«Функционализация остеопластического материала на основе октакальциевого фосфата противоопухолевым лекарственным средством Цисплатин и оценка его биологической активности» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кувшинова Екатерина Алексеевна

• Кувшинова Екатерина Алексеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Кувшинова Екатерина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Цель работы

Задачи

Научная новизна

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Личное участие автора в получении результатов

Апробация работы

Публикации по теме диссертации

Объем и структура работы

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ФОСФАТОВ КАЛЬЦИЯ ДЛЯ ИНЖЕНЕРИИ КОСТНОЙ ТКАНИ

1.1 Кальцийфосфатные материалы для реконструктивно-пластической хирургии костной ткани

1.2 Композиционные материалы для инженерии костной ткани

1.2.1 Композиты на основе металлов и кальцийфосфатных соединений

1.2.2 Минерал-полимерные композиты на основе натуральных и синтетических полимеров

1.3 Функционализация остеопластических материалов

1.3.1 Принципы инкорпорации биоактивных соединений в матрикс КФ-носителя

1.3.2 Основные виды БАС, используемые для функционализации КФ-материалов

1.4 Заключение

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Технология изготовления ОКФ-керамики

2.2 Исследование поверхности ОКФ-керамики

2.3 Функционализация ОКФ-керамики лекарственными средствами

2.3.1 Инкорпорация лекарственного средства Цисплатин на поверхность ОКФ-керамики

2.3.2 Инкорпорация лекарственного средства Золедроновая кислота на поверхность ОКФ-керамики

2.3.3 Сочетанная инкорпорация цисплатина и золедроновой кислоты

2.4 Оценка эффективности функционализации ОКФ-керамики лекарственными средствами

2.5 Исследование высвобождения лекарственных средств из функционализированной ОКФ-керамики

2.6 Определение концентрации лекарственных средств в растворах

2.7 Исследования in vitro

2.7.1 Клеточные линии и условия их культивирования

2.7.2 Оценка цитотоксичности/цитосовместимости ОКФ-керамики

2.7.3 Оценка изменения ионного состава ПРС под воздействием ОКФ-керамики

2.7.4 Исследование чувствительности клеточных культур к лекарственным средствам

2.7.5 Исследование цитостатического действия функционализированной ОКФ-керамики

2.7.6 Метод оценки жизнеспособности клеточных культур с помощью МТТ-теста

2.7.7 Направленная остеогенная дифференцировка клеточных линий

2.7.8 Исследование специфического действия лекарственных средств и функционализированных ими материалов на клеточные линии с помощью оценки экспрессии маркерных генов

2.8 Исследования материалов in vivo

2.8.1 Исследование биосовместимости материалов

2.8.2 Исследование остеокондуктивных свойств материалов

2.8.3 Исследование противоопухолевых свойств материалов

2.9 Статистические методы

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Исследование ОКФ-керамики в качестве платформы для функционализации лекарственными средствами

3.1.1 Физико-химические и структурные особенности ОКФ

3.1.2 Исследование цитосовместимых свойств ОКФ-керамики

3.1.3 Исследование остеоиндуктивных свойств ОКФ-керамики

3.2 Разработка метода функционализации ОКФ-керамики цитостатическим лекарственным средством Цисплатин

3.2.1 Оптимизация условий адсорбции цисплатина на поверхность ОКФ керамики

3.2.2 Функционализация ОКФ-керамики лекарственным средством Цисплатин в процессе биомиметического осаждения

3.2.3 Функционализация ОКФ-керамики цисплатином совместно с золедроновой кислотой

3.3 Исследования in vitro цитостатических свойств функционализированной ОКФ-керамики

3.3.1 Профиль чувствительности клеточной линии рака молочной железы человека MCF-7 к цисплатину и золедроновой кислоте

3.3.2 Цитостатические свойства функционализированных материалов

3.4 Исследования in vivo функционализированной ОКФ-керамики

3.4.1 Исследование биосовместимости функционализированных материалов на модели подкожной имплантации мышам линии BDF-1

3.4.2 Исследование остеокондуктивных свойств разработанных материалов на модели дефекта большеберцовой кости крыс линии Wistar

3.4.3 Исследование противоопухолевых свойств функционализированной ОКФ-керамики

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Первичные опухолевые поражения костной ткани составляют 0,2% от всех онкологических заболеваний [1]. Кости, кроме того, являются четвертой по частоте областью метастазирования злокачественных опухолей, уступая лишь метастатическому поражению лимфатических узлов, легких и печени [2]. Рост опухолевых очагов в костной ткани сопровождается болевым синдромом, гиперкальциемией, деформацией костей и развитием патологических переломов. Лечение таких заболеваний, как правило, комплексное, включающее системную лекарственную терапию (в том числе препаратами для подавления костной резорбции), лучевую терапию и хирургическое вмешательство.

Критическим моментом в реабилитации после хирургического удаления опухоли является размер образовавшегося дефекта, а также регенеративная способность костной ткани пациента. Известно, что сроки сращивания патологических переломов у онкологических больных значительно выше обычных, а в 36% случаев вообще не наступает консолидации костей [3-5]. При реконструкции дефектов, регенерация которых собственными силами организма затруднена, используется имплантация в зону дефекта остеопластических биоматериалов. В зависимости от функциональной нагрузки на поврежденную часть скелета, к материалам предъявляются различные требования. Так, инертные нерезорбируемые материалы (титан и его сплавы, нержавеющая сталь, пластмассы) используются при остеопластике костей, работающих под большими физиологическими нагрузками [6]. В других зонах возможно применение менее прочных, но обладающих биологически активными свойствами материалов. В современной клинической практике уже используются биоактивные материалы на основе ортофосфатов кальция, синтезированные по керамической технологии. К ним относятся трехкальциевый фосфат (ТКФ), гидроксиапатит (ГА), карбонатгидроксиапатит (КГА), октакальциевый фосфат (ОКФ) и др. [7-16]. Основным преимуществом этих материалов является хорошая биосовместимость, так как они обладают химическим строением, наиболее близким к строению минерального компонента костной ткани. Кроме того, они биорезорбируемы, обладают свойствами остеокондукции и, некоторые из них, - остеоиндукции. Так же керамическая технология позволяет получить матрикс с заданной пористостью и развитостью поверхности, что обеспечивает циркуляцию биологических жидкостей по всему объему имплантата, стимулирует неоваскуляризацию, адгезию, пролиферацию и дифференцировку прогениторных клеток костной ткани [17, 18].

Хирургическое вмешательство у онкологических больных зачастую сочетается с системной противоопухолевой терапией, которая вследствие особенностей кровоснабжения

костной ткани, обычно оказывается недостаточно эффективной. Для достижения значимого терапевтического эффекта приходится увеличивать дозировку высокотоксичных препаратов, что сопровождается усилением неблагоприятных побочных эффектов [19]. Одним из путей решения данной проблемы является использование имплантируемых материалов, насыщенных лекарственными средствами (ЛС), что обеспечит их адресную доставку непосредственно в зону опухолевого роста. В последние десятилетия наблюдается интенсивный рост исследований, связанных с разработкой таких подходов. Ведется поиск методов функционализации биоматериалов лекарственными препаратами для получения имплантатов с заданными терапевтическими свойствами и с контролируемой скоростью высвобождения депонируемого соединения [20-23].

Разрабатываемые подходы можно разделить на два основных направления. Первое - это внедрение препарата в состав материала в процессе изготовления, второе - иммобилизация химиопрепарата на поверхности готового имплантата.

К первому направлению относятся работы, в которых ЛС вводят в раствор при синтезе фосфатов кальция [24, 25] или замешивают при затворении кальцийфосфатных (КФ) цементов: субстанции антибактериальных [26-28], противоопухолевых [29-32] и антирезорбционных препаратов [33, 34]. Опубликованы работы, описывающие инкорпорацию биоактивных соединений (среди которых факторы остеоиндукции, ДНК-конструкции, противоопухолевые препараты) в полимерный матрикс на этапе его полимеризации [35-38].

Исследования по второму направлению в основном посвящены разработке методов адсорбции ЛС из водных растворов [39-41] или ковалентного связывания ЛС с поверхностными структурами имплантата [42, 43].

Несмотря на обширные исследования, ведущиеся в этой области, эффективные технологии функционализации остеопластических материалов ЛС, которые обеспечили бы их контролируемый выход по заданной динамике, пока не найдены. Особенно актуальна разработка методов функционализации биоматериалов противоопухолевыми препаратами для онкоортопедии. Использование таких материалов в качестве систем по доставке цитостатических препаратов в костный дефект позволит избежать рецидива злокачественного роста в области удаления первичного опухолевого очага, а также минимизировать их токсическое действие на другие органы и ткани пациента.

Использование кальцийфосфатных (КФ) материалов в этих целях оправдано их биоактивностью и адсорбционными свойствами. Наиболее подходящим для функционализации среди КФ-материалов является ОКФ. Известно, что ОКФ обладает наибольшей скоростью биодеградации, способностью стимулировать неоостеогенез при имплантации в кость и адсорбировать биоактивные соединения на свою поверхность [44, 45].

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Функционализация остеопластического материала на основе октакальциевого фосфата противоопухолевым лекарственным средством Цисплатин и оценка его биологической активности»»

Цель работы

Разработать технологию функционализации керамического материала на основе октакальциевого фосфата (ОКФ-керамика) противоопухолевым лекарственным средством Цисплатин; в условиях in vitro и in vivo оценить биоактивные свойства полученного материала.

Задачи

1. Исследовать специфические биоактивные свойства ОКФ с целью применения его в качестве платформы для функционализации терапевтическими препаратами и доставки их в костную ткань.

2. Исследовать различные методы инкорпорации лекарственного средства Цисплатин на поверхность ОКФ и выбрать наиболее эффективный из них.

3. Исследовать динамику высвобождения цисплатина из функционализированной ОКФ-керамики.

4. В условиях in vitro исследовать цитостатические свойства функционализированной ОКФ-керамики в отношении клеток опухолевой линии человека.

5. В условиях in vivo изучить биосовместимые, остеокондуктивные и остеоиндуктивные свойства функционализированной ОКФ-керамики, оценить ее противоопухолевое действие.

Научная новизна

1. Впервые проведено разностороннее исследование специфических биологических свойств ОКФ-керамики; установлена высокая адсорбционная емкость ОКФ-керамики в отношении двух типов биологически активных соединений (БАС) белковой природы; на двух клеточных дифферонах костной ткани показана индукция остеогенной экспрессии под воздействием ОКФ-керамики.

2. Разработаны два способа функционализации ОКФ-керамики лекарственным средством Цисплатин: с помощью биомиметического осаждения фосфатов кальция на поверхность материала и в сочетании с золедроновой кислотой и установлено, что бисфосфонат является пролонгатором высвобождения цитостатика с поверхности керамики.

3. В экспериментах in vitro доказано усиление остеоиндуктивных свойств и проявление ингибирующего остеокласты действия при функционализации ОКФ золедроновой кислотой, а также проявление цитостатического действия при функционализации цисплатином и его сочетанием с золедроновой кислотой.

4. В экспериментах in vivo доказано наличие у разработанных функционализированных материалов биосовместимых, остеокондуктивных, остеоиндуктивных и противоопухолевых свойств.

Практическая значимость

В настоящем исследовании показано, что использование ОКФ-керамики в качестве платформы для функционализации цисплатином целесообразно. Разработанный метод функционализации цисплатином в сочетании с золедроновой кислотой пролонгирует выход цитостатика из материала, обеспечивая ему длительную сохранность противоопухолевых свойств. Это делает перспективным его клиническую апробацию при реконструкции костных дефектов у онкологических больных после хирургического удаления опухолевого очага.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработан способ функционализации ОКФ-керамики лекарственным средством Цисплатин в сочетании с золедроновой кислотой, сохраняющий остеоиндуктивные свойства ОКФ и обеспечивающий равномерное и пролонгированное высвобождение цисплатина в течение одного месяца и более.

2. Функционализация ОКФ-керамики цисплатином не влияет на его биосовместимость и остеоиндуктивные свойства in vivo; присутствие в ОКФ золедроновой кислоты вызывает временную асептическую воспалительную реакцию и задержку репаративного остеогенеза в костном дефекте.

3. Разработанный способ функционализации ОКФ цисплатином совместно с золедроновой кислотой обеспечивает более выраженное, чем при внутривенном введении торможение роста опухоли и сходную с ним продолжительность жизни животных - опухоленосителей рака молочной железы Ca-755, при равных действующих дозах препарата.

Личное участие автора в получении результатов

Автор принимала участие в определении цели, задач исследования, формировании дизайна экспериментов. Автором разработана методика функционализации. Автор лично проводила эксперименты на всех этапах исследования, а также анализ, интерпретацию и статистическую обработку полученных результатов.

Апробация работы

Полученные в ходе диссертационной работы результаты были доложены на конференциях:

1. VII Всероссийский съезд трансплантологов (г. Москва, 28-30 мая 2014 г.)

2. Всероссийское совещание "Биоматериалы в медицине" (г. Москва, 18 декабря 2017 г.)

3. IV Национальный конгресс по регенеративной медицине (г. Москва, 20 ноября 2019 г.)

4. Биотехнология: состояние и перспективы развития. Международный конгресс (г. Москва, 25-27 февраля 2019 г.)

5. X Всероссийский съезд трансплантологов (г. Москва, 5-7 октября 2020 г.)

6. V Национальный конгресс по регенеративной медицине (г. Москва, 23 ноября 2022 г.)

7. XII Всероссийский съезд травмотологов-ортопедов (г. Москва, 1-3 декабря 2022 г.)

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из которых 2 - патента, 11 - статьи в научных журналах, в том числе 8 публикаций - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 141 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 272 источника, из них 12 публикаций в отечественных изданиях и 261 - в зарубежных. Работа иллюстрирована 54 рисунками и 7 таблицами.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ФОСФАТОВ КАЛЬЦИЯ ДЛЯ ИНЖЕНЕРИИ КОСТНОЙ ТКАНИ

Лечение ряда костных патологий предполагает оперативное вмешательство с последующей реконструкцией тканевого дефекта. Создание имплантатов, способных заместить и восстановить функции травмированной костной ткани, является сложной задачей, особенно при замещении дефектов критических размеров [46]. В современной клинической практике применяется как аллотрансплантация (пересадка донорской ткани), так и аутотрансплантация (пересадка собственной ткани пациента). Однако оба этих варианта имеют ограничения. В том числе, дефицит донорской ткани и опасность возникновения иммунного ответа при аллотрансплантации, а также необходимость дополнительного хирургического вмешательства при аутотрансплантации значительно лимитируют их использование [47-49].

