Фотодинамическая терапия гнойных ран комплексом фотодитазин - амфифильный полимер тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат медицинских наук Сорокатый, Алексей Андреевич

• Сорокатый, Алексей Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сорокатый, Алексей Андреевич

Страницы

Введение.4 стр.

Глава 1. Современные аспекты фото динамической терапии гнойных и хронических ран (обзор литературы) .11 стр.

Глава 2. Общая характеристика экспериментальных и клинических исследований.24 стр.

1.1 Характеристика экспериментальных исследований.24 стр.

1.2 Характеристика клинических наблюдений.29 стр.

1.3 Методы исследования.40 стр.

1.3.1 Клинико-лабораторные методы исследования.40 стр.

1.3.2 Морфологические методы исследования ран.41 стр.

1.3.3 Микробиологические методы исследования ран.42 стр.

1.3.4 Планиметрический метод исследования ран.43 стр.

1.3.5 Статистическая обработка полученных результатов.44 стр.

Глава 3.Результаты исследований комплексного лечения гнойных ран с использованием лазерной фотодинамической терапии.45 стр.

3.1 Результаты экспериментальных исследований.45 стр.

3.2 Результаты клинических исследований.57 стр.

3.3 Результаты морфологических исследований.68 стр.

3.4 Результаты микробиологических исследований.78 стр.

3.5 Результаты планиметрических исследований.81 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотодинамическая терапия гнойных ран комплексом фотодитазин - амфифильный полимер»

Среди многочисленных проблем хирургии, лечение гнойных ран занимает особое место. За последние несколько десятков лет в решении этого вопроса достигнуты немалые успехи. Появилось множество средств и методов, которые ускоряют регенеративные процессы в ранах и предотвращают их вторичное инфицирование, но, несмотря на достигнутые успехи, данная проблема в целом остается весьма далекой от своего разрешения [8, 9, 50].

Одним из перспективных методов лечения гнойных ран является фото динамическая терапия (ФДТ) [1, 19, 27, 41, 54].

По мнению целого ряда авторов лазерная ФДТ гнойных ран мягких тканей оказывает положительное воздействие на течение раневого процесса, что проявляется в выраженном антибактериальном действии, сокращении сроков очищения раны от гнойно-некротических масс и скорейшем заживлении гнойной раны [11, 13, 18, 20].

В последние годы появились сообщения, что ФДТ не только не замедляет заживление ран, а возможно даже вызывает их ускоренную регенерацию [1, 41, 52, 106]. Проведенные исследования доказывают, что фотодинамическое воздействие оказывается губительным не только для резидентной микрофлоры (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Micrococcus spp., Sarcina spp., коринеформные бактерии, Propionibacterium spp. и др.), которая вызывает заболевания только при определенных условиях, но и даже для антибиотико-резистентных штаммов золотистого стафилококка, кишечной палочки и других микроорганизмов [95]. Известно, что даже при длительном применении лазерной ФДТ, резистентности у патогенных микроорганизмов не развивается [42].

На сегодняшний день наиболее эффективным фотосенисибилизатором является фотодитазин - препарат отечественной разработки на основе производных хлорофилла А и представляет собой N-диметилглюкаминовую соль хлорина Е6. Его получают из биомассы микроводоросли Спирулины платензис - Spirulina platensis.

Фотодитазин мало токсичен, имеет полосу поглощения 661 нм (при этом фотодинамический эффект может развиваться в тканях на глубине до 1,7-2 см) с достаточно высоким квантовым выходом синглетного кислорода [62, 77]. Обладает высокой способностью к накоплению в опухолевых и бактериальных клетках. При этом фотосенсибилизация кожи настолько мала, что исключает ожоги от воздействия солнечного света [7, 85, 106].

В тоже время, несмотря на высокую эффективность Фотодитазина в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ, он имеет целый ряд недостатков, связанных с высокими дозами лекарственного препарата, которые приводят к ряду побочных эффектов и увеличению стоимости лечения.

В этой связи перспективным оказалось использование фотосенсибилизатора в виде комплекса с нетоксичными водорастворимыми амфифильными полимерами, иммобилизованными на наночастицах гидроксиапатита [33, 128].

В Институте химической физики имени H.H. Семенова РАН была предложена лекарственная форма препарата для ФДТ гнойных ран, предусматривающая локальное использование ФС - в виде комплекса фотодитазина с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, представляющего собой гель. Это позволило значительно снизить лекарственную дозу ФС и улучшить лечебный эффект, повышая биологическую доступность препарата.

