Фолликулярная лимфома: клиническое и иммунопатогенетическое обоснование рациональной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Фалалеева, Наталья Александровна

• Фалалеева, Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Фалалеева, Наталья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Фолликулярная лимфома: клиническая и иммуноморфологическая характристика. Современный взгляд на терапию (литературный обзор)

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

Глава 3. Факторы прогноза

Глава 4. Взаимосвязь иммунофенотипических данных

с клинико-лабораторными показателями при фолликулярной лимфоме

Глава 5. Анализ терапевтических подходов и результатов лечения

Глава 6. Спленомегалия

Глава 7. Состояние костно-мозгового кроветворения у больных

фолликулярной лимфомой. Общая характеристика кроветворения,

роль в прогнозе

Обсуждение и заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фолликулярная лимфома: клиническое и иммунопатогенетическое обоснование рациональной терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Фолликулярная лимфома (ФЛ) - это одна из наиболее частых гемопоэтических опухолей взрослых. Она характеризуется индолентным течением и сравнительно неплохими результатами лечения. Вместе с тем, у части больных опухоль не поддается терапии, резистентна к проводимому лечению, характеризуется быстрым рецидивированием и быстрым летальным исходом.

Фолликулярная лимфома - это опухоль из клеток иммунной системы, периферических В-лимфоцитов светлых центров фолликулов лимфатических узлов. Эти клетки носят название центробластов и центроцитов. В целом, состав опухоли полиморфен, помимо злокачественных В-клеток в опухолевых срезах в пределах малигнизированных зародышевых центров присутствуют: Т-клетки, макрофаги, фолликулярные дендритические клетки.

В начале 21-го века было обращено внимание на то, что данная опухоль гемопоэтической ткани во многом подвержена регуляции со стороны так называемых клеток неопухолевого микроокружения - Т-лимфоцитов и макрофагов [60]. Инфильтрация опухолевой ткани иммунными клетками отражалась на профилях генной экспрессии опухолевой ткани. В соответствии с этим были установлены 2 типа иммунного ответа, ассоциированные с инфильтрирующими опухоль клетками микроокружения. Ш-1 (иммунный ответ-1) был обусловлен Т-лимфоцитами и характеризовался хорошим прогнозом. Иммунный ответ-2 (Ш-2), напротив, был ассоциирован с неблагоприятным прогнозом и обусловлен макрофагами. В последующем было показано, что наряду с Т-хелперами, фолликулярными Т-хелперами в реализации иммунных ответов в зародышевых центрах принимают участие также Т-регуляторные клетки, которые в силу особенностей регуляции или В-клеточных ответов могут иметь благоприятное влияние при ФЛ. Действие же макрофагов оказалось реверсивным и отменялось назначением ритуксимаба. Оценка профилей генной

экспрессии в клинике не нашла большого распространения в силу трудоемкости методики, а суррогатные маркеры клеток микроокружения - из-за малой воспроизводимости данных и их непонятной клинической ценности.

Прогностические схемы ФЛ сводятся к международным прогностическим индексам (МПИ), в том числе, специально разработанным для фолликулярной лимфомы - FLIPI-1 и 2. В них учитывается степень распространенности процесса по лимфатическим узлам и костному мозгу, наличие и количество зон экстранодальных проявлений, анемия, повышение уровней лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, в ряде индексов - пожилой возраст больных. В соответствии с индексами больных подразделяют на группы риска, и в соответствии с этим проводится лечение. В последние 15 лет обязательным его компонентом являются моноклональные антитела к антигену CD20.

Основным ориентиром в выборе тактики лечения являются прогностические индексы и морфологические данные, которые позволяют выделить опухоли различного клеточного состава (это необходимо в соответствии с классификацией ВОЗ, 2008), характера роста, пролиферативной активности. Обязательным является подтверждение зрело-В-клеточной природы опухоли, экспрессии CD20, в случаях необходимости использование дополнительных маркеров - Ьс1-2, Ьс1-6, МиМ-1, оценки клональности В-клеток и т.д.

Фолликулярная лимфома - это опухоль, при которой наряду с агрессивными режимами химиотерапии, дополненными ритуксимабом, до настоящего времени практикуется применение тактики «наблюдай и жди», монотерапии ритуксимабом и других щадящих режимов, программное лечение может быть отсроченным. С другой стороны, часть случаев фолликулярных лимфом (до 15%) характеризуется агрессивным течением, резистентным к иммунохимиотерапии или быстрым рецидивированием и неблагоприятным прогнозом.

Совершенно очевидно, что для понимания обоснованности индивидуализации терапии на этапе диагностики необходимо более глубокое знание особенностей иммунопатогенеза данного заболевания.

Одним из подходов к индивидуализации ФЛ может служить более точная оценка иммунофенотипа первичной опухоли, неопухолевого микроокружения, связи этих факторов с клиническими особенностями и прогнозом больных.

Особым разделом исследований при фолликулярных лимфомах является костный мозг. Этот орган является преференциальным в гематогенной диссеминации ФЛ, поражается достаточно часто (до 70% по данным ВОЗ, 2008) и внесен в прогностические индексы FLIPI-2 в качестве неблагоприятного фактора. Вместе с тем, возможности цитологического установления поражения костного мозга, иммуноцитологической верификации поражения по пунктатам остаются малоизученными. В литературе практически нет сведений о детальном исследовании клеточного состава костного мозга как на морфологическом уровне (миелограмма), так и с точки зрения субпопуляций лимфоцитов костного мозга. А это - микроокружение для метастатических опухолевых клеток, которое может существенно влиять на их выживание и персистенцию в процессе терапии. Совершенно отсутствуют сведения о повреждениях гемопоэза, ассоциированных как собственно с опухолевым ростом, так и с поражением костного мозга при фолликулярной лимфоме.

Всё это нуждается в детальной верификации, сопоставлении с факторами прогноза, отраженными в прогностических индексах, оценке самостоятельного влияния на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Изучение всех этих факторов предпринято в настоящей работе.

Цель работы: исследование патогенетических иммуноморфологических и гематологических взаимосвязей при фолликулярной лимфоме с целью их возможного использования для индивидуализации тактики лечения больных.

Задачи

1. На современном уровне лечения оценить значение прогностических факторов, представленных в индексах FLIPI и МПИ, для больных фолликулярной лимфомой.

2. Оценить эффективность современных химиотерапевтических и иммунохимиотерапевтических протоколов при ФЛ. Дать рекомендации по их использованию в зависимости от иммунофенотипических, морфологических, гематологических, клинических и иных прогностических характеристик опухоли.

3. Провести детальную иммунофенотипическую характеристику опухолевых клеток ФЛ. Сопоставить иммунофенотип лимфом с распространенностью процесса по лимфатической системе и костному мозгу, другими клиническими особенностями и прогнозом заболевания.

4. Изучить особенности микроокружения в первичной опухоли при ФЛ. Сопоставить особенности опухолевого микроокружения с распространенностью процесса по лимфатической системе и костному мозгу, другими клиническими особенностями и прогнозом заболевания.

5. Изучить возможности морфологического, цитологического и иммунологического обнаружения опухолевых клеток в костном мозге. Разработать единый алгоритм детекции метастазов ФЛ в костном мозге с учетом всех этих методов. Оценить клиническую значимость поражения костного мозга при ФЛ и роль данного показателя в прогнозе заболевания.

6. Изучить цитологический состав костного мозга у больных ФЛ. Установить клиническое значение оценки основных показателей миелограммы, их связь с метастатическим поражением и прогнозом ФЛ.

7. Изучить субпопуляции лимфоцитов костного мозга у больных ФЛ в зависимости от первичного иммунофенотипа опухоли, установить значение этого показателя в подтверждении диагноза и возможном контроле за опухолевым поражением, то есть значение костномозгового микроокружения при ФЛ.

Научная новизна

В работе впервые с современных позиций лечения оценены факторы прогноза, играющие роль в продолжительности жизни и длительности периода до прогрессирования у больных ФЛ. Большинство факторов, учитываемых при формировании групп риска в соответствии с прогностическими индексами, сохраняют свое значение при ФЛ. Вместе с тем, значение ряда прогностических факторов уточнено. Возраст больных не играет роли в прогнозе ФЛ, стадия заболевания в том виде, в котором она представлена в прогностических индексах, а именно: при сопоставлении начальных (I, II) и распространенных (III, IV) стадий, утратила свое значение. Прогностически благоприятной является I стадия; II стадия характеризуется благоприятным прогнозом только при отсутствии массивного поражения лимфатических узлов (> 6 см). В числе важных клинических факторов прогноза установлены не внесенные в прогностические индексы FLIPI соматический статус ECOG, наличие симптомов интоксикации, поражение селезенки.

Применение ритуксимаба в добавление к химиотерапии индукции достоверно улучшает результаты лечения больных фолликулярной лимфомой. При этом ряд прогностически неблагоприятных факторов утрачивает свое значение. Применение ритуксимаба в поддерживающей терапии позволяет еще более улучшить результаты лечения.

В работе впервые установлена роль иммунофенотипа фолликулярной лимфомы, значение его оценки во взаимосвязи с клиническими, морфологическими и прогностическими параметрами.

В-клеточная природа опухоли была во всех случаях подтверждена на основании экспрессии CD19 и CD20 (последнее и служило основанием для назначения ритуксимаба). Наиболее информативными иммунофенотипическими признаками ФЛ явились экспрессия CD10, CD38, CD23, CD21. Впервые установлено, что маркер CD10 имеет четкую связь с клиническими и морфологическими факторами благоприятного прогноза. Маркер был достоверно более редко экспрессирован у больных пожилого (старше 60 лет) возраста.

