Физико-химические свойства многокомпонентных молекулярных кристаллов на основе 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Дрозд Ксения Викторовна

• Дрозд Ксения Викторовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Дрозд Ксения Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация твердых лекарственных форм

1.2. Сокристаллы: история, номенклатура

1.3. Дизайн сокристаллов

1.3.1. Инженерия кристаллов

1.3.2. Топология сеток водородных связей в кристаллах

1.3.3. Супрамолекулярные синтоны

1.4. Методы получения сокристаллов

1.4.1. Растворные методы

1.4.2. Твердофазные методы

1.5. Практические возможности использования сокристаллов для модификации физико-химических свойств лекарственных веществ

1.5.1. Улучшение механических свойств

1.5.2. Повышение физической и химической стабильности

1.5.3. Изменение температуры плавления

1.5.4. Повышение проницаемости

1.5.5. Повышение растворимости

1.6. Растворимость сокристаллов и факторы ее определяющие

1.6.1. Растворимость сокристаллов

1.6.2. Фазовая диаграмма растворимости

1.6.3. Факторы, влияющие на растворимость сокристаллов

1.6.4. Эффект «пружины и парашюта»

1.7. Объекты исследования

1.7.1. 4-Аминосалициловая кислота

1.7.2. 4-Аминобензойная кислота

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Использованные реактивы и растворители

2.2. Методы получения многокомпонентных кристаллов

2.2.1. Механохимический метод

2.2.2. Метод получения суспензии

2.2.3. Кристаллизация из раствора

2.3. Методика получения 3-аминофенола

2.4. Методика приготовления буферов

2.5. Экспериментальные методы и оборудование

2.5.1. Дифференциальная сканирующая калориметрия

2.5.2. Термогравиметрический анализ

2.5.3. Рентгеноструктурный анализ монокристаллов

2.5.4. Порошковая рентгеновская дифракция

2.5.5. Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.5.6. Измерение растворимости

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Многокомпонентные кристаллы 4-аминосалициловой кислоты

3.1.1. Скрининг многокомпонентных кристаллов 4-аминосалициловой кислоты

3.1.2. Анализ кристаллических структур многокомпонентных кристаллов 4-аминосалициловой кислоты

3.1.2.1. Сокристалл [4-аминосалициловая кислота + изоникотинамид] (2:1)

3.1.2.2. Метанольный сольват сокристалла [4-аминосалициловая кислота + кофеин] (1:1:1)

3.1.2.3. Сокристалл [4-аминосалициловая кислота + теофиллин] (1:2)

3.1.2.4. Многокомпонентные кристаллы 4-аминосалициловой кислоты с карбамазепином

3.1.2.5. Сравнение структурных мотивов многокомпонентных кристаллов 4-аминосалициловой кислоты

3.1.3. Анализ процессов плавления многокомпонентных кристаллов 4-аминосалициловой кислоты и их компонентов

3.1.3.1 Термический анализ методом ДСК/ТГ

3.1.3.2. Прогнозирование температур плавления сокристаллов 4-аминосалициловой кислоты

3.1.4. Исследование растворимости многокомпонентных кристаллов 4-аминосалициловой кислоты в биологически значимых средах

3.1.4.1. Использование 4-аминосалициловой кислоты в качестве коформера для повышения растворимости

3.1.5. Химическая стабильность 4-аминосалициловой кислоты

3.1.5.1. Химическая стабильность 4-аминосалициловой кислоты в твердом состоянии

3.1.5.2. Химическая стабильность 4-аминосалициловой кислоты в растворе

3.1.5.3. Влияние сокристаллизации на скорость разложения 4-аминосалициловой кислоты в растворе

3.2 Многокомпонентные кристаллы 4-аминобензойной кислоты

3.2.1. Скрининг многокомпонентных кристаллов 4-аминобензойной кислоты

3.2.2. Анализ кристаллических структур многокомпонентных кристаллов 4-аминобензойной кислоты

3.2.2.1. Сокристалл [4-аминобензойная кислота + 6-метилурацил] (1:1)

3.2.2.2. Сокристалл [4-аминобензойная кислота + барбитуровая кислота] (1:1)

3.2.2.3. Сокристалл [4-аминобензойная кислота + 4-гидроксибензамид] (1:1)

3.2.2.4. Соль [4-аминобензойная кислота + эмоксипин] (1:1)

3.2.2.5. Анализ структурообразующих мотивов в многокомпонентных кристаллах 4-аминобензойной кислоты

3.2.3. Термический анализ многокомпонентных кристаллов 4-аминобензойной кислоты методом ДСК

3.2.4. Термодинамика образования многокомпонентных кристаллов 4-аминобензойной кислоты

3.2.4.1. Подход построения фазовых диаграмм

3.2.4.2. Подход конгруэнтного растворения

3.2.4.3. Подход конкурентных реакций

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические свойства многокомпонентных молекулярных кристаллов на основе 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. Исследования последних лет показали, что большинство биологически активных соединений имеют крайне низкую растворимость в водных средах. Число таких соединений на стадии разработки может достигать 90%. Более того, анализ имеющихся на рынке препаратов перорального применения показал, что порядка 40% из них классифицируются как практически нерастворимые в воде. В настоящий момент существует большое количество подходов для повышения растворимости лекарственных соединений. Однако многие из них обладают недостатками, ограничивающими возможность их использования. Новым перспективным методом повышения растворимости лекарственных соединений и улучшения других значимых физико-химических свойств является метод сокристаллизации. За последние время были предложены новые методы скрининга, идентификации и исследования сокристаллов. Получено множество сокристаллов с улучшенными показателями растворимости, некоторые из которых уже используются в фармацевтике. Однако до сих пор не предложен универсальный подход к их скринингу. Кроме того, из-за высокой трудоемкости многие методы исследования сокристаллов до сих пор используются недостаточно активно. Поэтому важными и актуальными вопросами является разработка подходов к получению и исследованию сокристаллов на основе структурно-родственных соединений. Данные исследования помогут сформулировать основные критерии подбора коформеров, разработать условия проведения эксперимента и выявить возможности прогнозирования физико-химических свойств сокристаллов.

