Физиологические и фармакологические эффекты спиронолактона и канренона как перспективных средств лечения алкогольной зависимости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, доктор наук Кашкин Владимир Александрович

• Кашкин Владимир Александрович
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Кашкин Владимир Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структура и функции Na/K-ATФазы

1.2 Ыа/К-АТФаза как специфический рецептор для кардиотонических стероидов

1.3 Подтипы эндогенных кардиотонических стероидов

1.4 Различная чувствительность Na/K-ATФазных изоформ к кардиотоническим стероидам

1.5 Стресс и кардиотонические стероиды

1.6 Расстройства настроения и активность Na/K-ATФазы

1.7 Этанол и нейротрансмиттерные системы

1.8 Абстиненция и зависимость

1.9 Алкогольная зависимость и Ш/^АТФаза

1.10 Новые терапевтические возможности

1.11 Модулирование оуабаин-зависимогорецепторного сайтаNa/K-ATФазы

1.12 Современная лекарственная терапия алкогольной зависимости

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Препараты

2.3 Измерение активности Ка/К-АТФазы и концентраций биологически активных веществ

2.3.1 Методы определения активности ^/К-АТФазы в эритроцитах

2.3.2 Подготовка и определение активности Na/K-АТФазы в клетках почек

2.3.3 Методы определения концентраций маринобуфагенина и оуабаина в моче и плазме крови

2.3.4 Получение и очистка маринобуфагенина

2.3.5 Методы определения концентраций вазопрессина в плазме крови

2.3.6 Метод определения концентрации натрия в моче

2.4 Подготовка и проведение количественное определение экспрессии белка

2.4.1 Метод получения изолированных фибробластов сердца крыс

2.4.2 Вестерн-блот анализ (Western Blot Analysis, иммуноблоттинг)

2.4.3 Вестерн-блот анализ коллагена-1

2.4.4 Оценка синтеза коллагена по включениям (3Н)пролина

2.4.5 Определение активности протеинкиназы С дельта (ПКСд) в ядре и цитозоле клеток

2.5 Методы поведенческой фармакологии

2.5.1 Методика свободного потребления алкоголя в двухбутылочном тесте

2.5.2 Методика рецидива, основанная на эффекте депривации от этанола

2.5.3 Метод оценки дискриминативных стимульных свойств «классических» опиатов

2.5.4 Оценка двигательной активности в экспериментальных боксах для автоматической регистрации локомоторной активности (актометр), как модель неподкрепляемого поведения

2.5.5 Оценка двигательной активности в беговом колесе (running wheel) как модель подкрепляемого поведения

2.5.6 Метод выработки и поддержания реакции свободного потребления этанола в оперантных камерах

2.5.7 Внутримозговая имплантация электродов у крыс

2.5.8 Процедура внутримозговой самостимуляции системы «награды»

2.5.9 Процедура неинвазивного измерения систолического артериального давления у крыс

2.6 Методы статистического анализа результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Спиронолактон и канренон являются конкурентами маринобуфагенина за связь с Ка/К-АТФазой

3.1.1 Эффект маринобуфагенина на экспрессию коллагена в фибробластах сердца крыс

3.1.2 Эффект блокады Na/K-АТФазного «сигналинга» на МБГ-индуцированную экспрессию коллагена

3.1.3 Влияние канренона на способность МБГ ингибировать активность Na/K-АТФазы

3.1.4 Спиронолактон и канренон препятствуют развитию МБГ индуцированного фиброза

3.1.5 Влияние канренона на функциональное состояние МБГ-зависимой активности Ка/К-АТФазы

3.1.6 Влияние канренона на активность эритроцитарной Na/K-АТФазы у больных ХПН

3.1.7 Обсуждение результатов

3.2. Стадия инициации и поддержания потребления алкоголя

110

3.2.1 Выработка и поддержание свободного потребления этанола в двухбутылочном тесте

3.2.1.1 Влияние спиронолактона на потребление этанола у крыс

3.2.1.2 Влияние канренона на потребление этанола у крыс

3.2.1.3 Влияние оуабаина на потребление этанола у крыс

3.2.2 Выявление индивидуальной чувствительности крыс к этанолу на фоне введения спиронолактона

3.2.3. Маринобуфагенин и индивидуальная чувствительность крыс к алкоголю

3.2.3.1. Корреляция между свободным употреблением алкоголя и исходной концентрацией МБГ в моче у крыс

3.2.3.2. Влияние спиронолактона на корреляцию между свободным употреблением алкоголя и экскрецией МБГ у крыс

3.2.4 Влияние модуляторов натриевого насоса на выработку и поддержание реакции свободного потребления этанола в оперантных камерах

3.2.5 Влияние спиронолактона на систолическое артериальное давление у алкоголизированных крыс

3.2.6 Влияние спиронолактона на активность Na/K-АТФазы у алкоголизированных крыс

3.2.7 Влияние введения СПН на экскрецию маринобуфагенина у крыс

3.2.8 Экскреция натрия на фоне потребления алкоголя и введения спиронолактона у крыс

3.2.9 Оценка влияния спиронолактона на локомоторную активность у крыс

3.2.9.1 Оценка локомоторной активности крыс в установке «актометр» на фоне введения спиронолактона

3.2.9.2 Оценка локомоторной активности на фоне введения спиронолактона в тесте «вращения колеса» (running wheel) у крыс

3.2.10 Исследование влияния канренона на дифференцировочные стимульные свойства морфина и буторфанола

3.2.11 Исследование влияние канренона на пороги реакции электрической самостимуляции головного мозга крыс

3.2.11.1 Влияние различных доз этанола на пороги электрической самостимуляции у крыс

3.2.11.2 Изучение влияния канренона на пороги самостимуляции

3.2.11.3 Изучение влияния канренона на вызванное этанолом снижение порогов самостимуляции

3.2.12 Выработка и поддержание свободного потребления 0,1% раствора сахарина в двухбутылочном тесте

3.2.13 Обсуждение результатов

3.3. Стадия повторной инициации потребления алкоголя (рецедив, "relapse")

3.3.1 Оценка влияния спиронолактона на депривационный эффект алкоголя у крыс

3.3.2 Восстановление угашенной оперантной реакции, вызванной стимулами, ранее ассоциированными с предъявлением этанола

3.3.3 Обсуждение результатов

3.4. Стадия алкогольного абстинентного синдрома

3.4.1 Иммунобиохимические изменения при алкогольном абстинентном синдроме у крыс, методика форсированного введения 20% раствора этанола

3.4.2 Физиологические и биохимические показатели на фоне алкогольного абстинентного синдрома при свободном потреблении этанола у крыс

3.4.3 Влияние спиронолактона на физиологические и биохимические показатели на

фоне алкогольного абстинентного синдрома у крыс

3.4.4 Выявление возможного взаимодействия МБГ и вазопрессина у крыс при алкогольном абстинентном синдроме

3.4.5 Биохимические и физиологические события при алкогольном абстинентном синдроме у пациетов с диагнозом хронический алкоголизм (пилотное исследование)

3.4.6 Обсуждение результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВП аргинин-вазопрессин

ААС алкогольный абстинентный синдром

ВТО вентральная тегментальная область (вентральная покрышка)

в/б внутрибрюшинная инъекция

в/в внутривенное введение

в/ж внутрижелудочное введение

ГАМК гамма-аминомасляная кислота

ДМСО диметилсульфоксид

МБГ маринобуфагенин

ОУ оуабаин

САД систолическое артериальное давление

СПН спиронолактон

ПКС протеинкиназа С

РЭСМ реакции электрической самостимуляции мозга

ЦНС центральная нервная система

КТС кардиотонические стероиды

п/к подкожное введение

ЭДФ эндогенный дигиталисоподобный фактор

ANOVA ANalysis Of VAriance, дисперсионный анализ

M mean - среднее

NMDA N-метил-Б-аспарагиновая кислота

n количество

S.E.M. standard error of mean - ошибка среднего

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физиологические и фармакологические эффекты спиронолактона и канренона как перспективных средств лечения алкогольной зависимости»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы обусловлена ростом распространенности аддиктивных расстройств (в том числе и алкоголизма), а также малой разработкой проблемы биологических основ указанных заболеваний и путей направленного поиска средств их фармакотерапии. Актуальность проблемы связана также с недостаточной эффективностью, безопасностью и малочисленностью существующих препаратов для лечения алкоголизма. Однако с 2009 года в Российской Федерации (РФ) идет неуклонное и последовательное снижение потребления алкоголя, которое в 2006 году составляло 13,7 литров чистого спирта на каждого жителя страны старше 15-ти лет, а к 2018 году данный показатель снизился до 11,7 литров чистого спирта в год [1]. По данным Роспотребнадзора данный показатель составляет около 10 литров на человека [2]. Помимо пропаганды здорового образа жизни, свой вклад вносит организация психологических программ, которые повышают эффективность лечения алкоголизма и увеличивают процент годовых ремиссий до 53% [3, 4]. С 2009 года на 30% снизилось число случаев острых отравлений алкогольной и спиртосодержащей продукцией. Количество больных, взятых под диспансерное наблюдение с диагнозом «алкоголизм», установленным впервые в жизни, снизилось почти на 37%. Также на 24% снизилась численность больных алкоголизмом, состоящих на учете в лечебно-профилактических организациях [2]. Несмотря на эту позитивную тенденцию, уровень потребления алкоголя в РФ остается высоким. Кроме того, РФ находится на третьем месте в мире по числу смертельных отравлений алкоголем [1].

Помимо самого факта интенсивного влечения к потреблению алкоголя, потери контроля над дозой алкоголя, роста толерантности, формирования абстинентного синдрома, ухудшения социальной и профессиональной деятельности, злоупотребление алкоголем влечет за собой комплекс соматических и психиатрических осложнений, таких как: цирроз печени, острый панкреатит, алкогольная полинейропатия, кардиомиопатия, амблиопия, деменция Вернике и Корсакова, фетальный алкогольный синдром плода, злокачественные новообразования и острые психозы, включая белую

горячку (delirium tremens). Злоупотребление алкоголем становится причиной более 32% всех смертей в России. В эту статистику входит и непосредственно отравление алкоголем, и осложнения, связанные с его потреблением: патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, цирроз печени, острый панкреатит, а также смерти в дорожно-транспортных происшествиях, убийства и самоубийства [5].

Алкоголь и алкогольная зависимость, помимо ущерба здоровью нации, наносит и колоссальный экономический урон. В год тратится около 2-х триллионов рублей на покрытие расходов на лечение алкоголизма и сопутствующих заболеваний, социальные выплаты, в т.ч. в связи с последствиями дорожно-транспортных происшествий, и производство самого алкоголя, прибыль от которого в 20 раз меньше расходов по устранению причиненного вреда [6].

Наличие аддиктивного потенциала традиционно рассматривается как один из основных факторов возникновения и поддержания наркомании в целом, и алкоголизма, в частности. К сожалению, несмотря на значительные силы и средства, затраченные на изучение патогенеза алкоголизма, эффективность лекарственной терапии аддиктивной патологии в настоящее время весьма низка. Одним из объяснений этого феномена является нехватка теоретических представлений о биологических механизмах развития данного заболевания. Отсутствие ощутимого прогресса в фармакотерапии алкоголизма свидетельствует о необходимости дополнения теоретических представлений, лежащих в основе поиска лекарственных препаратов, применяемых в клинической наркологии.

В настоящее время работы по изысканию фармакологических средств для лечения алкоголизма проводятся во многих научных центрах мира. В США терапия и профилактика алкоголизма осуществляется тремя официальными, зарегистрированными FDA (Food and Drug Administration), препаратами: дисульфирам (Antabuse®), налтрексон (только Vivitrol® для инъекционного введения), акампросат (Campral®). Препарат для терапии табакокурения - варениклин (ChaMPIX®), который показал свою эффективность и в терапии алкоголизма [7, 8], находится на заключительной фазе клинических исследований. В странах Евросоюза

зарегистрированных препаратов для профилактики и лечения алкоголизма немногим больше - это габапентин (Horizant®), топирамат (Торатах®), ондансетрон, налмефен ^Н^го®), баклофен и налтрексон (Revia® для перорального применения, и Vivitrol® для инъекционного введения) [9]. Однако не следует забывать, что наряду с фармакологической терапией, в лечении алкоголизма применяется оптимальная когнитивная и поведенческая психотерапия, а также другие нелекарственные подходы, которые являются лечебными стандартами Всемирной Организации Здравоохранения [10].

В сфере теоретических исследований происходит смещение исследовательской активности от модуляции опиоидных и дофаминовых рецепторов в сторону широкого применения методов оценки изменений в системах ионных каналов, вторичных посредников, экспрессии структур быстрого реагирования генома и роли данных изменений в патогенезе алкоголизма [11-13].

Анализ современных подходов к поиску и созданию новых эффективных средств для лечения алкоголизма позволяет выявить некоторые тенденции. Так, например, разработка препаратов, действующих на основные механизмы патогенеза или фазы заболевания, является приоритетным направлением. Такие лекарственные кандидаты должны снимать острую интоксикацию, уменьшать потребление алкоголя, снимать симптомы алкогольного абстинентного синдрома или давать устойчивую ремиссию, препятствуя рецидивам употребления этанола. Другой подход к поиску основан на мультифакторности воздействия этанола на организм, что обуславливает интерес к поиску препаратов, действующих одновременно на несколько молекулярных мишеней, участвующих в патогенезе заболевания или на общий патофизиологический механизм. Также интерес представляет исследование новых возможностей применения уже известных препаратов.

Как известно, поиск и создание новых лекарственных препаратов является длительным, дорогостоящим и рискованным процессом. В связи с этим очень перспективным является исследование возможностей использования уже известных

средств по новым показаниям к применению. Этот подход, получивший название «репозиционирование лекарств», представляется крайне привлекательным и с инвестиционной точки зрения. Интересно, что изучение случаев успешного применения известных препаратов за пределами их первичного клинического использования, зачастую приводит к открытию новых фармакологических мишеней и показаний.

Примером такого открытия является случайное выявление способности антигельминтного препарата дисульфирам (Antabuse®) блокировать ацетатдегидрогеназу и тем самым увеличивать концентрацию ацетальдегида -токсического метаболита, который ответственен за многие побочные свойства этанола [14]. В результате препарат стали применять в лечении хронического алкоголизма [15]. Также была открыта возможность использования в терапии алкоголизма препарата для лечения табакокурения - варениклина (ChaMPIX®), который показал свою эффективность как в эксперименте на мышах [16] и крысах [17], так и в клинических исследованиях [7, 8] (№ исследований NCT01011907, NCT01169610, NCT01347112, NCT01092702). Не стал исключением и баклофен (Lioresal®), разработанный в 1962 году химиком Heinrich Keberle как миорелаксант центрального действия для лечения эпилепсии [18, 19], а с 2014 года - разрешенный для терапии алкогольного абстинентного синдрома во Франции.

Однако разработанные и применяемые препараты для терапии и профилактики алкоголизма имеют ряд ограничений. Было показано, что налтрексон (Revia®) имеет скромный терапевтический эффект при неконтролируемом потреблении алкоголя среди 7200 пациентов, больных алкоголизмом. Препарат снизил риск потребления алкоголя всего на 15%, а количество дней запоя сократил лишь на 4% [20]. В другом исследовании увеличение эффективности терапии алкоголизма у 40% пациентов европейского происхождения препаратами дисульфирам (Antabuse®) и противоэпилептическим препаратом топирамат (Topamax®) стало возможным, благодаря открытию факта генных мутаций глутаматного рецептора у данной части

популяции [21]. Прошедший 2-ю фазу клинических исследований препарат габапентин (Horizant®) (№ исследований NCT02252536), показал свою эффективность только при купировании рецидива употребления алкоголя [22]. Завершенный в 2018 году мета-анализ эффективности препарата баклофен (Ью^а1®) при лечении алкоголизма 2-й и 3-й стадии показал, что прием препарата не влиял на количество «трезвых» дней после завершения курса терапии. Также терапия баклофеном не уменьшала количество употребляемого алкоголя и не снижала субъективную оценку степени тяги к алкоголю, показатель тревожности и выраженность симптомов депрессии [23].

