Фотодинамическая терапия при неоваскуляризации роговицы с фотосенсибилизатором "Фотолон" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Пупкова, Татьяна Николаевна

• Пупкова, Татьяна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пупкова, Татьяна Николаевна

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Патогенетические аспекты неоваскуляризации роговицы

1.2. Методы лечения больных с неоваскуляризацией роговицы

1.3. Особенности фото динамической терапии и современные типы фотосенсибилизаторов

1.4. Применение фотодинамической терапии в офтальмологии

1.5. Химические, фотофизические и фармакокинетические характеристики фотосенсибилизатора «Фотолон»

ГЛАВА 2. Экспериментальные исследования

2.1. Офтальмологическая установка для фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики с использованием фотосенсибилизаторов хлоринового ряда

2.2. Экспериментальное моделирование неоваскуляризации роговицы

2.3. Разработка компьютерной программы количественной оценки неоваскуляризации роговицы

2.4. Флюоресцентная диагностика динамики накопления фотосенсибилизатора «Фотолон» в новообразованных сосудах роговицы

2.5. Фотодинамическая терапия экспериментальной модели неоваскуляризации роговицы

ГЛАВА 3. Материалы и методы клинических исследований

3.1. Характеристика пациентов и критерии отбора для лечения васкуляризированного бельма роговицы

3.2. Методы обследования пациентов

3.3. Результаты офтальмологического обследования до лечения

3.4. Методика фотодинамической терапии неоваскуляризации роговицы

ГЛАВА 4. Клинико-функциональные результаты фотодинамической терапии неоваскуляризации роговицы с фотосенсибилизатором «Фотолон»

4.1. Клиническое течение послеоперационного периода в различные сроки наблюдения

4.2. Динамика функциональных показателей в различные сроки наблюдения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотодинамическая терапия при неоваскуляризации роговицы с фотосенсибилизатором "Фотолон"»

Неоваскуляризация роговицы является следствием целого ряда заболеваний и повреждений роговой оболочки. Гнойные язвы, травмы, трофические нарушения, ожоговые повреждения приводят к тому, что высокодифференцированная ткань роговицы замещается грубой соединительной тканью с васкуляризацией разной степени выраженности, что ухудшает ее оптические свойства. При этом только в 14,5% случаев, а в 8-57% наступает слепота [46, 44]. Наиболее прогностически неблагоприятными считаются химические ожоги, следствием которых является формирование неоваскулярных бельм роговицы [29, 30, 31].

Методом выбора в лечении неоваскулярных бельм роговицы, вызывающих снижение зрительных функций, является проведение оптико-реконструктивных операций. Однако наличие в роговице значительного числа новообразованных сосудов не только существенно осложняет техническое выполнение самих операций, но и резко снижает их клинико-функциональные результаты вследствие частого развития вторичной неоваскуляризации трансплантата и его непрозрачного приживления [63, 84, 27].

Известные в настоящее время методы медикаментозной профилактики и лечения неоваскуляризации роговицы включают, как правило, инстилляции и субконъюнктивальные инъекции кортикостероидов. Конкретных показаний к применению кортикостероидов нет, отсутствует единое мнение и об эффективности этого метода [46, 47, 20, 21]. На сегодняшний день одним из основных и доступных методов воздействия на неоваскуляризацию роговицы считается аргоновая лазерная коагуляция (ЛК) новообразованных сосудов эффективность которой, по данным авторов, может достигать 80%, но лишь в случаях наличия единичных врастающих в роговицу новообразованных сосудов "стволового" типа [92, 136, 65, 134, 50, 52, 82].

Вместе с тем, ЛК технически сложно выполнима при разветвленной неоваскулярной сети с наличием множественных мелких сосудов, а также при их глубоком расположении в сочетании с помутнением стромы роговицы. В этих случаях отмечена высокая частота реканализации коагулированных новообразованных сосудов с восстановлением в них кровотока, что требует проведения повторных, а нередко и многократных (от 3-х до 12) сеансов ЛК [136].

Другие методы деструкции новообразованных сосудов роговицы: рентген-терапия, криодеструкция или тонкоигольчатая диатермокоагуляция -связаны с еще большим риском осложнений таких, как кровоизлияний в строму роговицы, отек роговицы, образование эрозий, вплоть до прободения, а также с высокой частотой усиления неоваскулярного процесса [65, 46].

Следует отметить, что в ряде современных публикаций представлены предварительные данные, указывающие на результативность использования на экспериментальных моделях неоваскуляризации роговицы некоторых антиангиогенных препаратов. Однако безопасность их применения в клинике до настоящего времени не доказана [60, 71, 158, 124, 143].

Таким образом, остается актуальным поиск и разработка новых методов лечения неоваскуляризации роговицы, обладающих избирательностью воздействия, минимальной травматичностью и высокой эффективностью.

С нашей точки зрения, таким методом может стать фотодинамическая терапия (ФДТ) с использованием различных фотосенсибилизаторов (ФС), широко использующаяся в последние годы в лечении различных заболеваний, сопровождающихся пролиферацией тканей и неоваскуляризацией. Так, в результате многочисленных экспериментальных и клинических исследований, проведенных в различных областях медицины, установлено, что при введении ФС в организм наблюдается его селективная аккумуляция в тканях с высокой митотической активностью, в том числе, в эндотелии новообразованных сосудов, в васкуляризированной пролиферативной ткани, а также в различных новообразованиях [41, 37]. При этом основной мишенью ФДТ является сосудистая система и, в первую очередь, эндотелиальные клетки капиллярной сети [68, 95, 96, 128, 129]. Кроме того, в ходе ФДТ отмечена высокая селективная окклюзия неоваскулярных сосудов [168, 95, 96].

Развитие и внедрение ФДТ в лечение общих заболеваний вызывает широкий интерес исследователей, а также и возможности применения данного метода в офтальмологии, в том числе при неоваскуляризации роговицы. Однако результаты исследований в данной области зачастую противоречивы, что обусловлено различными подходами к разрабатываемой проблеме и сложностью задач медицинского, биофизического и технического характера. К ним следует отнести отсутствие лазерных установок, адаптированных к одновременному выполнению ФДТ и флюоресцентной диагностики (ФД), неотработанность оптимальной методики и параметров лазерного воздействия, а также высокую частоту общих и местных побочных реакций, связанных с использованием существующих в настоящее время ФС. Все вышеперечисленное сдерживает широкое внедрение данного метода в клиническую практику.

Цель настоящего исследования - разработать и обосновать методику фотодинамической терапии неоваскуляризации роговицы с использованием фотосенсибилизатора «Фотолон».

Для реализации поставленной цели задачи решались в следующей последовательности:

1. Адаптировать офтальмо-микрохирургический лазерный аппаратный комплекс для проведения фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики применительно для патологии переднего отрезка глаза с использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон»;

2. Изучить динамику накопления «Фотолона» в новообразованных сосудах роговой оболочки, применив флюоресцентную диагностику на экспериментальной модели неоваскуляризации роговицы;

3. В ходе фото динамической терапии экспериментальной модели неоваскуляризации роговицы определить оптимальные параметры лазерного облучения новообразованных сосудов;

4. Оценить клиническую эффективность фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотолон » при неоваскулярных бельмах роговицы;

5. Разработать показания и противопоказания к фотодинамической терапии васкуляризированных бельм роговицы с фотосенсибилизатором «Фотолон».