Частота выявления антигена была максимальной при нодулярном и нодулярно-диффузном характере роста (более 80% случаев CD10+), а при нарастании диффузного компонента снижалась. Наиболее характерным для этого иммунофенотипа был I цитологический тип лимфомы. Прогностическая роль маркера CD10 реализовывалась лишь спустя длительный период наблюдения и лечения больных (более 4 лет). Важнейшим прогностическим маркером микроокружения ФЛ из числа иммуноморфологических явился FceП-рецептор (СD23), позволяющий выявлять фолликулярные дендритирические клетки (ФДК) в светлых центрах малигнизированных фолликулов лимфатических узлов в 87% случаев ФЛ. Этот маркер явился единственным независимым иммуноморфологическим признаком, значимым при проведении многофакторного анализа: случаи с отсутствием CD23+ ФДК характеризовались неблагоприятным прогнозом. Таким образом, к прогностическим факторам FLIPI и МПИ нами добавлен иммуноморфологический признак, характеризующийся хорошо известной функциональной ролью. Установление

иммунопатогенетических связей данного фенотипа ФЛ с распространенностью опухоли по лимфатической системе и костному мозгу позволило глубже понять особенности лимфом с нодулярным или частично нодулярным ростом в соответствии с обнаружением в опухолевой ткани ФДК.

В работе подтверждено и охарактеризовано наиболее точно вовлечение костного мозга при фолликулярной лимфоме. Обнаружение опухолевых клеток ФЛ в костном мозге, независимо от того, каким методом это сделано (гистология трепанобиоптатов, гемоцитология с исследованием миелограмм, иммунофенотипирование клеток костного мозга, использование всех этих методов), является одним из наиболее важных факторов неблагоприятного прогноза при ФЛ. Значение в прогнозе имеет не только сам факт обнаружения опухолевых клеток, но и характер их роста - прогностически наиболее неблагоприятным является межтрабекулярный вариант (составляет примерно 13,8% от всех случаев поражения). Частота выявления поражения костного мозга морфологическими и иммунологическими методами различна: гистология -

39,8%, цитология - 22%, иммуноцитология - 26%, сочетанное использование данных методов - 42,2%. При выявлении опухолевых клеток по аспирату прогностическая роль обнаружения метастазов в костном мозге нарастает при длительном периоде наблюдения (более 4 лет). В эти сроки, по-видимому, реализуются остаточные опухолевые клетки в костном мозге; следовательно, полнота эрадикации опухоли по костному мозгу приобретает особую актуальность при оценке долгосрочного прогноза ФЛ.

Морфологический состав костного мозга при фолликулярной лимфоме имеет существенные отклонения от нормы как за счет метастатического поражения, так и по не связанным с этим причинам. Наиболее частыми изменениями, не связанными с поражением костного мозга, являются возрастание процентного содержания бластных клеток (67,3% случаев) и оксифильных нормобластов (68% случаев). Оба эти признака имеют благоприятное прогностическое значение. Патогенетический механизм возрастания процентного содержания бластных клеток на сегодняшний день не известен. Возрастание уровня оксифильных нормобластов, возможно, носит компенсаторный характер, противодействующий развитию анемии у больных ФЛ. В случаях нарастания пропорции оксифилов у больных достоверно реже имеет место анемия, тромбоцитопения, сохраняется нормальная пропорция эритрокариоцитов в костном мозге. Феномен имеет четкую связь и наиболее часто наблюдается (более 90%) при лимфо- и лейкопениях у больных. Прогностически благоприятное значение данного защитного механизма с достоверностью выявляется при длительных сроках наблюдения за больными (более 5 лет).

Т-клеточное микроокружение ФЛ было взаимосвязано с метастатическим поражением костного мозга: в случаях выраженной Т-клеточной инфильтрации первичной опухоли уровни В-клеток со специфическим для ФЛ иммунофенотипом (CD10+, CD19+CD23+) были достоверно более низкими, р=0,001 и 0,048 соответственно. Роль Т-клеточного костномозгового микроокружения при ФЛ может заключаться в препятствии метастатическому поражению за счет цитотоксических лимфоцитов (CD8+), содержание которых в

костном мозге больных ФЛ, не имеющих вовлечения костного мозга, достоверно более высокое. Доказано, что верификация поражения костного мозга при ФЛ по материалу аспирационной биопсии должна быть только иммунологической, т.к. увеличение процентного содержания лимфоцитов в костном мозге при ФЛ достоверно взаимосвязано с возрастанием количества Т-клеток - CD3, CD5, CD7, CD4, CD8.

Научно-практическая значимость

В работе установлены новые факторы прогноза (спленомегалия, поражение печени, вовлечение плевры), а также важная роль известных, но не включенных в прогностические индексы показателей (интоксикация и т.д.), учет которых при диагностике позволит более обоснованно индивидуализировать терапию больных. Анализ различных химио-, иммуно- и химиоиммунотерапевтических протоколов позволил оценить их эффективность в преодолении прогностически неблагоприятных факторов, что позволяет рекомендовать лечебные программы с учетом индивидуальных особенностей прогностического профиля больных. Реализации этой задачи будет способствовать также анализ резистентных форм фолликулярной лимфомы, представленный в работе.

Совершенно новое направление лечебной деятельности и диагностических алгоритмов может быть создано на основе анализа ФДК и их костномозговых предшественников. Эти данные могут быть использованы для регуляции распространения опухолевых клеток ФЛ как по лимфатической системе, так и гематогенно. Несомненную пользу в этом может сыграть использование предложенного морфоиммунологического индекса МПИ-ФДК, учитывающего наличие в первичной опухоли CD23+ ФДК и поражение костного мозга у больных.

И, наконец, исследование компенсаторного механизма, препятствующего развитию анемии у больных ФЛ, также может представлять большой практический интерес. Здесь могут иметь место подходы, основанные не только

на стимуляции ускоренной дифференцировки эритрокариоцитов на уровне оксифильных нормобластов, но и эритропоэза в целом.

Важно отметить, что у больных прогностически более благоприятной группы, проблема продления жизни не менее актуальна, чем преодоление резистентности в рефрактерных к терапии случаях. В работе впервые оценены факторы краткосрочного и долгосрочного прогноза при ФЛ. Прогностически благоприятная роль оксифильных нормобластов, реализующаяся спустя 5-6 лет от начала лечения, может сыграть решающую роль в решении этого вопроса.

12

Глава 1

ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ЛИМФОМА: КЛИНИЧЕСКАЯ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТРИСТИКА. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ТЕРАПИЮ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Фолликулярная лимфома является вторым по частоте иммуноморфологическим вариантом среди неходжкинских В-лимфом взрослых [ 17; 25; 101; 188].

Этот вариант составляет 80% от всех периферических мелкоклеточных лимфом [35; 37-39; 81], а в структуре неходжкинских В-лимфом в целом, ее частота составляет в среднем от 30 до 40% [17; 25; 101].

Название этого варианта неходжкинской лимфомы основано на соответствии опухолевых клеток аналогичным по морфологическим характеристикам клеточным элементам светлых центров вторичных лимфоидных фолликулов. Наиболее характерными лимфоидными клетками, составляющими патоморфологический субстрат опухоли, являются центроциты. К морфологическим особенностям этих клеток относится особая форма ядер с «вдавлением» («indented») или «расщелиной» («cleaved») [7; 28].

Наряду с типичными для фолликулярной лимфомы клетками с расщепленными ядрами, в опухолевой ткани в том или ином количестве могут встречаться и более крупные клеточные элементы с округлыми ядрами -центробласты [7; 28].

В самых последних классификациях опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2008 г., 2016 г. принято деление фолликулярной лимфомы на три степени («grade»): из преимущественно маленьких клеток (1 степень), смешанная из маленьких и больших клеток (2 степень) и из больших клеток (3 степень) [188]. Установлено, что наиболее часто, приблизительно в 90% случаев, встречается фолликулярная лимфома 1-2 степеней и только в 10% случаев - 3 степени [26].

Другой важной морфологической характеристикой фолликулярной ФЛ является характер роста опухоли. Для ФЛ типичным является нодулярный (фолликулярный) характер роста опухоли [7; 28]. Иногда фолликулоподобные структуры сливаются, опухолевые клетки образуют поля диффузного роста. Характер роста опухоли может характеризоваться также как смешанный, нодулярно-диффузный или диффузно-нодулярный, в зависимости от преобладания того или иного типа роста, вероятно являясь этапами опухолевой прогрессии [7; 28].

Наиболее интригующим при фолликулярной лимфоме, на наш взгляд, является этап распространения опухоли на костный мозг, точнее сказать существование некого аффинитета между клетками ФЛ и костным мозгом. Следствием этого является высокая частота вовлечения в опухолевый процесс последнего.

Поражение костного мозга наблюдается по данным разных авторов у 4070% больных ФЛ [33], причем усовершенствование методов диагностики привело к увеличению частоты обнаружения поражения костного мозга, и ранее в литературе сообщалось о 25-60% [28; 63; 75].

Поражение костного мозга свидетельствует о IV стадии заболевания, однако, несмотря на это, данный признак отсутствовал как прогностически неблагоприятный, в индексе FLIPI и включен в схемы прогноза относительно недавно - FLIPI-2 [69]. Несмотря на высокую частоту поражения костного мозга при ФЛ, патогенетические механизмы этого процесса не до конца изучены. В литературе отсутствуют сведения о взаимосвязи поражения костного мозга при ФЛ с иммунофенотипом первичной опухоли и опухолевым микроокружением. Практически не разработан вопрос о костномозговом микроокружении опухолевых клеток.