Использование таких комплексированных систем позволяет на порядок увеличить эффективность ФДТ и тем самым значительно снизить концентрацию используемых ФС, что ведет к снижению терапевтической дозы препарата и побочных токсических осложнений, а также значительно снижает его стоимость [33, 129, 130]. Но влияние данного комплекса на репаративные процессы в клинической практике не исследовались.

В связи с этим, были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения пациентов с гнойными ранами мягких тканей при помощи лазерной фотодинамической терапии с фотодитазином в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля.

Задачи исследования

1. В модельных условиях провести сравнительный анализ фотокаталитической активности неиммобилизованных порфириновых фотосенсибилизаторов и в комплексе с амфифильными полимерами.

2. С помощью клинических, морфологических, микробиологических и планиметрических методов исследования дать сравнительную оценку течения раневого процесса у пациентов с гнойными ранами при использовании фотодинамической терапии с фотодитазином в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля, и у пациентов при традиционном лечении.

3. Оценить ближайшие клинические результаты лечения пациентов с использованием лазерной фотодинамической терапии с фотодитазином в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля.

4. Разработать и внедрить в хирургическую практику метод комплексной терапии гнойных ран с использованием лазерной фотодинамической терапии с фотодитазином в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля.

Научная новизна

Впервые разработан и внедрен в клиническую практику новый метод (патент РФ№2396994 от 02.03.2009г.) лечения пациентов с гнойными заболеваниями мягких тканей, с применением фотодинамической терапии с фотодитазином в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля, который является высокоэффективным и патогенетически обоснованным.

По данным клинических, морфологических и микробиологических исследований доказано, что применение лазерной фотодинамической терапии с фотодитазином в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля, позволяет добиться сокращения сроков всех стадий раневого процесса в среднем на 6,6 суток по сравнению с традиционной терапией.

Фотодинамическая терапия гнойных ран с использованием фотодитазина в комплексе с амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля, позволяет на порядок снизить бактериальную обсемененность, купировать микроциркуляторные нарушения в тканях ран, стимулировать репаративные процессы и сократить сроки полного заживления гнойных ран, по сравнению с традиционным лечением на 25%.

Практическая значимость

Применение лазерной фотодинамической терапии с фотодитазином в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля, при лечении гнойных заболеваний мягких тканей различной локализации и различной этиологии позволяет снизить количество осложнений, уменьшить число повторных оперативных вмешательств и добиться сокращения сроков заживления гнойных ран, в среднем на 25%, по сравнению с традиционным лечением.

Лазерная фотодинамическая терапия с фотодитазином в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, является патогенетически обоснованной, высокоэффективной и может быть рекомендована для широкого клинического применения в лечебных учреждениях, оказывающих помощь пациентам с гнойными ранами мягких тканей.

Положения, выносимые на защиту

1. Водорастворимый амфифильный полимер усиливает фотосенсибилизирующую активность фотосенсибилизатора. Причем, иммобилизованный комплекс на пленке является более эффективным, чем аналогичный комплекс в водном растворе полимера.

2. Разработанный метод лечения пациентов с гнойными заболеваниями мягких тканей с использованием лазерной фотодинамической терапии с фотодитазином в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, позволяет добиться сокращения сроков всех стадий раневого процесса, по сравнению с традиционной терапией; способствует уменьшению бактериальной нагрузки в ране, увеличению фагоцитарной активности, ускорению организации лейкоцитарного вала, а затем и скорейшему созреванию грануляционной ткани, что и приводит к сокращению сроков заживления и эпителизации ран на 25%.

Внедрение в практику

Разработанный метод лечения пациентов с гнойными заболеваниями мягких тканей применяется в отделении хирургической инфекции ФГУ ГНЦ лазерной медицины ФМБА России на базе Государственного Учреждения здравоохранения Городской клинической больницы №51 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на: X Всероссийской научной конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" , г.Москва, 22-23 марта 2011г.; Научнопрактической конференции с международным участием, посвященной 25-летию ФГУ "ГНЦ лазерной медицины ФМБА России" "Инновационные технологии в лазерной медицине", г.Москва, 8-9 июня 2011г.