Научная новизна

Адаптирован офтальмо-микрохирургический лазерный аппаратный комплекс для проведения фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики применительно для патологии переднего отрезка глаза с использованием хлоринового фотосенсибилизатора ряда «Фотолон».

С помощью флюоресцентной диагностики на экспериментальной модели неоваскуляризации роговицы изучена динамика накопления «Фотолона» в новообразованных сосудах роговой оболочки.

В ходе фотодинамической терапии экспериментальной модели неоваскуляризации роговицы определены оптимальные параметры лазерного облучения новообразованных сосудов.

В клинике проведена оценка эффективности фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотолон» при васкуляризированных бельмах роговицы.

Определены показания и противопоказания к проведению фотодинамической терапии васкуляризированных бельм роговицы с фотосенсибилизатором «Фотолон», как предварительного этапа перед оптико-реконструктивными операциями и как самостоятельного метода лечения.

Практическая значимость

Офтальмо-микрохирургический лазерный аппаратный комплекс для проведения фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики адаптирован применительно для патологии переднего отрезка глаза с использованием фотосенсибилизатора «Фотолон»;

Фотодинамическая терапия васкуляризированных бельм роговицы с фотосенсибилизатором «Фотолон» при дозе 1,0 мг/кг и плотности мощности лазерного облучения 100 Дж/см обеспечивает практически полный регресс и отсутствие роста новообразованных сосудов роговицы, что целесообразно использовать в качестве предварительного этапа перед оптико-реконструктивными операциями и как самостоятельный метод лечения.

Положения, выносимые на защиту

Офтальмо-микрохирургический лазерный аппаратный комплекс для проведения фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики адаптированный применительно для патологии переднего отрезка глаза позволяет проводить дозированное лазерное облучение неоваскулярной сети роговицы с одномоментным мониторингом флюоресценции фотосенсибилизатора в режиме реального времени.

Фотодинамическая терапия экспериментальной модели неоваскуляризации роговицы с использованием фотосенсибилизатора «Фотолон» способствует прогрессивному распаду сосудов вследствие повреждения эндотелия, образования в нем внутрисосудистых тромбов и дистрофических изменений на значительном протяжении сосудистой стенки вплоть до полного лизиса клеток.

Клиническая эффективность фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотолон» высокая. Деструкции подвергается 95% новообразованных сосудов роговицы к 3-му месяцу наблюдения.

Связь с основными научными исследованиями в ГУ-МРНЦРАМН

Работа выполнена в рамках научно-исследовательской инициативной темы: «Фотодинамическая терапия патологических процессов, связанных с неоангиогенезом и пролиферацией в офтальмологии с использованием фотосенсибилизаторов хлоринового ряда (экспериментально-клиническое исследование)» (№ государственной регистрации 01.2.007 02197).

Степень обоснованности научных положений и выводов, изложенных в диссертации

Научные положения диссертации, выводы и рекомендации основаны на анализе результатов экспериментальных исследований по применению ФДТ с ФС хлоринового ряда «Фотолон», выполненных на 64 глазах 32 кроликов, а также на анализе клинико-функционального состояния 48 глаз 43 больных с васкуляризированными бельмами роговицы постожоговой и поствоспалительной этиологии до и после лечения.

Для оценки результатов экспериментальных и клинических исследований использовались современные методы статистической обработки.

Апробация диссертационной работы

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина; 24-26 марта 2007), на заседании Калужского регионального общества офтальмологов (Калужский филиал ФГУ "МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Росмедтехнологий; 13 декабря 2007г.). Апробация диссертационной работы состоялась 14 июля 2008 года на совместной научно-практической конференции клинического радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН (протокол № 10 от 14.07.2008г).

Основные публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 статей, из них 1 в центральной печати, получено 3 патента РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Содержит 8 таблиц, 1 схему и 35 рисунков. Список литературы включает 172 источника, из них 67— отечественных и 105-зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Пупкова, Татьяна Николаевна

выводы

1) Офтальмо-микрохирургический лазерный аппаратный комплекс адаптирован для проведения одномоментной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотолон» для лечения патологии роговицы.

2) Методом флюоресцентной диагностики с фотосенсибилизатором «Фотолон» на экспериментальной модели неоваскуляризации роговицы определены оптимальные сроки лазерного облучения после внутривенного введения данного препарата для проведения фотодинамической терапии, соответствующие временному интервалу от 10 до 15 минут.

3) Определены оптимальные режимы фотодинамической терапии с препаратом «Фотолон»: доза фотосенсибилизатора 1,0 мг/кг, плотность мощности лазерного излучения - 100 Дж/см2 обеспечивающие избирательную фотохимическую деструкцию и стойкий регресс новообразованных сосудов роговицы.

4) Высокая клиническая эффективность фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотолон», при васкуляризированных бельмах роговицы (регресс новообразованных сосудов 95%), позволяет рекомендовать метод как в виде самостаятельной терапии, так и в качестве предварительного этапа перед оптико-реконструктивными операциями при неоваскуляризации переднего отрезка глаза.

5) Показанием к проведению фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотолон» является поверхностная и глубокая неоваскуляризация роговицы любой этиологии, относительным противопоказанием — острые воспалительные заболевания глаз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработка и внедрение в клиническую практику ФДТ позволило по новому взглянуть на проблему неоангиогенеза.

Анализ данных литературы, охватывающий основные проблемы ФДТ, свидетельствует о том, что во всем мире ведется активная работа по совершенствованию данного метода. В первую очередь, это касается поиска новых ФС и изучение вопросов их дозирования [64, 37, 9, 55, 64]. Кроме того, актуальными и важными остаются вопросы, связанные с непосредственным дозированием лазерного облучения в ходе ФДТ [127, 39].

На сегодняшний день ФДТ признана одним из методов выбора в лечении неоваскулярных осложнений различных дистрофических и сосудистых заболеваний заднего отрезка глаза, в том числе возрастной макулярной дегенерации (ВМД), высокой осложненной миопии и др. [144, 145, 147, 149, 156].

Вместе с тем, проблема эффективного применения ФДТ при неоваскуляризации переднего отрезка глаза, в частности, неоваскуляризации роговицы, до настоящего времени остается окончательно не решенной [69, 136, 27].

В настоящее время в мировой офтальмологической практике для активации ФС при проведении ФДТ используется низкоэнергетический лазер с длинной волны 689 нм на базе щелевых ламп «Coherent Opal Photoactivator» с адаптером «LaserLink» фирмы «Coherent» (США) и «Visulas Zeiss 690s» с адаптером «Visulink-PDT» фирмы «Carl Zeiss Meditec» (Германия). Однако эти комплексы не имеют видеосистем для выполнения ФД и, кроме того, с их помощью можно проводить ФДТ только с ФС «Visudyne» («Novartis Ophthalmics»), у которого максимальный пик поглощения составляет 689 нм [163]. Из-за отсутствия системы, контролирующей накопление данного препарата в новообразованных сосудах роговицы, «Visudyne» не может быть использован для диагностики неоваскуляризации роговицы, а также других заболеваний, сопровождающихся неоангиогенезом.

