Функциональная взаимосвязь апоптоза элементов белой крови и свободнорадикальных процессов при действии стресса и антиоксидантов на этапах онтогенеза у лабораторных животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Рябыкина, Наталья Валерьевна

• Рябыкина, Наталья Валерьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Рябыкина, Наталья Валерьевна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение_5

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1.Основные концепции старения_10

1.1.1. Иммунологическая теория старения_10

1.1.2. «Предел Хейфлика», теломеры и теломеразы_11

1.1.3. Элевационная теория старения_11

1.1.4. Старение как медленный феноптоз_12

1.1.5. Свободнорадикальная теория старения_13

1.1.5.1. Понятие об антиоксидантной системе_15

1.1.5.2. Система антиоксидантной защиты при старении_16

1.1.5.3. Антиоксиданты как геропротекторы_17

1.1.5.4.Возрастные изменения перекисного окисления липидов_20

2.Современные представления об апоптозе

2.1. Морфологическая характеристика апоптоза_22

2.2. Апоптоз клеток иммунной системы и крови_24

2.2.1. Апоптоз при селекции Т-лимфоцитов_27

2.2.2. Апоптоз при селекции В-лимфоцитов_29

2.2.3. Апоптоз нейтрофилов_31

2.3. Роль апоптоза в процессе старения_34

2.4.Влияние витамина Е на апоптоз_36

ГЛАВА II. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика экспериментов_39

2.2. Определение лейкоцитарной формулы_42

2.3. Определение уровня апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов_42

2.4. Определение степени перекисного гемолиза эритроцитов_43

2.5. Исследование динамики процессов ПОЛ ткани_44

ГЛАВА III. Результаты исследований

3.1. Влияние стресса и витаминов на уровень ПОЛ и динамику апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов белых мышей (I серия)

2

3.1.1. Изменение массы тела мышей в ходе эксперимента_47

3.1.2. Изменение относительной массы надпочечников под влиянием стресса и антиоксидантов_48

3.1.3. Влияние стресса и витаминов на уровень апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов_51

3.1.4. Влияние гипогидратационного стресса и витаминов на лейкоцитарную формулу крови белых мышей_61

3.1.5. Влияние гипогидратационного стресса и витаминов на перекисное окисление липидов плазмы крови_64

3.1.6. Влияние гипогидратационного стресса и витаминов на перекисное

окисление липидов в печени мышей_68

3.1.6. Влияние гипогидратационного стресса и витаминов на перекисный гемолиз эритроцитов_72

3.2. Влияние стресса и антиоксидантов различной природы на уровень ПОЛ и динамику апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов белых крыс (II серия).

3.2.1. Изменение массы тела крыс в ходе эксперимента_75

3.2.2. Изменение относительной массы надпочечников под влиянием стресса и антиоксидантов_76

3.2.3. Влияние иммобилизационного стресса и антиоксидантов различной природы на апоптоз нейтрофилов и лимфоцитов_78

3.2.4. Влияние иммобилизационного стресса и антиоксидантов на лейкоцитарную формулу крови белых крыс_90

3.2.5. Перекисное окисление липидов плазмы крови _93

3.2.6. Перекисное окисление липидов в печени крыс_98

3.2.7. Перекисный гемолиз эритроцитов_104

ГЛАВА IV. Обсуждение результатов исследований_107

Выводы_118

Список литературы_119

Принятые сокращения и условные обозначения

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СРО - свободнорадикальное окисление

ПГЭ - перекисный гемолиз эритроцитов

АФК - активные формы кислорода

АОА - антиокислительная активность

СОД - супероксиддисмутаза

ЛНП - липопротеины низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

ЛП - липопротеид

ТГ - триацилгицирин

В-ЛП - В-липопротеид

ПКГ - программированная клеточная гибель

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

ТСЯ - Т-клеточный рецептор

ТБК - тиобарбитуровая кислота

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуазинмонофосфат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональная взаимосвязь апоптоза элементов белой крови и свободнорадикальных процессов при действии стресса и антиоксидантов на этапах онтогенеза у лабораторных животных»

Введение

Актуальность темы. Исследование механизмов апоптоза или «программированной клеточной гибели» стало в последние десятилетие одним из ведущих направлений биологии клетки, особенно иммунологии и биологии развития. К настоящему времени установлено, что апоптоз играет важную роль в различных биологических процессах, включая дифференцировку, развитие и созревание клеток (Clapp С., Portt L. et al., 2012). В течение эмбрионального и фетального развития огромное число клеток удаляются путем апоптоза (Joaquin A.M. et al., 2001; Bailly A., Gartner

A., 2013). Этот процесс распространен и в пределах иммунной системы.

Апоптозу принадлежит роль и в развитии процесса старения (Зайнуллин В.Г., Москалев A.A., 2000, 2001; Krabbe et al., 2004; Huang H et al., 2005; Fülle S., Centurione L., Mancinelli R. et al., 2012). К старости организм утрачивает способность верно реагировать на сигналы апоптоза, что приводит к развитию различных патологий, однако, увеличение гибели клеток, необходимо для нормальной жизнедеятельности организма (Pettmann

B. et al., 1998; Суханова Г.А., Акбашева O.E., 2006). Исследования последних лет показали, что патогенез многих болезней, в том числе рака, лейкозов и вирусных инфекций, связан с неспособностью клеток запускать механизм апоптоза (Ryoo H.D., Begmann А., 2012). Такие болезни, как СПИД, остеопороз, апластическая анемия, напротив, связаны с повышенной способностью клеток к апоптозу (Favaloro В., Allocati N., Graziano V. et al., 2012). В настоящее время доказана прямая связь между нарушением регуляции апоптоза и заболеваниями иммунной системы.

В последние десятилетия накоплен большой опыт в изучении механизмов апоптоза различных клеток, однако вопрос о гибели клеток белой крови на поздних этапах онтогенеза изучен не полностью. Известно, что процессы апоптоза и старения взаимосвязаны, и влияние на один из них влечет изменение другого. Однако недостаточная изученность и отсутствие точного представления о механизмах регуляции апоптоза клеток белой крови

5

при старении и влиянии на этот процесс свободнорадикального окисления, не дает возможность полноценно использовать антиоксиданты как геро- и стрессопротекторы в клинической гериатрии. В связи с этим представляется актуальным исследовать механизмы регуляции апоптоза клеток белой крови при старении, и эффекты антиоксидантов в контроле и при стрессе у разновозрастных животных.

Накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в тканях организма является одним из пусковых сигналов развития апоптоза является (ОогоШ А.\¥., 1998). Благодаря накопленным за последние десятилетия данным, представления о механизмах свободнорадикальных реакций, их месте и роли в жизни отдельных клеток и целостного организма складываются в гармоничную свободнорадикальную теорию (Нагшап О., 1956,1994, 2006). Эта теория раскрывает не только уже известные положения о роли процессов ПОЛ при стрессе, различных токсических воздействиях, при развитии многих заболеваний, но и физиологически необходимые свойства активных форм кислорода и его продуктов, их влияние на липиды мембран (Зенков Н.К., Меныциков Е.Б. и др., 1993; Вгеппап Ь.А., МсСгеа1 Я.Б., КапЮгош М., 2012)

Установлено, что при старении организма происходит интенсификация свободнорадикальных процессов. С возрастом происходит снижение содержания витаминов-антиоксидантов в организме (1а^аг Ю., Найлша1е 8.Н. е1 а1., 2012), что служит веским основанием для применения их в медицинской практике (Ланкин В.З., Техазе А. К., Беленков Д.Н., 2001; Хавинсон В.Х. и др., 2003). Эти вещества вызывают большой интерес, так как способны влиять на интенсивность апоптоза и свободнорадикальные процессы.

Попытки изучить по данным литературы возрастные изменения апоптоза элементов белой крови под действием различных факторов, в том числе при интенсификации свободнорадикального окисления (СРО) привели нас к выводу, что этот вопрос исследован недостаточно.

Цель данного исследования - изучить протекторное действие антиоксидантов различной природы (природного - а-токоферола и синтетического - эмоксипина) на физиологический и стресс-индуцированный апоптоз клеток белой крови и интенсивность свободнорадикальных процессов у лабораторных животных, на разных этапах онтогенеза.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности физиологического апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов у молодых и старых мышей и крыс.

2. Изучить влияние иммобилизационного и гипогидратационного стресса на уровень апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов, изменения лейкоцитарной формулы, интенсивность перекисного окисления липидов плазмы крови и печени, а также степень перекисного гемолиза эритроцитов у лабораторных животных (мыши, крысы) и их особенности при старении.

3. Изучить влияние природного антиоксиданта - а-токоферола и синтетического антиоксиданта - эмоксипина на динамику апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов, интенсивность перекисного окисления липидов плазмы крови, печени и степень перекисного гемолиза эритроцитов у мышей и крыс разных возрастных групп.

4. Изучить влияние стресс-протекторного эффекта а-токоферола и эмоксипина в условиях стресса на уровень апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов, интенсивность ПОЛ плазмы крови, печени и степень ПГЭ у лабораторных животных (мыши, крысы) на этапах онтогенеза.

Научная новизна. Впервые комплексно изучено влияние природного антиоксиданта а-токоферола и синтетического антиоксиданта - эмоксипина на уровень апоптоза клеток белой крови (нейтрофилы, лимфоциты), у интактных мышей и крыс, и при действии стрессогенных факторов (иммобилизационного и гипогидратационного стресса) на разных этапах онтогенеза. Обнаружено, что антиоксиданты, преимущественно а-токоферол, оказывают более выраженное антиапоптозное действие на старых животных, что связано с истощением антиоксидантной системы при

7

старении. Получены новые данные о функциональной взаимосвязи динамики апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов и интенсивности свободнорадикальных процессов у животных на разных этапах онтогенеза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Уровень апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов увеличивается с возрастом, что коррелирует с повышением свободнорадикальных процессов в период инволюции.

2. Стресс вызывает повышение уровня апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов, интенсификацию перекисного окисления липидов в плазме крови и печени, лейкопению, усиление гемолиза эритроцитов вне зависимости от возраста.

3. а-токоферол оказывает более выраженное антиоксидантное и антиапоптическое действие на позднем этапе онтогенеза. Менее выраженным действием обладает синтетический антиоксидант эмоксипин.

4. а-токоферол в условиях стресса снижает стрессорное воздействие на организм, уменьшает уровень апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов, интенсивность ПОЛ плазмы крови, печени и перекисный гемолиз эритроцитов вне зависимости от возраста. Эмоксипин в аналогичных условиях менее эффективен как антиоксидант.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты экспериментальных исследований служит теоретическим обоснованием возможности использования антиоксидантов для замедления темпов апоптоза и в качестве средств предупреждения патологии иммунной системы. Полученные результаты исследований позволят предупреждать индукцию апоптоза при возрастной и стрессорной (иммобилизационный и гипогидратационный стресс) интенсификации свободнорадикальных процессов. Обнаруженные данные представляют интерес для медицины, ветеринарии и геронтологии. Используются для чтения лекций по физиологии человека и животных, гистологии а также для чтения спецкурсов магистрантам и аспирантам в Астраханском государственном университете.

8

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Международной конференции «Свободные радикалы, антиоксиданты и старение» (Астрахань, 2006); Материалах IV научно-практической конференции «Гомеостаз и эндокринология» с международным участием (Хургада, 2006); Материалах первой Международной научно - практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2010); II Международной конференции «Свободные радикалы, антиоксиданты и старение» (Астрахань, 2011). По теме диссертации опубликовании 10 работ, в том числе 3 в изданиях рекомендованных ВАК РФ.