Публикации

Опубликовано 5 научных работ по материалам представленной к защите диссертации, из них 5 публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах из перечня ВАК РФ. Получены 2 патента на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах компьютерного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, имеет 10 таблиц, 25 рисунков, 8 фото. Список литературы содержит ссылки на 51 отечественных и 80 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Сорокатый, Алексей Андреевич

Выводы

1. Проведенный в модельных условиях сравнительный анализ фотокаталитической активности неиммобилизованных порфириновых фотосенсибилизаторов и фотосенсибилизаторов в комплексе с амфифильным полимером показал, что фотосенсибилизатор в комплексе с амфифильным полимером обладает в 15-20 раз более высокой фотоцитостатической активностью по сравнению с неиммобилизованным фотосенсибилизатором, а также, иммобилизованный комплекс на пленке является более эффективным, чем аналогичный комплекс в водном растворе полимера.

2. По данным клинических и планиметрических исследований установлено, что применение лазерной фотодинамической терапии гнойных ран мягких тканей с фотодитазином в комплексе с амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля, сокращает сроки очищения ран от гнойно-некротических масс в 2,11 раза, в 2,05 раза ускоряет появление грануляционной ткани и в 1,72 раза ускоряет начало краевой эпителизации, и уменьшает сроки полного заживления гнойных ран на 6,6 суток (25%) по сравнению с традиционной терапией.

3. Результаты морфологических и микробиологических исследований показали, что лазерная фотодинамическая терапия гнойных ран мягких тканей с фотодитазином в комплексе с амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля, по сравнению с традиционным лечением способствует увеличению фагоцитарной активности, ускорению организации лейкоцитарного вала и ускорению созревания грануляционной ткани, эффективному снижению бактериальной обсемененности тканей, формирующих рану.

4. Разработанный метод лечения пациентов с гнойными ранами мягких тканей с применением лазерной фотодинамической терапии с фотодитазином в комплексе с амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля, является патогенетически обоснованным, высокоэффективным и может быть рекомендован к внедрению в широкую клиническую практику.

Практические рекомендации

Результаты проведенных исследований позволяют рекомендовать к широкому применению метода лечения гнойных ран мягких тканей с использованием лазерной ФДТ с фотодитазином в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля.

1. Пациентам с гнойными заболеваниями мягких тканей, требующим хирургического лечения, выполнить хирургическую обработку гнойного очага по общепринятой методике.

2. На следующие сутки выполнить перевязку, во время которой удалить все фибринозно-гнойные наложения, детрит. При наличии участков влажных некрозов, фибрина, на раневую поверхность нанести фотодитазин в комплексе с водорастворимым амфифильным полимером, иммобилизованным на наночастицах гидроксиапатита, используемым в виде геля. Рану укрыть стерильной полиэтиленовой пленкой и асептической повязкой на 40-50 минут.

3. После снятия повязки раневую поверхность равномерно засветить лазерным излучением с длиной волны 661±0,03 нм, плотностью мощности

2 2 1,0 Вт/см , плотностью энергии 25-30 Дж/см . Время воздействия будет зависеть от площади раневой поверхности.

4. Процедуру закончить наложением повязки с антисептиком (1% водным раствором йодопирона или др.).

5. При сохранении фибринозно-гнойных наложений, участков некрозов сеанс лазерной ФДТ повторить.

6. При очищении раны от гнойно-некротических масс необходимости в повторном воздействии нет. Дальнейшее лечение раны проводить стандартным способом (наложение швов на рану, аутодермопластика или заживление ран вторичным натяжением).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сорокатый, Алексей Андреевич, 2012 год

1. Азимшоев A.M. Лазерная фотодинамическая терапия гнойных ран с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда //Автореф. дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук-Москва.2008.-23с

2. Бахшиев Н.Г. Спектроскопия межмолекулярных взаимодействий. JL, 1972. 263 с.

3. Венедиктов Е.А., Красновский А.А.мл. // Ж. прикл. спектр. 1982. Т. 36. № 1.С. 152.

4. Волгин В.Н., Старандко Е.Ф. Изучение фармакокинетики фотодитазина при базально-клеточном раке кожи// Лазер, мед.- 2011.- Т. 15.-Вып. 1.-С.33-37

5. Волкова А., Лощенов В., Ершова Е. и др. Лазерные и информационные технологии в медицине XXI века / Материалы международной конференции. СПб., 2001. С. 414

6. Ганжа В.А., Гуринович Г.П., Джагаров Б.М. и др. // Ж. прикл. спектр. 1989. Т. 50. №4. С. 618.