В связи с этим возникает вопрос, почему в одном случае терапия препаратами дает положительный результат в отношении только определенной стадии заболевания или у определенной группы пациентов, а в другом оказывается неэффективной совсем? Воздействие, например, препаратами, блокирующими опиатные рецепторы (налтрексон), направлено только на функциональность нейротрансмиттеров системы награды [24, 25] и не затрагивает другие патофизиологические процессы, такие как дегидратация клеток и тканей при употреблении этанола и изменение физико-химических свойств клеточной мембраны. Другой пример - профилактика алкоголизации при помощи дисульфирама эффективна только у определенной группы больных с мутацией глутаматного рецептора [21].

Учитывая вышеизложенное, представляется рациональным использовать подход поиска препаратов для терапии алкоголизма, основанный на репозиционировании «старых» лекарственных препаратов. Давно известно, что при хроническом воздействии этанола нарушается осмотическая регуляция мозга. Данное нарушение связано с повышением потери воды клетками [26, 27] и активацией выхода антидиуретического гормона [28, 29]. Поэтому исследование процессов дегидратации и ее коррекции при воздействии алкоголя представляется перспективным.

Ка/К-АТФаза является трансмембранным белком, который обеспечивает ассиметричное распределение ионов №+ и К+ между внутренним пространством

клетки и внеклеточной средой за счет их активного АТФ-зависимого транспорта. Благодаря поддержанию трансмембранных градиентов Na+ и K+, лежащих в основе функционирования натрий-зависимых транспортных систем, Na/K-АТФаза играет исключительно важную роль в поддержании процессов электрической возбудимости и водно-электролитного обмена в организме [30].

За последние два десятка лет была определена сигнальная функция Na/K-АТФазы, которая рассматривается в качестве нового принципа регуляции процессов, происходящих в клетке [31-35]. Выделяют несколько сигнальных путей, управляемых Na/K-АТФазой, однако все они так или иначе связаны c действием селективных лигандов Na/K-АТФазы - кардиотонических стероидов (КТС) [36], включая оуабаин [37], маринобуфагенин [38], телоцинобуфагин [39] и буфалин [40]. Учитывая особенности сигнальной функции Na/K-АТФазы, можно предположить, что даже сверхнизкие концентрации эндогенных КТС способны регулировать функционирование клетки, не вызывая при этом изменения насосной активности Na/K-АТФазы и ионных градиентов. В настоящее время именно c такой точки зрения объясняется влияние КТС на синтез белка, пролиферацию и дифференцировку клеток, выживаемость нейронов, апоптоз, обеспечение противоопухолевых и нейропротекторных эффектов [41, 42].

В проведенных ранее исследованиях было показано, что введение маринобуфагенина (лиганда а-1 изоформы Na/K-АТФазы) и дигоксина, ингибитора Na/K-АТФазы, препятствовало развитию специфического поведения поиска алкоголя у грызунов [43, 44], а дальнейшая иммунизация против данных лигандов восстанавливала специфическое поведение поиска алкоголя у животных, что говорит о вовлеченности данной системы в патогенез развития алкогольной зависимости [45]. Однако в дальнейшем всё чаще результаты исследований стали указывать на вовлечение маринобуфагенина в механизмы развития фиброза. В работах Kennedy D. и соавторов [46] было показано, что неизвестный дигоксиноподобный фактор посредством блокады Na/K-АТФазы ответственен за развитие экспериментальной

кардиомиопатии у крыс. Хроническое введение маринобуфагенина в течение 4 недель при помощи осмотических минипомп приводило к развитию сердечной гипертрофии и увеличению площади фиброза миокарда у крыс, в то время как иммунизация против маринобуфагенина у крыс с экспериментальной кардиомиопатией уменьшало патологические проявления [47]. Эти факты ставят под сомнение целесообразность клинического использования маринобуфагенина для лечения алкоголизма. Однако данный факт дает основание рассматривать натриевый насос и его эндогенные лиганды как фармакологическую мишень в терапии алкоголизма и предоставляет возможность репозиционировать лекарственные препараты, в фармакодинамическом профиле которых присутствует взаимодействие с Na/K-АТФазой и ее эндогенными лигандами.

Так, в конце 60-х годов прошлого века Ганс Селье предложил использовать для лечения интоксикации, вызванной передозировкой сердечным гликозидом, дигоксином, калий-сберегающий диуретик спиронолактон (Aldactone®) [48]. Также было обнаружено, что спиронолактон способен купировать седацию и наркоз, вызванные этанолом [49]. Спустя некоторое время, другой коллектив ученых предложил купировать интоксикацию лекарственными препаратами «наперстянки» канреноном (Luvion®), который является основным и активным метаболитом спиронолактона [50, 51]. Затем в 1981 году была доказана способность канренона ингибировать связывание эндогенных КТС с Na/K-АТФазой [52], а двумя годами позднее была сформулирована теория о смешанном агонизме-антагонизме канренона в отношении Na/K-АТФазы в зависимости от конформации фермента и сочетанного воздействия полных агонистов или антагонистов [53]. В начале 90-х было показано, что воздействие этанола на активность Na/K-АТФазы может быть разнонаправленным и зависит от концентрации, путей введения и наличия эндо- или экзогенных лигандов этого фермента [54].

Эти данные позволяют предположить наличие терапевтического потенциала спиронолактона и/или канренона в отношении терапии алкоголизма при изменении

активности Na/K-ATФазы и модуляции эффектов ее эндогенных лигандов, что позволяет репозиционировать лекарственные препараты спиронолактон и канренон в качестве потенциальных кандидатов для терапии злоупотребления алкоголем.

Цель исследования состояла в изучении физиологических и фармакологических механизмов реализации потенциальной антиалкогольной активности спиронолактона и канренона, как модуляторов активности Na/K-ATФазы, на экспериментальных моделях хронической зависимости от этанола.

Основными задачами исследования являются:

1. Определить влияние спиронолактона и канренона на активность Na/K-ATФазы и исследовать возможность их конкурентных отношений с маринобуфагенином за связывание с ферментом;

2. Оценить антиалкогольное действие спиронолактона и канренона при выработке и поддержании специфического поведения поиска и потребления этанола у крыс;

3. Выявить эндогенные модуляторы Na/K-АТФазы, претендующие на роль возможных биохимических маркеров предрасположенности к злоупотреблению алкоголем;

4. Исследовать фармакодинамическую активность спиронолактона и канренона в поддержании ремиссии и при рецидиве потребления алкоголя;

5. Выявить биохимические и физиологические изменения при алкогольном абстинентном синдроме, ассоциированные с уровнем активности Na/K-АТФазы и действием ее эндогенных лигандов;

6. Разработать теоретическую концепцию Na/K-АТФаза-зависимых механизмов терапии хронического алкоголизма.

Положения, выносимые на защиту:

1. Спиронолактон и канренон, обладающие полипотентным механизмом действия, являются конкурентами маринобуфагенина за связь с Na/K-АТФазой, что позволяет прогнозировать наличие у данных препаратов антиалкогольного эффекта и делает возможным рассмотреть их применение для терапии алкоголизма вместо

маринобуфагенина, обладающего антиалкогольным потенциалом, но проявляющего профибротическую активность;

2. Спиронолактон и канренон уменьшают выработку и поддержание специфического поведения поиска и потребления алкоголя у крыс за счет физиологического (фармакологического) механизма, который исключает вовлеченность опиатной системы;

3. Уровень эндогенного маринобуфагенина является вероятным маркером индивидуальной чувствительности к алкоголю;

4. Введение спиронолактона обладает высокой эффективностью в отношении купирования рецидива потребления алкоголя. На фоне введения спиронолактона и канренона наблюдается угнетение восстановления сниженной оперантной реакции, вызванной стимулами, ранее ассоциированными с предъявлением этанола;

5. Алкогольный абстинентный синдром сопровождается задержкой выведения натрия, увеличением артериального давления, а также высоким уровнем маринобуфагенина и вазопрессина. Иммунологическая блокада маринобуфагенина снижает продукцию вазопрессина, что позволяет рассматривать маринобуфагенин как триггер высвобождения вазопрессина, обладающего собственным антиалкогольным эффектом;

6. Механизм антиалкогольного действия спиронолактона и канренона заключается в частичном восстановлении активности Na/K-АТФазы и конкуренции с маринобуфагенином, следствием чего является уменьшение мотивационного компонента алкогольной зависимости и тяги к этанолу; это позволяет сформировать теоретическую концепцию нового направления фармакотерапии алкоголизма.

Научная новизна исследования состоит в том, что: 1) Впервые показано, что спиронолактон и его активный метаболит канренон являются конкурентами МБГ за связь с Na/K-АТФазой и могут выступать как потенциальные лекарственные кандидаты с полипотентным механизмом действия в терапии алкоголизма;

2) Впервые на экспериментальном уровне (модель свободного потребления алкоголя в обычных условиях и в оперантных камерах) доказано антиалкогольное действие спиронолактона и канренона;

3) Впервые показано, что низкий уровень эндогенного МБГ является маркером предрасположенности к чрезмерному употреблению алкоголя;

4) Впервые показано на экспериментальном уровне (модель дифференцировочных стимульных свойств опиатов, тест «вращения колеса», тест «реакция самостимуляции головного мозга»), что мотивационно-подкрепляющее воздействие этанола на организм может быть реализовано в обход опиатной, но с возможным вовлечением дофаминергической систем;

5) Впервые показано на экспериментальном уровне (модель алкогольного рецидива), что модуляторы активности Na/K-ATФазы и эффектов ее эндогенных лигандов являются потенциальными лекарственными кандидатами для купирования бесконтрольного злоупотребления алкоголем и для противорецидивной поддерживающей терапии алкоголизма;

6) Разработана теоретическая концепция создания нового направления для фармакотерапии алкоголизма, действие которого базируется на изменении активности Na/K-АТФазы и модуляции эффектов ее эндогенных лигандов, следствием чего является уменьшение мотивационного компонента алкогольной зависимости и тяги к этанолу.

Научно-практическое значение работы состоит в создании теоретической базы, основанной на экспериментальном доказательстве нового направления лечения алкоголизма, которое опирается на изменении активности Na/K-АТФазы и модуляции эффектов ее эндогенных лигандов.

Теоретическая значимость работы заключается в том, что полученные результаты приумножают и систематизируют сведения о возможностях экспериментального моделирования злоупотребления алкоголем, позволяющей имитировать в опытах на животных патофизиологическое состояние при хроническом воздействии алкоголя,

сопоставимое с таковым при алкоголизме у человека, которое было подтверждено в пилотных клинических испытаниях. Благодаря использованию данного подхода, получены новые данные в области единого механизма патогенеза алкоголизма, а также выявлены некоторые центральные антиаддиктивные механизмы терапевтического действия лекарственных препаратов.

Практическая значимость работы заключается, прежде всего, в выявлении возможности использования двух препаратов, с известным спектром фармакодинамического действия и относительной безопасностью применения в клинике, для лечения злоупотребления алкоголем. Учитывая то, что поиск и создание новых лекарственных кандидатов является длительным, дорогостоящим и рискованным процессом, полученные данные позволяют репозиционировать уже известные лекарственные препараты и, тем самым, расширить показания к применению за рамки их первичного применения. Кроме этого, полученные в ходе исследования результаты могут помочь в дальнейшей разработке нового комплексного направления фармакотерапевтического воздействия при алкоголизме.

Реализация результатов исследования:

Результаты исследований внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедр фармакологии и психиатрии ПСПбГМУ имени акад. И.П. Павлова, в исследовательскую работу лаборатории нейрофизиологии и патологии поведения Института эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова РАН, в деятельность областного наркологического диспансера. Планируется внесение в Фармакологический комитет МЗ РФ представления на расширение показаний к использованию спиронолактона как средства для терапии хронического злоупотребления алкоголем и средства для противорецидивной терапии пациентов с диагнозом алкоголизм.

Апробация работы:

Основные положения диссертационной работы доложены на научных заседаниях Института фармакологии имени А.В. Вальдмана при ПСПбГМУ им. акад.

И.П. Павлова (2005-2018). По материалам диссертационной работы проведены семинары в лаборатории сердечно сосудистых патологий Института старения (Балтимор, США). Результаты исследования доложены в виде пленарных лекций, устных и стендовых докладов на следующих международных и всероссийских конференциях: 21 -й ежегодной научной конференции и выставки Американской ассоциации артериальной гипертензии, 16-20 мая 2006, Нью-Йорк, США; 23-м конгрессе европейской коллегии нейропсихофармакологии (ЕС№) 28 августа - 1 сентября 2010, Амстердам, Голландия; 1У-м Съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии». 18-20 сентября 2012, Казань, Россия; на международной конференции «Мир аддикций: химические и нехимические зависимости, ассоциированные психические расстройства», 29-30 ноября 2012, Санкт-Петербург; 17-м международном конгрессе «Фитофарм», 8-10 июля 2013, Вена, Австрия; на всероссийской научной конференции с международным участием «Фармакологическая нейропротекция», посвященной 90-летию отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ИЭМ СЗО РАМН, Санкт-Петербург, 18-21 сентября 2013; 26-м конгрессе европейской коллегии нейропсихофармакологии (ЕСМР), 05-09 сентября 2013, Барселона, Испания; на всероссийской конференции с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождения академика АМН СССР А. В. Вальдмана «Инновации в фармакологии: от теории к практике», Санкт-Петербург, 2014; на Российской научной конференции «Фармакология экстремальных состояний», посвященной 150-летию Н.П. Кравкова, Санкт-Петербург, 29 июня - 2 июля 2015; 19-м международном конгрессе «Фитофарм», 2124 июля 2015, Бонн, Германия; на конференции «Фармакология регуляторных пептидов», 9-11 октября 2017, С.-Петербург; У-м Съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств». 14-18 мая 2018, Ярославль, Россия.

Публикации по теме диссертации:

По результатам исследования опубликовано 28 печатных работ, в том числе 17 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ и включенных в систему цитирования Scopus, а также 11 тезисов докладов всероссийских и международных конференций.

Личный вклад автора в проведенные исследования и получение научных результатов:

Автору принадлежит основная роль на всех этапах исследования - от выбора направления исследования, планирования и проведения всех экспериментов до выполнения статистического анализа полученных данных, интерпретации и обсуждения результатов, формулирования выводов и практических рекомендаций, сбора и анализа данных литературы, оформления рукописи диссертации и подготовке публикаций по результатам выполненной работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 326 машинописной странице и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, описания результатов исследования, обсуждения результатов, заключения и выводов. Список литературы включает 628 источников, из них 20 отечественных и 608 зарубежных. Работа иллюстрирована 77 рисунками и 11 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структура и функции Na/K-ATФазы

Открытие натриевого насоса около 60 лет назад стало важным этапом в изучении клетки как основной единицы животного организма. Ещё более важным было то, что изучение натриевого насоса дало основу для понимания концепции клеточной мембраны, которая изолирует внутреннее содержимое клетки от внешнего окружения и/или от других клеток, расположенных рядом. Базируясь на основе асимметричного распределение ионов натрия и калия, научное сообщество было готово принять существование «субмикроскопических насосов, проходящих через клеточную мембрану», которые могли бы активно участвовать в «тонкой настройке» трансмембранных ионных градиентов в соответствии с физиологическими потребностями клетки [55]. Открытие натриевого насоса, как правило, приписывают Бкои X [56] с его экспериментами на гомогенате нерва краба. Эти эксперименты наглядно продемонстрировали существование белковой структуры, встроенной в клеточную мембрану, которая перекачивает ионы натрия за пределы клетки, а ионы калия внутрь клетки, и, таким образом, превращает химическую энергию в работу. Стоит отметить, что это открытие стало возможным благодаря существованию оуабаина, специфического ингибитора натриевого насоса стероидной природы, растительного происхождения, который впоследствии оказался идентичен одному из эндогенных ингибиторов деятельности натриевого насоса у млекопитающих [37, 57].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Кашкин Владимир Александрович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. World health statistics 2017: monitoring health for the SDGs, Sustainable Development Goals: Organization W. H. - 2017. - URL: https://www.who.int/substance abuse/publications/global alcohol report/profiles/rus.pdf?ua =1 (дата обращения: 10.11.2018).