Цель диссертационного исследования заключалась в получении и исследовании новых многокомпонентных молекулярных кристаллов 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот, а также в выявлении

основных закономерностей изменения их физико-химических свойств от состава.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• С использованием различных экспериментальных методов провести скрининг двухкомпонентных систем на основе 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот с рядом родственных по структуре коформеров на предмет образования сокристаллов.

• Подобрать оптимальные условия для выращивания монокристаллов многокомпонентных кристаллов, пригодных для рентгеноструктурного анализа и расшифровать их кристаллические структуры. Описать упаковки молекул в кристаллах, их конформационные состояния и топологию сеток водородных связей.

• Получить характеристики процессов плавления многокомпонентных кристаллов. Выявить корреляционные зависимости между температурами плавления многокомпонентных кристаллов и используемых коформеров.

• Определить характеристики процессов растворения многокомпонентных кристаллов в буферных растворах с различными значениями pH. Выявить закономерности влияния коформера на растворимость объектов исследования в составе многокомпонентных кристаллов.

• С использованием различных подходов получить термодинамические характеристики процессов образования двухкомпонентных молекулярных кристаллов и провести их сравнительный анализ.

Научная новизна.

• В результате скрининга двухкомпонентных систем подтверждено образование 14 новых многокомпонентных кристаллов.

• Выращены новые монокристаллы многокомпонентных кристаллов на основе 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот,

расшифрованы их кристаллические структуры. Осуществлен сравнительный анализ упаковок и конформационных состояний молекул в кристаллах, а также геометрии и топологии сеток водородных связей.

• Впервые изучены процессы плавления и растворения полученных многокомпонентных кристаллов 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот. Выявлены линейные корреляционные зависимости между температурами плавления многокомпонентных кристаллов и коформеров. Обнаружена закономерность влияния коформера на растворимость активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в буферах с различными значениями pH. Показано влияние сокристаллизации на повышение химической стабильности АФИ.

• С использованием различных подходов впервые рассчитаны термодинамические параметры образования двухкомпонентных молекулярных кристаллов на основе 4-аминобензойной кислоты. Проанализирована эффективность использования этих подходов для оценки термодинамических характеристик.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Выращены монокристаллы и впервые расшифрованы кристаллические структуры десяти многокомпонентных молекулярных кристаллов на основе 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот. Кристаллографические данные были внесены в Кембриджскую базу структурных данных под следующими номерами: 1495674-1495676, 1544195-1544197, 18758651875868. Копии этих данных могут быть получены при обращении в CCDC (Cambridge Crystallographic Data Center), 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK (Fax: [phone] - 033, E-mail: [e-mail]). На основе анализа кристаллических структур впервые полученных многокомпонентных кристаллов и кристаллов, внесенных в Кембриджскую базу структурных данных, была выявлена иерархия структурообразующих мотивов.

Были получены патенты на сокристаллы 4-аминобензойной кислоты с изониазидом (патент РФ № 2630957, 2017) и дифлунисала с изониазидом

(патент РФ № 2617849, 2017). Запатентованные сокристаллы могут быть использованы в качестве противотуберкулезных препаратов. Проведенное исследование показало, что метод сокристаллизации является способом повышения химической стабильности 4-аминосалициловой кислоты, что существенно увеличивает срок хранения лекарственного соединения.

Методология и методы диссертационного исследования. Методологической основой исследования выступали общенаучные и специальные методы, такие как эксперимент, синтез, анализ, обобщение и сравнение.

Для решения поставленных задач в рамках данного научного исследования использовались различные экспериментальные методы: дифференциальная сканирующая калориметрия, рентгенофазовый и рентгеноструктурный анализ, термогравиметрия, термомикроскопия, УФ-спектрофотометрия, жидкостная хроматография, механохимический метод скрининга, сонификация, суспензионный метод, кристаллизация из раствора.

Положения, выносимые на защиту:

• Результаты скрининга новых многокомпонентных кристаллов 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот. Влияние структурных характеристик индивидуальных соединений на скрининг многокомпонентных кристаллов.

• Способы получения монокристаллов 10 многокомпонентных кристаллов 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот и данные об их кристаллических структурах. Сравнительный анализ кристаллических структур многокомпонентных кристаллов на основе 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот совместно с литературными данными.

• Данные о процессах плавления новых многокомпонентных кристаллов. Зависимости между температурами плавления многокомпонентных кристаллов и коформеров.

• Данные о процессах растворения многокомпонентных кристаллов в буферных растворах с различными значениями рН. Результаты

анализа влияния физико-химических свойств используемых коформеров на растворимость 4-аминосалициловой и 4-аминобензойной кислот в составе многокомпонентных кристаллов. Результаты анализа влияния сокристаллизации на химическую стабильность 4-аминосалициловой кислоты.

• Термодинамические параметры процесса образования двухкомпонентных молекулярных кристаллов на основе 4-аминобензойной кислоты, полученные с использованием различных подходов, и результаты их сравнительного анализа.

Достоверность полученных результатов и выводов. Достоверность результатов обусловлена воспроизводимостью экспериментальных данных, полученных с применением современного, высокоточного и откалиброванного оборудования с использованием только химически чистых реактивов, а так же согласованностью полученных результатов с имеющимися литературными данными. Достоверность результатов подтверждается публикациями в рецензируемых журналах с высоким импакт- факторов.

Связь темы диссертации с плановыми исследованиями.

Диссертация выполнена в лаборатории IV-1 «Физическая химия лекарственных соединений» ИХР РАН в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013-2020 гг. по теме «Фундаментальные физико-химические исследования механизмов физиологических процессов и создание на их основе фармакологических веществ и лекарственных форм для лечения и профилактики социально значимых заболеваний», в рамках госзаказа по теме «Разработка скрининговых подходов получения растворимых форм лекарственных соединений с нейротропной активностью на основе сокристальных технологий» (мнемокод: 0092-2014-0005, рег. № 01201260485). Исследования поддержаны грантами РНФ №14-13-00640 «Разработка научных основ создания биодоступных лекарственных

препаратов нового поколения с использованием сокристальной технологии на примере противотуберкулезных соединений» и РНФ №17-73-10351 «Создание новых лекарственных соединений антибактериального действия на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов».

Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования были представлены на X Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 26-30 октября 2015 г.), IX Международной научной конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы будущего» (Иваново, 13-16 сентября 2016 г.), ХХ Всероссийской конференции молодых учёных-химиков (с международным участием) (Нижний Новгород, 18-20 апреля 2017 г.), XI Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 30 октября-4 ноября 2017 г.), XXI Всероссийской конференции молодых ученых-химиков (с международным участием) (Нижний Новгород, 1517 мая 2018 г.), Кластере Конференций 2018: X Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения» (Суздаль, 1-6 июля 2018 г.), XXII Всероссийской конференции молодых ученых-химиков (с международным участием) (Нижний Новгород, 23-25 апреля 2019 г.), 4-ой Российской конференции по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2019» (Екатеринбург, 9-14 июня 2019 г.).

Личный вклад автора заключается в подготовке, проведении большинства экспериментов, обработке данных, их интерпретации в соответствии с современными научными подходами, поиске закономерностей и обсуждении результатов совместно с соавторами. Представление результатов исследований на международных конференциях.

Анализ чистоты поликристаллических образцов проводился с использованием порошковой рентгенографии на приборе Верхневолжского

регионального центра физико-химических исследований.

Рентгеноструктурный анализ монокристаллов проводился на рентгеновском дифрактометре Bruker-Nonius X8-APEXII CCD (ИОНХ РАН, Москва).

Публикации. По материалам научно-квалификационной работы опубликовано 4 статьи в журналах, входящих в базы данных Scopus и Web of Science, 2 патента и 9 тезисов докладов, опубликованных в сборниках трудов конференций различного уровня.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из следующих частей: введение, обзор литературы, экспериментальная часть, результаты и их обсуждение, заключение, список сокращений и условных обозначений, список использованной литературы (243 наименования), приложения 1 и 2. Работа изложена на 189 страницах и содержит 71 рисунок и 21 таблицу.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация твердых лекарственных форм

Сегодня значительная часть лекарственных препаратов (около 80%), предназначенных для перорального приема, выпускаются в твердой форме (таблетки, капсулы, порошки), что обусловлено рядом существенных преимуществ по сравнению с другими формами, а именно простота и экономичность производства, более высокая стабильность, возможность точного дозирования, простота и удобство применения [1, 2]. Тем не менее, при работе с твердыми лекарственными формами, производители сталкиваются и с серьезными проблемами, связанными с биофарамацевтическими и технологическими характеристиками препарата, которые в значительной степени зависят от физико-химических свойств используемого активного фармацевтического ингредиента (АФИ).

Для того чтобы принимаемое перорально лекарство было эффективным, в первую очередь, оно должно хорошо растворяться в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), что позволит ему попасть в кровь и достичь своего места действия. Сегодня около 40% продаваемых лекарственных препаратов и 90%, находящихся на стадии разработки, имеют очень плохую растворимость в воде, а, следовательно, и низкую биодоступность [3]. Поэтому, поиск способов повышения растворимости АФИ - основная задача фармацевтических исследований. Одним из решений данной проблемы является использование различных твердых форм, которые может образовывать конкретное АФИ (Рисунок 1.1). Данный способ является отнюдь нетривиальным, поскольку большинство АФИ склонны к образованию полиморфов, а число возможных твердых форм для одного АФИ может достигать нескольких десятков и более. Например, для пироксикама (нестероидный противовоспалительный препарат) и карбамазепина (противоэпилептический препарат) уже синтезировано более 50 различных кристаллических форм. В свою очередь для сульфатиазола

(местный противомикробный препарат) известно свыше 100 форм [4-7]. При этом для каждой новой твердой формы АФИ необходимо проводить определенный набор исследований, так как каждая будет проявлять уникальные физико-химические свойства [8, 9].

Рисунок 1.1. Разнообразие многокомпонентных твердых форм, в которых могут находиться АФИ [10].

Согласно представленной схеме на Рисунке 1.1, твердые вещества можно разделить на два основных класса: кристаллические и аморфные. В отличие от кристаллических веществ, для которых характерно упорядоченное расположение частиц (атомы, ионы, молекулы), соответственно наличие кристаллической структуры, у аморфных веществ отсутствует дальний порядок [11-13]. Вследствие того, что у аморфных веществ внутренняя структура разупорядочена на молекулярном уровне, для них характерна высокая растворимость и, следовательно, хорошая биодоступность [14, 15]. С другой стороны, данные вещества обладают низкой химической и физической стабильностью (короткий срок годности) и более высокими требованиями к их производству и хранению. Поэтому, аморфные формы АФИ имеют достаточно ограниченное применение в фармацевтической индустрии по сравнению с кристаллическими.

Кристаллические вещества, в зависимости от числа компонентов (7), могут быть однокомпонентными (7я =1) и многокомпонентными (7я > 1), каждые из которых могут образовывать полиморфные формы. Под полиморфизмом понимают способность химического соединения кристаллизоваться (в зависимости от условий кристаллизации) в различные кристаллические структуры [16]. При разработке лекарственного препарата отбирается только наиболее термодинамически стабильная полиморфная модификация АФИ, поскольку это позволяет свести к минимуму возможность каких-либо фазовых превращений, которые могут произойти из-за незначительных изменений в процессе производства или во время хранения препарата. Одним из примеров, иллюстрирующих важность данного процесса, является случай с препаратом Ритонавир (Норвир®), используемым в антиретровирусной терапии [17, 18], для которого на момент его выпуска ничего не было известно о наличие полиморфов. Примерно через два года после начала производства, выяснилось, что коммерческая форма при хранении самопроизвольно переходит в термодинамически более стабильную форму (полиморфная модификация II), которая обладает более низкой биодоступностью [17]. Это привело к изъятию с рынка жизненно необходимого лекарственного препарата и разработке новой технологии приготовления лекарственного средства, что стоило компании миллионы фунтов.