Офтальмо-микрохирургический лазерный аппаратный комплекс для проведения фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики, адаптированный нами применительно для патологии переднего отрезка глаза с использованием фотосенсибилизатора «Фотолон» отвечает всем поставленным экспериментальным и клиническим задачам.

Данная офтальмологическая установка позволяет проводить дозированное лазерное облучение в ходе проведения ФДТ при неоваскуляризации роговицы с одномоментным мониторингом флюоресценции ФС в режиме реального времени.

С помощью разработанной аппаратуры in vivo получены изображения флюоресценции патологических сосудов роговицы у экспериментальных животных. Испытания установки в различных режимах позволили определить потенциальные возможности проведения ФДТ и ФД при данной патологии в режиме реального времени.

В экспериментальной работе представлена оценка эффективности ФДТ с ФС «Фотолон» при неоваскуляризации роговицы.

Знание количественных параметров позволяет выбрать подходящий временной интервал после введения препарата, во время которого разница в концентрациях ФС в новообразованных сосудах и строме роговицы оптимальна.

В литературе дискутируются вопрос о частоте и причинах развития рецидивов неоваскуляризации в результате ФДТ. В качестве причин, объясняющих его развитие, указывают на несвоевременное проведение ФДТ и неадекватно подобранные дозы лазерного излучения препарата. Это провоцирует воспалительный процесс, сопровождающийся отеком, вследствие чего усиливается выработка вазопролиферативных факторов, происходит реканализация сосудов (Родин А.С. и соав., 2003).

Изучение динамики накопления ФС «Фотолон» у экспериментальных животных показало, что препарат характеризуется хорошей динамичностью. При дозе 3 мг/кг максимальное накопление ФС в неоваскулярных сосудах роговицы наблюдается уже через 10-15 мин. Оптимальным временем начала облучения является интервал 10-15 мин после внутривенного введения «Фотолона». Это позволяет рассчитывать на максимальное повреждение новообразованных сосудов и избежать повреждения здоровой ткани роговицы.

Важнейшей составляющей ФДТ является плотность энергии лазерного облучения. В ходе наблюдения было установлено, что использование в ходе ФДТ с ФС «Фотолон» различной плотности энергии лазерного облучения существенно влияет на эффективность вмешательства. Так, при плотности л лазерной энергии 75 Дж/см отмечалась фотодинамическая деструкция лишь мелких сосудистых веточек в виде их фрагментации с нарушением кровотока. При этом основные "стволовые" сосуды оставались интактными. Данное обстоятельство указывало на то, что низкая плотность используемой энергии обуславливает недостаточный эффект вмешательства.

Плотность энергии 150 Дж/см2 вызывала значительное фотодеструктивное воздействие, визуализировавшееся в виде выраженного фрагментирования новообразованных сосудов сразу после ФДТ. Однако одновременно отмечался и мощный, обширный реактивный отек роговицы, длившийся до 14 суток. Кроме того, к 30 дню и к концу наблюдения обнаруживался рост новообразованных сосудов. о

При дозе облучения 100 Дж/см во всех случаях диагностировался практически полный регресс новообразованных сосудов роговицы и отсутствие роста неоваскуляризации на протяжении всего периода наблюдения. Анализ морфологических изменений в зоне воздействия свидетельствовал о наличии прогрессивного распада новообразованных сосудов роговицы вследствие повреждения эндотелия, образования в нем внутрисосудистых тромбов и дистрофических изменений на значительном протяжении сосудистой стенки вплоть до полного лизиса клеток.

Что касается контрольных глаз, то они подвергались лишь воздействию рассеянного света. В результате, новообразованные сосуды роговицы на протяжении всего срока наблюдения сохраняли неизмененные просвет и структуру сосудистой стенки без каких-либо признаков редукции, что коррелирует с данными авторов, проводивших исследования на сходной модели неоваскуляризации роговицы [107, 134].

При сравнении результатов наших экспериментальных исследований с данными зарубежной литературы по использованию ФС «Visudyne» (Holzer М., 2003) оказалось, что достижение качественной деструкции новообразованных сосудов роговицы с их полной последующей регрессией в ходе ФДТ с «Фотолоном» требует значительно меньшей плотности энергии

2 2 (100 Дж/см ), чем при использовании препарата «Visudyne» (150 Дж/см )

107].

По нашему мнению, это объясняется физико-химическими и фармакокинетическими достоинствами ФС «Фотолон», а именно, его хорошей водорастворимостью, выраженной фото динамической активностью и более высоким, чем у вертепорфина контрастом накопления в неоваскулярной ткани. Именно данное обстоятельство, по нашему мнению, позволяет считать «Фотолон» перспективным соединением для задач фотодинамической терапии в офтальмологии, так как позволяет избежать побочных реакций после терапии.

Полученные результаты экспериментальных исследований позволили перейти к клинической апробации метода ФДТ с ФС «Фотолон» при васкуляризированных бельмах роговицы.

В результате разработанной нами методики фотодинамической терапии с препаратом «Фотолон» на клиническом материале 30-ти пациентов с васкуляризированными бельмами постожоговой и поствоспалительной этиологий достигнут полный регресс неоваскуляризации в 92,9% случаев и в 7,1% случаев отмечался частичный регресс неоваскуляризации.

Площадь неоваскуляризации после ФДТ статистически достоверно уменьшилась на 88,9±0,9% в течение 1-го месяца и к концу 3-его месяца наблюдений составила 95,1±% (р<0,000001). По данным Holzer М.Р. (2003) после проведения ФДТ с ФС «Visudyne» средний регресс роговичных сосудов 56%, а по данным Yoon R.C. (2007) данный показатель составил 78%.

На нашем клиническом опыте в сроки наблюдения до 3 месяцев после ФДТ с препаратом «Фотолон» ни в одном случае не выявлено реканализации и продолженного роста новообразованных сосудов роговицы. Полученные результаты ФДТ позволили в дальнейшем (в сроки от 3-х до 6-ти месяцев после ФДТ) провести неосложненную оптико-реконструктивную операцию (сквозную кератопластику) у 4-х пациентов. В сроки наблюдения до 12-месяцев неоваскуляризации трансплантатов не наблюдалось.

Анализ результатов лазеркоагуляции новообразованных сосудов роговицы, проводившейся в контрольной группе пациентов с аналогичной патологией, показал средний коэффициент деструкции 38,6 ± 3,1% к 1-ому месяцу наблюдения, к 3-ему 28,8 ± 6,4%. Данный метод лечения дает высокую частоту продолженного роста новообразованных сосудов (в 77,7% случаев).