2. О надзоре за алкогольной продукцией. - URL: http://www.rospotrebnadzor.ru/about/info/news/news details.php?ELEMENT ID=7720 (дата обращения: 10.11.2018).

3. Агибалова Т. В., Недобыльский О. В., Любченко Д. А., Борисенко Л. Н., Алексеева А. О., Малышко Е. В., Загоруйко М. В., Тюрин М. В., Терентьев В. В., Горохов А. М. Анализ эффективности отдаленных результатов лечения больных алкогольной зависимостью в региональных целевых программах. Медицинские и социальные аспекты // Наркология. - 2014. - Т. 5. - С. 69-74.

4. Агибалова Т. В., Любченко Д. А., Борисенко Л. Н., Ермакова Г. А., Родина И. П., Недобыльский О. В., Климачев К. К., Нечайкин Н. М. Отдаленные результаты лечения пациентов с алкогольной зависимостью по программе «Точка трезвости» в Краснодарском крае // Журнал неврологии и психиатрии. - 2015. - Т. 4, С. 24-27.

5. Алексеевская Т. И., Селедцов А. А. Проблема алкогольной смертности на современном этапе // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - Т. 123, № 8. - С. 8688.

6. Царев С. А. Сравнение экономического ущерба, связанного с употреблением наркотиков и алкоголя, по данным проведенных исследований в России и США // Наркология. - 2016. - Т. 10. - С. 101-106.

7. Roberts W., Harrison E. L. R., McKee S. A. Effects of varenicline on alcohol cue reactivity in heavy drinkers // Psychopharmacology (Berl). - 2017.10.1007/s00213-017-4667-9. 10.1007/s00213-017-4667-9

8. Roberts W., Verplaetse T. L., Moore K., Oberleitner L., Picciotto M. R., McKee S. A. Effects of varenicline on alcohol self-administration and craving in drinkers with depressive symptoms // J Psychopharmacol. - 2017. - V. 31, No 7. - P. 906-914. 10.1177/0269881117699618

9. Soyka M., Müller C. A. Pharmacotherapy of alcoholism - an update on approved and off-label medications // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2017. - V. 18, No 12. -P. 1187-1199. 10.1080/14656566.2017.1349098

10. Semple D., Smyth R. Oxford Handbook of Psychiatry // Psychiatric assessment,

2013.

11. Most D., Ferguson L., Harris R. A. Molecular basis of alcoholism // Handbook of clinical neurology. - 2014. - V. 125. - P. 89-111. 10.1016/B978-0-444-62619-6.00006-9

12. Nestler E. j., Guitart X., Ortiz J., Trevisan L. Second Messenger and Protein Phosphorylation Mechanisms Underlying Possible Genetic Vulnerability to Alcoholisma // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1994. - V. 708, No 1. - P. 108-118. doi: 10.1111/j.1749-6632.1994.tb24703.x

13. Erdozain A. M., Callado L. F. Neurobiological alterations in alcohol addiction: a review // Adicciones. - 2014. - V. 26, No 4. - P. 360-70.

14. Eriksson C. J. The role of acetaldehyde in the actions of alcohol (update 2000) // Alcohol Clin.Exp.Res. - 2001. - V. 25, No 5 Suppl ISBRA. - P. 15S-32S.

15. McPhillips J., Stitzel R. E. Transitions and progress in therapeutics. // Modern pharmacology with clinical applications / Craig C. R., Stitzel R. E. - Philadelphia Lippincott Williams & Wilkins, 2004. - C. 824.

16. Kamens H. M., Silva C., Peck C., Miller C. N. Varenicline modulates ethanol and saccharin consumption in adolescent male and female C57BL/6J mice // Brain Res Bull. -2017.10.1016/j.brainresbull.2017.07.020. 10.1016/j.brainresbull.2017.07.020

17. Froehlich J. C., Nicholson E. R., Dilley J. E., Filosa N. J., Rademacher L. C., Smith T. N. Varenicline Reduces Alcohol Intake During Repeated Cycles of Alcohol Reaccess

Following Deprivation in Alcohol-Preferring (P) Rats // Alcohol Clin Exp Res. - 2017. - V. 41, No 8. - P. 1510-1517. 10.1111/acer.13432

18. Froestl W., Bettler B., Bittiger H., Heid J., Kaupmann K., Mickel S. J., Strub D. Ligands for expression cloning and isolation of GABA(B) receptors // Farmaco. - 2003. -V. 58, No 3. - P. 173-83.

19. Yogeeswari P., Ragavendran J. V., Sriram D. An update on GABA analogs for CNS drug discovery // Recent Pat CNS Drug Discov. - 2006. - V. 1, No 1. - P. 113-8.

20. Rosner S., Hackl-Herrwerth A., Leucht S., Vecchi S., Srisurapanont M., Soyka M. Opioid antagonists for alcohol dependence // Cochrane Database Syst Rev. -2010.10.1002/14651858.CD001867.pub2 No 12. - P. Cd001867. 10.1002/14651858.CD001867.pub2

21. Kranzler H. R., Armeli S., Feinn R., Tennen H., Gelernter J., Covault J. GRIK1 genotype moderates topiramate's effects on daily drinking level, expectations of alcohol's positive effects and desire to drink // Int J Neuropsychopharmacol. - 2014. - V. 17, No 10. - P. 1549-56. 10.1017/s1461145714000510

22. HORIZANT (Gabapentin Enacarbil Extended-Release Tablets) for the Treatment of Alcohol Use Disorder. - URL: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252536?id=NCT02252536&rank=1&load= cart (дата обращения: 10.2017).

23. Rose A. K., Jones A. Baclofen: its effectiveness in reducing harmful drinking, craving, and negative mood. A meta-analysis // Addiction. - 2018.10.1111/add.14191. - P. n/a-n/a. 10.1111/add.14191

24. Reid L. D., Hunter G. A. Morphine and naloxone modulate intake of ethanol // Alcohol. - 1984. - V. 1, No 1. - P. 33-7. 10.1016/0741-8329(84)90033-8

25. Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction // Psychopharmacology (Berl). - 1997. - V. 129, No 2. - P. 99-111. 10.1007/s002130050169

26. Klemm W. R. Dehydration: A new alcohol theory // Alcohol. - 1990. - V. 7, No 1. - P. 49-59. https://doi.org/10.1016/0741-8329(90)90060-P

27. Ruela C., Sousa N., Madeira M. D., Paula-Barbosa M. M. Stereological study of the ultrastructural changes induced by chronic alcohol consumption and dehydration in the supraoptic nucleus of the rat hypothalamus // J Neurocytol. - 1994. - V. 23, No 7. - P. 41021.

28. Bisset G. W., Walker J. M. The effects of nicotine, hexamethonium and ethanol on the secretion of the antidiuretic and oxytocic hormones of the rat // Br J Pharmacol Chemother. - 1957. - V. 12, No 4. - P. 461-7.

29. Kinoshita H., Jessop D. S., Finn D. P., Coventry T. L., Roberts D. J., Ameno K., Jiri I., Harbuz M. S. Acetaldehyde, a metabolite of ethanol, activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the rat // Alcohol Alcohol. - 2001. - V. 36, No 1. - P. 59-64. 10.1093/alcalc/36.1.59

30. Gillis R. A., Quest J. A. The role of the nervous system in the cardiovascular effects of digitalis // Pharmacol.Rev. - 1979. - V. 31, No 1. - P. 19-97.

31. Liu J., Periyasamy S. M., Gunning W., Fedorova O. V., Bagrov A. Y., Malhotra D., Xie Z., Shapiro J. I. Effects of cardiac glycosides on sodium pump expression and function in LLC-PK1 and MDCK cells // Kidney Int. - 2002. - V. 62, No 6. - P. 2118-2125. 10.1046/j.1523-1755.2002.00672.x

32. Liang M., Tian J., Liu L., Pierre S., Liu J., Shapiro J., Xie Z. J. Identification of a pool of non-pumping Na/K-ATPase // J.Biol.Chem. - 2007. - V. 282, No 14. - P. 10585 -10593.

33. Schoner W., Scheiner-Bobis G. Endogenous and exogenous cardiac glycosides and their mechanisms of action // Am J Cardiovasc Drugs. - 2007. - V. 7, No 3. - P. 173 -89. 10.2165/00129784-200707030-00004

34. Bagrov A. Y., Shapiro J. I. Endogenous digitalis: pathophysiologic roles and therapeutic applications // Nature clinical practice. Nephrology. - 2008. - V. 4, No 7. - P. 378-392. 10.1038/ncpneph0848

35. Bagrov A. Y., Shapiro J. I., Fedorova O. V. Endogenous cardiotonic steroids: physiology, pharmacology, and novel therapeutic targets // Pharmacol.Rev. - 2009. - V. 61, No 1. - P. 9-38.

36. Федорова О. В., Коростовцева Л. С., Шапиро Д. И., Багров А. Я. Эндогенные кардиотонические стероиды: клинические перспективы // Артериальная гипертензия.

- 2008. - Т. 14, № 3. - С. 220-232.

37. Hamlyn J. M., Blaustein M. P., Bova S., DuCharme D. W., Harris D. W., Mandel F., Mathews W. R., Ludens J. H. Identification and characterization of a ouabain-like compound from human plasma // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 1991. - V. 88, No 14. - P. 6259-6263.

38. Bagrov A. Y., Fedorova O. V. Effects of two putative endogenous digitalis-like factors, marinobufagenin and ouabain, on the Na+, K+-pump in human mesenteric arteries // J.Hypertens. - 1998. - V. 16, No 12 Pt 2. - P. 1953-1958. 10.1097/00004872-19981612100015

39. Komiyama Y., Dong X. H., Nishimura N., Masaki H., Yoshika M., Masuda M., Takahashi H. A novel endogenous digitalis, telocinobufagin, exhibits elevated plasma levels in patients with terminal renal failure // Clin Biochem. - 2005. - V. 38, No 1. - P. 36-45. 10.1016/j.clinbiochem.2004.08.005

40. Lichtstein D., Gati I., Samuelov S., Berson D., Rozenman Y., Landau L., Deutsch J. Identification of digitalis-like compounds in human cataractous lenses // Eur J Biochem.

- 1993. - V. 216, No 1. - P. 261-268. 10.1111/j.1432-1033.1993.tb18141.x

41. Lingrel J. B. The physiological significance of the cardiotonic steroid/ouabain-binding site of the Na,K-ATPase // Annual review of physiology. - 2010. - V. 72. - P. 395412. 10.1146/annurev-physiol-021909-135725

42. Кривой И. И. Функциональные взаимодействия ^Д-АТФазы с молекулярным окружением // Биофизика. - 2014. - Т. 59, № 5. - С. 871-882.

43. Kashkin V. A., Bagrov A. Y., Fedorova O. V., Bagrov Y. Y., Agalakova N. I., Patkina N. A., Zvartau E. E. Marinobufagenin (MBG) suppression of ethanol-seeking

behavior is associated with inhibition of brain cortex Na/K-ATPase in mice // Eur.NeuropsychopharmacoL - 2002. - V. 12, No 3. - P. 217-223. 10.1016/s0924-977x(02)00026-3

44. Bagrov Y. Y., Dmitrieva N. I., Manusova N. B., Zvartau E. E., Patkina N. A., Bagrov A. Y. Involvement of endogenous digitalis-like factors in voluntary selection of alcohol by rats // Life Sci. - 1999. - V. 64, No 20. - P. L219 -L225. 10.1016/s0024-3205(99)00131-9

45. Bagrov A. Y., Bagrov Y. Y., Fedorova O. V., Kashkin V. A., Patkina N. A., Zvartau E. E. Endogenous digitalis-like ligands of the sodium pump: possible involvement in mood control and ethanol addiction // Eur.NeuropsychopharmacoL - 2002. - V. 12, No 1. - P. 1-12.

46. Kennedy D., Omran E., Periyasamy S. M., Nadoor J., Priyadarshi A., Willey J. C., Malhotra D., Xie Z., Shapiro J. I. Effect of chronic renal failure on cardiac contractile function, calcium cycling, and gene expression of proteins important for calcium homeostasis in the rat // J.Am.Soc.Nephrol. - 2003. - V. 14, No 1. - P. 90-97. 10.1097/01.asn.0000037403.95126.03

47. Kennedy D. J., Vetteth S., Periyasamy S. M., Kanj M., Fedorova L., Khouri S., Kahaleh M. B., Xie Z., Malhotra D., Kolodkin N. I., Lakatta E. G., Fedorova O. V., Bagrov A. Y., Shapiro J. I. Central role for the cardiotonic steroid marinobufagenin in the pathogenesis of experimental uremic cardiomyopathy // Hypertension. - 2006. - V. 47, No 3. - P. 488-495.

48. Selye H., Krajny M., Savoie L. Digitoxin poisoning: prevention by spironolactone // Science. - 1969. - V. 164, No 3881. - P. 842-843.

49. Selye H., Mecs I., Savoie L. Inhibition of anesthetics and sedative actions by spironolactone // Anesthesiology. - 1969. - V. 31, No 3. - P. 261-264.

50. Yeh B. K., Lucchesi B. R. Letter: Potassium canrenoate and digitalis intoxication // Circ Res. - 1974. - V. 35, No 6. - P. 963-7.

51. Waldorff S., Buch J. Canrenoate--a spironolactone metabolite. Acute cardiac effects in digitalized patients // Eur J Cardiol. - 1979. - V. 10, No 2. - P. 143-9.

52. Finotti P., Palatini P. Canrenone as a partial agonist at the digitalis receptor site of sodium-potassium-activated adenosine triphosphatase // J.Pharmacol.Exp.Ther. - 1981. - V. 217, No 3. - P. 784-790.

53. Palatini P. The interaction between full and partial inhibitors acting on a single enzyme. A theoretical analysis // Molecular Pharmacology. - 1983. - V. 24, No 1. - P. 30 -41.

54. Foley T. D., Rhoads D. E. Stimulation of synaptosomal Na+,K+-ATPase by ethanol: possible involvement of an isozyme-specific inhibitor of Na+,K+-ATPase // Brain Research. - 1994. - V. 653, No 1. - P. 167-172. https://doi.org/10.1016/0006-8993(94)90386-7

55. Ling G. History of the membrane (pump) theory of the living cell from its beginning in mid-19th century to its disproof 45 years ago--though still taught worldwide today as established truth // Physiol Chem.Phys.Med.NMR. - 2007. - V. 39, No 1. - P. 167.

56. Skou J. C. The influence of some cations on an adenosine triphosphatase from peripheral nerves // Biochim.Biophys.Acta. - 1957. - V. 23, No 2. - P. 394-401.

57. Hamlyn J. M., Ringel R., Schaeffer J., Levinson P. D., Hamilton B. P., Kowarski A. A., Blaustein M. P. A circulating inhibitor of (Na+ + K+)ATPase associated with essential hypertension // Nature. - 1982. - V. 300, No 5893. - P. 650-652.

58. Skou J. C., Esmann M. The Na,K-ATPase // J.Bioenerg.Biomembr. - 1992. - V. 24, No 3. - P. 249-261.

59. Lingrel J. B. Na,K-ATPase: isoform structure, function, and expression // J.Bioenerg.Biomembr. - 1992. - V. 24, No 3. - P. 263-270.

60. Sperelakis N. Cell Physiology Source Book : Essentials of Membrane Biophysics //. - 2001.

61. Blaustein M. P. Physiological effects of endogenous ouabain: control of intracellular Ca2+ stores and cell responsiveness // AmJ.Physiol. - 1993. - V. 264, No 6 Pt 1. - P. C1367-C1387.

62. Blanco G., Mercer R. W. Isozymes of the Na-K-ATPase: heterogeneity in structure, diversity in function // Am J Physiol. - 1998. - V. 275, No 5 Pt 2. - P. F633-50.