7. Гейниц A.B., Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Трухманов P.C. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы// Науч.-практ. журнал Лазерная медицина. М.- Том 11.-выпуск 3,-2007.-С.44

8. Гельфонд М.Л., Арсеньев А.И., Барчук A.C. Фотодинамическая терапия с Фотодитазином в комбинированном лечении трахеобронхиального рака и рака пищевода // Рос. биотерапевт, ж-л. 2004. Т. 3. № 2. С. 49-50.

9. Горюнов C.B., Ромашов Д.В., Бутивщенко И.А. Гнойная хирургия: Атлас / — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. — С. 9.

10. П.Гостищев В.К. Оперативная гнойная хирургия.- Монография.-М., Медицина.-1996.-415с

11. Дербенев В.А. лазеры, низкочастотный ультразвук и иммобилизованные протеиназы в комплексном лечении гнойных заболеваний мягких тканей/ Автореферат дисс. на соискание уч. степени док. мед. наук.-М. 1990.-30с;

12. Дербенев В.А., Морозенков И.А., Якубов Э.Ш., Шарифов А.Д. Фотодинамическая терапия осложненных форм рожи// Росс. Био-тер. жур.- 2007.- Т.6.-№1.- С.14

13. Дуванский В.А., Толстых М.П., Юсубалиев М.К. Способ лечения заболеваний мягких тканей с использованием фотосенсибилизатора "Фотосенс" и источника света лазерного и нелазерного источника // лазерная медицина.- 1999.Т.З, вып. 3-4.-С.80-82

14. Евтушенко В.А., Чойнзонов Е.Ц., Ашмаров В.В. с соавт. Фотодинамическая терапия рака с отечественным сенсибилизатором "Фотодитазин". Инновации РАН 2009: Материалы ежегодной научно-практической конференции.-Томск, 18-20 ноября 2009 Г.-С.480-485

15. Евтушенко В.А., Льготина Е.В, Ашмаров В.В. с соавт. Решение проблемы тяжелых кожных заболеваний с помошью фотодинамической терапии. Инновации РАН 2009: Материалы ежегодной научно-практической конференции.-Томск, 18-20 ноября 2009 г.-С.526-529

16. Кирш Ю.Э. Поли-1Ч-винилпирролидон и другие поли-К-виниламиды. М.: Наука, 1998. 252 с.

17. Клебанов Г.И., Сташкевич И.В., Чичук Т.В., Модестова Т.М., Владимиров Ю.А.// Влияние эндогенных фотосенсибилизаторов на лазер-индуцированный прайминг лейкоцитов крови// Биол. Мембраны.-1998.-Т.15.-№3.-С.273-285

18. Корабаев У.М. Фотодинамическая терапия гнойных, длительно незаживающих ран и трофических язв // Автореф. дисс. на соискание уч. степени док. мед. наук-М. 2000- С.33

19. Корабоев У.М., Толстых М.П., Дуванский В. А. Изучение антибактериальной активности ФДТ на заживление ран// Лазерная медицина.-2001.-Том 5.- Вып. 2.-С.23-27

20. Корабаев У.М., Толстых М.П., Гейниц A.B., Уринов А.Я. Фотохимическая терапия гнойных ран и трофических язв // Андижан-2005-С. 127

21. Красновский А. А. мл., Егоров С. Ю., Назаров О. В. и др. // Биофизика. 1987. Т. 32. № 6. С. 982.

22. КрасиовскийА.А. Итоги науки и техники. Сер.Современные проблемы науки и техники. ВИНИТИ, 1990, №3, с.63-135

23. Красновский A.A. Фотодинамическое действие и синглетный кислород. М.: Биофизика, 2004.-Т.49.-№2.-С.305-321

24. Кузин М . И ., Колкер И.И., Костюченок Б.М. Количественный контроль микрофлоры гнойных ран. Хирургия 1980; 11: 3-7

25. Кузин М.И., Костюченок Б.М. Раны и раневая инфекция.-М., 1990.-С.592.

26. Макоев С.Н. Лазерная фотодинамическая терапия ожоговых ран// Автореф. дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук-Москва.2009.-22с.

27. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе производных хлорофилла// Рос. хим. Журнал. 1998.-Т. XLIL-№5.-С.23

28. Миронов А.Ф. // Успехи Химии Порфиринов. СПб, НИИ Химии СпбГУ, 1997. Т. 1.С. 357

29. Общая хирургия // Под ред. С.И. Емельянова, М.Д. Дибирова, A.B. Федорова. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 179181 с.

