosse M., Akarsu N., Oostra B.A., Endo N., Shibata M., Suzuki M., Takahashi E., Shinka T., Nakahori Y., Ayusawa D., Nakabayashi K., Scherer S.W., Heutink P., Hill R.E., Noji S. Disruption of a long-range cis-acting regulator for Shh causes preaxial polydactyly//Proceedings of the National Academy of Sciences, 2002, Vol. 99, No. 11, P. 7548-7553.

268. Long H.K., Osterwalder M., Welsh I.C., Hansen K., Davies J.O.J., Liu Y.E., Koska M., Adams A.T., Aho R., Arora N., Ikeda K., Williams R.M., Sauka-Spengler T., Porteus M.H., Mohun T., Dickel D.E., Swigut T., Hughes J.R., Higgs D.R., Visel A., Selleri L., Wysocka J. Loss of Extreme Long-Range Enhancers in Human Neural Crest Drives a Craniofacial Disorder//Cell Stem Cell, 2020, Vol. 27, No. 5, P. 765-783.e14.

269. DeVido S.K., Kwon D., Brown J.L., Kassis J.A. The role of Polycomb-group response elements in regulation of engrailed transcription in Drosophila//Development, 2008, Vol. 135, No. 4, P. 669-676.

270. Pachano T., Sánchez-Gaya V., Ealo T., Mariner-Faulí M., Bleckwehl T., Asenjo H.G., Respuela P., Cruz-Molina S., Muñoz-San Martín M., Haro E., van IJcken W.F.J., Landeira D., Rada-Iglesias A. Orphan CpG islands amplify poised enhancer regulatory activity and determine target gene responsiveness//Nature Genetics, 2021, Vol. 53, No. 7, P. 1036-1049.

271. Ghavi-Helm Y., Klein F.A., Pakozdi T., Ciglar L., Noordermeer D., Huber W., Furlong E.E.M. Enhancer loops appear stable during development and are associated with paused polymerase//Nature, 2014, Vol. 512, No. 7512, P. 96-100.

272. Ing-Simmons E., Vaid R., Bing X.Y., Levine M., Mannervik M., Vaquerizas J.M. Independence of chromatin conformation and gene regulation during Drosophila dorsoventral patterning//Nature Genetics, 2021, Vol. 53, No. 4, P. 487-499.

273. Akbari O.S., Bae E., Johnsen H., Villaluz A., Wong D., Drewell R.A. A novel promotertethering element regulates enhancer-driven gene expression at the bithorax complex in the Drosophila embryo//Development (Cambridge, England), 2008, Vol. 135, No. 1, P. 123-131.

274. Mahmoudi T., Katsani K.R., Verrijzer C.P. GAGA can mediate enhancer function in trans by linking two separate DNA molecules//The EMBO journal, 2002, Vol. 21, No. 7, P. 1775-1781.

275. Calhoun V.C., Stathopoulos A., Levine M. Promoter-proximal tethering elements regulate enhancer-promoter specificity in the Drosophila Antennapedia complex//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2002, Vol. 99, No. 14, P. 9243-9247.

276. Calhoun V.C., Levine M. Long-range enhancer-promoter interactions in the Scr-Antp interval of the Drosophila Antennapedia complex//Proceedings of the National Academy of Sciences, 2003, Vol. 100, No. 17, P. 9878-9883.

277. Ueberschar M., Wang H., Zhang C., Kondo S., Aoki T., Schedl P., Lai E.C., Wen J., Dai Q. BEN-solo factors partition active chromatin to ensure proper gene activation in Drosophila//Nature Communications, 2019, Vol. 10, No. 1, P. 5700.

278. Fuda N.J., Guertin M.J., Sharma S., Danko C.G., Martins A.L., Siepel A., Lis J.T. GAGA factor maintains nucleosome-free regions and has a role in RNA polymerase II recruitment to promoters//PLoS genetics, 2015, Vol. 11, No. 3, P. e1005108.

279. Soruco M.M.L., Chery J., Bishop E.P., Siggers T., Tolstorukov M.Y., Leydon A.R., Sugden A.U., Goebel K., Feng J., Xia P., Vedenko A., Bulyk M.L., Park P.J., Larschan E. The CLAMP protein links the MSL complex to the X chromosome during Drosophila dosage compensation//Genes & Development, 2013, Vol. 27, No. 14, P. 1551-1556.