63. Farley R. A., Heart E., Kabalin M., Putnam D., Wang K., Kasho V. N., Faller L. D. Site-directed mutagenesis of the sodium pump: analysis of mutations to amino acids in the proposed nucleotide binding site by stable oxygen isotope exchange // Biochemistry. -1997. - V. 36, No 4. - P. 941-951.

64. Soderholm M., Hebert H., Skriver E., Maunsbach A. B. Assembly of two-dimensional membrane crystals of Na,K-ATPase // J.Ultrastruct.Mol.Struct.Res. - 1988. -V. 99, No 3. - P. 234-243.

65. Albers R. W. Biochemical aspects of active transport // Annu.Rev.Biochem. -1967. - V. 36. - P. 727-756.

66. Post R. L., Hegyvary C., Kume S. Activation by adenosine triphosphate in the phosphorylation kinetics of sodium and potassium ion transport adenosine triphosphatase // J.Biol.Chem. - 1972. - V. 247, No 20. - P. 6530-6540.

67. Jorgensen P. L. Structure, function and regulation of Na,K-ATPase in the kidney // Kidney Int. - 1986. - V. 29, No 1. - P. 10-20.

68. Sweadner K. J., Rael E. The FXYD gene family of small ion transport regulators or channels: cDNA sequence, protein signature sequence, and expression // Genomics. -2000. - V. 68, No 1. - P. 41-56.

69. Cornelius F., Mahmmoud Y. A. Direct activation of gastric H,K-ATPase by N-terminal protein kinase C phosphorylation. Comparison of the acute regulation mechanisms of H,K-ATPase and Na,K-ATPase // Biophys.J. - 2003. - V. 84, No 3. - P. 1690-1700.

70. Geering K., Beguin P., Garty H., Karlish S., Fuzesi M., Horisberger J. D., Crambert G. FXYD proteins: new tissue- and isoform-specific regulators of Na,K-ATPase // Ann.N.Y.Acad.Sci. - 2003. - V. 986. - P. 388-394.

71. Zouzoulas A., Therien A. G., Scanzano R., Deber C. M., Blostein R. Modulation of Na,K-ATPase by the gamma subunit: studies with transfected cells and transmembrane mimetic peptides // J.Biol.Chem. - 2003. - V. 278, No 42. - P. 40437-40441.

72. Adams R. J., Schwartz A., Grupp G., Grupp I., Lee S. W., Wallick E. T., Powell T., Twist V. W., Gathiram P. High-affinity ouabain binding site and low-dose positive inotropic effect in rat myocardium // Nature. - 1982. - V. 296, No 5853. - P. 167-169.

73. Marks M. J., Seeds N. W. A heterogeneous ouabain-ATPase interaction in mouse brain // Life Sci. - 1978. - V. 23, No 27-28. - P. 2735-2744.

74. Peterson G. L., Ewing R. D., Hootman S. R., Conte F. P. Large scale partial purification and molecular and kinetic properties of the (Na + K)-activated adenosine triphosphatase from Artemia salina nauplii // J.Biol.Chem. - 1978. - V. 253, No 13. - P. 4762-4770.

75. Sweadner K. J. Two molecular forms of (Na+ + K+)-stimulated ATPase in brain. Separation, and difference in affinity for strophanthidin // J.Biol.Chem. - 1979. - V. 254, No 13. - P. 6060-6067.

76. Lytton J., Lin J. C., Guidotti G. Identification of two molecular forms of (Na+,K+)-ATPase in rat adipocytes. Relation to insulin stimulation of the enzyme // J.Biol.Chem. -1985. - V. 260, No 2. - P. 1177-1184.

77. Shull G. E., Schwartz A., Lingrel J. B. Amino-acid sequence of the catalytic subunit of the (Na+ + K+)ATPase deduced from a complementary DNA // Nature. - 1985. - V. 316, No 6030. - P. 691-695.

78. Sverdlov E. D., Monastyrskaya G. S., Broude N. E., Ushkaryov Y., Allikmets R. L., Melkov A. M., Smirnov Y., Malyshev I. V., Dulobova I. E., Petrukhin K. E. The family of human Na+,K+-ATPase genes. No less than five genes and/or pseudogenes related to the alpha-subunit // FEBS Lett. - 1987. - V. 217, No 2. - P. 275-278.

79. Shamraj O. I., Lingrel J. B. A putative fourth Na+,K(+)-ATPase alpha-subunit gene is expressed in testis // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 1994. - V. 91, No 26. - P. 12952-12956.

80. Franzin C. M., Yu J., Thai K., Choi J., Marassi F. M. Correlation of gene and protein structures in the FXYD family proteins // J.Mol.Biol. - 2005. - V. 354, No 4. - P. 743-750.

81. Shull G. E., Greeb J., Lingrel J. B. Molecular cloning of three distinct forms of the Na+,K+-ATPase alpha-subunit from rat brain // Biochemistry. - 1986. - V. 25, No 25. - P. 8125-8132.

82. Martin-Vasallo P., Dackowski W., Emanuel J. R., Levenson R. Identification of a putative isoform of the Na,K-ATPase beta subunit. Primary structure and tissue-specific expression // J.Biol.Chem. - 1989. - V. 264, No 8. - P. 4613-4618.

83. Gloor S., Antonicek H., Sweadner K. J., Pagliusi S., Frank R., Moos M., Schachner M. The adhesion molecule on glia (AMOG) is a homologue of the beta subunit of the Na,K-ATPase // J.Cell Biol. - 1990. - V. 110, No 1. - P. 165-174.

84. Besirli C. G., Gong T. W., Lomax M. I. Novel beta 3 isoform of the Na,K-ATPase beta subunit from mouse retina // Biochim.Biophys.Acta. - 1997. - V. 1350, No 1. - P. 21 -26.

85. Fambrough D. M. The sodium pump becomes a family // Trends Neurosci. - 1988. - V. 11, No 7. - P. 325-328.

86. Levenson R. Isoforms of the Na,K-ATPase: family members in search of function // Rev.Physiol Biochem.Pharmacol. - 1994. - V. 123. - P. 1-45.

87. Sweadner K. J. Isozymes of the Na+/K+-ATPase // Biochim.Biophys.Acta. -1989. - V. 988, No 2. - P. 185-220.

88. Glynn I. M. Annual review prize lecture. 'All hands to the sodium pump' // J.Physiol. - 1993. - V. 462. - P. 1-30.

89. Zahler R., Brines M., Kashgarian M., Benz E. J., Jr., Gilmore-Hebert M. The cardiac conduction system in the rat expresses the alpha 2 and alpha 3 isoforms of the Na+,K(+)-ATPase // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 1992. - V. 89, No 1. - P. 99-103.

90. Shamraj O. I., Grupp I. L., Grupp G., Melvin D., Gradoux N., Kremers W., Lingrel J. B., De P. A. Characterisation of Na/K-ATPase, its isoforms, and the inotropic response to

ouabain in isolated failing human hearts // Cardiovasc.Res. - 1993. - V. 27, No 12. - P. 2229-2237.

91. Zhang J., Lee M. Y., Cavalli M., Chen L., Berra-Romani R., Balke C. W., Bianchi G., Ferrari P., Hamlyn J. M., Iwamoto T., Lingrel J. B., Matteson D. R., Wier W. G., Blaustein M. P. Sodium pump alpha2 subunits control myogenic tone and blood pressure in mice // J.Physiol. - 2005. - V. 569, No Pt 1. - P. 243-256.

92. Hundal H. S., Marette A., Mitsumoto Y., Ramlal T., Blostein R., Klip A. Insulin induces translocation of the alpha 2 and beta 1 subunits of the Na+/K(+)-ATPase from intracellular compartments to the plasma membrane in mammalian skeletal muscle // J.Biol.Chem. - 1992. - V. 267, No 8. - P. 5040-5043.

93. Urayama O., Shutt H., Sweadner K. J. Identification of three isozyme proteins of the catalytic subunit of the Na,K-ATPase in rat brain // J.Biol.Chem. - 1989. - V. 264, No 14. - P. 8271-8280.

94. McGrail K. M., Phillips J. M., Sweadner K. J. Immunofluorescent localization of three Na,K-ATPase isozymes in the rat central nervous system: both neurons and glia can express more than one Na,K-ATPase // J.Neurosci. - 1991. - V. 11, No 2. - P. 381-391.

95. Mobasheri A., Avila J., Cozar-Castellano I., Brownleader M. D., Trevan M., Francis M. J., Lamb J. F., Martin-Vasallo P. Na+, K+-ATPase isozyme diversity; comparative biochemistry and physiological implications of novel functional interactions // Biosci.Rep. - 2000. - V. 20, No 2. - P. 51-91.

96. Russo J. J., Sweadner K. J. Na(+)-K(+)-ATPase subunit isoform pattern modification by mitogenic insulin concentration in 3T3-L1 preadipocytes // Am.J.Physiol. -1993. - V. 264, No 2 Pt 1. - P. C311-C316.

97. Hieber V., Siegel G. J., Fink D. J., Beaty M. W., Mata M. Differential distribution of (Na, K)-ATPase alpha isoforms in the central nervous system // Cell Mol.Neurobiol. -1991. - V. 11, No 2. - P. 253-262.

98. Brines M. L., Robbins R. J. Cell-type specific expression of Na+, K(+)-ATPase catalytic subunits in cultured neurons and glia: evidence for polarized distribution in neurons // Brain Res. - 1993. - V. 631, No 1. - P. 1-11.

99. Beauge L. Do Na/K-ATPase isoforms anchor where they must or where they can? // News Physiol. Sci. - 1993. - V. 8, No 6. - P. 239-240.

100. Глушаков Р. И., Прошин С. Н., Н.И. Т. Роль тиреоидных гормонов в регуляции ангиогенеза, клеточной пролиферации и миграции // Гены и клетки. - 2011.

- Т. 6, № 4. - С. 26-33.

101. Juhaszova M., Blaustein M. P. Na+ pump low and high ouabain affinity alpha subunit isoforms are differently distributed in cells // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 1997. -V. 94, No 5. - P. 1800-1805.

102. Juhaszova M., Blaustein M. P. Distinct distribution of different Na+ pump alpha subunit isoforms in plasmalemma. Physiological implications // Ann.N.Y.Acad.Sci. - 1997.

- V. 834. - P. 524-536.

103. Pierre S. V., Xie Z. The Na,K-ATPase receptor complex: its organization and membership // Cell Biochem.Biophys. - 2006. - V. 46, No 3. - P. 303-316.

104. Xie Z., Askari A. Na(+)/K(+)-ATPase as a signal transducer // Eur.J.Biochem. -2002. - V. 269, No 10. - P. 2434-2439.

105. Liu L., Mohammadi K., Aynafshar B., Wang H., Li D., Liu J., Ivanov A. V., Xie Z., Askari A. Role of caveolae in signal-transducing function of cardiac Na+/K+-ATPase // AmJ.Physiol Cell Physiol. - 2003. - V. 284, No 6. - P. C1550-C1560.

106. Wang H., Haas M., Liang M., Cai T., Tian J., Li S., Xie Z. Ouabain assembles signaling cascades through the caveolar Na+/K+-ATPase // J.Biol.Chem. - 2004. - V. 279, No 17. - P. 17250-17259.

107. Belcastro P. F. Digitalis: from folklore remedy to valuable drug // J Am Pharm Assoc (Wash). - 2002. - V. 42, No 6. - P. 857.

108. Chen K. K., Kovarikova A. Pharmacology and toxicology of toad venom // J.Pharm.Sci. - 1967. - V. 56, No 12. - P. 1535-1541.

109. Braunwald E., Klocke F. J. DIGITALIS // Annu.Rev.Med. - 1965. - V. 16. - P. 371-386.

110. Langer G. A. Effects of digitalis on myocardial ionic exchange // Circ ulation. -1972. - V. 46, No 1. - P. 180-187.

111. Repke K. R. [Biochemical principles of the development of new cardiac drugs of the digitalis type] // Pharmazie. - 1972. - V. 27, No 11. - P. 693-701.

112. Smith T. W., Haber E. Digitalis. I // N.Engl.J.Med. - 1973. - V. 289, No 18. - P. 945-952.

113. Lindenmayer G. E. Mechanism of action of digitalis glycosides at the subcellular level // Pharmacol.Ther.B. - 1976. - V. 2, No 4. - P. 843-861.

114. Akera T., Brody T. M. The role of Na+,K+-ATPase in the inotropic action of digitalis // Pharmacol.Rev. - 1977. - V. 29, No 3. - P. 187-220.

115. McDonough A. A., Wang J., Farley R. A. Significance of sodium pump isoforms in digitalis therapy // J.Mol.Cell Cardiol. - 1995. - V. 27, No 4. - P. 1001-1009.

116. Климанова Е.А. Связывание уабаина и маринобуфагенина с Na,K-ATPa30^ диссертация ... кандидата биологических наук: 03.01.04 / Климанова Елизавета Андреевна. -М., 2015.- 109 с.

117. Burns E. L., Nicholas R. A., Price E. M. Random mutagenesis of the sheep Na,K-ATPase alpha1 subunit generating the ouabain-resistant mutant L793P // J.Biol.Chem. -1996. - V. 271, No 27. - P. 15879-15883.

118. Croyle M. L., Woo A. L., Lingrel J. B. Extensive random mutagenesis analysis of the Na+/K+-ATPase alpha subunit identifies known and previously unidentified amino acid residues that alter ouabain sensitivity--implications for ouabain binding // Eur J Biochem. - 1997. - V. 248, No 2. - P. 488-495.

119. Vasilets L. A., Takeda K., Kawamura M., Schwarz W. Significance of the glutamic acid residues Glu334, Glu959, and Glu960 of the alpha subunits of Torpedo Na+, K+ pumps for transport activity and ouabain binding // Biochim.Biophys.Acta. - 1998. - V. 1368, No 1. - P. 137-149.

120. Blanco G., Sanchez G., Mercer R. W. Differential regulation of Na,K-ATPase isozymes by protein kinases and arachidonic acid // Arch.Biochem.Biophys. - 1998. - V. 359, No 2. - P. 139-150.

121. Geering K. Function of FXYD proteins, regulators of Na, K-ATPase // J.Bioenerg.Biomembr. - 2005. - V. 37, No 6. - P. 387-392.

122. Fedorova O. V., Lakatta E. G., Bagrov A. Y. Endogenous Na,K pump ligands are differentially regulated during acute NaCl loading of Dahl rats // Circulation. - 2000. -V. 102, No 24. - P. 3009-3014.

123. Fedorova O. V., Kolodkin N. I., Agalakova N. I., Lakatta E. G., Bagrov A. Y. Marinobufagenin, an endogenous alpha-1 sodium pump ligand, in hypertensive Dahl saltsensitive rats // Hypertension. - 2001. - V. 37, No 2 Part 2. - P. 462-466.

124. Bertorello A. M., Katz A. I. Short-term regulation of renal Na-K-ATPase activity: physiological relevance and cellular mechanisms // Am.J.Physiol. - 1993. - V. 265, No 6 Pt 2. - P. F743-F755.

125. Therien A. G., Blostein R. Mechanisms of sodium pump regulation // Am.J.Physiol Cell Physiol. - 2000. - V. 279, No 3. - P. C541-C566.

126. Bertorello A. M., Aperia A., Walaas S. I., Nairn A. C., Greengard P. Phosphorylation of the catalytic subunit of Na+,K(+)-ATPase inhibits the activity of the enzyme // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 1991. - V. 88, No 24. - P. 11359-11362.

127. Feschenko M. S., Sweadner K. J. Phosphorylation of Na,K-ATPase by protein kinase C at Ser18 occurs in intact cells but does not result in direct inhibition of ATP hydrolysis // J.Biol.Chem. - 1997. - V. 272, No 28. - P. 17726-17733.

128. Fedorova O. V., Talan M. I., Agalakova N. I., Lakatta E. G., Bagrov A. Y. Endogenous ligand of alpha(1) sodium pump, marinobufagenin, is a novel mediator of sodium chloride--dependent hypertension // Circulation. - 2002. - V. 105, No 9. - P. 11221127.