ГЛАВА I Обзор литературы

1.1. Основные концепции старения.

В настоящее время насчитывается более 300 теорий старения (Medvedev Z.A., 1990). Более значимыми теориями остаются выдвинутая в 1956 году Д. Харманом свободнорадикальная теория (Harman D., 1956), теория клеточного старения Л. Хейфлика (Hayflick L., 1961,1998), элевационная теория старения В.М. Дильмана (Дильман

В.М., 1971,1987,1994) и теломерная теория А.М. Оловникова (Оловников А.В. 1971,1992)

1.1.1. Иммунологическая теория старения.

М. Бернет (Burnet М., 1974) и Уолфорд (Walford D.L., 1969) предположили, что с возрастом снижается активность иммунных клеток Т-звена, вследствие чего учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутомных процессов и опухолей.

У человека в старости общее число Т-клеток периферической крови существенно не меняется, однако происходят изменения в подтипах Т-клеток, а также в функционировании Т-лимфоцитов (Chen Guobing, Ana Lustig et al., 2013). С возрастом происходит увеличение числа незрелых лимфоцитов Т-предшественников и частично активированных Т-лимфоцитов(Т1ютр8оп J.S.et al., 1987; Moro-Garcia М.А., Alonso-Arias et al., 2013).

Важным результатом в исследовании механизмов иммуностарения является изучение его роли в развитии возрастных изменений эндокринной и нервной систем. Нейроэндокринно-иммунные взаимодействия осуществляются через гипоталамо-гипофизарную систему (Reiche Е.М. et al., 2004), при помощи цитокинам и гормонам (Markovic L., 2004). Возрастные изменения иммунной системы могут быть связаны с увеличением уровня

10

апоптоза макрофагов и тимоцитов. В настоящее время известно, что элиминация тимоцитов с возрастом происходит путем апоптоза (С)иа§Нпо В.ег.а!.. 2001).

1.1.2. «Предел Хейфлика», теломеры и теломераза.

В 1961 году американский геронтолог JI. Хейфлик установил, что с возрастом происходит остановка роста соматических клеток высших эукариот после определенного числа делений, это явление назвали «пределом Хейфлика».

В 1971 году А. М. Оловников предложил теорию, согласно которой при каждом делении клетки происходит укорачивание хромосомы. Концевые участки хромосом - теломеры после удвоения хромосом немного укорачиваются до определенного момента, пока не укоротятся на столько, что клетка будет не способна к делению. Клетка теряет жизнеспособность и погибает в чем согласно данной теории и заключается старение клеток организма. В 1985 г. был открыт фермент теломеразы, при помощи которого достраиваются укороченные теломеры в половых и опухолевых клетках, обеспечивая им бессмертие. Данное открытие стало подтверждением гипотезы A.M. Оловникова.

1.1.3. Элевационная теория старения.

Одной из самых изучаемых теорий в геронтологии является элевационная теория старения, согласно которой с возрастом происходит увеличение чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам (Дильман В.М., 1987; DilmanV.M., 1971, 1994). В.М. Дильман выдвинул гипотезу о существование единого регулирующего механизма, который определяет последовательность возникновения и развития различных гомеостатических систем организма в процессе онтогенеза. Именно повышение порога чувствительности гипоталамуса с возрастом и является

таким механизмом. Данный процесс приводит к возрастному изменению функций репродуктивной системы у женщин, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

В.М. Дильман установил, что старение и болезни пожилого возраста не запрограммированы, а являются побочным звеном генетической программы, от которой зависит закономерность возникновения старческих изменений в организме (Дильман, 1987; Dilman, 1994).

1.1.4. Старение как медленный феноптоз.

В ряде работ последних лет В.П. Скулачев (Скулачев В.П., 1997, SkulachevV.P., 2001, 2005) развивает концепцию феноптоза как механизма запрограммированной смерти и старения. Под феноптозом понимается процесс биохимического самоуничтожения (самоубийства) на уровне организма. На субклеточном уровне запрограммированным механизмом самоуничтожения является митоптоз, на клеточном — апоптоз, надклеточном — коллективный апоптоз, органоптоз. Утверждается, что «любая достаточно сложная биологическая система снабжена программой самоликвидации ее составных частей. Такая программа реализуется, если данная составляющая оказывается вредной (а иногда просто ненужной) для системы в целом (Skulachev, Longo, 2005).

В.П. Скулачев (Skulachev V.P., 2001, 2005) полагает, что процесс старения у животных, включая млекопитающих, представляет собой медленный феноптоз. Биологический смысл этого феномена, возможно, заключается в его ускоряющем действии на эволюцию. В известных пределах ускорение жизни может благоприятно сказываться на темпе эволюции благодаря сопутствующему этому ускорению смены поколений. Этот механизм эволюционно выгоден в условиях ухудшения внешних условий обитания. Когда условия обитания улучшаются, темп эволюции замедляется, что проявляется снижением плодовитости и увеличением продолжительности жизни.

Биохимические механизмы реализации феноптоза у эукариот включают генерацию АФК митохондриями клеток и апоптоз, ведущий ее к гибели. Ряд данных свидетельствует о важной роли в этих процессах внутримитохондриальных АФК, которые повреждают, прежде всего, мтДНК, специфически участвуют в регуляторном каскаде, приводящем к старению дрожжей, нематод, плодовых мух и млекопитающих (Skulachev, 2001; Fabrizio et al., 2001, 2004). A. Trifunovic и соавт. (2004) установили, что экспрессия мутантов мтДНК — полимеразы, сохраняет способность к синтезу ДНК, но теряет способность правильно корректировать этот синтез, что приводит к увеличению частоты различных мутаций и значительному снижению продолжительности жизни.

1.1.5. Свободнорадикальная теория старения.

В 1956 году американский ученый Д. Харман выдвинул гипотезу, согласно которой причиной старения является свободнорадикальное окисление, приводящее к накоплению в клетках и тканях организма необратимых окислительных повреждений (Harman D., 1956, 2006). Аналогичное мнение о роли свободнорадикального окисления в процессе старения высказал Н.М. Эмануэль (Эмануэль Н.М.,1982). Со временем, благодаря большому количеству экспериментальных работ, теория нашла поддержку большого числа исследователей и была доработана (Bokov А., Chaudhuri A. et al., 2004; Salmon А.В., Richardson A. et al., 2010; Robinson S.C., Hur J. et al., 2013). Данная теория является одной из актуальных в последние годы в геронтологии (Анисимов В.Н., 2008; Ivanova D.G., Yankova Т.М., 2013; Vina J., Borras С. et al., 2013).

Согласно данной теории свободные радикалы и продукты пероксидации являются причиной возрастных повреждений внутриклеточных структур. Накапливающиеся на протяжении жизни окислительные повреждения макромолекул приводят к развитию болезней и старению.

По мнению сторонников свободнорадикальной теории старения, можно сформировать следующие положения (Хавинсон, 2003):

1. С возрастом в организме нарастает продукция активных форм кислорода (АФК).

2. С возрастом в органах и тканях снижается способность антиоксидантной защитной системы, противостоять повреждающему действию АФК.

3. В процессе старения организма накапливаются продукты окислительного повреждения субклеточных компонентов-ДНК, липиды и др.

4. Процессы старения можно замедлить, а продолжительность жизни увеличить применением антиоксидантов (природных и синтетических). Антиоксидантная недостаточность приводит к ускорению старения и сокращению продолжительности жизни.

5. Существует обратная взаимосвязь между максимальной продолжительностью жизни и интенсивностью аэробных окислительных процессов.

АФК и вызываемые ими окислительные повреждения рассматриваются как факторы, играющие важное значение в явлении биологического старения. О Роль АФК в процессе старения остается спорной, ясно только, что высокий уровень АФК является вредным для организма (Wallace D.C., 2001; Hekimi S., Lapointe J. et al., 2011; Van Raamsdonk J.M., Hekimi S., 2012). В последнее десятилетие получены данные об увеличении скорости образования свободных радикалов у стареющих особей, о связанных с возрастом изменениях в антиоксидантом статусе (Kasapovic J., Stojiljkovic V. et al., 2012; Miller F.L. et al., 2007; Van Raamsdonk J.M.., Hekimi S., 2012; Vina J., Borras С. et al., 2013). С возрастом происходит снижение защитных свойств организма, контролирующих скорость ПОЛ. При старении организм теряет способность эффективно обезвреживать продуцируемые при дыхании и ферментативных метаболических реакциях таких АФК, как О'г, НО', которые приводят к

14

окислительным повреждениям клеточных макромолекул (Finkel Т., Holbrook N.J., 2000; Afanasev I., 2010; Yang J., Dong S. et al., 2013).

Полагают, что активные формы кислорода (АФК) вызывают повреждение мембраны, ДНК, хроматина, коллагена, структурных белков и участвуют в регуляции внутриклеточного уровня кальция и т.д. (Кольтовер В.К. 1998, 2000, 2004; Barja, 2002, 2004; Хавинсон и др., 2003; Harman, 2006; Shalini S., Dorstyn L., 2012; Liochev S.I., 2013; Gems D., Partridge L., 2013). Результатом накопления окислительных повреждений является как общее старение организма, так и развитие целого ряда патологических процессов.

1.1.5.1. Понятие об антиоксидантной системе

Развитию цепных свободно-радикальных реакций и повреждающему действию радикалов в организме противостоит сложная и многокомпонентная антиоксидантная система, которая ингибирует свободно-радикальные процессы, обеспечивая связывание, инактивацию и модификацию свободных радикалов.

Антиоксиданты (по А.И. Журавлев, 1975) - соединения, способные в малых количествах тормозить свободнорадикальное неферментативное окисление полиненасыщенных жирных кислот, углеводов и некоторых аминокислот. Для осуществления ферментативного окисления- брожения, дыхания необходимы нормальных физиологических концентрациях антиокислители, которые как правило, стимулируют или нормализуют его.

Важным звеном антиоксидантной защиты являются вещества,

способные взаимодействовать с электронами, продуктами цепного

перекисного окисления (Владимиров Ю.А., 1972.; Журавлев А.И., 1975;

Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г., 1986; Reiter R.J., 1995; Beckman J. et al, 1998;

Владимиров Ю.А., 1998; Blokhina О. et al., 2003). Совокупность этих веществ

составляет систему неферментативной антиоксидантной защиты организма,

подразделяемую на две группы - водорастворимые: аскорбиновая, лимонные

кислоты (Rose R.C., Bode A.M., 1993; Lee Soo-Jung, Kim Seon-Young et al.,

15

2013), серосодержащие аминокислоты, альбумин (Подколзин A.A. и др. 2000) и жирорастворимые: витамины группы Е-токоферолы, витамины группы К и Р (флавоноиды, билирубин), коэнзим Q-убихинон (Тимошин A.A. с соавторами, 2003; Панкин В.З. с соавтор., 2008) и некоторые стероидные гормоны (Подколзин A.A. и др. 2000).

1.1.5.2. Система аитиоксидаитной защиты при старении.

В процессе эволюции в клетках для защиты от свободнорадикальных форм кислорода выработались специализированные системы ферментативных антиоксидантов, к которым относятся супероксиддисмутаза (СОД). Многие авторы в ферментативном звене антиоксидантной системы рассматривают в первую очередь (Spector А., 1995; Sohal R.S., Orr W.C., 2012; Cabreiro F., Ackerman D. et al., 2011). В нормальных условиях существует равновесие между системой антиоксидантной защиты и образования свободных радикалов.