Основными методами установления поражения костного мозга при ФЛ являются морфологические методы: гистологическое исследование трепанобиоптатов костного мозга и гемоцитологическое исследование аспирата костного мозга (миелограмма). Методами верификации специфического

лимфомного поражения являются иммуногистохимия, проточная цитометрия и ПЦР-анализ.

Традиционным при ФЛ считается морфологическое исследование материала трепанобиопсии обычно подвздошных костей. Известно, что каждый вариант лимфомы имеет свои особенности распространения в костном мозге. В сложных клинических ситуациях сведения о характере роста опухоли в костном мозге могут иметь дополнительное дифференциально-диагностическое значение [47; 68; 92]. Фолликулярная лимфома, в основном, характеризуется паратрабекулярным расположением очагов опухолевых клеток в костном мозге [28; 46; 75; 127; 174]. Образование фолликулоподобных опухолевых структур при ФЛ наблюдается редко [28; 54; 75; 149]. В литературе встречаются описания отдельных случаев истинно фолликулярного типа инфильтрации костного мозга [196]. Однако и в этих наблюдениях фолликулярный тип роста обычно сочетался с паратрабекулярным [105; 131; 155; 196]. В целом, очаговый характер опухолевой инфильтрации является типичным для ФЛ. Диффузный характер роста опухоли в костном мозге при ФЛ встречается достаточно редко [28; 75]. Существует и так называемый «смешанный» тип поражения, включающий в себя сочетания разных вариантов инфильтрации костного мозга при ФЛ [28].

При морфологическом исследовании костного мозга среди клеток, формирующих костномозговые лимфомные инфильтраты, обычно преобладают центроциты [28; 92]. В значительно меньшем количестве бывают представлены центробласты. Кроме того, могут присутствовать иммунобласты, крупные клетки с округлым пузырьковидным ядром, с крупным центрально расположенным ядрышком, с широким ободком базофильной цитоплазмы.

Однако оценка морфологических признаков имеет свои ограничения. Поражение костного мозга часто имеет место в виде бляшек, и не всегда возможно получить оптимальные биопсии в рутинной практике. Помимо низкой чувствительности часто достаточно трудно разграничить доброкачественные клеточные агрегаты, состоящие из малых лимфоцитов, от инфильтратов из клеток злокачественной лимфомы [72; 194; 196]. Эта проблема является наиболее частой

при исследованиях костного мозга у больных пожилого возраста, то есть в возрастной группе с наибольшей частотой встречаемости как доброкачественных лимфоидных агрегатов, так и В-клеточных лимфом [144; 209]. Кроме того, под воздействием цитостатических препаратов в костном мозге на месте опухолевых очагов могут формироваться так называемые гипоклеточные паратрабекулярные зоны («hypocellular paratrabecular foci»), представляющие участки фиброза, которые иногда могут содержать опухолевые клетки [28; 149], что усложняет трактовку морфологической картины и не позволяет клиницисту уверенно высказаться о достижении костномозговой ремиссии.

Одним из методов диагностики поражения костного мозга при фолликулярной лимфоме является метод с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Этот метод позволяет обнаружить даже малые клоны опухолевых клеток в костном мозге. С помощью мультитаргетного подхода BIOMED-2 в методе ПЦР было существенно улучшено определение клональности, что позволило более широко использовать данный метод в диагностике В-клеточных лимфом. Наибольшая частота обнаружения (> 98%) достигается при сочетанном использовании анализа тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGH) и легких цепей каппа типа (IGK) [66; 199; 201]. Однако на практике при оценке возможностей использования праймеров, предложенных BIOMED-2, лишь в одной работе был проведен анализ IGK [24; 99; 191]. Более того, есть лишь единичные исследования по сопоставлению результатов ПЦР с клиническим исходом [24; 102; 133; 191], причем ни в одном из этих исследований не изучалась фолликулярная лимфома.

Berget E. et al. оценили вклад и прогностическое значение оценки клональности методом ПЦР при стадировании фолликулярных лимфом по костному мозгу с использованием праймеров BIOMED-2 [33]. Вовлечение костного мозга установлено методом PCR у 34,4% (33/96) больных фолликулярной лимфомой. Наличие клональных перестроек, установленных ПЦР, наблюдалось достоверно чаще при IV стадии в сравнении с I-III стадиями (р<0,001), и при прогностическом индексе FLIPI>=3 (р=0,003), обнаружении вовлечения костного мозга морфологическим, проточноцитометрическим или

обоими этими методами (р<0,001). Больные с наличием клональности имели существенно более короткую выживаемость, чем ПЦР-негативная группа (р=0,001). 13 больных ПЦР-позитивной группы, имевшие морфологические признаки поражения костного мозга, имели значительно более короткую выживаемость в сравнении с пациентами, не имевшими признаков поражения костного мозга по данным морфологии и ПЦР (р=0,002). Низкие показатели выживаемости, ассоциированные с вовлечением костного мозга, по данным ПЦР, были независимым от счета по балльной системе FLIPI фактором (р=0,007; метод регрессии Кокса). Наличие вовлечения костного мозга по данным морфологии или проточной цитометрии существенно не влияло на выживаемость. Таким образом, рутинная оценка клональности методом ПЦР существенно улучшает прогностический вклад костномозгового стадирования у больных фолликулярной лимфомой. Вовлечение костного мозга по данным ПЦР является независимым фактором плохого прогноза.

Используется множество подходов для установления В-клеточной клональности при стадировании по костному мозгу [41; 43; 52; 55; 74; 99; 102; 109; 120; 133; 191].

При фолликулярной лимфоме может наблюдаться как незначительное, так и практически тотальное замещение костного мозга. Массивное вытеснение кроветворной ткани опухолевыми клетками приводит к изменениям со стороны крови, в частности, снижению гемоглобина. В показателях прогностический модели FLIPI снижение уровня гемоглобина менее 120 г/л является важным фактором прогноза ФЛ [182]. По этим причинам исследования костного мозга при ФЛ проводятся широко.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фалалеева, Наталья Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Домникова, Н.П. // Клинико-морфологическая характеристика эритронапри лимфопролиферативных заболеваниях / Н.П. Домникова, Е.Е. Петрусенко, Н.А. Мальцева //Бюлл. СО РАМН. - 2008. - 6. - С. 35-40.

2. Домникова, Н.П. Морфологическая характеристика эритрона у пациентов с агрессивными и индолентными злокачественными лимфомами / Н.П. Домникова, Е.Е. Петрусенко, Т.Ю. Долгих и др. // Бюлл. СО РАМН. - 2011. - 31 (2). - С. 31-36.

3. Домникова, Н.П. Особенности эритропоэза у пациентов с агрессивными и индолентными неходжкинскими злокачественными лимфомами / Н.П. Домникова, В.В. Дегтярева, Л.М. Непомнящих // Бюлл. экспрерим. биологии и медицины. - 2004. - 138 (12). - С. 668-672.

4. Дьячкова, Н.Ю. Цитоморфологическая и молекулярно-биологическая характеристика вторичной эритроидной дисплазии при неходжкинских злокачественных лимфомах / Н.Ю. Дьячкова, И.Б. Ковынев, Т.И. Поспелова и др. // Бюлл. СО РАМН. - 2013. - 33 (2). - Р. 109-115.

5. Зейналова, П.А. Взаимосвязь иммунофенотипа диффузной В-крупноклеточной лимфомы с особенностями кроветворения у больных / П.А. Зейналова, Е.Н. Шолохова, М.А. Френкель и др. // Технологии живых систем. - 2015. - 1. - С. 63-68.

6. Плотников, Ю.К. Эритропоэз при хроническом лимфатическом лейкозе в соответствии с парциальной эритробластограммой / Ю.К. Плотников //Тер.архив. - 1964. - 36. - С. 71-76.

7. Пробатова, Н.Н. Морфологические критерии диагностики злокачественных лимфом: Клиническая онкогематология / Н.Н. Пробатова; под ред. М.А. Волковой. - М.: Медицина, 2001. - С. 301-313.

8. Тахаев, З.В. Дифференциальная диагностика периферических мелкоклеточных лимфом / З.В. Тахаев, Н.А. Пробатова, Н.Н. Тупицин и др. // Клиническая геронтология. - 2002. - 1.

9. Тимонина, Е.Г. Результаты исследования характеристик костного мозга больных плоскоклеточным раком головы и шеи, их клиническое значение / Е.Г. Тимонина, Н.Н. Тупицын, С.О. Подвязников и др. // Опухоли головы и шеи. - 2016. - 6 (1). - C. 55-67.

10. Тупицын, Н.Н. Иммунология гемобластозов: Клиническая онкогематология // Н.Н. Тупицын; под ред. М.А. Волковой. - М.: Медицина, 2001. - C. 124145.

11. Тупицын, Н.Н. Роль костного мозга в прогнозе диффузной В-крупноклеточной лимфомы / Н.Н. Тупицын, П.А. Зейналова, М.А. Френкель, Е.А. Османов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2015. - 1. - C. 72-77.

12. Тупицын, Н.Н. Структура и функции иммунной системы человека: Клиническая онкогематология / Н.Н. Тупицын; под ред. профессор М.А. Волкова. - 2 изд. - М.: Медицина, 2007. - C. 46-65.