В том случае, когда растворимость АФИ слишком низкая, синтез его многокомпонентных кристаллов (в особенности солей) - одно из наиболее часто используемых решений данной проблемы. Например, скорость растворения сольватов сулиндака (нестероидный противовоспалительный препарат) выше более чем в 2 раза [19], а растворимость соли (нитрат) этионамида (противотуберкулезное лекарственное средство) в 200 раз лучше [20] по сравнению с исходным однокомпонентным АФИ. Согласно статистическим исследованиям, на данный момент около 50% всех продаваемых лекарственных препаратов на рынке находятся в форме соли

АФИ [21]. С другой стороны, несмотря на широкое применение солеобразования при разработке лекарств, у метода есть ограничение, которое заключается в том, что не все АФИ содержат в структуре функциональные группы, способные к ионизации. Только 70% известных АФИ способны ионизироваться, из которых большинство являются слабыми основаниями [22]. В последние годы помимо синтеза гидратов/сольватов и солей, все чаще используется сокристальный подход, как один из перспективных способов модификации физико-химических свойств АФИ, что привело к значительному росту числа твердых форм, пригодных для практического использования [23]. Одно из преимуществ сокристаллизации перед синтезом фармацевтических сольватов и солей заключается в том, что число безопасных коформеров (второй компонент), пригодных для сокристаллизации, практически не ограничено, в отличие от растворителей и противоионов. Более того, многие коформеры включены в списки веществ для безопасного использования в фармацевтике и пищевой индустрии GRAS и EAFUS [24, 25].

Растущий интерес к синтезу фармацевтических сокристаллов, как альтернативы солеобразования, инициировал широкие дебаты относительно их классификации. Современные попытки классификации многокомпонентных кристаллов ввиду своей неоднозначности привели к появлению противоречивых формулировок определений «сокристалл» и «многокомпонентный кристалл» в целом. В 2016 году, Гелдер с коллегами [26] разработали классификацию с использованием теории множеств, которая схематично представлена на Рисунке 1.2. Многокомпонентные кристаллы они определили, как «кристаллы, образованные из двух и более различных веществ, 7я > 1 (вещества с различными 2Д структурами, химическим составом или хиральностью). В результате анализа кристаллических структур, все вещества участвующие в образовании многокомпонентных кристаллов, были распределены на следующие три группы: ион, растворитель и коформер. Эти типы веществ аналогичны

заряженному, нейтральному жидкому и нейтральному твердому второму компоненту, соответственно, которые использовал для своей классификации Айтипамула [10].

Рисунок 1.2. Классификация многокомпонентных кристаллов [26].

Для отнесения конкретного вещества к одному из трех типов (ион, растворитель или коформер) необходимо четко понимать разницу между ними, которая не всегда ясна только из результатов рентгеноструктурного анализа. Одной из проблем является определение разницы между ионом и коформером, т.е. когда перенос протона считается действительно значимым? В принципе, на этом вопрос можно ответить, выполнив анализ плотности заряда, например, с помощью рентгеновской дифракции или расчетов методом функционала плотности. Поскольку в данных, используемых Гелдер из Кембриджской базы структурных данных (КБСД), нет понятия делокализованного заряда, заряды относятся к конкретным атомам и являются интегральными. Поэтому, только вещества с общим суммарным зарядом, отличным от нуля, являются заряженными, т.е. ионами.

Цвиттерионы, в свою очередь, считаются уже нейтральными соединениями, т.е. коформерами. Другая проблема заключается в том, как различать растворители и коформеры на основе только кристаллографических данных. Для этого необходимо обратиться к имеющимся формулировкам определения «сокристалл»: (1) многокомпонентные кристаллы, образованные из нейтральных и твердых при комнатной температуре веществ [27]; (2) многокомпонентные кристаллы, образованные из нейтральных веществ, не используемых в качестве растворителей [28]. Таким образом, растворитель определяется как нейтральное вещество, которое является жидким в условиях окружающей среды.

В результате анализа 54505 кристаллических структур органических многокомпонентных кристаллов (24% всех органических кристаллов, депонированных к КБСД), Гелдер удалось классифицировать их в зависимости от типа и числа веществ, участвующих в образовании конкретного кристалла, на семь подклассов/множеств: (1) сольват, (2) соль, (3) сокристалл, (4) сольват соли, (5) соль сокристалла, (6) сольват сокристалла, (7) сольват соли сокристалла (Рисунок 1.2). При этом каждый подкласс является актуальным с точки зрения частоты встречаемости. До этого попытки классификации касались, главным образом, двухкомпонентных кристаллов (7я = 2), поэтому, они и ограничивались только тремя основными классами: сольват, соль, сокристалл. В данном случае, именно благодаря тому, что анализ проводился для кристаллов с различным числом компонентов (7я = 2, 7 = 3 и 7 >3), настоящая классификация считается наиболее полной. На Рисунке 1.3 представлена гистограмма распределения 54505 кристаллов в зависимости от числа компонентов. Как видно, преобладающее большинство многокомпонентных кристаллов являются двухкомпонентными (7я = 2), общее количество которых составляет 42299 (77.6%). Трехкомпонентных кристаллов почти в 4 раза меньше - 10914 (20%). В свою очередь, многокомпонентных кристаллов с 7я > 3 - 1292 (2.4%), что в 32 и 8 раз меньше двухкомпонентных и

трехкомпонентных кристаллов, соответственно. Одной из причин количественного доминирования двухкомпонентных кристаллов является то, что кристаллы с большим количеством компонентов получить гораздо сложнее.

^=3 ^>3

Рисунок 1.3. Гистограмма распределения органических многокомпонентных кристаллов в зависимости от числа компонентов, участвующих в их образовании.