Показано, что с возрастом в ряде тканей происходит снижение активности ключевых ферментов антиокислительной защиты - СОД и глутатион-пероксидазы, а также общей антиокислительной активности (АОА) (Kojima Т., Wakamatsu Т.Н. et al., 2012; Aliahmat N.S. et al., 2012). Так, у старых (30 мес.) самок крыс наблюдалось существенное снижение активности СОД в головном мозге (в 1,9 раз) и печени (в 2,4 раза) по сравнению с 3 месячными крысятами, тогда как активность СОД в сыворотки крови с возрастом существенно не изменилась (Анисимов В.Н. и др., 1999). В отдельных случаях уровень СОД тканей может повышаться, так, отмечено, повышение уровня СОД при нейрональном апоптозе, что приводит к уменьшению гибели клеток (Kiryu - Seo. et. al..2000).

С возрастом происходит снижение общей антиокислительной и антирадикальной активности тканей (Sohal R.S., Orr W.C., 2012; Honma Т., Tsuduki Т. et al., 2013). В крови при старении отмечали снижение уровня

16

селена и тиоловых соединений, а также аскорбиновой кислоты (Агштоу У.К et.nL 2001; Хавинсон и др.,2003).

Данные о возрастных изменениях отдельных компонентов, входящих в систему антиокислительной защиты организма, весьма фрагментарны и подчас противоречивы. В.К. Кольтовер (1998, 2000) полагает, что в целом в органах и тканях, не затронутых какой - либо ассоциированной с возрастом патологией, активность СОД и других компонентов этой системы при старении снижается, по крайней мере, в самом преклонном возрасте, что может отражать возрастное снижение интенсивности окислительного метаболизма. Однако при развитии какой-либо возрастной патологии активность СОД и других компонентов антиоксидантной защиты не снижается или может даже повышаться с возрастом.

1.1.5.3. Антиоксиданты как геропротекторы

В основе свободнорадикальной теории старения лежит использование антиоксидантов в качестве геропротекторов (Эмануэль Н.М., 1982; Нагшап Б., 1998). В результате многочисленных исследований были получены противоречивые данные о влиянии антиоксидантов на процессы старения и продолжительность жизни.

В клинической практике большой интерес представляют вещества, обладающие антиоксидантными свойствами и увеличивающие продолжительность жизни - геропротекторы (Атэтоу У.Ы., 2001; Анисимов В.Н., 2008). Одним из таких веществ является биоантиоксидант а- токоферол Исследованию антиоксидантных свойств а- токоферола посвящено большое количество работ (Теплый Д.Л., 1984, 2006; Афанасьев Ю.И., Бронихина Т.В., 1987; Надиров Н.К., 1991; Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н., 2001; Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.З., 2003;

Кондратенко Е.И., 1996, Нестеров Ю.В., 2003; Gee Ping Той, 2011; Joshi Y.B.,

Pratico D., 2012; Singh V.K., Beattie L.A. et al., 2013).

Наиболее удобной моделью для исследования продолжительности

жизни под влиянием антиоксидантов различной природы являются короткоживущие дрозофилы и нематоды (Зайнуллин В.Г., Москалев A.A. 2001), у которых обнаружено значительное увеличение продолжительности жизни под влиянием природных и синтетических антиоксидантов (Накаидзе Н.Ш., 1980; Обухова Л.К.,1975; 1982; 1984; Черник Я.И., 1985; Afanasev I., 2010). Имеются литературные данные, подтверждающие также увеличение продолжительности жизни не только у дрозофил, но и у лабораторных крыс и мышей под влиянием антиоксидантов различной природы и смеси антиоксидантов (Обухова, Эмануэль, 1984; Газиев и др., 1997; Navarro A.,et al., 2005; Anisimov V.N., 2006). В работе Канунго М. (1982) добавление в пищу мышей синтетического антиоксиданта меркаптоэтиламина и ионола способствовало увеличению продолжительности жизни животных на 30-40%. По другим данным добавление в рацион больших доз а-токоферола (витамина Е) увеличило выживаемость самцов крыс на 50%, не оказав влияния на продолжительность жизни (Porta Е.А. et al., 1980). Также авторы отмечают уменьшение частоты развития спонтанных злакачественных опухолей. Витамин Е, вводимый в рацион мышей линии СЗН/Не и LAF1 не повлиял на увеличение максимальной продолжительности жизни, но увеличил процент животных доживших до 24 месяцев, что можно объяснить сокращением количества спонтанных опухолей (Blackett A.D., Hall D.A., 1981). Molrey и Trainor (2001) сообщили, что добавление в корм витамина Е в дозе 400 мг/кг веса тела не влияло на среднюю продолжительность жизни животных. Имеются экспериментальные данные, согласно которым при добавление к рациону витамина Е, аскорбиновой кислоты, метионина и синтетических антиоксидантов ионола и селена натрия не только не произошло увеличение средней продолжительности жизни мышей, а

наблюдалось некоторое ее снижение (Tappel A.L., 1973).

18

Следует заметить, что длительное применение антиоксидантов может приводить к развитию неблагоприятных побочных эффектов, вплоть до развития патологий (Warner H.R. et al., 2000; Hefti F.F., Bales R., 2006; Anisimov V.N., 2001, 2006). Установлено, что антиоксиданты не замедляют собственно процесс старения, а способны угнетать некоторые факторы внешней среды, которые влияют на выживаемость интактных животных (например, уменьшают количество свободных радикалов в норме) (Kohn,1971).

Для природных антиоксидантов установлена существенная особенность: при реакции с перекисными радикалами они сами образуют достаточно активные радикалы, способные вступать в другие обменные реакции (Храпова Н.Г., 1977). С увеличением концентрации введенного антиоксиданта эффективность его действия уменьшается, т.е. проявляется дозазависимый эффект (Журавлев А.И., 1975; Теплый Д.Л., Савин В.Ф., 1976; Теплый Д.Л., 1979, 1984, 1990; Храпова Н.Г., 1981; Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г., 1986; Белов В.В.,и др., 2003., Козак М.В., 2003; Котельников А.В., 2005; Mille E.R. 3rd., Pastor-Barriuso R., et al., 2005). По другим данным, добавление в рацион мышей больших доз витамина Е (5 г/кг веса тела), начиная с 28 недельного возраста, приводит к увеличению средней продолжительности жизни у самцов на 40% у самок на 14% (Navarro A. et al., 2005). Токофероловые фракции защищают от окислительных повреждений ДНК, белки и липиды, таким образом, предотвращают процесс старения, увеличивают продолжительность жизни организма (Tiridi N.M., Yahaya M.F. et al., 2011; Makrol S., Durani L.W. et al., 2011; Aliahmat N.S., Mohd Noor M.R. et al., 2012).

При исследовании влияния антиоксидантов на процессы старения важным является выбор периода онтогенеза. Оптимальными считаются условия, когда собственная антиоксидантная система органов и тканей не справляется со свободными радикалами и организм нуждается в экзогенной антиоксидантной защите. Одним из таких периодов является период

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рябыкина, Наталья Валерьевна, 2013 год

Библиографический список

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: в 2 т.- 2 изд., перераб. и доп.- СПб.: Наука, 2008.- Т.1.- 481с.

2. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: в 2 т.- 2 изд., перераб. и доп.- СПб.: Наука, 2008.- Т.2.- 434с.

3. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии. - 2000. - Вып.4. - С.275-277.

4. Антиоксиданты и пролонгирование жизни // Биология старения/ Эмануэль Н.М.- М.-.Д984. -С.569-586.

5. Анфиногенова О.И. Морфофункциональные особенности лейкоцитов периферической крови в разные периоды онтогенеза // Научные труды III съезда физиологов СНГ. Ялта, Украина 1-6 октября 2011.-С 87-88.

6. Арутюнян А. В., Козина JI. С.. Механизмы свободнорадикального окисления и его роль в старении // Успехи геронтол.- 2009.- Т. 22, № 1. - С. 104-116.

7. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: методические рекомендации. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. -104 с.

8. Афанасьев Ю.И., Боронихина Т.В. Витамин Е: значение и роль в организме // Успехи современ.биол. - 1987.- Т. 104, Вып. 3 (6).- С. 400 - 411.

9. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов // Успехи совр. биологии.- 1991. - Т. 111, вып. 6. - С. 923-931.

10. Барабой В.А. Стресс: природа, биологическая роль, механизмы, исходы.- К.: Фитосоциоцентр, 2006. — 424 с.

11. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза.- М.: Эдиториал УРСС., 2002.

12. Белов В. В., Мальцева Е. Л., Пальмина Н. П. Влияние а-токоферола в широком спектре концентраций на структурные характеристики мембран

120

эндоплазматического ретикулума клеток печени мышей in vitro // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2003. - Т. 43, № 3. - с. 306-309.

13. Бобова JI.П.,Кузнецов С.Д., Сапрыкин В.П. Гистофизиология крови и органов кроветворения и иммуногенеза: учебное пособие.- Изд. «Новая волна».-2003.- 157 с.

14. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии. - 1986.- Т. 54, № 9. - С. 15401558.

15. Виленчик М.М., Дильман В.М. Биологические возможности старения и долголетия //Геронтология и гериатрия: Сб. науч. тр.- Киев, 1976.- С. 101106.

16. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972.-252 с.

17. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. - 1998. - №7.- С.43-51.

18. Влияние коэнзима Q10 на свободнорадикальные центры ткани изолированного миокарда крысы / Тимошин A.A. [и др.] // Биофизика. -2003.- Т. 48, вып. 4.- С. 717-721.

19. Влияние ладастена на активационно-индуцированную экспрессию Fas-рецептора на Т-лимфоцитах и их чувствительность к Fas-индуцированному апоптозу/ Вахитова Ю.В. [и др.] //Экспер.клин.фармакология.- 2004.-№5.-С.123-124.

20. Влияние хронического стресса в неонатальном периоде онтогенеза на структурную организацию надпочечника крыс гипертензивной линии НИСАГ / Бузуева И.И. [ и др.] // Бюлл. экс. биол. и мед.- 2004.- Т. 137, №1.-с.16-19.

21. Возрастные изменения активности свободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс/ Анисимов В.Н. [и др.] // Рос. Физиол. журн. - 1999. - Т.85, №4. - С.502-507.

22. Войтенко В.П. Эритроцит: старение клетки и старение организма// Цитология и генетика.- 1984.- №6.- С. 442-447.

23. Грацко П.Г. ПОЛ в крови в зависимости от возраста и массы тела// Физиология человека. - 1985.- Т. 111., № 2.- С.307-310.

24. Диетические антиоксиданты увеличивают продолжительность жизни мышей, снижают частоту мутаций и увеличивают экспрессию защитных генов / Газиев А. И. [и др.] //Успехи геронтол.- 1997. -Т. 1. -С. 80—84.

25. Дильман В. М. Четыре модели медицины. - М.: Медицина, 1987. -288с.

26. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты- Спб.: Издательство Медицинская пресса, 2006. -С. 88-111.

27. Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода, как сигнальных молекул в тканевом метаболизме при окислительном стрессе // Вопросы мед. химии.- 2001.- Т.47, №6.- С.561-581.

28. Жуков, Д. А., Виноградова Е. Л. Влияние хэндлинга на тревожность и кортикостерон плазмы у крыс с противоположными стратегиями поведения // Физиол. журнал им. И.М. Сеченова.- 1995.-Т.81, №5.- С.93-97.

29. Журавлев А.И. Биоантиокислители в животном организме. Биоантиокислители. - М.: Наука, 1975.- С. 15-29.

30. Зайнуллин В.Г., Москалев A.A. Изменчивость продолжительности жизни имаго дрозофилы в условиях хронического облучения в малых дозах радиации // Радиационная биология. Радиоэкология.- 2000.- Т. 40, N 3.- С. 281-284.