30. Ольшевская В.А., Зайцев A.B., Калинин В.Н. и др. // Положительное решение по заявке №2008129321/04.

31. Странадко Е.Ф. Современные возможности, проблемы и перспективы фотодинамической терапии в онкологии // Лазер-маркет.-1993- №7-8.-С.22-23

32. Странадко Е.Ф. Экспериментально-клиническая разработка метода лазерной фотодинамической терапии злокачественных опухолей с использованием отечественных фотосенсибилизаторов первого и второго поколения // Лазер-маркет.-1994.-№11-12.-С.20-26

33. Странадко Е.Ф., Толстых П.И., Тепляшин A.C., Корабаев У.М. Перспективы применения фотодинамической терапии для лечения гнойных ран // Проблемы неотложной хирургии // Сб. науч. тр.-М.-1998.-Том IV.-C.108-109

34. Странадко Е.Ф., Толстых П.И., Корабаев У.М. Фотохимическое воздействие на патогенные микроорганизмы, вызывающие гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей // Материалы III Всероссийского симпозиума 11-12 ноября 1999г. Москва, 1999, стр. 8391

35. Толстых М.П. Комплексная оценка нового раневого покрытия дальцекс-трипсином-серебро в лечении экспериментальных гнойных ран // Дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук-М.-1999.-С.131

36. Толстых П.И., Клебанов Г.И., Шехтер А.Б. и др. Антиоксиданты и лазерное излучение в терапии ран и трофических язв. // Издательский дом "Эко"-М.-2002.-С. 13

37. Толстых П.И., Клебанов Г.И., Шехтер А.Б., Толстых М.П. Антиоксиданты и лазерное излучение в терапии ран и трофических язв // Издательский дом "Эко"-М.-2002.-С.234

38. Толстых П.И. Перспективные способы лазерной фотохимии для лечения некоторых онкологических и хирургических заболеваний // Медицинский вестник-2 мая.-2008.-С.15

39. Фотосенсибилизатор и способ его получения патент № 2276976 с приоритетом от 10.08.2004. Пономарев Г.В., Тавровский Л.Д., Зарецкий

40. A.M., Ашмаров В.В., Баум Р.Ф. Открытое акционерное общество Труппа компаний TP АНД".

41. Чиссов В.И., Скобелкин O.K., Миронов А.Ф., Смирнов В.В., Соколов

42. Шехтер А.Б., Кабисов Р.К., Пекшев A.B., Козлов Н.П., Перов Ю.Л. Экспериментально-клиническое обоснование плазмодинамической терапии ран оксидом азота// Бюллетень экспериментальной биологии медицины.-l 998.-Т. 126.-№8.-С.210-215

43. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., и др. Влияние фотодинамической терапии на состояние иммунной системи и антиоксидантного статуса у онкологических больньїх// Рос. онкол. Жур.-1997.-№2.-С.27-32

44. Adili F., Statins Van Eps R.G., Karp S. J., Watkins M.T. et al. Diferential modulation of vascular endothelial and smooth muscle celi function by photodynamic therapy of extracellular matrix // J. Vase. Surg.-1996.-V23.-P.698-705

45. Agawal R., Athar M., Bickers D.R., Mukhtar H. Evidence for the involvement of singlet oxygen in the photodestruction by chloroaluminum phthalocyanine tetrasulfonate. Biocytm biophys res commun 173: 34-41 (1990)

46. Agarwal M.L., Clay M.E., Harvey E.J., Evans H.H., Antunez A.R., Olenick N.L. Photodynamic therapy induces rapid cell death ba apoptosis in L5178 mouse lymphoma cells. Cancer res 51: 5993 (1991)

47. Alexandridis P., Holzwarth J.F., Hatton T.A. // Macromolecules. 1994. V. 27. № 9. P. 2414.

48. Baxter C .R., Curreri P. W. the control of burn wound dy use guantitative bacteriologic studies and subbecher clysis with antibiotics // Surg. Clin. N. Amer. 1973. Vol. 53, № 7. - P. 1500-1519

49. Bernardi P.: Modulation of the mitochondrial cyclosporine A-sensitive permeability transition pore by the proton electrochemical gradient. Evidence that the pore can be opened by membrane depolarization. J Biol Chem 267: 8834-8839 (1992)