129. Chibalin A. V., Ogimoto G., Pedemonte C. H., Pressley T. A., Katz A. I., Feraille E., Berggren P. O., Bertorello A. M. Dopamine-induced endocytosis of Na+,K+-ATPase is

initiated by phosphorylation of Ser-18 in the rat alpha subunit and Is responsible for the decreased activity in epithelial cells // J.Biol.Chem. - 1999. - V. 274, No 4. - P. 1920-1927.

130. Fedorova O. V., Agalakova N. I., Morrell C. H., Lakatta E. G., Bagrov A. Y. ANP differentially modulates marinobufagenin-induced sodium pump inhibition in kidney and aorta // Hypertension. - 2006. - V. 48, No 6. - P. 1160-1168.

131. Szent-Gyorgyi A. Ions, function and permeability // Rev.Can.Biol. - 1953. - V. 12, No 2. - P. 117-118.

132. Ludens J. H., Clark M. A., DuCharme D. W., Harris D. W., Lutzke B. S., Mandel F., Mathews W. R., Sutter D. M., Hamlyn J. M. Purification of an endogenous digitalislike factor from human plasma for structural analysis // Hypertension. - 1991. - V. 17, No 6 Pt 2. - P. 923-929.

133. Schneider R., Wray V., Nimtz M., Lehmann W. D., Kirch U., Antolovic R., Schoner W. Bovine adrenals contain, in addition to ouabain, a second inhibitor of the sodium pump // J.Biol.Chem. - 1998. - V. 273, No 2. - P. 784-792.

134. Tymiak A. A., Norman J. A., Bolgar M., DiDonato G. C., Lee H., Parker W. L., Lo L. C., Berova N., Nakanishi K., Haber E. Physicochemical characterization of a ouabain isomer isolated from bovine hypothalamus // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 1993. - V. 90, No 17. - P. 8189-8193.

135. Kawamura A., Guo J., Itagaki Y., Bell C., Wang Y., Haupert G. T., Jr., Magil S., Gallagher R. T., Berova N., Nakanishi K. On the structure of endogenous ouabain // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 1999. - V. 96, No 12. - P. 6654-6659.

136. Komiyama Y., Nishimura N., Munakata M., Mori T., Okuda K., Nishino N., Hirose S., Kosaka C., Masuda M., Takahashi H. Identification of endogenous ouabain in culture supernatant of PC12 cells // J.Hypertens. - 2001. - V. 19, No 2. - P. 229-236.

137. el-Masri M. A., Clark B. J., Qazzaz H. M., Valdes R., Jr. Human adrenal cells in culture produce both ouabain-like and dihydroouabain-like factors // Clin.Chem. - 2002. -V. 48, No 10. - P. 1720-1730.

138. Murrell J. R., Randall J. D., Rosoff J., Zhao J. L., Jensen R. V., Gullans S. R., Haupert G. T., Jr. Endogenous ouabain: upregulation of steroidogenic genes in hypertensive hypothalamus but not adrenal // Circulation. - 2005. - V. 112, No 9. - P. 1301-1308.

139. Laredo J., Shah J. R., Lu Z. R., Hamilton B. P., Hamlyn J. M. Angiotensin II stimulates secretion of endogenous ouabain from bovine adrenocortical cells via angiotensin type 2 receptors // Hypertension. - 1997. - V. 29, No 1 Pt 2. - P. 401-407.

140. Shah J. R., Laredo J., Hamilton B. P., Hamlyn J. M. Effects of angiotensin II on sodium potassium pumps, endogenous ouabain, and aldosterone in bovine zona glomerulosa cells // Hypertension. - 1999. - V. 33, No 1 Pt 2. - P. 373-377.

141. Rossoni L. V., Salaices M., Miguel M., Briones A. M., Barker L. A., Vassallo D. V., Alonso M. J. Ouabain-induced hypertension is accompanied by increases in endothelial vasodilator factors // Am.J.Physiol Heart Circ.Physiol. - 2002. - V. 283, No 5. - P. H2110-H2118.

142. Rossoni L. V., Xavier F. E., Moreira C. M., Falcochio D., Amanso A. M., Tanoue C. U., Carvalho C. R., Vassallo D. V. Ouabain-induced hypertension enhances left ventricular contractility in rats // Life Sci. - 2006. - V. 79, No 16. - P. 1537-1545.

143. Dostanic-Larson I., Van Huysse J. W., Lorenz J. N., Lingrel J. B. The highly conserved cardiac glycoside binding site of Na,K-ATPase plays a role in blood pressure regulation // Proc Natl Acad Sci US A. - 2005. - V. 102, No 44. - P. 15845-50. 10.1073/pnas.0507358102

144. Padilha A. S., Pecanha F. M., Vassallo D. V., Alonso M. J., Salaices M. Ouabain treatment changes the role of endothelial factors in rat resistance arteries // Eur J Pharmacol. - 2008. - V. 600, No 1-3. - P. 110-6. 10.1016/j.ejphar.2008.10.023

145. Bianchi G., Tripodi G., Casari G., Salardi S., Barber B. R., Garcia R., Leoni P., Torielli L., Cusi D., Ferrandi M., et al. Two point mutations within the adducin genes are involved in blood pressure variation // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1994. - V. 91, No 9. -P. 3999-4003.

146. Ferrandi M., Molinari I., Barassi P., Minotti E., Bianchi G., Ferrari P. Organ hypertrophic signaling within caveolae membrane subdomains triggered by ouabain and antagonized by PST 2238 // J Biol Chem. - 2004. - V. 279, No 32. - P. 33306-14. 10.1074/jbc.M402187200

147. Ferrari P., Ferrandi M., Tripodi G., Torielli L., Padoani G., Minotti E., Melloni P., Bianchi G. PST 2238: A new antihypertensive compound that modulates Na,K-ATPase in genetic hypertension // J Pharmacol Exp Ther. - 1999. - V. 288, No 3. - P. 1074-83.

148. Liu J., Liang M., Liu L., Malhotra D., Xie Z., Shapiro J. I. Ouabain-induced endocytosis of the plasmalemmal Na/K-ATPase in LLC-PK1 cells requires caveolin-1 // Kidney Int. - 2005. - V. 67, No 5. - P. 1844-1854.

149. Nguyen A. N., Wallace D. P., Blanco G. Ouabain binds with high affinity to the Na,K-ATPase in human polycystic kidney cells and induces extracellular signal-regulated kinase activation and cell proliferation // J Am Soc Nephrol. - 2007. - V. 18, No 1. - P. 4657. 10.1681/asn.2006010086

150. Yamada K., Goto A., Nagoshi H., Hui C., Omata M. Role of brain ouabainlike compound in central nervous system-mediated natriuresis in rats // Hypertension. - 1994. -V. 23, No 6 Pt 2. - P. 1027-31.

151. Huang B. S., Leenen F. H. Sympathoexcitatory and pressor responses to increased brain sodium and ouabain are mediated via brain ANG II // Am J Physiol. - 1996. - V. 270, No 1 Pt 2. - P. H275-80.

152. Huang B. S., Leenen F. H. Brain "ouabain" and angiotensin II in salt-sensitive hypertension in spontaneously hypertensive rats // Hypertension. - 1996. - V. 28, No 6. - P. 1005-12.

153. Takahashi H., Iyoda I., Takeda K., Sasaki S., Okajima H., Yamasaki H., Yoshimura M., Ijichi H. Centrally-induced vasopressor responses to sodium-potassium adenosine triphosphatase inhibitor, ouabain, may be mediated via angiotensin II in the anteroventral third ventricle in the brain // Jpn Circ J. - 1984. - V. 48, No 11. - P. 1243-50.

154. Fedorova O. V., Agalakova N. I., Talan M. I., Lakatta E. G., Bagrov A. Y. Brain ouabain stimulates peripheral marinobufagenin via angiotensin II signalling in NaCl-loaded Dahl-S rats // J.Hypertens. - 2005. - V. 23, No 8. - P. 1515-1523.

155. Fedorova O. V., Zhuravin I. A., Agalakova N. I., Yamova L. A., Talan M. I., Lakatta E. G., Bagrov A. Y. Intrahippocampal microinjection of an exquisitely low dose of ouabain mimics NaCl loading and stimulates a bufadienolide Na/K-ATPase inhibitor // J.Hypertens. - 2007. - V. 25, No 9. - P. 1834-1844.

156. Huang B. S., Van Vliet B. N., Leenen F. H. Increases in CSF [Na+] precede the increases in blood pressure in Dahl S rats and SHR on a high-salt diet // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2004. - V. 287, No 3. - P. H1160-6. 10.1152/ajpheart.00126.2004

157. Wang H., Leenen F. H. Brain sodium channels and central sodium-induced increases in brain ouabain-like compound and blood pressure // J.Hypertens. - 2003. - V. 21, No 8. - P. 1519-24. 10.1097/01.hjh.0000084710.87421.4e

158. Amin M. S., Wang H. W., Reza E., Whitman S. C., Tuana B. S., Leenen F. H. Distribution of epithelial sodium channels and mineralocorticoid receptors in cardiovascular regulatory centers in rat brain // Am. J .Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. - V. 289, No 6. - P. R1787-97. 10.1152/ajpregu.00063.2005

159. Gabor A., Leenen F. H. Mechanisms in the PVN mediating local and central sodium-induced hypertension in Wistar rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2009. - V. 296, No 3. - P. R618-30. 10.1152/ajpregu.90417.2008

160. Orlov S. N., Mongin A. A. Salt-sensing mechanisms in blood pressure regulation and hypertension // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2007. - V. 293, No 4. - P. H2039-53. 10.1152/ajpheart.00325.2007

161. Goto A., Ishiguro T., Yamada K., Ishii M., Yoshioka M., Eguchi C., Shimora M., Sugimoto T. Isolation of a urinary digitalis-like factor indistinguishable from digoxin // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1990. - V. 173, No 3. - P. 1093-101.

162. Qazzaz H. M., Goudy S. L., Valdes R., Jr. Deglycosylated products of endogenous digoxin-like immunoreactive factor in mammalian tissue // J. Biol. Chem. -1996. - V. 271, No 15. - P. 8731-7.

163. Huang B. S., Kudlac M., Kumarathasan R., Leenen F. H. Digoxin prevents ouabain and high salt intake-induced hypertension in rats with sinoaortic denervation // Hypertension. - 1999. - V. 34, No 4 Pt 2. - P. 733-8.

164. Sheiner L. B., Rosenberg B., Marathe V. V., Peck C. Differences in serum digoxin concentrations between outpatients and inpatients: an effect of compliance? // Clin. Pharmacol. Ther. - 1974. - V. 15, No 3. - P. 239-46.

165. Bergdahl B., Molin L. Precision of digoxin radioimmunoassays and matrix effects: four kits compared // Clin. Biochem. - 1981. - V. 14, No 2. - P. 67-71.

166. Bergdahl B., Molin L., Lindwall L., Dahlstrom G., Scherling I. L., Bertler A. Four kits for plasma digoxin radioimmunoassay compared // Clin. Chem. - 1979. - V. 25, No 2. - P. 305-8.

167. Goto A., Yamada K., Yagi N., Hui C., Terano Y., Sugimoto T. Ouabain as endogenous digitalis-like factor in animals? // Clin. Chem. - 1992. - V. 38, No 1. - P. 1612.

168. Goto A., Yamada K., Yagi N., Hui C., Sugimoto T. Digoxin-like immunoreactivity: is it still worth measuring? // Life Sci. - 1991. - V. 49, No 23. - P. 1667-78.

169. Collection of toad venoms and chemistry of the toad venom steroids. In Venomous animals and their venoms. / Meyer K., Linde H.; Под ред. Bucherl W., Buckley E. - London: Academic Press, 1971. - 521-556 с.

170. Flier J., Edwards M. W., Daly J. W., Myers C. W. Widespread occurrence in frogs and toads of skin compounds interacting with the ouabain site of Na+, K+-ATPase // Science. - 1980. - V. 208, No 4443. - P. 503-5.

171. Lichtstein D., Gati I., Babila T., Haver E., Katz U. Effect of salt acclimation on digitalis-like compounds in the toad // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. - V. 1073, No 1. -P. 65-8.

172. Kieval R. S., Butler V. P., Jr., Derguini F., Bruening R. C., Rosen M. R. Cellular electrophysiologic effects of vertebrate digitalis-like substances // J Am Coll Cardiol. -1988. - V. 11, No 3. - P. 637-43.

173. Goto A., Yamada K., Ishii M., Sugimoto T., Yoshioka M. Immunoreactivity of endogenous digitalis-like factors // Biochem. Pharmacol. - 1991. - V.41, No8. - P. 1261-3.

174. Numazawa S., Honma Y., Yamamoto T., Yoshida T., Kuroiwa Y. A cardiotonic steroid bufalin-like factor in human plasma induces leukemia cell differentiation // Leuk. Res. - 1995. - V. 19, No 12. - P. 945-53.

175. Oda M., Kurosawa M., Numazawa S., Tanaka S., Akizawa T., Ito K., Maeda M., Yoshida T. Determination of bufalin-like immunoreactivity in serum of humans and rats by time-resolved fluoroimmunoassay for using a monoclonal antibody // Life Sci. - 2001. - V. 68, No 10. - P. 1107-17.

176. Sich B., Kirch U., Tepel M., Zidek W., Schoner W. Pulse pressure correlates in humans with a proscillaridin A immunoreactive compound // Hypertension. - 1996. - V. 27, No 5. - P. 1073-8.

177. Hilton P. J., White R. W., Lord G. A., Garner G. V., Gordon D. B., Hilton M. J., Forni L. G., McKinnon W., Ismail F. M., Keenan M., Jones K., Morden W. E. An inhibitor of the sodium pump obtained from human placenta // Lancet. - 1996. - V. 348, No 9023. -P. 303-5.

178. Bagrov A. Y., Fedorova O. V., Dmitrieva R. I., Howald W. N., Hunter A. P., Kuznetsova E. A., Shpen V. M. Characterization of a urinary bufodienolide Na+,K+-ATPase inhibitor in patients after acute myocardial infarction // Hypertension. - 1998. - V. 31, No 5. - P. 1097-1103.

179. Bagrov A. Y., Roukoyatkina N. I., Fedorova O. V., Pinaev A. G., Ukhanova M. V. Digitalis-like and vasoconstrictor effects of endogenous digoxin-like factor(s) from the venom of Bufo marinus toad // Eur. J. Pharmacol. - 1993. - V. 234, No 2-3. - P. 165-72.

180. Bagrov A. Y., Fedorova O. V., Austin-Lane J. L., Dmitrieva R. I., Anderson D. E. Endogenous marinobufagenin-like immunoreactive factor and Na+, K+ ATPase inhibition during voluntary hypoventilation // Hypertension. - 1995. - V. 26, No 5. - P. 781 -788.

181. Bagrov A. Y., Dmitrieva R. I., Fedorova O. V., Kazakov G. P., Roukoyatkina N. I., Shpen V. M. Endogenous marinobufagenin-like immunoreactive substance. A possible endogenous Na, K-ATPase inhibitor with vasoconstrictor activity // Am.J.Hypertens. -1996. - V. 9, No 10 Pt 1. - P. 982-990.

182. Bagrov A. Y., Fedorova O. V., Dmitrieva R. I., French A. W., Anderson D. E. Plasma marinobufagenin-like and ouabain-like immunoreactivity during saline volume expansion in anesthetized dogs // Cardiovasc.Res. - 1996. - V. 31, No 2. - P. 296-305.

183. Bagrov A. Y., Roukoyatkina N. I., Pinaev A. G., Dmitrieva R. I., Fedorova O. V. Effects of two endogenous Na+,K(+)-ATPase inhibitors, marinobufagenin and ouabain, on isolated rat aorta // EurJ.Pharmacol. - 1995. - V. 274, No 1-3. - P. 151-158. https://doi.org/10.1016/0014-2999(94)00735-P

184. Gonick H. C., Ding Y., Vaziri N. D., Bagrov A. Y., Fedorova O. V. Simultaneous measurement of marinobufagenin, ouabain, and hypertension-associated protein in various disease states // Clin.Exp.Hypertens. - 1998. - V. 20, No 5-6. - P. 617-627.