В случае с двухкомпонентными кристаллами (7я = 2), для них существует только три варианта: сольват, соль или сокристалл. Согласно гистограмме распределения двухкомпонентных кристаллов по этим трем подклассам (Рисунок 1.4 (а)), большинство представляют собой сольваты (43.0%) и соли (43.6%), что в обоих случаях более чем в 3 раза превосходит число сокристаллов (13.4%). На Рисунке 1.4 (б, в, г) представлены в качестве примеров фрагменты кристаллических структур двухкомпонентных кристаллов изоникотинамида (1КЛМ) для каждого из трех подклассов. Сольват 1КЛМ включает О-И-К взаимодействие между молекулами уксусной кислоты и изоникотинамида (оба вещества являются нейтральными) [29]. Соль образуется в результате взаимодействия протонированного 1КЛМ с 3,5-динитросалицилатом [30]. Для сокристалла 1КЛМ с карбамазепином известно два полиморфа, здесь представлен фрагмент кристаллической структуры стабильной формы [31].

(б) (в)

Рисунок 1.4. (а) Гистограмма распределения двухкомпонентных кристаллов по возможным классам; (б) фрагмент кристаллической структуры сольвата [изоникотинамид + уксусная кислота] (JAWWAG) [29]; (в) фрагмент кристаллической структуры соли [изоникотинамид + 3,5-динитросалициловая кислота] (UQACIZ) [30]; (г) фрагмент кристаллической структуры сокристалла [изоникотинамид + карбамазепин] (LOFKIB)

[31].

В случае с трехкомпонентными кристаллами (7 = 3), их можно подразделить на шесть подклассов, в дополнении к трем основным подклассам, описанных для двухкомпонентных кристаллов, к ним добавляются еще три: сольват соли, соль сокристалла и сольват сокристалла. Гистограмма на Рисунке 1.5 (а) показывает распределение 10914 трехкомпонентных кристаллов по этим шести подклассам. Подавляющее большинство составляют сольваты соли (65.6%), как показано на Рисунке 1.5 (б) пара ионов изоникотинамид-пиромеллитовая кислота и молекула воды

[32]. На Рисунке 1.5 (в) представлен один из 1114 кристаллов соли

сокристалла (10.2%), где в качестве ионной пары является изоникотинамид -4,5-дихлорфталиевая кислота, а коформера - 4,5-дихлорметилфталат [33]. Четвертым по количеству трехкомпонентных кристаллов подклассом являются сольваты сокристаллов (8.5%), пример которого показан на Рисунке 1.5 (г): сокристаллическая пара изоникотинамид-норфлоксацин с хлороформом в качестве растворителя [34]. Ввиду того, что норфлоксацин является цвиттерионом, у него нет суммарного заряда и, поэтому, он считается коформером, а не ионом.

(б) (в) (г)

Рисунок 1.5. (а) Гистограмма распределения трехкомпонентных кристаллов по возможным классам; (б) фрагмент кристаллической структуры гидрата соли [изоникотинамид + пиромеллитовая кислота + вода] (HEVPUU) [32]; (в) фрагмент кристаллической структуры соли сокристалла [изоникотинамид + фталиевая кислота + монометил-фталиевая кислота] (LORWOF) [33]; (г) фрагмент кристаллической структуры сольвата сокристалла [изоникотинамид + норфлоксацин + хлороформ] (VETVUM) [34].

л

Многокомпонентные кристаллы с четырьмя и более компонентами (Z > 3) встречаются гораздо реже по сравнению с кристаллами рассмотренными выше: двух- и трехкомпонентными. В дополнение к шести подклассам кристаллов с = 3, эти кристаллы могут образовывать сольваты соли сокристалла, что дает в общей сложности семь возможных подклассов для многокомпонентных кристаллов. Сольват соли сокристалла содержит все три типа веществ: ион, растворитель и коформер. На Рисунке 1.6 (а) представлена гистограмма распределение многокомпонентных кристаллов с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дрозд Ксения Викторовна, 2019 год

использованных для

уточнения

Количество параметров 623 272 362 338 565 583

ДОшах, ДОшт (е А-3) 0.467, -0.262 0.423, -0.590 0.302, -0.230 0.342, -0.214 0.255, -0.255 0.191, -0.187

Таблица 1.2П. Типы основных мотивов, наблюдаемых в сокристаллах 4-аминосалициловой кислоты

№ Сокристалл

Основной мотив

Тип основного Ссылка мотива

1 [РАБА+КАМ] (2:1)

Мотив III

2 [РАБА+С аГ+МеОН] (1:1:1)

3 [РАБА+ТрЬ] (1:2)

Мотив II

[1]

4 [РАБА+СБ2] (1:1)

5 [РА8А+СБ2+И2О] (1:2:1)

6 [РА8А+СБ2+МеОИ] (1:2:1)

Мотив II

[2]

7 [РАБА+4-ОНБ2А] (1:1)

Мотив II

[3]

8 [РАБА+КАМ] (1:1)

9 [РАБА+КАМ+^О] (1:1:1)

Мотив II

[4]

[5]

10 [РАБА+РугАш+Н2О] (1:1:1)

Мотив II

[6]

11 [РАБА+КК] (1:1)

Мотив II

[6]

12 [РАБА+Са^ (1:1)

Мотив II

[7]

13 [РАБА+К^охашёе] (1:1)

14 [PASA+Sulfadimidine] (1:1)

15 [PASA+3,5-Dinitrobenzoic acid+H2O] (1:1:0.2)

Мотив I

[10]

16 [PASA+Pyrazine] (1:1)

17 [PASA+Pyrazine] (2:1)

18 [PASA+Pyrimidine] (1:1)

19 [PASA+Pyridazine] (2:1)

20 [PASA+Phenazine] (1:2)

21 [PASA+4,4'-

Dipyridyldisulphide] (1:1)_

22 [PASA+1,3-Di(4-

pyridyl)propane] (1:1)

23 [PASA+4-

Cyanopyridine] (1:1)