50. Bernardi P., Scorrand L., Colonna R., Petronilli V., Di Lisa F. Mitichondria and cell death. Mechanistic aspects and methodological issues. Eur. J Biochem 264: 687-701 (1999)

51. Bertoloni G., Salvato B., M. DallAcqua., Vazzoler M. and Jori G. Hematoporphyrin-sensitised photoinactivation of Streptococcus faecalis. Photochem. Photobiol.-1984.-V.39.-P.811-816

52. Bertoloni G., Rossi F., Valduga G., Jori G. et al. Photosensitising activity of water- and lipid-soluble phthalocyanine on prokaryotic and eukaryotic microbial calls. Microbios.-1992.-V.71.-P.33-46

53. Bertoloni G., Sacchetto R., Jori G., Vernon D.I. and Brown S.B. Protoporphyrin photosensitization of Enterococcus hirae and Candida albicans cells. Laser Life Sci.-1993.-V.5.-N4.-P,267-275

54. Boyle R.W., Dolphin D. Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitizers. J. Photochem. Photobiol. 1996; 64: 469-485

55. Capella M., Menezec S. // Int. J. Radiat. Biol. 1992. - Vol. 62 (3). - P. 321326.

56. Cal J., Yang J., Jonts D.P. Mitochondrial control of apoptosis: the role of cytochrome. Biochim Biophys Acta 1366: 139-149 (1998)

57. Castedo M., Ferri K., Roumier T., Metivier D., Zamzami N., Kroemer G. Quantization of mitochondrial alterations associated with apoptosis. J Immunol Methods 265: 39-47 (2002)

58. Daugas E., Nochy D., Ravagnan L., Loeffler M., Susin S.A., Zamzami N., Kroemer G. ApoptosisOinduction factor (AIF): a ubiquitous mitochondrial oxidoreductase involved in apoptosis. FEBS Lett 476: 118-123 (2000)

59. Devanathan S., Dahl T., Midden W. et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. -1990. Vol. 87. - P. 2980-2984

60. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors. Cancer Res. 1978; 38: 2628-2635

61. Dougherty T.J., Thoma R.E., Boyle D.G. et al. photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors; role of the laser. In: Pratesi R., Sacchi C.A. ed. Lasers in photomedicine and photobiology. New York: SpringerVerlag, 1980:67-75

62. Dougherty T.J., Potter W.R., Weishaupt K.R. The structure of the active component of hematoporphyrin derivative. In: Dorion D.R., Gomer C.J., editors. Porphyrin localization and treatment of tumors. New York: Alan R Liss Inc. 1984: 301-314

63. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson G. et al. Photodynamic therapy // J. Nat. Cancer Inst.-1998.-V.90.-P.889-905

64. Earnshaw W.C., Martins L.M., Kaufmann S.H. Mammalian caspases: structure, activation, substrates and functions during apoptosis. Annu. Rev. Biochem. 68: 383-424 (1999)

65. El-Mofy A.M. Vitiligo and Psoralens. Oxford: Pergamon Press, 1968. -147 p.

66. Figge F.H.J., Weiland G.S., Manganiello L.O.J. Cancer detection and therapy: affinity of neoplastic, embryonic and traumatized tissue for porphyrins and metalloporphyrins. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1948; 68: 181-188

67. Freitas I. Lipid accumulation: the common feature to photosensitizer-retaining normal and malignant tissue. J. Photochem. Photobiol. B. 1990; 7: 359-361

68. Giri U., Sharma S.D., Abdulla M. et al. Biochem. and Biophys. Res. Communs. 1995. V. 209. P. 698.

69. Gross A., McDonell J.M., Korsmeyer S.J. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes Dev 13: 1899-1911 (1999)

70. Grosserode M.H., Wenzel R.P. The continuing importance of staphylococci as major hospital pathogens // J. Hosp. Infect.-1991.-Vol.19.-p.3-17

71. Hamblin M.R., Newman E.L. On the mechanism of the tumor localising effect in photodynamic therapy. J. Photochem. Photobiol. B. 1994; 23: 3-8

72. Hausmann W.H. Die sensibilisierende Wirkung des Hamatoporphyrins // Biochem Z. 1910. - Vol. 30. - P. 276-316.

73. Hausmann W.H. Die sensibilisierende Wirkung tierischer Farbstoffe und ihre physiologische Bedeutung // Wien. Klin. Wochenschr. 1908. - Vol. 21. -P. 1527-1529

74. Hebeda K.M., Huizing M.T., Brouwer P.A. et al. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 1995. V. 1. P. 61.

