Физико-химические свойства механокомпозитов бетулина и его диацилов с водорастворимыми полимерами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Маляр, Юрий Николаевич

• Маляр, Юрий Николаевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Маляр, Юрий Николаевич

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1 Литературная часть

1.1 Тритерпеноиды коры березы и их свойства

1.1.1 Бетулин

1.1.2 Производные бетулина и их свойства

1.2 Фармакологическая активность бетулина и его производных

1.3 Способы улучшения растворимости бетулина и его производных

1.4 Механохимическая активация твердых веществ

1.4.1 Механическая активация и ее влияние на физико-химические свойства твердых веществ

1.4.2 Влияние механических воздействий на физико-химические свойства лекарственных веществ

1.4.2.1 Микронизация лекарственных веществ при механической обработке

1.4.2.2 Аморфизация лекарственных веществ при механической обработке

1.4.2.3 Получение твердых дисперсных систем лекарственных веществ

со вспомогательными веществами при механической обработке

1.4.2.4 Механизмы увеличения скорости растворения и растворимости лекарственных веществ при растворении твердых дисперсных систем

1.4.3 Вспомогательные вещества в механохимии

1.4.3.1 Полиэтиленгликоль

1.4.3.2 Поливинилпирролидон

1.4.3.3 Арабиногалактан

1.4.3.4 Аэросил

1.5 Краткие выводы по литературному обзору 48 2. Экспериментальная часть

2.1 Реактивы и приборы

2.2 Получение механокомпозитов

2.3 Физико-химические исследования композитов

2.4 Фармакологические исследования композитов 54 2.4.1 Методика определения противоязвенной активности веществ

2.4.2 Методика определения противоопухолевой активности

композитов на клетках асцитной аденокарциномы Эрлиха

2.4.3 Методика определения противоопухолевой активности композитов

на раковых клетках легкого

3 Результаты и обсуждение

3.1 Физико-химические свойства механокомпозитов бетулина с поливинилпирролидоном и полиэтиленгликолем

3.2 Физико-химические свойства механокомпозитов диацетата бетулина с аэросилом

3.3 Физико-химические свойства механокомпозитов диацетата бетулина с арабиногалактаном

3.4 Исследование растворимости композитов диацетата бетулина с полимерами в воде

3.5 Физико-химические свойства механокомпозитов дипропионтата бетулина с аэросилом и арабиногалактаном

4 Фармакологические исследования композитов

4.1 Токсикологическое исследование веществ

4.2 Исследование противоязвенной активности веществ

4.3 Исследование противоопухолевой активности бетулина и 85 механоактивированных композитов

4.4 Изучение противоопухолевой активности композитов диацетата и дипропионата бетулина с арабиногалактаном

4.4.1 Противоопухолевая активность на клетках асцитной аденокарциномы Эрлиха

4.4.2 Противоопухолевая активность на клетках аденокарциномы легкого человека (А549) 89 Выводы 92 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические свойства механокомпозитов бетулина и его диацилов с водорастворимыми полимерами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Бетулин и его производные, получаемые из бересты березы, являются уникальными природными веществами с широким спектром фармакологической активности: противоопухолевой, противовирусной, гепатопротекторной и др. Одним из основных препятствий, ограничивающих использование бетулина и его производных в медицине и ветеринарии, является их низкая биологическая доступность, связанная с плохой растворимостью. Известным способом улучшения растворимости лекарственных веществ является механическая активация в присутствии носителей. Механическая активация лекарственных веществ приводит к диспергированию и разупорядочению их кристаллической структуры вплоть до полной аморфизации, что способствует увеличению скорости растворения и растворимости субстанций. Добавление при этом полимерного носителя может стабилизировать разупорядоченное состояние лекарственного вещества. Поэтому получение механоактивированных композитов бетулина и его диацилов с водорастворимыми полимерами, обладающих улучшенной биодоступностью и изучение их физико-химических свойств является актуальной задачей.

Цель работы - разработка способов синтеза механокомпозитов бетулина и его эфиров, обладающих повышенной растворимостью в воде; изучение их физико-химических свойств и фармакологической активности.

Для достижения данной цели решались следующие задачи:

-установление закономерностей формирования механокомпозитов бетулина, диацетата и дипропионата бетулина с синтетическими полимерами - полиэтиленгликолем, поливинилпирролидоном и природным полимером арабиногалактаном с помощью комплекса физико-химических методов;

-разработка оптимальных условий синтеза стабильных механокомпозитов бетулина и его эфиров с указанными полимерами, обладающих повышенной растворимостью в воде;

-изучение фармакологической активности механокомпозитов бетулина и его диацилов с полимерами.

Научная новизна.

Впервые установлено, что механохимическая активация смесей бетулина с полиэтиленгликолем и поливинилпирролидоном приводит к образованию композитов, обладающих повышенной растворимостью в воде.

Впервые разработаны способы получения механокомпозитов диацетата и дипропионата бетулина с природным полисахаридом арабиногалактаном с повышенной растворимостью в воде (патент РФ).

Установлено, что в результате механической активации смесей бетулина с полиэтиленгликолем и поливинилпирролидоном, а также диацетата и дипропионата бетулина с арабиногалактаном происходит диспергирование, аморфизация и гомогенизация исходных веществ в матрице носителя.

Впервые установлены улучшенные гастропротекторные и противоопухолевые свойства композитов бетулина и его диацилов с полимерами по сравнению с чистыми веществами.

Практическое значение работы.

Полученные композиты бетулина и его диацилов с биосовместимыми полимерами, обладающие повышенной растворимостью в воде, биодоступностью и улучшенной гастропротекторной и противоопухолевой активностью по сравнению с исходными веществами, могут быть использованы при разработке новых фармакологических препаратов для медицины и ветеринарии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Закономерности формирования механокомпозитов бетулина с синтетическими полимерами - полиэтиленгликолем и поливинилпирролидоном путем механической активации.

2. Результаты физико-химического исследования новых механокомпозитов бетулина и его диацилов с полимерами.

3. Методы получения композитов диацилов бетулина с природным полимером арабиногалактаном, обладающих повышенной растворимостью в воде и улучшенными фармакологическими свойствами.

Апробация работы. Результаты, изложенные в работе, докладывались и обсуждались на следующих международных и российских научных конференциях: Международной конференции «Возобновляемые лесные и растительные ресурсы: химия, технология, фармакология, медицина» (Санкт-Петербург, 2011); VII International Conference on mechanochemistry and mechanical alloying «Income 2011» (Herceg Novi, Montenegro, 2011); 12th International Conference on Pharmacy and Applied Physical Chemistry «PhandTA 12» (Graz, Austria, 2012); III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012); IV International Conference «Fundamental Bases of Mechanochemical Technologies» (Новосибирск, 2013); VIII International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying «Income 2014» (Krakow, Poland,2014); V и VI Всероссийской конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2012, 2014); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научно-практические аспекты модернизации онкологической службы регионального уровня» (Красноярск, 2012); Всероссийской научно-практической конференции «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения» (Красноярск, 2012); научной конференции «Фундаментальные науки -медицине» (Новосибирск, 2012, 2013); конференции молодых ученых КНЦ

СО РАН. Секция «Химия» (Красноярск, 2012- 2014).

6

Работа проводилась в соответствии с планами НИР ИХХТ СО РАН, а также в рамках интеграционных проектов СО РАН - проект № У.46.4.3. «Развитие физико-химических основ биотехнологической и термохимической конверсии твердого органического сырья в связующие и гуминовые вещества, наноструктурированные углеродные материалы»; программы фундаментальных исследований Президиума РАН № ФНМ-03 «Получение новых форм лекарственных веществ с использованием нанотехнологий»; по проектам, поддержанным Красноярским краевым фондом поддержки научной и научно-технической деятельности (доп. соглашение от 05.09.2012 г. № 08/12); по проектам РФФИ № 14-0331900 МОЛА2014 и РФФИ№ 12-03-31433-мол_а.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, включая 5 статей в рецензируемых журналах, 2 патента, 10 тезисов докладов и материалов конференций.

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНАЯ ЧАСТЬ

1.1Тритерпеноиды коры березы и их свойства.

Кора березы была предметом уважения и восхищения на протяжении всей истории человечества [1-3], а также предметом исследования в науке и промышленности в современном мире [4-13]. Двадцатый век был временем глубокого фундаментального исследования химии продуктов из бересты [413], хотя в этот промежуток времени применение данных веществ в значительной степени ограничивается традиционным использованием наночастиц в косметической промышленности. Однако за последние два десятилетия исследователями из разных стран были открыты перспективные биологические и медицинские свойства тритерпеноидов и их производных из бересты. Наиболее интересными из них являются соединения, которые представляют собой новый класс противораковых и анти-ВИЧ веществ [14].