185. Fedorova O. V., Anderson D. E., Lakatta E. G., Bagrov A. Y. Interaction ofNaCl and behavioral stress on endogenous sodium pump ligands in rats // Am.J.Physiol Regul.Integr.Comp Physiol. - 2001. - V. 281, No 1. - P. R352-R358.

186. Fedorova O. V., Anderson D. E., Bagrov A. Y. Plasma marinobufagenin-like and ouabain-like immunoreactivity in adrenocorticotropin-treated rats // AmJ.Hypertens. -1998. - V. 11, No 7. - P. 796-802.

187. Periyasamy S. M., Liu J., Tanta F., Kabak B., Wakefield B., Malhotra D., Kennedy D. J., Nadoor A., Fedorova O. V., Gunning W., Xie Z., Bagrov A. Y., Shapiro J. I. Salt loading induces redistribution of the plasmalemmal Na/K-ATPase in proximal tubule cells // Kidney Int. - 2005. - V. 67, No 5. - P. 1868-1877.

188. Lopatin D. A., Ailamazian E. K., Dmitrieva R. I., Shpen V. M., Fedorova O. V., Doris P. A., Bagrov A. Y. Circulating bufodienolide and cardenolide sodium pump inhibitors in preeclampsia // J.Hypertens. - 1999. - V. 17, No 8. - P. 1179-1187.

189. Федорова О., Резник В., Тапильская Н., Кашкин В., Фролова Е., Никитина Е., Багров А. иммунонейтрализация эндогенных ингибиторов Na/K-атФазы при преэклампсии // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 44-48.

190. Fedorova O. V., Bagrov A. Y. Inhibition of Na/K ATPase from rat aorta by two Na/K pump inhibitors, ouabain and marinobufagenin: evidence of interaction with different alpha-subunit isoforms // Am.J.Hypertens. - 1997. - V. 10, No 8. - P. 929-935.

191. Dahl L. K., Knudsen K. D., Iwai J. Humoral transmission of hypertension: evidence from parabiosis // Circ Res. - 1969. - V. 24, No 5. - P. Suppl:21-33.

192. Fedorova O. V., Dorofeeva N. A., Lopatin D. A., Lakatta E. G., Bagrov A. Y. Phorbol diacetate potentiates na(+)-k(+) ATPase inhibition by a putative endogenous ligand, marinobufagenin // Hypertension. - 2002. - V. 39, No 2. - P. 298-302.

193. Ferrandi B., Cremonesti F., Geiger R., Consiglio A. L., Carnevali A., Porcelli F. Quantitative cytochemical study of some enzymatic activities in preovulatory bovine oocytes after in vitro maturation // Acta Histochem. - 1993. - V. 95, No 1. - P. 89-96. 10.1016/s0065-1281(11)80394-6

194. Graves S. W., Markides K. E., Hollenberg N. K. Application of supercritical fluid chromatography to characterize a labile digitalis-like factor // Hypertension. - 2000. - V. 36, No 6. - P. 1059-64.

195. Tao Q. F., Soszynski P. A., Hollenberg N. K., Graves S. W. Specificity of the volume-sensitive sodium pump inhibitor isolated from human peritoneal dialysate in chronic renal failure // Kidney Int. - 1996. - V. 49, No 2. - P. 420-9.

196. Crambert G., Balzan S., Paci A., Decollogne S., Montali U., Ghione S., Lelievre L. G. Inhibition of rat Na+/K+-ATPase isoforms by endogenous digitalis extracts from neonatal human plasma // Clin. Exp. Hypertens. - 1998. - V. 20, No 5-6. - P. 669-74.

197. Pierre S. V., Sottejeau Y., Gourbeau J. M., Sanchez G., Shidyak A., Blanco G. Isoform specificity of Na-K-ATPase-mediated ouabain signaling // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2008. - V. 294, No 4. - P. F859-66. 10.1152/ajprenal.00089.2007

198. Goto A., Yamada K., Nagoshi H., Terano Y., Omata M. Stress-induced elevation of ouabainlike compound in rat plasma and adrenal // Hypertension. - 1995. - V. 26, No 6 Pt 2. - P. 1173-6.

199. Kashkin V. A., Belozertseva I. V., Shekunova E. V., Zvartau E. E., Bagrov A. Y. P.1.d.001 Marinobufagenin, an endogenous Na pump inhibitor, is implicated in social behavior of mice // European Neuropsychopharmacology. - 2010. - V. 20. - P. S274. https://doi.org/10.1016/S0924-977X(10)70355-2

200. Naylor G. J., Dick D. A., Dick E. G., Le Poidevin D., Whyte S. F. Erythrocyte membrane cation carrier in depressive illness // Psychol. Med. - 1973. - V. 3, No 4. - P. 502-8.

201. Hesketh J. E., Glen A. I., Reading H. W. Membrane ATPase activities in depressive illness // J. Neurochem. - 1977. - V. 28, No 6. - P. 1401-2.

202. Rybakowski J. K., Lehmann W. Decreased activity of erythrocyte membrane ATPases in depression and schizophrenia // Neuropsychobiology. - 1994. - V. 30, No 1. -P. 11-4.

203. Looney S. W., el-Mallakh R. S. Meta-analysis of erythrocyte Na,K-ATPase activity in bipolar illness // Depress Anxiety. - 1997. - V. 5, No 2. - P. 53-65.

204. Grider G., El-Mallakh R. S., Huff M. O., Buss T. J., Miller J., Valdes R., Jr. Endogenous digoxin-like immunoreactive factor (DLIF) serum concentrations are decreased in manic bipolar patients compared to normal controls // J.Affect.Disord. - 1999. - V. 54, No 3. - P. 261-267.

205. Goldstein I., Levy T., Galili D., Ovadia H., Yirmiya R., Rosen H., Lichtstein D. Involvement of Na(+), K(+)-ATPase and endogenous digitalis-like compounds in depressive disorders // Biol.Psychiatry. - 2006. - V. 60, No 5. - P. 491-499.

206. el-Mallakh R. S., Wyatt R. J. The Na,K-ATPase hypothesis for bipolar illness // Biol.Psychiatry. - 1995. - V. 37, No 4. - P. 235-44. 10.1016/0006-3223(94)00201-d

207. Rose A. M., Mellett B. J., Valdes R., Jr., Kleinman J. E., Herman M. M., Li R., el-Mallakh R. S. Alpha 2 isoform of the Na,K-adenosine triphosphatase is reduced in temporal cortex of bipolar individuals // Biol.Psychiatry. - 1998. - V. 44, No 9. - P. 892-7.

208. Mynett-Johnson L., Murphy V., McCormack J., Shields D. C., Claffey E., Manley P., McKeon P. Evidence for an allelic association between bipolar disorder and a Na+, K+ adenosine triphosphatase alpha subunit gene (ATP1A3) // Biol.Psychiatry. - 1998. - V. 44, No 1. - P. 47-51.

209. el-Mallakh R. S., Harrison L. T., Li R., Changaris D. G., Levy R. S. An animal model for mania: preliminary results // Prog Neuropsychopharmacol Biol.Psychiatry. -1995. - V. 19, No 5. - P. 955-62.

210. Ruktanonchai D. J., El-Mallakh R. S., Li R., Levy R. S. Persistent hyperactivity following a single intracerebroventricular dose of ouabain // Physiol.Behav. - 1998. - V. 63, No 3. - P. 403-6.

211. Li R., el-Mallakh R. S., Harrison L., Changaris D. G., Levy R. S. Lithium prevents ouabain-induced behavioral changes. Toward an animal model for manic depression // Mol.Chem.Neuropathol. - 1997. - V. 31, No 1. - P. 65-72.

212. Naylor G. J., Dick D. A., Dick E. G. Erythrocyte membrane cation carrier, relapse rate of manic-depressive illness and response to lithium // Psychol.Med. - 1976. - V. 6, No 2. - P. 257-63.

213. Jenkins R. J., Aronson J. K., Brearley C. J. Increases in Na/K pump numbers in isolated human lymphocytes exposed to lithium in vitro. Reversal by myo-inositol and by inhibitors of protein kinase C and the Na/H antiport // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. - V. 1092, No 2. - P. 138-44.

214. Ostrow D. G., Pandey G. N., Davis J. M., Hurt S. W., Tosteson D. C. A heritable disorder of lithium transport in erythrocytes of a subpopulation of manic-depressive patients // Am. J. Psychiatry. - 1978. - V. 135, No 9. - P. 1070-8. 10.1176/ajp.135.9.1070

215. Aileru A. A., De Albuquerque A., Hamlyn J. M., Manunta P., Shah J. R., Hamilton M. J., Weinreich D. Synaptic plasticity in sympathetic ganglia from acquired and inherited forms of ouabain-dependent hypertension // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2001. - V. 281, No 2. - P. R635-44.

216. Lely A. H., van Enter C. Non-cardiac symptoms of digitalis intoxication // Am. Heart J. - 1972. - V. 83, No 2. - P. 149-52.

217. Eisendrath S. J., Sweeney M. A. Toxic neuropsychiatry effects of digoxin at therapeutic serum concentrations // Am. J. Psychiatry. - 1987. - V. 144, No 4. - P. 506-7. 10.1176/ajp.144.4.506

218. Varriale P., Mossavi A. Rapid reversal of digitalis delirium using digoxin immune Fab therapy // Clin. Cardiol. - 1995. - V. 18, No 6. - P. 351-2.

219. Howard R., Foerstl H. Toad-lickers psychosis--a warning // Br. J. Psychiatry. -1990. - V. 157. - P. 779-80.

220. Lyttle T., Goldstein D., Gartz J. Bufo toads and bufotenine: fact and fiction surrounding an alleged psychedelic // J Psychoactive Drugs. - 1996. - V. 28, No 3. - P. 26790. 10.1080/02791072.1996.10472488

221. de Carvalho J. E., Lapa A. J. Pharmacology of an Indian-snuff obtained from Amazonian Maquira sclerophylla // J Ethnopharmacol. - 1990. - V. 30, No 1. - P. 43-54.

222. Kong J. Q., Leedham J. A., Taylor D. A., Fleming W. W. Evidence that tolerance and dependence of guinea pig myenteric neurons to opioids is a function of altered electrogenic sodium-potassium pumping // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - V. 280, No 2. - P. 593-9.

223. Mundey M. K., Mason R., Wilson V. G. Selective potentiation by ouabain of naloxone-induced withdrawal contractions of isolated guinea-pig ileum following acute

exposure to morphine // Br. J. Pharmacol. - 1998. - V. 124, No 5. - P. 911-6. 10.1038/sj.bjp.0701925

224. Mackler S. A., Kleyman T. R., Cha X. Y. Regulation of the Na+/K(+)-ATPase pump in vitro after long-term exposure to cocaine: role of serotonin // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1998. - V. 285, No 2. - P. 835-43.

225. Lovinger D. M., White G., Weight F. F. Ethanol inhibits NMDA-activated ion current in hippocampal neurons // Science. - 1989. - V. 243, No 4899. - P. 1721-1724.

226. Leslie S. W., Barr E., Chandler J., Farrar R. P. Inhibition of fast- and slow-phase depolarization-dependent synaptosomal calcium uptake by ethanol // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - V. 225, No 3. - P. 571-5.

227. Moore S. D., Madamba S. G., Siggins G. R. Ethanol diminishes a voltage-dependent K+ current, the M-current, in CA1 hippocampal pyramidal neurons in vitro // Brain Res. - 1990. - V. 516, No 2. - P. 222-228.

228. Madamba S. G., Hsu M., Schweitzer P., Siggins G. R. Ethanol enhances muscarinic cholinergic neurotransmission in rat hippocampus in vitro // Brain Res. - 1995. - V. 685, No 1-2. - P. 21-32.

229. Diehl A. M., Yang S. Q., Cote P., Wand G. S. Chronic ethanol consumption disturbs G-protein expression and inhibits cyclic AMP-dependent signaling in regenerating rat liver // Hepatology. - 1992. - V. 16, No 5. - P. 1212-1219.

230. Olive M. F., Mehmert K. K., Messing R. O., Hodge C. W. Reduced operant ethanol self-administration and in vivo mesolimbic dopamine responses to ethanol in PKCepsilon-deficient mice // Eur.J.Neurosci. - 2000. - V. 12, No 11. - P. 4131-4140.

231. Walter H. J., McMahon T., Dadgar J., Wang D., Messing R. O. Ethanol regulates calcium channel subunits by protein kinase C delta -dependent and -independent mechanisms // J.Biol.Chem. - 2000. - V. 275, No 33. - P. 25717-25722.

232. Goldstein D. B. Effect of alcohol on cellular membranes // Ann.Emerg.Med. -1986. - V. 15, No 9. - P. 1013-1018.

233. Harris R. A., Baxter D. M., Mitchell M. A., Hitzemann R. J. Physical properties and lipid composition of brain membranes from ethanol tolerant-dependent mice // Mol.Pharmacol. - 1984. - V. 25, No 3. - P. 401-409.

234. Weiss F., Lorang M. T., Bloom F. E., Koob G. F. Oral alcohol self-administration stimulates dopamine release in the rat nucleus accumbens: genetic and motivational determinants // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1993. - V. 267, No 1. - P. 250-8.

235. Pfeffer A. O., Samson H. H. Effect of pimozide on home cage ethanol drinking in the rat: dependence on drinking session length // Drug Alcohol Depend. - 1986. - V. 17, No 1. - P. 47-55.

236. Rassnick S., Koob G. F., Geyer M. A. Responding to acoustic startle during chronic ethanol intoxication and withdrawal // Psychopharmacology (Berl). - 1992. - V. 106, No 3. - P. 351-8.

237. Weiss F., Mitchiner M., Bloom F. E., Koob G. F. Free-choice responding for ethanol versus water in alcohol preferring (P) and unselected Wistar rats is differentially modified by naloxone, bromocriptine, and methysergide // Psychopharmacology (Berl). -1990. - V. 101, No 2. - P. 178-86.

238. Hubbell C. L., Marglin S. H., Spitalnic S. J., Abelson M. L., Wild K. D., Reid L. D. Opioidergic, serotonergic, and dopaminergic manipulations and rats' intake of a sweetened alcoholic beverage // Alcohol. - 1991. - V. 8, No 5. - P. 355-67.

239. Mason G. A., Rezvani A. H., Grady D. R., Garbutt J. C. The subchronic effects of the TRH analog TA-0910 and bromocriptine on alcohol preference in alcohol-preferring rats: development of tolerance and cross-tolerance // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1994. - V. 18, No 5. - P. 1196-201.

240. Farren C. K., Clare A. W., Ziedonis D., Hammeedi F. A., Dinan T. G. Evidence for reduced dopamine D2 receptor sensitivity in postwithdrawal alcoholics // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1995. - V. 19, No 6. - P. 1520-4.

241. Shaw G. K., Waller S., Majumdar S. K., Alberts J. L., Latham C. J., Dunn G. Tiapride in the prevention of relapse in recently detoxified alcoholics // Br. J. Psychiatry. -1994. - V. 165, No 4. - P. 515-23.

242. Batel P. The treatment of alcoholism in France // Drug Alcohol Depend. - 1995. - V. 39 Suppl 1. - P. S15-21.

243. Di Chiara G., Acquas E., Tanda G. Ethanol as a neurochemical surrogate of conventional reinforcers: the dopamine-opioid link // Alcohol. - 1996. - V. 13, No 1. - P. 13-7.

244. Altshuler H. L., Phillips P. E., Feinhandler D. A. Alteration of ethanol self-administration by naltrexone // Life Sci. - 1980. - V. 26, No 9. - P. 679-88.

245. Volpicelli J. R., Alterman A. I., Hayashida M., O'Brien C. P. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence // Arch. Gen. Psychiatry. - 1992. - V. 49, No 11. - P. 87680.

246. Hyytia P., Sinclair J. D. Responding for oral ethanol after naloxone treatment by alcohol-preferring AA rats // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1993. - V. 17, No 3. - P. 631-6.

