ФЛУОРЕСЦЕНТНАЯ ДИАГНОСТИКА И ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ПРЕПАРАТОМ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫМ КАНДИДОЗОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Асланян Кристина Овиковна

• Асланян Кристина Овиковна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Асланян Кристина Овиковна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение_4

Глава 1. Современные представления о вульвовагинальном кандидозе и методах лечения

1.1. Основные сведения об этиологии, диагностике и патогенезе вульвовагинального кандидоза_11

1.2. Современная терапия вульвовагинального кандидоза_19

1.3. Фотодинамическая терапия: физические аспекты клинического применения_23

Глава 2. Материал и методы обследования. Методика фотодинамической терапии

2.1. Материал исследования_36

2.2. Методы исследования_36

2.2.1. Общеклинические методы исследования_36

2.2.2. Специальные методы исследования_38

2.3. Общие показания и противопоказания к фотодинамической терапии_46

2.3.1. Особенности флуоресцентной диагностики у пациенток_47

2.3.2. Особенности выбора физических характеристик лазерного излучения при флюоресцентной диагностике_50

2.3.3. Методика фотодинамической терапии при вульвовагинальном кандидозе_5

2.4. Статистические методы_61

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Общая характеристика больных_66

3.2. Исходные клинико-лабораторные показатели пациенток по

группам_69

Глава 4. Результаты фотодинамической терапии

4.1. Клинический статус_87

4.2. Показатели микробиоценоза влагалища и иммунного статуса

у пациенток при курсовой фотодинамической терапии_85

4.3. Результаты специальных методов исследования у пациенток по группам_92

4.4. Оценка результатов проведенной терапии на основе методов доказательной медицины_102

Глава 5. Обсуждение полученных результатов_111

Выводы_121

Практические рекомендации_123

Список сокращений_124

Список литературы_125

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ФЛУОРЕСЦЕНТНАЯ ДИАГНОСТИКА И ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ПРЕПАРАТОМ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫМ КАНДИДОЗОМ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Несмотря на успехи в диaгностике и лечении вагинальных инфекций, выявляемых у женщин, частота их определения по-прежнему остается высокой, составляет 30 - 45%, и за последние 10 лет в России, как и во многих странах мира, не имеет тенденции к снижению [11, 19, 137]. Из них кандидозный вульвoвaгинит - одна из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью [1, 77, 132].

Актуальность проблемы определятся тем, что распространенность кандидозной инфекции составляет 20 - 80% и занимает лидирующее положение в структуре гинекологических заболеваний [38, 41]. Основная роль в возникновении заболевания принадлежит дрожжеподобным грибам рода Candida albicans, выявляемых в 95% случаев. Однако в последние годы интерес исследователей привлекают возбудители C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis и др. [118], вызывающие non-albicans кандидоз. Эти виды менее чувствительны или вовсе резистентны к лекарственным препаратам, используемых при лечении кандидоза, вызванного C. albicans, у большинства пациенток через 1-3 месяца индуцируют рецидив заболевания [77]. Рекуррентность патологического процесса наступает после 4 эпизодов в течение одного года. Вместе с тем, разница в патогенных свойствах видов Candida spp. не вносит каких - либо явных различий в клинические проявления течения вагинальной инфекции [32].

В настоящее время традиционная медикаментозная терапия с ее громадным фармакотерапевтическим потенциалом по-прежнему занимает лидирующее положение в лечении хронического вульвовагинального кандидоза (Хр. ВВК) [26, 33, 171] и не всегда приводит к желаемому результату. Особенно это касается лечения хронического рецидивирующего

течения заболевания, вызванного ассоциацией дрожжеподобных грибов рода Candida.

В течение последних 5 лет предметом углубленного исследования в ФГБУ «НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России является фотодинамическая терапия (ФДТ), основанная на комплексном применении света и химического соединения протопорфирина IX, где ее успешно применяют в гинекологической практике [48, 51, 180].

В начале ФДТ использовали исключительно для лечения больных со злокачественными новообразованиями [52], но сегодня метод нашел широкое применение в офтальмологии, дерматологии, гастроэнтерологии, ревматологии, урологии и др. специальностях в лечении пациентов с заболеваниями неопухолевой природы [50, 146]. Принципиальными отличиями ФДТ от других методов лечения являются: бесконтактность, при отсутствии возможности инфицирования пациентов, безболезненность и бескровность лечебной процедуры. Терапевтический эффект выражается в быстром заживлении и сохранении структуры тканеи, отсутствии рубцов. При этом клиническая эффективность ФДТ зависит от ряда факторов, одним из которых является дифференцированный выбор фотосенсибилизатора (ФС) с селективным накоплением и длительным пребыванием в патологически измененных, инфицированных тканях [52, 76, 160]. Поэтому в качестве оптимального ФС для ФДТ с наилучшими фармакологическими и физико-химическими характеристиками хорошо себя зарекомендовал препарат 5-аминолевулиновая кислота [86, 65, 128].

В литературе имеются лишь единичные публикации применения ФДТ у пациенток с вульвовагинальным кандидозом [148, 150]. Однако мы не встретили работ, посвященных научному изучению, обоснованию и методики применения ФДТ с ФС 5 - АЛК у пациенток с хроническим вульвовагинальным кандидозом для стойкого купирования клинических проявлений. Поиск нового, клинически результативного метода лечения,

целесообразен в связи со снижением чувствительности, а в ряде случае устойчивости дрожжеподобных грибов Candida spp. к современным этиотропным препаратам.

Указанное обстоятельство определило цель и задачи данного исследования.

Цель исследования:

Оценка эффективности и безопасности проведения фотодинамической терапии с препаратом 5-аминолевулиновой кислоты у женщин с хроническим вульвовагинальным кандидозом.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи:

Задачи исследования:

1. Представить клинико-анамнестическую характеристику женщин с хроническим вульвовагинальным кандидозом.

2. Определить комплекс показателей состояния микробиоценоза влагалища у пациенток с хроническим вульвовагинальным кандидозом для проведения фотодинамической терапии.

3. Провести спектральный мониторинг для оценки накопления фотосенсибилизатора 5-аминолевулиновой кислоты и разработки наиболее оптимального курса фотодинамической терапии.

4. Оценить динамику изменений в характере микрофлоры влагалища при фотодинамической терапии.

5. Выявить влияние фотодинамической терапии на показатели локального иммуннитета у женщин после лечения.

6. На основании полученных данных разработать показания и противопоказания к назначению фотодинамической терапии у женщин с хроническим вульвовагинальным кандидозом.

Научная новизна

Впервые в гинекологической клинике применена фотодинамическая терапия у женщин с хроническим вульвовагинальным кандидозом. При этом разработан способ флюоресцентной диагностики на основании кинетики селективного накопления фотосенсибилизатора 5 - АЛК в здоровой слизистой влагалища и патологических участках.

Впервые создана математическая модель и рассчитаны оптимальные физические параметры ФДТ, необходимой для достижения клинического эффекта. Научно обосновано оптимальное количество процедур.

Выявлены основные звенья механизма лечебного действия фотодинамической терапии.

Впервые на современном методическом уровне проведено комплексное изучение влияния фотодинамической терапии у женщин с вульвовагинальным кадидозом на динамику основных показателей биоценоза влагалища и локального иммунитета. Дана сравнительная оценка эффективности лечения пациенток с хроническим вульвовагинальным кандидозом, вызванной ассоциацией нескольких видов дрожжеподобных грибов рода Candida, получивших фотодинамическую и антимикотическую лекарственную терапию.

Практическая значимость

Разработана и апробирована методика ФДТ с применением 5 - АЛК в лечении женщин с Хр.ВВК.

Показана целесообразность и высокая клиническая эффективность использования ФДТ у женщин с хроническим вкльвовагинальным кандидозом, обусловленным видовой ассоциацией дрожжеподобных грибов рода Candida, за счет нормализующего влияния на основные показатели микробиоценоза влагалища и локального иммунитета.