Следует отметить, что лазеркоагуляция, в сравнении с ФДТ, имеет ряд существенных недостатков. Во-первых, учитывая малый диаметр пятна облучения, значительно увеличивается общее время процедуры, необходимое для прицельного нанесения лазерных аппликаций (общим количеством от 150 до 300) на облучаемый новообразованный сосуд; во-вторых, использование высокоинтенсивного лазерного облучения неизбежно приводит в термическому коагуляционному повреждению окружающих тканевых структур, что может проявляться усилением отека эпителия и стромы роговицы, а также реактивному повышению внутриглазного давления.

Кроме того, при разветвленном типе неоваскуляризации требуется проведение нескольких последовательных сеансов лазеркоагуляции.

Преимущества разработанной нами методики ФДТ заключаются в следующем: во-первых, высокая тропность фотосенсибилизатора «Фотолона» к эндотелию новообразованных сосудов роговицы способствует достижению высокого контраста накопления препарата в сосудах, по-сравнению с окружающими интактным тканями роговицы и, таким образом, обеспечивает избирательную фотодинамическую деструкцию неоваскулярной сети.

Во-вторых, использование низкоинтенсивного (с плотностью мощности, не превышающей 350 мВт/см2) лазерного излучения, необходимого для фотоактивации фотосенсибилизатора в новообразованных сосудах, исключает прямое термическое повреждение роговицы и внутриглазных структур.

В третьих, использование большего диаметра пятна облучения (до 4-х мм) позволяет значительно сократить время проведения процедуры и добиться необходимого клинического эффекта в результате одного сеанса ФДТ.

На сегодняшний день в офтальмологической литературе опубликованы единичные сообщения о клиническом применении ФДТ при неоваскуляризации роговицы.

Наибольший клинический материал (7 случаев) представлен Sheppard с соавт. (2006). Наряду с обнадеживающими клиническими результатами авторы отмечают высокую частоту общих побочных реакций (фототоксические повреждения кожи средней и тяжелой степени в 38% случаев), связанных с применением в качестве ФС эфира дигематопорфирина ("Фотофрин-И"). Кроме того, используемые параметры лазерного излучения (мощность 400-800мВт при диаметре пятна 500мк и экспозиции 0,5с) фактически соответствуют высокоинтенсивной аргон-лазерной коагуляции, "усиленной" введением фотосенсибилизатора.

В работах отечественных авторов (В.Г. Копаева, Ю.В. Андреев, 2004) представлен положительный опыт эффективного применения ФДТ у пациентов с неоваскуляризацией трансплантата после сквозной кератопластики. Использование оригинальной методики локального введения фотосенсибилизатора (димегин и фотогем), позволяет значительно уменьшить дозу вводимого препарата и повысить эффективность ФДТ. Метод основан на локальном и внутривенном введении ФС в просвет сосудов роговицы с последующим облучением сосудов светом от лампы коаксиального освещения операционного микроскопа. При введении ФС локально в 1-2 крупных сосуда, наблюдалось только частичное запустевание неоваскулярной сети роговицы, что можно объяснить недостаточным временем воздействия ФС на сосудистую стенку. Благоприятные результаты, полученные при последовательном введении ФС в 7-8 крупных сосудах, объяснялись возможностью достижения необходимого времени взаимодействия ФС с эндотелием сосудов (Андреев Ю.В., 2005) [4]. Однако при распространенной неоваскуляризации роговицы с преимущественно капиллярной сетью сосудов, а также при локализации патологических сосудов в глубоких слоях стромы метод не эффективен. «Димегин» обладает медленной элиминации из организма и длительной кожной фототоксичностью, характерных для ФС порфиринового ряда. Кроме того, авторами было установлено повреждающее воздействие лазерного облучения на фоторецепторы сетчатки при облучении роговицы с предварительным внутривенным введением вышеуказанного фотосенсибилизатора.

Следует отметить, что появление современных фотосенсибилизаторов, обладающих минимальной общей токсичностью, позволяет достичь высокой контрастности накопления в новообразованных сосудах и при системном введении, с минимальным риском развития общих побочных эффектов.

Сравнительный анализ результатов проведенных нами клинических исследований с данными, полученными зарубежными авторов, использовавших препарат «Visudyne» (56-78% регресса неоваскуляризации роговицы) для васкуляризированных бельм роговицы (Holzer М.Р. et al., 2003; Yoon К.С. et al., 2007), показал сопоставимость клинических и функциональных результатов, что свидетельствует о перспективности дальнейших разработок с препаратами хлоринового ряда в лечении неоваскулярной патологии [107, 171].

Таким образом, разработанная нами методика фотодинамической терапии с препаратом «Фотолон» обеспечивает достижение стойкого регресса и облитерации новообразованных сосудов роговицы, что позволяет эффективно использовать данный метод лечения как в виде самостоятельной терапии, так и в качестве предварительного этапа перед оптико-реконструктивными операциями у пациентов с субтотальными васкуляризированными бельмами роговицы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пупкова, Татьяна Николаевна, 2008 год

1. Абрамов В.Г. Болезнь трансплантата. Ярославль, 1972. 215 с.

2. Алексеев Ю., Гладких С., Иванова И. и др. //Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований: Материалы Всеросс. Симпозиума, 2-го.-М., 1997.-С. 142-144.

3. Андреев Ю.В. Фотохимическая деструкция новообразованных сосудов роговицы (в эксперименте): Автореф. дис. . канд.мед.наук. М., 1994. — 25 с.

4. Андреев Ю.В., Копаева В.Г. Разработка новой технологии фотодинамического разрушения новообразованных сосудов роговицы, основанной на локальном введении фотосенсибилизаторов// Вестн. офтальмол. 2005. - №5. - С. 21-25.

5. Багатурия Т.Г. Анализ осложнений ожоговой болезни глаза. //Ожоги глаз и их последствия: Материалы научн.-практ. конф. Москва, 1997. - С. 3 -4.

6. Балабина О.В. Влияние обработки, хранения склеропластического материала и состояния организма реципиента на эффективность склеропластических операций: Дис. .канд.мед.наук. М., 2000. - С. 4345.

7. Бедило В.Я. Экспериментальные и клинические исследования по аллопластике роговой оболочки: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-Донецк, 1971.

8. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л. и др. Экспериментальные результаты фотодинамической терапии в офтальмологии с использованием препаратов хлоринового ряда // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2007. - Т. 7. - №1. - С. 27-34.

9. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., Каплан М.А. Фотодинамическая терапия ангиоматоза сетчатки (болезни Гиппеля) с препаратами хлоринового ряда (пилотное исследование) // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2007. - Т. 7., № 4. — С. 16-21.

10. Бойко А.В., Ченцова Е.В. Хондрокератопластика в лечении васкуляризированных послеожоговых бельм роговицы// Новое в лечении ожогов глаз: Тезисы докл. М., 1989. - С. 63-65.

11. Н.Будзинская М.В., Шевчик С.А., Лихванцева В.Г. и др. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с препаратом Фотосенс эпибульбарной меланомы в эксперименте // РБЖ.- 2004. Т.З., № 2. - С. 47.

12. Гундорова Р. А. Приоритетные направления в проблеме глазного травматизма//Вестник офтальмолога.- 2004.- №1.- С. 12-15.