Мотив II

Мотив III

Мотив II

Мотив III

Мотив II

Мотив II

Мотив II

Мотив II

[11]

24 [PASA+4,4'-Bipyridine] (2:3)

25 [PASA+4,4'-Bipyridine] (2:1)

МотивШ

26 [PASA+1,2-Bis(4-pyridyl)-Ethylene] (1:2)

jfr Oa-P jÇf

Мотив III

27 [PASA+1,2-Bis(4-

pyridyl)ethane] (1:1) _полиморф I_

Ч^К CKO ^Çr

Мотив III

28 [PASA+1,2-Bis(4-

pyridyl)ethane] (1:1) _полиморф II_

Мотив II

[12]

[1] Drozd, K.V. Drug-drug cocrystals of antituberculous 4-aminosalicylic acid: Screening, crystal structures, thermochemical and solubility studies / K.V. Drozd, A.N. Manin, A.V. Churakov, G.L. Perlovich // Eur. J. Pharm.

Sci. - 2017. - V. 99. - P. 228-239.

[2] Drozd, K.V. Novel drug-drug cocrystals of carbamazepine with para-aminosalicylic acid: Screening, crystal structures and comparative study of carbamazepine cocrystal formation thermodynamics / K.V. Drozd, A.N. Manin, A.V. Churakov, G.L. Perlovich // CrystEngComm. - 2017. - V. 19. - N. 30. - P. 4273-4286.

[3] Manin, A.N. Influence of secondary interactions on the structure, sublimation thermodynamics, and solubility of salicylate: 4-hydroxybenzamide cocrystals. Combined experimental and theoretical study / A.N. Manin, A.P. Voronin, A.V. Shishkina, M.V. Vener, A.V. Churakov, G.L. Perlovich // J. Phys. Chem. B. - 2015. - V. 119. - N. 33. - P. 10466-10477.

[4] Sarcevica, I. Spontaneous cocrystal hydrate formation in the solid state: crystal structure aspects and kinetics / I. Sarcevica, L. Orola, S. Belyakov, M.V. Veidis // New J. Chem.. - 2013. - V. 37. - N. 10. - P. 2978-2982.

[5] Cherukuvada, S. 4-Aminosalicylic acid adducts / S. Cherukuvada, G. Bolla, K. Sikligar, A. Nangia // Cryst. Growth Des. - 2013. - V. 13. - N. 4. - P. 1551-1557.

[6] Grobelny, P. Drug-drug co-crystals: Temperature-dependent proton mobility in the molecular complex of isoniazid with 4-aminosalicylic acid / P. Grobelny, A. Mukherjeea, G.R. Desiraju // CrystEngComm. - 2011. - V. 13. - N. 13. - P. 4358-4364.

[7] André, V. Expanding the Pool of Multicomponent Crystal Forms of the Antibiotic 4-Aminosalicylic Acid: The Influence of Crystallization Conditions / V. André, O. Shemchuk, F. Grepioni, D. Braga, M.T. Duarte // Cryst. Growth Des. - 2017. - V. 17. - N. 12. - P. 6417-6425.

[8] Suresh, K. Cocrystals and alloys of nitazoxanide: enhanced pharmacokinetics / K. Suresh, M.K.C. Mannava, A. Nangia // Chem. Comm. - 2016. - V. 52. - N. 22. - P. 4223-4226.

[9] Caira, M.R. Molecular complexes of sulfonamides. 2.1: 1 complexes between drug molecules: sulfadimidine-acetylsalicylic acid and sulfadimidine-4-aminosalicylic acid / M.R. Caira // J. Crystallogr. Spectrosc. Res. - 1992. -V. 22. - N. 2. - P. 193-200.

[10] Smith, G. Crystal structures and hydrogen bonding in the co-crystalline adducts of 3, 5-dinitrobenzoic acid with 4-aminosalicylic acid and 2-hydroxy-3-(1H-indol-3-yl) propenoic acid / G. Smitha, D.E. Lynch // Acta Cryst. Sect. E. - 2014. - V. 70. - N. 10. - P. 183-187.

[11] Goswami, P.K. Crystal engineering of multicomponent crystal forms of p-aminosalicylic acid with pyridine based coformers / P.K. Goswami, R. Thaimattam, A. Ramanan // Cryst. Growth Des. - 2016. - V. 16. - N. 3. - P. 1268-1281.

[12] Goswami, P.K. Multiple crystal forms of p-Aminosalicylic acid: salts, salt Co-crystal hydrate, Co-crystals, and Co-crystal polymorphs / P.K. Goswami, R. Thaimattam, A. Ramanan // Cryst. Growth Des. - 2012. - V. 13. - N. 1. - P. 360-366.

Таблица 1.3П. Кристаллографические данные, детали сбора данных, расшифровки и уточнения структур многокомпонентных кристаллов 4-аминобензойной кислоты

Соединение [РАБА+6-Меиг] [РАВА+БагЬАс] [РАБА+4-ОИБ2А] [РАБА+ЕМХ]

(1:1) (1:1) (1:1) (1:1)

Кристаллографические данные

Брутто формула С7И7Ш2-С5ИбМ2О2 С7Н7да2-С4Н4^0з С7н7да2-С7н7да2 С7НбШ2-С8Н12Ш

мг 263.25 265.23 274.27 274.31

Сингония Моноклинная Моноклинная Моноклинная Орторомбическая

Пространственная С2/с Р21/п Р21/с Рпа2]

группа

Размеры кристалла 0.40x0.22x0.07 0.40x0.35x0.20 0.42x0.05x0.05 0.40x0.40x0.30

(мм)

а, Ъ, с (А) 10.1018(5), 7.6177(5), 3.9358(5), 12.8319(9),

11.3577(5), 6.5936(4), 15.944(2), 11.6670(8),

21.6477(10) 22.5748(14) 20.680(3) 9.5936(7)

а, в, У (°) 90.00, 98.4472(7), 90.00, 97.516(1), 90.00, 90.305(2), 90.00, 90.00, 90.00