Полученные результаты лечения позволили констатировать снижение количества рецидивов заболевания в 4 раза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пациенткам с хроническим вульвовагинальным кандидозом присуще качественное и количественное изменение видового состава микроорганизмов влагалища, равновесие которых определяется эндо- и экзогенными факторами.

2. Научно обоснованный выбор физических параметров фотодинамической терапии при селективном накоплении фотосенсибилизатора 5-аминолевулиновой кислоты в клетках-мишенях позволил определить оптимальный курс лечения.

3. Фотодинамическая терапия способствует улучшению основных клинических показателей, характеризующих течение хронического вульвовагинального кандидоза.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная методика фотодинамической терапии с применением фотосенсибилизатора 5-АЛК в лечении женщин с хроническим вульвовагинальным кандидозом внедрена в лечебную деятельность ФГБУ «НЦ АГ и П им. академика В.И. Кулакова».

Подана заявка на государственный патент на тему: «Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с препаратом 5-аминолевулиновой кислоты у женщин с хроническим вульвовагинальным кандидозом», где освещены основные показания к назначению ФДТ при использовании ФС

5 - АЛК, принцип лечебного действия и клиническая эффективность терапии, сформулированные в диссертации.

Результаты исследования используются в образовательном процессе при чтении лекций слушателям сертификационного цикла «Акушерство и гинекология» кафедры акушерства, гинекологии перинатологии и репродуктологии ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Личный вклад автора

Все исследования и расчеты полученных результатов, касающиеся клинического и экспериментального разделов работы, автором выполнены самостоятельно. Организовано планирование и выполнение всех этапов работы, включающее разработку протокола исследования, индивидуальной карты пациента и информированного согласия.

Автор обследовала и лично провела лечение всем 108 пациенткам, а также осуществляла динамическое наблюдение за пациентками в течение одного года.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (Москва, 2011г.); XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии» (Москва, 2012г.); VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине» (Москва, 2013г.); VI Международном форуме дерматологов и косметологов (Москва, 2013 г.).

Участие и доклад на питч-сессии StartUp Village по вопросу о создании центра флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии (Инновационный центр Сколково-Гиперкуб, Москва, 2013 г.).

Результаты проведенной работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Аспирантские и докторантские чтения: Моделирование научного исследования - Форсайт - Технологии» (Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, Москва, 2013 г.). Доклад на тему: «Исследование кинетики накопления протопорфирина IX в тканях вульвы после перорального приема 5-аминолавулиновой кислоты» по решению экспертной комиссии вошел в тройку победивших работ.

Публикации

По основным результатам проведенного диссертационного исследования опубликованы 14 научных трудов, в том числе 4 работы, в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа изложена на 147 страницах, иллюстрирована 24 таблицамии и 10 рисунками. Список литературы содержит 187 наименований, из них 63 -российских авторов и 124 - иностранных.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

О ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОМ КАНДИДОЗЕ И МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ

(обзор литературы)

К началу XXI века возрастающая распространенность грибов как возбудителей инфекции превратилась в одну из трудно решаемых проблем современной гинекологии. Отсутствие специфических противогрибковых вакцин, высокоэффективных и низкотоксичных медицинских препаратов системного и местного действия при иммунодефиците пациенток обуславливают выявление больных хроническим вульвовагинальным кандидозом (ВВК) [3, 17, 32, 38, 108].

ВВК - инфекционное поражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida [11].

1.1. Основные сведения об этиологии, диагностике и патогенезе вульвовагинального кандидоза

Микроэкология влагалища - это система, основанная на взаимоотношении вагинальной среды и микрофлоры [14]. Клинико-лабораторные исследования влагалищного микробиоценоза указывают на многообразие видового состава микрофлоры здоровых женщин репродуктивного возраста [1, 3, 32, 33, 58, 60, 62, 75, 81, 101, 134, 176]. Стабильность качественного и количественного состава биоценоза поддерживают ряд механизмов, определяющих колонизационную резистентность. Поэтому при снижении величины микроаэрофильных бактерий менее 95% от всей микрофлоры влагалища, увеличении численности условнопатогенных микроорганизмов более 103- 104 КОЕ/мл на фоне изменения общей колонизации бактерий, происходит нарушение подвижного равновесия в видовом составе микробных ассоциаций и возникает заболевание [23, 109]. Характерным для ВВК являются параметры для водородного показателя, величина которого превосходит нормативную, т.е. больше 4,5 у.е., но, как

правило, не превышает 5,0 у. е. [17].

Результаты мета-анализа, проведеннго Yang J. и соавт. [114, 133], по поводу различных вариантов лечения фоновых гинекологических заболеваний подтверждают положение о том, что нарушение влагалищного микробиоценоза является пусковым моментом для развития заболевания. Причем авторы указывают на роль в возникновении заболеваний эндогенных и экзогенных триггерных факторов в равном соотношении.

Объективными симптомми ВВК являются хлопьевидные, белые, или желтоватые «творожистые», без запаха выделения из половых путей. Одной из ведущих жалоб у больных ВВК является зуд, жжение и дискомфорт во влагалище. При вульво- и кольпоскопии чаще отмечают выраженную гиперемию и отечность слизистой влагалища, наличие беловатых налетов; реже - трещины и источения слизистой, что характерно для рецидивирущего ВВК [3, 10, 11, 32, 54]. В 85-90% случаев возбудителем ВВК является C.albicans. Имеются научные работы, доказывающие возможность гриба вызывать выраженную аллергическую реакцию [184, 187]. Поэтому понятной становится связь между Хр.ВВК и атопическими заболеваниями.

Следует заметить, что процент женщин, занимающихся самолечением достаточно высок, что часто приводит к хронизации заболевания [3, 26, 32, 38].

Как указывают ряд авторов [1, 38, 109, 185], при микроскопическом исследовании частота выявления дрожжеподобных грибов рода Candida ярр.в микрофлоре влагалища здоровых женщин детородного возраста составляет 1520%. За положительный результат микроскопии принимают повышение

-5

содержания дрожжеподобных грибов в материале более 10 КОЕ/мл. При этом часто микроскопическая характеристика биоценоза влагалища отличается большим количеством лейкоцитов, макрофагов, эпителиальных клеток, наличием мицелия или псевдогифов, спор, а также выраженного фагоцитоза, т.е. сооветствует картине микотического вагинита [14, 17, 41, 132, 137, 162, 167, 187]. При исследовании неокрашенных мазков выявляется четкая зависимость

с клиническими симптомами ВВК.

В настоящее время наиболее информативным и достоверным методом диагностики является культуральный метод лабораторной диагностики. В практике встречаются ситуации, когда у женщины отмечается носительство грибов Candida при бессимптомной колонизации влагалища. В этом случае при исследовании подсчитывают выросшие колонии на агаре Сабуро с левомицетином [1, 75] и, в случае выделения более 104 КОЕ/мл Candida spp. и отсутствии клинических признаков, констатируют бессимптомную колонизацию [32, 129]. При этом количество выделенных грибов не коррелиует с глубиной клинических проявлений. Метод позволяет наиболее точно индентифицировать возбудителя патологического процесса, и определить наиболее эффетивную тактику лечения.

Исследование боценоза влагалища методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией результатов в режиме реального времени (тест-система «Фемофлор-16») целью которого также является установка дифференцированного диагноза - существенное дополнение к диагностике ВВК. Результаты исследования сопоставимы с культуральным и микроскопическим методами исследования [7, 11].

Лабинская А.С. и Костюкова Н.Н. указывают на результативность некультуральных методов индентификации грибов Candida. Один из методов - определение продуктов метаболизма грибов. Так, D-арабитинол появляется в качестве метаболита в сыворотке больных, с диссеминированным кандидозом, (исключение соствыляют С. glabrata и C. krusei. Количественно метаболит можно определить методами газово-жидкостной хроматографии и энзимо-флюорометрического измерения [32].