13. Измайлов А.С., Балашевич Л.И. Хориоидальная неоваскуляризация (диагностика и лечение). СПб.: СПбМАПО, 2001.

14. Каплан М.А. Фотодинамическая терапия (состояние проблемы) // Физ. Медицина.- 1993.- Т. 3, № 3-4.- С.2-3.

15. Каплан М.А., Никитина Р.Г., Романко Ю.С. и др. Фотодинамическая терапия саркомы М-1 у экспериментальных животных // Лазерная медицина 1998. - Т. 2, Вып. 2-3. - С. 38-43.

16. Каплан М.А., Капинус В.Н., Романко Ю.С. и др. Фотодитазин -эффективный фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии // РБЖ. -2004. -Т.З, №2.-С. 51.

17. Каплунович П.С. Основные принципы терапии тяжелых и очень тяжелых химических ожогов// Офтальм. журн. 1969. - № 7. - С. 494 - 498.

18. Каплунович П.С., Калугина М.Н., Дик Г.М. Морфологические изменения сосудистой и сетчатой оболочки при экспериментальном ожоге роговицы щелочью// Вест, офтальмол. 1977. - № 5. - С. 39 - 41.

19. Карандашов В.И., Петухов Е.Б., Зродников. B.C. // Фототерапия: Руководство для врачей. /Под ред. Палеева. Н.Р.- Москва, 2001.

20. Кацнельсон А.Б. Новые направления в изучении патогенеза и патогенетической терапии ожогов глаз // Вестн. офтальмол. 1962. - №4. -С.З.

21. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Макарскаяя Н.В., Балишанская Т.И. // Вестн. офтальмол. 1985. - №4. - С. 68-79.

22. Коган Е.А., Торшина Н.Л., Меерович Г.А. и др. // Фотодинамическая терапия: Материалы Всероссийского симпозиума с международным участием. II М.; Видное, 1997.-С. 68-79.

23. Копаева В.Г. Современные аспекты сквозной субтотальной кератопластики: Дис. .д-ра мед. наук.- М., 1982. 738 с.

24. Копаева В.Г., Андреев Ю.В., Чиссов И.В. и др. Применение фотодинамической терапии для лечения неоваскуляризации роговицы (экспериментальные исследования) // Офтальмохирургия. 1993. - № 1. — С. 65-70.

25. Копаева В.Г., Андреев Ю.В., Понамарев Г.В., Странадко Е.Ф. // Актуальные проблемы офтальмологии: Сборник научных трудов. Уфа, 1996. - С. 40-43.

26. Либман Е.С., Мелкумянц Т.А. Состояние инвалидности по зрению в СССР, меры по её профилактике и снижению //Актуальные вопросы социальной офтальмологии: Сборник науч. трудов. М., - 1988. - С. 105.

27. Либман Е.С., Кремкова Е.В., Иофан К.Л. Эпидемиология ожогов глаз и инвалидность вследствие ожоговой болезни // Новое в лечении ожогов глаз: Тез. докл. симпоз. с участием иностранных специалистов. М., 1989. - С. 76 - 77.

28. Либман Е.С., Шахова Е.В. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России // Съезд офтальмологов России, VII: Тез. докл. Часть 2.- М., 2000.- С.209-214.

29. Лихванцева В. Г., Осипова Е. А. Флюоресцентные методы исследования в медицинской практике // Вестник офтальмологии. 2007. - N 1. - С. 48-52.

30. Майчук Ю.Ф. // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз: Материалы научно-практической конференции,- М., 2001. С.7.

31. Макаров П. В., Гундорова Р. А., Дадашева 3. Р. О кератопластике в хирургическомлечении ожоговой травмы глаз и ее осложнений// Вестник офтальмолога.- 2004.- №3.- С. 14-16.

32. Макаров П. В. и др. Лимбальная трансплантация в хирургической реабилитации пациентов, перенесших тяжелые ожоги глаз // Вестник офтальмологии. -2007. -N 3. -С. 9-12.

33. Меерович И.Г., Стратонников А.А., Рябова А.В. и др. Исследования оптического поглощения сенсибилизаторов в биологических тканях in vivo // РБЖ. 2004. - Т. 3., № 2. - С. 54-55.

34. Милюдин Е. С. Оценка эффективности амниопластики при хирургическом лечении тяжелой ожоговой травмы глаза // Вестник офтальмологии. -2007.-N3.-С. 13-17.

35. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака новый метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соросовский образовательный журнал. -1996. - № 8. - С. 33-38.

36. Мороз З.И. Медико-технологическая система оптического кератопротезирования: Дис. . .д-ра мед. наук. — М., 1987.— 312 с.

37. Петров П.Т., Царенков В.М., Каплан М.А. и др. «Фотолон» новое средство для фотодинамической диагностики и терапии в онкологии: Из отчетов о клинических испытаниях и материалов III съезда онкологов СНГ.-М., 2004.-С. 1-12.

38. Поляк Б.Л. Повреждения органа зрения. Л.: Медицина, 1972. - 415 с.

39. Пучковская НА. Пересадка роговицы осложненных бельм после ожогов. Киев: Госмедиздат УССР, 1960. - 216 с.

40. Пучковская Н.А., Якименко С.А., Непомящая В.М. Патогенез и лечение ожогов глаз и их последствий. М.: Медицина, 2001. -272 с.

41. Пучковская Н.А., Якименко С.А., Непомящая В.М. Ожоги глаз // Москва, 2001.-269 с.

42. Родин А.С., Болыпунов А. В. Результаты ФДТ при субретинальных неоваскулярных мембранах по данным флюоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографии // Вестник офтальмол. 2003. - № 2. -С.11-13.

43. Семенов А.Д., Копаева В.Г., Харизов А.А. Борьба с васкуляризацией трансплантата роговой оболочки методом фотокоагуляции // Актуальные вопросы современной офтальмологии: Научные труды ММСИ им. Семашко Н.А. М., - 1977. - С. 52 - 54.

44. Семенов А.Д., Качалина Г.Ф., Ильичева Е.В. Экспериментальная модель субретинальной неоваскулярной мембраны // Актуальные проблемы офтальмологии: Тез. докл. юбилейного симп. М., 2003. - С. 411-412.

45. Странадко Е.Ф. // Применение низкоинтенсивных лазеров в клинической практике/ Под ред. O.K. Скобелкина, М., 1997. - с. 173 - 184.

46. Странадко Е.Ф. Механизм действия фотодинамической терапии // Фотодинамическая терапия. М., 1999. С. 3 - 15.

47. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии // Лазерная медицина. 2002. - Т.6, вып. 1. - С. 4 -8.

48. Странадко Е.Ф., Рябов М.В. 5-летний опыт ФДТ с производными хлорина еб // РБЖ. 2004. - Т. 3., № 2. - С. 58.

49. Федоров С.Н., Копаева В.Г., Андреев Ю.В., и др. Разработка метода фотохимической деструкции новообразованных сосудов роговицы (клиническое исследование) // Офтальмохирургия. 1996. - № 1. — С. 1-12.