31. Зайнуллин В.Г., Москалев A.A. Радиоиндуцированное изменение продолжительности жизни лабораторных линий Drosophila melanogaster // Генетика.- 2001.- Т. 36, N 8.- С. 1013-1016.

32. Зайнуллин В.Г., Москалев A.A. Роль апоптоза в возрастных патологиях // Онтогенез.- 2001,- Т. 37.- С. 1304-1306.

33. Зайнуллин В.Г., Москалев A.A. Роль генетической нестабильности в старении клеток // Генетика.- 2000.- Т. 36, N 8.- С. 1013-1016.

34. Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.З. Фенольные биоантиоксиданты.- Новосибирск, 2003. - 328 с.

35. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. - Новосибирск, 1993. - 181 с.

36. Исследование резистентности мембран эритроцитов к свободнорадикальному гемолизу / Гладкова М.А. [и др.] // Кл. лаб. диагностика. — 1999. — № 10. — С. 27-28.

37. Канунго М. Биохимия старения - М.: Мир, 1982. - 294 с.

38. Карнаухова Н.Г. Определение возраста серых и черных крыс // Экология.- 1971. -№ 4. - С. 71-76.

39. Козак М. Ф. Биометрия: учебное пособие. Астрахань: Изд-во Астрах, пед. ин-та им. С.М. Кирова, 1995. - 160 с.

40. Козак М.В. Исследование влияния а-токоферола и синтетических антиоксидантов на гонадотропную функцию аденогипофиза самцов и самок белых крыс: Автореферат дис.: канд. биол. наук. - Астрахань, 2003.-35с.

41. Кольтовер В. К. Надежность электронного транспорта в биологических системах и роль свободных радикалов кислорода в старении // Проблемы управления.- 2004. -№ 4. - С. 40—45.

42. Кольтовер В. К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы // Успехи геронтол.- 1998.- Т. 2. - С. 37—42.

43. Кольтовер B.K. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк // Успехи геронтологии.- 2000.- № 4.- С. 34—40.

44. Кондратенко Е.И. Исследование влияния естественного и синтетического антиоксидантов на функцию щитовидной железы: дисс...канд. биол. наук. - Астрахань, 1996.- 181с.

45. Котельников, A.B. Роль витамина Е в регуляции проницаемости гистогематических барьеров на разных этапах постнатального онтогенеза-М.: Изд-во «Академия Естествознания», 2005. - 148 с.

46. Коэнзим Q]0: физиологическая функция и перспективы использования в комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы: пособие для врачей / Ланкин В.З. [и др.]- М.: Медпрактика-М. — 2008. — С. 22.

47. Лазько А.Е., Асфандияров Р.И., Рязаев A.A. Состояние мембран эритроцитов при воздействии серосодержащего газа // Актуальные вопросы медицинской фармакологии.- 1993. -С. 41-47.

48. Лакин Г.Ф. Биометрия: уч. пособие для биол. спец. вузов,- М.: Высш.шк., 1990. - 352 с.

49. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Д.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и патологических состояниях. Изд. 2- е. - М., 2001.- 78 с.

50. Ланкин В.З.Ферментативное перекисное окисления липидов//Укр. Биохим. журнал.- 1984.- Т.56, №3.- С. 317-331.

51. Лю Б. Н. Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция). - Алматы: КазНТУ, 2003. - 808 с.

52. Маев И.В., Казюлин А.Н. Гипо- и авитаминозы // Медицинская газета.-2001.-№36.- С. 8-9.

53. Мажитова М.В., Карибьянц М.А., Теплый Д. Л. Определение эмоксипина в биологическом материале с применением м-крезолфталексона sa // Естественные науки.-2011.- № 1.- С. 226-231.

54. Маренин В. Ю., Гончарова Н. Д. Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система и поведение животных различного возраста // Биологические механизмы старения: тезисы докл. VII международного симпозиума (Харьков, 21 - 24 мая 2008 г.). Харьков, 2008.- С.52

55. Маслова М.Н. Молекулярные механизмы стресса // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 2005. - Т. 91, №11.- С.65-72.

56. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-М.: Новая волна, 2002.608 с.

57. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и нагрузкам. - М.: Медицина. 1993. - 256 с.

58. Молекулярные механизмы замедления старения антиоксидантами Биологические проблемы старения /Обухова Л.К., Эмануэль Н.М. М.: 1984. -С.44-81.

59. Надиров Н.К. Токоферолы и их использование в медицине и сельском хозяйстве. - М.: Наука, 1991. -334с.

60. Накаидзе Н.Ш. Продолжительность жизни D. melanogaster с перестроенным кариотипом в норме и при действии 2-этил-6-метил-3-оксипиридингидрохлорида (эпигида) // Сообщ. АН ГрузССР. - 1980. - Т.98, №3. - С. 661-664.

61. Нестеров Ю.В. Метаболические функции и стресс-реактивность легких на разных этапах постнатального онтогенеза: дисс...докт. биол. наук. - Астрахань, 2003.

62. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель.-СПб.: Наука.-1996.- 276с.

63. Обухова Л. К. Химические геропротекторы и проблема увеличения продолжительности жизни // Успехи химии. -1975. -Т. 44. - С. 1914—1925.

64. Обухова JI.K. Кинетика старения и направленный поиск геропротекторов среди антиоксидантов (экспериментальные исследования): Автореф. дис. доктора биол. наук - Москва, 1982. - 48с.

65. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Меныцикова Е.Б. [и др.]. М.: Фирма "Слово", 2006. - 556 с.

66. Оловников A.B. Принцип маргинотомии в матричном синтезе

полинуклиотидов // Докл. АН СССР.- 1971.- Т. 201.- С. 1496—1499.

67. Оловников A.B. Старение есть результат укорочения «дифферотены» в

теломере из-за концевой недорепликации и недорепарации ДНК // Изв. АН СССР. Серия биол,- 1992.- №4.- С.641-643.

68. Полунин Н.И., Г.Я. Яхьяева. Материалы по изучению курса физиологии.- Астрахань, АГМА., 1996.

69. Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Пат. физиология и экспериментальная терапия. - 2001. - №2 . -С. 28-30.

70. Рязанцева Н.В., Жаворонок Т.В., Степовая Е.А. Окислительный стресс в модуляции апоптоза нейтрофилов в патогенезе острых воспалительных заболеваний // Бюллетень со РАМН.- 2010.- Т.30, № 5.- С. 58-63.

71. Свободнорадикальное окисление и старение / Хавинсон В. X. [и др.]. -СПб.: Наука, 2003. - 327 с.

72. Сейдахметова З.Ж., Ташенова Г.К. Влияние иммобилизационного стресса на реактивность симпато-адреналовой системыи резистентность эритроцитов у крыс в периоды маммо- и лактогенеза // Бюллетень со РАМН.-2005.- Т118, №4.-С. 93-95.

73. Система антиоксидантной защиты организма и старение /Подколзин A.A. [и др.] // Профилактика старения. - 2000. - Вып. 3. - С. 3-18, 33-57.

74. Скулачев В.П. Старение организма - особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы: биологическое обоснование

концепций Вейсмана//Биохимия.-1997.-Т. 62.- С. 1369-1399.

126

75. Смирнов М.И. Витамины. М.: Медицина, 1974.- 495 с.

76. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Т. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии.- М.: Медицина, 1977.- С.66-68.

77. Строев Е.А., Макарова В.Г. Практикум по биологической химии. - М.: Высшая школа, 1986.- С. 211-214.

78. Строение и биологическая роль белков гемоглобинового профиля / Краснов А.Ф. // Физиол. журн.- 1978. - Т. 64, №4.- С. 538-542.

79. Суханова Г.А., Акбашева O.E. Апоптоз: учебное пособие.- Томск: Изд. ТПУ.- 2006.- 172 с.

80. Теплый Д.Л. Влияние витамина Е на нейросекреторные клетки гипоталамуса белых крыс // Цитология.- 1990. - Т. 48, № 12. - С. 1161-1167.

81. Теплый Д.Л. Нейрофизиологические эффекты витамина Е (альфа -токоферола) // Свободные радикалы, антиоксиданты и старение. Матер. Междунар. науч. конф. (Астрахань, 2-3 ноября 2006 г.).- Астрахань АТУ, 2006.-С. 6-10.

82. Теплый Д.Л. Влияние витамина Е (а - токоферола) на фоновую активность коры больших полушарий головного мозга // Высшая нервн. деятельн. им И.П. Павлова.- 1984. - Т. 34, № 1.- С. 129-136.

83. Теплый Д.Л. Влияние витамина Е на проницаемость гематоэнцефалического барьера // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова.-1979.- Т.65, № 10,- С.1506-1512.

84. Теплый Д.Л. исследование влияния витамина Е на функциональные системы организма: Дисс...докт. биол. наук. - Л., 1984.- 434с.

85. Теплый Д.Л. Лабораторный практикум по физиологии человека и животных. Учебное пособие. - Астрахань: - Изд - во АГПИ, 1992. - 131 с.

86. Теплый Д.Л. Нейрофизиологические эффекты витамина Е. Астрахань: ЛЕОН.- 2008,- 309с.

87. Теплый Д.Л., Савин В.Ф. Влияние витамина Е и прогорклого рыбьего жира на мотонейроны спинного мозга белых крыс // Цитология.- 1976.- Т. 18, № 3.- С.296-300.

88. Фролькис В.В. Стресс-возраст-синдром // Физиол. журн. — 1991. — № 3. —С. 3-10.

89. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продолжительности жизни,- Л.: Наука, 1988.- 245с.

90. Храпова Н.Г Перекисное окисление липидов и системы, регулирующие его интенсивность // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. - М.: Наука, 1981. - С. 147-155.

91. Храпова Н.Г. Кинетические особенности действия токоферолов, как антиоксидантов //Биофизика- 1977.-Т.22, № 3.- С.436-442.

92. Цейликман О.Б., Сибиряк С.В., Цейликман В.Э. и др. Активация апоптоза как механизм развития инволюции тимуса при повторных иммобилизациях //Бюлл.экспер.биол.мед.- 2005.- №1.- С.38-40.

93. Цыган В.П. Роль апоптоза в регуляции иммунного ответа// Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии,- 2004.- Т. 3, №2.- С.62-77.

94. Черник Я.И. Алкоголь -, малат-, лактатдегидрогеназы при старении Б. Ме1апо§аБ1ег : Автореферат дисс.: канд. биол.наук-Киев, 1985.- 20с.

95. Черных Е.И., Языков К.Г., Семке В.Я.. Апоптоз лейкоцитов периферической крови, индуцированный действием гипертермии и преднизолона, у лиц с расстройствами адаптации//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2002. -Т. 134, № 12. - С.617-619.

96. Шабалин А. В., Никитин Ю. П., Рагино Ю. И. и др. Липиды крови, окислительная резистентность липопротеинов низкой плотности, концентрация жирорастворимых антиоксидантов у людей старческого

возраста и долгожителей г. Новосибирска//Успехи геронтол. -2002.- Т. 10. -С. 64—68.

97. Ших Е.В. Терапевтические аспекты использования витаминных препаратов // Фармацевтический вестник. - 2005. - № 11.- С. 374.

98. 14-3-3 Protects against stress-induced apoptosis/ Clapp С. [et al] // Cell Death Dis.- 2012.-№ 3(7).- P.348.

99. Activating NK-cell receptors co-stimulate CD4(+)CD28(-) T cells in patients with rheumatoid arthritis/ Fasth A. E. [et al] //Eur J Immunol.-2010.-Vol.40.-P.378-387.