Химию бересты березы можно подразделить на химию экстрактивных веществ и химию природного полимера суберина [7, 8]. Экстрактивные вещества включают смесь пентациклических тритерпеноидов: лупанового ряда (большинство) и олеананового и урсанового ряда (минимальное количество) [8], которые представляют наибольший интерес для использования в качестве биологически активных соединений (лекарства, косметика, БАД, биоцидов, бактерицидных веществ и т.д.). Химический состав бересты 38 научно признанных видов березы [15] сильно варьируется [5-13]. Вследствие такого разнообразия, наиболее практичным является извлечение экстрактивных веществ только из видов Betula, широко используемых в промышленности и торговле: В. pendula и В. pubescens, (Евразия); В. papyrifera, (Северная Америка); и потенциально интересная берёза новоаляскская, В. Neoalaskana [16].

Среднее содержание экстрактивных веществ и формулы

тритерпеноидов для этих трех видов березы, представлены в таблице 1 и на

8

схеме 1. Химический состав тритерпеноидов из видов, перечисленных в таблице 1, также может изменяться [9, 17] в пределах определенного вида, и зависит от возраста дерева и климатических условий. Различные методы анализа и отсутствие стандартных методов калибровки [5-13, 17] также могут быть причиной для отмеченных различий.

Таблица 1 Средний химический состав (%) экстрактов из бересты

В pendula В. papyrifera В. neoalaskana

Бетулин(1) 78.1 72.4 68.1

Бетулиновая кислота (2) 4.3 5.4 12.5

Бетулиновый альдегид (3) 1.2 1.3 1.4

Лупеол (4) 7.9 5.9 2.1

Олеаноловая кислота (5) 2.0 0.3 2.2

3-ацетат олеаноловой — 1.6 3.8

кислоты (6)

3-кофеат бетулина (7) 0.5 6.2 6.1

Эритродиол(8) 2.8 — —

Другие 3.2 6.9 3.8

Я1 Я2

ОН СН3 Лупеол (4) р-Ашупп(14)

ОН СН2ОН Бетулин (1) ЕпШгосИо1 (8)

ОН СНО Бетулиновый альдегид (3) Олеаноловый альдегид (13)

ОН СООН Бетулиновая кислота (2) Олеаноловая кислота (5)

0= СН3 Лупенон (И)

0= СН2ОН Бетулон (9)

0= СНО Бетулоновый альдегид (10)

О- СООН Бетулоновая кислота (12)

АсО СООН 3-ацетат олеаноловой

кислоты (6)

(НО)2С6Н3СН=СНСОО СН2ОН 3-кофеат бетулина (7)

Схема 1 Тритерпеноиды бересты березы видов Betula pendula, В.

papyri/era, и В. Neoalaskana [18].

Несмотря на низкое содержание (см. графу «Другие» в табл. 1), следует отметить следующие вещества (схема 1): бетулон (9); бетулоновый альдегид (10); лупенон (И); бетулоновая кислота (12); олеаноловый альдегид (13 ) и р-амирин (14). Увеличенное количество бетулиновой кислоты (2) и 3-кофеата бетулина (7) в бересте американской березы имеет большое значение, • поскольку эти вещества являются перспективными в борьбе с раком и ВИЧ.

Наружная часть коры березы - береста - давно используется для получения берестового дегтя, который до сих пор применяется в фармакопее и ветеринарии как антисептик и противочесоточное средство. Береста в народной медицине сама по себе также использовалась в качестве антисептика при лечении ран и кожных заболеваний [19]. Бересту использовали для стерилизации помещений, сжигая ее в смеси с нитратом калия [20].

Лупеол, один из основных тритерпеноидов (4), продуцируемый многими растениями и, вследствие этого, являющийся весьма доступным соединением, был объектом довольно обстоятельных фармакологических исследовании. Было установлено, что он является активным цитостатиком. Описано сильное ингибирующее действие лупеола в отношении лейкоцитарной эластазы человека (НЬЕ) [21]. Показано также, что лупеол обладает свойствами супрессора роста клеток человеческой лейкемии НЬ-60, индуцируя их апоптоз [22].

При введении животным в течение 10 дней лупеола в дозе 40-80 мг/кг наблюдалось понижение содержания мочевины и креатинина в крови, а также снижение степени окисления липидов. Наряду с этим отмечено повышение содержания глутатиона в кропи, а также увеличение активности каталазы в условиях нефротоксичности, вызванной цисплатином [23]. Эти результаты позволяют рассматривать лупеол как высокоэффективный антиоксидант, проявляющий хемопревентивный эффект.

Производные лупеола, содержащие функциональные группы в цикле В,

показали высокую ингибирующую активность по отношению к а-

10

глюкозидазе, а также умеренную антибактериальную активность [24-25]. Для эфира лупеола найдена цитостатическая активность в отношении клеток 1В6 [26]. Редкое производное лупана, диол, найденный в семенах камелии японской, ингибирует размножение вируса Эпштепна-Барра ЕВА-ЕА. Эффективность его действия сравнима с действием стандартного ингибитора- р-каротана [27].

Противовоспалительная активность, связанная с воздействием на биосинтез простаноидов, отмечена для лупеола и его соединений [27].

1.1.1 Бетулин

Бетулин (бетулинол, луп-20(29)-ен-3|3,28-диол) - это пентациклический тритерпеновый спирт СзоН5о02 лупанового ряда, структурная формула которого представлена на рисунке 1. Температура плавления бетулина, приводимая в литературе, колеблется от 251 до 261°С [28-29]. Низкая температура плавления (251-252°С) бетулина, полученного перекристаллизацией из этанола, связывается с образованием молекулярного соединения бетулин-этанол [30-31]. Более высокие значения получены после сублимации перекристаллизованного бетулина [32].

сн3

он

но

/ \ н

Н3С СНз

Рисунок 1 - Структурная формула бетулина.

Функциональными группами в бетулине являются первичная и вторичная гидроксильные группы и двойная связь в изопропенильной группе у пятичленного кольца Е. В соответствии с этим бетулин способен вступать в реакции характерные для спиртов (этерификации, окисления) и реакции с участием изопропенильной группы (изомеризации, восстановления, окисления).

Бетулин ограниченно растворим в пиридине, тетрагидрофуране, слаборастворим в большинстве органических растворителей (не более 1%) и практически не растворим в воде [33-34].

Бетулин обуславливает белый цвет коры березы. Содержание бетулина во внешней коре (бересте) варьируется от 10 до 35% в зависимости от вида березы, места и условий её произрастания, возраста дерева, сезона и т.д. Поэтому основным методом получения бетулина является экстракция из измельченной бересты различными растворителями. Экстракцию бересты проводят растворителями разного типа (уайт-спиритом, метил-трет-булиловым эфиром, диэтиловым эфиром, толуолом, гексаном), после чего полученный экстракт обрабатывают 20%-ным раствором щелочи. При обработке экстрактов щелочью выход сухих остатков и массовая доля в них бетулина составляет: при экстракции уайт-спиритом 14,3% от веса абсолютно сухой бересты с долей бетулина 88-95% [35]; при экстракции метил-трет-бутиловым эфиром 20% от веса а.с.б. [36-37]; при экстракции диэтиловым эфиром 11% от веса а.с.б. [38-40]; при экстракции толуолом 8,3% от веса а.б.с. [41-42]. Для повышения чистоты продукта используют перекристаллизацию из спиртов С2-С4 и их ацетатов. После чего выход сухого остатка и массовая доля бетулина в них составляет соответственно: экстракция уайт-спиритом 13,5% и 97,5-99,5%; метил-трет-бутиловым эфиром 15% и более 95%; диэтиловым эфиром 10,5%; толуолом 7,9% и 89,9%.

Для интенсификации процессов переработки растительного сырья

успешно используются различные способы активации, позволяющие

12

облегчить экстракцию и повысить выход продуктов. Механические способы активации увеличивают степень извлечения сырья без изменения его химического состава. Благодаря этому значительно возрастает поверхность контакта сырья с растворителем и снижается диффузионное ограничение процесса экстракции [43-44]. С целью увеличения выхода бетулина из бересты березы используются различные методы активации бересты березы: активация в условиях неизобарного парокрекинга, ударно-акустическая активация, дополнительное ударно-истирающее воздействие, ультразвуковая экстракция измельченной бересты [45-50].

Для повышения выхода бетулина из бересты березы авторы работы [45] проводят предварительную активацию в условиях неизобарного парокрекинга при следующих оптимальных параметрах: давление 3,4 МПа, температура 240°С, время выдержки 60-360 с. В момент сброса давления происходит разрыхление бересты в пыль и одновременно осуществляется гидролиз слабых связей в макромолекулярной структуре органического вещества. После активации бересту кипятят в водно-спиртовом растворе щелочи для исчерпывающего гидролиза лигноуглеводного комплекса бересты. Выход бетулина составляет 37% от веса абсолютно сухой бересты.

В дальнейшем данный способ получения бетулина из бересты березы

был усовершенствован путем совмещения стадии активации бересты и ее

щелочного гидролиза. При этом щелочь берут в количестве 10-20% от веса

абсолютно сухой бересты. Проведение гидролиза бересты совместно с ее

активацией в условиях неизобарного парокрекинга позволяет провести

исчерпывающий гидролиз лигноуглеводного комплекса бересты, что

способствует интенсивности извлечения бетулина, позволяет исключить

самостоятельную стадию гидролиза бересты и необходимость использования

большого количества щелочи, так как высокая температура и давление

способствуют исчерпывающему гидролизу лигноуглеводного комплекса

бересты при малой концентрации щелочи. При экстракции полученного

гидролизата низшими алифатическими спиртами (метиловым, этиловым и

13

изопропиловым) выход бетулина составляет до 34% от массы абсолютно сухой бересты и степень извлечения из бересты до 95-97% [46-47]. Природа спирта, используемого для экстракции бетулина из бересты, активированной в присутствии щелочи, не оказывает существенного влияния на выход и степень извлечения бетулина.