280. Tomancak P., Berman B.P., Beaton A., Weiszmann R., Kwan E., Hartenstein V., Celniker S.E., Rubin G.M. Global analysis of patterns of gene expression during Drosophila embryogenesis//Genome Biology, 2007, Vol. 8, No. 7, P. R145.

281. Hammonds A.S., Bristow C.A., Fisher W.W., Weiszmann R., Wu S., Hartenstein V., Kellis M., Yu B., Frise E., Celniker S.E. Spatial expression of transcription factors in Drosophila embryonic organ development//Genome Biology, 2013, Vol. 14, No. 12, P. R140.

282. Hsieh T.-H.S., Cattoglio C., Slobodyanyuk E., Hansen A.S., Rando O.J., Tjian R., Darzacq X. Resolving the 3D Landscape of Transcription-Linked Mammalian Chromatin Folding//Molecular Cell, 2020, Vol. 78, No. 3, P. 539-553.e8.

283. Krietenstein N., Abraham S., Venev S.V., Abdennur N., Gibcus J., Hsieh T.-H.S., Parsi K.M., Yang L., Maehr R., Mirny L.A., Dekker J., Rando O.J. Ultrastructural Details of Mammalian Chromosome Architecture//Molecular Cell, 2020, Vol. 78, No. 3, P. 554-565.e7.

284. Rowley M.J., Poulet A., Nichols M.H., Bixler B.J., Sanborn A.L., Brouhard E.A., Hermetz K., Linsenbaum H., Csankovszki G., Lieberman Aiden E., Corces V.G. Analysis of Hi-C data using SIP effectively identifies loops in organisms from C. elegans to mammals//Genome Research, 2020, Vol. 30, No. 3, P. 447-458.

285. Cusanovich D.A., Reddington J.P., Garfield D.A., Daza R.M., Aghamirzaie D., Marco-Ferreres R., Pliner H.A., Christiansen L., Qiu X., Steemers F.J., Trapnell C., Shendure J., Furlong E.E.M. The cis-regulatory dynamics of embryonic development at single-cell resolution//Nature, 2018, Vol. 555, No. 7697, P. 538-542.

286. Gaskill M.M., Gibson T.J., Larson E.D., Harrison M.M. GAF is essential for zygotic genome activation and chromatin accessibility in the early Drosophila embryo//eLife, 2021, Vol. 10, P. e66668.

287. Scuderi A., Simin K., Kazuko S.G., Metherall J.E., Letsou A. scylla and charybde, homologues of the human apoptotic gene RTP801, are required for head involution in Drosophila//Developmental Biology, 2006, Vol. 291, No. 1, P. 110-122.

288. Rothe M., Wimmer E.A., Pankratz M.J., Gonzalez-Gaitan M., Jackie H. Identical transacting factor requirement for knirps and knirps-related Gene expression in the anterior but not in the posterior region of the Drosophila embryo//Mechanisms of Development, 1994, Vol. 46, No. 3, P. 169-181.

289. Judd J., Duarte F.M., Lis J.T. Pioneer-like factor GAF cooperates with PBAP (SWI/SNF) and NURF (ISWI) to regulate transcription//Genes & Development, 2021, Vol. 35, No. 1-2, P. 147156.

290. Kyrchanova O., Kurbidaeva A., Sabirov M., Postika N., Wolle D., Aoki T., Maksimenko O., Mogila V., Schedl P., Georgiev P. The bithorax complex iab-7 Polycomb response element has a novel role in the functioning of the Fab-7 chromatin boundary//PLOS Genetics, 2018, Vol. 14, No. 8, P. e1007442.

291. Bellec M., Dufourt J., Hunt G., Lenden-Hasse H., Trullo A., Zine El Aabidine A., Lamarque M., Gaskill M.M., Faure-Gautron H., Mannervik M., Harrison M.M., Andrau J.-C., Favard C., Radulescu O., Lagha M. The control of transcriptional memory by stable mitotic bookmarking//Nature Communications, 2022, Vol. 13, No. 1, P. 1176.