100. Afanasev I. Signaling and Damaging Functions of Free Radicals in Aging— Free Radical Theory, Hormesis, and TOR //Aging Dis.- 2010.-№ 1(2).-P. 75-88.

101. Age-related dysfunction of the lacrimal gland and oxidative stress: evidence from the Cu, Zn-superoxide dismutase-1 (Sodl) knockout mice/ Kojima T. [et al] //Am J Pathol.- 2012.- Vol. 180, №5 .-P. 1879-1896.

102. Aggarwal S., Gupta S. Increased apoptosis of T cell subsets in aging humans: altered expression of Fas (CD95), Fas Ligand, Bcl-2, and Bax //Immunol. - 1998. - Vol.60, N4.-P. 1627-1637.

103. Ahlemeyer В., Kriglstein J. Inhibition of glutathione depletion by retinoic acid and tocopherol protects cultured neurons from staurosporine - induced oxidative stress and apoptosis // Neurochem Int. - 2000. - Vol. 36, № 1. - P. 1-5.

104. Aliahmat N.S., Mohd Noor M.R., W. J. Wan Yusof, et al. Antioxidant enzyme activity and malondialdehyde levels can be modulated by Piper betle, tocotrienol rich fraction and Chlorella vulgaris in aging C57BL/6 mice //Clinics (Sao Paulo).- 2012. Vol.67, №12.-P. 1447-1454.

105. Alpha-tocopherol ameliorates nickel induced testicular oxidative and nitrosative stress in albino rats/ Jargar J.G. [et al] // J Basic Clin Physiol Pharmacol.- 2012.- Vol.23, №2.-P.77-82.

106. Ames B. N. Micronutrients prevent cancer and delay aging / Toxicol. Lett. -1998. -Vol. 102.-P. 5-18.

107. Ames В. N., Shigenaga M. K., Hagen Т. M. Mitochondrial decay in aging // Biochim. Biophys.Acta.- 1995. -Vol. 1271.- P. 165—170.

108. Amirmajdi M. M., Sankian M.,. Mashhadi I. E, et al. Apoptosis of Human Lymphocytes after Exposure to Hydatid Fluid //Iran J Parasitol.- 2011.- Vol. 6.-№2.-P.9-16.

109. Anisimov V. N. Life span extension and cancer risk: myths and reality //Exp. Gerontol. -2001.-Vol. 36.- P. 1101-1136.

110. Anisimov V. N. Premature ageing prevention: limitations and perspectives of pharmacological interventions // Current Drug Res. -2006. -Vol. 7. - P. 1485— 1504.

111. Apoptosis of neutrophils/ Maianski N.A. [et al] // Acta Haematol.-2004.-Vol. 111.- P.56-66.

112. Ariel A., Serhan C. N. New lives given cell death: macrophage differentiation following their encounter with apoptotic leukocytes during the resolution of inflammation //Front. Immunol.- 2012.-N 3. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3342362/ (дата обращения 30.09.2013).

113. Asadi E., Jahanshahi M.,. Golalipour M. J. Effect of Vitamin E on Oocytes Apoptosis in Nicotine-Treated Mice //Iran J Basic Med Sci.- 2012.- Vol.15, №3.-P. 880-884.

114. Autoreactive T cells bypass negative selection and respond to self-antigen stimulation during infection/ Enouz S. [et al] /Я Exp Med.- 2012.- Vol. 209, №10.-P. 1769-1779.

115. Azuma Y., Kizaki H. Molecular mechanisms of apoptosis in the immune system //Nippon. Rinsho. -1995. -Vol. 53, N 3. - P. 753—760.

116. Bailly A., Gartner A. Germ cell apoptosis and DNA damage responses // Adv Exp Med Biol.- 2013,- Vol.757.-P.249-276.

117. Barja G. Aging in vertebrates, and the effect of caloric restriction: a mitochondrial free radical production — DNA damage mechanism? // Biol. Rev. -2004. -Vol. 79. -P. 235—251.

118. Barja G. Endogenous oxidative stress: relationship to aging, longevity and caloric restriction // Ageing Res. Rev. - 2002.- Vol. 1.- P. 397—411.

119. Barja G. Free radicals and aging // Trends in Neurosciences. - 2004. - Vol. 27. - P. 595—600.

120. Bayati S., Yazdanparast R. Antioxidant and Free Radical Scavenging Potential of Yakuchinone B Derivatives in Reduction of Lipofuscin Formation Using H202-Treated Neuroblastoma Cells // Iran Biomed J. - 2011.- Vol.15, №4.-P. 134-142.

121. BCL-2 family expression in human neutrophils during delayed and accelerated apoptosis / Moulding D.A. [et al]//J. Leukoc. Biol. - 2001.- Vol. 70, N. 5.-P.783-792.

122. Beckman J., Kenneth B., Ames N. The Free Radical Theory of Aging Matures // Physiol. Rev. - 1998. - Vol. 78. - P. 547-581.

123. Blackett A.D., Hall D. A. The effects of vitamin E on mouse fitness and survival //Gerontology. - 1981. - Vol. 27. - P. 133—139.

124. Blokhina O., Virolainen E., Fagerstedt K.V. Antioxidants, oxidative damage and oxygen deprivation stress: a review //Ann Bot.- 2003.- 91 Spec No.- P. 179-94.

125. Bokov A., Chaudhuri A., Richardson A. The role of oxidative damage and stress in aging// Mech Ageing.- 2004.-Vol.25.-P.811-826.

126. Brennan L.A, McGreal R.S, Kantorow M. Oxidative stress defense and repair systems of the ocular lens //Front Biosci (Elite Ed).- 2012.-№4.- P. 141-155.

127. Bryl E., Witkowski J. M. Decreased proliferative capability of CD4(+) cells of elderly people is associated with faster loss of activation-related antigens and accumulation of regulatory T cells// Exp. Gerontol. -2004.- Vol.39.-P.587-595.

128. Bulek A. M., Cole D. K.,. Skowera A. Structural basis of human (3-cell killing by CD8+ T cells in Type 1 diabetes //Nat Immunol. -2012.- Vol.l3.-№3.-P.283-289.

129. Burnet M. Intrinsic mutagenesis: a Genetic Approach to Ageing.-Medical and Technical Publishing. Lancaster: 1974.

130. Cal fee-Mason K. G., Spear B.T., Glauert H.P. Vitamin E inhibits hepatic NF-kappaB activation in rats administered the hepatic tumor promoter, phénobarbital //J Nutr.-2002.-Vol. 132, N10.-P.3178-3185

131. Carpenter M.P. The lipid composition of maturing rat testis. The effect of alpha-tocopherol // Biochim. Biophys. Acta.- 1971.-Vol.231, №l.-P.52-79.

132. Chaturvedi P. Bitter melon protects against lipid peroxidation caused by immobilization stress in albino rats// Int J Vitam Nutr Res.- 2009.- Vol.79, №1.-P.48-56.

133. Chen Guobing, Lustig Ana, Weng Nan-ping. T Cell Aging: A Review of the Transcriptional Changes Determined from Genome-Wide Analysis// Front Immunol.- 2013.-№ 4.-P.-121.

134. Chipuk J.E, Green D.R. How do BCL-2 proteins induce mitochondrial outer membrane permeabilization// Trends Cell Biol.- 2008.- Vol. 18.-P. 157-164.

135. Cohen J. J. Programmed cell death in the immune system // Adv. Immunol. -1991.-Vol. 50.-P. 55—85.

136. Conradt B. Genetic control of programmed cell death during animal development // Annu Rev Genet.- 2009.- Vol.43 .-P. 493-523.

137. Cox G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils. Separation of survival and activation outcomes // J. Immunol. - 1995. - Vol.154, N 9. - P.4719-4725.

138. Cytokines and T-cell homeostasis/ Boyman O. [et al] //Curr Opin Immunol.-2007.- Vol. 19.-P.320-326.

139. Damage-induced neuronal endopeptidase (DINE) is a unique metallopeptidase expressed in response to neuronal damage and activates superoxide scavengers/ Kiryu-Seo S. [et al] // Proc Natl Acad Sei USA.-2000.-Vol. 98, N8.-P.4345-4350.

140. Darmochwal-Kolarz D., Saito S., Tabarkiewicz J., et al. Apoptosis Signaling Is Altered in CD4+CD25+FoxP3+ T Regulatory Lymphocytes in Pre-

Eclampsia //Int J Mol Sei.- 2012.- Vol.l3.-№6.-P.6548-6560.

132

141. De Magalhaes J. P., Church G. M. Cells discover fire: employing reactive oxygen species in development and consequences for aging// Exp. Gerontol. -2006. -Vol. 41.-P. 1—10.

142. Defrance T., Casamayor-Palleja M., Krammer P.H. The life and death of a B cell //Adv Cancer Res.- 2002.-Vol.86.-P. 195-225.

143. Dejaco C., Duftner C., Schirmer M. Are regulatory T-cells linked with aging? // Exp Gerontol .-2006.- Vol.41, N 4.- P.339-45.

144. Dilman V. M. Age-associated elevation of hypothalamic threshold to feedback control and its role in development, aging and disease // Lancet. -1971. -Vol. l.-P. 1211—1219.

145. Dilman V. M. Development, Aging and Disease. A New Rationale for an Intervention Strategy. Chur: Harwood Academic Publ., - 1994. - 387 p.

146. Effects of antioxidant supplementation on the aging process/ Fusco D. [et al] //Clin Interv Aging.- 2007.-№ 2(3).-P. 377-387.

147. Effects of exogenous interleukin-7 on human thymus function / Okamoto Y. [et al] // Blood.- 2002.- Vol.99.-P.2851-2858.

148. Effects of oxidative stress on apoptosis in manganese-induced testicular toxicity in cocks/ Liu X.F. [et al] //Food Chem Toxicol.-2013.- Vol.60.-P. 168176.

149. Effros R.B. From Hayflick to Walford: the role of T cell replicative senescence in human aging //Exp Gerontol.- 2004.- Vol.39, N 6.- P. 885-890.

150. Effros R.B., Cai Z., Linton P.J. CD8 T cells and aging // Crit Rev Immunol.-2003,- Vol.23.-P. 45-64.

151. Elbim C., Katsikis P. D., Estaquier J. Neutrophil apoptosis during viral infections II Open Virol. - 2009.- N 3.- P. 52-59.

152. Elmore S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death //Toxicol Pathol.- 2007.- Vol. 35, №4.-P.495-516.

153. Fabrizio P., Pozza F., Pletcher S. D. Regulation of longevity and stress resistance by Sch9 in yeast // Science. - 2001. - Vol. 292. - P. 288—290.

154. Farbstein D., Kozak-Blickstein A., Levy A. P. Antioxidant vitamins and their use in preventing cardiovascular disease //Molecules. -2010.- Vol.15, №11.-P.8098-8110.

155. Favaloro B., Allocati N., Graziano V. Role of Apoptosis in disease // Aging (Albany NY).- 2012.- № 4(5).-P.330-349.

156. Fessler J., Felber A., Duftner C. Therapeutic potential of regulatory T cells in autoimmune disorders // Bio Drugs.- 2013.- Vol.27, N 4.- P.281-291.

157. Filep J.G., El Kebir D. Neutrophil apoptosis: a target for enhancing the resolution of inflammation // J. Cell. Biochem. - 2009. - Vol.108.- P. 1039-1046.

158. Filep J.G., El Kebir D. Role of neutrophil apoptosis in the resolution of inflammation // Scientific World Journal.- 2010. -N 10.- P. 1731-1748.

159. Finkel T., Holbrook N.J. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing // Nature.- 2000.- Vol.408.- P. 239-247.

