Физико-химические закономерности образования металлокомплексов ионов некоторых s-,d- и f-элементов с гепарином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Семенов, Артем Николаевич

• Семенов, Артем Николаевич
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Семенов, Артем Николаевич

Список сокращений и условных обозначений, использованных в диссертации.

1. Введение.

2. Литературный обзор.

2.1. Гепарин. Общие сведения. Структура мономерного звена.

2.2. Координационные возможности гепарина.

2.3. Молекулярные и интерполиэлектролитные комплексы гепарина.

2.4. Ионы лантаноидов в биосистемах.

2.5. Ионы кальция и магния в биосистемах.

2.6. Биометаллы с!-элементы {Хп, Си, Бе, Со, Мп).

2.6.1. Биологическая роль ионов цинка.'.

2.6.2. Биологическая роль ионов меди.

2.6.3. Биологическая роль ионов железа.

2.6.4. Биологическая роль ионов кобальта, никеля и марганца.

2.7. Метод математического моделирования (МММ) применительно к исследованию сложных равновесий в растворе. Комплекс вычислительных программ АиТОЕСЛЛЬ.

2.7.1. "Прямая" задача равновесий.

2.7.2. "Обратная" задача равновесий.

2.7.3. Описание алгоритма автоматизированного поиска адекватной модели равновесной системы неизвестного молекулярного состава (АиТОЕОШЬ).

2.8. Калибровка стеклянного электрода при рН-метрическом титровании.

3. Экспериментальная часть.

3.1. Кислотно-основные свойства гепарина.

3.2. Сравнительный анализ комплексообразования ионов кальция и магния с высоко- и низкомолекулярным гепарином.

3.3. Комплексообразование ионов редкоземельных элементов с высокомолекулярным гепарином.

3.4. Расчет химических равновесий в системах Men+-Na4Hep-H20 (Меп+: Си2+, Zn2+, Ni2+, Со2+, Fe3+, Mn2+).

3.4.1. Оценка влияния высокомолекулярного гепарина на химические равновесия Men+-Na4Hep-H20 (Men+: Са2+, Mg2+, Cu2+, Zn2+, Ni2+, Co2+, Fe3+, Mn2+) в плазме крови на примере модельной системы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические закономерности образования металлокомплексов ионов некоторых s-,d- и f-элементов с гепарином»

Актуальность темы Гепарин - клинически востребованный эндогенный противосвертывающий препарат, по своей химической природе, относящийся к классу гликозамингликанов, мономерное звено которого образовано связанными в а-( 1—»4) положении остатками L-идуроновой кислоты (IdoА) и D-гликозамина (D-GlcN) - 4-L-IdoA2S-a-4-D-GlcNS,6S-a-l. Плазма крови - многокомпонентный водный раствор, содержащий, кроме многочисленных эндогенных низко- и высокомолекулярных лигандов, также и широкий спектр ионов металлов: макроионов с концентрациями порядка 10'3М (Са2+, Mg2+), ионов биометаллов - микроионов d-элементов (Cu2+, Zn2+, Ni2+, Со2+, Fe3+, Мп2+), а также индикаторные количества некоторых ионов лантаноидов. Следует отметить, что процессы комплексообразования ионов микроэлементов и редкоземельных элементов с гепарином должным образом не изучены. Отсутствие оценок логарифмов констант образования соответствующих комплексных форм не позволяет однозначно решить ряд задач, связанных с оценкой влияния гепарина на снижение равновесной концентрации ионов кальция в плазме крови - одного из основных компонентов свертывающего каскада, определением селективности гепарина по отношению к макро- и микроионам, оценкой влияния введения гепарина в кровоток на баланс бионеорганических компонентов плазмы.

В связи с этим, была сформулирована следующая цель работы: Экспериментальное и теоретическое изучение химических равновесий в сложных многокомпонентных системах вида Меп+ - гепарин - Н20 (Меп+: Ln3+, Са2+, Mg2+, Cu2+, Zn2+, Ni2+, Co2+, Fe3+, Mn2+).

Для достижения этой цели были поставлены взаимосвязанные задачи;

1). На основе репрезентативного, активного, планируемого эксперимента (рН-метрическое титрование) в модельных системах, соответствующих по значениям температуры, ионной силе и интервалу изменения компонентов исследуемых растворов параметрам плазы крови провести сравнительный анализ моделей химических равновесий, описывающих протонирование и процессы комплексообразования ионов кальция и магния с высоко- и низкомолекулярным гепарином. Дать рекомендации по применению высоко-и низкомолекулярного гепарина для различных клинических ситуаций;