Альтернативным подходом является применение синтетических остеопластических материалов. Первое поколение таких материалов представлено биоинертными материалами, в частности металлами (наиболее часто используемый среди них - титан и сплавы на его основе). Они биологически неактивны и обладают высокой механической прочностью, что делает их незаменимыми при реконструкции костей, подверженных большим физиологическим нагрузкам [6]. К следующему поколению относятся биоактивные биорезорбируемые материалы, обладающие привлекательной для клеток поверхностью, и способные постепенно замещаться новообразованной костной тканью. К ним относятся различные полимеры [50-52], силикатная керамика [53] и КФ-материалы [6, 17, 54]. Материалы последнего поколения отличаются способностью стимулировать регенеративные процессы в костной ткани [17, 55, 56].

В основе разработок современных костнозамещающих имплантатов лежит биомиметический принцип, заключающийся в стремлении воссоздать структуру, физико-химические и биологические свойства костной ткани [57, 58]. Для этих целей разрабатывают композиционные материалы на основе компонентов, обладающих близкими к костной ткани характеристиками [59]: натуральных (коллаген, желатин, альгинат, хитозан, фиброина шелка и др.) [46, 60, 61] и синтетических полимеров (полилактид, полигликолид, полилактидгликолид и др.) [62, 63], металлов и фосфатов кальция [46, 63-66]. Реализация биомиметического принципа с помощью аддитивных технологий позволяет максимально точно повторить трехмерную архитектуру костного матрикса и обеспечить идеальное соответствие имплантата размерам и форме замещаемого дефекта [61, 67-69].

Однако даже использование сложных многокомпонентных систем для заполнения костных дефектов не предотвращает возникновения неблагоприятных побочных эффектов,

связанных с инфицированием костной раны, недостаточной интеграцией имплантата с окружающими тканями или низкой скоростью новообразования собственной ткани реципиента. Кроме того, ряд заболеваний костной ткани, например первичные или вторичные опухолевые поражения, предполагает применение системной лекарственной терапии, которая, вследствие анатомо-морфологических особенностей этой ткани, недостаточно эффективна.

Дополнительная функционализация имплантируемых материалов биоактивными соединениями способна обеспечить имплантатам недостающие терапевтические свойства. Использование в этих целях антибиотиков, противоопухолевых препаратов, индукторов остеогенеза и других биоактивных соединений (БАС) позволит увеличить эффективность их действия, а также избежать неблагоприятные последствия их системного введения [20-23].

1.1 Кальцийфосфатные материалы для реконструктивно-пластической хирургии костной ткани

Фосфаты кальция занимают особое место среди остеопластических материалов. Их уникальный химический состав, сходный с неорганическим компонентом костной ткани, определяет их биосовместимость и биорезорбируемость. Способы синтеза КФ-материалов, их структура, физико-химические свойства и поведение в биологических системах активно изучаются и описаны в ряде книг и обзоров [6, 54, 70, 18]. В медицинских целях используют преимущественно ортофосфаты кальция, химическое строение которых различается между собой атомным соотношением кальция к фосфору (Са/Р) (Таблица 1, Рисунок 1). Это соотношение варьирует от 0,5 (для МКФМ) до 2,0 (для ТеКФ) и зачастую определяет такие значимые свойства материала, как механическая прочность и растворимость в водной среде, и, как следствие, процессы биодеградации при имплантации. К примеру, увеличение соотношения Са/Р приводит к возрастанию прочности [54] и снижению растворимости материала [18, 71].

Таблица 1 - Ортофосфаты кальция [9]

Название Аббревиатура Формула Соотношение Са/Р

Монокальциевый фосфат моногидрат МКФМ Са(Н2Р04)2Н20 0,50

Дикальцийевый фосфат дигидрат ДКФД СаНР04'2Н20 1,00

Октокальциевый фосфат ОКФ Са8Н2(Р04)6-5Н20 1,33

Аморфный фосфат кальция АФК Саэ(Р04)2'пШ0, п=3,0-4,5 1,50

Осажденный гидроксиапатит ОГА Са10-х(НР04)х(Р04)6-х(0Н)2-х 1,50-1,67

а-Трехкальциевый фосфат а-ТКФ а-Саз(Р04)2 1,50

Р-Трехкальциевый фосфат Р-ТКФ Р-Саз(Р04)2 1,50

Гидроксиапатит ГА Саш(Р04)б(0Н)2 1,67

Тетракальциевый фосфат ТеКФ Ca4(PO4)2 2,00

Рисунок 1 - Микрофотографии КФ-материалов, расположенные по возрастанию соотношения Са/P: А - ДКФД, Б - ОКФ, В - ОГА, Г - ТКФ, Д - ГА (метка 10 - мкм). Представлены КФ-материалы, изготовленные с помощью низкотемпературных методов (А-В) и высокотемпературных (Г, Д). Технологические условия воздействуют на структурные характеристики и конечные свойства материала: в этом ряду уменьшаются удельная площадь поверхности (Sw) и пористость, возрастают - прочность и устойчивость в среде организма

Ряд работ посвящен исследованию влияния трехмерной структуры КФ-материалов на их биоактивность [71, 72]. Изучена взаимосвязь между макро- и микропористостью материала и его остеокондуктивными/ остеоиндуктивными свойствами [73-79]. Наличие взаимосвязанных пор является необходимым условием для диффузии жидкости и прорастания сосудов в материал при его замещении собственной костной тканью. Новообразованная сосудистая сеть обеспечивает проникновение в матрикс индукционных факторов, строительных компонентов и заселение его клеточными предшественниками, запускающими процесс остеогенеза. Пористые материалы обладают значительно более выраженными остеоиндуктивными свойствами по сравнению с плотными. Причем оптимальной является пористость на уровне 40%-80% с размером пор 200-500 мкм [71].

Кроме того, большое значение имеют не только размер внутрипорового пространства, но и его геометрия, а также топография поверхности [80, 71]. Уменьшение размеров структурирования материала приводит к увеличению его SYa, что активирует процессы адсорбции остеоиндукционных факторов (костных морфогенетических белков, bone morphogenetic proteins (BMP), фибронектина, витронектина и др.) и осаждения фосфатов кальция из окружающей среды, способствующих прикреплению и созреванию клеток костного

дифферона [71, 73, 81]. Во многих исследованиях показана стимуляция пролиферативной активности прогениторных клеток при культивировании на макроструктурированной поверхности и индукция их дифференцировки в остеобластном направлении при культивировании на микроструктурированной поверхности [82-85].

Эти факты подтверждаются многочисленными исследованиями in vivo, в которых показано влияние микро- и макропоровой организации материалов на скорость их биорезорбции и образование новой костной ткани при имплантации [73, 74, 86-88]. Продемонстрировано преимущество микротопографической организации поверхности перед макротопографической для эктопического образования костной ткани, а также для индукции остеокластогенеза [75, 77, 79, 89].

Описанные выше структурные характеристики КФ-материалов, наряду с их химическим и фазовым составом, напрямую связаны и со скоростью биодеградации материала в костном дефекте: чем больше пористость и SYa, тем выше растворимость [54, 78]. В то же время роль скорости деградации КФ-материалов в процессе замещения имплантата новообразующейся костной тканью остаётся недостаточно изученной. С одной стороны, процессы высвобождения и поглощения кальциевых и фосфатных ионов, сопутствующие растворению материала, стимулируют дифференцировку костных предшественников и способствуют минерализации новообразованной кости. С другой стороны, слишком быстрая деградация фосфатов кальция может препятствовать остеогенезу из-за отсутствия стабильного субстрата для прикрепления остеогенных клеток [73]. Действительно, в некоторых исследованиях менее растворимые КФ-материалы обладали более выраженными остеокондуктивными свойствами [90].

Показано, что КФ-материалы, обладающие выраженными остеоиндуктивными свойствами, в экспериментах in vitro демонстрируют низкую цитосовместимость. Особенно это характерно для фосфатов кальция, полученных биомиметическим способом (например, кальций дефицитного апатита (КДА) и ОКФ) [44, 91, 92,]. Клетки на поверхности таких материалов остаются не распластанными, часть популяции подвергается апоптотической гибели, пролиферативная активность выживших клеток значительно ниже, чем в контроле или при культивировании на инертных материалах. Такое поведение клеток объясняется, прежде всего, ионообменными процессами, происходящими в системе фосфаты кальция - культуральная среда. Большая SYa , характерная для остеоиндуктивной КФ-керамики, активирует эти процессы, что, в конечном итоге, оказывает значительное влияние на жизнедеятельность клеток на ее поверхности.

Наиболее химически активным среди КФ-материалов является ОКФ, который является предшественником ГА, а также биологического апатита костной ткани [18, 45, 93]. Во многих

исследованиях in vivo доказана его биоактивность: способность к биодеградации и замещению новообразованной костной тканью в области дефекта [45, 94-96].

Однако в экспериментах in vitro материалы на основе ОКФ вызывают угнетение адгезии и пролиферативной активности клеток, культивируемых на его поверхности, усиливающееся при увеличении его содержания в культуральной среде [97-98]. Эти процессы идут параллельно с индукцией дифференцировки клеток-предшественников в остеобластном направлении: увеличивается активность щелочной фосфатазы (ALPL), повышается экспрессия других маркерных генов остеобластов (Runt связанного транскрипционного фактора 2 (runt-related transcription factor 2, RUNX2), остерикса (osterix, OSX, SP7), коллагеназы 1 типа (collagen type I alpha 1 chain, COL1A1), BMP2, остеокальцина (osteocalcin, BGLAP), остеопонтина (osteopontin, OPN)) [97, 99, 100].

Установлено, что в условиях in vitro в процессе гидролиза происходит трансформация ОКФ в кальций дефицитный ГА (КДГА), что сопровождается поглощением ионов кальция из окружающей среды и высвобождением фосфатных ионов [99, 101-103]. Снижение концентрации ионов кальция воздействует на сигнальный путь, запускаемый митоген-активированной протеинкиназой (mitogen-activated protein kinase, MAPK), приводящий к дифференцировке остеобластов [101, 104]. Параллельное увеличение концентрации фосфатных ионов во внеклеточном пространстве стимулирует митохондриальный синтез АТФ, что способствует остеогенной дифференцировке. Кроме того, ионно-обменные процессы между ОКФ и культуральной средой индуцируют дальнейшее созревание остеобластов в остеоциты [105] и затрагивают процессы дифференцировки остеокластов [102, 104, 106], основанной на системе рецептора активатора ядерного транскрипционного фактора каппа B (receptor activator of NF-kB, RANK) и его лиганда (RANKL) (Рисунок 2).

Еще одной особенностью ОКФ, обеспечивающей его остеоиндуктивность, являются ярко выраженные адсорбционные свойства [45]. Высокая SYa ОКФ, особенности его строения и химического состава определяют взаимодействие материала с аминокислотными остатками белка. Поэтому, попадая в условия in vivo или in vitro, ОКФ адсорбирует на своей поверхности белки, пептиды, аминокислоты и другие БАС сыворотки крови или питательной среды, становясь своеобразным депо биологически активных молекул, участвующих в процессах остеогенеза [45, 99, 102].

Результаты исследований индукционного действия ОКФ в условиях in vitro подтверждаются экспериментами на животных, в которых имплантация ОКФ в костный дефект ускоряла регенерацию костной ткани [45, 96, 107] и индуцировала эктотопичский остеогенез [99].

Рисунок 2 - Схематичное изображение возможных механизмов влияния остеоиндуктивных КФ-материалов на процессы взаимодействия клеток костной ткани при остеогенезе (на примере

ОКФ [97, 99-102, 104-106]). В условиях in vitro происходит гидролиз ОКФ с образованием

2+

кальций дефицитного ГА (КДГА), сопровождающийся захватом катионов кальция (Са ) и высвобождением анионов фосфора (Р). Снижение концентрации кальция в среде запускает процессы дифференцировки клеток-предшественников остеобластов: увеличивается экспрессия маркерных генов остеобластов (RUNX2, остерикс, остеокальцин, остеопонтин, щелочная фосфатаза), факторов воспаления, стимулирующих миграцию макрофагов (IL-1ß, TNF-a), и факторов индукции/ингибирования их дифференцировки в остеокласты (RANKL/остеопротегерин). Кроме того, недостаток кальция стимулирует созревание остеобластов в остеоциты, сопровождающееся экспрессией маркеров зрелых остеоцитов (фактор роста фибробластов 23 (FGF23), склеростин). Параллельно повышение концентрации фосфатных ионов в среде ингибирует слияние и созревание клеток-предшественников в остеокласты. В зрелых остеокласах увеличивается экспрессия регулятора воспалительных факторов остеобластов (комплемент компонент 3) и снижается экспрессия фактора, воздействующего на процессы дифференцировки остеобластов (эфрин В2)

Таким образом, остеоиндуктивные свойства КФ-материалов определяются их химическими и структурными особенностями. Гидролиз и трансформация метастабильных промежуточных КФ-фаз в ГА в физиологических условиях индуцирует динамический физико-химический процесс, включающий ионный обмен с окружающей средой, адсорбцию белков сыворотки крови и образование новой кристаллической фазы на поверхности. Описанные

процессы стимулируют различные механизмы взаимодействия остеобластов и остеокластов, приводящие к активации остеогенеза в области имплантации КФ-материалов [98, 108]. Кроме того, на эти процессы оказывает влияние топография поверхности материала. Как показано различными авторами, ее структурированность на микро- и наноуровне, сама по себе является остеогенным фактором. Это было продемонстрировано в исследованиях с использованием инертных материалов (титан, различные полимеры), активацию процессов остеогенеза на поверхности которых авторы связывают с силами напряжения, возникающими в цитоскелете прикрепленных клеток [ 109-111].

Современные технологии получения КФ-материалов позволяют варьировать структурные характеристики имплантатов, адаптируя их к условиям в костном дефекте. В то же время имплантаты на основе фосфатов кальция не полностью отвечают всем требованиям реконструктивной хирургии костной ткани. Зачастую при оптимизации одного из необходимых параметров происходит снижение других важных показателей. К примеру, увеличение пористости и скорости деградации материала, необходимых для поддержания эффективного остеогенеза, снижает прочность имплантата, ограничивая его использование в костях, подвергающихся физиологическим нагрузкам. Одним из способов решения этой проблемы может стать создание композитов, сочетающих в себе биоматериалы с необходимыми свойствами. Исследования по разработке таких технологий для замещения костных дефектов являются одними из наиболее актуальных направлений в биоматериаловедении.

1.2 Композиционные материалы для инженерии костной ткани

Благодаря сочетанию прочных и биоактивных компонентов в остеопластических композиционных материалах достигается максимальное их соответствие костной ткани [111— 114]. Современные технологии позволяют сформировать скаффолд необходимой формы и размеров с оптимальными механическими характеристиками и заданной геометрией внутрипорового пространства. Наличие сквозных пор в материале обеспечивает циркуляцию внутренней среды организма по всему объему имплантата, депонирование биоактивных молекул и заселение клетками [53, 61, 115]. Комбинация таких скаффолдов с остеокондуктивными компонентами создаёт условия для адгезии, пролиферации и дифференцировки клеток на их поверхности.