160. Fox S., Leitch A. E., Duffin R., et al. Neutrophil apoptosis: relevance to the innate immune response and inflammatory disease // J. Innate Immun. 2010. - N 2.- P. 216-227.

161. Frasca D., Riley R.L., Blomberg B.B. Humoral immune response and B-cell functions including immunoglobulin class switch are downregulated in aged mice and humans // Semin Immunol.-2005.- Vol. 17.- P. 378-384.

162. Fulle S., Centurione L., Mancinelli R. Stem cell ageing and apoptosis // Curr Pharm Des.- 2012.-№18.- P.1694-1717.

163. Gallegos A.M, Bevan M.J. Central tolerance: good but imperfect //Immunol Rev. - 2006. - Vol.209.-P.290-296.

164. Gamma delta and alpha beta T cells are equally susceptible to apoptosis/ Arstila T.P. [et al] //Scand J Immunol.-1994.- Vol. 40, №2.-P.209-215.

165. Gautam N., Das S., Mahapatra S. K. Age associated oxidative damage in lymphocytes //Oxid Med Cell Longev.- 2010.- Vol. 3, №4.- P. 275-282.

166. Gee P. T. Unleashing the untold and misunderstood observations on vitamin E //Genes Nutr.- 2011.- Vol.6.-№l.-P.5-16.

167. Gems D., Partridge L. Genetics of longevity in model organisms: debates and paradigm shifts //Annu Rev Physiol.- 2013.- Vol.75.-P.621-644.

168. Gender-dependent oxidative variations in liver of aged rats/ Ay din S. [et al] //Biogerontology.- 2010.- Vol.11, №3.-P.335-346.

169. Girotti A.W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effectors action in biological systems // J Lipid Res.-1998.-Vol.39, N8,- P. 1529-1542.

170. Glucocorticoid-mediated BIM induction and apoptosis are regulated by Runx2 and c-Jun in leukemia cells/Heidari N. [et al] //Cell Death Dis. -2012.-№ 3(7).-P.349.

171. Goronzy J.J, Weyand C.M. Immune aging and autoimmunity //Cell Mol Life Sci.-2012.- Vol.69, N10.- P. 1615-1623.

172. Goronzy J.J., Lee W.W., Weyand C.M. Aging and T-cell diversity //Exp Gerontol.-2007.- Vol.42, N 5.- P. 400-406.

173. Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell development and receptor diversity during aging // Curr Opin Immunol. - 2005.- Vol. 17.- P.468-475.

174. Gupta S, Bi R, Su K, Yel L, Chiplunkar S, Gollapudi S. Characterization of naive, memory and effector CD8+ T cells: effect of age// Exp Gerontol.- 2004.-Vol.39.-P.545-550.

175. Guy C.S, Vignali D.A. Organization of proximal signal initiation at the TCR:CD3 complex //Immunol Rev.- 2009.- Vol.232.-P.7-21.

176. Haines D.D, JuhaszB., Tosaki A. Management of multicellular senescence and oxidative stress //J Cell Mol Med.- 2013.- Vol.17, №8.-P. 936-957.

177. Han S.N., Meydani S. Antioxidants, cytokines, and influenza infection in aged mice and elderly humans // J. Infect. Dis. - 2000. - № 182. - P. 1574-1580.

178.Harman D. Free-radical theory of aging: invreasing the functional life span // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 717. - P. 1-15.

179. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radical biology // J. Gerontol.-1956.-Vol. 11.- P. 298—300.

180. Harman D. Extending functional life span // Exp. Gerontol. -1998. -Vol. 33. -P. 95—112.

181. Harman D. Free-radical theory of aging: an update: increasing the functional life span // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2006. -Vol. -1067.-P. 10—21.

182. Hayflick L. How and why we age // Exp. Gerontol.- 1998.- Vol. 33.- P. 639—653.

183. Hayflick L., Moorhead P. S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp. Cell Res.- 1961.- Vol. 25.-P. 585—621.

184. Haynes L., Maue A.C. Effects of aging on T cell function//Curr Opin Immunol.- 2009.- Vol.21.-P.414-417.

185. Haynes L., Swain S.L. Why aging T cells fail: implications for vaccination// Immunity. - 2006.- Vol.24.-P.663-666.

186. Hefti F. F., Bales R. Regulatory issues in aging pharmacology // Aging cell.-2006. -Vol. 5.-P. 3—8.

187. Hekimi S., Lapointe J., Wen Y. Taking a "good" look at free radicals in the aging process // Trends Cell Biol.-2011-№21.-P.569-576.

188. Herndon F.J., Hsu H.C., Mountz J.D. Increased apoptosis of CD45RO-T-cells with aging // Mech. Ageing Devel.-1997.-Vol. 94, N1-3.-P.123-134.

189. High K.P. Nutritional strategies to boost immunity and prevent infection in elderly individuals //Clin. Infect. Dis. - 2001. - V.67, № 11. - P. 1892-1900.

190. Honma T., Tsuduki T., Sugawara S. Aging decreases antioxidant effects and increases lipid peroxidation in the Apolipoprotein E deficient mouse //J Clin Biochem Nutr.- 2013.- Vol.52.-№3.-P.234-240.

191. Hryniuk I.I., Korniichuk O.O., Kapralov O.P., et al. Changes of chromatin structure state in thymocytes at the early stage of apoptosis induced by hydrogen peroxide and radiation // Ukr. Biokhim Zh. - 2004. - Vol. 76, № 5. - P. 90-95.

192. Huang H., Patel D.D., Manton K.G. The immune system in aging: roles of cytokines, T cells and NK cells // Front Biosci.- 2005.- N 10.- P. 192-215.

193. Hwang K.A, Kim H.R, Kang I. Aging and human CD4(+) regulatory T cells //Mech Ageing Dev.- 2009.- Vol.130, N 8.- P. 509-517.

194. IL-7 and IL-15: biology and roles in T-Cell immunity in health and disease/ Kim H.R. [et al] // Crit Rev Immunol.- 2008.- Vol.28.-P.325-339.

136

195. Increased life span from overexpression of superoxide dismutase in Caenorhabditis elegans is not caused by decreased oxidative damage / Cabreiro F. [et al] //Free Radic Biol Med.- 2011.- Vol.51, №8.-P. 1575-1582.

196. Influence of age on hypoxia/reoxygenation-induced DNA fragmentation and bcl-2, bcl-xl, bax and fas in the rat heart and brain/ Azhar G. [et al] // Mech Ageing Dev.- 1999.- Vol.112, №1,- P.5-25.

197. Ivanova D.G, Yankova T.M. The free radical theory of aging in search of a strategy for increasing life span //Folia Med (Plovdiv).- 2013.- Vol.55, №1.-P.33-41.

198. Jameson S.C. Maintaining the norm: T-cell homeostasis//Nat Rev Immunol.- 2002.-№2.-P.547-556.

199. Joaquin A.M., Gollapudi S. Functional decline in aging and disease: a role for apoptosis// J Am Geriatr Soc. - 2001.-Vol. 49, N9. - P. 1234-1240.

200. Josefowicz S.Z, Lu L.F, Rudensky A.Y. Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function //Annu Rev Immunol. -2012.- Vol.30.-P.531-564.

201. Joshi Y.B, Pratico D. Vitamin E in aging, dementia, and Alzheimer's disease //Biofactors.- 2012 .- Vol.38, №2.-P.90-97.

202. Kasapovic J., Stojiljkovic V., Gavrilovic L. Antioxidant Protection against Curative and Palliative Doses of Ionizing Irradiation in Human Blood Decreases with Aging //ScientificWorldJournal.- 2012.- [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3354758/ (дата обращения: 30.09.2013).

203. Kaufmann J. A., Bickford P.C., Taglialatela G. Oxidative-stress-dependent up-regulation of Bcl-2 expression in the central nervous system of aged Fisher-344

. rats //J. Neurochem. - 2001. - Vol. 76, N 4. -P. 1099-1108.

204. Kaufmann Т., Strasser A., Jost P. J. Fas death receptor signalling: roles of Bid and XIAP//Cell Death Differ. -2012.- Vol.19, №l.-P.42-50.

205. Ke F., Voss A., Kerr J. B.,et al. BCL-2 family member BOK is widely expressed but its loss has only minimal impact in mice //Cell Death Differ.- 2012.-Vol.19, №6.-P.915-925.

206. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics //Brit. J. Cancer. -1972.-Vol. 26. - P.239-257.

207. Khansari N, Fudenberg H.H. Phagocytosis of senescent erythrocytes by autologous monocytes: requirement of membrane-specific autologous IgG for immune elimination of aging red blood cells //Cell Immunol.- 1983.- Vol.78,№1.-P.l 14-121.

208. Klinker M.W, Lundy S.K. Multiple Mechanisms of Immune Suppression by B Lymphocytes //Mol Med.- 2012.- Vol.18.- №1.-P. 123-137.

209. Kohn R. R. Effect of antioxidants on life-span of C57BL mice //J. Gerontol. -1971. -Vol. 26. - P. 378—380.

210. Komatsu M., Hiramatsu M. The efficacy of and antioxidant coctail on lipid peroxide level and superoxide dismutase activity in aged rat brain, and DNA damage in ironinduced epileptogenic foci// Toxicology. - 2000. - V.148, №2-3. -P.143-148.

211. Krabbe K.S., Pedersen M., Bruunsgaard H. Inflammatory mediators in the elderly // Exp Gerontol.-2004.- Vol. 39.- P. 687-699.

212. Krakstad C., Christensen A.E., Doskeland S.O. cAMP protects neutrophils against TNF-alpha-induced apoptosis by activation of cAMP dependentprotein kinase, independently of exchange protein directly activated by cAMP (Epac) // J. Leukoc. Biol.- 2004. -Vol. 76.-P. 641-647.

213. Krammer P. H., Dhein J., Walczak H. The role of APO-1-mediated apoptosis immune system // Immunol. Rev. -1994. - Vol. 142. - P. 175—191.

214. Krammer P.H, Arnold R.,Lavrik I.N. Life and death in peripheral T cells //Nat Rev Immunol.- 2007.- Vol. 7, №7.- P.532-542.

215. Kujoth G.C, Hiona A., Pugh T.D. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging //Science. -2005.- Vol.309(5733).-P.481-484.

216. Kumari S.R., Alvarez-Gonzalez R. Expression of c-jun and c-fos in apoptotic cells after DNA damage // Cancer Invest.- 2000. - Vol. 18, №8. - P. 715721.

217. Kyaw M., Yoshizumi M., Tsuchiya K., et al. Atheroprotective effects of antioxidants through inhibition of mitogen- activated protein kinases // Acta Pharmacol Sin.-2004.-Vol. 24, N8.-P.977-985.

218. Lavrik I. N, Krammer P. H. Regulation of CD95/Fas signaling at the DISC//Cell Death Differ.- 2012.- Vol.19, №1.-P. 36-41.

219. Lavrik I.N. Systems biology of apoptosis signaling networks//Curr Opin Biotechnol.-2010.-№11.-P.551-555.

220. Le Gall J.Y, Ardaillou R. The biology of aging // Bull Acad Natl Med.-2009.- Vol. 193 .-P.365-402.

221. Lee Soo-Jung, Kim Seon-Young, Min Hyesun. Effects of vitamin C and E supplementation on oxidative stress and liver toxicity in rats fed a low-fat ethanol diet //Nutr Res Pract. 2013 .- Vol.7, №2.-P.109-l 14.

222. Lim H.H., De Lano F.A., Schmid-Schonbein G.W. Life and death cell labeling in the microcirculation of the spontaneously hypertensive rat // J. Vase. Res.- 2001. Vol. 38, №3. - P. 228-236.