13. Aguzzi, A. Characterizing follicular dendritic cells: A progress report / A. Aguzzi, R.J. Krautler // Eur. J Immunol. - 2010. - 40. - P. 2134-2138.

14. Alduaij, W. The future of anti-CD20 monoclonal antibodies: are we making progress? / W. Alduaij, T.M. Illidge // Blood. - 2011. - 117. - P. 2993-3001.

15. Almasri, N.M. Reduced expression of CD20 antigen as a characteristic marker for chronic lymphocytic leukemia / N.M. Almasri, R.E. Duque, J. Iturraspe et al. //Am. J. Hematol. - 1992. - 40. - P. 259-263.

16. Anderson, J.R. Clinical Features and prognosis of follicular large-cell lymphoma: a report from the Nebrasca Lymphoma Study Group / J.R. Anderson, J.M. Vose, P.J. Brierman et al. // J. Clin. Oncol. - 1993. - 11. - P. 218-224.

17. Anderson, J.R. Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project / J.R. Anderson, J.O. Armitage, D.D. Weisenburger // Ann. Oncol. - 1998. - 9. - P. 717-720.

18. Anderson, T. Combination chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma: results of long-term follow-up / T. Anderson, R.A. Bender, Fisher R.I. et al // Cancer Treat. Rep. - 1977. - 61. - P. 1057-1066.

19. Anderson, T. Malignant lymphoma. II. Prognostic factors and response to treatment of 473 patients at the National Cancer Institute / T. Anderson, V.T. DeVita, R. Simon et al. // Cancer. - 1982. - 50. - P. 2708-2721.

20. Andjelic, B. Follicular lymphoma patients with a high FLIPI score and a high tumor burden: a risk stratification model / B. Andjelic, M. Todorovic-Balint, D. Antic et al. // Vojnosanit Pregl. - 2015. - 72 (1). - P. 26-32.

21. Ardeshna, K.M. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial / K.M. Ardeshna, P. Smith, A. Norton et al. // J Lancet. - 2003. - 362(9383). - P. 516-522.

22. Ardeshna, K.M. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomized controlled trial / K.M. Ardeshna, P. Smith, A. Norton et al. // Lancet.

- 2003. - 362(9386). - P. 516-22.

23. Ardeshna, K.M. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial / K.M. Ardeshna, P. Smith, A. Norton et al. // J Lancet. - 2003. - 362(9383). - P. 516-522.

24. Arima, H. Impact of occult bone marrow involvement on the outcome of rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone therapy for diffuse large B-cell lymphoma / H. Arima, H. Maruoka, K. Nasu et al. //Leuk. Lymphoma. - 2013. - 54. - P. 2645-2653.

25. Armitage, J.O. Lymphomas / J.O. Armitage; eds. W.B. Sauunders Comp. - 1998.

- p. 439-449.

26. Armitege, J.O. Text Atlas of Lymphomas / J.O. Armitege, F. Cavalli, D.L. Lango // Martin Dunifs. - 1999.

27. Attia, F. The clinical significance of suppressor of cytokine signaling-3 mRNA expression in patients with non-Hodgkin's lymphoma with chemotherapy / F. Attia, A. Hassan, E. Maraghy et al. // Cancer Biomark. - 2011-2012. - 11 (1). - P. 41-7.

28. Bain, B.J. Bone Marrow Pathology / B.J. Bain, D.M. Clark, I.A. Lampert, B.S. Wilkins. - 3 ed. - Blackwell Science, 2001.

29. Barta, S.K. Randomized phase 3 study in low-grade lymphoma comparing maintenance anti-CD20 antibody with observation after induction therapy: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1496) / S.K. Barta, H. Li, H.S. Hochster et al. // Cancer. - 2016. - 122(19). - P. 2996-3004.

30. Bartlett, N.L. Follicular Large-cell lymphoma: intermediate or low grade? / N.L. Bartlett, M. Rizeq, R.F. Dorfman et al. // J Clin. Oncol. - 1994. - 12. -P. 1349-1357.

31. Bastion, Y. // Follicular lymphomas: assessment of prognostic factors in 127 patients followed for 10 years / Y. Bastion, F. Berger, P.A. Bryon et al. // Ann. Oncol. - 1991. - 2. - P. 123-129.

32. Bennet, J.M. The significance of bone marrow involvement in non-Hodgkin's lymphoma: The Eastern Cooperative Oncology Group experience / J.M. Bennet, K.C. Cain, J.H. Glick et al. // J Clin. Oncol. - 1986. - 4. - P. 1462-1469.

33. Berget, E. Prognostic value of bone marrow involvement by clonal immunoglobulin gene rearrangements in follicular lymphoma / E. Berget, L. Helgeland, K. Liseth et al. //J Clin. Pathol. - 2014. - 67. - P. 1072-1077.

34. Bernstein, S.H. The incidence, natural history, biology, and treatment of transformed lymphomas / S.H. Bernstein, W.R. Burack // Hematology Am Soc. Hematol. Educ. Program. - 2009. - P. 532-41.

35. Bosch, F. Increased expression of the PRAD-1/CCND1 gene in hairy cell leukemia / F. Bosch, E. Campo, P. Japes et al. // Br. J Haematol. - 1995. - 91. -P. 1025-1030.

36. Bosch, F. Mantle cell lymphoma: presenting features, response to therapy, and prognostic factors / F. Bosch, A. Lopez-Guillermo, E. Campo et al // Cancer. -1998. - 82. - P. 567-575.

37. Bosman, C. // Oncocytic nonsecretory multiple myeloma. A clinicopathologic study of case and review of the literature / C. Bosman, S. Fusilli, M. Bisceglia et al. // Acta. Haematol. - 1996. - 96. - P. 50-56.

38. Bouhnik, Y. Very late onset small intestinal B cell lymphoma associated with primary intestinal lymphangiectasia and diffuse cutaneous warts / Y. Bouhnik, I. Entienney, J. Nemeth et al. // Gut. - 2000. - 47. - P. 296-300.

39. Boulland, M.L. Cytotocxic protein expression in natural killer cell lymphomas and in alpha beta and gamma delta peripheral T-cell lymphomas / M.L. Boulland, P. Kanavaros, J. Wechsler et al. // J Pathol. - 1997. - 183. - P. 432-439.

40. Boullard, M.L. Primary CD30-positive cutaneous T-cell lymphomas and lymphomatoid papulosis frequently express cytotoxic proteins / M.L. Boullard, J. Wechsler, M. Bagot et al. // Histopathology. - 2000. - 36. - P. 136-144.

41. Braunschweig, R. Contribution of of IgH-PCR to the evaluation of B-cell Lymphoma involvement in paraffin-embedded bone marrow biopsy specimens / R. Braunschweig, A.S. Baur, F. Delacretaz et al. //Am. J.Clin. Pathol. - 2003. -119. - P. 634-642.

42. Brice, P. Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte / P. Brice, Y. Bastion, E. Lepage et al. // J Clin. Oncol. -1997. - 15 (3). - P. 1110-1117.

43. Brinckmann, R. Specificity of PCR-based clonality analysis of immunoglobulin heavy chain gene rearrangements for the detection of bone marrow involvement by low-grade B-cell lymphomas / R. Brinckmann, O. Kaufmann, B. Reinartz et al. //J Pathol. - 2000. - 190. - P. 55-60.

44. Brittinger, G. Clinical and prognostic relevance of Kiel classification of non-Hodgkin lymphomas results of a prospective multicenter study by the Kiel

Lymphoma Study Group / G. Brittinger, H. Bartels, H. Common et al. // Hematol. Oncol. - 1984. - 2. - P. 269-306.

45. Brugger, W. Anti-CD20 Rituximab treatment after high-dose therapy and CD43+ blood stem cell transplant for newy diagnosed follicular and mantle cell non-Hodgkin's lymphoma / W. Brugger, M. Manz, F. Grunebach et al. // Ann. Oncol. - 1999. - 10. - P. 169.

46. Brunning, R.D. Mast cell disease. Atlas of tumor pathology / R.D. Brunning, R.W. McKenna // Armed Forces Institute of Pathology, Washingtin. - 1994. -P. 419-434.

47. Buhr, T. Histopathology of leukaemic non-Hodgkin's lymphoma in bone marrow / T. Buhr, F. Länger, J. Schlue et al. // Pathologe. - 2002. - 23(6). - P. 438-47.

48. Cameron, D.A. Identification of prognostic groups in follicular lymphoma. The Scotland and Newcastle Lymphoma Group Therapy Working Party / D.A. Cameron, R.C. Leonard, J.H. Mao, R.J. Prescott // J. Leuk. Lymphoma. -1993. - 10(1-2). - P. 89-99.

49. Canioni, D. Bone morrow patterns can predict survival of patients with grade 1 or 2 follicular lymphoma: a study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires / D. Canioni, P. Brice, E. Lepage et al. // Br. J Haematol. - 2004. -126. - P. 364-371.

50. Casulo, C. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study /

C. Casulo, M. Byrtek, K.L. Dawson et al. // J Clin. Oncol. - 2015. - 33(23). -P. 2516-2522.

51. Casulo, C. Transformed follicular non-Hodgkin lymphoma / C. Casulo, W.R. Burack, J.W. Friedberg // Blood. - 2015. - 125. - P. 40-7.

52. Coad, J.E. Correlation of PCR-detected clonal gene rearrangements with bone marrow morphology in patients with B-lineage lymphomas / J.E. Coad,

D.J. Olson, D.R. Christensen et al. // Am. J.Surg. Pathol. - 1997. - 21. - P. 10471056.