2). Рассчитать физико-химические модели равновесий в системах Ьп3+ -гепарин - Н20 (Ьп3+: Ьа3+, Рг3+, Ш3+, 8т3+, Еи3+, Ос13+, ТЬ3+, Но3+, Тш3+). Ранжировать идентифицированные комплексные формы по устойчивости. Провести элементный анализ выделенных твердых гепаринатов редкоземельных элементов;

3). Рассчитать физико-химические модели равновесий в системах Мп+ -гепарин - Н20 (Мп+: Си2+, гп2+, №2+, Со2+, Ре3+, Мп2+). По рассчитанным оценкам логарифмов констант образования комплексов определить селективность гепарина по отношению к иону кальция, определяющую влияние гепарина на изменение равновесных концентраций других семи ионов биометаллов. Оценить влияние эффектов комплексообразования ионов микроэлементов с гепарином на баланс основных бионеорганических компонентов плазмы крови. Идентифицировать микроионы, по отношению к которым гепарин обладает минимальной селективностью, и может применяться при патологиях свертывающей системы без нарушения баланса по остальным микроионам.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Семенов, Артем Николаевич

Результаты исследования процессов образования металлокомплексов гепарина могут быть использованы на кафедрах неорганической и аналитической и физической химии ТвГУ, лаборатории химической термодинамики химического факультета МИУ.

Реализация результатов

Научные результаты диссертации; использованы в учебном процессе при выполнении; студентами- химического! факультета ТвГУ курсовых; ш выпускных работ. Диссертационное' исследование выполнено в рамках проектов ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на: 2009 - 2013 годы»: НК-476П, НК-595П, а также при поддержке фонда, содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере: программа «У.М.Н.И.К».

Апробация результатов работы на конференциях

1. Карпухин, Л.Е. Исследование комплексообразования гепарина с некоторыми металлами7 Л.Е. Карпухин,. Т.Н. Долгова, А.Н. Семенов// XI Региональные Каргинские чтения. Тез:, докл. Обл. науч;-техн. конф. молодых ученых «Химия, технология и экология». Тверь, 2004; с. 28.

2. Карпухин, Л.Е. Исследование комплексообразования гепарина с катионами некоторых металлов / Л.Е. Карпухин, Т.Н; Долгова, А.Н. Семенов, В.Г. Алексеев, М.А. Феофанова, H.A. Добрынина. Л.С. Николаева // Сб. тезисов докладов и сообщений XI Всеросс. конф. «Структура и динамика молекулярных систем». Йошкар-Ола, 2004, с. 234.

3. Долгова, Т.Н. Комплексообразование гепарина с ионами биометаллов и редкоземельных элементов7 Т.Н. Долгова, А.Н. Семенов // Тез. докл. XV Росс. Молодежной науч. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург, 2005, с. 79:

4. Долгова, Т.Н. Исследование комплексообразования гепарина с ионамишекоторых биометаллов / Т.Н; Долгова, А.Н. Семенов // Тез. докл. XV Менделеевской школы-конф; молодых ученых. Волгоград, .2005, с. 1 Г.

5. Семенов, А.Н. Комплексообразование ионов кальция и- магния с низкомолекулярным и нефракционированным гепарином / А.Н. Семенов,

JI.C. Николаева; М.Н. Мамонтов, М.А. Феофанова // Тез. докл. XV Росс. Молодежной науч. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург, 2006, с. 240.

6. Семенов, А.Н. Сравнительный анализ процессов комплексообразования кальция и магния с низкомолекулярным и нефракционированным гепарином / А.Н. Семенов // XIII Региональные Каргинские чтения. Тез. докл. конф. Тверь, 2006, с. 69.

7. Семенов, А.Н. Исследование взаимодействий ионов ТЬ3+ с нефракционированным гепарином / А.Н. Семенов // XIV региональные каргинские чтения. Областная научно-техническая конференция молодых ученых «Физика, химия и новые технологии». Тверь, 2007, с. 57. о ]

8. Семенов, А.Н. Комплексообразование ионов Tb с нефракционированным гепарином / А.Н. Семенов' // Материалы докладов XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» / Отв. ред. И.А. Алешковский, П.Н. Костылев. [Электронный ресурс] — М.: Издательский центр Факультета журналистики МГУ им. М.В. Ломоносова, 2007. — 1 электрон: опт. диск (CD-ROM); 12 см.

9. Францева, Ю.В. Комплексообразование ионов меди и цинка с высокомолекулярным гепарином / Ю.В. Францева, А.Н. Семенов // Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» / Отв. ред. И.А. Алешковский, П.Н. Костылев, А.И. Андреев. [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс, 2009. — 1 электрон, опт. диск (CD-ROM); 12 см.

10. Семенов, А.Н. Исследование комплексообразования ионов лантана (III), празеодима (III) и неодима (III) с гепарином методом рН-метрического1 титрования и математического моделирования / А.Н. Семенов, М.А. Феофанова // XXIV Международная Чугаевская конференция- по координационной химии и молодежная конференция-школа «Физико-химические методы в химии координационных соединений». Санкт-Петербург, 2009, с. 595.