90.00 90.00 90.00

V (А3) 2456.8(2) 1124.15(12) 1297.7(3) 1436.26(18)

I 8 4 4 4

Аа1с (гХм-3) 1.423 1.567 1.404 1.269

Тип излучения Мо Ка Мо Ка Мо Ка Мо Ка

Т (К) 150(2) 150(2) 150(2) 150(2)

^ (мм-1) 0.11 0.13 Сбор данных 0.10 0.09

Число измеренных, 12630, 2959, 2550 11346, 2970, 2583 11187, 2812, 2395 15467, 2019, 1892

независимых и

наблюдаемых

[Т>2а(1)] рефлексов

Rint 0.020 0.026 0.027 0.030

& (°) ^шах V / 28.00 29.00 Уточнение 27.00 29.00

R[F2>2a(F2)], wR(F2), 0.0357, 0.944, 1.034 0.0369, 0.0999, 0.0342, 0.0894, 0.0329, 0.0886,

Б 1.035 1.033 1.047

Количество 2959 2970 2812 2019

рефлексов,

использованных для

уточнения

Количество 224 216 238 253

параметров

Дршах, ДОшт (е А-3) 0.279, -0.178 0.490, -0.218 0.294, -0.201 0.308, -0.181

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Таблица 2.1П. Экспериментальные значения общей растворимости компонентов исследуемых двухкомпонентных кристаллов в буфере рН 7.4 при 293.15-313.15 К

[РАВА+6-МеУг] (1:1)

т, к

£

рлбл-

мольл

£

6-Меиг

мольл

4

Анализ твердой фазы

298.15

0.0815 0.0829 0.0842 0.0851 0.0859

0.0211±0.746 10 0.0193±0.148 10-0.0180±0.237 10-' 0.0174±0.403 10-' 0.0172±0.14410-'

[РАБА+6-Меиг] [РАБА+6-МеИг] [РАБА+6-Меиг] [РАБА+6-Меиг] [РАБА+6-Меиг]

[РАВА+РугАт] (1:1)

Т, к

£

РутЛш-

мольл

£

рлбл

мольл

3

Анализ твердой фазы

293.15

0.0655

0.0729

0.0832

0.0915

0.101

0.114

-3

0.0292±0.339 10

0.0284±0.202 10-'

0.0277±0.14810

0.02721±0.15610

0.02673±0.15910-

0.02643±0.2410-3

3

[РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш]

298.15

0.107 0.112 0.116 0.124 0.133 0.145

0.0471±0.123 10-0.0467±0.16710-' 0.0464±0.153 10-' 0.0459±0.1510-3 0.0454±0.86110-' 0.0449±0.184 10-'

-3

[РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш]

303.15

0.131

0.136

0.141

0.15

0.175

0.211

0.0613±0.207 10 0.0606±0.352 10-' 0.06±0.12610-3 0.0593±0.206 10-' 0.0579±0.15110-0.0564±0.474 10-'

[РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш]

308.15

0.164

0.169

0.173

0.192

0.21

0.232

0.0774±0.213 10 0.0768±0.447 10 0.0761±0.22110 0.0745±0.353 10-' 0.0732±0.2910-3 0.0723±0.307 10

-3

-3

[РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш]

313.15

0.219 0.227 0.235 0.242 0.258 0.279

0.0961±0.246 10 0.0953±0.524 10-' 0.0945±0.506 10-' 0.0941±0.52110-0.0929±0.258 10-' 0.0917±0.277 10-'

[РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш] [РАБА+РугАш]

[РАВА+ЕМХ] (1:1)

Т, к

£

рлбл

мольл

£емх , мольл-

3

Анализ твердой фазы

293.15

0.0578 0.0593 0.0618

0.0421±0.51610

0.0362±0.17710-

0.0294±0.81610

[РАБА+ЕМХ]

[раба+емх]

[РАБА+ЕМХ]

0.0б57 0.0725 0.0908

0.0224±0.537 10-' 0.0186±0.542 10-' 0.0169±0.202 10-

-3

[PABA+EMx] [PABA+EMx]

[paba+emx]

298.15

0.0949

0.09б8

0.0991

0.103

0.109

0.118

0.131

0.0801±0.769 10 0.0724±0.205 10-' 0.0672±0.5710-4 0.0599±0.51310

-4

4

0.057±0.476 10 0.0558±0.13510-3 0.055±0.548 10-4

0.111±0.31610-2

0.103±0.765 10-3

0.0952±0.10910-2

0.0893±0.552 10-3

0.0864±0.7710-3

0.0835±0.87110-3

0.0818±0.628 10-3 ^3—

[PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx]

[paba+emx]

303.15

0.12б 0.128 0.131 0.134 0.141 0.151 0.1б3

[PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx]

[paba+emx]

308.15

0.1бб 0.1б7 0.1б9 0.173 0.182 0.202 0.225

0.14±0.563 10-0.136±0.922 10-0.127±0.10210-0.12±0.11210-2 0.113±0.11110-0.111±0.526 10-

0.11±0.509 10

-3

3

[PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx]

[paba+emx]

313.15

0.19

0.192

0.194

0.197

0.203

0.234

0.2б4

0.176±0.588 10 0.17±0.699 10-3 0.161±0.18610-0.156±0.93110 0.153±0.4710-3 0.15±0.102 10-2 0.149±0.332 10-

3

[PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx] [PABA+EMx]

[paba+emx]

Вывод уравнений для двухкомпонентных кристаллов 4-аминобензойной кислоты для расчета произведений растворимостей (Ksp) и

констант комплексообразования (Ku) с учетом констант диссоциации компонентов.