292. Li J., Liu Y., Rhee H.S., Ghosh S.K.B., Bai L., Pugh B.F., Gilmour D.S. Kinetic competition between elongation rate and binding of NELF controls promoter-proximal pausing//Molecular Cell, 2013, Vol. 50, No. 5, P. 711-722.

293. Chetverina D., Erokhin M., Schedl P. GAGA factor - a multifunctional pioneering chromatin protein//Cellular and molecular life sciences: CMLS, 2021, Vol. 78, No. 9, P. 4125-4141.

294. Talbert P.B., Henikoff S. Histone variants on the move: substrates for chromatin dynamics//Nature Reviews. Molecular Cell Biology, 2017, Vol. 18, Histone variants on the move, No. 2, P. 115-126.

295. Iwafuchi-Doi M., Zaret K.S. Pioneer transcription factors in cell reprogramming//Genes & Development, 2014, Vol. 28, No. 24, P. 2679-2692.

296. Duan J., Rieder L., Colonnetta M.M., Huang A., Mckenney M., Watters S., Deshpande G., Jordan W., Fawzi N., Larschan E. CLAMP and Zelda function together to promote Drosophila zygotic genome activation//eLife, 2021, Vol. 10, P. e69937.

297. Tsukiyama T., Becker P.B., Wu C. ATP-dependent nucleosome disruption at a heat-shock promoter mediated by binding of GAGA transcription factor//Nature, 1994, Vol. 367, No. 6463, P. 525-532.

298. Tsukiyama T., Wu C. Purification and properties of an ATP-dependent nucleosome remodeling factor//Cell, 1995, Vol. 83, No. 6, P. 1011-1020.

299. Chetverina D.A., Lomaev D.V., Erokhin M.M. Polycomb and Trithorax Group Proteins: The Long Road from Mutations in Drosophila to Use in Medicine//Acta Naturae, 2020, Vol. 12, Polycomb and Trithorax Group Proteins, No. 4, P. 66-85.

300. Chalkley G.E., Moshkin Y.M., Langenberg K., Bezstarosti K., Blastyak A., Gyurkovics H., Demmers J.A.A., Verrijzer C.P. The transcriptional coactivator SAYP is a trithorax group signature subunit of the PBAP chromatin remodeling complex//Molecular and Cellular Biology, 2008, Vol. 28, No. 9, P. 2920-2929.

301. Mohrmann L., Langenberg K., Krijgsveld J., Kal A.J., Heck A.J.R., Verrijzer C.P. Differential targeting of two distinct SWI/SNF-related Drosophila chromatin-remodeling complexes//Molecular and Cellular Biology, 2004, Vol. 24, No. 8, P. 3077-3088.

302. Nakayama T., Shimojima T., Hirose S. The PBAP remodeling complex is required for histone H3.3 replacement at chromatin boundaries and for boundary functions//Development (Cambridge, England), 2012, Vol. 139, No. 24, P. 4582-4590.

303. Kaye E.G., Kurbidaeva A., Wolle D., Aoki T., Schedl P., Larschan E. Drosophila Dosage Compensation Loci Associate with a Boundary-Forming Insulator Complex//Molecular and Cellular Biology, 2017, Vol. 37, No. 21, P. e00253-17.

304. Lomaev D., Mikhailova A., Erokhin M., Shaposhnikov A.V., Moresco J.J., Blokhina T., Wolle D., Aoki T., Ryabykh V., Yates J.R., Shidlovskii Y.V., Georgiev P., Schedl P., Chetverina D. The GAGA factor regulatory network: Identification of GAGA factor associated proteins//PloS One, 2017, Vol. 12, The GAGA factor regulatory network, No. 3, P. e0173602.

305. Melnikova L., Juge F., Gruzdeva N., Mazur A., Cavalli G., Georgiev P. Interaction between the GAGA factor and Mod(mdg4) proteins promotes insulator bypass in Drosophila//Proceedings of the National Academy of Sciences, 2004, Vol. 101, No. 41, P. 14806-14811.

306. Bonchuk A., Denisov S., Georgiev P., Maksimenko O. Drosophila BTB/POZ domains of "ttk group" can form multimers and selectively interact with each other/Journal of Molecular Biology, 2011, Vol. 412, No. 3, P. 423-436.