11. Семенов, А.Н. Комплексообразование ионов лантаноидов с высокомолекулярным гепарином / А.Н. Семенов // Тез. докл. XX Росс. Молодежной науч. конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург, 2010, с. 106.

12. Семенов, А.Н. Комплексы гепарина с ионами редкоземельных элементов - исследование биологической активности и перспективы применения / А.Н. Семенов // XVII региональные Каргинские чтения. Областная научно-техническая конференция молодых ученых «Физика, химия и новые технологии». Тверь, 2010, с. 77.

13. Францева, Ю.В. Исследование комплексообразования высокомолекулярного гепарина с ионами некоторых микроэлементов / Ю.В. Францева, М.А. Феофанова, А.Н. Семенов // Сб. тезисов докладов и сообщений XVII Всеросс. конф. «Структура и динамика молекулярных систем». Уфа - Казань - Москва - Йошкар-Ола, 2010, с. 207.

Публикации в журналах, рекомендованных ВАК

1. Семенов, А.Н. Сравнительный анализ процессов комплексообразования ионов магния и кальция с низкомолекулярным и нефракционированным гепарином / А.Н. Семенов, Л.С. Николаева, М.Н. Мамонтов, Л.А. Ляпина, В.Е. Пасторова, М.А. Феофанова // Журн. Неорг. Хим. - 2007, Т. 52, №4, с. 706-712.

2. Николаева, Л.С. Расчет химических равновесий в системах ТЬ(Ж)з)з -Н20, ТЬ(Ж)з)з - гепарин - Н20, СаС12 - ТЬ(КЮ3)3 - гепарин - Н20 среде физиологического раствора / Л.С. Николаева, А.Н. Семенов, М.Н. Мамонтов, Н.А. Добрынина, М.А. Феофанова // Журн. Неорг. Хим. -2008, Т. 53, №5, с. 890-896.

Публикации в других научных журналах

1. Семенов, А.Н. Кислотно-основные свойства нефракционированного и фракционированного гепарина / А.Н. Семенов, М.А. Феофанова // Вестник ТвГУ. Сб. науч. тр. Серия «Химия». - 2005, №8, с. 153 - 156.

2. Семенов, А.Н. Комплексообразование нефракционированного гепарина с ионами некоторых редкоземельных элементов / А.Н. Семенов, М.А. Феофанова // Вестник ТвГУ. Сб. науч. тр. Серия «Химия». - 2005, №8. с. 174-179.

3. Феофанова, М.А. Новый перспективный антикоагулянтный препарат на основе комплекса тербия с гепарином / М.А. Феофанова, Г.И. Андреева, А.Н. Семенов, Н.В. Баранова, Н.И. Рыжкова // Вестник ТвГУ. Сб. науч. тр. •Серия «Биология и экология» - 2008, №7, с. 76 - 78.

4. Семенов, А.Н. Синтез и исследование твердого гепарината тербия / А.Н. Семенов, М.А. Феофанова // Вестник ТвГУ. Сб. науч. тр. Серия «Химия». - 2008. №8, с. 82 - 87.

5. Семенов, А.Н. Взаимодействие гепарина с катионами меди и цинка / А.Н. Семенов, Ю.В. Францева, М.А. Феофанова // Физико-химия полимеров. Сб. науч. тр. - 2009, Вып. 15, с. 116 - 122.

6. Францева, Ю.В. Хелатные комплексы гепарина с биометаллами (медь, цинк) / Ю.В. Францева, М.А. Феофанова, А.Н. Семенов // Вестник ТвГУ. Сб. науч. тр. Серия «Биология и экология» - 2009, №18, с. 81 - 90.

7. Кузьмина, С.И. Взаимодействие высокомолекулярного гепарина с катионами La (III), Pr (III), Nd (III) / С.И. Кузьмина, А.Н. Семенов, М.А. Феофанова, Ю.В. Францева, С.С. Шафранович // Вестник ТвГУ. Сб. науч. тр. Серия «Химия». - 2008, №8, с. 29 - 34.

8. Гуманюк, A.B. Комплексообразование высокомолекулярного гепарина с ионами кобальта (II) и никеля (II) / A.B. Гуманюк, Т.В. Трофимова, Ю.В. Францева, А.Н. Семенов, М.А. Феофанова // Физико-химия полимеров. Сб. науч. тр.-2010, Вып. 16, с. 231 -236.