Недавно разработаны методы ПЦР, позволяющие определить ДНК грибов рода Candida в слюне и моче. В практику лабораторной диагностики входят пробы, включающие генный компонент рРНК [32].

Методы быстрого скрининга грибов рода Candida, описанные Мороз А.Ф. и Снегиревой А.Е., не трудоемки, удобны и позволяют значительно сократить сроки идентификации возбудителя. Используют экспресс-диагностику с использованием хромогенных питательных сред («Хай Хром селективный агар» HiMedia, «Хай Хром агар - OGVV» и др.) [32].

Иммунологические методы диагностики кандидозов включают использование тестов для определения антигенов грибов Candida spp.. Тесты обладают высокой чувствительностью и считаются эффективными в диагностике глубоких микозов, вызванных редкими видами Candida spp. Антигены определяют в сыворотке крови, реже в моче. Исследуют манан Pastorex LA, гликопротеин Cand - Tec - LA, белок 47 kDa, енолазу ИФА и специфические маннозиды Platelia - ELISA [75, 81, 84, 85, 108, 118].

В ряде случаев возможно проведение кожного теста для определения гиперчувствительности замедленного типа при кандидозной инфекции. Тип гиперчувствительности определяют через 30 минут после введения в кожу антигенного препарата. Отмечают наличие или отсутствие яркой эритемы в месте введения средства. Результаты теста оказываются положительными у большинства пациенток, т.к. грибы рода Candida колонизируют и здоровых женщин. Но исследование целесообразно в связи с возможностью оценки индивидуального клеточного иммунного статуса. Отрицательный «кандидин»-тест является основанием для дифференциальной диагностики иммуносупрессированного или иммунодефицитного состояния клеточного иммунитета у обследованных женщин.

В настоящее время в связи с совершенствованием методов лабораторной диагностики активно накапливаются новые сведения о грибах - возбудителях оппортунистических инфекций, отличных от рода C. albicans, возбудителей ВВК. Это так называемый non-albicans кандидоз [118]. Нестеров И.М. и Ших Е.В. с соавт. акцентируют внимание именно на ведущей роли грибов non-albicans (C.glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. pseudotropicans, C. krusei и

др.) в этиологии ВВК у женщин, чаще хронического течения [28, 60].

Дифференциация культур грибов рода возможна и с помощью ряда биохимических тестов. Широко используются тесты ассимиляции и ферментации углеводов, ассимиляции азота, на уреазную активность, на толерантность к повышенной температуре и на восстановление 2,3,5-трифенилтетразолиума хлорида, чувствительность к циклогексииду.

По данным отечественных и зарубежных исследователей распространенность ВВК за последние 20 лет резко возросла [85, 118, 132]. Так, возбудитель выделяется в 15-70% случаях при поражении вульвы и влагалища у пациенток [14]. В качестве факторов риска, неблагоприятно воздействующие на местную защиту влагалища, могут быть интенсивная антибактериальная терапия, травма слизистых оболочек, гормональные изменения и эндокринопатии, заболевания щитовидной железы, ожирение, неадекватный выбор и длительный прием контрацептивов. А также чрезмерное количество углеводов на поверхностях, что наблюдается у пациенток с сахарным диабетом. Однако, у 15-20% женщин не удается выявить предрасполагающий к инфекции фактор при бессимптомном носительстве грибов. Одним из факторов риска является и беременность [62]. Беременные женщины более восприимчивы к колонизации влагалища дрожжеподобными грибами и инфекциям, вызываемыми ими [31]. Так, у каждой пятой молодой беременной женщины колонизация влагалища грибами может достигать 40%. При этом наиболее высокая степень колонизации определяется в последнем триместре беременности и у первородящих [14, 62, 163].

В отечественной литературе имеются указания на возрастающую частоту системных кандидозов, поражающих генитальный и кишечный тракты, у пациенток акушерского и гинекологического профиля [15, 19, 24, 25, 62,182]. В качестве факторов, вызывающих тяжелое течение заболевания, называют разнообразные виды Candida и наличие смешанной грибково-бактериальной инфекции [32, 107, 135]. Так, рецидивирующее течение вульвовагинита

отмечают у каждой второй больной, при этом у 6-10% женщин забoлeвaниe пeрeхoдит в хрoничeскую фopму [3, 11, 126].

Диссеминированный кандидоз как эндогенная инфекция часто развивается у больных с лейкозами и лимфомами, а также получавших цитостатическую терапию [84]. У таких пациентов трудно выделить возбудителя из крови вследствие наличия редких видов грибов с неясной чувствительностью к медикаментозным препаратам, что требует определения видовой идентификации. В настоящее время устойчивами видами к антимикотическим препаратам считают C. glabrata, C. krusei и C. lusitania, а также менее чувстительными C. tropicalis и C.parapsilosis на фоне снижения роли возбудителя C. albicans.

В настоящее время известно, что грибы Candida spp. способны прикрепляться к эпителиальным клеткам человека, при этом степень их прикрепления коррелирует со степенью патогенности. Наиболее активно прикрепляющимся видом является штамм С.albicans - гавный патоген среди других видов Candida spp., который и выделяется в 95% случаев у больных при ВВК [84, 107], в 60% - при кандидозе полости рта, в 70% случаев - при кандидозе желудочно-кишечного тракта [13, 32].

Результаты исследований заболеваемости микозами последних лет указывают на то, что наряду с ВВК, грибковые поражения могут локализоваться в разных органах. Первое место занимают поражения кожи стоп (39,5 на 1000), второе - поражение ногтей (2,9 на 1000), а третью позицию занимают поражения волос: 0,1 на 1000 прикрепленного контингента. Экзогенное и эндогенное инфицирование дрожжеподобными грибами приводят к кандидозным паронихиям и онихомикозу, кандидозу полости рта, почек и мочевыводящих путей, бронхов и легких, желудочно-кишечного тракта [13, 30]. Надо подчеркнуть, что кроме С. albicans, часто среди грибов Candida от больных выделяют C. glabrata, C. tropicalis и C. parapsilosis. Реже встречаются C. guilliermondii, в настоящее время возбудитель признан патогенном, C.

kefyr и C. lusitaniae [32, 118, 137].

В развитии ВВК выделяют несколько этапов [12, 41]. Это адгезия грибов-возбудителей на поверхности слизистой оболочки и их колонизация, вследствие изменений в нормальном балансе микробной флоры, с последующей инвазией в эпителий. При этом важно отметить, что врожденные защитные системы от кандидозной инфекции действуют только через неповрежденную слизистую полового тракта, а также неспецифические гуморальные факторы и иммунную систему [41].

При этом происходит изменение клеточных и тканевых механизмов защиты [37]. Однако, разница в патогенных свойствах разных видов Candida spp. не вносит явных различий в течение инфекции и клинические проявления у пациенток [32, 41, 82]. Но при проникновении грибов в кровяное русло возбудители прикрепляются к эндотелиальной поверхности кровеносных сосудов, и возникает процесс эндоцитоза. Эта стадия сопровождается мощным выбросом провоспалительных цитокинов - ФНО - а или IL-6 с последующим возможным развитием системного кандидоза [91].

После проникновения грибов формируется вторая линия защиты в виде активации действия полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ), что является благоприятным признаком вследствие наличия нейтропении или дефектов ПЯЛ и характерно преимущественно для системных микозов. Помимо ПЯЛ активизируется процесс образования фагоцитов и мононуклеаров (моноцитов). Дефицит Т-лимфоцитов негативно отражается на клеточном иммунитете. Однако роль Т-клеток в резистентности к системным кандидозам спорна [32].