Совмещение стадий активации, щелочного гидролиза и экстракции спиртом описано в работе [48]. Ударно-акустическая активация интенсифицирует гидролиз бересты, ускоряет переход бетулина в раствор и способствует повышению его выхода, что позволяет сократить число стадий и продолжительность процесса выделения бетулина из бересты березы. Измельченная береста березы обрабатывается смесью вода-спирт-щелочь при использовании ударно-акустического воздействия в течение 5 минут при температуре 70°С. Выход бетулина составляет 43% от веса абсолютно сухой бересты.

1.1.2 Производные бетулина и их свойства

В последние два десятилетия активно разрабатываются способы получения производных бетулина и изучаются их свойства.

Предложены различные варианты этерификации бетулина,

бетулиновой кислоты и их производных [51-63]. Так, в работе [61],

рассмотрены способы получения с высокими выходами моно- и диэфиров

бетулина с янтарной, фталевой, О-ацетилсалициловой, никотиновой,

коричной и п-метоксикоричной кислотами, а также с кислотами

пиретроидного ряда [62]. В работах [58,59,64] описаны способы синтеза

moho-, ди-, и триацилатов бетулина, 30-гидроксиизобетулина, 3-

кетобетулина, 2,3-дегидробетулина, 30-гидроксибетулина и

дигидробетулиновой кислоты с использованием производных янтарной й

глутаровой кислот, а также камфолевой кислоты, обладающих

противовирусной и противоопухолевой активностью. Ацилаты 2,214

диметилянтарной кислоты оказались весьма перспективными анти-ВИЧ-агентами, что стимулировало разработку методов получения индивидуальных соединений [58].

В работах [57, 61, 63] описаны эфиры аллобетулина, бетулиновой и 2-галоидбетулиновых кислот и их фармакологическая активность. Известны способы получения З-О-ацилатов С2~С10-алкиловых эфиров бетулиновой кислоты с 2,2-диметилянтарной, 3,3-диметилглутаровой и 3-оксапентандикарбоновой кислотами, также описаны их свойства [60, 65].

Разрабатываются новые пути синтеза амидов и пептидов бетулиновой кислоты и ее производных, обладающих анти-ВИЧ активностью [66, 67] Однако способы получения производных бетулина и бетулиновой кислоты с противоопухолевой и анти-ВИЧ активностью достаточно сложны и трудозатратны.

Диацетат бетулина (3(5, 28-диацетокси-луп-20(29)-ен(1)) (ДАБ) -сложный эфир уксусной кислоты и бетулина С34Н54О4 (рисунок 2) после перекристаллизации представляет собой белые игольчатые кристаллы. Кристаллическая и молекулярная структура диацетата бетулина впервые изучена в работе [68], более детальное исследование проведено авторами [69]

Температура плавления диацетата бетулина, приводимая в литературе, равна 222°С [70] . Диацетат бетулина растворим в этилацетате, ацетоне, хлороформе, бензоле, пиридине, тетрагидрофуране, слабо растворим в этаноле и совсем нерастворим в воде.

Функциональной группой в диацетате бетулина является двойная связь в изопропенильной группе у пятичленного кольца. В соответствии с этим диацетат бетулина способен вступать в реакции с участием изопропенильной группы (изомеризации, восстановления, окисления).

Диацетат бетулинола под воздействием бромистого водорода в смеси

уксусного ангидрида и уксусной кислоты изомеризуется в диацетат Зр,28-

дигидроксилуп-18-ена с выходом 74% [71-72]. Пермуравьиная, перуксусная,

м-хлорпербензойная кислоты окисляют диацетат бетулина в сложную смесь

15

диацетатов спиртов - луп-20(29)-ен-3|3, 28,30-триола и дигидрокси-Зр,28-норлупан-20-ола, соответствующих им СО-производных и других соединений [73-74]. При окислении триоксидом хрома защищенные ацетилированием гидроксигруппы не окисляются. Так, 3(3-ацетат бетулинола окисляется в ацетат бетулинового альдегида, а диацетат окисляется по изопропенильной группе в дигидроксинорлупанон [75-77].

Дипропионат бетулина (Зр, 28-дипропиокси-луп -20 (29) - ен(1)) (ДПБ) представляет собой игольчатые кристаллы светло-желтого цвета [78]. Структурная формула представлена на рисунке 3.

сн3

Н3СГ о

Рисунок 2 - Структурная формула диацетата бетулина.

сн3

Рисунок 3 - Структурная формула дипропионата бетулина.

Дипропионат бетулина растворим в гексаие, при нагревании частично растворяется в этаноле, в воде не растворим [78].

Из органической химии известно, что ацильные производные спиртов получают: прямой этерификацией спиртов кислотами в присутствии катализаторов, переэтерификацией путем обработки спиртов ацилами, также в присутствии катализаторов, ацетилированием спиртов хлорангидридами кислот.

Один из способов получения диацетата бетулина - это ацетилирование бетулина уксусным ангидридом. По этому способу к бетулину добавляют уксусный ангидрид и нагревают до полного растворения. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат в вакуум-эксикаторе над Р2О5. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают диацетат бетулина в виде белых игольчатых кристаллов [79].

Известен метод выделения диацетата, позволяющий вести процесс ацетилирования в присутствии катализатора при нагревании смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов С1-С4 с одновременным избирательным удалением воды из реакционной смеси [80]. Для катализирования процесса ацелирования используют один из кислотных катализаторов - паратолуолсульфокислоту (п-ТСК). В качестве ацетатов спиртов используют метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и вторичный бутилацетат. Избирательный вывод воды из зоны реакции осуществляют или с использованием адсорбента.

В ИХХТ СО РАН разработан способ синтеза диацетата бетулина из

коры березы, позволяющий совместить стадии экстракции бетулина и его

ацетилирования. Способ осуществляется следующим образом: в

круглодонную колбу с обратным холодильником помещают бересту и

приливают уксусную кислоту. Полученную смесь кипятят в течение

нескольких часов. Затем бересту отфильтровывают и раствор выливают в

17

дистиллированную воду. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в эксикаторе [81].

Аналогичным способом получают и дипропионат бетулина. Авторами [78] представлен синтез дипропионата бетулина непосредственно из бересты березы, исключив отдельную стадию получения бетулина. При обработке бересты коры березы пропионовой кислотой наряду с экстракцией бетулина в растворе протекает также реакция ацилирования бетулина. Бересту березы перед ацилированием предварительно активируют водяным паром при температуре 180°С, давлении 3,4МПа в течение 60-240 с. Предварительная активация бересты приводит к разрыхлению структуры бересты и гидролизу слабых связей в ее макромолекулярной структуре, что способствует более эффективному ацилированию и снижению его продолжительности, а также повышению выхода целевого продукта.

1.2 Фармакологическая активность бетулина и его производных

Бетулин и его производные обладают широким спектром биологической активности, поэтому представляют интерес для фармацевтической промышленности. Экстракты коры березы, основным компонентом которых является бетулин, обладают ранозаживляющей, противовоспалительной, желчегонной, противоопухолевой,

гепатопротекторной активностью [82-83].

Бетулин активен для подавления развития вирусов герпеса [84-86]. Найдена туберкулостатическая активность бетулина, проявляющаяся в ингибировании развития микобактерий. Бетулин был классифицирован как активный анти-ВИЧ-агент [63, 87].

Бетулин и бетулиновая кислота представляют интерес для медицины в

качестве основы для разработки новых противовирусных агентов. Бетулин и

его производные активны в отношении вируса гриппа типа А [64, 85].

Противовирусная активность производных лупановых тритерпеноидов

18

сочетается с выраженным иммуностимулирующим действием, которое также оказывает бетулоновая кислота и ее пептид [51, 57, 84].

Цитотоксическая активность производных бетулина исследована по отношению к различным раковым клеткам. Наиболее выраженной противоопухолевой активностью обладает бетулиновая кислота, являющаяся селективным ингибитором роста клеток меланомы человека, ингибитором роста раковых клеток [88-89].

Гепатопротекторная активность производных бетулина выше, чем самого бетулина [51,61,90,91]. Бетулиновая кислота обладает противовоспалительной активностью, а бетулоновая - противоязвенной [9293]. Производные бетулоновой кислоты также проявляют антиоксидантные свойства [94].

Диацетат бетулина обладает гиполипидемическим и желчегонным действием [82,95]. Кроме того, диацетат бетулина служит сырьем для многих органических синтезов, таких как получение бетулиновой кислоты, серопроизводных бетулина, синтез аминопроизводных диацетата бетулина и других [69].