50. Филатов В.П., Бушмич Д.Г. Выработка категории бельма для пересадки роговой оболочки // Офтальмологический журнал. — 1947. № 2. — С. 9 -14.

51. Филиппенко В. И., Старчак М. И. Заболевания и повреждения роговицы // — К: Здоров'я, 1987. — 160 с.59. «Фотодитазин» Фотосенсибилизатор нового поколения. М., 2003. С. 1

52. Халаим А. В., Столяренко А. В. Опыт применения препаратов — ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста в офтальмологии // Вестник офтальмологии. 2007. - № 5. - С. 54-57.

53. Цыб А.Ф., Каплан М.А. Возможности применения фотодинамической терапии (экспериментально клинические исследования) // Рос. мед. вести. - 2002. Т. VII, № 2, - С. 19 - 24.

54. Черняева Е.Б. и др. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками // Итоги науки и техники. Совр. Пробл. Лаз. Физ. М.:ВИНИТИ, 1990.-Т.З.

55. Черныш В. Ф., Бойко Э. В., Долгих В. М. Сквозная кератопластика в сочетании с лимбальной трансплантацией в реабилитации пациентов с тотальными бельмами роговицы ожогового генеза // Вестник офтальмологии. 2007. - № 1.-С. 14-17.

56. Чисов В. И., Казачкина Н.И., Фомина Р.И. и др. Хлорин еб и его производные как новые фотосенсибилизаторы для ФДТ рака // Рос. онкологический журнал, 1999. № 5, С. 22 - 25.

57. Шигина Н.А., Семикова Т. С., Сухарева Н. И., Костина В.А. Применение лазеркоагуляции и бета-терапии для уменьшения васкуляризации роговицы // Тезисы докладов Всероссийского съезда офтальмологов. М., 1987.-С. 540-541.

58. Якименко С.А. Новая классификация ожогов глаз// Офтальмол. журн. -2001.-№ 1.-С. 18.

59. Якубовская Р.И., Морозова Н.Б., Кармакова Т.А. и др. Фталосенс новый препарат на основе безметального фталоцианина для ФДТ рака // РБЖ. -2004. - Т. 3., №2.-С. 60-61.

60. Arroyo JG, Michaud N, Jakobiec FA. Choroidal neovascular membranes treated with photodynamic therapy // Arch Ophthalmol. 2003. - Vol.121. -N0.6.-P. 898-903.

61. Andreev Iu.V., Kopaeva V.G. Development of a new technology of photodynamic destruction of newly formed corneal vessels via local administration of photosensitizers // Vestn Oftalmol. 2005 Sep-Oct;121(5):21-5.

62. Azar D.T. Corneal angiogenic privilege: angiogenic and antiangiogenic factors in corneal avascularity, vasculogenesis, and wound healing (an American Ophthalmological Society thesis) // Trans Am Ophthalmol Soc. 2006; 104:264302.

63. Abbas A., Khan В., Feroze A.H., Hyman G.F. Thalidomide prevents donor corneal graft neovascularization in an alkali burn model of corneal angiogenesis // J Рак Med Assoc. 2002 Oct; 52(10):476-82.

64. Barbazetto IA, Lee TC, Rollins IS et al. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy // Am J Ophthalmol. 2003. - Vol. 135. - No. 6. -P. 898-9.

65. Blinder KJ, Blumenkranz MS, Bressler NM et al. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: 2-year results of a randomized clinical trial—VIP report no. 3 // Ophthalmology. 2003. Vol. 110. No. 4.-P. 667-73.

66. Blumenkranz MS, Woodbura KW, Qing F. et al. Lutetium texaphyrin (Lu-Tex): a potential new agent for ocular fundus angiography and photodynamic therapy // Am J Ophthalmol. 2000. - Vol. 129. - No. 3. - P. 353-62.

67. Borgia L, Badala F. Subfoveal choroidal neovascularization in a patient with pre-existing pseudomacular hole // Eur J Ophthalmol. 2003. - Vol. 13. - No. 8.-P. 718-21.

68. Bedford M.A. The corneal and conjuctival complication following radiotherapy // Proc Roy Soc med. 1966. - Vol. 59. - P. 529 -530/

69. Berman M. The role of alfa-macroglobulins in corneal ulceration // Prog. clin. boil, res.- 1976.-Vol. 5.- P. 255.

70. Berman M., Barber J., Talamo R., Langley C. Corneal ulceration and the serum antiproteases. I. Alfa-Antitrypsin // Invest ophthalmol. 1973. - Vol. 12.-P. 759

71. Bahar I., Kaiserman I, McAllum P., Rootman D., Slomovic A. Subconjuctival bevacizumad injection for corneal neovascularization // Cornea. 2008 Feb; 27(2): 142-7.

72. Bahar I., Kaiserman I., McAllum P., Rootman D., Slomovic A. Subconjunctival bevacizumab injection for corneal neovascularization in recurrent pterygium // Curr Eye Res. 2008 Jan; 33(l):23-8

73. Cardillo Piccolino F, Eandi CM, Ventre L. et al. Photodynamic therapy for chronic central serous chorioretinopathy // Retina. 2003. — Vol. 23. - No. 6. -P. 752-63.

74. Castro D.J., Saxton R.E., Soudant J. The concept of laser phototherapy // Otolaryng. Clin, of North Amer.- 1996 Vol. 29. - No. 6 - P. 1006-1011.

75. Ceburkov O., Gollnick H. Photodynamic therapy in dermatology // European Journal of Dermatologie. -2002. Vol. 10. - No. 7. - P. 568-576.

76. Cihelkova I, Soucek P. Findings on optical coherence tomography in patients with macular degeneration treated with photodynamic therapy using Visudyne // Cesk Slov Oftalmol. 2003. - Vol. 59. - No. 4. - P. 250-6.

77. Ceburkov О., Gollnick H. Photodynamic therapy in dermatology // European Journal of Dermatologie. 2002. - Vol. 10. - No. 7. - P. 568-576.

78. Cheng H.C., Yeh S.I., Tsao Y.P., Kuo P.C. Subconjunctival injection of recombinant AAV-angiostatin ameliorates alkali burn induced corneal angiogenesis // Mol Vis. 2007 Dec 30; 13: 2344 52

79. Chang J.H., Gabison E.E., Kato Т., Azar D.T. Corneal neovascularization // Curr Opin Ophthalmol. 2001 Aug; 12(4):242-9.

80. Costa RA, Farah ME, Cardillo JA et al. Immediate indocyanine green angiography and optical coherence tomography evaluation after photodynamic therapy for subfoveal choroidal neovascularization // Retina. 2003. - Vol. 23. -No. 2.-P. 159-65.

81. Cogan D.G. The transparenay of the cornea. Blackwells, Oxford. 1960.

82. Cherry P.M.H. corneal neovascularization treated with argon laser // Br j ophthalmol. 1976. - Vol. 60. - P. 464-472.93 .Dougherty ed. 2000.-Vol. 3909-P. 124-129.

83. Epstein R.J., Stulting R.D., Hendricks R.L., Harris D.M. Corneal neovascularization: photogenesis and inhibition // Corneal. 1987. - Vol. 6. -P. 250-257.