Установлено наличие иммуноглобулинов А, М, G во влагалищной жидкости [183, 184], которые секретируются плазматическими клетками. Активация поверностного или системного патологического процесса характеризуется высокими или нарастающими титрами IgM. У подавляющего количества пациенток с хроническим кандидозом, а также у носителей Candida spp. обнаруживаются IgG к маннанам, которые активируют

комплемент. Во влагалищную жидкость они попадают из кровеносной системы. - антитела вырабатываются против белков теплового шока №р (^О подкласс 1) и активных эпитопов №р 90. Имеет место и защитная роль образующихся опсонинов - 1§02а. 1§А определяют у больных всеми формами кандидоза. Поэтому нарастающие или высокие титры 1§А свидетельствуют об активности патологического поцесса. При этом необходимо учитывать, что у здоровых женщин - носителей инфекции, преобладают антитела 1§А2, а у больных кандидозом нарастают титры секреторных 1§А1. Является доказанным взаимодействие 1§А-антител с мананнами клеточной стенки, белками теплового шока и протеиназами, что свидетельствует об антимикробном эффекте [32, 107, 114].

Не исключена роль в антигрибковой защите и неиммунологических факторов, таких как лакто- и трансферринов [17].

Таким образом, женский половой тракт это резервуар для бактерий, грибов, простейших и т.д. Они обладают различными механизмами вирулентности, но при этом способны вызвать однотипную клиническую симптоматику у пациенток. Наличие сопутствующих хронических экстрагенитальных и заболеваний мочеполовой системы у женщин, а также многоочаговость поражения кандидомикозом при сниженной иммунологической реактивности организма и дисбактериоз требуют определения комплекса терапевтических мероприятий, направленных на устранение патологических процессов, которые создают благоприятный фон для развития грибковой инфекции и устранения вызвавших ее причин [38, 167]. Поэтому специальная лабораторная диагностика в сочетании с дифференциально-диагностическими тестами с целью идентификации возбудителей крайне важны для выбора специфической терапии [24, 30,185].

1.2. Современная терапия вульвовагинального кандидоза

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Асланян Кристина Овиковна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анкирская, А. С. Микроэкология влагалища и профилактика акушерской патологии / А. С. Анкирская // Инфекции и антимикробная терапия. - 1999.- № 3. - С.80-82.

2. Аполихина, И. А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. - М. : Гэотар-Мед, 2002.

3. Байрамова, Г. Р. Современный взгляд на проблему хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза / Г. Р. Байрамова // Акуш. и гинек. - 2008. - № 4. - С. 52-54.

4. Бебнева, Т. Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки / Т. Н. Бебнева, В. Н. Прилепская // Гинекология. - 2001. - Т. 3, № 3. - С. - 77- 81.

5. Беляева, Л. А. Основы флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии / Л. А. Беляева, А. А. Степанян, Л. В. Адамян // Гинекология. - 2004. - Т. 10, № 1. - С. 6-12.

6. Биофизика / М.В. Ширманова [и др.] // Биофизика. - 2011. - № 56 (6) - С. 1117-1124.

7. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной полимеразной цепной реакции: что есть норма? / Е. С. Ворощилина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 1. - С.57-65.

8. Вакуловская, Г. В. Флуоресцентная диагностика у больных раком шейки и раком тела матки с фотосенсибилизатором аласенс / Г. В. Вакуловская, В. В. Кузнецов, А. Н. Грицай // Российский биотерапевтический журнал. -2006. - Т.5, № 1. - С. 54 - 57.

9. Вакуловская, Е. Г. Флюоресцентная диагностика у больных раком кожи с использованием аласенса / Е. Г. Вакуловская, В. В. Шенталь // Лазерная медицина. - 2002. - Т. 6, № 1. - С. 28-29.

10. Гинекология : Национальное руководство / В.И. Кулаков [и др.]. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1072 с.

11. Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей : клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов / В.Н. Прилепская [и др.] - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 51 с.

12. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии : Российские национальные рекомендации / Н.Н. Климко [и др.] - М., 2010. - 92 с.

13. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы / О. В. Чулкова [и др.] // Практическая онкология. - 2006. - Т. 7, № 4. -С. 197- 204.

14. Доброхотова, Ю. Э. Микробиоценоз и иммунная система влагалища. Аспекты гормональной регуляции : учебно-метод. пособие / Ю. Э. Доброхотова, Н. Г. Затикян- M. : Издательство РНИМУ. - 31 с.

15. Ежегодный краткий справочник. Доказательная медицина 2005 / Под ред. С.И. Бащинского. - М. : Медиа Сфера, 2006. - С. 332 - 336.

16. Карапетян, Т. Э. Бактериальный вагиноз в I триместре беременности / Т. Э. Карапетян // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2010. - № 3. - С. 6 -11.

17. Кира, Е. Ф. Бактериальный вагиноз / Е.Ф. Кира. - М. : МИФ, 2012. -

472 с.

18. Клинические аспекты фотодинамической терапии / А.Ф. Цыб [и др.] - Калуга : Изд-во науч. лит. Н.Ф. Бочкаревой, 2009. - 204 с.

19. Клинические рекомендации РОАГ. Акушерство и гинекология / Под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, 4 - е изд. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2014. -564 с.

20. Красновский, А. А. Фотодинамическое действие и синглентный кислород / А. А. Красновский // Биофизика. - 2004. - Т. 9, №. 2. - С. 305 - 321.

21. Лапцевич, Т. П. Метод флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с фотолоном больных цервикальной

интраэпителиальной неоплазией II - III степени : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. П. Лапцевич. - Минск, 2009.

22. Макаров, О. В. Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин / О. В. Макаров, А. З. Хашукоева, О. Б. Отдельнова // Росс. биотер. журн. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 21.

23. Макаров, О. В. Бактериальный вагиноз - новые возможности диагностики и лечения / О. В. Макаров, А. З. Хашукоева, З. З. Хашукоева // Мать и дитя : материалы рос. науч. форума. - М., 2007. - С. 449-450.

24. Манухин, И. Б. Проблемы и перспективы цервикального скрининга / И. Б. Манухин, Г. Н. Минкина // Акуш. и гин. - 2006. - Приложение. - С. 5156.

25. Минкина, Г. Н. Предрак шейки матки / Г. Н. Минкина, И. Б. Манухин, Г. А. Франк. - М. : Аэрограф-Медиа, 2001. - 72 с.

26. Мирзабалаева, А. К. Кандидоз гениталий в акушерско-гинекологической практике / А. К. Мирзабалаева // Status praesens. - 2011. -№2. - С. 57-60.

27. Москвин, С. В. Эффективность лазерной терапии / С. В. Москвин. -М. : Тверь, 2014. - 895 с.

28. Натамицин и препараты азолового ряда: клиническая и лабораторная эффективность при вульвовагинальном кандидозе у небеременных // Репродуктивная эндокринология. - 2012. - № 4 (6). - С. 56-62.

29. Национальное руководство по гинекологии / Под ред. В.И. Кулакова [и др.] - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -1088 с.

30. Нестеров, И. М. Оптимизация местной терапии вагинальных инфекций и дисбиозов / И. М. Нестеров, Э. К. Айламазян, А. А. Тотолян // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С.70-75.

31. Новикова, О. Н. Регуляция кардиоритма плода при нарушении влагалищного биоценоза матери / О. Н. Новикова, И. С. Гребнева, Г. А. Ушакова // Мать и дитя в Кузбассе. - 2010. - № 1 (Спец. вып.). - С. 120-123.

32. Оппортунистические инфекции : возбудители и этиологическая диагностика : руков. по медицинской микробиологии / Под ред. С.А. Лабинской, Н.Н. Костюковой. - М. : Бином, 2013. - Книга III, Том 1. - 752 с.

33. Подзолкова, Н. М. Сравнительная оценка различных схем лечения больных с бактериальным вагинозом и неспецифическим вульвовагинитом / Н. М. Подзолкова, Т. И. Никитина // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2012. -C. 75 - 81.

34. Пономаренко, Г. Н. Физические методы лечения / Г. Н. Пономаренко. - СПб. : ООО «Балтийский берег», 2011. - 319 с.