247. Davidson D., Amit Z. Naltrexone blocks acquisition of voluntary ethanol intake in rats // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1997. - V. 21, No 4. - P. 677-83.

248. O'Malley S. S., Jaffe A. J., Chang G., Schottenfeld R. S., Meyer R. E., Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence. A controlled study // Arch. Gen. Psychiatry. - 1992. - V. 49, No 11. - P. 881-7.

249. Krishnan-Sarin S., Portoghese P. S., Li T. K., Froehlich J. C. The delta 2-opioid receptor antagonist naltriben selectively attenuates alcohol intake in rats bred for alcohol preference // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1995. - V. 52, No 1. - P. 153-9.

250. Krishnan-Sarin S., Jing S. L., Kurtz D. L., Zweifel M., Portoghese P. S., Li T. K., Froehlich J. C. The delta opioid receptor antagonist naltrindole attenuates both alcohol and saccharin intake in rats selectively bred for alcohol preference // Psychopharmacology (Berl). - 1995. - V. 120, No 2. - P. 177-85.

251. Le A. D., Poulos C. X., Quan B., Chow S. The effects of selective blockade of delta and mu opiate receptors on ethanol consumption by C57BL/6 mice in a restricted access paradigm // Brain Res. - 1993. - V. 630, No 1-2. - P. 330-2.

252. LeMarquand D., Pihl R. O., Benkelfat C. Serotonin and alcohol intake, abuse, and dependence: findings of animal studies // Biol. Psychiatry. - 1994. - V. 36, No 6. - P. 395-421.

253. LeMarquand D., Pihl R. O., Benkelfat C. Serotonin and alcohol intake, abuse, and dependence: clinical evidence // Biol Psychiatry. - 1994. - V. 36, No 5. - P. 326-37.

254. Halliday G., Baker K., Harper C. Serotonin and alcohol-related brain damage // Metab. Brain Dis. - 1995. - V. 10, No 1. - P. 25-30.

255. Ballenger J. C., Goodwin F. K., Major L. F., Brown G. L. Alcohol and central serotonin metabolism in man // Arch Gen Psychiatry. - 1979. - V. 36, No 2. - P. 224-7.

256. Linnoila M., Virkkunen M., George T., Eckardt M., Higley J. D., Nielsen D., Goldman D. Serotonin, violent behavior and alcohol // Exs. - 1994. - V. 71. - P. 155-63.

257. Cloninger C. R., Bohman M., Sigvardsson S. Inheritance of alcohol abuse. Cross-fostering analysis of adopted men // Arch. Gen. Psychiatry. - 1981. - V. 38, No 8. - P. 8618.

258. McBride W. J., Lovinger D. M., Machu T., Thielen R. J., Rodd Z. A., Murphy J. M., Roache J. D., Johnson B. A. Serotonin-3 receptors in the actions of alcohol, alcohol reinforcement, and alcoholism // Alcohol Clin.. Exp Res. - 2004. - V. 28, No 2. - P. 257-67.

259. Meert T. F. Effects of various serotonergic agents on alcohol intake and alcohol preference in Wistar rats selected at two different levels of alcohol preference // Alcohol Alcohol. - 1993. - V. 28, No 2. - P. 157-70.

260. Svensson L., Fahlke C., Hard E., Engel J. A. Involvement of the serotonergic system in ethanol intake in the rat // Alcohol. - 1993. - V. 10, No 3. - P. 219-24.

261. Bruno F. Buspirone in the treatment of alcoholic patients // Psychopathology. -1989. - V. 22 Suppl 1. - P. 49-59.

262. Kranzler H. R., Burleson J. A., Del Boca F. K., Babor T. F., Korner P., Brown J., Bohn M. J. Buspirone treatment of anxious alcoholics. A placebo-controlled trial // Arch. Gen. Psychiatry. - 1994. - V. 51, No 9. - P. 720-31.

263. Malcolm R., Anton R. F., Randall C. L., Johnston A., Brady K., Thevos A. A placebo-controlled trial of buspirone in anxious inpatient alcoholics // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1992. - V. 16, No 6. - P. 1007-13.

264. Krystal J. H., Webb E., Cooney N., Kranzler H. R., Charney D. S. Specificity of ethanollike effects elicited by serotonergic and noradrenergic mechanisms // Arch. Gen. Psychiatry. - 1994. - V. 51, No 11. - P. 898-911.

265. Myers R. D. New drugs for the treatment of experimental alcoholism // Alcohol. - 1994. - V. 11, No 6. - P. 439-51.

266. Myers R. D., Lankford M. F., Bjork A. 5-HT2 receptor blockade by amperozide suppresses ethanol drinking in genetically preferring rats // Pharmacol. Biochem. Behav. -1993. - V. 45, No 3. - P. 741-7.

267. Breese G. R., Overstreet D. H., Knapp D. J., Navarro M. Prior multiple ethanol withdrawals enhance stress-induced anxiety-like behavior: inhibition by CRF1- and benzodiazepine-receptor antagonists and a 5-HT1a-receptor agonist // Neuropsychopharmacology. - 2005. - V. 30, No 9. - P. 1662-9. 10.1038/sj.npp.1300706

268. Overstreet D. H., Kralic J. E., Morrow A. L., Ma Z. Z., Zhang Y. W., Lee D. Y. NPI-031G (puerarin) reduces anxiogenic effects of alcohol withdrawal or benzodiazepine inverse or 5-HT2C agonists // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2003. - V. 75, No 3. - P. 61925.

269. Fadda F., Garau B., Marchei F., Colombo G., Gessa G. L. MDL 72222, a selective 5-HT3 receptor antagonist, suppresses voluntary ethanol consumption in alcohol-preferring rats // Alcohol Alcohol. - 1991. - V. 26, No 2. - P. 107-10.

270. Knapp D. J., Pohorecky L. A. Zacopride, a 5-HT3 receptor antagonist, reduces voluntary ethanol consumption in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1992. - V. 41, No 4. - P. 847-50.

271. Kostowski W., Dyr W., Krzascik P. The abilities of 5-HT3 receptor antagonist ICS 205-930 to inhibit alcohol preference and withdrawal seizures in rats // Alcohol. - 1993.

- V. 10, No 5. - P. 369-73.

272. Beardsley P. M., Lopez O. T., Gullikson G., Flynn D. Serotonin 5-HT3 antagonists fail to affect ethanol self-administration of rats // Alcohol. - 1994. - V. 11, No 5. - P. 389-95.

273. McKinzie D. L., Eha R., Cox R., Stewart R. B., Dyr W., Murphy J. M., McBride W. J., Lumeng L., Li T. K. Serotonin3 receptor antagonism of alcohol intake: effects of drinking conditions // Alcohol. - 1998. - V. 15, No 4. - P. 291-8.

274. Campbell A. D., McBride W. J. Serotonin-3 receptor and ethanol-stimulated dopamine release in the nucleus accumbens // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1995. - V. 51, No 4. - P. 835-42.

275. Kranzler H. R., Burleson J. A., Korner P., Del Boca F. K., Bohn M. J., Brown J., Liebowitz N. Placebo-controlled trial of fluoxetine as an adjunct to relapse prevention in alcoholics // Am. J. Psychiatry. - 1995. - V. 152, No 3. - P. 391-7. 10.1176/ajp.152.3.391

276. Cornelius J. R., Salloum I. M., Cornelius M. D., Perel J. M., Thase M. E., Ehler J. G., Mann J. J. Fluoxetine trial in suicidal depressed alcoholics // Psychopharmacol. Bull.

- 1993. - V. 29, No 2. - P. 195-9.

277. Cornelius J. R., Salloum I. M., Cornelius M. D., Perel J. M., Ehler J. G., Jarrett P. J., Levin R. L., Black A., Mann J. J. Preliminary report: double-blind, placebo-controlled study of fluoxetine in depressed alcoholics // Psychopharmacol. Bull. - 1995. - V. 31, No 2.

- P. 297-303.

278. Naranjo C. A., Kadlec K. E., Sanhueza P., Woodley-Remus D., Sellers E. M. Fluoxetine differentially alters alcohol intake and other consummatory behaviors in problem drinkers // Clin.Pharmacol.Ther. - 1990. - V. 47, No 4. - P. 490-498.

279. Naranjo C. A., Poulos C. X., Bremner K. E., Lanctot K. L. Fluoxetine attenuates alcohol intake and desire to drink // Int.Clin.Psychopharmacol. - 1994. - V. 9, No 3. - P. 163-72.

280. Naranjo C. A., Poulos C. X., Bremner K. E., Lanctot K. L. Citalopram decreases desirability, liking, and consumption of alcohol in alcohol-dependent drinkers // Clin.Pharmacol.Ther. - 1992. - V. 51, No 6. - P. 729-39.

281. Naranjo C. A., Bremner K. E., Lanctot K. L. Effects of citalopram and a brief psycho-social intervention on alcohol intake, dependence and problems // Addiction. - 1995.

- V. 90, No 1. - P. 87-99.

282. Balldin J., Berggren U., Engel J., Eriksson M., Hard E., Soderpalm B. Effect of citalopram on alcohol intake in heavy drinkers // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1994. - V. 18, No 5. - P. 1133-6.

283. Balldin J., Berggren U., Bokstrom K., Eriksson M., Gottfries C. G., Karlsson I., Walinder J. Six-month open trial with Zimelidine in alcohol-dependent patients: reduction in days of alcohol intake // Drug Alcohol Depend. - 1994. - V. 35, No 3. - P. 245-8.

284. Mihic S. J., Ye Q., Wick M. J., Koltchine V. V., Krasowski M. D., Finn S. E., Mascia M. P., Valenzuela C. F., Hanson K. K., Greenblatt E. P., Harris R. A., Harrison N. L. Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABA(A) and glycine receptors // Nature. - 1997. - V. 389, No 6649. - P. 385-389. 10.1038/38738 [doi]

285. Mascia M. P., Trudell J. R., Harris R. A. Specific binding sites for alcohols and anesthetics on ligand-gated ion channels // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 2000. - V. 97, No 16. - P. 9305-9310.

286. Hoffman P. L., Tabakoff B. The contribution of voltage-gated and NMDA receptor-gated calcium channels to ethanol withdrawal seizures // Alcohol Alcohol Suppl. -1991. - V. 1. - P. 171-5.

287. Erwin V. G., Deitrich R. A. Genetic selection and characterization of mouse lines for acute functional tolerance to ethanol // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1996. - V. 279, No 3.

- P. 1310-7.

288. Wallner M., Hanchar H. J., Olsen R. W. Ethanol enhances alpha 4 beta 3 delta and alpha 6 beta 3 delta gamma-aminobutyric acid type A receptors at low concentrations

known to affect humans // Proc.Natl.Acad.Sci.U S A. - 2003. - V. 100, No 25. - P. 15218 -23. 10.1073/pnas.2435171100

289. Harris R. A., Allan A. M. Functional coupling of gamma-aminobutyric acid receptors to chloride channels in brain membranes // Science. - 1985. - V. 228, No 4703. -P. 1108-10.

290. Allan A. M., Harris R. A. Gamma-aminobutyric acid and alcohol actions: neurochemical studies of long sleep and short sleep mice // Life Sci. - 1986. - V. 39, No 21. - P. 2005-15.

291. Suzdak P. D., Schwartz R. D., Skolnick P., Paul S. M. Ethanol stimulates gamma-aminobutyric acid receptor-mediated chloride transport in rat brain synaptoneurosomes // Proc.Natl.Acad.Sci.U S A. - 1986. - V. 83, No 11. - P. 4071-5.

292. Mehta A. K., Ticku M. K. Ethanol potentiation of GABAergic transmission in cultured spinal cord neurons involves gamma-aminobutyric acidA-gated chloride channels // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1988. - V. 246, No 2. - P. 558-64.

293. Chalifoux J. R., Carter A. G. GABAB receptor modulation of voltage-sensitive calcium channels in spines and dendrites // J.Neurosci. - 2011. - V.31, No11. - P.4221-32.

294. Janak P. H., Michael Gill T. Comparison of the effects of allopregnanolone with direct GABAergic agonists on ethanol self-administration with and without concurrently available sucrose // Alcohol. - 2003. - V. 30, No 1. - P. 1-7.

295. Colombo G., Serra S., Brunetti G., Vacca G., Carai M. A., Gessa G. L. Suppression by baclofen of alcohol deprivation effect in Sardinian alcohol-preferring (sP) rats // Drug Alcohol Depend. - 2003. - V. 70, No 1. - P. 105-8.

296. Colombo G., Vacca G., Serra S., Brunetti G., Carai M. A., Gessa G. L. Baclofen suppresses motivation to consume alcohol in rats // Psychopharmacology (Berl). - 2003. -V. 167, No 3. - P. 221-4. 10.1007/s00213-003-1397-y

297. Addolorato G., Caputo F., Capristo E., Domenicali M., Bernardi M., Janiri L., Agabio R., Colombo G., Gessa G. L., Gasbarrini G. Baclofen efficacy in reducing alcohol

craving and intake: a preliminary double-blind randomized controlled study // Alcohol Alcohol. - 2002. - V. 37, No 5. - P. 504-8.

298. Addolorato G., Caputo F., Capristo E., Janiri L., Bernardi M., Agabio R., Colombo G., Gessa G. L., Gasbarrini G. Rapid suppression of alcohol withdrawal syndrome by baclofen // Am. J. Med. - 2002. - V. 112, No 3. - P. 226-9.

299. Mihic S. J. Acute effects of ethanol on GABAA and glycine receptor function // Neurochem.Int. - 1999. - V. 35, No 2. - P. 115-123.

300. Davis K. M., Wu J. Y. Role of glutamatergic and GABAergic systems in alcoholism // J. Biomed. Sci. - 2001. - V. 8, No 1. - P. 7-19. 54008

301. Mhatre M., Ticku M. K. Chronic ethanol treatment selectively increases the binding of inverse agonists for benzodiazepine binding sites in cultured spinal cord neurons // J.Pharmacol.Exp.Ther. - 1989. - V. 251, No 1. - P. 164-168.

302. Lister R. G., Karanian J. W. RO 15-4513 induces seizures in DBA/2 mice undergoing alcohol withdrawal // Alcohol. - 1987. - V. 4, No 5. - P. 409-411.

303. Nutt D. J., Lister R. G. The effect of the imidazodiazepine Ro 15-4513 on the anticonvulsant effects of diazepam, sodium pentobarbital and ethanol // Brain Res. - 1987.

- V. 413, No 1. - P. 193-196.

304. Dahchour A., De Witte P. Taurine blocks the glutamate increase in the nucleus accumbens microdialysate of ethanol-dependent rats // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2000.

- V. 65, No 2. - P. 345-50.

305. Dodd P. R., Beckmann A. M., Davidson M. S., Wilce P. A. Glutamate-mediated transmission, alcohol, and alcoholism // Neurochem. Int. - 2000. - V. 37, No 5-6. - P. 50933.

306. Diamond I., Gordon A. S. Cellular and molecular neuroscience of alcoholism // Physiol. Rev. - 1997. - V. 77, No 1. - P. 1-20.

307. Kumari M., Ticku M. K. Regulation of NMDA receptors by ethanol // Prog.Drug Res. - 2000. - V. 54. - P. 152-189.

308. Hoffman P. L., Rabe C. S., Grant K. A., Valverius P., Hudspith M., Tabakoff B. Ethanol and the NMDA receptor // Alcohol. - 1990. - V. 7, No 3. - P. 229-31.

309. Riaz A., Faingold C. L. Seizures during ethanol withdrawal are blocked by focal microinjection of excitant amino acid antagonists into the inferior colliculus and pontine reticular formation // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1994. - V. 18, No 6. - P. 1456-62.

310. Khanna J. M., Morato G. S., Kalant H. Effect of NMDA antagonists, an NMDA agonist, and serotonin depletion on acute tolerance to ethanol // Pharmacol. Biochem. Behav.

- 2002. - V. 72, No 1-2. - P. 291-8.