4. Заключение Выводы

1. Методом математического- моделирования химических равновесий данных рН-метрического титрования» получена новая информация о процессах протонирования и комплексообразования ионов кальция и магния с высоко- и низкомолекулярным гепарином. Впервые выполнен сравнительный анализ моделей химических равновесий процессов протонирования и комплексообразования ионов кальция и магния с гепарином различных молекулярных масс. Результаты экспериментов позволяют говорить об идентичности моделей протонирования' цепей высоко- и низкомолекулярного гепарина. В аналогичных условиях (37°С, 1=0.15 №С1) для системы М2+ - низкомолекулярный гепарин (М2+ = Са2+, М§2+) определены константы образования (^р) комплексов СаШер2", СаОНШер3", №СаН1Ьер24', NaMglhep^ МвОНШер3' и НаМ§НШер24\ Показано, что устойчивость комплексов кальция и магния с высокомолекулярным гепарином выше, чем устойчивость комплексов кальция и магния с низкомолекулярным гепарином.

2. Впервые в широком интервале рН исследованы металл-ионные равновесия в системах Ьп3+ - Ыа^ер - Н20 <Хп3+: Ьа3+, Рг3+, Ш3+, 8ш3+, Еи3+, Оё3+, ТЬ3+, о I ^ <

Но , Тш ). Во всех системах зафиксировано образование сходного набора комплексных форм: ЬпЬер", Ьп(ОН2)Ьер3 и ЬпНЬер24-, для которых определены логарифмы, констант образования. Выделены и< проанализированы твердые гепаринаты ионов лантаноидов. На' основании данных элементного анализа предложены брутто-формулы выделенных соединений.

3. В широком интервале рН исследованы химические равновесия в системах Мп+- Ыа^ер - Н20 (Мп+: Си2+, Zn2+, Н12+, Со2+, Ре3+, Мп2+). Показано, что в указанных системах в зависимости от рН доминируют либо средние гепаринаты, либо продукты их гидролиза - моно- и дигидроксогепаринаты. Выделены и проанализированы твердые Л | Л i ^ i Л t Л | комплексы ионов Cu , Ni , Со , Fe , Мп с высокомолекулярным гепарином. На основании данных элементного анализа предложены их брутто-формулы. По результатам, полученным методом математического моделирования химических равновесий одиннадцатикомпонентной системы, рассчитанная оценка селективности гепарина по отношению к иону кальция характеризует его как неселективный антикоагулянт плазмы крови,влияющий на изменение равновесных концентраций ионов остальных микроэлементов. Поэтому длительное его применение, особенно в высоких дозировках, способно повлиять на дисбаланс микроэлементов в плазме крови.

4. Идентифицированы ионы микроэлементов, по отношению к которым гепарин характеризуется минимальной селективностью: Fe3+, Cu2+, Mn2+. Определена 100%-ая эффективность связывания ионов меди, марганца и железа при применении профилактической и терапевтической дозировок гепарина, что позволяет говорить о необходимости дополнительного введения этих микроэлементов в организм во время гепаринотерапии для продотвращения дисбаланса этих ионов в плазме крови.

Научная новизна

Получена новая информация о процессах протонирования и комплексообразования ионов кальция ' и магния с высоко- и низкомолекулярным гепарином. Впервые выполнен сравнительный анализ моделей химических равновесий процессов протонирования и комплексообразования ионов кальция и магния с гепарином различных молекулярных масс: показано, что модели протонирования высоко- и низкомолекулярного гепарина идентичны, в то время как модели химических равновесий, описывающие процессы комплексообразования имеют существенное различие. Установлено, что высокомолекулярный гепарин снижает равновесную концентрацию ионов кальция в 1.8 раз больше, чем низкомолекулярный. Следовательно, в условиях тромбоза применение высокомолекулярного гепарина является более предпочтительным.

Впервые в широком интервале рН исследованы металл-ионные равновесия в системах Ьп3+ - №411ер - Н20 (Ьп3+: Ьа3+, Рг3+, Ш3+, 8т3+, Еи3+,

О I Л | т I I вё , ТЬ , Но , Тш ). Установлено, что в данных системах возможно образование как моно- так и билигандных комплексов. Впервые в твердом виде выделены гепаринаты Ьа3+, Рг3+, Ш3+, 8т3+, Еи3+, Ос13+, ТЬ3+, Но3+, Тш3+. На основании результатов элементного анализа предложены брутто-формулы выделенных соединений.

Для широкого интервала рН рассчитаны химические равновесия в системах Мп+- ^Ьер - Н20 (Мп+: Си2+, гп2+, М2+, Со2+, Ре3+, Мп2+). Основываясь на данных об устойчивости комплексов ионов макро- и микроэлементов с высокомолекулярным гепарином впервые дана оценка селективности гепарина по отношению к иону конкретного элемента, нулевое значение которой характеризует селективность гепарина по отношению к этому элементу, то есть отсутствие влияния на изменение равновесных концентраций других рассматриваемых ионов семи микроэлементов. Рассчитанная оценка селективности гепарина по отношению к иону кальция характеризует его как неселективный антикоагулянт, изменяющий равновесные концентрации других семи ионов биометаллов.