53. Coiffier, B. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study / B. Coiffier, C. Haioun, N. Ketterer et al. // Blood. - 1998. - 92. - P. 1927-1932.

54. Conlan, M.G. Bone marrow involvement by non-Hodgkin's lymphoma: the clinical significans of morphologic discordance between the lymph node and bone marrow Nebraska Lymphoma study Group / M.G. Conlan, M. Bast, J.O. Armitage et al. // J Clin. Oncol. - 1990. - 8. - P. 1163-1172.

55. Crotty, P.L. Morphologic, immunophenotypic, and molecular evaluation of bone marrow involvement in non-Hodgkin's lymphoma / P.L. Crotty, B.R. Smith, G. Tallini //Diagn. Mol. Pathol. - 1998. - 7. - P. 90-95.

56. Czuczman, M.S. Controversies in follicular lymphoma: «who, what, when, where, and why?» (not necessarily in that order!) / M.S. Czuczman // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2006. - P. 303-10.

57. Czuczman, M.S. Ofatumumab monotherapy in rituximab-refractory follicular lymphoma: results from a multicenter study / M.S. Czuczman, L. Fayad, V. Delwail et al. // Blood. - 2012. - 119. - P. 3698-704.

58. Czusman, M.S. Treatment of patients With Low-Grade B-Cell Lymphoma With the Combination of Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody and CHOP Chemotherapy / M.S. Czusman, A.J. Grillo-Lopez, C.A. White et al. // J Clin. Oncol. - 1999. - 17. - P. 268-276.

59. Dardick, I. Follicular center cell lymphoma. Morphologic data relating to observer reproducibility / I. Dardick, D.R. Caldwell // Cancer. - 1986. - 58. -P. 2477-2484.

60. Dave, S.S. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells / S.S. Dave, G. Wright, B. Tan et al. // Engl. J Med. - 2004. - 351(21). - P. 2159-69.

61. De Angelis, F. Risk of secondary hypogammaglobulinaemia after Rituximab and Fludarabine in indolent non-Hodgkin lymphomas: A retrospective cohort study / F. de Angelis, M.E. Tosti, S. Capria et al. // Leuk. Res. - 2015. - 12. - P. 1382.

62. Demidem, A. Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B-cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs / A. Demidem, T. Lam, S. Alas et al. // Cancer Biother Radiopharm. - 1997. - 12. - P. 177-186.

63. Dick, F. Icidence cytology, and histopathology of non-Hodgkin's Lymphomas in the bone morrow / F. Dick, C.D. Bloomfield, R.D. Brunning // Cancer. - 1974. -33. - P. 1382-1398.

64. Dreyling, M. Current clinical aspects of follicular lymphoma / M. Dreyling // Ther. Umsch - 2010. - 67(10). - P. 511-516.

65. Dumont, J. Evolution lointaine des lymphomes nodulaires. Devenir de 85 malades trait'es entre 1968 et 1975 / J. Dumont, B. Asselain, M. Weil et al. // Nouv Presse Med. - 1981. - 10. - P. 2261-2265.

66. Evans, P.A.S. Significantly improved PCR-based clonality testing in B-cell malignancies by use of multiple immunoglobulin gene targets. Report of BIOMED-2 concerted action BHM4-CT98-3936 / P.A.S. Evans, C. Pott, P. Groenen et al. // Leukemia. - 2007. - 21. - P. 207-214.

67. Ezdinli, E.Z. Moderate versus aggressive chemotherapy of nodular lymphocytic poorly differentiated lymphoma / E.Z. Ezdinli, J.R. Anderson, F. Melvin et al. // J Clin. Oncol. - 1985. - 3. - P. 769-775.

68. Faulkner-Jones, B.E. Lumphoid agregates in bone marrow: study of eventual outcome / B.E. Faulkner-Jones, A.J. Howie, B.J. Boughton et al. // J Clin. Pathol. - 1988. - 41. - P. 768-775.

69. Federico, M. Follicular Lymphoma International Prognostic Index 2: A New Prognostic Index for Follicular Lymphoma Developed by the International Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project / M. Federico, M. Bellei, L. Marcheselli et al. // J Clin. Oncology. - 2009. - 27. - P. 4555-4562.

70. Federico, M. R-CVP versus R-CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: results of the FOLL05 trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi / M. Federico, S. Luminari, A. Dondi et al. // J Clin. Oncol. - 2013. - 31. - P. 1506-13.

71. Feinberg, B. A Phase 1 trial of intravenously administered recombinant tumor necrosis factor-alpha in cancer patients / Feinberg B., Kurzrock R., Talpaz M. et al. // J Clin.Oncol. - 1988. - 6. - P. 1328-34.

72. Fend, K. Diagnosis and classification of malignant lymphoma and related entities in bone marrow trephine biopsy / K. Fend, M. Kremer // Pathobiology. - 2007. -74. - P. 133-143.

73. Fisher, R.I. New treatment options have changed the survival of patients with follicular lymphoma / R.I. Fisher, M. LeBlanc, O.W. Press et al. // J Clin. Oncol. - 2005. - 23 (33). - P. 8447-52.

74. Fodinger, M. Combined polymerase chain reaction approach for clonality detection in lymphoid neoplasms / M. Fodinger, K. Winkler, C. Mannhalter et al. //Diagn. Mol. Pathol. - 1999. - 8. - P. 80-91.

75. Foucar, K. Bone morrow and blood involvement by lymphoma in relationship to the Luces-Collins Classification / K. Foucar, R.W. McKenna, G. Frizzera et al. // Cancer. - 1982. - 46. - P. 118-134.

76. Friedberg, J.W. Follicular Lymphoma in the United States: First Report of the National LymphoCare Study / J.W. Friedberg, M.D. Taylor, R. James et al. // J Clin. Oncol. - 2009. - 27(8). - P. 1202-1208.

77. Friedberg, J.W. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma / J.W. Friedberg, J.M. Vose, J.L. Kelly et al. // Blood. - 2011. - 117. -P. 2807-12.

78. Galimberti, S. Minimal residual disease after conventional treatment significantly impacts on progression-free survival of patients with follicular lymphoma: the FIL FOLL05 trial / S. Galimberti, S. Luminari, E. Ciabatti et al. // Clin. Cancer Res. - 2014. - 20(24). - P. 6398-405.

79. Gäman, A.M. Follicular non-Hodgkin's lymphoma: correlation between histology, pathophysiology, cytogenetic, prognostic factors, treatment, survival / A.M. Gäman // Rom J Morphol. Embryol. - 2013. - 54(1). - P. 71-6.

80. Gill, H. Non-gastric marginal zone B cell lymphoma: clinicopathologic features and treatment results / H. Gill, C.S. Chim, W.Y. Au // Ann Hematol. - 2011. -90(12). - P. 1399-407.

81. Glass, A.G. The National Cancer Data Base report on non-Hodgkin's lymphoma / A.G. Glass, L.H. Karnell, H.R. Menck et al. // Cancer. - 1997. - 80. - P. 23112320.

82. Glick, J.H. Nodular histiocytic lymphoma: factors influencing prognosis and implications for aggressive chemotherapy / J.H. Glick, E. McFadden, W. Costello et al. // Cancer. - 1982. - 49. - P. 840-845.

83. Gobbi, P.G. Primary splenic lymphoma: does it exist? / P.G. Gobbi, G.E. Grignani, U. Pozzetti et al. // Haematologica. - 1994. - 79(3). - P. 286-93.

84. Gosporadowicz, M.C. Prognostic factors in nodular lymphomas: A multivariate analysis based on the Princess Margaret Hospital experience / M.C. Gosporadowicz, R.S. Bush, T.C. Brown et al. // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. - 1984. - 10. - P. 489-497.

85. Goy, A. Randomized Phase II Trial Comparing Obinutuzumab (GA101) With Rituximab in Patients With Relapsed CD20+ Indolent B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: Final Analysis of the GAUSS Study / A. Goy, F.C. Offner et al. // J Clin. Oncol. - 2015. - 33. - P. 3467-74.

86. Gribben, J.G. Immunologic purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma / J.G. Gribben, D. Neuberg, A.S. Freedman et al. // N. Engl. Med. - 1991. - 325. - P. 1525-1533.

87. Gyan, E. High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years / E. Gyan, C. Foussard, P. Bertrand et al. // Blood. - 2009. - 113. - P. 995-1001.

88. Hainsworth, J.D. Maximizing therapeutic benefit of rituximab: maintenance therapy versus re-treatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma-a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer

Research Network / J.D. Hainsworth, S. Litchy, D.W. Shaffer et al. // J Clin. Oncol. - 2005. - 23(6). - P. 1088-95.

89. Hainsworth, J.D. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients (Pts) with indolent non-hodgkin's lymphoma (NHL) / J.D. Hainsworth, H.A. Burris, L.H. Morrissey et al. // Proc. ASCO. - 2001. - 20. - P. 1175.

90. Hanayama, R. Autoimmune disease and impaired uptake of apoptotic cells in MFG-E8-deficient mice / R. Hanayama, M. Tanaka, K. Miyasaka et al. // Science. - 2004. - 304. - P. 1147-1150.

91. Harris, N.L. Flollicular lymphoma: WHO classification of tumours of the haematopoietic and lymphoid tissues / N.L. Harris, S.H. Swerdow, E.S. Jaffe et al.; eds.: S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. - IACR PRESS, Lyon, France, 2008. - P. 220-226.