307. Kostyuchenko M.V., Melnikova L.S., Georgiev A.P.G., Golovnin A.K. Studying Interactions between the Mod(mdg4)-67.2 Protein and Other Mod(mdg4) Isoforms in the Embryonic Cells of Drosophila melanogaster//Doklady Biochemistry and Biophysics, 2019, Vol. 486, No. 1, P. 175-180.

308. Schwendemann A., Lehmann M. Pipsqueak and GAGA factor act in concert as partners at homeotic and many other loci//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2002, Vol. 99, No. 20, P. 12883-12888.

309. Faucheux M., Roignant J.-Y., Netter S., Charollais J., Antoniewski C., Théodore L. batman Interacts with polycomb and trithorax group genes and encodes a BTB/POZ protein that is included in a complex containing GAGA factor//Molecular and Cellular Biology, 2003, Vol. 23, No. 4, P. 11811195.

310. Mishra K., Chopra V.S., Srinivasan A., Mishra R.K. Trl-GAGA directly interacts with lola like and both are part of the repressive complex of Polycomb group of genes//Mechanisms of Development, 2003, Vol. 120, No. 6, P. 681-689.

311. Espinâs M.L., Canudas S., Fanti L., Pimpinelli S., Casanova J., Azorin F. The GAGA factor of Drosophila interacts with SAP18, a Sin3-associated polypeptide//EMBO reports, 2000, Vol. 1, No. 3, P. 253-259.

312. Lehmann M., Siegmund T., Lintermann K.G., Korge G. The pipsqueak protein of Drosophila melanogaster binds to GAGA sequences through a novel DNA-binding domain//The Journal of Biological Chemistry, 1998, Vol. 273, No. 43, P. 28504-28509.

313. Kasinathan S., Orsi G.A., Zentner G.E., Ahmad K., Henikoff S. High-resolution mapping of transcription factor binding sites on native chromatin//Nature Methods, 2014, Vol. 11, No. 2, P. 203-209.

314. Wang L., Ding L., Jones C.A., Jones R.S. Drosophila Enhancer of zeste protein interacts with dSAP18//Gene, 2002, Vol. 285, No. 1-2, P. 119-125.

315. Eagen K.P., Aiden E.L., Kornberg R.D. Polycomb-mediated chromatin loops revealed by a subkilobase-resolution chromatin interaction map//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2017, Vol. 114, No. 33, P. 8764-8769.

316. Ogiyama Y., Schuettengruber B., Papadopoulos G.L., Chang J.-M., Cavalli G. Polycomb-Dependent Chromatin Looping Contributes to Gene Silencing during Drosophila Development//Molecular Cell, 2018, Vol. 71, No. 1, P. 73-88.e5.

317. Cheutin T., Cavalli G. The multiscale effects of polycomb mechanisms on 3D chromatin folding//Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, 2019, Vol. 54, No. 5, P. 399-417.

318. Fujioka M., Yusibova G.L., Zhou J., Jaynes J.B. The DNA-binding Polycomb-group protein Pleiohomeotic maintains both active and repressed transcriptional states through a single site//Development, 2008, Vol. 135, No. 24, P. 4131-4139.

319. Langlais K.K., Brown J.L., Kassis J.A. Polycomb Group Proteins Bind an engrailed PRE in Both the "ON" and "OFF" Transcriptional States of engrailed//PLOS ONE, 2012, Vol. 7, No. 11, P.e48765.

320. Loubiere V., Papadopoulos G.L., Szabo Q., Martinez A.-M., Cavalli G. Widespread activation of developmental gene expression characterized by PRCl-dependent chromatin looping//Science Advances, 2020, Vol. 6, No. 2, P. eaax4001.

321. Kubo N., Ishii H., Xiong X., Bianco S., Meitinger F., Hu R., Hocker J.D., Conte M., Gorkin D., Yu M., Li B., Dixon J.R., Hu M., Nicodemi M., Zhao H., Ren B. Promoter-proximal CTCF-binding promotes long-range-enhancer dependent gene activation//Nature structural & molecular biology, 2021, Vol. 28, No. 2, P. 152-161.