Возможность выбора композиционных компонентов из широкого спектра биоматериалов с различной химической природой позволяет создавать имплантаты, отвечающие требованиям конкретных клинических случаев. К примеру, при замещении дефектов элементов скелета, испытывающих значительные механические нагрузки, оптимально применять металлические имплантаты в комбинации с КФ-покрытиями [116]. При таком сочетании достигается хорошая

интеграция имплантата с костной тканью реципиента при максимальной его прочности. В дефектах со сложной конфигурацией целесообразно использование скэффолдов заданной формы и размера, выполненных по точным трехмерным моделям дефекта с помощью аддитивного производства (3D-печати) или биофабрикации [53, 61, 117]. Посредством 3D-печати изготавливают металлические, полимерные, керамические изделия, имплантаты из биостекол, живых клеточных элементов и микроорганных структур [118-123]. Следуя принципу биомиметизма, многие разработчики используют сочетание полимерных и минеральных компонентов [62, 124, 125]. Также ведутся исследования по созданию композитов на основе металлов и полимеров [126-128], комбинации различных видов полимеров [129-131], различных видов керамики [6, 46, 65].

1.2.1 Композиты на основе металлов и кальцийфосфатных соединений

Металлические имплантаты хорошо зарекомендовали себя при замещении обширных дефектов в отделах скелета, работающих под значительными нагрузками [46, 116]. Наиболее часто в этих целях используют нержавеющую сталь, титан и сплавы на основе титана и кобальта [6, 53, 61]. В то же время реконструкция дефектов металлическими имплантатами в ряде случаев сопровождается неудовлетворительной остеоинтеграцией, вплоть до отторжения, переломами на границе дефект-имплантат, связанными с биоинертностью и различающимися механическими характеристиками металла и кости.

Технологии 3D-печати позволяют моделировать структуру и свойства металлических имплантатов, создавая пористые материалы с адаптированными механическими характеристиками и улучшенными адгезионными свойствами [61]. А использование различных модификаций поверхности таких материалов, в том числе с помощью КФ-покрытий, повышает их остеокондуктивные свойства [132-136]. КФ-компонент увеличивает развитость поверхности и ее реакционную способность, что способствует повышению адгезионных и матриксных для клеток свойств, и, как следствие, - улучшению интеграции имплантата с костной тканью [127, 135, 136].

Для создания КФ-покрытий на поверхности металлов используют различные технологии [6, 65, 116]. Одна из самых распространенных - метод плазменного напыления, в ходе которого на поверхность металла наносится слой фосфатов кальция, часто представленный смесью различных кристаллических фаз (ОКФ, АФК, ГА). Недостатками этого метода являются невысокая прочность покрытия, неоднородность его морфологии и фазового состава. Метод импульсной лазерной абляции позволяет создавать на металлической поверхности более прочный КФ-слой. Методы электрофоретического и биомиметического осаждения и золь-гель

реакции протекают при низких температурах и применимы для формирования покрытий как на металлических, так и на полимерных матрицах [6, 125, 135].

В исследованиях in vitro и in vivo доказано увеличение биоактивности металлов при их модификации КФ-покрытием. При культивировании на их поверхности различных типов клеток, в том числе остеобластов и их предшественников, наблюдается более выраженная адгезия и пролиферация, чем при культивировании на металлах без покрытия [135, 137-140], а также увеличение в экспрессии генов остеогенной дифференцировки (BGLAP, сиалопротеина и OPN) [137, 139, 141]. В экспериментах на животных показана большая стабильность и фиксация таких имплантатов в костном ложе по сравнению с имплантатами без покрытия [136, 142, 143]. Во внутрипоровом пространстве имплантатов формируется достаточный объем костной ткани [144], что усиливает их интеграцию в дефекте [116].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кувшинова Екатерина Алексеевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинскогго, А.О.Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - 251с.

2. Жуков, Н.В. Метастатическое поражение костей / Н.В. Жуков // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10, № 3. - С.125-130.

3. Моисеенко, В.М. Паллиативное лечение больных солидными опухолями с метастатическим поражением костей / В.М.Моисеенко // Практическая онкология. - 2001. - Т. 1, № 5. - С. 33-38.

4. Пташников, Д.А. Патологические переломы костей / Д.А. Пташников // Практическая онкология. - 2006. - Т. 2, № 7. - С. 117-125.

5. Sugiura, H. Predictors of survival in patients with bone metastasis of lung cancer / H. Sugiura, K. Yamada, T. Sugiura [et al.] // Clin Orthop Relat Res. - 2008. - Vol. 466(3). - P. 729-736. - doi: 10.1007/s 11999-007-0051 -0.

6. Баринов, С.М. Биокерамика на основе фосфатов кальция / С.М. Баринов, В.С.Комлев В.С. - М.: Наука: Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова РАН, 2014. - 204 с.

7. Wang, Y. Application of osteoinductive calcium phosphate ceramics in giant cell tumor of the sacrum: report of six cases / Y. Wang, X. Li, Y. Luo [et al.] // Regen Biomater. - 2022. - Vol. 9. - P. rbac017. - doi: 10.1093/rb/rbac017.

8. Wei, J. Application of osteoinductive calcium phosphate ceramics in children's endoscopic neurosurgery: report of five cases / J. Wei, H. Qian, Y. Liu [et al.] // Regen Biomater. - 2018. - Vol. 5(4). - P. 221-227. - doi: 10.1093/rb/rby011.

9. Kollek, N.J. Prospective Clinical Study with New Materials for Tissue Regeneration: A Study in Humans / N.J. Kollek, C. Pérez-Albacete Martínez, J.M. Granero Marín [et al.] // Eur J Dent. -2022. - doi: 10.1055/s-0042-1753453.

10. Ruffini, A. Nature-Inspired Unconventional Approaches to Develop 3D Bioceramic Scaffolds with Enhanced Regenerative Ability / A. Ruffini, M. Sandri, M. Dapporto [et al.] // Biomedicines. -2021. - Vol. 9(8). - P. 916. - doi: 10.3390/biomedicines9080916.

11. Paulo, S. Synthetic Calcium Phosphate Ceramics as a Potential Treatment for Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw / S. Paulo, M. Laranjo, A.M. Abrantes [et al.] // Materials (Basel). -2019. - Vol. 12(11). - P. 1840. - doi: 10.3390/ma12111840.

12. Kruppke, B. Biomaterial based treatment of osteoclastic/osteoblastic cell imbalance - Gelatin-modified calcium/strontium phosphates / B. Kruppke, A.S. Wagner, M. Rohnke [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2019. - Vol. 104. - P. 109933. - doi: 10.1016/j.msec.2019.109933.

13. Rafieerad, A.R. Surface characterization and corrosion behavior of calcium phosphate-base composite layer on titanium and its alloys via plasma electrolytic oxidation: A review paper / A.R. Rafieerad, M R. Ashra, R. Mahmoodian [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2015. - Vol. 57. - P. 397-413. - doi: 10.1016/j.msec.2015.07.058.

14. Kihlström Burenstam Linder, L. Patient-Specific Titanium-Reinforced Calcium Phosphate Implant for the Repair and Healing of Complex Cranial Defects / L. Kihlström Burenstam Linder, U. Birgersson, K. Lundgren [et al.] // World Neurosurg. - 2019. - Vol. 122. - P. e399-e407. - doi: 10.1016/j.wneu.2018.10.061.

15. Cha, J.K. Case series of maxillary sinus augmentation with biphasic calcium phosphate: a clinical and radiographic study / J.K. Cha, J.C. Park, U.W. Jung [et al.] // J Periodontal Implant Sci. -2011. - Vol. 41(2). - P. 98-104. - doi: 10.5051/jpis.2011.41.2.98.

16. Anderson, M. Three-dimensional printing of clinical scale and personalized calcium phosphate scaffolds for alveolar bone reconstruction / M. Anderson, N. Dubey, K. Bogie [et al.] // Dent Mater. -2022. - Vol. 38(3). - P. 529-539. - doi: 10.1016/j.dental.2021.12.141.

17. Dorozhkin, S.V. Calcium Orthophosphate-Based Bioceramics / S.V. Dorozhkin // Materials (Basel). - 2013. - Vol. 6(9). - P. 3840-3942. - doi: 10.3390/ma6093840.

18. Dorozhkin, S.V. Calcium orthophosphates (CaPO4): Occurrence and properties / [et al.] / S.V. Dorozhkin // Morphologie. - 2017. - Vol. 101(334). - P. 125-142. - doi: 10.1016/j.morpho.2017.03.007.

19. Brown, H.K. Cancer stem cells in osteosarcoma / H.K. Brown, M. Tellez-Gabriel, D. Heymann // Cancer Lett. - 2017. - Vol. 386. - P. 189-195. - doi: 10.1016/j.canlet.2016.11.019.

20. Bigi, A. Functionalized biomimetic calcium phosphates for bone tissue repair / A. Bigi, E. Boanini // J Appl Biomater Funct Mater. - 2017. - Vol. 15(4). - P. e313-e325. - doi: 10.5301/jabfm.5000367.

21. Degli Esposti, L. Calcium phosphate-based nanosystems for advanced targeted nanomedicine / L. Degli Esposti, F. Carella, A. Adamiano [et al.] // Drug Dev Ind Pharm. - 2018. - Vol. 44(8). - P. 1223-1238. - doi: 10.1080/03639045.2018.1451879.

22. Parent, M. Design of calcium phosphate ceramics for drug delivery applications in bone diseases: A review of the parameters affecting the loading and release of the therapeutic substance / M. Parent, H. Baradari, E. Champion [et al.] // J Control Release. - 2017. - Vol. 252. - P. 1-17. - doi: 10.1016/j.jconrel.2017.02.012.

23. Bose, S. Calcium phosphate ceramic systems in growth factor and drug delivery for bone tissue engineering: a review / S. Bose, S. Tarafder [et al.] // Acta Biomater. - 2012. - Vol. 8(4). - P. 1401-1421. - doi: 10.1016/j.actbio.2011.11.017.

24. Bigi, A. Calcium Phosphates as Delivery Systems for Bisphosphonates / A. Bigi, E. Boanini // J Funct Biomater. - 2018. - Vol. 9(1). - P. 6. - doi: 10.3390/jfb9010006.

25. Li, W.M. In situ DOX-calcium phosphate mineralized CPT-amphiphilic gelatin nanoparticle for intracellular controlled sequential release of multiple drugs / W.M. Li, C.W. Su, Y.W. Chen [et al.] // Acta Biomater. - 2015. - Vol. 15. - P. 191-199. - doi: 10.1016/j.actbio.2014.12.013.

26. Chen, G. Calcium Phosphate Cement loaded with 10% vancomycin delivering high early and late local antibiotic concentration in vitro / G. Chen, B. Liu, H. Liu [et al.] // Orthop Traumatol Surg Res. - 2018. - Vol. 104(8). - P. 1271-1275. - doi: 10.1016/j.otsr.2018.07.007.

27. Uchida, K. In vivo Release of Vancomycin from Calcium Phosphate Cement / K. Uchida, K. Sugo, T. Nakajima [et al.] // Biomed Res Int. 2018. - Vol. 2018. - P. 4560647. - doi: 10.1155/2018/4560647.

28. Mukai, M. Long-term antibacterial activity of vancomycin from calcium phosphate cement in vivo / M. Mukai, K. Uchida, K. Sugo [et al.] // Biomed Mater Eng. - 2022. - Vol. 33(1). - P. 41-50. -doi: 10.3233/BME-211243.

29. Doadrio, J.C. Calcium sulphate-based cements containing cephalexin / J.C. Doadrio, D. Arcos, M.V. Cabanas [et al.] // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25(13). - P. 2629-35. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2003.09.037.

30. Hesaraki, S. Cephalexin-loaded injectable macroporous calcium phosphate bone cement / S. Hesaraki, R. Nemati // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. - 2009. - Vol. 89(2). - P. 342-352. -doi: 10.1002/jbm.b.31222.

31. Tanzawa, Y. Potentiation of the antitumor effect of calcium phosphate cement containing anticancer drug and caffeine on rat osteosarcoma / Y. Tanzawa, H. Tsuchiya, T. Shirai [et al.] // J Orthop Sci. - 2011. - Vol. 16(1). - P. 77-84. - doi: 10.1007/s00776-011-0045-3.

32. Martinez, T. Toward a doxorubicin-loaded bioinspired bone cement for the localized treatment of osteosarcoma / T. Martinez, S. Sarda, A. Dupret-Bories [et al.] // Future Oncol. - 2021. - Vol. 17(26). - P. 3511-3528. - doi: 10.2217/fon-2021-0128.

33. Koto, K. Cytotoxic effects of zoledronic acid-loaded hydroxyapatite and bone cement in malignant tumors / K. Koto, H. Murata, Y. Sawai [et al.] // Oncol Lett. - 2017. - Vol. 14(2). - P. 16481656. - doi: 10.3892/ol.2017.6355.

34. Demir-Oguz, Ö. Effect of zoledronic acid and graphene oxide on the physical and in vitro properties of injectable bone substitutes / Ö. Demir-Oguz, D. Ege // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2021. - Vol. 120. - P. 111758. - doi: 10.1016/j.msec.2020.111758.

35. Prokopowicz, M. Bioactive silica-based drug delivery systems containing doxorubicin hydrochloride: in vitro studies / M. Prokopowicz, J. Zeglinski, A. Gandhi [et al.] // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2012. - Vol. 93. - P. 249-59. - doi: 10.1016/j.colsurfb.2012.01.020.

36. Giri, T.K. Alginate based hydrogel as a potential biopolymeric carrier for drug delivery and cell delivery systems: present status and applications / T.K. Giri, D. Thakur, A. Alexander [et al.] // Curr Drug Deliv. - 2012. - Vol. 9(6). - P. 539-555. - doi: 10.2174/156720112803529800.

37. Xie, X.H. Biofabrication of a PLGA-TCP-based porous bioactive bone substitute with sustained release of icaritin / X.H. Xie, X.L. Wang, G. Zhang [et al.] // J Tissue Eng Regen Med. -2015. - Vol. 9(8). - P. 961-72. - doi: 10.1002/term.1679.

38. Chalanqui, M.J. Influence of alginate backbone on efficacy of thermo-responsive alginate-g-P(NIPAAm) hydrogel as a vehicle for sustained and controlled gene delivery / M.J. Chalanqui, S. Pentlavalli, C. McCrudden [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2019. - Vol. 95. - P. 409421. - doi: 10.1016/j.msec.2017.09.003.