92. Henrique, R. Guidelines for subtyping small B-cell lymphomas in bone marrow biopsies / R. Henrique, R. Achten, B. Maes et al. // Virchows Arch. - 1999. -435. - P. 549-558.

93. Herold, M. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study / M. Herold, A. Haas, S. Srock et al. // J Clin. Oncol. - 2007. - 25(15). - P. 1986-92.

94. Hiddemann, W. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group / W. Hiddemann, M. Kneba, M. Dreyling et al. // Blood. - 2005. - 106(12). -P. 3725-32.

95. Hochster, H. Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma:

results of the randomized phase III ECOG1496 Study / H. Hochster, E. Weller, R.D. Gascoyne et al. // J Clin. Oncol. - 2009. - 27(10). - P. 1607-14.

96. Hockenbery, D. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death / D. Hockenbery, G. Nunez, C. Milliman et al. // Nature. -1990. - 348. - P. 334-336.

97. Horning, S.J. The natural history of initially untreated low-grade non-Hodgkin's lymphomas / S.J. Horning, S.A. Rosenberg // N. Engl. J Med. - 1984. - 311. -P. 1471-1475.

98. Hu, E. Follicular and diffuse mixed small-cleaved and large-cell lymphoma - a clinicopathologic study / E. Hu, L.M. Weiss, R.T. Hoppe et al. // J Clin. Oncol. -1985. - 3. - P. 1183-1187.

99. Ilgenfritz, R.B.Correlation between molecular and histopathological diagnoses of B-cell lymphomas in bone marrow biopsy and aspirates / R.B. Ilgenfritz, K. Kayasut, A. Le Tourneau et al. // J Clin.Pathol. - 2009. - 62. - P. 357-360.

100. Jaffe, E.S. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / Eds.: E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman. - IARC Press: Lyon, 2001.

101. Jones, S.E. Non-Hodgkin lymphomas, IV: clinicopathologic correlation in 405 cases / S.E. Jones, Z. Fuks, M. Bull et al. // Cancer. - 1973. - 31. - P. 806.

102. Kang, Y.H. Polymerase chain reaction based diagnosis of bone marrow involvement in 170 cases of non-Hodgkin Lymphoma / Y.H. Kang, C.J. Park, E.J. Seo et al. // Cancer. - 2002. - 94. - P. 3073-3082.

103. Kapasi, Z.F. Follicular dendritic cell (FDC) precursors in primary lymphoid tissues / Z.F. Kapasi, D. Qin, W.G. Kerr et al. / 9\J Immunol. - 1998. - 160. -P. 1078-1084.

104. Kehoe, J. Primary lymphoma of the spleen. Clinical features and outcome after splenectomy / J. Kehoe, D.J. Straus // Cancer. - 1988. - 62. - P. 1433-1438.

105. Kent, S.A. Comparative study of bone marrow involvement in splenic marginal zone lymphoma and exrtanodal marginal zone lymphoma / S.A. Kent, R. Malhotra, D. Variakojis et al. // Mod. Pathol. - 2000. - 13. - 153A.

106. Khalifa, K. Evaluation of Biochemical Markers as Prognostic Factors in Malignant Lymphoma / K. Khalifa, A. Alkilani, I. Hisman et al. // J Egyptian Nat. Cancer Inst. - 2008. - 20(1). - P. 47-54.

107. Kluin, P.M. Origin and migration of follicular lymphoma cells / P.M. Kluin // Haematologica. - 2013. - 98 (9). - P. 1331-1332.

108. Kristoffersson U., Heim S., Mandahl N. et al. // Cancer Genet. Cytogenet. - 1987. - 25. - P. 55-64.

109. Krober, S.M. Reactive and neoplastic lymphocytes in human bone marrow: morphological, immunohistological and molecular biological investigations on biopsy specimens / S.M. Krober, H.P. Horny, A. Greschniok et al. // J Clin. Pathol. - 1999. - 52. - P. 521-526.

110. Kurzrock, R. Serum Interleukin 6 levels Are Elevated in Lymphoma Patients and Correlate with Survival in advanced Hodgkin's Disease and B symptoms / R. Kurzrock, J. Reman, F. Cabanillas et al. // Cancer Res. - 1993. - 53(9). -P. 2118-22.

111. Ladetto, M. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage / M. Ladetto, F. De Marco, F. Benedetti et al. // Blood. - 2008. - 111. - P. 4004-13.

112. Lenz, G. Moderate increase of secondary hematologic malignancies after myeloablative radiochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with indolent lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group / G. Lenz, M. Dreyling, E. Schiegnitz et al. // J Clin. Oncol. - 2004. - 22. - P. 4926-33.

113. Lenz, G. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group / G. Lenz, M. Dreyling, E. Schiegnitz et al. // Blood. -2004. - 104. - P. 2667-74.

114. Leonard, J.P. Randomized Trial of Lenalidomide Alone Versus Lenalidomide Plus Rituximab in Patients With Recurrent Follicular Lymphoma: CALGB 50401 (Alliance) / J.P. Leonard, S.H. Jung, J. Johnson et al. // J Clin. Oncol. - 2015. -33. - P. 3635-40.

115. Lepage, E. Treatment of low-grade non-Hodgkin's lymphomas: assessment of doxorubicin in a controlled trial / E. Lepage, C. Sebban, C. Gisselbrecht et al. // Hematol. Oncol. - 1990. - 8. - P. 31-39.

116. Li, Y. CD5-positive follicular lymphoma: clinicopathologic correlations and outcome in 88 cases / Y. Li, S. Hu, Z. Zuo et al. // Mod Pathol. - 2015. - P. 78798.

117. Lv, Y. // Hypersplenism: History and current status / Y. Lv, W.Y. Lau, Y. Li et al. // Exp. Ther. Med. - 2016. - 12(4). - P. 2377-2382.

118. Macartney, J.C. DNA flow cytometry of follicular non- Hodgkin's lymphoma / J.C. Macartney, R.S. Camplejohn, R. Morris et al. // J Clin. Pathol. - 1991. - 44. - P. 215-218.

119. Mackay, F. Turning off follicular dendritic cells / F. Mackay, J.L. Browning // Nature. - 1998. - 395. - P. 26-27.

120. Maes, B. Evaluation of B-cell lymphoid infiltrates in bone marrow biopsies by morphology, immunohistochemistry, and molecular analysis / B. Maes, R. Achten, A. Demunter et al. //J Clin.Pathol. - 2000. - 53. - P. 835-840.

121. Marcus, R. CVP chemotherapy plus Rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma / R. Marcus, K. Imrie, A. Belch et al. // Blood. - 2004. - 19.

122. Marcus, R. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma / R. Marcus, K. Imrie, P. Solal-Celigny et al. // J Clin. Oncol. - 2008. - 26(28). - P. 4579-86.

123. Martin, A.R. Prognostic value of cellular proliferation and histologic grade in follicular lymphoma / A.R. Martin, D.D. Weisenburger, W.C. Chan et al. // Blood. - 1995. - 85. - P. 3671-3678.

124. Martinelli, G. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98 / G. Martinelli, S.F. Schmitz, U. Utiger et al. // J Clin. Oncol. - 2010. - (29). -P. 4480-4.

125. Maura, F. The Role of Autologous and Allogeneic Stem Cell Transplantation in Follicular Lymphoma in The New Drugs Era / F. Maura, L. Farina, P. Corradini // Mediterr J Hematol. Infect. Dis. - 2016. - 8(1). - e2016045.

126. Maximow, A. Bindegewebe und blutbildende Gewebe: Handbuch der Normalen Mikroskopischen. Anatomie des Menschen / A. Maximow, eds: (Hrsg.) W. von Mollendorf. - Berlin: Springer, 1927. - Bd. II/I. - S. 232-583.

127. McKenna, R.W. Nodular lymphoma: bone marrow and blood manifestations / R.W. McKenna, C.D. Bloomfield, R.D. Brunning // Cancer. - 1975. - 36(2). -P. 428-40.

128. McLaughlin, P. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program / P. McLaughlin, A.J. Grillo Lopez, B.K. Link, R. Levy, M.S. Czuczman et al. // J Clin. Oncol. - 1998. - 16. - P. 2825-2833.

129. McLaughlin, P. Stage III follicular lymphoma: Durable remission with a combined chemotherapy-radiotherapy regimen / P. McLaughlin, L.M. Fuller, W.S. Velasquez et al. // J Clin Oncol. - 1987. - 6. - P. 867-874.

130. Means, R.T. Jr. Pathogenesis of the anemia of chronic disease: a cytokine-mediated anemia / R.T. Jr. Means // Stem Cells. - 1995. - 13. - P. 32-37.

131. Meuge-Moraw, C. Follicular dendritic cells in bonne marrow lymphoproliferative diseases: an immunohistochemical study including a new paraffin-resistant monoclonal antibody, DR53 / C. Meuge-Moraw, F. Delacretaz, A.S. Baur // Histopathology. - 1996. - P. 341-347.

132. Mitchell, J. Ultrastructure of the antigen-retaining reticulum of lymph node follicles as shown by high-resolution autoradiography / J. Mitchell, A. Abbot // Nature. - 1965. - 30. - P. 500-502.

133. Mitterbauer-Hohendanner, G. Prognostic significance of molecular staging by PCR-amplification of immunoglobulin gene rearrangements in difuse large B-cell lymphoma (DLBCL) / G. Mitterbauer-Hohendanner, C. Mannhalter, K. Winkler et al. // Leukemia. - 2004. - 18. - P. 1102-1107.