Практическая значимость

По состоянию на сегодняшний день известно ограниченное число работ, посвященных моделированию химических равновесий в системах, содержащих полимерные лиганды и ионы металлов. В этом отношении, настоящее исследование представляет несомненный практический интерес.

Идентифицированные и выделенные комплексы ионов лантаноидов и микроэлементов с высокомолекулярным гепарином потенциально могут обладать рядом ценных биомедицинских свойств: антикоагулянтными (гепаринаты РЗЭ) или противоанемическими (гепаринаты микроэлементов).

Высказано предположение о том, что гепарин как эндогенный лиганд плазмы обладает невысокой селективностью, поэтому длительное его применение, особенно в высоких дозировках, способно повлиять на баланс микроэлементов в плазме крови.

Рассчитанные величины логарифмов констант образования металлокомплексов гепарина (особенно с комплексов микроэлементов) будут востребованы при создании баз данных экспертных систем, направленных на моделирование бионеорганических равновесий в плазме крови и других биологических жидкостях организма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Семенов, Артем Николаевич, 2010 год

1. Чазов, Е.И. Антикоагулянты и фибринолитические средства / Е.И. Чазов, К.М. Лакин. М.: Медицина. - 1975.

2. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. -М.: Универсум. 1993.

3. Marcum, J. The origin of the dispute over the discovery of heparin / J. Marcum // J. Hist. Med. Allied. Sci. 2000, Vol. 55, No 1, p. 37 - 66.

4. Humphries, D.E. Heparin is essential for the storage of specific granule proteases in mast cells / D.E. Humphries, G.W. Wong, D.S. Friend et al. // Nature. 1999, V. 400, № 6746, p. 769 - 772.

5. Кудряшов, Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания / Б.А. Кудряшов. М.: Медицина. - 1975.

6. Ульянов, A.M. Антидиабетогенные и противосвертывающие свойства соединений гепарина с глутаминовой кислотой // A.M. Ульянов, Л.А. Ляпина, В.Е. Пасторова, Т.Ю. Смолина // Изв. РАН. Сер. биол. 2004, № 3, с. 1-4.

7. Ляпина Л.А. Комплекс гепарин-лизин и его противосвертывающие свойства / Л.А. Ляпина, В.Е. Пасторова, Т.Ю. Смолина и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2004, № 1, с. 37 - 40.

8. Riesenfeld, J. The antithrombin-binding sequence of heparin. Location of essential N-sulfate groups / J. Riesenfeld, L. Thunberg, M. Hook, U. Lindahl // J. Biol. Chem. 1981, Vol. 256; p. 2389 - 2394.

9. Linhardt, RJ. Differential anticoagulant activity of heparin fragments prepared using microbial heparinase / R.J. Linhardt, A. Grant, C.L. Cooney, R. Langer // The Journal of Biol. Chem. 1982, Vol. 257, No. 13, p. 73107313.11

10. Desai, U.R. Molecular weight of low molecular weight heparins by C nuclear magnetic resonance spectroscopy / U.R. Desai, RJ. Linhardt // Carbohydrate Research. 1994, Vol. 255, p. 193-212.

11. Nikos K. Karamanos. Ion-pair high-performance liquid chromatography for determining disaccharide composition in heparin and heparan sulphate / Nikos K. Karamanos // J. of Chromatography A.- 1997, Vol. 765, No.6, p. 169- 179.

12. Rabenstein, D.L. Heparin and heparan sulfate: structure and function / D.L. Rabenstein // Nat. Prod. Rep. 2002, Vol. 19, p. 312 - 331.

13. Rudd, T. R. Site-specific interactions of copper(II) ions with heparin revealed with complementary (SRCD, NMR, FTIR and EPR) spectroscopic techniques / T.R. Rudd, M. A. Skidmore et al. // Carbohydrate Res. 2008, Vol. 343, p. 2184-2193.

14. Grant, D. Evidence from potentiometric titration1 for lack of reversibility inry J ry ,the interaction between heparin and Cu or Ca ions / D. Grant, W.F. Long, F.B. Williamson // Biochem Soc Trans. 1992, Vol. 20, No.4, p. 361.

15. Grant, D. The binding of platinum (II) to heparin / D. Grant, W.F. Long, F.B. Williamson // Biochem Soc Trans. 1996, Vol. 24, No.4, p. 204.

16. Grant, D. Similarity and dissimilarity in aspects of the binding to heparin of Ca2+ and Zn2+ as revealed by potentiometric titration / D. Grant, W.F. Long, F.B. Williamson // Biochem Soc Trans. 1996, Vol. 24, No.2, p. 203.