35. Прилепская, В. Н. Значение вирусов папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки / В. Н. Прилепская, Н. И. Кондриков, Т. Н. Бебнева // Гинекология. - 2000. - Т. 2, № 3. - С. 33-35.

36. Прилепская, В. Н. Вульвовагинальный кандидоз: клиника, диагностика, принципы терапии / В. Н. Прилепская, Г. Р. Байрамова. - М. : Гэотар Медиа, 2010. - 80 с.

37. Прилепская, В. Н. Эктопии и эрозии шейки матки / В. Н. Прилепская, Е. Б. Рудакова, А. В. Кононов. - М. : МЕДпресс-информ, 2002.

38. Пустотина, О. А. Современный подход к этиологии, патогенезу, лечению и профилактике бактериального вагиноза и вагинального кандидоза / О. А. Пустотина // Гинекология. - 2015. -Т. 17, № 3. - С.79-83.

39. Результаты фотодинамической терапии вирус-ассоциированной онкологической патологии шейки матки / О. И. Трушина [и др.] // Гинекология. - 2008. - Т. 10, № 1. - С. 7-10.

40. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижнего отдела гениталий: клиника, диагностика, лечение : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С. И. Роговская. - М., 2003.

41. Серов, В. Н. Проблема вульвовагинального кандидоза в гинекологической практике [Электронный ресурс] / В. Н. Серов // Российский медицинский журнал. - 2014 / Режим доступа: http. www. rmj. ru/articles_9339. htm.

42. Соколов, В. В. Фотодинамическая терапия: история развития и состояние проблемы / В. В. Соколов, Р. И. Якубовская, Е. А. Лукьянец // Хирург. - 2008. - № 5. - С. 15-21.

43. Странадко, Е. Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии / Е. Ф. Странадко // Лазерная медицина. - 2002. - Т. 6, № 1. - С. 4-8.

44. Сухин, Д. Г. Разработка методики пролонгированной фотодинамической терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д. Г. Сухин. -М., 2004.

45. Трушина, О. И. Фотодинамическая терапия - пятилетний опыт лечения вирусассоциированного предрака и начального рака шейки матки / О. И. Трушина, Е. Г. Новикова, В. В. Соколов // Хирург. - 2008. - № 6. - С. 1924.

46. Узденский, А. Б. Клеточно-молекулярные механизмы фотодинамической терапии / А. Б. Узденский. - М., 2010. - 212 с.

47. Улащик, В.С. Общая физиотерапия / В. С. Улащик, И. В. Лукомский. - Минск : Книжный дом, 2008. - 511 с.

48. Улащик, В. С. Фотодинамическая терапия - технология XXI века / В. С. Улащик // Физиотер., бальнеол. и реабил. - 2013. - № 1. - С. 36-43.

49. Флуоресцентная диагностика начального центрального рака легкого / В. В. Соколов [и др.] // Пульмонология. - 2005. - №1. - С.107-116.

50. Флуоресцентные методы диагностики и поверхностный рак мочевого пузыря : современное состояние проблемы / И. Г. Русаков [и др.] // Урология. - 2008. - № 3. - С. 67-71.

51. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в клинической онкологии / Под ред. В. И. Чиссова, Е. В. Филоненко. - М. : Изд. Триумф, 2012. - 270 с.

52. Флюоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций / В. И. Чиссов [и др.] // Рос. биотер. журн. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 45-56.

53. Фотодинамическая терапия в лечении генитальной папилломавирусной инфекции / О. И. Трушина [и др.] // Росс. биотер. журн. -2006. - Т. 5, № 1. - С. 25-29.

54. Хашукоева, А. З. Фотодинамическая терапия в лечении патологии шейки матки и эндометрия / А. З. Хашукоева, О. В. Макаров, О. Б. Отдельнова // Акуш. и гин. - 2008. - № 2. - С. 38-43.

55. Хашукоева, А. З. Использование фотодитазина в лечение патологии шейки матки / А. З.Хашукоева, С. А. Рехвиашвили, О. Б. Бороненкова // Росс. биотер. журн. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 23-25.

56. Частная физиотерапия / Под ред. Г.Н. Понамаренко. - М. : Медицина, 2005. - С. 495-500.

57. Чулкова, Е. И. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия фоновых и предраковых заболеваний вульвы с применением 20 % мази Аласенс : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. И. Чулкова. - М., 2007.

58. Шевяков, М. А. Грибы рода Candida в кишечнике: клинические аспекты / М. А. Шевяков, Е. Б. Авалуева, Н. В. Барышникова // Пробл. мед. микологии. - 2007. - Т. 9, № 4 - С. 4-11.

59. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция : руководство для практ. врачей / Под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. - М. : Status Praesens, 2014. - 54 с.

60. Ших, Е. В. Современные аспекты фармакотерапии бактериального вагиноза : учебное пособие / Е. В. Ших, Л. В. Шиллер, Л. Ю. Гребенщиков. -М., 2010. - 58 с.

61. Штепп, Г. Флуоресцентная диагностика рака мочевого пузыря с использованием 5-аминолевулиновой кислоты - основополагающие исследования и их результаты / Г.Штепп, С. Вагнер, Д. Цаак; пер. с нем. - М. 2008. - С. 23.

62. Эффективная коррекция нарушений биоценоза влагалища вне и во время беременности: почему это важно и что нового? / В.Е. Радзинский [и др.] // Доктор. Ру. - 2010. - №7 (58) - С. 20-26.

63. Эффективность фотодинамической терапии у женщин с остроконечными кондиломами вульвы / И. А. Аполихина [и др.] // Материалы 4-го съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 341.

64. 5-aminolaevulinic acid and photodynamic therapy reduce HSV-1 replication in HaCat cells through an apoptosis-independent mechanism / F. Ayala [et al.] // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2008. - Vol. 24(5). - P. 237-243.

65. 5-Aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy of intraepithelial neoplasia and human papillomavirus of the uterine cervix a new experimental approach / F. Wierrani [et al.] // Cancer Detect. Prev. - 1999. - Vol. 23, № 4. - Р. 351- 355.

66. A pilot study for a screening trial of cervical fluorescence spectroscopy / A. Nath [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2004. - Vol. 14. - Р. 1097-1107.

67. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of photodynamic therapy using 5-aminolaevulinic acid for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia / A.A. Barnett [et al.] // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol.103 (6). - Р. 829-832.

68. Aminolevulinic acid (ALA)-assisted photodynamic diagnosis of subclinical and latent HPV infection of external genital region / H. W. Wang [et al.] // Photodiagnosis Photodyn. Ther. -2008. - Vol. 5 (4). - Р. 251-255.

69. Antiseptics and disinfectants for the treatment of bacterial vaginosis: a systematic review / V. Hans [et al.] // BMC Inf. Dis. - 2012. - Vol. 12. - P.148.

70. Apoptosis-inducing effect of 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy (5-ALA-PDT) on cervical cancer cell lines / G. F. He. [ et al.] // Ai Zheng. - 2008. - Bd. 27 (9). - S. 897-904.

71. Assessment of 5-aminolevulinic acid-induced porphyrin fluorescence in patients with peritoneal endometriosis / P. Hillemanns [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. -Vol. 183(1). - Р. 52-57.

72. Autofluorescence spectroscopy for the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia / H. Weingandt [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 109. - Р. 947-951.

73. Brodell, L.A. The diagnosis and treatment of human papillomavirus-mediated genital lesions / L. A. Brodell, M. G. Mercurio, R. T. Brodell // Cutis. -2007. - Vol.79(4). - P. 5-10.

74. Brown, D.R. Distribution of human papillomavirus types in cervicovaginal washings from women evaluated in a sexually transmitted diseases clinic / D.R. Brown, D. Legge , B.Qadadri // Sex. Transm. Dis. - 2002. - Vol. 29. -P. 763-768.