134. Mollenaar, W.M. The significance of the number of centroblasts in centroblastic/centrocytic lymphomas: A long term study in a large group of patients / W.M. Mollenaar, H. Bartels, J. Koudstaal // Virchows Arch A Pathol. Anat. Histopathol. - 1985. - 405. - P. 325-331.

135. Montoto, S. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party / S. Montoto, P. Corradini, M. Dreyling et al. // Haematologica. - 2013. -98. - P. 1014-21.

136. Montoto, S. Long-term follow-up of high-dose treatment with autologous haematopoietic progenitor cell support in 693 patients with follicular lymphoma: an EBMT registry study / S. Montoto, C. Canals, A.Z. Rohatiner et al. // Leukemia. - 2007. - 21. - P. 2324-31.

137. Montoto, S. Predictive value of Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) in patients with follicular lymphoma at first progression / S. Montoto, A. Lopez-Guillermo, A. Altes et al. // Ann. Oncol. - 2004. - 15. -P. 1484-1489.

138. Morel, P. Long-term outcome of follicular low-grade lymphoma. A report of 91 patients / P. Morel, B. Dupriez, I. Plantier-Colcher, B. Grosselin et al. // Ann. Hematol. - 1993. - 66. - P. 303-308.

139. Morel, P. Role of early splenectomy in malignant lymphomas with prominent splenic involvement (primary lymphomas of the spleen). A study of 59 cases / P. Morel, B. Dupriez, B. Gosselin et al. // Cancer. - 1993. - 71(1). - P. 207-15.

140. Munoz-Fernandez, R. Follicular dendritic cells are related to bone marrow stromal cell progenitors and myofibroblasts / R. Munoz-Fernandez, F.J. Blanco, C. Frecha et al. //J Immunol. - 2006. - 177. - P. 280-289.

141. Murakami, S. Prediction of high risk for death in patients with follicular lymphoma receiving rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in first-line chemotherapy / S. Murakami, H. Kato, Y. Higuchi et al. // J Ann. Hematol. - 2016. - 95(8). - P. 1259-1269.

142. Nathwani, B.N. What shoud be the morphologic criteria for the subdivision of follicular lymphomas? / B.N. Nathwani, G.E. Metter, J. Koudstaal // Blood. -1986. - 68. - P. 837-845.

143. Natkunam, Y. Blastic/blastoid transformation of follicular lymphoma: immunogistological and molecular analyses of five cases / Y. Natkunam, R.A. Warnke, J.L. Zehnder et al. // Am. J Surg. Pathol. - 2000. - 24. - P. 525534.

144. Navone, R. Lymphoid nodules and nodular lymphoid hyperplasia in bone marrow biopsies / R. Navone, M. Valpreda, A. Pich // Acta. Haematol. - 1985. - 74. -P. 19-22.

145. Nelson, B.P. Leukemic phase of B-cell lymphomas mimicking chronic lymphocytic leukemia and variants at presentation / B.P. Nelson, D. Variakojis, L.C. Peterson // Mod. Pathol. - 2002. - 15(11). - P. 1111-1120.

146. O'Brien, M.E.R. The natural history of low grade non-Hodgkin's lymphoma and the impact of no initial treatment policy on survival / M.E.R. O'Brien, F.R. Macbeth, R.D.H. Ryall et al. // Q. J Med. - 1991. - 80. - P. 651-660.

147. Olteanu, H. CD23 expression in follicular lymphoma: clinicopathologic correlations / H. Olteanu, T.S. Fenske, A.M. Harrington et al. // Am. J Clin. Pathol. - 2011. - 135(1). - P. 46-53.

148. Opp, M. Interleukin-6 is pyrogenic but not somnogenic / M. Opp, F. Obal, A. Cady et al. // Physiol.&Behav. - 1989. - 45. - P. 1069-72.

149. Osborne, B.M. Hypocellular foci of treated small cleaved cell lymphoma in bone morrow biopsies / B.M. Osborne, J.J. Butler // Am. J Surg. Pathol. - 1989. - 13. -P. 382-388.

150. O'Shea, D. The presence of TP53 mutation at diagnosis of follicular lymphoma identifies a high-risk group of patients with shortened time to disease progression

and poorer overall survival / D. O'Shea, C. O'Riain, C. Taylor et al. // Blood. -2008. - 112. - P. 3126-3129.

151. Paryani, S.B. Analysis of non- Hodgkin's lymphomas with nodular and favorable histologies stage I and II / S.B. Paryani, R.T. Hoppe, R.S. Cox et al. // Cancer. -1983. - 52. - P. 2300-2307.

152. Peterson, B.A. Prolonged single-agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the cancer and leukemia group B / B.A. Peterson, G.R. Petroni, G. Frizzera et al. // J Clin. Oncol. - 2003. - 21(1). -P. 5-15.

153. Pezzella, F. BCL2-protein expression in follicular lymphomas in absence of 14;18 translocation / F. Pezzella, K.C. Gatter, D.Y. Mason et al. // Lancet. -1990. - 336. - P. 1510-1511.

154. Pfreundschuh, M. MabThera International Trial, CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group / M. Pfreundschuh, L. Trumper, A. Osterborg et al. // Lancet. Oncology. - 2006. - 7. - P. 379-391.

155. Pittaluga, S. Prognostic Significance of bone morrow trephine and peripheral blood smears in 55 patients with mantle cell lymphoma / S. Pittaluga, G. Verhoef, A. Criel et al. // Leuk. Lymphoma. - 1996. - 21. - P. 115-125.

156. Portlock, C.S. Management of low-grade non-Hodgkin's lymphomas / C.S. Portlock // Semin Oncol. - 1990. - 17. - P. 51-59.

157. Portlock, C.S. No initial therapy for stage III and IV non-Hodgkin's lymphomas of favorable histiligic types / C.S. Portlock, S.A. Rosenberg // Ann. Intern. Med. - 1979. - 90. - P. 10-13.

158. Portlock, C.S. Treatment of advanced non-Hodgkin's lymphomas with favorable histologies: preliminary resalts of a prospective trial / C.S. Portlock, S.A. Rosenberg, E. Glatstein et al. // Blood. - 1976. - 47. - P. 747-756.

159. Price, C.G.A. The significance of circulating cells carrying t(14;18) in long remission from follicular lymphoma / C.G.A. Price, J. Meerabux, S. Murtagh et al. // J. Clin. Oncol. - 1991. - 9. - P. 1527-1532.

160. Prochazka, V. Prognostic factors in follicular lymphoma in the rituximab era: how to identify a high-risk patient? / V. Prochazka, T. Papajik, M. Jarosova et al. // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2011. - 155 (2). - P. 99-108.

161. Pugh, T.J. Improved survival in patients with early stage low-grade follicular lymphoma treated with radiation: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis / T.J. Pugh, A. Ballonoff, F. Newman, R. Rabinovitch // Cancer. - 2010. - 116(16). - P. 3843-51.

162. Quesada, J. Clinical toxicity of interferons in cancer patients: a review / J. Quesada, M. Talpaz, A. Rios et al. // J Clin.Oncol. - 1986. - Vol. 4. - P. 234243.

163. Rappaport, H. A re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases / H. Rappaport, W. Winter, E. Hicks et al. // Cancer. - 1956. - 9. - P. 792-821.

164. Rohatiner, A. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma / A. Rohatiner, F. d'Amore, B. Coiffier et al. // Ann. Oncol. - 1994. - 5 (5). - P. 397-400.

165. Rudders, R.A. Nodular non- Hodgkin's lymphoma: Factors influencing prognosis and indications for aggressive treatment / R.A. Rudders, M. Kaddis, R.A. DeLellis et al. // Cancer. - 1979. - 43. - P. 1643-1651.

166. Ruella, M. Addition of Rituximab to Involved-Field Radiation Therapy Prolongs Progression-free Survival in Stage I-II Follicular Lymphoma: Results of a Multicenter Study / M. Ruella, A.R. Filippi, R. Bruna et al. // Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2016. - 94(4). - P. 783-91.

167. Rummel, M.J. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as firstline treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: An open-

label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial / M.J. Rummel, N. Niederle, G. Maschmeyer et al. // Lancet. - 2013. - 381. - P. 1203-1210.

168. Rywlin, A.M. Lymphoid nodules of bone marrow: normal and abnormal / A.M. Rywlin, R.S. Ortega, C.J. Dominguez // Blood. - 1974. - 43. - P. 389400.

169. Sah, S.P. A comparison of flow cytometry, bine marrow biopsy, and bone marrow aspirates in the detection of lymphoid infiltration in B-cell disorders / S.P. Sah, E. Matutes, A.C. Wotherspoon et al. // J Clin. Pathol. - 2003. - 56. -P. 129-132.

170. Salles, G. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study / G. Salles, N. Mounier, S. de Guibert et al. // Blood. - 2008. - 112(13). - P. 4824-31.

171. Salles, G. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial / G. Salles, J.F. Seymour, F. Offner et al. // Lancet. - 2011. - 377(9759). - P. 42-51.

172. Salvarini, C. The role of interleukine-1, erythropoietin and red cell bound immunoglobulins in the anemia of rheumatoid arthritis / C. Salvarini, B. Casali, D. Salvo et al. // Clin. Exp. Rheumatol. - 2000. - 9. - P. 2414-6.

173. Santini, G. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone for untreated follicular lymphoma: a report from the non-Hodgkin's lymphoma co-operative study group / G. Santini, T. Chisesi, S. Nati et al. // Leuk. Lymphoma. - 2004. -45(6). - P. 1141-7.