322. Chakraborty S., Kopitchinski N., Eraso A., Awasthi P., Chari R., Rocha P.P. High affinity enhancer-promoter interactions can bypass CTCF/cohesin-mediated insulation and contribute to phenotypic robustness. - bioRxiv, 2022.

323. Taylor T., Sikorska N., Shchuka V.M., Chahar S., Ji C., Macpherson N.N., Moorthy S.D., Kort M A C. de, Mullany S., Khader N., Gillespie Z.E., Langroudi L., Tobias I.C., Lenstra T.L., Mitchell J.A., Sexton T. Transcriptional regulation and chromatin architecture maintenance are decoupled functions at the Sox2 locus//Genes & Development, 2022, Vol. 36, No. 11-12, P. 699-717.

324. Chernukhin I., Shamsuddin S., Kang S.Y., Bergstrom R., Kwon Y.-W., Yu W., Whitehead J., Mukhopadhyay R., Docquier F., Farrar D., Morrison I., Vigneron M., Wu S.-Y., Chiang C.-M., Loukinov D., Lobanenkov V., Ohlsson R., Klenova E. CTCF interacts with and recruits the largest subunit of RNA polymerase II to CTCF target sites genome-wide//Molecular and Cellular Biology, 2007, Vol. 27, No. 5, P. 1631-1648.

325. Paredes S.H., Melgar M.F., Sethupathy P. Promoter-proximal CCCTC-factor binding is associated with an increase in the transcriptional pausing index//Bioinformatics (Oxford, England), 2013, Vol. 29, No. 12, P. 1485-1487.

326. Peña-Hernández R., Marques M., Hilmi K., Zhao T., Saad A., Alaoui-Jamali M.A., del Rincon S.V., Ashworth T., Roy A.L., Emerson B.M., Witcher M. Genome-wide targeting of the epigenetic regulatory protein CTCF to gene promoters by the transcription factor TFII-I//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, Vol. 112, No. 7, P. E677-686.

327. Wolle D., Cleard F., Aoki T., Deshpande G., Schedl P., Karch F. Functional Requirements for Fab-7 Boundary Activity in the Bithorax Complex //Molecular and Cellular Biology, 2015, Vol. 35, No. 21, P. 3739-3752.

328. Aoki T., Schweinsberg S., Manasson J., Schedl P. A Stage-Specific Factor Confers Fab-7 Boundary Activity during Early Embryogenesis in Drosophila//Molecular and Cellular Biology, 2008, Vol. 28, No. 3, P. 1047-1060.

329. Bowman S.K., Deaton A.M., Domingues H., Wang P.I., Sadreyev R.I., Kingston R.E., Bender W. H3K27 modifications define segmental regulatory domains in the Drosophila bithorax complex//eLife, 2014, Vol. 3, P. e02833.

330. Peifer M., Bender W. The anterobithorax and bithorax mutations of the bithorax complex.//The EMBO Journal, 1986, Vol. 5, No. 9, P. 2293-2303.

331. Mateo L.J., Murphy S.E., Hafner A., Cinquini I.S., Walker C.A., Boettiger A.N. Visualizing DNA folding and RNA in embryos at single-cell resolution//Nature, 2019, Vol. 568, No. 7750, P. 4954.

332. Kaye E.G., Booker M., Kurland J.V., Conicella A.E., Fawzi N.L., Bulyk M.L., Tolstorukov M.Y., Larschan E. Differential Occupancy of Two GA-Binding Proteins Promotes Targeting of the Drosophila Dosage Compensation Complex to the Male X Chromosome//Cell reports, 2018, Vol. 22, No. 12, P. 3227-3239.

333. Chetverina D., Erokhin M., Schedl P. GAGA factor: a multifunctional pioneering chromatin protein//Cellular and Molecular Life Sciences, 2021, Vol. 78, GAGA factor, No. 9, P. 4125-4141.

334. Kyrchanova O., Wolle D., Sabirov M., Kurbidaeva A., Aoki T., Maksimenko O., Kyrchanova M., Georgiev P., Schedl P. Distinct elements confer the blocking and bypass functions of the bithorax Fab-8 boundary//Genetics, 2019, Vol. 213, No. 3, P. 865-876.