223. Link J. M., Ota S., Zhou Zi-Qiang, et al. A critical role for Mnt in Myc-driven T-cell proliferation and oncogenesis //Proc Natl Acad Sci U S A.- 2012.-Vol.109, №48.-P. 19685-19690.

224. Linton P.J, Dorshkind K. Age-related changes in lymphocyte development and function//Nat Immunol.- 2004.-№5.-P. 133-139.

225. Liochev S.I. Reactive oxygen species and the free radical theory of aging //Free Radic Biol Med.- 2013.- Vol.60.-P. 1-4.

226. Luo H.R, Loison F. Constitutive neutrophil apoptosis: mechanisms and regulation // Am J Hematol.- 2008.- Vol.83.- P.288-295.

227. Lyons N.M., Woods J.A., O' Brien N.M. Alpha - Tocopherol, but not gamma - tocopherol inhibits 7 beta- hydroxycholesterol - induced apoptosis in human U937 cells // Free Radic Res.- 2001.- Vol. 35, № 3. - P. 329-339.

139

228.Maalouf S., El-Sabban M., Darwiche N., Gali- Muhtasib H. Protective effect of vitamin E on ultraviolet B light-induced damage in keratinocytes/ Maalouf S. [et al] //Mol Carcinog.- 2002,-Vol. 34, N3.- P. 121-130.

229. Macrophage phagocytosis of aging neutrophils in inflammation. Programmed cell death in the neutrophil leads to its recognition by macrophages/

Savill J. S. [et al] //J. Clin. Invest. 1989. Vol. 83, N 3. P. 865-875.

230. Makpol S., Durani L.W., Chua K H. Tocotrienol-Rich Fraction Prevents

Cell Cycle Arrest and Elongates Telomere Length in Senescent Human Diploid Fibroblasts //J Biomed Biotechnol.- 2011.- P.506171.

231. Malinin N. L., West X. Z., Byzova T. V. Oxidation as "The Stress of Life'7/Aging (Albany NY). -2011.- Vol.3, №9.-P. 906-910.

232. Markovic L. Interaction involving the thymus and the hypothalamus-pituitary axis, immunomodulation by hormones // Srp Arh Ceiok Lek.-2004.-Vol. 132, N5-6.-P.187-193.

233. Mazza C., Malissen B. What guides MHC-restricted TCR recognition?// Semin Immunol.-2007.- Vol.l9.-P.225-235.

234. McElhaney J. E., Effros R.B. Immunosenescence: what does it mean to health outcomes in older adults? //Curr Opin Immunol.-2009.-Vol. 21, №4.- P. 418-424.

235. Mechanisms for the removal of senescent human erythrocytes from circulation: specificity of the membrane-bound immunoglobulin G/ Khansari N. [et al]//Mech Ageing Dev. -1983.- Vol.l5,№l.-P.49-58.

236. Medvedev Z. A. An attempt at a rational classification of theories of ageing // Biol. Rev.- I990.-Vol. 65.- P. 375—398.

237. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality/ Miller E.R 3rd [et al] //Ann Int Med. -2005.- Vol.l42.-P.37-46.

238. Mizoguchi K., Kunishita T., Tariba T. Stress induced neuronal death in the hippocampus of castrated rats // Neurosci. Lett. - 1992. -Vol.138. - P. 157-160.

239. Mohan M. Taneja T.K., Sahdev S., Mohareer K., et al.Antioxidants prevent

UV-induced apoptosis by inhibiting mitochondrial cytochrome c release and

140

caspase activation in Spodoptera frugiperda (Sf9) cells // Cell Biol Int. - 2003,-Vol.27, N 6,- P.483-490.

240. Mondello C., Scovassi A.I. Apoptosis: a way to maintain healthy individuals//Subcell Biochem.- 2010.- Vol.50.-P.307-323.

241. Moriguchi S., Muraga M. Vitamin E and immunity// Vitam. Horm. - 2000. -P.59305-59336.

242. Morley A. A., Trainor K. J. Lack of an effect of vitamin E on life span of mice // Biogerontology. - 2001.- Vol.2. - P. 109—112.

243. Moro-García M. A., Alonso-Arias R., López-Larrea С. When Aging Reaches CD4+ T-Cells: Phenotypic and Functional Changes// Front Immunol. -2013.-№ 4.-P.107

244. Muradian K., Schachtschabel D.O. The role of apoptosis in aging and age-related disease: update //Z Gerontol Geriatr. -2001.- Vol.34, №6.-P.441-446.

245. Narayanan S. Laboratory markers as an index of aging // Ann. Clin. Lab. Sci.-1996.-Vol.26, N1.-P.50-59.

246. Nathan C. Neutrophils and immunity: challenges and opportunities // Nat. Rev. Immunol.- 2006.- N 6.- P. 173-182.

247. Naziroglu M., Akkus S., Celik H. Levels of lipid peroxidation and antioxidant vitamins in plasma and erythrocytes of patients with ankylosing spondylitis//Clin Biochem- 2011. Vol.-44, №17-18.-P.1412-1415.

248. Neumann L., Pforr C., Beaudouin J. Dynamics within the CD95 death-inducing signaling complex decide life and death of cells//Mol Syst Biol.- 2010.-№6.-P.352.

249. Nigam Anjana. Senescence (Ageing) // Indian J Dermatol.- 2011.- Vol. 56, №6.-P.615-621.

250. Niki E. Role of vitamin E as a lipid-soluble peroxyl radical scavenger: in vitro and in vivo evidence// Free Radic Biol Med. - 2013. Apr 2 [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Role+of+vitamin +E+as+a+lipid-soluble+peroxyl+radical+scavenger%3A+in+vitro+and+in+vivo +evidence (дата обращения: 30.09.2013).

ni

251. Nilsson J.A, Cleveland J.L. Мус pathways provoking cell suicide and cancer//0ncogene.-2003.- Vol.22.-№56, P.9007-9021.

252. Nussbaum G., Shapira L. How has neutrophil research improved our understanding of periodontal pathogenesis //J Clin Periodontol.-2011.- Vol.38.-P.49-59.

253. Ohlsson S.M., Pettersson A., Ohlsson S. Phagocytosis of apoptotic cells by macrophages in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis // Clin Exp Immunol.- 2012,- Vol.170, N 1.-P.47-56.

254. Oliveira B.F, Nogueira-Machado J.A, Chaves M.M. The role of oxidative stress in the aging process//ScientificWorldJournal. -2010.- Vol.15, №10.-P.1121-1128.

255. Oxidative Stress and Longevity in Okinawa: An Investigation of Blood Lipid Peroxidation and Tocopherol in Okinawan Centenarians / Suzuki M. [et al]//Curr Gerontol Geriatr Res.- 2010.- [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3068305/ (дата обращения: 30.09.2013).

256. Oxidative stress in apoptosis and cancer: an update/ Matés J.M. [et al] //Arch Toxicol. -2012.- Vol.860, №11.-P. 1649-1665.

257. Pandey B.N., Mishra K.P. Modification of thymocytes membrane radiooxidative damage and apoptosis by eugenol // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. - 2004. - Vol.23, N 2. - P. 117-122.

258. Parthasarathy G., Philipp M.T. Review: apoptotic mechanisms in bacterial infections of the central nervous system //Front Immunol. -2012.-№ 3.-P. 306.

259. Pelengaris S., Khan M., Evan G.I. Suppression of Myc-induced apoptosis in beta cells exposes multiple oncogenic properties of Мус and triggers carcinogenic progression// Cell.- 2002.- Vol.109, №3.-P.321-334.

260. Penninger J. M., Mak T. W. Signal transduction, mitotic catastrophes, and death in T-cell development // Immunol. Rev. -1994. -Vol. 142,- P. 231—272.

261. Pérez V. I, Bokov A., Remmen H. V. Is the Oxidative Stress Theory of Aging Dead?//Biochim Biophys Acta.- 2009.- Vol.1790, №10.-P.1005-1014.

262. Peter M.E., Budd R.C., Desbarats J. The CD95 receptor: apoptosis revisited//Cell. -2007.- Vol.129, №3.-P. 447-50.

263. Pettmann B., Henderson C. E. Neuronal cell death // Neuron. 1998. - Apr 20 (4). - P. 633 - 647.

264.' Phaneuf S., Leeuwenburgh C. Cytochrome c release from mitochondria in the aging heart: a possible mechanism for apoptosis with age //Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.-2002.- Vol. 282, N 2. - P. 423-430.

265. Pollack M., Phaneuf S., Dirks A., Leeuwenburgh C. The role of apoptosis in the normal aging brain, skeletal muscle, and heart // Ann N Y Acad Sci.- 2002. - N 959.-P. 93-107.

266. Porta E. A., Joun N. S., Nitta R. T. Effect of the type of dietary fat at two levels of vitamin E in Wistar male rats during development and aging. I. Life span, serum biochemical parameters and pathological changes // Mech. Ageing Dev. -1980.-Vol. 13.-P. 1—39.

267. Praticó D. Alzheimer's disease and oxygen radicals: new insights //Biochem Pharmacol.- 2002.- Vol. 63,№4.-P.563-567.

268. Program for testing biological interventions to promote health aging/ Warner H. R. [et al] // Mech. Ageing Dev. -2000.- Vol. 155. P.-199-208.

269. Prolla T.A., Mattson M.P. Molecular mechanisms of brain aging and neurodegenerative disorders: lessons from dietary restriction// Trends Neurosci. -2001.-Vol. 24,N11.-P. 21-31.

270. Quaglino D., Ronchetti I.P. Cell death in the rat thymus: a minireview/ //Apoptosis. - 2001.-Vol. 6, N5.-P. 389-401.

271. Regulation of neutrophil apoptosis/ Edward S.W. [et al] // J. Chem Immunol Allergy.-2003. -Vol. 83.- P. 204-224.

272. Reiche E.M., Nunes S.O., Morimoto H.K. Stress, depression, the immune

system, and cancer // Lancet Oncol.-2004.-Vol. 5, N10.-P.617 625.

143

273. Reiter R.J. Oxidative processes and antioxidative defence mechanisms in the aging brain // Faseb J. - 1995. - V. 9. - P. 526-533.

274. Robinson S.C., Hur J., Hayes J. M. The Role of Oxidative Stress in Nervous System Aging // PLoS One.-2013.-Vol. 8.-№7.-P.68011.

275. Role of nuclease in apoptosis/ Zhivotovsky B. [et al] // Intern. Arch. Allergy. Immunol. -1994. - Vol. 105, N 4. - P. 333—336.

276. Rose R.C., Bode A.M. Biology of free radical scavengers: an evaluation of ascorbate // Faseb J. - 1993. - № 7. - P. 1135-1142.

277. Ryoo H.D, Bergmann A. The role of apoptosis-induced proliferation for regeneration and cancer// Cold Spring Harb Perspect Biol. -2012.-№ 4(8).- 787789.

278. Salmon A.B., Richardson A., Pérez V.l. Update on the oxidative stress theory of aging: Does oxidative stress play a role in aging or healthy aging//Free Radie Biol Med.- 2010.-Vol. 48, №5.-P.642.

279. Salucci S., Burattini S., Battisteiii M. Ultraviolet B (UVB) Irradiation-Induced Apoptosis in Various Cell Lineages in Vitro//Int J Mol Sei.- 2013.-Vol. 14,№ 1 .-P.532-546.

280. Savill J., Fadok V. Corpse clearance defines the meaning of cell death //Nature. -2000.- Vol.407.-P.784-788.

281. Schindowski K., Leutner S., Muller W.E. Age-related changes of apoptotic cell death in human lymphocytes // Neurobiol. Aging. - 2000. -Vol. 21, N 5. - P. 661-670.