Сравнительная оценка гипохолестеринемической активности тритерпеноидов у животных с «твиновой» моделью гиперлипидемии показала, что наибольшая активность присуща бетулину и его диацетату в дозах 75 и 150 мг/кг, и что их активность превосходит таковую официальных противоатеросклеротических препаратов цетамифена и полиспонина, вводимых в максимальных терапевтических дозах [95].

Исследование антиоксидантных свойств диацетата бетулина на белых крысах показало, что систематическое введение диацетата при физической нагрузке приводит к понижению интенсивности процесса перекисного окисления липидов в организме белых крыс. Под влиянием этого процесса в исследованных образцах тканей опытной группы крыс по сравнению со стрессовой существенно уменьшается уровень малонового диальдегида, повышается активность антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маляр, Юрий Николаевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Spindler, К. The Man in the Ice / K. Spindler// N.Y.: Harmony Books, 1994. - 305 pp.

2. Gouldson, J. E. The Birch Tree / J. E. Gouldson (self-published), Bovey Tracey, Devon, 1992. - 106 pp.

3. Peyton, J. The Birch: Bright Tree of Life and Legend / J. Peyton // Granville, OH, USA: McDonald &'Woodward, 1994. - 73 pp.

4. Ruzicka, L. Perspektiven der Biogenese und der Chemie der Terpene / L. Ruzicka // Pure Appl. Chem. - 1963. - Vol. 6. - No. 4. - P. 493-524.

5. Ukkonen, K. Birch bark extractives / K. Ukkonen, V. Era // Kemia-Kemi. -1979. - V. 6. - № 5. - P. 217-220.

6. Hayek, E.W.H. A bicentennial of betulin / E.W.H. Hayek, U. Jordis, W. Moche, Sauter F. // Phytochemistry. - 1989. - Vol. 28. - P. 2229-2242.

7. Кислицын, A.H. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение / А.Н. Кислицын // Химия древесины.— 1994.— №3.- С.3-28.

8. Eckerman С., Ekman R. Comparison of solvents for extraction and crystallisation of betulinol from birch bark waste // Paperi ja Puu. 1985. N3. P. 100-106.

9. Похило, Н.Д. Тритерпеноиды даммаранового ряда различных видов рода Betula / Н.Д. Похило, Н.И. Уварова //Химия в интересах устойчивого развития. -1998. - №6. - С.461-467.

lO.Ohara, S. Utilization of bark extractives / S.Ohara, Y.Hayashi, M.Yatagai.

//Henkan Keikaku Kenkyu Hokoku. - 1990. - V.24. - P. 12-35 11 .Ekman, R. The suberin monomers and triterpenoids from the Outer Bark of Betula verrucosa Ehrh / R. Ekman // Holzforschung. - 1983. - Vol.57. -P. 205-211.

12.Cole, BJ.W. Triterpenoid constituent in the outer bark of Betula alleghaniensis (Yellow birch) / BJ.W. Cole, M.D. Bentley, Y. Hua, L. Bu // Journal of wood chemistry and technology. - 1991. - Vol. 11. - № 2. - P. 209-223.

13.Habiyaremye, I. Pentacyclic triterpene constituents of yellow birch bark from Quebec / I. Habiyaremye, T. Stevanovic-Janezic, B. Riedl, F.-X. Garneau, F.-I. Jean //J. Wood Chem. Technol. - 2002. - Vol.22. - N.2. -P.83-91.

14.Li, F. PA-457: A potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing / F. Li, R. Goila-Gaur, K. Salzwedel, N. R. Kilgore, M. Reddick, C. Matallana, A. Castillo, D. Zoumplis, D. E. Martin, J. M. Orenstein, G. P. Allaway, E. O. Freed, and C. T. Wild //Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.-2003. - Vol. 100.-N. 23.-P. 13555-13560.

15.Furlow, J.J. Betulaceae, birch family in Flora of North America/ J.J. Furlow// New York/Oxford: Oxford University Press, Flora of North America north of Mexico. - 1997. - Vol. 3. - P.507-538.

16.Packee, E. Taxonomy and Evolution of Alaska's Birches / E. Packee // Agroborealis. - 2004. - Vol. 36. - N. 1. - P. 20-26.

17.Kolomitsyn, I.V. Analysis and antiproliferative activity of bark extractives of Betula neoalaskana and B. papyrifera. Synthesis of the most active extractive component—betulin 3-caffeate / I.V. Kolomitsyn, J. Holy, E. Perkins, P.A. Krasutsky // Nat. Prod. Commun. - 2007. -N. 2. - P. 17-26.

18.Krasutsky, P.A. Birch bark research and development / P.A. Krasutsky //Nat. Prod. Rep. - 2006. - Vol. 23. -N 6. - P.919-942.

19.. Hager, P. H. Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. - 4th Edn. / P. Hager, H. List, L. Horhammer. // Berlin: Springer. - 1999. - 774 p.

20.Jaasketainen, P. Betulinol and its utilization / P. Jaasketainen // Paperi ja Puu -Pap. ochTra.- 1981. —N 10.-P. 599-603.

21.Mitaine-0ffer, A.C. Triterpenes and phytosterols as human leucocyte elastase inhibitors / A.C. Mitaine-Offer, W. Hornebeck, M. Sauvain, M. Zeches-Hanrot // Planta Med. - 2002. - Vol. 68. - P. 930-932.

22.Aratanechemuge, Y. Induction of apoptosis by lupeol isolated from mokumen (Gossampinus malabarica L. Merr) in human promyelotic leukemia HL-60 cells / Y. Aratanechemuge, H. Hibasami, K. Sanrin et al. // Oncol. Rep. - 2004. - Vol. 11. - N 2. - P. 289 - 292.

23.Shirwaikar, A. Effect of lupeol isolated from Crataeva nurvala buch Ham stem bark extract against free radical induced nephrotoxicity in rats / A. Shirwaikar, M. Setti, P. Bommu // Indian J. Exp. Biol. - 2004. - Vol. 42. -P. 686 - 690.

24.Mutstafa, J. Lupene-type triterpenes from Periploca aphylla / J. Mutstafa, E. Anis, S. Ahmed et. al //J. Nat. Prod. - 2000. - Vol. 63. - P. 881-886.

25.Madureira, A.M. Evaluation of the antiviral and antimicrobial activities of triterpenes isolated from Euphorbia segetalis / A.M. Madureira, I.K. Ascenso, L. Valdeira et. al //Nat. Prod. Res. - 2003. - Vol. 7. - P. 375-380.

26.Gao, H. Antitumor promoting constituents from chaenomeles sinensis Koehne and their activities in JB6 Mouse epidermal Cells / H. Gao, L. Wu, M. Kuroyanagi et al. // Chem. Pharm. Bull. - 2003. - Vol. 51. - P. 1318 -1321.

27.Akihisa, T. 3-Epicabraleahydoxylactone and Other Triterpenoids from Camellia Oil and their Inhibitory Effects on Epstein Barr-Virus Activation / T. Akihisa, H. Tokuda, M. Ubiya et al. // Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52.-P. 153 - 156.

28.Жученко, А.Г. Химический состав бересты берез / А.Г. Жученко, А.И. Черкасова // Сб. Тр. СвердНИИП древесины М.:1969. - Вып. 4. - С.6-9.

29.Абышев, А.З. Методы стандартизации качества субстанций бетулинола и его лекарственных форм / А.З. Абышев, Э.М. Агаев, А.Б. Гусейнов //Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41. - С.22-26.

30.Дребущак, Т.Н. Кристаллическая структура сольвата бетулина с этанолом / Т.Н. Дребущак, М.А. Михайленко, М.Е. Брезгунова, Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова //Журнал структурной химии. — 2010. — Т.51.-С. 823-827.

31. Drebushchak, V.A. Melting of orthorhombic betulin / V.A. Drebushchak, M.A. Mikhailenko, T.P. Shakhtshneider, S.A. Kuznetsova // J. Therm. Anal. Calorim. - 2013. - Vol. 111. - P. 2005- 2008.

32. Guidoin, M.-F. Betulin isolation from birch bark by vacuum and atmospheric sublimation. A thermogravimetric study / M.-F. Guidoin, J. Yang, A. Pichette, C. Roy // Thermochim. Acta. - 2003. - Vol. 398. - N.l-2. -P. 153-166

33.Dan, C.. Solubilities of betulin in fourteen organic solvents at different temperatures / C. Dan, Z. Guoling, Y. Weidong // Journal of chemical engineering data. - 2007. - V.52, №4. - P. 1366-1368.

34.Guoling, Z. Solubilities of betulin in chloroform + methanol mixed solvents at T = (278.2, 288.2, 293.2, 298.2, 308.2 and 313.2) К / Z. Guoling, Y. Weidong // Fluid Phase Equilibria Volume 267, Issue 1,2008, Pages 79-82

35.Пат.РФ 2138508. Способ выделения бетулинола / А.Н. Кислицын, И.И. Сластников, А.Н. Трофимов. - № 98115860/04; Заявлено 17.08.1998; Опубл. 27.09.1999.-4 с.

36. Кузнецова, С.А. Выделение бетулина из бересты березы и изучение его физико-химических и фармакологических свойств / С.А. Кузнецова, Г.П. Скворцова, Ю.Н. Маляр, Е.С. Скурыдина, О.Ф. Веселова//Химия растительного сырья. - 2013. - №2. - С. 93-100.