75. Buchta, V. Pitfalls of current laboratory diagnosis and treatment of vulvovaginal candidiasis / V. Buchta, J. Spacek // Clin. Microbial. Infekc. Lec. -2011. - Vol. 17(5). - P. 158-163.

76. Butorina D.N., Krasnovskii A.A., Priezzhev A.V. Study of kinetic parameters of singlet molecular oxygen in aqueous porphyrin solutions. Effect of detergents and the quencher sodium azide / D. N. Butorina, A. A. Krasnovskii, A. V. Priezzhev // Biofizika. - 2003. - Bd.48 (2). - S. 201-209.

77. Candida Infection of the Genitourinary Tract / J. M. Achkar [et al.] // Clin. Microb. Rev. - 2010. - P. 253-273.

78. Castano, A. P. Mechanisms in photodynamic therapy / A.P. Castano, T.N. Demidova, M. R. Hamblin // Photodiagn. Photodyn. Ther. - 2005. - Vol. 2. - P. 91 - 106.

79. Comparative study of photodynamic therapy vs CO2 laser vaporization in treatment of condylomata acuminata: a randomized clinical trial / K. Chen [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2007. - Vol. 156 (3). - P. 516-520.

80. Comparison of sensitizers by detecting reactive oxygen species after photodynamic reaction in vitro / H. Kolarova [et al.] // Toxicol. in vitro. - 2007. -Vol. 21 (7). - P. 1287-1291.

81. Complementary therapy and genital warts / D. Goldmeier [et al.] / Sex. Transm. Infect. - 2005. -Vol. 81, № 4. - P. 360.

82. Del-Cura, G. F. Patient preferences and treatment safety for uncomplicated vulvovaginal candidiasis in primary health care. PRESEVAC project. / G. F. Del-Cura // BMC Public. Health. - 2011. - Vol. 31(11). - P. 63-65.

83. Determinants of low-risk and high-risk cervical human papillomavirus infections in Montreal University students / H. Richardson [et al.] / Sex. Transm. Dis.

- 2000. - Vol. 27. - Р. 79-86.

84. Diagnosis of vulvovaginitis comparison of clinical and microbiological diagnosis / B. E. Esim [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2010. - Vol. 282 (5). - Р. 515-559.

85. Donders, G. G. Treatment of bacterial vaginosis: what we have and what we miss / G. G. Donders, J. Zodzika, D. Rezeberga // Exp. Opin. Pharmacother.

- 2014. - Vol. 15 (5). - P. 645 - 657.

86. Effects of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy on cervical cancer: in vivo experiment with nude mice / G. F. He [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2008. - Bd. 88 (9). - S. 635-640.

87. Effects of photodynamic therapy using 5-aminolevulinic acid on cultured human adenomyosis-derived cells / Н. Suzuki-Kakisaka [et al.] // Fertil. Steril.-2007. - Vol. 87 (1). - P. 33-38.

88. Eradication and reinfection of human papillomavirus after photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia / H. Ichimura [et al.] // J. Clin. Oncol. -2003. - Vol. 8 (5). - Р. 322-325.

89. Evaluation of photodynamic therapy using topical aminolevulinic acid hydrochloride in the treatment of condylomata acuminata : a comparative, randomized clinical trial / J. Liang [et al.] // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2009. - Vol. 25 (6). - Р. 293-297.

90. Feasibility study to detect ovarian cancer micrometastases by fluorescence photodetec-tion / A. L. Major [ et al.] // Lasers Med. Sci. - 2002. - Vol. 17. - Р. 2-5.

91. Filler, S. G. Insighta from human studies into the best defense against candidiasis / S. G. Filler // Citokine. - 2012. - Vol. 58 (1). - Р. 129 - 132.

92. Fluence rate-dependent intratumor heterogeneity in physiologic and cytotoxic responses to Photofrin photodynamic therapy / T. M. Busch [et al.] // Photochem. Photobiol. Sci. - 2009. - Vol. 8. - Р. 1683-1693.

93. Fluorescence diagnosis and photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX in gynecology : an overview / M. Loning [et al.] // Zentralbl. Gynakol. - 2006. - Bd. 128 (6). - S. 311-317.

94. Fluorescence diagnosis of endometriosis using 5-aminolevulinic acid / E. Malik [et al.] // Surg. Endosc. - 2000. - Vol. 14 (5). - P. 452-455.

95. Fluorescence diagnosis with 5-ALA thermogel of cervical intraepithelial neoplasia / V. Andikyan [et al.] // Gynekol. Geburtshilfliche Rundsch. - 2004. - Bd. 44 (1). - S. 31-37.

96. Fluorescence hysteroscopy using 5-aminolevulinic: a descriptive study / P. Wyss [et al.] // Lasers. Surg. Med. -2003. - Vol. 33, № 3. - P. 209-212.

97. Fluorescence spectroscopy: a diagnostic tool for cervical intraepithelial neoplasia (CIN) / N. Ramanujam [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1994. - Vol. 52. - P. 31- 38.

98. Foote, C. S. Singlet oxygen / C. S. Foote / Ed. H.H. Wasserman, R.W. Murray. - N.Y. : Acad. Press, 1979. - P. 139 - 171.

99. Foscan uptake and tissue distribution in relation to photodynamic efficacy/ P. Cramers [et al.] / Br. J. Cancer. - 2003. - Vol. 88(2). - P. 283-290.

100. Foscan-based photodynamic treatment in vivo: correlation between efficacy and Foscan accumulation in tumor, plasma and leukocytes / S. Sasnouski [et al.] / Oncol. Rep. -2004. - Vol. 12 (3). - P. 639-645.

101. Gall S.A. Female genital warts: global trends and treatments / S. A. Gall // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 9 (3). - P. 149-154.

102. Genital warts treated by photodynamic therapy / D. Kacerovska [et al.] // Skinmed. - 2007. - Vol. 6 (6). - P. 295-297.

103. Georgieva, S. Nature of cervical cancer and other HPV - associated cancers / S. Georgieva, V. Iordanov, S. Sergieva // J. BUON. - 2009. - Vol. 14 (3). -P. 391-398.

104. Hematoporphyrin derivative and photoradiation therapy of malignant tumors / J. J. McCaughan [et al.] // Lasers Surg. Med. - 1983. - Vol. 3 (3). - Р. 199209.

105. High efficacy of photodynamic therapy on rat endometrium after systemic administration of benzoporphyrin derivative monoacid ring / P. Mhawech [et al.] // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18 (8). - Р. 1707-1711.

106. Hornung, R. Photomedical аppгoaches for the diagnosis and treatment of gynecologic cancers / R. Hornung // Curr. Drug. Targets Immune Endocr. Metab. Disord. - 2001. - Vol. 1. - P. 165-177.

107. Iikit, M. The epidemiology, pathogenesis and diagnosis of vulvovaginal candidosis i a mycological perspective / M. Iikit, A. B. Guzel // Crit. Rev. Microbiol. - 2011. -Vol. 37 (3). - Р. 250-261.

108. Immunological and viral factors associated with the response of vulval intraepithelial neoplasia to photodynamic therapy / E. S. Abdel-Hady [et al.] // Cancer Res. - 2001. - Vol.61 (1). - Р. 192-196.

109. Impact of vaginal ascorbic acid on abnormal vaginal microflora / M. Zodzika [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2013. - Vol. 288. - P. 1039 - 1044.

110. In vivo fluorescence kinetics and photodynamic therapy in condylomata acuminate / I. M. Stefanaki [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 149 (5). - Р. 972-976.

111. In vivo local fluorescence spectroscopy in PDD of superficial bladder cancer / N. Bulgakova [et al.] // Medical Laser Application. - 2009. - Vol. 24. - P. 247-255.

112. Influence of the menstrual cycle on aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX fluorescence in the endometriumi in vivo study / A. Degen [et al.] / Lasers. Surg. Med. - 2005. - Vol. 36 (3). - Р. 234-237.