В сокристалле [PABA+6-MeUr] (1:1), 4-аминобензойная кислота (HX) -амфолит (pKa1 2.46 и pKa2 4.62), 6-метилурацил (HA) - слабая кислота (pKa 9.55), поэтому равновесная реакция растворения сокристалла представляет собой диссоциацию сокристалла с учетом ионизации обоих компонентов и комплексообразования в растворе:

HXHAsolld ^^ HXaq + HAaq (1)

Ksp = [HX]aq ' [HA]aq (2)

HXaq + HAaq ^^ HXHA^q (3)

[HXHA]aq [HXHA]aq

Ku =---=-— (4)

[HX]aq • [HA]aq Ksp

Уравнения ионизации HX.:

pH 2 X +

[H2X + ]aq ^->[HX]aq + [H+]aq (5)

KH2X+ = [HX]aq ' [H ]aq [ H 2 X + bq

[HX]aq ^-^[X- ]aq + [H+]aq (7)

КИХ = [Х ]ад ' [Н+]ад

а2 [НХ]ад

Уравнение ионизации HA:

Т^НХ

[НА]ад А-]ад + [Н + ]ад (9)

КНА = [А"]ад •[Н+]ад (Ю) а [НА]ад

Согласно уравнениям массового баланса общие концентрации 4-

аминобензойной кислоты (Ит) и 6-метилурацила ([A]T) в растворе выражаются следующим образом:

[ X ]Т = [ НХ ]ад + [ НХНА]ад (11)

[X]т = [HX]aq + [HXHA]aq = {HX]aq + [H2X + ]aq + [X~ ]aq)+ Kn ■ Ksp (12)

[ X ]t =

[ hx ]

aq

[h+] , khx "

kh x [h+] jj

+ KW ■ Ksp (13)

или

rHX

2

+ K11 ■ K

[X]T = f [HX]aq ■ +10pKHX -pH +10pH-pK [ A]t = [HA]aq + [ HXHA]aq [A]t = [HA]aq + [HXHA]aq = {нА]щ + [A-Ц)+ Kn ■ K

k

-sp

[ A]t =

[ ha]

aq

iaq

sp

1 +

[ h+]

+ k11 ■ k

ьsp

jj

или

[A]T = ■(1 +10pKa12 -ph +10Ph-Pkh

[X]T l

HX

(14)

(15)

(16)

(17)

[А]т = (нА^ • (1 +10рН-рК°А))+ Кп • К8р (18)

Растворимость сокристалла может быть выражена через общую концентрацию 4-аминобензойной кислоты (Иг):

■(1 +10pH-pKH )+ Kn ■ Ksp

(19)

В сокристалле [PABA+PyrAm] (1:1), 4-аминобензойная кислота (HX) -амфолит (pKa1 2.46 и pKa2 4.62), пиразинамид (R) - очень слабое основание (pKa 0.5), поэтому его можно рассматривать как неионизируемый коформер. Таким образом, равновесная реакция растворения сокристалла представляет собой диссоциацию сокристалла с учетом ионизации 4-аминобензойной кислоты и комплексообразования в растворе:

K

HXa q + Ra q

HXRsolid <

Ksp = [HX}aq ■ [R]aq HXaq + Raq < > HXRaq

K11 =

[ HXR]

aq

[ HXR]

aq

K

[HX]aq ■ [R]aq

Уравнения ионизации HX:

[H2X + ]aq < ^ >[HX]aq + [H + \q

H 2 X +

J^H X+ [HX]aq ■ [H + ]aq K„ 2 -

-a1

[HX]aq <

[ H 2 X + bq

KH

>[ X - ]aq + [H+]

K

aq aq

HX _ [X ~]aq ' [H ^aq a 2

aq

(20) (21) (22)

(23)

(24)

(25)

(26) (27)

[ НХ ]ад

Согласно уравнениям массового баланса общие (аналитические) концентрации 4-аминобензойной кислоты ([Х]т) и пиразинамида ([Щт) в растворе выражаются следующим образом:

[ X ]т = [HX ]aq + [ HXR]aq [X]T = [HX]aq + [ HXRR\aq = ([HX ]aq + [H2X+ ]aq + [ X-)+ Kn • K

[ x ]t =

[ hx ]

aq

iaq

л [ h+] kHX

1 + „ J. 4 a 2

\\

v KH2X + [ h+]

V a1 L Vy

+ k11 ' Ksp

или

[X]T = [HX]aq • (1 +10pKHX -pH +10pH-pK

rHX

a 2

+ K11 • Ksp

[R]T = [ R]aq + [HXR]aq

Растворимость сокристалла может быть выражена через концентрацию коформера ([R]T):

[ X ]т = • f 1 +10 pkH'' +- ph +10 ph - pkh 1 + K11 • Ks

[R]T V y

-sp

(29)

(30)

(31)

(32) общую

(33)

В соли [PABA+EMX] (1:1), оба компонента являются амфолитами с pKa1 2.46 и pKa2 4.62 для 4-аминобензойной кислоты (HX) и pKa1 6.49 и pKa2 10.05 для эмоксипина (HY), поэтому равновесная реакция растворения соли представляет собой диссоциацию соли на ионы с учетом ионизации обоих компонентов и комплексообразования в растворе:

к

HX-HY+solid HX~aq + HY+aq (34)

Ksp = [HX"]aq • [HY + ]aq (35)

НХ~ад + НУ+ад < > НХ~НУ+ад (36)

к _ [НХ -Ну+а = [НХ -Ну+а

11 [нх - а • [ НУ+а к5р Согласно уравнениям массового баланса для [Х]т и [Г+]т и тому, что в соли реакция происходит между ионизированными частицами, растворимость соли выражается следующим образом:

[У+]т .(1 +10 РН-РК™ +10 Ркрв -РН )х

[X ]т (38)

х( +10 РН-"К' +10 РК^ -РН)+ К|1. Кр

Вывод уравнений, используемых для расчета значений растворимости сокристаллов/соли, К5р и 1п к у

Сокристалл [РАВА+6-Меиг] (1:1), где РАБА (НХ) -амфолит, 6-МеИг (НА) - слабая кислота.

£ее - [Х]Т -[А]Т

>ее

[Х]ТС • [ А]ТС

где [Х]Т и [А]Т - значения растворимости РАБА и 6-МеИг в составе сокристаллов

(39)