84. Epstein R.J., Hendricks R.L., Harris D.M. Photodynamic therapy for corneal neovascularization // Corneal. 1991. - Vol. 10. - P. 424 - 432.

85. Ey R.C., Hughes W.F., Bloom M.A. Prevention of corneal vascularization // Am j ophthalmol. 1968. - Vol. 66.-P.l 118-1131/

86. Fogelman AM, Berliner JA, Van Lenten BJ et al. Lipoprotein receptors and endothelial cells // Semin Thromb Hemost. 1988. - No. 14. - P. 206-209.

87. Fujii GY, de Juan E Jr, Humayun MS, Chang TS Limited macular translocation for the management of subfoveal choroidal neovascularization after photodynamic therapy // Am J Ophthalmol. 2003. - Vol. 135. - No. 1. - P. 109-12.

88. Ferrara N, Gerber HP. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9:669-76.

89. Fraser H., Naunton W.J. Treatment of non-malignant corneal conditions with radioactive isotopes. A 5-year survey // Br j ophthalmol. 1961. - Vol. 45. -P. 358.

90. Gordon MS, Margolin K, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of recombinant human anti-vascular endothelial growth factor in patients with advanced cancer // J Clin Oncol 2001; 19: 843-50.

91. Gohto Y., Obana A., Kaneda K., Nakajima S., Takemura Т., Miki T. Accumulation of photosensitizer ATX-S10 (Na) in experimental corneal neovascularization // Jpn J Ophthalmol. 2000 Jul-Aug; 44(4):348-53

92. Gordon Y.J., Mann R.K., Mah T.S., Gorin M.B. Fluorescein-potentiated argon laser therapy improves symptoms and appearance of corneal neovascularization // Cornea. 2002 Nov;21(8):770-3.

93. Holzer MP, Solomon KD, Vroman DT, Sandoval HP, Margaron P, Kasper TJ, Crosson CE. Photodynamic therapy with verteporfin in a rabbit model of corneal neovascularization // Invest Ophthalmol Vis Sci.-2003 Jul; 44(7):2954-8.

94. Hu LK, Hasan T, Gragoudas ES, Young LH. Photoimmunotherapy of human uveal melanoma cells // Exp Eye Res. 1995. - Vol. 61. - No. 4. — P. 385-91.

95. Hosseini H., Nejabat M., Mehryar M., et al. Bevacizumab inhibits corneal neovascularization in an alkali burn induced model of corneal angiogenesis // Clin Experiment Ophthalmol. 2007 Nov; 35(8): 689 90

96. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell 1996;86:353-64.

97. Hurmeric V., Mumcuoglu Т., Erdurman C., Kurt В., Dagli O., Durukan A.H. Effect of subconjunctival bevacizumab (Avastin) on experimental corneal neovascularization in guinea pigs // Cornea. 2008 Apr;27(3):357-62

98. Jori J. Tumour photo sensitizers: approaches to enhance the selectivity and efficiency of photodynamic therapy // J Photochem. Photobiol. 1996. - No. 36.-P. 87-93.

99. Jurklies B, Anastassiou G, Ortmans S. et al. Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma // Br J Ophthalmol. — 2003.-Vol. 87.-No. l.-P. 84-9.

100. Ju M, Mailhos C, Bradley J, Dowie Т., et al. Simultaneous but not prior inhibition of VEGF165 enhances the efficacy of photodynamic therapy in multiple models of ocular neovascularization // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Feb;49(2):662-70.

101. Kim S.W., Ha B.J., Kim E.K., Tchah H., Kim T.I. The effect of topical bevacizumab on corneal neovascularization // Ophthalmology. 2008 Jun; 115(6):e33-8. Epub 2008 Apr 24.

102. Kim T.I., Kim S.W., Kim S., Kim Т., Kim E.K. Inhibition of experimental corneal neovascularization by using subconjunctival injection of bevacizumab (Avastin) // Cornea. 2008 Apr; 27(3):349-52.

103. Kazi AA, Peyman GA, Unal M. et al. Threshold power levels for NPe6 photodynamic therapy // Ophthalmic Surg Lasers. — 2000. Vol. 31. — No. 2. — P. 136-42.

104. Kraus-H; Filipes-M. Surgery in sequelae of chemical and thermal burns of the eye // Cesk/ ophthalmol. 1990 Sep; 46(5): 341-8.

105. Lee P., Wang C.C., Adamis A.P. Ocular neovascularization: an epidemiologic review // Surv. Ophthalmol. 1988. - Vol. 43. - P. 245 - 269.

106. Lipson R.L., Baldes E.J., Gray M.J. Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer // Cancer. 1967. - No. 20. - P. 22552257.

107. Loschenov V.B., Ermakova N.A., Kharnas S.S. et al. Experimental model of photodynamic therapy using "Photosence" by choroidal neovascularisation / Thesis of IX World congress International Photodynamic Association. — Miyazaki, Japan. 2003. - P.56.

108. Lai C.C., Wu W.C., Chen S.L., Sun M.H., et al. Recombinant adeno-associated virus vector expressing angiostatin inhibits preretinal neovascularization in adult rats // Ophthalmic Res. 2005 Jan-Feb;37(l):50-6.

109. Mimouni KF, Bressler SB, Bressler NM. Photodynamic therapy with verteporfin for subfoveal choroidal neovascularization in children // Am J Ophthalmol. 2003. - Vol. 135. - No. 6. - P. 900-2.

110. Moan J., Peng Q., Sorensen R. The biophysical foundations of photodynamic therapy // Endoscopy. 1998. - No. 4. - P. 387-391.

111. Mori K., Yoneya S., Ohta M. et al. Angiographic and histologic effects of fundus photodynamic therapy with a hydrophilic photosensitizer. mono-L-aspartyl chlorin еб // Ophthalmology. 1999. - Vol. 106. - P. 1384-1391.

112. Mori K, Yoneya S, Anzail K, Kabasawa S. et al. Photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularization with a hydrophilic photosensitizer: mono-L-aspartyl chlorin еб//Retina.-2001. Vol. 21.-No. 5.-P. 499-508.

113. Moshfeghi D, Peyman GA, Kazi AA. et al. Fluorescence properties of a hydrophilic sensitizer in pigmented rats, rabbits, and monkeys // Ophthalmic Surg Lasers.-1999.-Vol. 30.-No. 9.-P. 750-3.

114. Moshfeghi D., Kaiser P.K., Grossniklaus H. et al. Clinicopathologic study after submacular removal of choroidal neovascular membranes treated with verteporfin ocular photodynamic therapy // Am.J.Ophthalmol. 2003. - Vol. 135.-No. 3.-P. 343-350.

115. Mayer W., Richmond V. Cryotherapy in corneal vascularization // Am j jphthalmol. 1967. - Vol. 77. - P. 637-641/

116. Nakashizuka T, Mori K, Hayashi N. et al. Retreatment effect of NPe6 photodynamic therapy on the normal primate macula // Retina. 2001. - Vol. 21.-No. 5.-P. 493-8.