113. Insinga, R. P. Epidemiologic natural history and clinical management of Human Papillomavirus (HPV) Disease i a critical and systematic review of the literature in the development of an HPV dynamic transmission model / R. P. Insinga, E. J. Dasbach, E. H. Elbasha // BMC Infect. Dis. -2009. - Vol. 9. - Р. 119.

114. Interferon for the treatment of genital warts: a systematic review/ J. Yang [et al.] / BMC Infect. Dis. - 2009. - Vol. 21, № 9. - P.156.

115. Irradiance-dependent photobleaching and pain in 5-aminolevulinic acid-photodynamic therapy of superficial basal cell carcinomas / W. J. Cottrell [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. -Vol.14 (1). - P. 4475-4483.

116. Jori, G. The role of lipoproteins in the delivery of tumour-targeting photosensitizers / G. Jori, E. Reddi // Int. J. Biochem. - 1993. - Vol. 25 (10). - P. 1369-1375.

117. Joura, E. A. Epidemiology, diagnosis and treatment of vulvar intraepithelial neoplasia / E. A. Joura // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 14 (1). - P. 39-43.

118. Kennedi, M. A. Vulvovaginal Candidiasis Caused by Non-albicans Candida Species : New Insights / M. A. Kennedi, J. D. Sobel // Curr. Infect. Dis. Rep.

- 2010. - Vol. 12 (6). - P. 465-470.

119. Kerr, J. F. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J. F. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie // Br. J. Cancer.

- 1972. - Vol. 26. - P. 239-257.

120. Knowledge of human papillomavirus: differences by self-reported treatment for genital warts and sociodemographic characteristics / J. Koshiol [et al.] / J. Health Commun. - 2009. - Vol. 14 (4). - P. 331-345.

121. Koren, H. Photodynamic therapy in gynaecologic cancer / H. Koren, G. Alth // J. Photochem. Photobiol. - 1996. - Vol. 36 (2). - P. 189-191.

122. Krammer, B. ALA and its clinical impact, from bench to bedside / B. Krammer, K. Plaetzer // Photochem. Photobiol. Sci. - 2008. - Vol. 7 (3). - P. 283289.

123. Krasnovskii, A. A. Photodynamic activity and singlet oxygen / A. A. Krasnovskii // Biofizika. - 2004. - Bd. 49 (2). - S. 305-321.

124. Kubushiro, K. Surgical treatment for cervical cancer / K. Kubushiro, T. Iwata, S. Nozawa // Nippon Rinsho. - 2004. - Bd. 62. - S. 134-140.

125. Kurwa, H. A. Single-episode photodynamic therapy and vulval

intraepithelial neoplasia type III resistant to conventional therapy / H. A. Kurwa, R. J. Barlow, S. Neill // Br. J. Dermatol. - 2000. - Vol. 143 (5). - P. 1040-1042.

126. Langley, P. C. A cost-effectiveness analysis of sinecatechins in the treatment of external genital warts / P. C. Langley // J. Med. Econ. - 2010. - Vol. 13 (1). - P. 1-7.

127. Laser-induced autofluorescence in diagnosis of precancer and early stage cancer of cervix. International symposium on laser medical applications / E. G. Novikova [et al.] // Book of abstracts. - Moscow, 2010. - P. 9.

128. Liu, Y. X. 5-aminolaevulinic acid-photodynamic therapy for the treatment of cervical condylomata acuminata / Y. X. Liu, H. Y. Zheng, X. R. Liu / Chin. Med. Sci. J. - 2009. - Vol. 24 (3). - P. 151-155.

129. Maehama, T. Prevalence of HPV infection in cervical cytology-normal women in Okinawa, Japan, as determined by polymerase chain reaction / T. Maehama, T. Asato, K. Kanazawa // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2000. - Vol. 69. - P. 175-176.

130. Martin-Hirsch, P. L. Photodynamic therapy of lower genital tract neoplasia / P. L. Martin-Hirsch, H. C. Kitchener, I. N. Hampson // Gynecol. Oncol. -2002. - Vol. 84 (1). - P. 187-189.

131. Mayeaux E.J., Dunton C. Modern management of external genital warts / E. J. Mayeaux, C. Dunton C. // J. Low Genit. Tract Dis. - 2008. - Vol. 12 (3). - P. 185-192.

132. Menndling, W. Guideline vulvovaginal candidosis (2010) of the German Society for Gynecology and Obstetrics, the Working Group for Infections and Infectimmunology in Gynecology and Obstetrics, the German Society of Dermatology, the Board of German Dermatologists and German Speaking Micological Society / W. Menndling, J. Brasch // Mycoses. - 2012. - Vol. 55 (3). -P. 1-13.

133. Meta-analysis of 5% imiquimod and 0.5% podophyllotoxin in the treatment of condylomata acuminate / J. Yang [et al.] // Dermatology. - 2006. - Vol. 213, № 3. - P. 218-223.

134. Microarraybased identification of clinically relevant vaginal bacteria in realation to bacterial vaginosis / J. A. Dols [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 204. - P. 305. el - 7.

135. Mittal, V. Development of modified diagnostic criteria for bacterial vaginosis at peripherial bealth centers in developing countries / V. Mittal, A. Jain, Y. Pradeep // J. Infect. Dev. Ctries. - 2012. - Vol. 6 (5). - P. 373 - 377.

136. Optical integrating balloon device for photodynamic therapy / P. J. Dwyer [et al.] / Lasers Surg. Med. - 2000. - Vol. 26 (1). - Р. 58-66.

137. Pappas P. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis i 2009 update by the Infections Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. - Vol. 48. - P. 503-535.

138. PCR detection rates of high risk human papillomavirus DNA in paired self-collected urine and cervical scrapes after laser CO2 - conization for high-grade cervical intraepithelial neoplasia / M. Fambrini [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2008. -Vol. 109 (1). - Р. 59-64.

139. Pharmacokinetics and selectivity of aminolevulinic acid-induced porphyrin synthesis in patients with cervical intraepithelial neoplasia / S. A. Pahernik [et al.] // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 78 (3). - Р. 310-314.

140. Pharmacokinetics and selectivity of porphyrin synthesis after topical application of hexaminolevulinate in patients with cervical intraepithelial neoplasia / P. Hillemanns [et al.] // Am. J. Obstetr. Gynecol. - 2008. - Vol. 198 (3). - P. 300 -307.

141. Photodynamic diagnosis and therapy in gynecology / P. Soergel [et al.] // J Environ Pathol. Toxicol. Oncol. - 2008. - Vol. 27 (4). - Р. 307-320.

142. Photodynamic diagnosis of vulvar precancerous conditions and invasive cancers using 5-aminolevulinic acid / K. M. Akoel [et al.] // Ginekol. Pol. - 2003. -Bd. 74 (9). - S. 662- 665.

143. Photodynamic endometrial ablation for the treatment of dysfunctional uterine bleedingi a preliminary report / A. F. Degen [et al.] // Lasers. Surg. Med. -2004. - Vol. 34, №1. - Р. 1-4.

144. Photodynamic endometrial ablation: morphological study / P. Wyss [et al.] // Lasers Surg. Med. - 2003. - Vol. 32, № 4. - P. 305-309.

145. Photodynamic therapy (PDT) for early cervical cancer / T. Muroya [et al.] // Gan To Kagaku Ryoho. - 1996. - Bd. 23 (1). - S. 47-56.

146. Photodynamic therapy / T. J. Dougherty [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. -1998. - Vol. 90. - P. 889-905.

147. Photodynamic therapy for early cervical cancer / T. Muroya [et al.] // Nippon Rinsho. - 2004. - Bd. 62. - S. 158-168.

148. Photodynamic therapy in the treatment of microbial infections: Basic principles and perspective applications / G. Jori [et al.] // Lasers Surg. Med. - 2006.

- Vol. 38. - P. 468-481.

149. Photodynamic therapy in women with cervical intraepithelial neoplasia using topically applied 5-aminolevulinic acid / P. Hillemanns [et al.] // Int. J. Cance.