37. Пат. РФ 2270201. Способ получения бетулина / М.С. Юнусов, Н.Г. Комиссарова, Н.Г. Беленкова. - № 2004122278/04; Заявлено 19.07.2004; Опубл. 20.02.2006, Бюл. №5 - 5 с.

38. Пат. РФ 2352349. Способ переработки коры березы / В.А. Левданский,

А.В. Левданский, Б.Н. Кузнецов. - № 2008102252/15; Заявлено

21.01.2008; Опубл. 20.04.2009. - 6 с.

96

39. Пат. РФ 2352350. Способ переработки коры березы / В.А. Левданский, A.B. Левданский, Б.Н. Кузнецов. - № 2008102254/15; Заявлено 21.01.2008; Опубл. 20.04.2009. - 6 с.

40. Пат. РФ 2363486. Способ получения биологически активных веществ из коры березы / В.А. Левданский, A.B. Левданский, Б.Н. Кузнецов. -№ 2008122689/15; Заявлено 04.06.2008; Опубл. 10.08.2009. - 5 с.

41. Пат. DE 10204278 Германия. Verfahren zur gewinnung von betulin / Markus Sauter, Carsten Bender/ - № DE20021004278; Заявлено: 02.02.2002; Опубл. 07.08.2003. -4 с.

42. Пат. 2661949 Канады. Birch bark pelletization and methods for obtaining natural products from birch bark pellets / Ch. Shallice, Ch. Edwardson. - № CA20072661949; Заявлено 29.08.2007; Опубл. 06.03.2008. - 52 с.

43. Душкин, A.B. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов / A.B. Душкин // Химия в интересах устойчивого развития. - 2004. - № 12. - С. 251-274.

44. Микушина, И.В. Превращения структуры древесины при механохимической обработке / И.В. Микушина, А.Б. Троицкая, A.B. Душкин // Химия в интересах устойчивого развития. - 2003. - № 11.-С. 365-373.

45. Пат. РФ 2074867. Способ получения бетулина / Б.Н. Кузнецов, В.А. Левданский, Т.А. Шилкина, С.М. Репях. - № 5047999/04; Заявлено 16.06.1992; Опубл. 10.03.1997. - 5 с.

46. Пат. РФ 2131882. Способ получения бетулина / В.А. Левданский, Н.И. Полежаева, А.П. Еськин, В.А. Винк, Б.Н. Кузнецов. - № 98106093/04; Заявлено 26.03.1998; Опубл. 20.06.1999. - 6 с.

47. Кузнецов, Б.Н. Экстракция бетулина низшими алифатическими спиртами из внешней коры березы Betula Pendula Roth., активированной перегретым паром в присутствии щелочи / Б.Н. Кузнецов, В.А. Левданский, Н.М. Полежаева // Химия растительного сырья. - 2004. - №2. - С. 21-24.

48. Пат. РФ 2264411. Способ получения бетулина / С.А. Кузнецова, Б.Н. Кузнецов, А.Г. Михайлов, В.А. Левданский. - № 2004122661/04; Заявлено 23.07.2004; Опубл. 20.11.2005. -4 с.

49. Пат. РФ 2359688. Способ переработки бересты / О.И. Киселев, Г.В. Сироткин, Ю.А. Кульгашов, А.Р. Мифтахов, Л.В. Ефимова, Н.Н. Махова. -№ 2008100488/15; Заявлено 09.01.2008; Опубл. 27.06.2009. -9 с.

50. Пат. CN 101328201 А Китай. Method for extracting betulin from birch barks / Qihe Chen, Jing Liu, Guoqing He, Mingliang Fu, Haifeng Zhang, Hui Ruan. - № CN 2010-63260; Заявлено 29.07.2008; Опубл. 24.12.2008. -8 c.

51. Флехтер, О.Б. Синтез и фармакологическая активность диникотината бетулина / О.Б. Флехтер, Л.Г. Карачурина, Л.Р. Нигматуллина и др. // Биоорг. химия. - 2002. - Т. 28.- С. 543-550.

52. Kweifio-Okai, G. Esterification improves antiarthritic effectiveness of lupeol / G. Kweifio-Okai, B. Field, B. A. Rumble et al. // Drug Development Research. - 1995.-Vol. 35.-N.3.-P. 137-141.

53. Kweifio-Okai, G. Anti-arthritic mechanisms of lupeol triterpenes / G. Kweifio-Okai, F. de Munk, T.A. Macrides et al. //Drug Develop Research. -1995.-Vol. 36.-P. 20-24.

54. Bringmann, G. Betulinic acid: Isolation from Triphyophyllum peltatum and Ancislrocladus heyneanus, antimalarial activity, and crystal structure of the benzyl Ester / G. Bringmann, W. Saeb, L.A. Assi et al. //Planta Med. 1997 63, pp. 255-257.

55. Tietze, L.F. Synthesis of [13C]- and [2H]betulin for biological transformations / L.F. Tietze, H. Heinzen, P. Moyna et al., // Liebigs Annalen der Chemie. - 1991.-Vol. 1991.-N.12.-P. 1245-1249.

56. Юрьев, Ю.Л. Свойства и направления использования эфиров бетулина / Ю.Л. Юрьев, В.И. Азарова // Химия и использование экстрактивных

веществ дерева: тез. докл. на 3-ей Всесоюз. науч.-техн. конф. Горький, 1990.-С 111-112.

57. JI. Р. Нигматуллина, Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда: Автореф. дис ... канд хим. наук, Уфа, 2002, 24 с.

58. Kashiwada, Y. 3,28-Di-0-(dimethylsuccinyl)-betulin isomers as anti-HIV agents / Y. Kashiwada, J. Chiyo, Y. Ikeshiro et al. / Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2001. - Vol. 11. - N. 2. - P. 183-185.

59. Sun, I.C. Anti-aids agents. 32. Synthesis and anti-hiv activity of betulin derivatives / I.C. Sun, J.K. Shen, H.K. Wang et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 1998. - Vol. 8. -N.10. -P. 1267-1272.

60. K.-H Lee, Y. Kashiwada, F. Hashimoto, L. M. Cosentino, M. Monak, US Patent 5679828 Viricides (1997)

61.Флехтер, О.Б. Синтез эфиров три-терпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность / О.Б. Флехтер, JI.T. Карачурина, В.В. Поройков и др. // Биоорг. химия. - 2000. - Т. 26. - № 3. - С. 215 - 223.

62. Флехтер, О.Б. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина / О.Б. Флехтер, Н.Н. Медведева, JI.T. Карачурина и др. //Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 9. - С. 29 - 32.

63. Kashiwada, Y. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives as potent anti-HIV agents / Y. Kashiwada, F. Hashimoto, L.M. Cosentino et al. // J. Med. Chem. - 1996. - Vol. 39. - N.5. - P.1016-1017

64. S. Ramadoss, M. Jaggi, M. J. A. Siddiqui, A.B. Khanna, US Patent 6214814 Use of betulinic acid derivatives for inhibiting cancer growth (1998).

65. Петренко, Н.И. Синтетические трансформации высших терпеноидов. VI. Цианэтилирование бетулина и 3-ацетилбетулина / Н.И. Петренко, Э.Э. Шульц, Г.А. Толстиков // Химия природ, соедин. - 1999. - Спец. выпуск. - С. 22-23.

66. Mayaux, J.-F. Triterpene derivatives that block entry of human

immunodeficiency virus type 1 into cells / J.-F. Mayaux, A. Bousseau, R.

99

Pauwels et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1994. - Vol. 91. - N.9. - P.3564-3568.

67. R. Bouboutou, N. Dereu, M. Evers et al., US Patent 5468888. Lupane derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them Дата публикации 21 ноя 1995.

68.Das Pratap, К. Crystal and molecular structure of betuline diacetate C34H5404 / K. Das Pratap, M. Mukherjee // Indian J. Phys. - 1983. - Vol. 57A.-N3.-P. 182-189.

69.Кузнецова, С.А. Получение диацетата бетулина из бересты коры березы и изучение его антиоксидантной активности / С.А. Кузнецова, Н.Ю. Васильева, Г.С. Калачева и др. // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2008. - Т.1. - № 2. - С. 151-165.

70. Кузнецова, С.А. Влияние условий ацилирования и предварительной обработки бересты коры на выход и состав тритерпеновых продуктов/ С.А. Кузнецова, Б.Н. Кузнецов, Г.П. Скворцова и др. // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2010. - Т. 2, №3. - С. 174-182.

71.Yokoyama, Y. Synthesis of lupane derivatives / Y. Yokoyama, Y. Moryama, T. Tsuyuki et al. // Chem. Soc. Japan. - 1979. - P. 255-257.

72.Денисенко, M.B. Окисление тритерпеноидов - производных 18-лупена и 18,19-секолупана тетраоксидом рутения по улучшенной методике / М.В. Денисенко, Л.Э. Одинакова, Н.И. Уварова // Химия природ, соед. - 1989.-№5.-С. 655-664.