117. Nirankari V.S., Dandona L., Rodrigues M.M. Laser photocoagulation of experimental corneal stromal vascularization. Efficacy and histopathology // Ophthalmology. 1993 Jan;100(l):lll-8

118. Papathanassiou M, Theodossiadis PG, Liarakos VS, Rouvas A, Giamarellos-Bourboulis EJ, Vergados IA. Inhibition of corneal neovascularization by subconjunctival bevacizumab in an animal model//Am J Ophthalmol. 2008 Mar; 145(3):424-431. Epub 2008 Jan 22.

119. Pallikaris I., Miltiades M., Iliaki O. et al. Effectiveness of corneal neovascularization photothrombosis using phthalocyanine and a diode laser (675 nm) // Lasers Surg. Med. 1993. - Vol. 13. — P. 197 - 203.

120. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use // J. nat. Cancer Inst. 1993 - Vol. 85. - No. 6. - P. 443-456.

121. Peng Q, Warloe T, Berg K, et al. 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy // Cancer 1997. Vol. 79. - P. 2282-308.

122. Peyman G.A., Moshfeghi D.M., Moshfeghi A. et al. Photodynamic therapy for choriocapillaris using tin-ethyl-etiopurpurin (SnET2) // Ophthalmic. Surg. Lasers. 1997. - Vol. 28,- P.409-417.

123. Peyman GA, Kazi AA, Moshfeghi D. et al. Threshold and retreatment parameters of NPe6 photodynamic therapy in retinal and choroidal vessels // Ophthalmic Surg Lasers. 2000. - Vol. 31. - No. 4. - P 323-327.

124. Porrini G, Giovannini A, Amato G. et al Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma // Ophthalmology. 2003. - Vol. 110. — No. 4. - P. 674-80.

125. Puliafito C.A., Rogers A.H., Martidis A., Greenberg P.B. Ocular Photodynamic therapy. Slack Inc., NJ. - 2002. - 144 p.

126. Potentiated by Angiostatin in Retinal Capillary Endothelial Cells // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2000. - Vol. 41. - No. 12. - P. 3963-3971.

127. Renno RZ, Miller JW. Photosensitizer delivery for photodynamic therapy of choroidal neovascularization // Adv Drug Deliv Rev. 2001. - Vol. 52. - No. l.-P. 63-78.

128. Reshetnickov A.V., Ponomarev G.V., Ivanov A.V., et al Novel drug form of chlorin e6 // SPIE Proc. Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX, T.J.

129. Rogers AH, Greenberg PB, Martidis A, Puliafito CA. Photodynamic therapy of polypoidal choroidal vasculopathy // Ophthalmic Surg Lasers Imaging. -2003.-Vol. 34.-No. l.-P. 60-3.

130. Rogers AH, Martidis A, Greenberg PB, Puliafito CA. Optical coherence tomography findings following photodynamic therapy of choroidal neovascularization // Am J Ophthalmol. 2002. - Vol. 134. - No. 4. - P. 56676.

131. Ruiz-Moreno JM, Montero JA. Subretinal fibrosis after photodynamic therapy in subfoveal choroidal neovascularisation in highly myopic eyes // Br J Ophtalmol. 2003. - Vol. 87. - P. 856-859.

132. Ramaswamy B, Manivasager V, Chin WW, Soo КС, Olivo M. Photodynamic diagnosis of a human nasopharyngeal carcinoma xenograft model using the novel Chlorin e6 photosensitizer Fotolon.// Int J Oncol. 2005 Jun;26(6): 1501-6. (рак носоглотки)

133. Schmidt-Erfurth U., Bauman W., Gragoudas E., et al. PDT of experimental choroidal melanoma using lipoprotein-delivered benzoporphyrin III. Ophtalmology. 1994. - Vol. 101. - No. 1. - P. 89-99.

134. Schmidt-Erfurth U., Diddens H., Birngruber R., Hasan T. Photodynamic targeting of human retinoblastoma cells using covalent low-density lipoprotein conjugates // Br J Cancer. 1997. - Vol. 75. - No. 1. - P. 54-61.

135. Schmidt-Erfurth U., Hasan T. Mechanisms of action of PDT with verteporfin for the treatment of age-related macular degeneration // Surv Ophtalmol. 2000. - Vol. 45. - P. 195-214.

136. Shah GK. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization after thermal laser photocoagulation for diabetic macular edema // Am J Ophthalmol. -2003.-Vol. 135.-No. l.-P. 114-6.

137. Sourbane G., Bressler N.M. Treatment of of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: focus of clinical application of verteporfin photodynamic therapy // Br. J. Ophthalmol. 2001. -Vol. 85. -№4.-P. 483-495.

138. Shyong M.P., Lee F.L., Kuo P.C., Wu A.C., et al. Reduction of experimental diabetic vascular leakage by delivery of angiostatin with a recombinant adeno-associated virus vector // Mol Vis. 2007 Jan 31;13:133-41.

139. Thong PS, Olivo M, Kho KW, Bhuvaneswari R, Chin WW, Ong KW, Soo КС. Immune response against angiosarcoma following lower fluence rate clinical photodynamic therapy.// J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2008;27(l):35-42.

140. Visudyne (verteporfin): Product monograph. Second edition. Novartis Ophtalmics AG. -Biilach, Switzerland, 2001. 83 p.

141. Votan-P; Hoang-Xuan-T. Chemical eye burns: practical attitude // Rev-Prat. 1995 Febl5; 45(4).

142. Visudyne. Photosensitizing Agent for Age-Related Macular Degeneration and Pathologic Myopia. Novartis Ophtalmics, Canada, Ltd. Date of Revision July 12, 2001.

143. Von Tappeiner H, Jodblauer A. Uber die Wirkung der photodynamischen (fluorescierenden) Stoffe auf Protozoen und Enzyme. // Dtsch Arch Klin Med. 1904. - Vol. 80. - P. 427-87.

144. Verteporfin in Photodynamic therapy Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration // Am. J. Ophthalmol. 2001. - Vol. 131. - № 5. - P. 541-560.

145. Van Geel I.P., Oppelaar H., Oussoren Y.G., Stewart F.A. Changes in perfusion of mouse tumours after photody namic therapy // Int. J. Cancer. 1994. Vol. 56. P. 224-228.

146. Wu P.C., Yang L.C., Chen C.H. et al. Inhibition of corneal neovascularization by local somatostatin // Graefes. Arch. Clin.Exp.Ophthalmol. 2003.-Vol.241.-P.63-69.

147. Wu P.C., Yang L.C., Kuo H.K. et al. Inhibition of corneal angiogenesis by local application of vasostatin // Mol.Vis. 2005. - Vol.11. - P. 18-35. 2003

148. Yoon K.C., Ahn K.Y., Lee S.E., Kim K.K. Experimental inhibition of corneal neovascularization by photodynamic therapy with verteporfin // Curr Eye Res. 2006 Mar; 31(3):215-24.

149. Yu H., Wu J., Li H., Wang Z., Chen X., et al. Inhibition of corneal neovascularization by recombinant adenovirus-mediated sFlk-1 expression // Biochem Biophys Res Commun. 2007 Oct 5; 361(4):946-52.