39. Barroug, A. Hydroxyapatite crystals as a local delivery system for cisplatin: adsorption and release of cisplatin in vitro / A. Barroug, M.J. Glimcher // J Orthop Res. - 2002. - Vol. 20(2). - P. 274280. - doi: 10.1016/S0736-0266(01)00105-X.

40. Barroug, A. Interactions of cisplatin with calcium phosphate nanoparticles: in vitro controlled adsorption and release / A. Barroug, L.T. Kuhn, L.C. Gerstenfeld [et al.] // J Orthop Res. - 2004. -Vol. 22(4). - P. 703-708. - doi: 10.1016/j.orthres.2003.10.016.

41. Savicki, C. Crystallization of carboplatin-loaded onto microporous calcium phosphate using high-vacuum method: Characterization and release study / C. Savicki, N.H.A. Camargo, E. Gemelli // PLoS One. - 2020. - Vol. 15(12). - P. e0242565. - doi: 10.1371/journal.pone.0242565.

42. Poli, E. Advanced protocol to functionalize CaP bioceramic surface with peptide sequences and effect on murine pre-osteoblast cells proliferation / E. Poli, A. Magnaudeix, C. Damia [et al.] // Bioorg Med Chem Lett. - 2019. - Vol. 29(9). - P. 1069-1073. - doi: 10.1016/j.bmcl.2019.03.002.

43. Borcard, F. Chemical functionalization of bioceramics to enhance endothelial cells adhesion for tissue engineering / F. Borcard, D. Staedler, H. Comas [et al.] // J Med Chem. - 2012. - Vol. 55(18). -P. 7988-7997. - doi: 10.1021/jm301092r.

44. Teterina, A.Y. Octacalcium Phosphate for Bone Tissue Engineering: Synthesis, Modification, and In vitro Biocompatibility Assessment / A.Y. Teterina, I.V. Smirnov, I.S. Fadeeva [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22(23). - P. 12747. - doi: 10.3390/ijms222312747.

45. Komlev, V.S. Bioceramics composed of octacalcium phosphate demonstrate enhanced biological behavior / V.S. Komlev, S.M. Barinov, I.I. Bozo [et al.] // ACS Appl Mater Interfaces. -2014. - Vol. 6(19). - P. 16610-16620. - doi: 10.1021/am502583p.

46. Dorozhkin, S.V. Calcium Orthophosphate-Containing Biocomposites and Hybrid Biomaterials for Biomedical Applications / S.V. Dorozhkin // J Funct Biomater. - 2015. - Vol. 6(3). - P. 708-832. -doi: 10.3390/jfb6030708.

47. Martin, V. Bone regeneration: Biomaterials as local delivery systems with improved osteoinductive properties / V. Martin, A. Bettencourt // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2018. -Vol. 82. - P. 363-371. - doi: 10.1016/j.msec.2017.04.038.

48. Ho-Shui-Ling, A. Bone regeneration strategies: Engineered scaffolds, bioactive molecules and stem cells current stage and future perspectives / A. Ho-Shui-Ling, J. Bolander, L.E. Rustom [et al.] // Biomaterials. - 2018. - Vol. 180. - P. 143-162. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.07.017.

49. De Witte, T.M. Bone tissue engineering via growth factor delivery: from scaffolds to complex matrices / T.M. De Witte, L.E. Fratila-Apachitei, A.A. Zadpoor [et al.] // Regen Biomater. - 2018. -Vol. 5(4). - P. 197-211. - doi: 10.1093/rb/rby013.

50. Zhu, J. Design properties of hydrogel tissue-engineering scaffolds / J. Zhu, R.E. Marchant // Expert Rev Med Devices. - 2011. - Vol. 8(5). - P. 607-26. - doi: 10.1586/erd.11.27.

51. Kashirina, A. Biopolymers as bone substitutes: a review / A. Kashirina, Y. Yao, Y. Liu // Biomater Sci. - 2019. - Vol. 7(10). - P. 3961-3983. - doi: 10.1039/c9bm00664h.

52. Dahlin, R.L. Polymeric nanofibers in tissue engineering / R.L. Dahlin, F.K. Kasper, A.G. Mikos // Tissue Eng Part B Rev. - 2011. - Vol. 17(5). - P. 349-364. - doi: 10.1089/ten.TEB.2011.0238.

53. Turnbull, G. 3D bioactive composite scaffolds for bone tissue engineering / G. Turnbull, J. Clarke, F. Picard [et al.] // Bioact Mater. - 2017. - Vol. 3(3). - P. 278-314. - doi: 10.1016/j.bioactmat.2017.10.001.

54. Iaquinta, M.R. Innovative Biomaterials for Bone Regrowth / M.R. Iaquinta, E. Mazzoni, M. Manfrini [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20(3). - P. 618. - doi: 10.3390/ijms20030618.

55. Habibovic, P. Osteoconduction and osteoinduction of low-temperature 3D printed bioceramic implants / P. Habibovic, U. Gbureck, C.J. Doillon [et al.] // Biomaterials. - 2008. - Vol. 29(7). - P. 944-953. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2007.10.023.

56. LeGeros, R.Z. Calcium phosphate-based osteoinductive materials / R.Z. LeGeros // Chem Rev.

- 2008. - Vol. 108(11). - P. 4742-4753. - doi: 10.1021/cr800427g.

57. De Melo Pereira, D. Biomineralization-Inspired Material Design for Bone Regeneration / D. De Melo Pereira, P. Habibovic // Adv Healthc Mater. - 2018. - Vol. 7(22). - P. e1800700. - doi: 10.1002/adhm.201800700.

58. Gadjanski, I. Challenges in engineering osteochondral tissue grafts with hierarchical structures / I. Gadjanski, G. Vunjak-Novakovic // Expert Opin Biol Ther. - 2015. - Vol. 15(11). - P. 1583-1599.

- doi: 10.1517/14712598.2015.1070825.

59. Jee, S.S. Development of bone-like composites via the polymer-induced liquid-precursor (PILP) process. Part 1: influence of polymer molecular weight / S.S. Jee, T.T. Thula, L.B. Gower // Acta Biomater. - 2010. - Vol. 6(9). - P. 3676-3686. - doi: 10.1016/j.actbio.2010.03.036.

60. Jahan, K. Composite biopolymers for bone regeneration enhancement in bony defects / K. Jahan, M. Tabrizian // Biomater Sci. - 2016. - Vol. 4(1). - P. 25-39. - doi: 10.1039/c5bm00163c.

61. Zhang, L. Three-dimensional (3D) printed scaffold and material selection for bone repair / L. Zhang, G. Yang, B.N. Johnson [et al.] // Acta Biomater. - 2019. - Vol. 84. - P. 16-33. - doi: 10.1016/j.actbio.2018.11.039.

62. Bharadwaz, A. Recent trends in the application of widely used natural and synthetic polymer nanocomposites in bone tissue regeneration / A. Bharadwaz, A.C. Jayasuriya // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2020. - Vol. 110. - P. 110698. - doi: 10.1016/j.msec.2020.110698.

63. Thula, T.T. In vitro mineralization of dense collagen substrates: a biomimetic approach toward the development of bone-graft materials / T.T. Thula, D.E. Rodriguez, M.H. Lee [et al.] // Acta Biomater. - 2011. - Vol. 7(8). - P. 3158-3169. - doi: 10.1016/j.actbio.2011.04.014.

64. He, P. Enhanced osteoinductivity and osteoconductivity through hydroxyapatite coating of silk-based tissue-engineered ligament scaffold / P. He, S. Sahoo, K.S. Ng [et al.] // J Biomed Mater Res A. - 2013. - Vol. 101(2). - P. 555-566. - doi: 10.1002/jbm.a.34333.

65. Dorozhkin, S.V. Calcium orthophosphate deposits: Preparation, properties and biomedical applications / S.V. Dorozhkin // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2015. - Vol. 55. - P. 272-326. -doi: 10.1016/j.msec.2015.05.033.

66. Ramesh, N. Hydroxyapatite-polymer biocomposites for bone regeneration: A review of current trends / N. Ramesh, S C. Moratti, G.J. Dias // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. - 2018. - Vol. 106(5). - P. 2046-2057. - doi: 10.1002/jbm.b.33950.

67. Bendtsen, S.T. Development of a novel alginate-polyvinyl alcohol-hydroxyapatite hydrogel for 3D bioprinting bone tissue engineered scaffolds / S.T. Bendtsen, S.P. Quinnell, M. Wei // J Biomed Mater Res A. - 2017. - Vol. 105(5). - P. 1457-1468. - doi: 10.1002/jbm.a.36036.

68. Byambaa, B. Bioprinted Osteogenic and Vasculogenic Patterns for Engineering 3D Bone Tissue / B. Byambaa, N. Annabi, K. Yue [et al.] // Adv Healthc Mater. - 2017. - Vol. 6(16). - doi: 10.1002/adhm.201700015.

69. Tabriz, A.G. Three-dimensional bioprinting of complex cell laden alginate hydrogel structures / A G. Tabriz, M.A. Hermida, N R. Leslie [et al.] // Biofabrication. - 2015. - Vol. 7(4). - P. 045012. -doi: 10.1088/1758-5090/7/4/045012.

70. Bohner, M. Calcium orthophosphates in medicine: from ceramics to calcium phosphate cements / M. Bohner // Injury. - 2000. - Vol. 31(4). - P. 37-47. - doi: 10.1016/s0020-1383(00)80022-4.

71. Tang, Z. The material and biological characteristics of osteoinductive calcium phosphate ceramics / Z. Tang, X. Li, Y. Tan [et al.] // Regen Biomater. - 2018. - Vol. 5(1). - P. 43-59. - doi: 10.1093/rb/rbx024.

72. Bouler, J.M. Biphasic calcium phosphate ceramics for bone reconstruction: A review of biological response / J.M. Bouler, P. Pilet, O. Gauthier [et al.] // Acta Biomater. - 2017. - Vol. 53. - P. 1-12. - doi: 10.1016/j.actbio.2017.01.076.

73. Barba, A. Osteoinduction by Foamed and 3D-Printed Calcium Phosphate Scaffolds: Effect of Nanostructure and Pore Architecture / A. Barba, A. Diez-Escudero, Y. Maazouz [et al.] // ACS Appl Mater Interfaces. - 2017. - Vol. 9(48). - P. 41722-41736. - doi: 10.1021/acsami.7b14175.

74. Barba, A. Osteogenesis by foamed and 3D-printed nanostructured calcium phosphate scaffolds: Effect of pore architecture / A. Barba, Y. Maazouz, A. Diez-Escudero [et al.] // Acta Biomater. - 2018.

- Vol. 79. - P. 135-147. - doi: 10.1016/j.actbio.2018.09.003.

75. Davison, N.L. Influence of surface microstructure and chemistry on osteoinduction and osteoclastogenesis by biphasic calcium phosphate discs / N.L. Davison, J. Su, H. Yuan [et al.] // Eur Cell Mater. - 2015. - Vol. 29. - P. 314-329. - doi: 10.22203/ecm.v029a24.

76. Li, X. The effect of calcium phosphate microstructure on bone-related cells in vitro / X. Li, C.A. van Blitterswijk, Q. Feng [et al.] // Biomaterials. - 2008. - Vol. 29(23). - P. 3306-3316. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2008.04.039.

77. Davison, N.L. Submicron-scale surface architecture of tricalcium phosphate directs osteogenesis in vitro and in vivo / N.L. Davison, X. Luo, T. Schoenmaker [et al.] // Eur Cell Mater. -2014. - Vol. 27. - P. 281-297; discussion 296-297. - doi: 10.22203/ecm.v027a20.

78. Diez-Escudero, A. In vitro degradation of calcium phosphates: Effect of multiscale porosity, textural properties and composition / A. Diez-Escudero, M. Espanol, S. Beats [et al.] // Acta Biomater.

- 2017. - Vol. 60. - P. 81-92. - doi: 10.1016/j.actbio.2017.07.033.

79. Zhang, J. The size of surface microstructures as an osteogenic factor in calcium phosphate ceramics / J. Zhang, X. Luo, D. Barbieri [et al.] // Acta Biomater. - 2014. - Vol. 10(7). - P. 32543263. - doi: 10.1016/j.actbio.2014.03.021.

80. Bidan, C.M. Geometry as a factor for tissue growth: towards shape optimization of tissue engineering scaffolds / C.M. Bidan, K.P. Kommareddy, M. Rumpler [et al.] // Adv Healthc Mater. -2013. - Vol. 2(1). - P. 186-194. - doi: 10.1002/adhm.201200159.

81. Zhu, X.D. Effect of surface structure on protein adsorption to biphasic calcium-phosphate ceramics in vitro and in vivo / X.D. Zhu, H.S. Fan, Y.M. Xiao [et al.] // Acta Biomater. - 2009. - Vol. 5(4). - P. 1311-8. - doi: 10.1016/j.actbio.2008.11.024.

82. Deligianni, D.D. Effect of surface roughness of hydroxyapatite on human bone marrow cell adhesion, proliferation, differentiation and detachment strength / D.D. Deligianni, N.D. Katsala, P.G.

Koutsoukos [et al.] // Biomaterials. - 2001. - Vol. 22(1). - P. 87-96. - doi: 10.1016/s0142-9612(00)00174-5.

83. Rosa, A.L. Osteoblastic differentiation of cultured rat bone marrow cells on hydroxyapatite with different surface topography / A.L. Rosa, M M. Beloti, R. van Noort // Dent Mater. - 2003. - Vol. 19(8). - P. 768-772. - doi: 10.1016/s0109-5641(03)00024-1.

84. Chaubey, A. Surface patterning: tool to modulate stem cell differentiation in an adipose system / A. Chaubey, K.J. Ross, R.M. Leadbetter [et al.] // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. - 2008. -Vol. 84(1). - P. 70-78. - doi: 10.1002/jbm.b.30846.

85. Castro-Raucci, L. Titanium with Nanotopography Induces Osteoblast Differentiation by Regulating Endogenous Bone Morphogenetic Protein Expression and Signaling Pathway / L. Castro-Raucci, M. Francischini, L. Teixeira [et al.] // J Cell Biochem. - 2016. - Vol. 117(7). - P. 1718-1726. - doi: 10.1002/jcb.25469.

86. Rustom, L.E. Micropore-induced capillarity enhances bone distribution in vivo in biphasic calcium phosphate scaffolds / L.E. Rustom, T. Boudou, S. Lou [et al.] // Acta Biomater. - 2016. - Vol. 44. - P. 144-154. - doi: 10.1016/j.actbio.2016.08.025.

87. Polak, S.J. A mechanism for effective cell-seeding in rigid, microporous substrates / S.J. Polak, L.E. Rustom, G.M. Genin [et al.] // Acta Biomater. - 2013. - Vol. 9(8). - P. 7977-7986. - doi: 10.1016/j.actbio.2013.04.040.