73.Klinot, J. Triterpenes. XVIII. Oxvdation of the isopropenyl group with peracids. / J. Klinot, N. Hovorkova, A. Vystrcil // Collect. Czech. Chem. Communl - 1970. - Vol. 35, N 4. - P. 1105-1109.

74.Patra, A. Studies on triterpenoids: treatment of 3-acetylbetulinic acid with m-chloroperbenzoic acid and sulfuric / A. Patra, S.K. Chaudkuri // Indian J. Chem. B. - 1988. - Vol. 27, N 2. - P. 170-172.

75.Ludwiczak, R.S. Azotowe pochodne trojterpenow. III. Pochodne lupanu. II / R.S. Ludwiczak, V. Wrzeclono, K. Szczawinska, A. Mroczkiewicz // Rocz. chem. - 1971. - R. 45, N 6. - S. 1009-1015.

76.Vystrcil, AElimination reactions on angular hydroxymethyl group of the lupane skeleton / A. Vystrcil, V. Kfeiek, M. Budesinsky // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1974. - Vol. 39, N 9. - P. 2494-2506.

77.Wrzeciono, V. Azotowe pochodne trojterpenow. I. Pochodne lupanu / V. Wrzeciono, H. Dembezynska // Roczn. chem. - 1969. - R. 43, N 7-8. - S. 1407-1412.

78. Kuznetsova, S.A. Synthesis of the betulin dipropionate from the upper birch bark / S.A. Kuznetsova, G.P. Skvortsova, Yu.N. Malyar, V.A. Sokolenko, B.N. Kuznetsov //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2012, Vol. 38, No. 7, pp. 743-748.

79.Пат 218333 США. Polymer obtained from betulin and its production method / Masayo Shisano T. - №288222; Заявл. 06.04.2000; Опубл. 16.10.2001.-13 с.

80. Пат. 2150473 РФ. Способ получения диацетата бетулинола / А.Н. Кислицын, А.Н. Трофимов, В.П. Патласов, В.А. Чупрова.-№ 99117706/04; Заявлено 09.08.1999; Опубл. 10.06.2000.- 5 с.

81. Пат. 2324700 РФ. Способ получения диацетата бетулинола/ С.А Кузнецова., Б.Н. Кузнецов, Е.С. Редькина, В.А. Соколенко, Г.П. Скворцова.-№2007101115/04; Заявлено 09.01.2007; Опубл. 20.05.2008.4 с.

82. Василенко, Ю.К. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы / Ю.К. Василенко, В.Ф. Семенченко, JI.M. Фролова// Экспер. и клин, фармакол.- 1993.- Т.56, №4.- С.53-55.

83.Sheth К., Bianchi Е., Wiedhope R., Gole J.R. Antitumor Agents from Alnus

oregona (Betulaceae). // J. Pharmaceutical Sci. 1973. - 62. - P. 139.

84. Г.А. Толстиков, Н.И. Петренко, H.B. Еланцева и др.,

К-{^[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил] -9-аминононаноил} -З-амино-З-

101

фенилпропионовая кислота, обладающая иммуностимулирующей и противовирусной активностью Пат. РФ 2211843, 2003.

85. Boreko, E.I. Synthesis and antiviral activity of lupane triterpenoids with modified cycle E / E.I. Boreko, N.I. Pavlova, O.V. Savinova, O.B. Flekhter //News Biomed. Sci. 2002. - № 3. - P. 86.

86.R.M. Carlson, P.A. Krasutsky, M.R.U. Karim, Use of betulin and analogs thereof to treat herpesvirus infectionus US Pat. 5,750,578.

87. Fujioka, T. Anti-AIDS agents, 11. Betulinic acid and platanic acid as anti-HIV principles from Syzigium claviflorum, and the anti-HIV activity of structurally related triterpenoids / T. Fujioka, Y. Kashiwada, R. Kilkuskie et al. // J Nat Prod. - 1994. - Vol. 57. - N. 2. - P.243-247.

88. Pisha, E. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis / E. Pisha, H. Chai, I. S. Log et al. //Nature Medicine. - 1995.-Vol. l.-N. 10. - P. 1046-1051.

89. M. Pezzuto, Т. K. Dae Gupta, M. L. Schmidt, К. M. Kuzmanoff, Method and composition for treating cancers US Pat. 5962527.

90. Флехтер, О.Б. Биологическая активность отвара из листьев березы / О.Б. Флехтер, JI.P. Нигматуллина, JI.T. Карачурина // Хим.-фармацевт. журн. - 2000. - № 17 - С. 34-40.

91. Карачурина, JI.T. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина / JI.T. Карачурина, Т.А. Сапожникова, Ф.С. Зарудий и др. // Эксперим. клинич. фармакол. -2003. - Т. 66, № 4. - С. 56-59.

92. Recio, С.М. Investigations on the steroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas / С. M. Recio, R. M. Giner, S. Manez et al. // Planta Med. - 1995. - Vol. 61. -N.l. - P. 9-12

93. Mukherjee, P.K. Studies on the anti-inflammatory activity of rhizomes of Nelumbo nucifera / P.K. Mukheijee, K. Saha, J. Das et al. // Planta Med. 1997.-T. 63.-P. 367-369.

94. И. В. Сорокина, Е. Б. Бубнова, Т. Г. Толстикова и др., Тез. докл. XII Междунар. семинара «Медицина XXI века», Низкие Татры, Словакия, 2004.-с. 21.

95. Толстиков, Г.А. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность / Г.А. Толстиков, О.Б. Флехтер, Э.Э. Шульц, JI.A. Балтина, А.Г. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития,- 2005.- № 13.-С. 1-30.

96. Зефиров, Н.С. Химическая энциклопедия. Т.4. / Н.С. Зефиров, Н.Н. Кулов и др. // М.: Научное издательство «Большая российская энциклопедия», 1995. - С.107-108

97. Шон, Л.Б. Синтез бетулиновой кислоты из бетулина и исследование ее солюбилизации с помощью липосом / Л.Б. Шон, А.П. Каплун, А.А. Шпилевский и др. // Биоорганическая химия. - 1998. - Т. 24. - С. 787793.

98. Кобринский, Г. Липосомы в медицине / Г. Кобринский // Наука и жизнь.- 1988.- №6. -С. 13-17.

99. Loftsson, Т. Cyclodextrins in topical drug formulations: Theory and practice / T. Loftsson, M. Masson //Int J Pharm. - 2001. - Vol.225. - N. 1. -P.15-30.

100. Szejtli, J. Introduction and General Overview of Cyclodextrin Chemistry / J. Szejtli // Chem.Rev. - 1998. - Vol.98. -N.5. - P. 1743-1754.

101. Fromming H.K. and Szejtli J. - Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1993

102. Li, R. The influence of cosolvent on the complexation of HP-fi-cyclodextrins with oleanolic acid and ursolic acid/ R. Li, P. Quan, D.-F. Liu, F.-D. Wei, Q. Zhang, Q.-W. Xu // AAPS PharmSciTech.- 2009. - Vol.10. -N.4.-P.1137-1144.

103. Cerga, O. Syntheses of new cyclodextrin complexes with oleanolic

and ursolic acids / O. Cerga, F. Borcan, R. Ambrus, I. Popovici // Journal of

Agroalimentary Processes and Technologies 2011, Vol. 17(4), P.405-409

103

104. Cerga O., Borcan F., Bernad E., Popovici I. In vivo evaluation of cyclodextrin complexes with oleanolic and ursolic acids/ O. Cerga, F. Borcan, E. Bernad, I. Popovici // Journal of Agroalimentary Processes and Technologies. - 2012. - Vol.18. -N.2. - P. 130-135.

105. Falamas, A. Spectroscopic investigations of newly formed betulin-cyclodextrin guest-host type complexes as potential anti skin cancer candidates / A. Falamas, S. Cinta Pinzaru, V. Chis, C. Dehelean //Journal of Molecular Structure 2011, Vol. 993, Issues 1-3, P.297-301

106. §oica, C. Betulin complex in y-cyclodextrin derivatives: properties and antineoplasic activities in in vitro and in vivo tumor models/ C. §oica, C. Dehelean, C. Danciu, H.M. Wang, G. Wenz, R. Ambrus, F. Bojin, M. Anghel // International Journal of Molecular Sciences. - 2012. - Vol.13. -N.ll. - P.14992-15011

107. Wang, H.M. A comparison investigation on the solubilization of betulin and betulinic acid in cyclodextrin derivatives/ H.M. Wang, C.M. §oica, G. Wenz //Natural Product Communications. - 2012. - Vol.7.- No. 3. - P.289 —291.

108. Dehelean, C.A. A pharmaco-toxicological evaluation of betulinic acid mixed with hydroxipropilgamma cyclodextrin on in vitro and in vivo models/ C.A. Dehelean, C. Soica, C. Peev, S. Ciurlea, S. Feflea, P. Kasa // Farmacia. - 2011. - Vol.59. - N.l. - P.51-59.

109. Dehelean, C. A. Antitumoral activity of betulin, a compound present in birch tree, in formulations with cyclodextrin / C A. Dehelean, C.M. Soica, C. C. Toma, S. Feflea, A. T. Gruia, P. Kasa // Studia Universitatis "Vasile Goldi§", Seria §tiinjele Viejii. - 2010. - Vol. 20. -N. 1. - P. 55-58.