311. Wu P. H., Mihic S. J., Liu J. F., Le A. D., Kalant H. Blockade of chronic tolerance to ethanol by the NMDA antagonist, (+)-MK-801 // Eur. J. Pharmacol. - 1993. - V. 231, No 2. - P. 157-64.

312. Grant K. A., Snell L. D., Rogawski M. A., Thurkauf A., Tabakoff B. Comparison of the effects of the uncompetitive N-methyl-D-aspartate antagonist (+-)-5-aminocarbonyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5,10-imine (ADCI) with its structural analogs dizocilpine (MK-801) and carbamazepine on ethanol withdrawal seizures // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1992. - V. 260, No 3. - P. 1017-22.

313. Tsai G., Coyle J. T. The role of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of alcoholism // Annu.Rev.Med. - 1998. - V. 49. - P. 173-184.

314. Wirkner K., Poelchen W., Koles L., Muhlberg K., Scheibler P., Allgaier C., Illes P. Ethanol-induced inhibition of NMDA receptor channels // Neurochem.Int. - 1999. - V. 35, No 2. - P. 153-162.

315. Peoples R. W., Weight F. F. Cutoff in potency implicates alcohol inhibition of N-methyl-D-aspartate receptors in alcohol intoxication // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. - 1995.

- V. 92, No 7. - P. 2825-2829.

316. Wright J. M., Peoples R. W., Weight F. F. Single-channel and whole-cell analysis of ethanol inhibition of NMDA-activated currents in cultured mouse cortical and hippocampal neurons // Brain Res. - 1996. - V. 738, No 2. - P. 249-256.

317. Dahchour A., De W. P. Ethanol and amino acids in the central nervous system: assessment of the pharmacological actions of acamprosate // Prog.Neurobiol. - 2000. - V. 60, No 4. - P. 343-362.

318. Woodward J. J. Ionotropic glutamate receptors as sites of action for ethanol in the brain // Neurochem.Int. - 1999. - V. 35, No 2. - P. 107-113.

319. Frye G. D., Fincher A. Sustained ethanol inhibition of native AMPA receptors on medial septum/diagonal band (MS/DB) neurons // Br.J.Pharmacol. - 2000. - V. 129, No

1. - P. 87-94.

320. Wonnacott S. Presynaptic nicotinic ACh receptors // Trends Neurosci. - 1997. -V. 20, No 2. - P. 92-98.

321. Weight F. F., Li C., Peoples R. W. Alcohol action on membrane ion channels gated by extracellular ATP (P2X receptors) // Neurochem.Int. - 1999. - V. 35, No 2. - P. 143-152.

322. Wang L., Liu J., Harvey-White J., Zimmer A., Kunos G. Endocannabinoid signaling via cannabinoid receptor 1 is involved in ethanol preference and its age-dependent decline in mice // Proc.Natl.Acad.Sci.U S A. - 2003. - V. 100, No 3. - P. 1393-8. 10.1073/pnas.0336351100

323. Narahashi T., Aistrup G. L., Marszalec W., Nagata K. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors: a new target site of ethanol // Neurochem.Int. - 1999. - V. 35, No

2. - P. 131-141.

324. Covernton P. J., Connolly J. G. Differential modulation of rat neuronal nicotinic receptor subtypes by acute application of ethanol // Br.J.Pharmacol. - 1997. - V. 122, No 8.

- P. 1661-1668.

325. Whittington M. A., Dolin S. J., Patch T. L., Siarey R. J., Butterworth A. R., Little H. J. Chronic dihydropyridine treatment can reverse the behavioural consequences of and prevent adaptations to, chronic ethanol treatment // Br.J.Pharmacol. - 1991. - V. 103, No 3.

- P. 1669-76.

326. Colombo G., Agabio R., Lobina C., Reali R., Melis F., Fadda F., Gessa G. L. Effects of the calcium channel antagonist darodipine on ethanol withdrawal in rats // Alcohol Alcohol. - 1995. - V. 30, No 1. - P. 125-31.

327. Bone G. H., Majchrowicz E., Martin P. R., Linnoila M., Nutt D. J. A comparison of calcium antagonists and diazepam in reducing ethanol withdrawal tremors // Psychopharmacology (Berl). - 1989. - V. 99, No 3. - P. 386-8.

328. Littleton J. M., Little H. J., Whittington M. A. Effects of dihydropyridine calcium channel antagonists in ethanol withdrawal; doses required, stereospecificity and actions of Bay K 8644 // Psychopharmacology (Berl). - 1990. - V. 100, No 3. - P. 387-92.

329. Asher O., Cunningham T. D., Yao L., Gordon A. S., Diamond I. Ethanol stimulates cAMP-responsive element (CRE)-mediated transcription via CRE-binding protein and cAMP-dependent protein kinase // J.Pharmacol.Exp.Ther. - 2002. - V. 301, No 1. - P. 66-70.

330. Nagy L. E., Diamond I., Gordon A. S. cAMP-dependent protein kinase regulates inhibition of adenosine transport by ethanol // Mol.Pharmacol. - 1991. - V. 40, No 5. - P. 812-817.

331. Mailliard W. S., Diamond I. Recent advances in the neurobiology of alcoholism: the role of adenosine // Pharmacol. Ther. - 2004. - V. 101, No 1. - P. 39-46.

332. Coe I. R., Dohrman D. P., Constantinescu A., Diamond I., Gordon A. S. Activation of cyclic AMP-dependent protein kinase reverses tolerance of a nucleoside transporter to ethanol // J.Pharmacol.Exp.Ther. - 1996. - V. 276, No 2. - P. 365-9.

333. Dohrman D. P., Diamond I., Gordon A. S. Ethanol causes translocation of cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit to the nucleus // Proc.Natl.Acad.Sci.U S A. -1996. - V. 93, No 19. - P. 10217-21.

334. Constantinescu A., Diamond I., Gordon A. S. Ethanol-induced translocation of cAMP-dependent protein kinase to the nucleus. Mechanism and functional consequences // J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274, No 38. - P. 26985-91.

335. Pandey S. C., Mittal N., Lumeng L., Li T. K. Involvement of the cyclic AMP-responsive element binding protein gene transcription factor in genetic preference for alcohol drinking behavior // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1999. - V. 23, No 9. - P. 1425-34. 10.1111/j.1530-0277.1999.tb04663 .x

336. Pandey S. C., Roy A., Mittal N. Effects of chronic ethanol intake and its withdrawal on the expression and phosphorylation of the creb gene transcription factor in rat cortex // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. - V. 296, No 3. - P. 857-68.

337. Kask A., Rago L., Harro J. Anxiolytic-like effect of neuropeptide Y (NPY) and NPY13-36 microinjected into vicinity of locus coeruleus in rats // Brain Res. - 1998. - V. 788, No 1-2. - P. 345-8.

338. Heilig M., Soderpalm B., Engel J. A., Widerlov E. Centrally administered neuropeptide Y (NPY) produces anxiolytic-like effects in animal anxiety models // Psychopharmacology (Berl). - 1989. - V. 98, No 4. - P. 524-9. 10.1007/bf00441953

339. Heilig M., Murison R. Intracerebroventricular neuropeptide Y suppresses open field and home cage activity in the rat // Regul. Pept. - 1987. - V. 19, No 3-4. - P. 221-31.

340. Kask A., Rago L., Harro J. Anxiogenic-like effect of the NPY Y1 receptor antagonist BIBP3226 administered into the dorsal periaqueductal gray matter in rats // Regul. Pept. - 1998. - V. 75-76. - P. 255-62.

341. Roy A., Pandey S. C. The decreased cellular expression of neuropeptide Y protein in rat brain structures during ethanol withdrawal after chronic ethanol exposure // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2002. - V. 26, No 6. - P. 796-803. 10.1111/j.1530-0277.2002.tb02607.x

342. Thorsell A., Rimondini R., Heilig M. Blockade of central neuropeptide Y (NPY) Y2 receptors reduces ethanol self-administration in rats // Neurosci. Lett. - 2002. - V. 332, No 1. - P. 1-4.

343. King P. J., Widdowson P. S., Doods H. N., Williams G. Regulation of neuropeptide Y release by neuropeptide Y receptor ligands and calcium channel antagonists

in hypothalamic slices // J. Neurochem. - 1999. - V. 73, No 2. - P. 641-646. 10.1046/j.1471-4159.1999.0730641.x

344. Rivier C., Bruhn T., Vale W. Effect of ethanol on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the rat: role of corticotropin-releasing factor (CRF) // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1984. - V. 229, No 1. - P. 127-31.

345. Rasmussen D. D., Boldt B. M., Bryant C. A., Mitton D. R., Larsen S. A., Wilkinson C. W. Chronic daily ethanol and withdrawal: 1. Long-term changes in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2000. - V. 24, No 12. - P. 1836-49.

346. Lee S., Rivier C. Interaction between alcohol and interleukin-1 beta on ACTH secretion and the expression of immediate early genes in the hypothalamus // Mol. Cell Neurosci. - 1994. - V. 5, No 5. - P. 442-50. 10.1006/mcne.1994.1054

347. Ogilvie K. M., Lee S., Rivier C. Role of arginine vasopressin and corticotropin-releasing factor in mediating alcohol-induced adrenocorticotropin and vasopressin secretion in male rats bearing lesions of the paraventricular nuclei // Brain Res. - 1997. - V. 744, No 1. - P. 83-95.

348. Ogilvie K. M., Lee S., Rivier C. Divergence in the expression of molecular markers of neuronal activation in the parvocellular paraventricular nucleus of the hypothalamus evoked by alcohol administration via different routes // J. Neurosci. - 1998. -V. 18, No 11. - P. 4344-52.

349. Lee S., Selvage D., Hansen K., Rivier C. Site of action of acute alcohol administration in stimulating the rat hypothalamic-pituitary-adrenal axis: comparison between the effect of systemic and intracerebroventricular injection of this drug on pituitary and hypothalamic responses // Endocrinology. - 2004. - V. 145, No 10. - P. 4470-9. 10.1210/en.2004-0110

350. Koob G. F., Rassnick S., Heinrichs S., Weiss F. Alcohol, the reward system and dependence // Exs. - 1994. - V. 71. - P. 103-14.

351. Overstreet D. H., Knapp D. J., Breese G. R. Similar anxiety-like responses in male and female rats exposed to repeated withdrawals from ethanol // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2004. - V. 78, No 3. - P. 459-64. 10.1016/j.pbb.2004.04.018

352. Baldwin H. A., Rassnick S., Rivier J., Koob G. F., Britton K. T. CRF antagonist reverses the "anxiogenic" response to ethanol withdrawal in the rat // Psychopharmacology (Berl). - 1991. - V. 103, No 2. - P. 227-32.

353. Spanagel R., Montkowski A., Allingham K., Stohr T., Shoaib M., Holsboer F., Landgraf R. Anxiety: a potential predictor of vulnerability to the initiation of ethanol self-administration in rats // Psychopharmacology (Berl). - 1995. - V. 122, No 4. - P. 369-73. 10.1007/bf02246268

354. Rassnick S., Heinrichs S. C., Britton K. T., Koob G. F. Microinjection of a corticotropin-releasing factor antagonist into the central nucleus of the amygdala reverses anxiogenic-like effects of ethanol withdrawal // Brain Res. - 1993. - V. 605, No 1. - P. 2532.

355. Valdez G. R., Roberts A. J., Chan K., Davis H., Brennan M., Zorrilla E. P., Koob G. F. Increased ethanol self-administration and anxiety-like behavior during acute ethanol withdrawal and protracted abstinence: regulation by corticotropin-releasing factor // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2002. - V. 26, No 10. - P. 1494-501. 10.1097/01.alc.0000033120.51856.f0

356. Wand G. S., Dobs A. S. Alterations in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in actively drinking alcoholics // J. Clin. Endocrinol Metab. - 1991. - V. 72, No 6. - P. 12905. 10.1210/jcem-72-6-1290

357. Adinoff B., Martin P. R., Bone G. H., Eckardt M. J., Roehrich L., George D. T., Moss H. B., Eskay R., Linnoila M., Gold P. W. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis functioning and cerebrospinal fluid corticotropin releasing hormone and corticotropin levels in alcoholics after recent and long-term abstinence // Arch. Gen. Psychiatry. - 1990. - V. 47, No 4. - P. 325-30.

358. Zhou Y., Franck J., Spangler R., Maggos C. E., Ho A., Kreek M. J. Reduced hypothalamic POMC and anterior pituitary CRF1 receptor mRNA levels after acute, but not

chronic, daily "binge" intragastric alcohol administration // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2000. - V. 24, No 10. - P. 1575-82.

359. Koob G. F., Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis // Neuropsychopharmacology. - 2001. - V. 24, No 2. - P. 97-129. 10.1016/s0893-133x(00)00195-0

360. Lewis M. J. Alcohol reinforcement and neuropharmacological therapeutics // Alcohol Alcohol. - 1996. - V. 31 Suppl 1. - P. 17-25.

361. Roberts A. J., Heyser C. J., Cole M., Griffin P., Koob G. F. Excessive ethanol drinking following a history of dependence: animal model of allostasis // Neuropsychopharmacology. - 2000. - V. 22, No 6. - P. 581 -594. S0893133X99001670 [pii] ;10.1016/S0893- 133X(99)00167-0 [doi]

362. Becker H. C., Lopez M. F. Increased ethanol drinking after repeated chronic ethanol exposure and withdrawal experience in C57BL/6 mice // Alcohol Clin.Exp.Res. -2004. - V. 28, No 12. - P. 1829-1838.

363. Schulteis G., Markou A., Cole M., Koob G. F. Decreased brain reward produced by ethanol withdrawal // Proc.Natl.Acad.Sci.U S A. - 1995. - V. 92, No 13. - P. 5880-4.

364. Roberts A. J., Cole M., Koob G. F. Intra-amygdala muscimol decreases operant ethanol self-administration in dependent rats // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1996. - V. 20, No 7. - P. 1289-98.

365. Spanagel R., Holter S. M., Allingham K., Landgraf R., Zieglgansberger W. Acamprosate and alcohol: I. Effects on alcohol intake following alcohol deprivation in the rat // Eur. J. Pharmacol. - 1996. - V. 305, No 1-3. - P. 39-44.

366. Heyser C. J., Schulteis G., Durbin P., Koob G. F. Chronic acamprosate eliminates the alcohol deprivation effect while having limited effects on baseline responding for ethanol in rats // Neuropsychopharmacology. - 1998. - V. 18, No 2. - P. 125-33. 10.1016/s0893-133x(97)00130-9

367. Holter S. M., Landgraf R., Zieglgansberger W., Spanagel R. Time course of acamprosate action on operant ethanol self-administration after ethanol deprivation // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1997. - V. 21, No 5. - P. 862-8.

368. Gewiss M., Heidbreder C., Opsomer L., Durbin P., De Witte P. Acamprosate and diazepam differentially modulate alcohol-induced behavioural and cortical alterations in rats following chronic inhalation of ethanol vapour // Alcohol Alcohol. - 1991. - V. 26, No 2. -P. 129-37.

369. Weiss F., Parsons L. H., Schulteis G., Hyytia P., Lorang M. T., Bloom F. E., Koob G. F. Ethanol self-administration restores withdrawal-associated deficiencies in accumbal dopamine and 5-hydroxytryptamine release in dependent rats // J.Neurosci. -1996. - V. 16, No 10. - P. 3474-3485.

370. Burish T. G., Maisto S. A., Cooper A. M., Sobell M. B. Effects of voluntary short-term abstinence from alcohol on subsequent drinking patterns of college students // J Stud. Alcohol. - 1981. - V. 42, No 11. - P. 1013-20.

371. Holter S. M., Spanagel R. Effects of opiate antagonist treatment on the alcohol deprivation effect in long-term ethanol-experienced rats // Psychopharmacology (Berl). -1999. - V. 145, No 4. - P. 360-9.

372. Heyser C. J., Moc K., Koob G. F. Effects of naltrexone alone and in combination with acamprosate on the alcohol deprivation effect in rats // Neuropsychopharmacology. -2003. - V. 28, No 8. - P. 1463-71. 10.1038/sj.npp.1300175