88. Chissov, V.I. Study of in vivo biocompatibility and dynamics of replacement of rat shin defect with porous granulated bioceramic materials / V.I. Chissov, I.K. Sviridova, N.S. Sergeeva [et al.] // Bull Exp Biol Med. - 2008. - Vol. 146(1). - P. 139-143. - doi: 10.1007/s10517- 008-0222-3.

89. Davison, N.L. Liposomal clodronate inhibition of osteoclastogenesis and osteoinduction by submicrostructured beta-tricalcium phosphate / N.L. Davison, A.L. Gamblin, P. Layrolle [et al.] // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35(19). - P. 5088-5097. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.03.013.

90. Habibovic, P. Comparative in vivo study of six hydroxyapatite-based bone graft substitutes / P. Habibovic, M C. Kruyt, M.V. Juhl [et al.] // J Orthop Res. - 2008. - Vol. 26(10). - P. 1363-1370. -doi: 10.1002/jor.20648.

91. Sadowska, J.M. *Biomimetic Versus Sintered Calcium Phosphates: The In vitro Behavior of Osteoblasts and Mesenchymal Stem Cells / J.M. Sadowska, J. Guillem-Marti, E.B. Montufar [et al.] // Tissue Eng Part A. - 2017. - Vol. 23(23-24). - P. 1297-1309. - doi: 10.1089/ten.TEA.2016.0406.

92. Danoux, C. The Effects of Crystal Phase and Particle Morphology of Calcium Phosphates on Proliferation and Differentiation of Human Mesenchymal Stromal Cells / C. Danoux, D. Pereira, N. Döbelin [et al.] // Adv Healthc Mater. - 2016. - Vol. 5(14). - P. 1775-1785. - doi: 10.1002/adhm.201600184.

93. Johnsson, M.S. The role of brushite and octacalcium phosphate in apatite formation / M.S. Johnsson, G.H. Nancollas // Crit Rev Oral Biol Med. - 1992. - Vol. 3(1-2). - P. 61-82. - doi: 10.1177/10454411920030010601.

94. Suzuki, O. Octacalcium phosphate bone substitute materials: Comparison between properties of biomaterials and other calcium phosphate materials / O. Suzuki, Y. Shiwaku, R. Hamai // Dent Mater J. - 2020. - Vol. 39(2). - P. 187-199. - doi: 10.4012/dmj.2020-001.

95. Imaizumi, H. Comparative study on osteoconductivity by synthetic octacalcium phosphate and sintered hydroxyapatite in rabbit bone marrow / H. Imaizumi, M. Sakurai, O. Kashimoto [et al.] // Calcif Tissue Int. - 2006. - Vol. 78(1). - P. 45-54. - doi: 10.1007/s00223-005-0170-0.

96. Suzuki, O. Bone formation enhanced by implanted octacalcium phosphate involving conversion into Ca-deficient hydroxyapatite / O. Suzuki, S. Kamakura, T. Katagiri [et al.] // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27(13). - P. 2671-81. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2005.12.004.

97. Anada, T. Dose-dependent osteogenic effect of octacalcium phosphate on mouse bone marrow stromal cells / T. Anada, T. Kumagai, Y. Honda [et al.] // Tissue Eng Part A. - 2008. - Vol. 14(6). - P. 965-978. - doi: 10.1089/tea.2007.0339.

98. Shelton, R.M. Bone marrow cell gene expression and tissue construct assembly using octacalcium phosphate microscaffolds / R.M. Shelton, Y. Liu, P.R. Cooper [et al.] // Biomaterials. -2006. - Vol. 27(14). - P. 2874-2881. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2005.12.031.

99. Suzuki, O. Octacalcium phosphate: osteoconductivity and crystal chemistry / O. Suzuki // Acta Biomater. - 2010. - Vol. 6(9). - P. 3379-3387. - doi: 10.1016/j.actbio.2010.04.002.

100. Sinha, K.M. Genetic and molecular control of osterix in skeletal formation / K.M. Sinha, X. Zhou // J Cell Biochem. - 2013. - Vol. 114(5). - P. 975-984. - doi: 10.1002/jcb.24439.

101. Nishikawa, R. Osteoblastic differentiation of stromal ST-2 cells from octacalcium phosphate exposure via p38 signaling pathway / R. Nishikawa, T. Anada, R. Ishiko-Uzuka [et al.] // Dent Mater J.

- 2014. - Vol. 33(2). - P. 242-251. - doi: 10.4012/dmj.2013-226.

102. Shiwaku, Y. Octacalcium phosphate effects on the systemic and local factors that regulate bone-cell activity / Y. Shiwaku, O. Suzuki // Octacalcium Phosphate Biomaterials. - 2020. - P. 17-36.

- doi: org/10.1016/B978-0-08-102511 -6.00002-9.

103. Petrakova, N.V. In vitro Study of Octacalcium Phosphate Behavior in Different Model Solutions / N.V. Petrakova, A.Y. Teterina, P.V. Mikheeva [et al.] // ACS Omega. - 2021. - Vol. 6(11).

- P. 7487-7498. - doi: 10.1021/acsomega.0c06016.

104. Takami, M. Intracellular calcium and protein kinase C mediate expression of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and osteoprotegerin in osteoblasts / M. Takami, N. Takahashi, N. Udagawa [et al.] // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141(12). - P. 4711-4719. - doi: 10.1210/endo.141.12.7852.

105. Sai, Y. Capacity of octacalcium phosphate to promote osteoblastic differentiation toward osteocytes in vitro / Y. Sai, Y. Shiwaku, T. Anada [et al.] // Acta Biomater. - 2018. - Vol. 69. - P. 362-371. - doi: 10.1016/j.actbio.2018.01.026.

106. Takami, M. Osteoclast differentiation induced by synthetic octacalcium phosphate through receptor activator of NF-kappaB ligand expression in osteoblasts / M. Takami, A. Mochizuki, A. Yamada [et al.] // Tissue Eng Part A. - 2009. - Vol. 15(12). - P. 3991-4000. - doi: 10.1089/ten.TEA.2009.0065.

107. Miyatake, N. Effect of partial hydrolysis of octacalcium phosphate on its osteoconductive characteristics / N. Miyatake, K.N. Kishimoto, T. Anada [et al.] // Biomaterials. - 2009. - Vol. 30(6). -P. 1005-1014. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2008.10.058.

108. Shiwaku, Y. Effect of calcium phosphate phases affecting the crosstalk between osteoblasts and osteoclasts in vitro / Y. Shiwaku, K. Tsuchiya, L. Xiao [et al.] // J Biomed Mater Res A. - 2019. - Vol. 107(5). - P. 1001-1013. - doi: 10.1002/jbm.a.36626.

109. Dalby, M.J. Osteoprogenitor response to defined topographies with nanoscale depths / M.J. Dalby, D. McCloy, M. Robertson [et al.] // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27(8). - P. 1306-1315. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2005.08.028.

110. Masaki, C. Effects of implant surface microtopography on osteoblast gene expression / C. Masaki, G.B. Schneider, R. Zaharias [et al.] // Clin Oral Implants Res. - 2005. - Vol. 16(6). - P. 650656. - doi: 10.1111/j.1600-0501.2005.01170.x.

111. Kilian, K.A. Geometric cues for directing the differentiation of mesenchymal stem cells / K.A. Kilian, B. Bugarija, B.T. Lahn [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - Vol. 107(11). - P. 48724877. - doi: 10.1073/pnas.0903269107.

112. Омельяненко, Н.П. Соединительная ткань: (гистофизиология и биохимия) : [монография] / Н. П. Омельяненко, Л. И. Слуцкий ; под ред. С. П. Миронова ; Федеральное гос. учреждение "Центральный ин-т травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова Росмедтехнологий". - М.: Известия, 2009. - Т. 1. - 378 с. - ISBN 978-5-206-00740-4.

113. Florencio-Silva, R. Biology of Bone Tissue: Structure, Function, and Factors That Influence Bone Cells / R. Florencio-Silva, G.R. Sasso, E. Sasso-Cerri [et al.] // Biomed Res Int. - 2015. - Vol. 2015. - P. 421746. - doi: 10.1155/2015/421746.

114. Katsimbri, P. The biology of normal bone remodelling / P. Katsimbri // Eur J Cancer Care (Engl). - 2017. - Vol. 26(6). - doi: 10.1111/ecc.12740.

115. Barrère, F. Bone regeneration: molecular and cellular interactions with calcium phosphate ceramics / F. Barrère, C.A. van Blitterswijk, K. de Groot [et al.] // Int J Nanomedicine. - 2006. - Vol. 1(3). - P. 317-332.

116. De Groot, K. Calcium phosphate coatings for medical implants / K. De Groot, J.G. Wolke, J.A. Jansen // Proc Inst Mech Eng H. - 1998. - Vol. 212(2). - P. 137-147. - doi: 10.1243/0954411981533917.

117. Babilotte, J. 3D printed polymer-mineral composite biomaterials for bone tissue engineering: Fabrication and characterization / J. Babilotte, V. Guduric, D. Le Nihouannen [et al.] // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. - 2019. - Vol. 107(8). - P. 2579-2595. - doi: 10.1002/jbm.b.34348.

118. Siu, T.L. Custom-Made Titanium 3-Dimensional Printed Interbody Cages for Treatment of Osteoporotic Fracture-Related Spinal Deformity / T.L. Siu, J.M. Rogers, K. Lin [et al.] // World Neurosurg. - 2018. - Vol. 111. - P. 1-5. - doi: 10.1016/j.wneu.2017.11.160.

119. Guo, Z. Implantation with new three-dimensional porous titanium web for treatment of parietal bone defect in rabbit / Z. Guo, S. Iku, L. Mu [et al.] // Artif Organs. - 2013. - Vol. 37(7). - P. 623-628. - doi: 10.1111/aor.12058.

120. Cho, H.R. Skull Reconstruction with Custom Made Three-Dimensional Titanium Implant / H.R. Cho, TS. Roh, K.W. Shim [et al.] // Arch Craniofac Surg. - 2015. - Vol. 16(1). - P. 11-16. - doi: 10.7181/acfs.2015.16.1.11.

121. Lee, J.W. Outcome after placement of tantalum porous engineered dental implants in fresh extraction sockets: a canine study / J.W. Lee, H.B. Wen, S. Battula [et al.] // Int J Oral Maxillofac Implants. - 2015. - Vol. 30(1). - P. 134-142. - doi: 10.11607/jomi.3692.

122. Cox, S.C. 3D printing of porous hydroxyapatite scaffolds intended for use in bone tissue engineering applications / S.C. Cox, J.A. Thornby, G.J. Gibbons [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2015. - Vol. 47. - P. 237-247. - doi: 10.1016/j.msec.2014.11.024.

123. Komlev, V.S. 3D Printing of Octacalcium Phosphate Bone Substitutes / V.S. Komlev, V.K. Popov, A.V. Mironov [et al.] // Front Bioeng Biotechnol. - 2015. - Vol. 3. - P. 81. - doi: 10.3389/fbioe.2015.00081.

124. Li, J. Biopolymer/Calcium phosphate scaffolds for bone tissue engineering / J. Li, B.A. Baker, X. Mou [et al.] // Adv Healthc Mater. - 2014. - Vol. 3(4). - P. 469-484. - doi: 10.1002/adhm.201300562.

125. Hu, D L. Chitosan-Based Biomimetically Mineralized Composite Materials in Human Hard Tissue Repair / D. Hu, Q. Ren, Z. Li [et al.] // Molecules. - 2020. - Vol. 25(20). - P. 4785. - doi: 10.3390/molecules25204785.

126. Ray, J.R. Polymer-clay composite geomedia for sorptive removal of trace organic compounds and metals in urban stormwater / J.R. Ray, I.A. Shabtai, M. Teixido [et al.] // Water Res. - 2019. -Vol. 157. - P. 454-462. - doi: 10.1016/j.watres.2019.03.097.

127. Souza, J.C.M. Nano-scale modification of titanium implant surfaces to enhance osseointegration / J.C.M. Souza, M B. Sordi, M. Kanazawa [et al.] // Acta Biomater. - 2019. - Vol. 94.

- P. 112-131. - doi: 10.1016/j.actbio.2019.05.045.

128. Gurzawska, K. Nanocoating of titanium implant surfaces with organic molecules. Polysaccharides including glycosaminoglycans / K. Gurzawska, R. Svava, N.R. J0rgensen [et al.] // J Biomed Nanotechnol. - 2012. - Vol. 8(6). - P. 1012-1024. - doi: 10.1166/jbn.2012.1457.

129. Bernhardt, A. Proliferation and osteogenic differentiation of human bone marrow stromal cells on alginate-gelatine-hydroxyapatite scaffolds with anisotropic pore structure / A. Bernhardt, F. Despang, A. Lode [et al.] // J Tissue Eng Regen Med. - 2009. - Vol. 3(1). - P. 54-62. - doi: 10.1002/term.134.

130. Zou, L. Biomimetic mineralization on natural and synthetic polymers to prepare hybrid scaffolds for bone tissue engineering / L. Zou, Y. Zhang, X. Liu [et al.] // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2019. - Vol. 178. - P. 222-229. - doi: 10.1016/j.colsurfb.2019.03.004.

131. Venkatesan, J. Alginate composites for bone tissue engineering: a review / J. Venkatesan, I. Bhatnagar, P. Manivasagan [et al.] // Int J Biol Macromol. - 2015. - Vol. 72. - P. 269-81. - doi: 10.1016/j.ijbiomac.2014.07.008. Epub 2014 Jul 11.

132. Asri, R.I.M. Corrosion and surface modification on biocompatible metals: A review / R.I.M. Asri, W.S.W. Harun, M. Samykano [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2017. - Vol. 77. - P. 1261-1274. - doi: 10.1016/j.msec.2017.04.102.

133. Chouirfa, H. Review of titanium surface modification techniques and coatings for antibacterial applications / H. Chouirfa, H. Bouloussa, V. Migonney [et al.] // Acta Biomater. - 2019. - Vol. 83. -P. 37-54. - doi: 10.1016/j.actbio.2018.10.036.

134. Bosshardt, D.D. Osseointegration of titanium, titanium alloy and zirconia dental implants: current knowledge and open questions / D.D. Bosshardt, V. Chappuis, D. Buser [et al.] // Periodontol.

- 2000. - Vol. 73(1). - P. 22-40. - doi: 10.1111/prd.12179.

135. Wang, J. Biomimetic and electrolytic calcium phosphate coatings on titanium alloy: physicochemical characteristics and cell attachment / J. Wang, P. Layrolle, M. Stigter [et al.] // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25(4). - P. 583-92. - doi: 10.1016/s0142-9612(03)00559-3.