17. Grant, D. Complexation of Fe2+ ions by heparin / D. Grant, W.F. Long, F.B. Williamson // Biochem Soc Trans. 1992, Vol. 20, No.4, p. 361.

18. Grant, D. Examination of cation-heparin interaction* by potentiometric titration / D. Grant, W.F. Long, F.B. Williamson // Biochem Soc Trans. -1992, Vol. 20, No.2, p. 215.

19. Grant, D. Zn2+-heparin interaction studied by potentiometric titration / D. Grant, W.F.Long, F.B. Williamson // Biochem. J. 1992, Vol. 287, No. 3, p. 849 - 853.

20. Grant, D. A potentiometric titration study of the interaction of heparin with-metal cations / D. Grant, W.F. Long, F.B. Williamson // Biochem. J. 1992, Vol. 285, No.2, p. 477 - 480.

21. Grant, D. Carboxylate symmetric stretching frequencies and optical rotation shifts of heparin-cation complexes / D. Grant, C.F. Moffat, W.F. Long, F.B. Williamson // Biochem Soc Trans. 1991, Vol. 19, No.4, p. 392.

22. Grant, D. Cu -heparin interaction studied by polarimetry / D. Grant, W.F. Long, C.F. Moffat, F.B. Williamson // Biochem J. 1992, Vol. 283, No. 1, p. 243 - 246.1. SJ j

23. Grant, D. A study of Ca~ heparin complex-formation by polarimetry / D. Grant, W.F. Long, C.F. Moffat, F.B. Williamson // Biochem. J-. - 1992, Vol. 282, No. 2, p. 601 -604.

24. Grant, D. Polarimetry of mixtures of Cu(II) ions and chemically modified heparins / D. Grant, W.F. Long, C.F. Moffat, F.B. Williamson // Biochem Soc Trans. 1992, Vol. 20, No.l, p. 2.

25. Grant, D. Polarimetry of mixtures of Cu (II) ions and chemically modified heparins / D. Grant, W.F. Long, C.F. Moffat, F.B. Williamson // Biochem Soc Trans. 1992, Vol. 20, No.l, p. 2.

26. Grant, D. Infrared spectroscopy of chemically modified heparins / D. Grant, W.F. Long, C.F. Moffat, F.B. Williamson // Biochem. J. 1989, Vol. 261, p. 1035- 1038.

27. Grant, D. Infrared spectroscopy of heparin-cation complexes / D. Grant, W.F. Long, F.B.Williamson // Biochem. J. 1987, Vol. 244, p. 143 - 149.

28. Rabenstein, D.L. Multinuclear magnetic resonance studies of the interaction of inorganic cations with heparin / D.L. Rabenstein, J.M. Robert, J. -Peng // Carbohydrate Res. 1995, Vol. 278, p. 239 - 256.

29. Manning, G.S. Limiting laws and counterion condensation in polyelectrolyte solutions. I. Colligative properties /G.S. Manning // The Journal of Chemical Physics. 1969, Vol. 51, No. 3, p. 924 - 933.1. А .

30. Chevalier, F. The heparin Ca interaction: the influence of the O-sulfation pattern on binding / F. Chevalier, R. Lucas, J. Angulo et al. // Carbohydrate Res. - 2004, Vol. 339, p. 972 - 983.

31. Parmar, N. Binding of heparin to alkaline earth and transition metals / N. Parmar, N. Paredes, L.R. Berry, E. Kim , A.K.C. Chan // Journal of Thromb. and Haemost. 2003, Vol. 1, Suppl. 1. Abstract number, p. 1105.

32. Lu, Yu. Novel Hollow Microcapsules Based on Iron-Heparin Complex Multilayers / Lu Yu, Yanguang Gao, Xiuli Yue, Shaoqin Liu, Zhifei Dai // Langmuir. -2008, Vol. 24, No. 23, p. 13723 13729.

33. Grushka, E. The Binding of Си (II) and Zn (II) Ions by Heparin / E. Grushka, A.S. Cohen // Analytical Letters. 1982, Vol. 15, No. 16, p. 1277 - 1288.

34. Rabenstein, D.L. Interaction of Heparin with Two Synthetic Peptides that Neutralize the Anticoagulant Activity of Heparin / D.L. Rabenstein, Wang Jing // Biochemistry. 2006, Vol. 45, No. 51, p. 15740 - 15747.

35. Tae, Giyoong. Formation of a Novel Heparin-Based Hydrogel in the Presence of Heparin-Binding Biomolecules / Tae Giyoong, Kim Yang-Jung, Choi Won-Il et al. // Biomacromolecules. 2007, Vol. 8, p. 1979-1986.

36. Хомутов, A.E. Физиологическая роль гепарина / A.E. Хомутов, Б.Н. Орлов. Горький: Изд-во Горьк. Ун-та. - 1987.