110. Dehelean C.A., Fefle S., Gheorgheosu D., Ganta S., Cimpean A.M., Muntean D., Amiji M.M. Anti-Angiogenic and Anti-Cancer Evaluation of Betulin Nanoemulsion in Chicken Chorioallantoic Membrane and Skin Carcinoma in Balb/c Mice // Journal of Biomedical Nanotechnology 2013. Vol. 9, N. 4 P.577-589.

111. §oica, C.M. Complexation with hydroxypropyl-y-cyclodextrin of some pentacyclic triterpenes. characterisation of their binary products/ C.M. Çoica, C.A. Dehelean, C.I. Peev, G. Coneac, A.T. Gruia // Farmacia. - 2008. - Vol.54.-N.2.-P.182-190.

112. Karlina M. V., Pozharitskaya O. N., Shikov A. N., Makarov V. G., Mirza S., Miroshnyk I., Hiltunen R. Biopharmaceutical study of nanosystems containing betulin for inhalation administration //Pharmaceutical Chemistry Journal, 2010, Vol.44, Issue 9, pp 501-503

113. Bureeva, S. Selective inhibition of the interaction of Clq with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates/ S. Bureeva, J. Andia-Pravdivy, A. Symon, A. Bichucher, V. Moskaleva, V. Popenko, A. Shpak, V. Shvets, L. Kozlov, A. Kaplun // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol. 15. -N.10.- P. 3489-3498.

114. Патент 2243233 (РФ). Производные бетулина как ингибиторы комплемента / А.П. Каплун. Ю.Э. Андня-Правднвый. СВ. Буреева. JI.B. Козлов. В.И. Швец/ 27.12.2004.

115. Гришковец, В.П. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3 - диметилсульфоксид/ В.П. Гришковец // Химия природных соединений. - 1999. - №1. - С. 91-93.

116. Патент РФ 2461561 Способ получения 3,28-дисульфата бетулина Левданский В.А., Левданский А.В. Заявл: 28.07.2011 Опубл: 20.09.2012

117. Патент РФ 2468031 Способ получения 3,28-дисульфата бетулина Левданский В.А., Левданский А.В., Соколенко В.А., Кузнецов Б.Н. (22) Заявл: 02.11.2011, Опубл: 27.11.2012

118. Левданский, В.А. Сульфатирование бетулина хлорсульфоновой кислотой в диоксане и диметилформамиде/ В.А. Левданский, А.В. Левданский, Б.Н. Кузнецов // Химия растительного сырья. 2013. №1. С. 107-111.

119. Патент РФ 2477285 Способ получения З-ацетата-28-сульфата бетулина Левданский В.А., Левданский А.В., Заявл: 23.03.2012 Опубл: 10.03.2013

120. Левданский В.А., Левданский А.В., Кузнецов Б.Н. Сульфатирование 3-ацетата бетулина хлорсульфоновой кислотой в диоксане и диметилформамиде //Журнал Сибирского Федерального Университета. Химия. 2012.-Т5, №3.-С. 274-280.

121. Патент РФ 2479588 Левданский В.А., Левданский А.В., Кузнецов Б.Н. Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты Заявл: 27.02.2012 Опубл: 20.04.2013 Бюл. № 11

122. Левданский В.А., Левданский А.В., Кузнецов Б.Н. Синтез 3-сульфата бетулиновой кислоты сульфатированием в среде диоксана и диметилформамида //Химия растительного сырья. 2012. №4. С. 79-83.

123. Джильберт Э.Е. Сульфирование органических соединении. М.. 1969.415 с.

124. Tkacova, К. First international conference on mechanochemistry: An introduction / K. Tkacova // 266 First Intern. Conf. on Mechanochemistry : Proceed. - Kosice, Slovakia, 1993. - Vol. 1. - P. 9-17.

125. Balaz, P. Mechanochemistry in Nanoscience and Minerals Engineering / P. Balaz. - Berlin: Springer, 2008. - 413 p.

126. Balaz, P. Hallmarks of mechanochemistry: from nanoparticles to technology / P. Balaz, M. Achimovicova, M. Balaz, P. Billik, Z. Cherkezova-Zheleva, J.M. Criado, F. Delogu, E. Dutkova, E. Gaffet, F.J. Gotor, R. Kumar, I. Mitov, T. Rojac, M. Senna, A. Streletskii, K. Wieczorek-Ciurowa// Chem. Soc. Rev. - 2013. - Vol. 42. - P. 7571-7637.

127. Boldyreva, E.V. Mechanochemistry and mechanical activation of

solids. Part I. Properties of solids under controlled mechanical action / E.V.

Boldyreva, V.V. Boldyrev // Experimental and Theoretical Studies in

Modern Mechanochemistry / ed. by F. Delogu, G. Mulas. - Kerela (India):

Trans world Research Network, 2010. - P. 1-20.

106

128. Boldyrev, V.V. Mechanochemistry and mechanical activation of solids. Part II. Studies of the effects on solid-state properties and reactivity produced by treatment in various mechanical devices / V.V. Boldyrev, E.V. Boldyreva // Experimental and Theoretical Studies in Modern Mechanochemistry / ed. by F. Delogu, G. Mulas. - Kerela (India): Transworld Research Network, 2010. - P. 21-39.

129. Болдырев, B.B. Механохимия и механическая активация твердых веществ / В.В. Болдырев // Успехи химии. - 2006. - Т. 75, № 3. - С. 203216.

130. Капустян, В.М. Полимеризация мономеров в твёрдой фазе в условиях высокого давления и напряжений сдвига / В.М. Капустян, A.A. Жаров // ДАН СССР. - 1968. - Т. 179. - С. 627-633.

131. Hüttig, G.F. Zwischenzustande bei Reactionen im Fester Zustand und ihre Bedeutung fur die Katalyse / Handbuch der Katalyse IV. - Wien: Springer Verlag, 1943. - P. 318-331.

132. Torkar, K. Zur Thermodynamik fester Stoffe / K. Torkar // Reactivity of Solids : Proceed. Fourth Intern. Symp. on the Reactivity of Solids (Amsterdam, May 30th - June 4th, 1960) / ed. by J.H. de Boer. -Amsterdam: Elsevier, 1961. - P. 400-408.

133. Бутягин, П.Ю. Разупорядочение структуры и механохимические реакции в твердых телах / П.Ю. Бутягин // Успехи химии. - 1984. - Т. 53.-С. 1769-1781.

134. Дубинская, A.M. Превращения органических веществ под действием механических напряжений / A.M. Дубинская // Успехи химии. - 1999. - Т. 68, № 8. - Р. 708-724.

135. Дубинская, A.M. Механохимия лекарственных веществ / A.M. Дубинская // Хим.-фарм. журн. - 1989. - Т. 23. - С. 755-763.

136. Colombo, I. Drug mechanochemical activation / I. Colombo, G. Grassi, M. Grassi //J. Pharm. Sei. - 2009. - Vol. 98. - P. 3961-3986.

137. Brittain, H.G. Effects of mechanical processing on phase composition / H.G. Brittain // J. Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 91, № 7. - P. 1573-1580.

138. Friscic, T. Supramolecular concepts and new techniques in mechanochemistry: Cocrystals, cages, rotaxanes, open metal-organic frameworks / T. Friscic // Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41. - P. 3493-3510.

139. James, S.L. Mechanochemistry: opportunities for new and cleaner synthesis / S.L. James, C. Adams, C. Bolm, D. Braga, P. Collier, T. Friscic, F. Grepioni, K.D.M. Harris, G. Hyett, W. Jones, A. Krebs, J. Mack, L. Maini, A.G. Orpen, LP. Parkin, W.C. Shearouse, J.W. Steed, D.C. Waddell // Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41, № 1. - P. 413-447.

140. Wang, Guan-Wu. Mechanochemical organic synthesis / Guan-Wu Wang // Chem. Soc. Rev. - 2013. - Vol. 42. - P. 7668-7700.

141. Adamson, A.W. Physical Chemistry of Surfaces / A.W. Adamson, A.P. Gast. - New York: Wiley- Interscience Publications, 1997. - 804 p.

142. Grassi, M. Understanding drug release and absorption mechanisms: A physical and mathematical approach / M. Grassi, G. Grassi, R. Lapasin, I. Colombo. - Boca Raton: CRC Press, 2007.

143. Grassi, M. Drug release from an ensemble of swellable crosslinked polymer particles / M. Grassi, I. Colombo, R. Lapasin // J. Control. Rel. -2000.-Vol. 68.-P. 97-113.

144. Grassi, M. Effect of milling time on release kinetics from co-ground drug polymer systems / M. Grassi, N. Coceani, L. Magarotto, D. Ceschia // 2003 AAPS Annual Meeting and Exposition : Proceed. - Salt lake City, 2003. - # M1201.

145. Hancock, B. Characteristics and significance of the amorphous state of pharmaceutical systems / B. Hancock, G. Zografi // J. Pharm. Sci. - 1997. -Vol. 86.-P. 1-12.