136. Barrère, F. In vitro and in vivo degradation of biomimetic octacalcium phosphate and carbonate apatite coatings on titanium implants / F. Barrère, C.M. van der Valk, R.A. Dalmeijer [et al.] // J Biomed Mater Res A. - 2003. - Vol. 64(2). - P. 378-387. - doi: 10.1002/jbm.a.10291.

137. Chou, Y.F. The effect of biomimetic apatite structure on osteoblast viability, proliferation, and gene expression / Y.F. Chou, W. Huang, J.C. Dunn [et al.] // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26(3). - P. 285-295. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2004.02.030.

138. Thian, E.S. Magnetron co-sputtered silicon-containing hydroxyapatite thin films--an in vitro study / E S. Thian, J. Huang, S M. Best [et al.] // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26(16). - P. 2947-2956.

- doi: 10.1016/j.biomaterials.2004.07.058.

139. Bigi, A. Human osteoblast response to pulsed laser deposited calcium phosphate coatings / A. Bigi, B. Bracci, F. Cuisinier [et al.] // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26(15). - P. 2381-2389. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2004.07.057.

140. Smirnov, I.V. Structural modification of titanium surface by octacalcium phosphate via Pulsed Laser Deposition and chemical treatment / I.V. Smirnov, J.V. Rau, M. Fosca [et al.] // Bioact Mater. -2017. - Vol. 2(2). - P. 101-107. - doi: 10.1016/j.bioactmat.2017.03.002.

141. Garcia-Gareta, E. Biomimetic surface functionalization of clinically relevant metals used as orthopaedic and dental implants / E. Garcia-Gareta, J. Hua, A. Orera [et al.] // Biomed Mater. - 2017.

- Vol. 13(1). - P. 015008. - doi: 10.1088/1748-605X/aa87e6.

142. Gan, L. Calcium phosphate sol-gel-derived thin films on porous-surfaced implants for enhanced osteoconductivity. Part II: Short-term in vivo studies / L. Gan, J. Wang, A. Tache [et al.] // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25(22). - P. 5313-21. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2003.12.039.

143. Takemoto, M. Bone-bonding ability of a hydroxyapatite coated zirconia-alumina nanocomposite with a microporous surface / M. Takemoto, S. Fujibayashi, M. Neo [et al.] // J Biomed Mater Res A. - 2006. - Vol. 78(4). - P. 693-701. - doi: 10.1002/jbm.a.30748.

144. Nguyen, H.Q. The effect of sol-gel-formed calcium phosphate coatings on bone ingrowth and osteoconductivity of porous-surfaced Ti alloy implants / H.Q. Nguyen, D.A. Deporter, R.M. Pilliar [et al.] // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25(5). - P. 865-876. - doi: 10.1016/s0142-9612(03)00607-0.

145. Sheikh, F.A. Hybrid scaffolds based on PLGA and silk for bone tissue engineering / F.A. Sheikh, H.W. Ju, B.M. Moon [et al.] // J Tissue Eng Regen Med. - 2016. - Vol. 10(3). - P. 209-221. -doi: 10.1002/term.1989.

146. Hu, Y. Fabrication of poly(alpha-hydroxy acid) foam scaffolds using multiple solvent systems / Y. Hu, D.W. Grainger, S R. Winn [et al.] // J Biomed Mater Res. - 2002. - Vol. 59(3). - P. 563-572. -doi: 10.1002/jbm.1269.

147. Oh, S.H. Fabrication and characterization of hydrophilic poly(lactic-co-glycolic acid)/poly(vinyl alcohol) blend cell scaffolds by melt-molding particulate-leaching method / S.H. Oh, S.G. Kang, E S. Kim [et al.] // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24(22). - P. 4011-4021. - doi: 10.1016/s0142-9612(03)00284-9.

148. Li, C. Electrospun silk-BMP-2 scaffolds for bone tissue engineering / C. Li, C. Vepari, H.J. Jin [et al.] // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27(16). - P. 3115-3124. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2006.01.022.

149. Prabhakaran, M.P. Electrospun nanostructured scaffolds for bone tissue engineering / M.P. Prabhakaran, J. Venugopal, S. Ramakrishna [et al.] // Acta Biomater. - 2009. - Vol. 5(8). - P. 28842893. - doi: 10.1016/j.actbio.2009.05.007.

150. Tan, Q. Fabrication of porous scaffolds with a controllable microstructure and mechanical properties by porogen fusion technique / Q. Tan, S. Li, J. Ren [et al.] // Int J Mol Sci. - 2011. - Vol. 12(2). - P. 890-904. - doi: 10.3390/ijms12020890.

151. Mondrinos, M.J. Porogen-based solid freeform fabrication of polycaprolactone-calcium phosphate scaffolds for tissue engineering / M.J. Mondrinos, R. Dembzynski, L. Lu [et al.] // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27(25). - P. 4399-4408. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2006.03.049.

152. Thadavirul, N. Development of polycaprolactone porous scaffolds by combining solvent casting, particulate leaching, and polymer leaching techniques for bone tissue engineering / N. Thadavirul, P. Pavasant, P. Supaphol // J Biomed Mater Res A. - 2014. - Vol. 102(10). - P. 33793392. - doi: 10.1002/jbma.35010.

153. Older0y, M.O. Viscoelastic properties of mineralized alginate hydrogel beads / M.O. Olderay, M. Xie, J.P. Andreassen [et al.] // J Mater Sci Mater Med. - 2012. - Vol. 23(7). - P. 1619-1627. - doi: 10.1007/s10856-012-4655-x.

154. Chen, Q. Improved cell adhesion and osteogenesis using a PLTGA (poly l-lactide, 1,3-trimethylene carbonate, and glycolide) terpolymer by gelatin-assisted hydroxyapatite immobilization for bone regeneration / Q. Chen, L. Cao, J.L. Wang [et al.] // J Mater Chem B. - 2018. - Vol. 6(2). - P. 301-311. - doi: 10.1039/c7tb02293j.

155. Wu, M. Biomimetic mineralization of novel hydroxyethyl cellulose/soy protein isolate scaffolds promote bone regeneration in vitro and in vivo / M. Wu, P. Wu, L. Xiao [et al.] // Int J Biol Macromol. - 2020. - Vol. 162. - P. 1627-1641. - doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.08.029.

156. Chuenjitkuntaworn, B. Polycaprolactone/hydroxyapatite composite scaffolds: preparation, characterization, and in vitro and in vivo biological responses of human primary bone cells / B. Chuenjitkuntaworn, W. Inrung, D. Damrongsri [et al.] // J Biomed Mater Res A. - 2010. - Vol. 94(1). - P. 241-51. - doi: 10.1002/jbm.a.32657.

157. Wang, D.X. Enhancing the bioactivity of Poly(lactic-co-glycolic acid) scaffold with a nano-hydroxyapatite coating for the treatment of segmental bone defect in a rabbit model / D.X. Wang, Y. He, L. Bi [et al.] // Int J Nanomedicine. - 2013. - Vol. 8. - P. 1855-1865. - doi: 10.2147/IJN.S43706.

158. He, S. Effects of Nano-hydroxyapatite/Poly(DL-lactic-co-glycolic acid) Microsphere-Based Composite Scaffolds on Repair of Bone Defects: Evaluating the Role of Nano-hydroxyapatite Content / S. He, K.F. Lin, Z. Sun [et al.] // Artif Organs. 2016. - Vol. 40(7). - P. E128-135. - doi: 10.1111/aor.12741.

159. Chen, P. Biomimetic composite scaffold of hydroxyapatite/gelatin-chitosan core-shell nanofibers for bone tissue engineering / P. Chen, L. Liu, J. Pan [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2019. - Vol. 97. - P. 325-335. - doi: 10.1016/j.msec.2018.12.027.

160. Heinemann, C. Bioinspired calcium phosphate mineralization on Net-Shape-Nonwoven chitosan scaffolds stimulates human bone marrow stromal cell differentiation / C. Heinemann, R. Brünler, C. Kreschel [et al.] // Biomed Mater. - 2019. - Vol. 14(4). - P. 045017. - doi: 10.1088/1748-605X/ab27a4.

161. Каралкин, П.А. Биосовместимость и остеопластические свойства минерал-полимерных композиционных материалов на основе альгината натрия, желатина и фосфатов кальция, предназначенных для трехмерной печати костнозамещающих конструкций / П.А. Каралкин, Н С. Сергеева, В.С. Комлев [и др.] // Гены и клетки. - 2016. - Т. 11, № 3. - С. 94-101.

162. Komlev, V.S. Investigation of physicochemical and biological properties of compo-site matrices in a alginate - calcium phosphate system intended for use in prototyping technologies during replacement of bone defects / V.S. Komlev, A.Y. Fedotov, A.Y. Teterina [et al.] // Inorganic materials: Applied Research. - 2016. - P. 7(4). - P. 630-634. - doi: 10.1134/S2075113316040158.

163. Сергеева, Н.С. Некоторые физико-химические и биологические характеристики трехмерных конструкций на основе альгината натрия и фосфатов кальция, полученных методом 3-d печати и предназначенных для реконструкции костных дефектов / Н.С. Сергеева, В.С. Комлев, И.К. Свиридова [и др.] // Гены и клетки. - 2015. - Т. 10, № 2. - С. 39-45.

164. Сергеева, Н.С. Оценка композиционных материалов состава альгинат-фосфаты кальция, предназначенных для использования в технологиях прототипирования при замещении костных дефектов in vitro / Н.С. Сергеева, В.С. Комлев, И.К. Свиридова [и др.] // Вестник травматологии и ортопедии. - 2015. - № 1. - С. 28-34.

165. Zhao, X. Biomimetic mineralization of carboxymethyl chitosan nanofibers with improved osteogenic activity in vitro and in vivo / X. Zhao, L. Zhou, Q. Li [et al.] // Carbohydr Polym. - 2018. -Vol. 195. - P. 225-234. - doi: 10.1016/j.carbpol.2018.04.090.

166. Wang, Y. Synergistic intrafibrillar/extrafibrillar mineralization of collagen scaffolds based on a biomimetic strategy to promote the regeneration of bone defects / Y. Wang, N. Van Manh, H. Wang [et al.] // Int J Nanomedicine. - 2016. - Vol. 11. - P. 2053-67. - doi: 10.2147/IJN.S102844.

167. Jahan, K. Composite biopolymers for bone regeneration enhancement in bony defects / K. Jahan, M. Tabrizian // Biomater Sci. - 2016. - Vol. 4(1). - P. 25-39. - doi: 10.1039/c5bm00163c.

168. Fedotov, A.Y. Formation of composite scaffolds based on chitosan and calcium phosphate / A.Y. Fedotov, S.M. Barinov, V.M. Ievlev [et al.] // Dokl Chem. - 2016. - Vol. 469. - P. 215-218. -doi: 10.1134/S0012500816070016.

169. Egorov, A.A. 3D printing of mineral-polymer bone substitutes based on sodium alginate and calcium phosphate / A,A, Egorov, A,Y, Fedotov, A,V, Mironov [et al.] // Beilstein J Nanotechnol. -2016. - Vol. 7. - P. 1794-1799. - doi: 10.3762/bjnano.7.172.

170. Zobkov, Y.V. In situ formation of porous mineral-polymer scaffold for tissue engineering / Y.V. Zobkov, A.V. Mironov, A.Y. Fedotov [et al.] // Dokl Chem. - 2017. - Vol. 474. - P. 126-128. -doi: 10.1134/S001250081705007X.

171. Lu, X. Theoretical analysis of calcium phosphate precipitation in simulated body fluid / X. Lu, Y. Leng [et al.] // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26(10). - P. 1097-1108. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2004.05.034.

172. Lin, X. A review paper on biomimetic calcium phosphate coatings / X, Lin, K, de Groot, D, Wang [et al.] // Open Biomed Eng J. - 2015. - Vol. 9. - P. 56-64. - doi: 10.2174/1874120701509010056.

173. Maia-Pinto, M.O.C. Biomimetic Mineralization on 3D Printed PLA Scaffolds: On the Response of Human Primary Osteoblasts Spheroids and In vivo Implantation / M.O.C. Maia-Pinto, A.C.B. Brochado, B.N. Teixeira [et al.] // Polymers (Basel). - 2020. - Vol. 13(1). - P. 74. - doi: 10.3390/polym13010074.

174. Chen, C. Preparation and in vitro evaluation of a biomimetic nanoscale calcium phosphate coating on a polyethylene terephthalate artificial ligament / C. Chen, H. Li, C. Guo, Chen [et al.] // Exp Ther Med. - 2016. - Vol. 12(1). - P. 302-306. - doi: 10.3892/etm.2016.3269.

175. Shin, K. Biomimetic Mineralization of Biomaterials Using Simulated Body Fluids for Bone Tissue Engineering and Regenerative Medicine / K. Shin, T. Acri, S. Geary [et al.] // Tissue Eng Part A. - 2017. - Vol. 23(19-20). - P. 1169-1180. - doi: 10.1089/ten.TEA.2016.0556.

176. Kuvshinova, E. The Functionalization of Calcium Phosphate Materials of Protein-based Biologically Active Molecules / E. Kuvshinova, N. Petrakova, N. Sergeeva [et al.] // Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2019. - Vol. 2(3). - P. e00096-e00096. - doi: 10.18097/BMCRM00096.

177. Kuvshinova, E.A. Calcium phosphate and composite materials functionalization of bioactive agents for its target delivery to the bone / E.A. Kuvshinova, N.V. Petrakova, N.S. Sergeeva [et al.] // Journal of Traumatology and Orthopedics. - 2020. - Vol. 27(3). - P. 52-59. - doi: 10.17816/vto202027352-59.

178. Ogay, V. Progress and Prospects of Polymer-Based Drug Delivery Systems for Bone Tissue Regeneration / V. Ogay, E.A. Mun, G. Kudaibergen [et al.] // Polymers (Basel). - 2020. - Vol. 12(12). - P. 2881. - doi: 10.3390/polym12122881.

179. Wang, Y. Development of controlled drug delivery systems for bone fracture-targeted therapeutic delivery: A review / Y. Wang, M.R. Newman, D.S.W. Benoit [et al.] // Eur J Pharm Biopharm. - 2018. - Vol. 127. - P. 223-236. - doi: 10.1016/j.ejpb.2018.02.023.

180. Katsumi, H. Bone-Targeted Drug Delivery Systems and Strategies for Treatment of Bone Metastasis / H. Katsumi, S. Yamashita, M. Morishita [et al.] // Chem Pharm Bull (Tokyo). - 2020. -Vol. 68(7). - P. 560-566. - doi: 10.1248/cpb.c20-00017.