282. Schleich K., Lavrik I.N. Mathematical modeling of apoptosis //Cell Commun Signal.- 2013.- Vol. 11,№1.- P.44.

283. Schulze-Osthoff K., Walczak H. Droge W., Krammer P. H. Cell nucleus and DNA fragmentation are not required for apoptosis // J. Cell. Biol. - 1994. - Vol. 127, N 1. - P. 15—20.

284. Senescent cells are resistant to death despite low Bcl-2 leve/ Sasaki M. [et al] //Mech. Ageing Dev.-2001,-Vol. 122.N15.-P. 1695-1706.

285. Serafini M. Dietary vitamin E and T cell-mediated function in the elderly: effectiveness and mechanism of action // Int. J. Dev. Neurosci. - 2000. - V.18, № 4-5. -P.401-410.

286. Shalini S., Dorstyn L., Wilson C. Impaired antioxidant defence and accumulation of oxidative stress in caspase-2-deficient mice // Cell Death Differ.-2012.-Vol.19, №8.-P. 1370-1380.

287. Shay J.W., Wright W.E. Hayflick, his limit, and cellular ageing //Nat Rev Mol Cell Biol.- 2000.-№l.- P.72-76.

288. Shortman K., Scollay R. Immunology. Death in the thymus // Nature. -1994. -Vol. 372, № 6501.- P. 44—45.

289. Sidler C., Woycicki R.et al. Immunosenescence is associated with altered gene expression and epigenetic regulation in primary and secondary immune organs// Front Genet.- 2013.-[Электронный ресурс]. URL:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24151501 (дата обращения: 30.09.2013).

290. Silent cleanup of very early apoptotic cells by macrophages/ Kurosaka K.

[et al] //J Immunol.- 2003.- Vol.171, №9.-P.4672-4679.

291. Singh V.K, Beattie L.A, Seed T.M. Vitamin E: tocopherols and tocotrienols as potential radiation countermeasures//J Radiat Res.-2013.- May 8 [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov /pubmed/?term=Vitamin+E%3A+tocopherols+and+tocotrienols+as+potential+radi ation+countermeasures. (дата обращения: 30.09.2013).

292. Skotnicki А. В., GruszkaA. M. Apoptoza (programowana smierc komorki) wukladzie immunologicznym i hemopoezie// Actahaematol. pol. -1994. -Vol. 25, N4.-P. 297—308.

293. Skulachev V. P. The programmed death phenomena, aging, and the Samurai law of biology // Exp. Gerontol.- 2001.-Vol. 36.- P. 995—1024.

294. Skulachev V. P., Longo V. D. Aging as a mitochondria-mediated atavistic program. Can aging be switched off? // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2005.- Vol. 1054.-P. 145—164.

295. Smeets R. L, Fleuren W.W, He X. Molecular pathway profiling of T lymphocyte signal transduction pathways, Thl and Th2 genomic fingerprints are defined by TCR and CD28-mediated signaling // BMC Immunol.- 2012.- Vol. 13.-P.12.

296. Sohal R.S., Orr W.C. The Redox Stress Hypothesis of Aging // Free Radic Biol Med.- 2012.- Vol.52, №3.-P.539-555.

297. Spector A. Oxidative stress-induced cataract mechanism of action.// Faseb J. - 1995.-№9. P. 1173-1182.

298. Starr T K, Jameson S C, Hogquist K A. Positive and negative selection of T cells// Annu Rev Immunol.- 2003.- Vol.21.-P. 139-176.

299. Straface E., et al. Decreased susceptibility to oxidative stress-induced apoptosis of peripheral blood mononuclear cells from healthy elderly and centenarians/ Monti D. [et al] //Mech. Ageing Dev.- 2000.- Vol. 121, N 1-3,- P. 239-250.

300. Strasser A. Apoptosis. Death of a T cell // Nature. -1995. -Vol. 373, N6513. P. 385-386.

301. Stritesky G.L., Jameson S.C., Hogquist K.A. Selection of self-reactive T cells in the thymus //Annu Rev Immunol. -2012.- Vol.30.-P.95-114.

302. Suh Y. Cell signaling in aging and apoptosis// Mech Ageing Dev. - 2002.-Vol.123, N8,- P.881-890.

303. Superoxide is a mediator of an altruistic aging program in Saccharomyces cerevisiae/ Fabrizio P. [et al] // J. Cell. Biol. - 2004. Vol. 166. - P. 1055—1067.

304. Takahashi, H., Kosaka N., Nakagawa S. Alpha-Tocopherol protects PC 12 cells from hyperoxia-induced apoptosis // J Neurosci Res.-1998.-Vol.52, N2.-P. 184-191.

305. Tappel A.L. Lipid peroxidation damage to cell components // Fed. Proc. -1973. - V.32, №8. - P. 1870-1874.

306. Targeting granulocyte apoptosis: mechanisms, models, and therapies/ Duffin R. [et al] // Immunol Rev.- 2010-Vol. 236.-P.28-40.

307. Teply D.L. Neurophisiological effects of vitamin E. Publishing House «Astrakhan University».- 2010.- p.310.

308. Thangaswamy S., Bridenbaugh E. A., Gashev A. A. Evidence of Increased Oxidative Stress in Aged Mesenteric Lymphatic Vessels //Lymphat Res Biol.-

2012.- Vol. 10, №2.-P.53-62.

309. The combined functions of proapoptotic Bcl-2 family members bak and bax are essential for normal development of multiple tissues/ Lindsten T. [et al] // Mol. Cell.- 2000.-N6.-P. 1389-1399.

310. The Impact of Aging on Regulatory Т-Cells/ Fessler J. [et al] // Front Immunol.-2013.-№ 4 [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pmc/articles/PMC3734364/f дата обращения 30.09.2013).

311. The Role of Free Radicals in the Aging Brain and Parkinson's Disease: Convergence and Parallelism/ Kumar H. [et al] Hint J Mol Sci.-2012.-Vol. 13,№8.-P. 10478-10504.

312. The free radical theory of aging revisited. the cell signaling disruption theory of aging/ Vina J. [et al] //Antioxid Redox Signal. -2013.- Jul 10 [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih. go v/pubmed/?term=THE+FREE+RADICAL+THEORY+ OF+AGING+REVISITED.+The+cell+signaling+disruption+theorv+of+aging. (дата обращения: 30.09.2013).

313. Thiagarajan R., Manikandan R. Antioxidants and cataract//Free Radic Res.-

2013.- Vol.47, №5.- P.337-345.

314. Thompson J.S., Robbins J., Cooper J.K. Nutrition and immune function in the geriatric population // Clin. Geriatr. Med.-1987. - Vol. 3. - P. 309-317.

315. Tiku M.L., Shah R., Allison G.T. Evidence linking chondrocyte lipid peroxidation to cartilage matrix protein degradation. Possible role in cartilage

aging and the pathogenesis of osteoarthrits // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol.275, № 26. - P.20069-20076.

316. TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) regulates inflammatory neutrophil apoptosis and enhances resolution of inflammation/ McGrath E. E. [et al] // J. Leukoc. Biol.- 2011.- Vol. 90.- P. 855-865.

317. Tocotrienol rich fraction (TRF) supplementation protects against oxidative DNA damage and improves cognitive functions in Wistar rats/ Taridi N.M. [et al] // Clin Ter.- 2011. -Vol.162, №2.-P.93-98.

318. Trends in oxidative aging theories/ Miller F.L. [et al]//Free Radic. Biol. Med.- 2007.- Vol.43.-P.477-503.

319. Trifunovic A., Wredenberg A., Falkenberg M. et al. Prematrure ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase //Nature.- 2004. -Vol. 429.-P. 417—423.

320. Ucker D. S., Hebshi L D., BlomquistJ. F. Physiological T-cell death: susceptibility is modulated by activation, aging, and transformation, but the mechanism is constant // Immunol. Rev.- 1994.- Vol. 142.- P. 273—299.

321. Understanding apoptosis by systems biology approaches/ Lavrik I.N. [et al] //Mol Biosyst.- 2009.- №5(10).-P.l 105-1111.

322. Uspekhi G. Evolution conceptions about the ageing nature // Adv Gerontol.-2010.-№23.- P.9-20.

323. Uzun D., Korkmaz G. G., Sitar M. E., et al. Oxidative damage parameters in renal tissues of aged and young rats based on gender //Clin Interv Aging.- 2013.-№8.-P.809-815.

324. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease //Int J Biochem Cell Biol.-2007.- Vol.39,№l.-P.44-84.

325. Vallejo A.N. CD28 extinction in human T cells: altered functions and the program of T-cell senescence //Immunol Rev.- 2005.- Vol.205.-P.158-169.

326. Van Raamsdonk J. M., Hekimi S. Superoxide dismutase is dispensable for normal animal lifespan// Proc Natl Acad Sci U S A.-2012,-Vol.109, №15.-P 5785-5790.

327. Vasquez N.J, Kane L.P, Hedrick S.M. Intracellular signals that mediate thymic negative selection // Immunity. -1994, №l.-P.45-56.

328. Vitamin E at the high doses improves survival, neurological performance, and brain mitochondrial function in aging male mice / Navarro A. [et al] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.- 2005. -Vol. 280. - P. 1392—1399.

329. Vitamin E succinate is a potent novel antineoplastic agent with high selectivity and cooperativity with tumor necrosis factor- related apoptosis-inducing ligand (Apo2 ligand) in vivo/ Weber T. [et al]// Clin Cancer Res. - 2002.-Vol. 8, N3.-P.863-869.

330. Vitamin E treatment enhances erythrocyte deformability in aged rats/ Kucukatay V. [et al] //Folia Biol (Praha).- 2012.- Vol.58, №4.- P.157-165.

331. Walford D.L. The Immunological Theory of Aging. Copenhagen: Munksgaard, 1969.

332. Wallace D.C. Mouse models for mitochondrial disease// Am J Med Genet.-2001.- Vol. 106, N1.- P.71-93.

333. Wang X.F., Witting P.K., Salvatore B.A. Vitamin E analogs trigger apoptosis in HER2/erbB2-overexpressing breast cancer cells by signaling via the mitochondrial pathway // Biochem Biophys Res Commun. - 2005.-Vol. 326, N2.-P. 282-289.

334. Warner H. R. Aging and regulation of apoptosis // Curr. Top. Cell. Regul.-1997.- Vol.35.- P.107—121.

335. Weiskopf D., Weinberger B., Grubeck-Loebenstein B. The aging of the immune system//Transpl Int.- 2009.- Vol.22, №11.-P. 1041-1050.

336. Williams G. T. Apoptosis in the immune system // J. Pathol. -1994. -Vol. 173, N 1. - P. 1—4.

337. Yang J., Dong S., Jiang Q. Changes in Expression of Manganese Superoxide Dismutase, Copper and Zinc Superoxide Dismutase and Catalase in Brachionus calyciflorus during the Aging Process // PLoS One.- 2013.- Vol. 8, №2.- P.57186.

338. Ye J., Huang X., Hsueh E.C., et al. Human regulatory T cells induce T-lymphocyte senescence // Blood.- 2012.- Vol.120, N10.- P. 2021-2031.

339. Youle R.J, Strasser A. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death //Nat Rev Mol Cell Biol.- 2008.- Vol.9.-№l.-P.47-59.

340. Zang Y., Beard R.L., Chandraratna R.A., Kang J. X. Evidence of a lysosomal pathway for apoptosis induced by the a retinoid CD437 in human leukemia HL-60 cells // Cell Death Differ.- 2001,- Vol.8, N5,- P.477- 485.