174. Schmid, C. Bone marrow trephine biopsy in lymphoproliferative disease / C. Schmid, P.G. Isaacson // J Clin. Pathol. - 1992. - 45(9). - P. 745-50.

175. Schouten, H.C. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP trial / H.C. Schouten, W. Qian, S. Kvaloy et al. // J Clin. Oncol. - 2003. - 21. - P. 3918-27.

176. Schriever, F.The central role of follicular dendritic cells in lymphoid tissues / F. Schriever, L.M. Nadler // Adv. Immunol. - 1992. - 51. - P. 243-284.

177. Sebban, C. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) / C. Sebban, N. Mounier, N. Brousse et al. // Blood. - 2006. - 108. - P. 2540-4.

178. Shimizu-Kondo, K. Malignant lymphoma of the spleen in Japan: a clinicopathological analysis of 115 cases / K. Shimizu-Kondo, Y. Kimura, J. Kiyasu et al. //Pathol. Int. - 2012. - 62. - P. 577-582.

179. Shipp, M.A. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project: a predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma / M.A. Shipp, D.P. Harrington, J.R. Anderson et al. // New Engl J Med. - 1993. -329(14). - P. 987-994.

180. Singh, V. Development of Novel Anti-Cd20 Monoclonal Antibodies and Modulation in Cd20 Levels on Cell Surface: Looking to Improve Immunotherapy Response / V. Singh, D. Gupta, A. Almasan // J Cancer Sci. Ther. - 2015. -7(11). - P. 347-358.

181. Smalley, R.V. Interferon alfa combined with cytotoxic chemotherapy for patients with non-Hodgkin's lymphoma / R.V. Smalley, J.W. Andersen, M.J. Hawkins et al. // N. Engl. J Med. - 1992. - 327. - P. 1336-1341.

182. Solar-Celigny, P. Follicular lymphoma international index / P. Solar-Celigny, P. Roy, P. Colombat et al. // Blood. - 2004. - 104. - P. 1258-1265.

183. Solar-Celigny, P. Recombinant interferon-alfa-2b combined with doxorubicin-containing regimen in advanced follicular lymphoma patients / P. Solar-Celigny, E. Lepage, N. Brousse et al. // N. Engl. J Med. - 1993. - 329. - P. 1608-1614.

184. Soubeyran, P. Low-grade non-Hodgkin's lymphomas: Analysis of prognosis in a series of 218 patients / P. Soubeyran, H. Eghbali, F. Bonichon et al. // Eur. J Cancer. - 1991. - 27. - P. 1606-1613.

185. Specht, L. Prognostic significance of tumour burden in Hodgkin's disease PS I and II / L. Specht, N.I. Nissen // Scand. J. Haematol. - 1986. - 36(4). - P. 367-75.

186. Spinolo, J.A. Therapy of relapsed or refractory low-grade follicular lymphomas: Factors associated with complete remission, survival and time to treatment failure / J.A. Spinolo, F. Cabanillas, D.O. Dixon et al. // Ann. Oncol. - 1992. - 3. -P. 227-232.

187. Summers, K.E. Frequency of the Bcl-2/IgH rearrangement in normal individuals: implications for the monitoring of disease in patients with follicular lymphoma / K.E. Summers, L.K. Goff, A.G. Wilson et al. // Clin. Oncol. - 2001. - 19(2). -P. 420-4.

188. Swerdlow, S.H. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms / S.H. Swerdlow, E. Campo, S.A. Pileri et al. // Blood. - 2016. - 127(20). - P. 2375-90.

189. Swerdlow, S.H. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues / Eds.: S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. - WHO Press, 2008.

190. Szakal, A.K. Ann. Rev. Imm. / A.K. Szakal, M.H. Kosco, J.G. Tew; Eds. M.P. Paul et al. // Ann. Rev. Ink., Palo Alto. - 1989. -Vol. 7. - P. 91-109.

191. Talaulikar, D. Routine use of ancillary investigations in staging diffuse large B-cell lymphoma improves the International Prognostic Index (IPI) / D. Talaulikar, B. Shadbolt, J.E. Dahlstrom et al. // J Hematol. Oncol. - 2009. - 22. - P. 49-57.

192. Tarella, C. Rituximab improves the efficacy of high-dose chemotherapy with autograft for high-risk follicular and diffuse large B-cell lymphoma: a multicenter Gruppo Italiano Terapie Innnovative nei linfomi survey / C. Tarella, M. Zanni, M. Magni et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - 26(19). - P. 3166-75.

193. Tewari, A. Preliminary report: effect of interleukin-1 on platelet couts / A. Tewari, W.C. Buhles, H.F.Jr. Starnes // Lancet. - 1990. - Vol. 336. - P. 712714.

194. Thiele, J. Focal lymphoid aggregates (nodules) in bone marrow biopsies: differentiation between benign hyperplasia and malignant lymphoma - a practical

guideline / J. Thiele, T.K. Zirbes, H.M. Kvasnicka et al. // J Clin. Pathol. - 1999.

- 52. - P. 294-300.

195. Thiele, J. Reticulin fibre content of bone marrow infiltrates of malignant non-Hodgkin's lymphomas (B-cell type, low malignancy) - a morphometric evaluation before and after therapy / J. Thiele, J. Langohr, M. Skorupka et al. // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. - 1990. - 35. - P. 32-36.

196. Torlacovic, E. Follicular pattern of bone morrow involvement by follicular lymphoma / E. Torlacovic, G. Torlacovic, R.D. Brunning // Am. J Clin. Pathol. -2002. - 118. - P. 780-786.

197. Tournilhac, O. Impact of frontline fludarabine and cyclophosphamide combined treatment on peripheral blood stem cell mobilization in B-cell chronic lymphocytic leukemia / O. Tournilhac, B. Cazin, S. Leprètre et al. // Blood. -2004. - 103(1). - P. 363-5.

198. Tsujimoto, Y. The t(14:18) chromosome translocations involved in B-cell neoplasms result from mistakes in VDJ joining / Y. Tsujimoto, J. Gorham, J. Cossman et al. // Science. - 1985. - 229 (4720). - P. 1390-1393.

199. Van Dongen, J.J.M. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 concerted action BMH4-CT98-3936 / J.J.M. van Dongen, A.W. Langerak, M. Bruggemann et al. // Leukemia. - 2003. - 17. - P. 2257-2317.

200. Van Dongen, J.J.M. EuroFlow antibody panels for standardized n-dimentional flow cytometric immunophenotyping of normal, reactive and malignant leucocytes / J.J.M. van Dongen, L. Lhermitte, S. Botcher et al. //Leukemia. -2012. - 26. - P. 1908-1975.

201. Van Krieken, J. Improved reliability of lymphoma diagnostics via PCR-based clonality testing: -Report of the BIOMED-2 concerted action BHM4-CT98-3936 / J. van Krieken, A.W. Langerak, E.A. MacIntyre et al. // Leukemia. - 2007. - 21.

- P. 201-206.

202. Van Oers, M.H. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study / M.H. van Oers, M. van Glabbeke, L. Giurgea et al. // J Clin. Oncol. - 2010. - 28(17). - P. 2853.

203. Wagner-Jonston, N.D. Outcomes of transformer follicular lymphoma in the modern era: a report from the National LymphoCare Study (NLCS) / N.D. Wagner-Jonston, B.K. Link, M. Byrtek et al. // Blood. - 2015. - 126(7). -P. 851-57.

204. Warnke, R.A. The coexistence of nodular and lymphomas: significance and clinicopathologic correlation / R.A. Warnke, H. Kim, Z. Fuks et al. // Cancer. -1977. - 40. - P. 1229-1233.

205. Wendum, D. Follicular large-cell lymphoma treated with intensive chemotherapy: an analysis of 89 cases included in the LNH87 trial and comparison with the outcome of diffuse large B-cell lymphoma. Groupe d'Edude des Lymphomes de I'Adulte / D. Wendum, C. Sebban, P. Gaulard et al. // J Clin. Oncol. - 1997. - 15. - P. 1654-1663.

206. Willemze, R. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer / R. Willemze, H. Kerl, W. Sterry et al. // Blood. - 1997. - 90. - P. 354-371.

207. Witzig, T.E. Rituximab therapy for patients with newly diagnosed, advanced-stage, follicular grade I non-Hodgkin's lymphoma: a phase II trial in the North Central Cancer Treatment Group / T.E. Witzig, A.M. Vukov, T.M. Habermann et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - 23(6). - P. 1103-8.

208. Yunis, J.J. Multiple current genomic defects in follicular lymphoma / J.J. Yunis, G. Frizzera, M.M. Oken et al. // N Engl. J Med. - 1987. - 316. - P. 79-84.

209. Zhang, Q.Y. Bone marrow involvement by Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas / Q.Y. Zhang, K. Foukar // Hematol.Oncol. Clin. North Am. - 2009. - 23. - P. 873-902.

210. Zinzani, P.L. Fludarabine: an active agent in the treatment of previously-treated and untreated low-grade non-Hodgkin's lymphoma / P.L. Zinzani, F. Lauria, D. Rondelli et al. // Ann. Oncol. - 1993. - 4. - P. 575-578.

211. Zukerberg, L.R. Diffuse low-grade B-cell lymphomas. Four clinically distinct subtypes defined by a combination of morphologic and immunophenotypic features / L.R. Zukerberg, L.J. Medeiros, J.A. Ferry et al. // Am. J. Pathol. -1993. - 100. - P. 373-385.