37. Mascotti, D.P. Thermodynamics of Charged Oligopeptide-Heparin Interactions / D.P. Mascotti, T.M. Lohman // Biochemistry. 1995, Vol. 34, No. 9, p. 2908-2915.

38. AI-Ali, A.K. Thermodynamic Parameters Associated with the Binding of Adrenalin and Norephedrine to Heparin / A.K. AI-Ali, J.D. Buchanan, D.M. Power et al. // Int. J. Radiat. Biol. 1983, Vol. 43, No. 4, p. 433 - 444.

39. Fromm, J.R. Pattern and Spacing of Basic Amino Acids in Heparin Binding sites / J.R. Fromm, R.E. Hileman, E.E.O. Caldwell' // Archives of Biochemistry and Biophysics. 1997, Vol. 343, No. 1, p. 92 - 100.

40. Оберган, Т.Ю. Антитромботическая активность комплекса гепарина сд

41. АТФ / Т.Ю. Оберган, JI.A. Ляпина, В.Е. Пасторова // Бюллетень1 125iэкспериментальной биологии и медицины. 2007, Т. 143, №. 3, с. 229s-301.

42. Rabenstein, D.L. Quantitative Characterization of the Binding of Histamine by Heparin / D.L. Rabenstein, P. Bratt, Jie Peng. // Biochemistry. 1998, Vol. 37, No. 40, p. 14121 - 14127.• • 13

43. Mikhailov, D. C-NMR relaxation study of heparin-disaccharide interactions with tripeptides GRG and GKG / D. Mikhailov, K.H. Mayo, A. Pervin et al. // Biochem J. 1996, Vol. 315, p. 447 - 454.

44. Zhenlin, Zhon. A Colorimetric Sensing Ensemble for Heparin / Zhenlin Zhon, E.V. Anslyn // J. Am. Chem. Soc. 2002, Vol. 124, No. 31, p. 9014 -9015.

45. Qingcai, Jiao. A Mathematical Model for Interaction of Spectroscopic Probe with Polysaccharides / Qingcai Jiao, Qian Liu // Spectroscopy Letters. 1998, Vol. 31, No. 7, p. 1353-1365.

46. Qingcai, Jia. Mechanism of Interference and Azur A Response in the Heparin Assay / Qingcai Jiao, Qian Liu // Analytical Letters. 1998, Vol. 31, No. 8, p. 1311 -1323.

47. Qingcai Jiao. Mechanism of Methylene Blue Action and Interference in the Heparin Assay / Qingcai Jiao, Qian Liu // Spectroscopy Letters. 1998, Vol. 31, No. 5, p. 913-924.

48. Qingcai, Jiao. The Interaction of Polysaccharides with a Spectroscopic Probe: the Anion Effect on the Binding site of Heparin / Qingcai Jiao, Qian Liu, Z.L. Liu // Spectroscopy Letters. 2001, Vol. 34, No. 1, p. 25 - 34.

49. Sigel, H. Ternary complexes in solution. XXIII. Influence of alkyl side chains on the stability of binary and ternary copper (Il)-dipeptide complexes / H. Sigel // Inorg. Chem. 1975, Vol. 14, No. 7, p. 1535 - 1540.

50. Fisher, B.D. Ternary complexes in solution. 35. Intramolecular hydrophobic ligand-ligand interactions in mixed ligand complexes containing an aliphatic amino aci / B.D. Fisher, H. Sigel // J. Am. Chem. Soc. 1980, Vol. 102, No. 9, p. 2998-3008.

51. Лакин, К.М. Действие антагонистов кальция на агрегацию тромбоцитов /

52. К.М. Лакин, Е.М. Маневич, А.Г. Муляр и др. // Журн. фармакологии и токсикологии. 1987, №5, с. 78 - 85.

53. Haley, T.J. Pharmacology and toxicology of terbium, and ytterbium chlorides /

54. T.J. Haley, N. Komesu, A.M. Flesher et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. -1963, Vol. 5, p. 427-436.

55. Haley, T.J. Pharmacology and toxicology of praseodymium and neodymiumchlorides / T.J. Haley, N. Komesu, M. Efros et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1964, Vol. 8, p. 614 - 620.

56. Haley, T.J. Pharmacology and toxicology of lutetium chloride / T.J. Haley, N.

57. Komesu, M. Efros // J. Pharm. Sci. 1964, Vol. 53, p. 643 - 645.

58. Haley, T.J. Pharmacology and toxicology of europium chloride / T.J. Haley,

59. N. Komesu, G. Colvin // J. Pharm. Sci. 1965, Vol. 54, №4, p.l 186 - 1188.

60. Новикова, Н.В. Сравнительное исследование антикоагулянтнойактивности диметоксифосфатов редкоземельных элементов / Н.В. Новикова, Е.Г. Лобанова, Е.Н. Лебедева и др. // Журн. фармакологии и токсикологии. 1986, №4, с. 32 - 34.