75. Heier S.K., Heier L.M. Tissue sensitizers. Gastrointest Endoscopic Clin N Am 4: 327-352 (1994)

76. Henderson B.W., Fingar V.H. Relationship of tumor hypoxia and response to photodynamic treatment in an experimental mouse tumor. Cancer Res. 1987;47:3110-3114

77. Henderson B.W., Bellnier D.A. Tissue localization of photosensitizers and the mechanism of photodynamic tissue destruction (discussion 125-130). Ciba Found Symp. 1989; 146: 112-125

78. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis. Nature 407: 770-776 (2000)

79. Iesce M.R., Cermola F., Temussi F. // Current Org. Chem. 2005. V. 9. № 2. P. 109.

80. Jonson P.G., Bellnier D.A., Henderson B.W. // Photochem. and Photobiol. 1993. V. 57. P. 50.

81. Jori G., Reddi E. The role of lipoproteins in the delivery of tumor-targeting photosensitizers. Int J. Biochem. 1993; 25 (10): 1369-1375

82. Kaplan M.J., Somers R.G., Greenberg R.H. et al. Photodynamic therapy in the management of metastatic cutaneous adenocarcinomas: case reports from phase V2 studies using tin ethyl etiopurpurin (SnET2). J. Surg. Oncol. 1998; 67 (2): 121-125

83. Kelly J.F., Snell M.E. Hematoporphyrin derivative: a possible aid in the diagnosis and carcinoma of the bladder//J. Urol. 1976; 115: 150-151

84. Kessel D. HPD: structure and determinants of localization . In: Kessel D., edit. Photodynamic therapy of neoplastic diseases. Boca Raton: CRC Press, 1990: 1-14;

85. Kessel D., Luo Y., Deng Y. et al. The role of subcellular localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy. J. Photochem. Photobiol. 1997; 65 (3): 422-426

86. Korbelik M. Induction of tumor immunity by photodynamic therapy. J Clin Laser Med Surg 14: 329-334 (1996)

87. Lenaz G. Role of mitochondria in oxidative stress and ageing. Biochim Biophys Acta 1366: 53-67 (1998)

88. Lipson R.L., Baldes E.J. The photodynamic properties of a particular hematoporphyrin derivative. Arch. Dermatatol. 1960; 82: 509-516

89. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. Hematoporphyrin derivative: a new aid of endoscopic detection of malignant disease. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1961;42:623-629

90. Lipson Gray M.J., Baldes E.J. Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer. Proc. of IXth Internat. Cancer Cong. 1966: 323

91. MacMillan J.D., Maxwell W.A., Chichester C.O. Lethal photosensitization of microorganisms with light from a continuous-wave gas laser. Photochev. Photobiol.-1966.-V.5.-P.555-565

92. Malik Z., Hanania J. and Nitzan Y. Bactericidal effects of photoactivated porphyrins. An alternative approach to antimicrobial drugs // J. Photochem. Photobiol. B: Biol.-1990.-Vol.5.-p.281-293

93. Malik Z., Ladan H., Ehrenberg B., Nitzan Y. Bacterial and viral photodynamic inactivation // In "Photodinamic therapy medical applications". Ed. B.W.Henderson and T.J.Dougherty. Buffalo, Marcel Dekker Inc. N.Y.-1992.-p.97-l 13

94. Malik Z., Ladan H., Nitzan Y., Smetana Z. Antimicrobial and antiviral activity of porphyrin photosensitization. In Photodinamic therapy of cancer. G. Jori, J.Moan, W. Star, editors, Proc. SPIE. 2078.-1994.-p.305-312

95. Meyer-Betz F. Untersuchung über die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivate des Blut- und Gallenfarbstoffs // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1913. - Vol. 112. - P. 476-503

96. Mills J.C., Stone N.L., Pitman R.N. Extranuclear apoptosis. The role of the cytoplasm in the execution phase. J. Cell Biol. 146: 703-708 (1999)

97. Moan J., Petterson E.O., Christensen T. The mechanism of photodynamic inactivation of human cells in vitro in the presence of hematoporphyrin. Brit. J. Cancer. 1979; 39: 398-407

98. Musser D.A., Wagner J.M., Weber F.J., Datta-Gupta N. The binding of tumor localizing porphyrins to a fibrin matrix and their effects following photoirradiation. Res. Commun Chem. Pathol. Pharmacol. 1980; 28: 505-525

99. Nseyo U.O., Shumaker B., Klein E.A. et al. Photodynamic therapyusing porfimer sodium as an alternative to cystectomy in patients with refractory transitional cell carcinoma in situ of the bladder. J.Urol. 1998; 160 (1): 39-44.