181. De Witte, T.M. Bone tissue engineering via growth factor delivery: from scaffolds to complex matrices / T.M. De Witte, L.E. Fratila-Apachitei, A.A. Zadpoor [et al.] // Regen Biomater. - 2018. -Vol. 5(4). - P. 197-211. - doi: 10.1093/rb/rby013.

182. Doane, T. Nanoparticle mediated non-covalent drug delivery / T. Doane, C. Burda // Adv Drug Deliv Rev. - 2013. - Vol. 65(5). - P. 607-621. - doi: 10.1016/j.addr.2012.05.012.

183. Ke, X. Role of non-covalent and covalent interactions in cargo loading capacity and stability of polymeric micelles / X. Ke, V.W. Ng, R.J. Ono [et al.] // J Control Release. - 2014. - Vol. 193. - P. 926. - doi: 10.1016/j.jconrel.2014.06.061.

184. King, W.J. Growth factor delivery: how surface interactions modulate release in vitro and in vivo / W.J. King, P H. Krebsbach // Adv Drug Deliv Rev. - 2012. - Vol. 64(12). - P. 1239-1256. -doi: 10.1016/j.addr.2012.03.004.

185. Pang, D. Preparation of a beta-tricalcium phosphate nanocoating and its protein adsorption behaviour by quartz crystal microbalance with dissipation technique / D. Pang, L. He, L Wei [et al.] // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2018. - Vol. 162. - P. 1-7. - doi: 10.1016/j.colsurfb.2017.11.020.

186. Lee, W.H. Synthesis and characterization of hydroxyapatite with different crystallinity: effects on protein adsorption and release / W.H. Lee, A.V. Zavgorodniy, C.Y. Loo [et al.] // J Biomed Mater Res A. - 2012. - Vol. 100(6). - P. 1539-1549. - doi: 10.1002/jbm.a.34093.

187. Brandes, N. Adsorption-induced conformational changes of proteins onto ceramic particles: differential scanning calorimetry and FTIR analysis / N. Brandes, P.B. Welzel, C. Werner [et al.] // J Colloid Interface Sci. - 2006. - Vol. 299(1). - P. 56-69. - doi: 10.1016/j.jcis.2006.01.065.

188. Smith, J.R. Tertiary structure changes in albumin upon surface adsorption observed via fourier transform infrared spectroscopy / J.R. Smith, M.T. Cicerone, C.W. Meuse // Langmuir. 2009. - Vol. 25(8). - P. 4571-8. - doi: 10.1021/la802955w.

189. Lee, W.H. Modulating protein adsorption onto hydroxyapatite particles using different amino acid treatments / W.H. Lee, C.Y. Loo, K.L. Van [et al.] // J R Soc Interface. - 2012. - Vol. 9(70). - P. 918-927. - doi: 10.1098/rsif.2011.0586.

190. Iafisco, M. Conformational modifications of serum albumins adsorbed on different kinds of biomimetic hydroxyapatite nanocrystals / M. Iafisco, P. Sabatino, I.G. Lesci [et al.] // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2010. - Vol. 81(1). - P. 274-284. - doi: 10.1016/j.colsurfb.2010.07.022.

191. Boix, M. ATR-FTIR measurements of albumin and fibrinogen adsorption: Inert versus calcium phosphate ceramics / M. Boix, S. Eslava, G. Costa Machado [et al.] // J Biomed Mater Res A. - 2015. - Vol. 103(11). - P. 3493-3502. - doi: 10.1002/jbm.a.35496.

192. Gal^zowska, J. Interactions between Clinically Used Bisphosphonates and Bone Mineral: from Coordination Chemistry to Biomedical Applications and Beyond / J. Gal^zowska // ChemMedChem. -2018. - Vol. 13(4). - P. 289-302. - doi: 10.1002/cmdc.201700769.

193. Ching Lau, C. Phase-Tunable Calcium Phosphate Biomaterials Synthesis and Application in Protein Delivery / C. Ching Lau, P.J.T. Reardon, J. Campbell Knowles [et al.] // ACS Biomater Sci Eng. - 2015. - Vol. 1(10). - P. 947-954. - doi: 10.1021/acsbiomaterials.5b00179.

194. Polak, S.J. Microstructural control of modular peptide release from microporous biphasic calcium phosphate / S.J. Polak, J.S. Lee, W.L. Murphy [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. -2017. - Vol. 72. - P. 268-277. - doi: 10.1016/j.msec.2016.11.054.

195. Benedetti, M. Adsorption of the cis-[Pt(NH3)2(P2O7)](2-) (phosphaplatin) on hydroxyapatite nanocrystals as a smart way to selectively release activated cis-[Pt(NH3)2Cl2] (cisplatin) in tumor tissues / M. Benedetti, F. De Castro, A. Romano [et al.] // J Inorg Biochem. - 2016. - Vol. 157. - P. 73-79. - doi: 10.1016/j.jinorgbio.2016.01.019.

196. Forsgren, J. Co-loading of bisphosphonates and antibiotics to a biomimetic hydroxyapatite coating / J. Forsgren, U. Brohede, M. Stramme [et al.] // Biotechnol Lett. - 2011. - Vol. 33(6). - P. 1265-1268. - doi: 10.1007/s10529-011-0542-7.

197. Kazemzadeh-Narbat, M. Multilayered coating on titanium for controlled release of antimicrobial peptides for the prevention of implant-associated infections / M. Kazemzadeh-Narbat, B.F. Lai, C. Ding [et al.] // Biomaterials. - 2013. - Vol. 34(24). - P. 5969-5977. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.04.036.

198. Trombetta, R.P. Calcium Phosphate Spacers for the Local Delivery of Sitafloxacin and Rifampin to Treat Orthopedic Infections: Efficacy and Proof of Concept in a Mouse Model of SingleStage Revision of Device-Associated Osteomyelitis / R.P. Trombetta, M.J. Ninomiya, I.M. El-Atawneh [et al.] // Pharmaceutics. - 2019. - Vol. 11(2). - P. 94. - doi: 10.3390/pharmaceutics11020094.

199. Inzana, J.A. 3D printed bioceramics for dual antibiotic delivery to treat implant-associated bone infection / J.A. Inzana, R.P. Trombetta, E.M. Schwarz [et al.] // Eur Cell Mater. - 2015. - Vol. 30. - P. 232-247. - doi: 10.22203/ecm.v030a16.

200. Farrell, K.B. Bisphosphonate conjugation for bone specific drug targeting / K.B. Farrell, A. Karpeisky, D.H. Thamm [et al.] // Bone Rep. - 2018. - Vol. 9. - P. 47-60. - doi: 10.1016/j.bonr.2018.06.007.

201. Zhao, X. BMP-2 immobilized PLGA/hydroxyapatite fibrous scaffold via polydopamine stimulates osteoblast growth / X. Zhao, Y. Han, J. Li [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. -2017. - Vol. 78. - P. 658-666. - doi: 10.1016/j.msec.2017.03.186.

202. Wang, W. Local Delivery of BMP-2 from Poly(lactic-co-glycolic acid) Microspheres Incorporated into Porous Nanofibrous Scaffold for Bone Tissue Regeneration / W. Wang, Y. Miao, X. Zhou [et al.] // J Biomed Nanotechnol. - 2017. - Vol. 13(11). - P. 1446-1456. - doi: 10.1166/jbn.2017.2445.

203. Xu, T. Enhanced osteogenesis of hydroxyapatite scaffolds by coating with BMP-2-loaded short polylactide nanofiber: a new drug loading method for porous scaffolds / T. Xu, L. Sheng, L. He [et al.] // Regen Biomater. - 2020. - Vol. 7(1). - P. 91-98. - doi: 10.1093/rb/rbz040.

204. Banerjee, D. Comparative effects of controlled release of sodium bicarbonate and doxorubicin on osteoblast and osteosarcoma cell viability / D. Banerjee, S. Bose // Mater Today Chem. - 2019. -Vol. 12. - P. 200-208. - doi: 10.1016/j.mtchem.2018.11.008.

205. Gao, L. The improved antitumor efficacy of continuous intratumoral chemotherapy with cisplatin-loaded implants for the treatment of sarcoma 180 tumor-bearing mice / L. Gao, S. Cai, A. Cai [et al.] // Drug Deliv. - 2019. - Vol. 26(1). - P. 208-215. - doi: 10.1080/10717544.2019.

206. Zeng, Y. Biomaterial-assisted local and systemic delivery of bioactive agents for bone repair / Y. Zeng, J. Hoque, S. Varghese // Acta Biomater. - 2019. - Vol. 93. - P. 152-168. - doi: 10.1016/j.actbio.2019.01.060.

207. Ogihara, S. Deep surgical site infection after posterior instrumented fusion for rheumatoid upper cervical subluxation treated with antibiotic-loaded bone cement: Three case reports / S. Ogihara, S. Murase, F. Oguchi [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2020. - Vol. 99(26). - P. e20892. - doi: 10.1097/MD.0000000000020892.

208. Dorati, R. Biodegradable Scaffolds for Bone Regeneration Combined with Drug-Delivery Systems in Osteomyelitis Therapy / R. Dorati, A. DeTrizio, T. Modena [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2017. - Vol. 10(4). - P. 96. - doi: 10.3390/ph10040096.

209. Damiati, L.A. An Overview of RNA-Based Scaffolds for Osteogenesis / L.A. Damiati, S. El-Messeiry // Front Mol Biosci. - 2021. - Vol. 8. - P. 682581. - doi: 10.3389/fmolb.2021.682581.

210. Von Moos, R. Bone-targeted agent treatment patterns and the impact of bone metastases on patients with advanced breast cancer in real-world practice in six European countries / R. von Moos, J.J. Body, A. Rider [et al.] // J Bone Oncol. - 2017. - Vol. 11. - P. 1-9. - doi: 10.1016/j .jbo.2017.11.004.

211. Krukiewicz, K. Biomaterial-based regional chemotherapy: Local anticancer drug delivery to enhance chemotherapy and minimize its side-effects / K. Krukiewicz, J.K. Zak // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2016. - Vol. 62. - P. 927-942. - doi: 10.1016/j.msec.2016.01.063.

212. Aderibigbe, B. Design and Biological Evaluation of Delivery Systems Containing Bisphosphonates / B. Aderibigbe, I. Aderibigbe, P. Popoola [et al.] // Pharmaceutics. - 2016. - Vol. 9(1). - P. 2. - doi: 10.3390/pharmaceutics9010002.

213. Lo, K.W. The role of small molecules in musculoskeletal regeneration / K.W. Lo, K.M. Ashe, H.M. Kan [et al.] // Regen Med. - 2012. - Vol. 7(4). - P. 535-549. - doi: 10.2217/rme.12.33.

214. Hoffman, M.D. Agonism of Wnt-ß-catenin signalling promotes mesenchymal stem cell (MSC) expansion / M.D. Hoffman, D.S. Benoit // J Tissue Eng Regen Med. - 2015. - Vol. 9(11). - P. E13-26. - doi: 10.1002/term.1736.

215. Laurencin, C.T. Delivery of small molecules for bone regenerative engineering: preclinical studies and potential clinical applications / C.T. Laurencin, K.M. Ashe, N. Henry [et al.] // Drug Discov Today. - 2014. - Vol. 19(6). - P. 794-800. - doi: 10.1016/j.drudis.2014.01.012.

216. Li, X. Synthesis and Evaluation of BMMSC-seeded BMP-6/nHAG/GMS Scaffolds for Bone Regeneration / X. Li, R. Zhang, X. Tan [et al.] // Int J Med Sci. 2019. - Vol. 16(7). - P. 1007-1017. -doi: 10.7150/ijms.31966.

217. Elimelech, R. Use of transforming growth factor-ß loaded onto ß-tricalcium phosphate scaffold in a bone regeneration rat calvaria model / R. Elimelech, N. Khoury, T. Tamari [et al.] // Clin Implant Dent Relat Res. - 2019. - Vol. 21(4). - P. 593-601. - doi: 10.1111/cid.12775.

218. Alici-Garipcan, A. Critical-size alveolar defect treatment via TGF-ß3 and BMP-2 releasing hybrid constructs / A. Alici-Garipcan, P. Korkusuz, E. Bilgic [et al.] // J Biomater Sci Polym Ed. -2019. - Vol. 30(5). - P. 415-436. - doi: 10.1080/09205063.2019.1571397.

219. Dreyer, C.H. Vascular endothelial growth factor for in vivo bone formation: A systematic review / C.H. Dreyer, K. Kjaergaard, M. Ding [et al.] // J Orthop Translat. - 2020. - Vol. 24. - P. 4657. - doi: 10.1016/j.jot.2020.05.005.

220. Sun, T. Loading of BMP-2-related peptide onto three-dimensional nano-hydroxyapatite scaffolds accelerates mineralization in critical-sized cranial bone defects / T. Sun, K. Zhou, M. Liu [et al.] // J Tissue Eng Regen Med. - 2018. - Vol. 12(4). - P. 864-877. - doi: 10.1002/term.2371.

221. Roldan, J.C. BMP-7 Preserves Surface Integrity of Degradable-ceramic Cranioplasty in a Göttingen Minipig Model / J.C. Roldan, P. Schulz, T. Klünter [et al.] // Plast Reconstr Surg Glob Open. - 2017. - Vol. 5(3). - P. e1255. - doi: 10.1097/G0X.0000000000001255.

222. Leng, Q. RNA-based scaffolds for bone regeneration: application and mechanisms of mRNA, miRNA and siRNA / Q. Leng, L. Chen, Y. Lv [et al.] // Theranostics. - 2020. - Vol. 10(7). - P. 31903205. - doi: 10.7150/thno.42640.

223. Lares, M.R. RNAi and small interfering RNAs in human disease therapeutic applications / MR. Lares, J.J. Rossi, D.L. Ouellet // Trends Biotechnol. - 2010. - Vol. 28(11). - P. 570-579. - doi: 10.1016/j.tibtech.2010.07.009.

224. Bobbin, M.L. RNA Interference (RNAi)-Based Therapeutics: Delivering on the Promise? / ML. Bobbin, J.J. Rossi // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2016. - Vol. 56. - P. 103-122. - doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010715-103633.

225. Malcolm, D.W. Delivery of RNAi-Based Therapeutics for Bone Regeneration / D.W. Malcolm, Y. Wang, C. Overby [et al.] // Curr Osteoporos Rep. - 2020. - Vol. 18(3). - P. 312-324. - doi: 10.1007/s 11914-020-00587-2.

226. Andrée, L. Designing biomaterials for the delivery of RNA therapeutics to stimulate bone healing / L. Andrée, F. Yang, R. Brock [et al.] // Mater Today Bio. - 2021. - Vol. 10. - P. 100105. -doi: 10.1016/j.mtbio.2021.100105.