- 1999. - Vol. 81 (1). - P. 34-38.

150. Photodynamic therapy of benign viral vulvar lesions / M. Uhlir [et al.] // Ceska Gynekol. - 2002. - Bd. 67 (6). - S. 320-323.

151. Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia with hexaminolevulinate / P. Soergel [et al.] // Lasers Surg. Med. - 2008. - Vol. 40 (9). -P. 611-615.

152. Photodynamic therapy of genital condylomata in men / T. Herzinger [et al.] // Clin. Exp. Dermatol. - 2006. - Vol. 31 (1). - P. 51-53.

153. Photodynamic therapy of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with 5-aminolevulinic acid / K. A. Keefe [et al.] // Lasers Surg. Med. - 2002. - Vol. 31 (4). - P. 289- 293.

154. Photodynamic therapy of virus-associated precancer and early stages cancer of cervix uteri / O. I. Trushina [et al.] // Photodiagnosis Photodyn. Ther. -2008. - Vol. 5 (4). - P. 256-259.

155. Photodynamic therapy of vulvar and vaginal condyloma and intraepithelial neoplasia using topically applied 5-aminolevulinic acid / M. K. Fehr [et al.] // Lasers Surg. Med. - 2002. - Vol. 30 (4). - P. 273-279.

156. Photodynamic therapy of vulvar intraepithelial neoplasia using 5-aminolevulinic acid / P. Hillemanns [et al.] // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 85 (5). -P. 649-653.

157. Photodynamic therapy using meta-tetrahydroxyphenylchlorin (Foscan) for the treatment of vulval intraepithelial neoplasia / S. M. Campbell [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2004. - Vol. 151, № 5. - P. 1076-1080.

158. Photodynamic therapy using topically applied dihematoporphyrin ether in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia / B. J. Monk [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1997. - Vol. 64 (1). - P. 70-75.

159. Photodynamic treatment for lower genital tract intraepithelial neoplasia / P. L. Martin-Hirsch [et al.] // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 1403.

160. Photosensitizers in clinical PDT / R. R. Allison [et al.] // Photodiagn. Photodyn. Ther. - 2004. - Vol. 1. - P. 27-42.

161. Photosensitizing efficiencies, tumor- and cellular uptake of different photosensitizing drugs relevant for photodynamic therapy of cancer / J. Moan [et al.] // Photochem. Photobiol. - 1987. - Vol. 46. - P. 713-721.

162. Presence of a polymicrobial endometrial biofilm in patients with bacterial vaginosis / A. Swidsinski [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - P. e 53997.

163. Prevalence and risk factors of bacterial vaginosis during the first trimester of pregnancy in a large French population-based study / D. Desseanve [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2012. - Vol. 163. - P. 30 - 34.

164. Production of reactive oxygen species after photodynamic therapy by porphyrin sensitizers / H. Kolarova [et al.] // Gen. Physiol. Biophys. - 2008. - Vol. 27 (2). - P. 101-105.

165. Prognostic significance of high-risk HPV persistence after laser CO2 conization for high-grade CIN : a prospective clinical study / M. G. Fallani [ et al.] // Eur. J Gynaecol Oncol. - 2008. - Vol. 29 (4). - P. 378-382.

166. Psychological burden of anogenital warts/ I. Dediol [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2009. - Vol. 23 (9). - P.1035-1038.

167. Pustotina, O.A. Urogenital infection in pregnant women : clinical signs and outcome / O. A. Pustotina // J. Perinat. Med. - 2013. - Vol. 41. - P. 135.

168. Response of vulval lichen sclerosus and squamous hyperplasia to photodynamic treatment using sustained topical delivery of aminolevulinic acid from a novel bioadhesive patch system / A. A. Zawislak [et al.] // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2010. - Vol. 25(2). - P. 111-113.

169. Role of p53 and ATM in photodynamic therapy-induced apoptosis / V. Heinzelmann-Schwarz [et al.] // Lasers Surg. Med. - 2003. - Vol. 33 (3). -P. 182189.

170. Schenck, G. O. Possibilities of intervention of sensitizing and desensitizing adjuncts in radiochemistry and radiobiology. Fundamentals of radiochemichal sensitization / G. O. Schenck, O. A. Neumueller, R. Koch // Strahlentherapie. - 1961. - Bd. 114. - S. 321-336.

171. Schwebke, J.R. Intravaginal Metronidazole / Miconazole for the treatment of Vaginal Trichomoniasis / J. R. Schwebke, S.Y. Lensing, J. Sobel // Sex. Transmit. Dis. - 2013. - Vol. 40 (9). - P. 679 - 760.

172. Selective photosensitizer distribution in vulvar condyloma acuminatum after topical application of 5-aminolevulinic acid / M. K. Fehr [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1996. - Vol. 174 (3). - P. 951-957.

173. Selectivity of protoporphyrin IX fluorescence for condylomata after topical application of 5-aminolaevulinic acid: implications for photodynamic treatment / E. V. Ross [ et al.] // Br. J. Dermatol. - 1997. - Vol. 137 (5). - P. 736742.

174. Sertaconazole: an antifungalagent for the topical treatment of superficial candidiasis / A.J. Carrillo-Munoz [ et al.] // Exp. Rev. Antilnfect Ther. - 2013. - Vol. 11(4). - P. 347-358.

175. Sharma, J. Vulval condylomata acuminata / J. Sharma, V.R. Kalrao // Indian Pediatr. - 2007. - Vol.44, № 3. - P. 231-232.

176. Sherrard, J. European (IUSTI/WHO) Guideline on the Management of Vaginal Discharge / J. Sherrard, G. Donders, D. White // Int. J. STD. AIDS. - 2011. -Vol. 22. - P. 421-429.

177. Steben, M. Human papillomavirus: pathophysiology / M. Steben, E. Duarte-Fnmco // Gymanlogic Oncology. - 2007. - Vol. 107 (6). - P. 2-5.

178. Study of protoporphyrin IX (PpIX) pharmacokinetics after topical application of 5-aminolevulinic acid in urethral condylomata acuminate / X. L. [et al.] // Photochem. Photobiol. - 2007. - Vol. 83 (5). - P. 1069-1073.

179. The history of photodetection and photodynamic therapy / R. Ackroyd [et al.] // Photochem. Photobiol. - 2001. - Vol. 74. - P. 656 - 669.

180. The place of photodynamic therapy in gynecology / M. Ascencio [ et al.] // Gynecol. Obstetr. Fertil. - 2007. - Vol. 35(11). - P. 1155-1165.

181. Topical 5-aminolaevulinic n acid-photodynamic therapy for the treatment of urethral condylomata acuminate / X.L. Wang [et al.] / Br. J. Dermatol. -2004. - Vol. 151, № 4. - P. 880-885.

182. Understanding vaginal microbiome completely from an ecological perspective / R.J. Hickley [et al.] // Transl. Res. - 2012. - Vol. 160. - P. 267 - 282.

183. United Kindom National Guidline on the Management of Vulvovaginal Candidiasis, 2007 [Electronic resouce] // URL: http:// www.bashh.org./guidelines.

184. Vaginal microbiome of reproductive - age women / J. Ravel [et al.] // Proc. Natl. Acad, Sci USA. - 2011. - Vol. 108. - P. 4680 - 4687.

185. Verstraelen, H. Bacterial vaginosis: an update on diagnosis and treatment / H. Verstraelen, R.Verbelst // Expert Rev Anti Infect Ther.- 2009.- Vol. 7. - P. 1109 -1124.

186. Wei, W. Photodynamic therapy and its application in gynecologic oncology/ W. Wei, K. Shen / Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. - 2003. -Bd. 25, № 4. - S. 484-486.

187. Workowski K., Berman S. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010 [Electronic resouce] // MMWR. - 2010. - Vol. 59(RR12). - P.1. -110. URL: http:// www.cdc.gov/mmwr.