61. Феофанова, М.А. Ионы РЗЭ антагонисты кальция.

62. Комплексообразование Са2+ и Nd3+ с нитрилотриацетат-ионом / М.А. Феофанова, Н.А. Добрынина, Ю.А. Кирьянов и др. // Коорд. химия. -1992, Т.18, Вып. 11-12, с. 1203 1206.

63. Майорова, И.В. Биметаллические глутаминаты / И.В. Майорова, Н.В.

64. Носова, Н.А. Добрынина и др. // Коорд. кимия. 1994, Т.20, №3. с. 168 — 170.

65. Rizk, M. Spectroscopic determination of heparin sodium using Europium (III)as a probe ion / M. Rizk, Y. El-Shabrawy, N.A. Zakhari et al. // Spectroscopy letters. 1995, Vol. 28, №8, p. 1235 - 1249.

66. Hongjian, Wang. Fluorimetric Study of the Interaction between Heparin and Norfloxacin-Terbium Complex and its Application / Hongjian Wang, Yusheng Wang, Chongqiu Jiang. // Analytical Letters. 2005, Vol. 38, Issue. l,p. 167-178.

67. Мецлер, Д. Биохимия: пер. с англ. под ред. Браунштейна А.Е., Гинодмана Л.М., Северина Е.С.: в 5 т.: т 1. / Д. Мецлер. М.: Мир. -1980.

68. Bloom, I.W. Metal ion induced conformational transitions of prothrombin and prothrombin fragment 1 / I.W. Bloom, K.G. Mann // Biochemistry. -1978, Vol. 17, P. 4430 4438.

69. Robertson, P. pH dependence of magnesium ion binding to prothrombin fragment 1 and gamma-carboxyglutamic acid-containing peptides via 25Mg NMR / P. Robertson, R.G. Hiskey R.G., K.A. Kochler K.A. // Biol. Chem. -1978, Vol. 253, P. 5880 5883.

70. Овчинников, Ю. А. Биоорганическая химия / Ю.А. Овчинников. М.: Просвещение. - 1978.

71. Чазов, Е. И. Антикоагулянты и фибринолитические средства / Е.И.

72. Чазов, К.М. Лакин. М.: Медицина. - 1977.

73. Эйхгорн, Г. Неорганическая биохимия. Т. 1 / Г. Эйхгорн. М.: Мир.1978.

74. Чекман, И.С. Магний в медицине / И.С. Чекман, Н.А. Горчакова, С.Л.

75. Николай. Кишинев.: Штиинца. - 1992

76. Хьюз, М. Неорганическая химия биологических процессов / М. Хьюз.1. М.: Мир. 1983.

77. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы /

78. Дж. Теппермен, X. Теппермен. -М.: Мир. 1989.

79. Петров, В.Н. Физиология и патология обмена железа / В.Н. Петров. Л.:1982.

80. Россоти, Ф. Определение констант устойчивости и других константравновесия в растворе / Ф. Россоти, X. Россоти. М.: Мир, 1965.

81. Хартли, Ф. Равновесия в растворах / Ф. Хартли, К. Бергес, Р. Олкок. -М.:1. Мир. 1980.

82. Бек, М. Исследование комплексообразования новейшими методами: Пер.с англ. / М. Бек, И. Надьпал М.: Мир. - 1989.

83. Евсеев, A.M. Математическое моделирование химических равновесий /

84. A.M. Евсеев, Л.С. Николаева. -М.: Изд-во Моск. ун-та. 1988.

85. Кирьянов, Ю. А., Николаева Л. С., Евсеев А. М. // Вестник МГУ. Сер. 2

86. Химия. 1991. - Т.32. - №6. - С. 577.

87. Stability Constants Database. Academic Software. Timble, Otley, Yorks. LS212PW, U.K., 1993. 79MTb.

88. Николаева, Л.С. Расчет констант комплексообра-зования для полимерныхлигандов / Л.С. Николаева, Ю.А. Кирьянов // Журн. Физич. Химии. -1997, Т.71, №4, с. 746 748.

89. Яцимирский, К.Б. Химия комплексных соединений редкоземельныхэлементов / К.Б. Яцимирский, Н.А. Костромина и др. Киев: Наукова думка. - 1966.

90. Ferrari, Е. Iron (III) complexing ability of carbohydrate derivatives / E. Ferrari, M, Saladini // J. of Inorg. Biochem. 2004, Vol. 98, p. 1002 - 1008.

91. Martell, A.E. Critical stability constants. V.4: Inorganic complexes / A.E.

92. Martell, R.M. Smith. New-York.: Plenum Press. - 1976.