227. Balmayor, E.R. Modified mRNA for BMP-2 in Combination with Biomaterials Serves as a Transcript-Activated Matrix for Effectively Inducing Osteogenic Pathways in Stem Cells / E.R. Balmayor, J.P. Geiger, C. Koch [et al.] // Stem Cells Dev. - 2017. - Vol. 26(1). - P. 25-34. - doi: 10.1089/scd.2016.0171.

228. Peeters, A. Current Insights in the Application of Bone Grafts for Local Antibiotic Delivery in Bone Reconstruction Surgery / A. Peeters, G. Putzeys, L. Thorrez [et al.] // J Bone Jt Infect. - 2019. -Vol. 4(5). - P. 245-253. - doi: 10.7150/jbji.38373.

229. Van Vugt, T.A. Clinical Application of Antimicrobial Bone Graft Substitute in Osteomyelitis Treatment: A Systematic Review of Different Bone Graft Substitutes Available in Clinical Treatment of Osteomyelitis / T.A. Van Vugt, J. Geurts, J.J. Arts // Biomed Res Int. - 2016. - Vol. 2016. - P. 6984656. - doi: 10.1155/2016/6984656.

230. Butini, M.E. In vitro anti-biofilm activity of a biphasic gentamicin-loaded calcium sulfate/hydroxyapatite bone graft substitute / M.E. Butini, S. Cabric, A. Trampuz [et al.] // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2018. - Vol. 161. - P. 252-260. - doi: 10.1016/j.colsurfb.2017.10.050.

231. Ene, R. Review of calcium-sulphate-based ceramics and synthetic bone substitutes used for antibiotic delivery in PJI and osteomyelitis treatment / R. Ene, M. Nica, D. Ene [et al.] // EFORT Open Rev. - 2021. - Vol. 6(5). - P. 297-304. - doi: 10.1302/2058-5241.6.200083.

232. Alenezi, A. Effects of the local administration of antibiotics on bone formation on implant surface in animal models: A systematic review and meta-analysis / A. Alenezi, B. Chrcanovic // Jpn Dent Sci Rev. - 2020. - Vol. 56(1). - P. 177-183. - doi: 10.1016/j.jdsr.2020.09.003.

233. Ben-Nissan, B. Calcium phosphate nanocoatings and nanocomposites, part 2: thin films for slow drug delivery and osteomyelitis / B. Ben-Nissan, I. Macha, S. Cazalbou [et al.] // Nanomedicine (Lond). - 2016. - Vol. 11(5). - P. 531-544. - doi: 10.2217/nnm.15.220.

234. Manchon, A. Antibiotic Release from Calcium Phosphate Materials in Oral and Maxillofacial Surgery. Molecular, Cellular and Pharmaceutical Aspects / A. Manchon, J.C. Prados-Frutos, C. Rueda-

Rodriguez [et al.] // Curr Pharm Biotechnol. - 2017. - Vol. 18(1). - P. 52-63. - doi: 10.2174/1389201018666161114145827.

235. Hess, U. Multi-loaded ceramic beads/matrix scaffolds obtained by combining ionotropic and freeze gelation for sustained and tuneable vancomycin release / U. Hess, G. Mikolajczyk, L. Treccani [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2016. - Vol. 67. - P. 542-553. - doi: 10.1016/j.msec.2016.05.042.

236. Saber-Samandari, S. The Effective Role of Hydroxyapatite Based Composites in Anticancer Drug Delivery Systems / S. Saber-Samandari, N. Nezafati, S. Saber-Samandari // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. - 2016. - Vol. 33(1). - P. 41-75. - doi: 10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.v33.i1.30.

237. Hess, U. Co-delivery of cisplatin and doxorubicin from calcium phosphate beads/matrix scaffolds for osteosarcoma therapy / U. Hess, S. Shahabi, L. Treccani [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2017. - Vol. 77. - P. 427-435. - doi: 10.1016/j.msec.2017.03.164.

238. Rong, Z.J. Porous nano-hydroxyapatite/collagen scaffold containing drug-loaded ADM-PLGA microspheres for bone cancer treatment / Z.J. Rong, L.J. Yang, B.T. Cai [et al.] // J Mater Sci Mater Med. - 2016. - Vol. 27(5). - P. 89. - doi: 10.1007/s10856-016-5699-0.

239. Sumathra, M. Cisplatin-Loaded Graphene Oxide/Chitosan/Hydroxyapatite Composite as a Promising Tool for Osteosarcoma-Affected Bone Regeneration / M. Sumathra, K.K. Sadasivuni, S.S. Kumar [et al.] // ACS Omega. - 2018. - Vol. 3(11). - P. 14620-14633. - doi: 10.1021/acsomega.8b02090.

240. Andronescu, E. Collagen-hydroxyapatite/cisplatin drug delivery systems for locoregional treatment of bone cancer / E. Andronescu, A. Ficai, M.G. Albu [et al.] // Technol Cancer Res Treat. -2013. - Vol. 12(4). - P. 275-284. - doi: 10.7785/tcrt.2012.500331.

241. Watanabe, K. Paclitaxel-loaded hydroxyapatite/collagen hybrid gels as drug delivery systems for metastatic cancer cells / K. Watanabe, Y. Nishio, R. Makiura [et al.] // Int J Pharm. - 2013. - Vol. 446(1-2). - P. 81-86. - doi: 10.1016/j.ijpharm.2013.02.002.

242. Dasari, S. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action / S. Dasari, P.B. Tchounwou // Eur J Pharmacol. - 2014. - Vol. 740. - P. 364-378. - doi: 10.1016/j.ejphar.2014.07.025.

243. Tchounwou, P.B. Advances in Our Understanding of the Molecular Mechanisms of Action of Cisplatin in Cancer Therapy / P.B. Tchounwou, S. Dasari, F.K. Noubissi [et al.] // J Exp Pharmacol. -2021. - Vol. 13. - P. 303-328. - doi: 10.2147/JEP.S267383.

244. Meredith, A.M. Increasing role of the cancer chemotherapeutic doxorubicin in cellular metabolism / A.M. Meredith, C.R. Dass // J Pharm Pharmacol. - 2016. - Vol. 68(6). - P. 729-741. -doi: 10.1111/jphp.12539.

245. Booser, D.J. Anthracycline antibiotics in cancer therapy. Focus on drug resistance / D.J. Booser, G.N. Hortobagyi [et al.] // Drugs. - 1994. - Vol. 47(2). - P. 223-258. - doi: 10.2165/00003495-199447020-00002.

246. Xing, L. Targeting anti-cancer agents to bone using bisphosphonates / L. Xing, F.H. Ebetino, R.K. Boeckman Jr [et al.] // Bone. - 2020. - Vol. 138. - P. 115492. - doi: 10.1016/j.bone.2020.115492.

247. Russell, R.G. Bisphosphonates: the first 40 years / R.G. Russell // Bone. - 2011. - Vol. 49(1). -P. 2-19. - doi: 10.1016/j.bone.2011.04.022.

248. Forte, L. Antiresorptive and anti-angiogenetic octacalcium phosphate functionalized with bisphosphonates: An in vitro tri-culture study / L. Forte, P. Torricelli, E. Boanini [et al.] // Acta Biomater. - 2017. - Vol. 54. - P. 419-428. - doi: 10.1016/j.actbio.2017.02.040.

249. Rogers, M.J. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates and new insights into their effects outside the skeleton / M.J. Rogers, J. Mönkkönen, M.A. Munoz [et al.] // Bone. - 2020. - Vol. 139. - P. 115493. - doi: 10.1016/j.bone.2020.115493.

250. Dougall, W.C. Molecular pathways: osteoclast-dependent and osteoclast-independent roles of the RANKL/RANK/OPG pathway in tumorigenesis and metastasis / W.C. Dougall // Clin Cancer Res.

- 2012. - Vol. 18(2). - P. 326-35. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2507.

251. Wang, L. Various pathways of zoledronic acid against osteoclasts and bone cancer metastasis: a brief review / L. Wang, D. Fang, J. Xu [et al.] // BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20(1). - P. 1059. - doi: 10.1186/s12885-020-07568-9.

252. Huang, X.L. Zoledronic acid inhibits osteoclast differentiation and function through the regulation of NF-kB and JNK signalling pathways / X.L. Huang, L.Y. Huang, Y.T. Cheng [et al.] // Int J Mol Med. - 2019. - Vol. 44(2). - P. 582-592. - doi: 10.3892/ijmm.2019.4207.

253. Tai, T.W. Reactive oxygen species are required for zoledronic acid-induced apoptosis in osteoclast precursors and mature osteoclast-like cells / T.W. Tai, C.Y. Chen, F.C. Su [et al.] // Sci Rep.

- 2017. - Vol. 7. - P. 44245. - doi: 10.1038/srep44245.

254. Scala, R. Zoledronic Acid Modulation of TRPV1 Channel Currents in Osteoblast Cell Line and Native Rat and Mouse Bone Marrow-Derived Osteoblasts: Cell Proliferation and Mineralization Effect / R. Scala, F. Maqoud, M. Angelelli [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11(2). - P. 206. - doi: 10.3390/cancers11020206.

255. Teixeira, S. Bisphosphonates and Cancer: A Relationship Beyond the Antiresorptive Effects / S. Teixeira, L. Branco, M.H. Fernandes [et al.] // Mini Rev Med Chem. - 2019. - Vol. 19(12). - P. 988-998. - doi: 10.2174/1389557519666190424163044.

256. Singh, T. The critical role of bisphosphonates to target bone cancer metastasis: an overview / T. Singh, V. Kaur, M. Kumar [et al.] // J Drug Target. - 2015. - Vol. 23(1). - P. 1-15. - doi: 10.3109/1061186X.2014.950668.

257. Van Acker, H.H. Bisphosphonates for cancer treatment: Mechanisms of action and lessons from clinical trials / H.H. Van Acker, S. Anguille, Y. Willemen [et al.] // Pharmacol Ther. - 2016. -Vol. 158. - P. 24-40. - doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.11.008.

258. Fujita, M. Involvement of the mevalonate pathway in the antiproliferative effect of zoledronate on ACHN renal cell carcinoma cells / M. Fujita, M. Tohi, K. Sawada [et al.] // Oncol Rep. - 2012. -Vol. 27(5). - P. 1371-1376. - doi: 10.3892/or.2012.1683.

259. Ory, B. Zoledronic acid suppresses lung metastases and prolongs overall survival of osteosarcoma-bearing mice / B. Ory, M.F. Heymann, A. Kamijo [et al.] // Cancer. - 2005. - Vol. 104(11). - P. 2522-2529. - doi: 10.1002/cncr.21530.

260. Dass, C.R. Zoledronic acid inhibits osteosarcoma growth in an orthotopic model / C.R. Dass, P.F. Choong // Mol Cancer Ther. - 2007. - Vol. 6(12 Pt 1). - P. 3263-3270. - doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0546.

261. Streitbuerger, A. Cytotoxic effect of clodronate and zoledronate on the chondrosarcoma cell lines HTB-94 and CAL-78 / A. Streitbuerger, M. Henrichs, H. Ahrens [et al.] // Int Orthop. - 2011. -Vol. 35(9). - P. 1369-1373. - doi: 10.1007/s00264-010-1130-5.

262. Boanini, E. Antiresorption implant coatings based on calcium alendronate and octacalcium phosphate deposited by matrix assisted pulsed laser evaporation / E. Boanini, P. Torricelli, L. Forte [et al.] // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2015. - Vol. 136. - P. 449-456. - doi: 10.1016/j.colsurfb.2015.09.044.

263. Boanini, E. Strontium and zoledronate hydroxyapatites graded composite coatings for bone prostheses / E. Boanini, P. Torricelli, F. Sima [et al.] // J Colloid Interface Sci. - 2015. - Vol. 448. - P. 1-7. - doi: 10.1016/j .jcis.2015.01.088.

264. Niu, S. The inhibitory effect of alendronate-hydroxyapatite composite coating on wear debris-induced peri-implant high bone turnover / S. Niu, X. Cao, Y. Zhang [et al.] // J Surg Res. - 2013. -Vol. 179(1). - P. e107-115. - doi: 10.1016/j.jss.2012.02.003.

265. Park, K.W. The Effect of Alendronate Loaded Biphasic Calcium Phosphate Scaffolds on Bone Regeneration in a Rat Tibial Defect Model / K.W. Park, Y.P. Yun, S.E. Kim [et al.] // Int J Mol Sci. -2015. - Vol. 16(11). - P. 26738-26753. - doi: 10.3390/ijms161125982.

266. Boanini, E. A new multifunctionalized material against multi-drug resistant bacteria and abnormal osteoclast activity / E. Boanini, P. Torricelli, F. Bonvicini [et al.] // Eur J Pharm Biopharm. -2018. - Vol. 127. - P. 120-129. - doi: 10.1016/j.ejpb.2018.02.018.

267. Liu, L. Calcium alendronate-coated composite scaffolds promote osteogenesis of ADSCs via integrin and FAK/ERK signalling pathways / L. Liu, X. Gao, X. Li [et al.] // J Mater Chem B. - 2020. - Vol. 8(31). - P. 6912-6924. - doi: 10.1039/d0tb00571a.

268. Alghamdi, H.S. Synergistic effects of bisphosphonate and calcium phosphate nanoparticles on peri-implant bone responses in osteoporotic rats / H.S. Alghamdi, R. Bosco, S.K. Both [et al.] // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35(21). - P. 5482-5490. - doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.03.069.

269. Lopez-Flores, A. A high-performance liquid chromatographic assay for determination of cisplatin in plasma, cancer cell, and tumor samples / A. Lopez-Flores, R. Jurado, P. Garcia-Lopez // J Pharmacol Toxicol Methods. - 2005. - Vol. 52(3). - P. 366-372. - doi: 10.1016/j.vascn.2005.06.005.

270. Yaroshenko, D.V. Determination of cisplatin in blood plasma by liquid chromatography with mass spectrometry detection / D.V. Yaroshenko, A.V. Grigoriev, A.A. Sidorova [et al.] // J Anal Chem. - 2013. - Vol. 68. - P. 156-160. - doi: 10.1134/s1061934813020160.

271. ГОСТ ISO 10993-5-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий = Ч. 5. Исследования на цитотоксичность: методы in vitro: межгосударственный стандарт: изд. офиц.: введен впервые: введен 2013-01-01 / Межгос. совет по стандартизации, метрологии и сертификации; Всерос. научно-исследоват. ин-т стандартизации и сертификации в машиностроении. - М.: Стандартинформ, 2014. - V, 9 с.

272. Collin-Osdoby, P. RANKL-mediated osteoclast formation from murine RAW 264.7 cells / P. Collin-Osdoby, P. Osdoby // Methods Mol Biol. - 2012. - Vol. 816. - P. 187-202. - doi: 10.1007/9781-61779-415-5 13.