335. Kyrchanova O., Kurbidaeva A., Sabirov M., Postika N., Wolle D., Aoki T., Maksimenko O., Mogila V., Schedl P., Georgiev P. The bithorax complex iab-7 Polycomb response element has a novel role in the functioning of the Fab-7 chromatin boundary//PLoS Genetics, 2018, Vol. 14, No. 8.

336. Busturia A., Lloyd A., Bejarano F., Zavortink M., Xin H., Sakonju S. The MCP silencer of the Drosophila Abd-B gene requires both Pleiohomeotic and GAGA factor for the maintenance of repression//Development (Cambridge, England), 2001, Vol. 128, No. 11, P. 2163-2173.

337. Biggin M.D., Tjian R. Transcription factors that activate the Ultrabithorax promoter in developmentally staged extracts//Cell, 1988, Vol. 53, No. 5, P. 699-711.

338. Chopra V.S., Srinivasan A., Kumar R.P., Mishra K., Basquin D., Docquier M., Seum C., Pauli D., Mishra R.K. Transcriptional activation by GAGA factor is through its direct interaction with dmTAF3//Developmental Biology, 2008, Vol. 317, No. 2, P. 660-670.

339. Bender W., Lucas M. The border between the Ultrabithorax and abdominal-A regulatory domains in the Drosophila bithorax complex//Genetics, 2013, Vol. 193, No. 4, P. 1135-1147.

340. Holohan E.E., Kwong C., Adryan B., Bartkuhn M., Herold M., Renkawitz R., Russell S., White R. CTCF genomic binding sites in Drosophila and the organisation of the bithorax complex//PLoS Genetics, 2007, Vol. 3, No. 7, P. 1211-1222.

341. Kyrchanova O., Zolotarev N., Mogila V., Maksimenko O., Schedl P., Georgiev P. Architectural protein Pita cooperates with dCTCF in organization of functional 2 boundaries in Bithorax Complex 3 4 Running Title: Pita and dCTCF boundary function 5 6 7 8.

342. Thomas S., Li X.Y., Sabo P.J., Sandstrom R., Thurman R.E., Canfield T.K., Giste E., Fisher W., Hammonds A., Celniker S.E., Biggin M.D., Stamatoyannopoulos J.A. Dynamic reprogramming of chromatin accessibility during Drosophila embryo development//Genome Biology, 2011, Vol. 12, No. 5.

343. Magbanua J.P., Runneburger E., Russell S., White R. A Variably Occupied CTCF Binding Site in the Ultrabithorax Gene in the Drosophila Bithorax Complex//Molecular and Cellular Biology, 2015, Vol. 35, No. 1, P. 318-330.

344. Wang H., Maurano M.T., Qu H., Varley K.E., Gertz J., Pauli F., Lee K., Canfield T., Weaver M., Sandstrom R., Thurman R.E., Kaul R., Myers R.M., Stamatoyannopoulos J.A. Widespread plasticity in CTCF occupancy linked to DNA methylation//Genome Research, 2012, Vol. 22, No. 9, P. 16801688.

345. Orlando V., Jane E.P., Chinwalla V., Harte P.J., Paro R. Binding of Trithorax and Polycomb proteins to the bithorax complex: Dynamic changes during early Drosophila embryogenesis//EMBO Journal, 1998, Vol. 17, No. 17, P. 5141-5150.

346. The bithorax complex iab-7 Polycomb response element has a novel role in the functioning of the Fab-7 chromatin boundary - PubMed. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30110328/ (дата обращения: 16.04.2022).

347. Sipos L., Kozma G., Molnar E., Bender W. In situ dissection of a Polycomb response element in Drosophila melanogaster//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, Vol. 104, No. 30, P. 12416-12421.

348. Gambetta M.C., Furlong E.E.M. The Insulator Protein CTCF Is Required for Correct Hox Gene Expression, but Not for Embryonic Development in Drosophila//Genetics, 2018, Vol. 210, No. 1, P. 129-136.

349. Scott K.C., Taubman A.D., Geyer P.K. Enhancer blocking by the Drosophila gypsy insulator depends upon insulator anatomy and enhancer strength//Genetics, 1999, Vol. 153, No. 2, P. 787-798.