100. Parerh S.B., Trakner K.B., Berlran Zacine et al. Laser in surgery and medicine // Photodinamic modulation of wound healing with BPD-Ma and CASP. 1991. Vol. 24. - P. 375-381.

101. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeur experimentales examinee a la lumiere de woods // CR Soc Biol 1924; 91: 1423-1428

102. Raab O. Über Wirkung fluorescierender Stoffe auf Infusorien Biol. 1900; 39: 524-529

103. Rossi E., Van de Vorst A., Jori G. // Photochem.PhotobioL.1981. V. 34. № 4. P. 447.

104. Rasmussen D.S., Ward G.E., Figge F.H.J. Fluorescence of human lymphatic and cancer tissues following high doses of intravenous hematoporphyrin // Cancer. 1955. - Vol. 1. - P. 78-81.

105. Shikowitz M., Abramson A., Freeman A. et al. // Laryngoscope. 1998. -Vol. 108 (7).-P. 962-967

106. Schlegel R.A., Williamson P. Phosphatidylserine, a death knell . Cell Death Differ 8: 551-563 (2001)

107. Schneider J., Quentin P., Floyd R. // Photochem. Photobiol. 1999. - Vol. 70 (6). - P. 902-909

108. Soukos N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - Vol. 42, № 10. -P. 2592-2601

109. Specht K.G., Rodgers M.A. Depolarization of mouse myeloma cell membranes during photodynamic action. J. Photochem. Photobiol. 1990; 51: 319-324

110. Stennicke H.R., Salvesen G.S. Properties of caspases. Biochem. Biophys. Acta 1387: 17-31 (1998)

111. Stewart F., Baas P., Star W. What does photodynamic therapy have to offer radiation oncologists (or their cancer patients)? Radiother. Oncol. 48: 233-248 (1998)

112. Schwartz S., Absolon K., Vermund H. Some relationships of porphyrins, X-rays and tumors // Bull. Minn. Univ. School Med. 1955. - Vol. 27. - P. 7-13

113. Tadjiri H., Hayakawa A., Matsumoto Y., Yokoyama I., Yoshi-Da S.•J ,

114. Changes in intracellular Ca concentrations related to PDT-induced apoptosis in photosensitized human cancer calls. Cancer Lett 128: 205-210 (1998)

115. Tappeiner H., Jodlbauer A. Die sensibilizierende Wirkung fluorescierender substanzen. Leipzig: FCW Vogel 1907

116. Tappeiner H., Jesionek H. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen // Munch. Med. Wschr. 1903. - Vol. 50. - P. 2042-2044

117. Tappeiner H., Jodlbauer A. Uber die Wirkung der photodynamischen (fluoreszierenden) Stoffen auf Protozoen und Enzyme // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1904. - Vol. 80. - P. 427-437

118. Tsujimoto Y., Shimizu S. Bcl-2 family: life-or-death switch. FEBS Lett 466: 6-10 (2000)

119. Wilson M., Pratten J. Sensitisation of staphylococcus aureus to killing by low-power laser light. J. Antimicrob. Chemother.-1994.-V.33.-P.619-624

120. Wilson B.C. Photodynamic therapy for cancer: principales. Can. J. Gastroenterol. 16: 393-396

121. Wyld L., Reed M.W., Brown N.J. Differential cell death response to photodynamic therapy is depended on dose and cell type. Br J Cancer 84: 1384-1386 (2001)

122. Wyss P. History of Photomedicine // Wyss P., Tadir Y., Tromberg B.J., Haller U. (eds): Photomedicine in Gynecology and Reproduction. Basel: Karger, 2000.-P. 4-11

123. Wainwright M. // J. Antimicrob. Chemother. 1998. - Vol. 42. - P. 13-28

124. Пономарев Г.В., Решетников A.B., Гусева-Донская Т.Н., Швец В.И., Баум Р.Ф., Ашмаров В.В. Закрытое акционерное общество "Вета". Способ получения водорастворимых хлоринов патент № 2144538 с приоритетом от 22.11.1998.

125. Институт химической физики им. H.H. Семенова РАН (ИХФ РАН); ФГУ Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию; ООО "Вета-Гранд".