146. Hancock, B.C. What is the true solubility advantage for amorphous pharmaceuticals? / B.C. Hancock, M. Parks // Pharm. Res. - 2000. - Vol. 17. - P. 397-403.

147. Sheth, A.R. Mechanochromism of piroxicam accompanied by intermolecular proton transfer probed by spectroscopic methods and solidphase changes / A.R. Sheth, J.W. Lubach, E J. Munson, F.X. Muller, D.J.W. Grant//J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127, № 18. - P. 6641- 6651.

148. Уракаев, Ф.Х. Механизм образования рентгеноаморфного состояния веществ при механической обработке (на примере NaCl) / Ф.Х. Уракаев, В.В. Болдырев // Неорган, материалы. - 1999. - Т. 35, № 3.-С. 377-381.

149. Lindemann, F.A. The calculation of molecular vibration frequencies / F.A. Lindemann//Z. Phys. - 1910. - Vol. 11. - P. 609-612.

150. Tse, J.S. Mechanical instability in ice Ih. A mechanism for pressure-induced amorphization / J.S. Tse // J. Chem. Phys. - 1992. - Vol. 96. - P. 5482-5487.

151. Fecht, H.J. Defect-induced melting and solid-state amorphization / H.J. Fecht//Nature. - 1992. - Vol. 356. - P. 133-135.

152. Hockerfelt, M.H. Dry mixing transformed micro-particles of a drug from a highly crystalline to a highly amorphous state / M.H. Hockerfelt, C. Nystrom, G. Alderbom // Pharm. Dev. Technol. - 2009. - Vol. 14, № 3. -P.233-239.

153. Black, D.B. Estimation of the degree of crystallinity in digoxin by X-ray and infrared methods / D.B. Black, E G. Lovering // J. Pharm. Pharmacol. - 1977. - Vol. 29, № 11. - P. 684-687.

154. Nakagawa, H. The effects of grinding and drying on the solid state stability of sodium prasterone sulfate / H. Nakagawa, Y. Takanashi, I. Sugimoto // Chem. Pharm. Bull. - 1982. - Vol. 30, № 1. - P. 242-248.

155. Otsuka, M. Effect of grinding on the degree of crystallinity of cephalexin powder / M. Otsuka // Chem. Pharm. Bull. - 1983. - Vol. 31, № 12. - P. 4489.

156. Hüttenrauch, R. Mechanical activation of pharmaceutical systems / R. Hüttenrauch, S. Fricke, P. Zielke // Pharm. Res. - 1985. - Vol. 6. - P. 302306.

157. Савицкая, A.B. Влияние измельчения сульфамонометоксина на его физико-химические характеристики и химиотерапевтическую эффективность / A.B. Савицкая, Э.И. Хантимер, Л.Г. Артёмова, М.Л. Езерский // Фармация. - 1990. - Т. 39, № 5. - С. 26-30.

158. Mosharraf, М. Apparent solubility of drugs in partially crystalline systems / M. Mosharraf, Ch. Nyström // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2003. -Vol. 29, № 6. - P. 603-622.

159. Savolainen, M. Better understanding of dissolution behavior of amorphous drugs by in situ solidstate analysis using Raman spectroscopy / M. Savolainen, K. Kogermann, A. Heinz, J. Aaltonen, L. Peltonen, C. Strachan, J. Yliruusi // Europ. J. Pharm. Biopharm. - 2009. - Vol. 71. - P. 71-79.

160. Elamin, A. Increased metastable solubility of milled griseofulvin, depending on the formation of a disordered surface-structure / A. Elamin, C. Ahlneck, G. Alderborn, C. Nyström // Int. J. Pharm. 1994. - Vol. 111, № 2. -P.159-170.

161. Otsuka, M. Effect of grinding on the physicochemical properties of cephalexin powder / M. Otsuka, N. Kaneniwa // Chem. Pharm. Bull. - 1984. -Vol. 32.-P. 1071-1079.

162. Crowley, K.J. Cryogenic grinding of indomethacin polymorphs and solvates : assessment of amorphous phase formation and amorphous phase physical stability / K.J. Crowley, G. Zografi // J. Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 91.-P. 492-507.

163. Sekiguchi, K. Studies on absorption of eutectic mixture. I. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man / K. Sekiguchi, N. Obi // Chem. Pharm. Bull. -1961.-Vol. 9.-P. 866-872.

164. Chiou, W.L. Preparation and dissolution characteristics of several fast-release solid dispersions of griseofulvin / W.L. Chiou, S. Riegelman // J. Pharm. Sci. - 1969. - Vol. 58. - P. 1505-1509.

165. Serajuddin, A.T.M. Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: Early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs / A.T.M. Serajuddin // J. Pharm. Sci. - 1999. - Vol. 88, № 10. - P. 1058-1066.

166. Yamamoto, K. Dissolution rate and bioavailability of griseofulvin from a ground mixture with microcrystalline cellulose / K. Yamamoto, M. Nakano, T. Arita, Y. Nakai // J. Pharmacokinet. Biopharm. - 1974. - Vol. 2. -P. 487-493.

167. Ikekava, A. Mechanism of mechanochemical stabilization of the amorphous state of low molecular weight organic medicined and their solubilization / A. Ikekava // Fourth Japan-Russia Symposium on Mechanochemistry : Proceed. - Nagoya, 1992. - P. 211-216.

168. Crowley, K.G. The effect of low concentrations of molecularly dispersed poly(vinylpyrrolidone) on indomethacin crystallization from the amorphous state / K.G. Crowley, G. Zografi // Pharm. Res. - 2003. - Vol. 20, №9.-P. 1417-1422.

169. Willart, J.F. Formation of lactose-mannitol molecular alloys by solid state vitrification / J.F. Willart, N. Descamps, V. Caron, F. Capet, F. Danede, M. Descamps // Solid State Comm. - 2006. - Vol. 138. - P. 194-199.

170. Kaneniwa, N. Solubilization of amobarbital by mechanical treatment in the presence of diluents / N. Kaneniwa, A. Ikekawa, M. Sumi // Chem. Pharm. Bull. - 1978. - Vol. 26. - P. 2744-2758.

171. Shakhtshneider, T.P. Mechanochemical synthesis and mechanical activation of drugs / T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev // Reactivity of Molecular Solids / ed. by E. Boldyreva, V. Boldyrev. - N.Y.: John Wiley & Sons, LTD, 1999.-P. 271-311.

172. Болдырев, B.B. Химия твердого тела и механохимия в медицине /

В.В. Болдырев // Новые химические системы и процессы в медицине :

111

материалы научно-практической конференции. - Новосибирск: СибУПК, 2002. - С. 5-13.

173. Craig, D.Q.M. The mechanism of drug release from solid dispersions in water-soluble polymers / D.Q.M. Craig // Int. J. Pharm. - 2002. - Vol. 231.-P. 131-144.

174. Ozeki, T. Application of the solid dispersion method to the controlled release of medicine. VIII. Medicine release and viscosity of the hydrogel of a water-soluble polymer in the three-component solid dispersion system / T. Ozeki, H. Yuasa, Y. Kanaya, K. Oishi // Chem. Pharm. Bull. - 1995. - Vol. 43.-P. 1574-1579.

175. Nakai, Y. Effects of grinding on physical and chemical properties of crystalline medicinals with microcrystalline cellulose. I. Some physical properties of crystalline medicinals in ground mixtures / Y. Nakai, E. Fukuoka, S. Nakajima, K. Yamamoto // Chem. Pharm. Bull. - 1977. - Vol. 25, № 12. - P. 3340-3346.

176. Метелева, E.C. Механохимическое получение и фармакологическая активность водорастворимых комплексов арабиногалактана и лекарственных веществ / Е.С. Метелева, А.В. Душкин, Т.Г. Толстикова, Г.А. Толстиков, Н.Э. Поляков, Е.Н. Медведева, Н.А. Неверова, В.А. Бабкин // Изв. АН. Сер. хим. - 2008. -№6.-С. 1274-1283.

177. Кабанов В.А. Энциклопедия полимеров. Том 2. Издательство «Советская энциклопедия» М., 1974, с. 427-432

178. Дымент О. Н., Казанский К. С., Мирошников А. М., Гликоли и другие производные окисей этилена и пропилена// Издательство «Химия», М., 1976; 376с.

179. Платэ А. Макромолекулярные реакции в расплавах и смесях полимеров./ Н. А. Платэ, А. Д. Литмэнович, Я. В. Кудрявцев.- М.: Наука, 2008.- 384 с.

180. Ланге К. Р. Поверхностно-активные вещества. Синтез, свойства, анализ, применение/ К. Р. Ланге.- СПб.: Профессия, 2007.- 240 с.

181. Bleya Н., Fussnegger В., Bodmeier R. Characterization and stability of solid dispersions based on PEG/polymer blends //International Journal of Pharmaceutics 2010. Vol. 390 N.2 P.165-173

182. Lai, S. K. Rapid transport of large polymeric nanoparticles in fresh undiluted human mucus / S.K. Lai, D.E. O'Hanlon, S. Harrold, S.T. Man, Y. Wang, R. Cone, J. Hanes// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Applied Biological Sciences.-2007.- Vol.104, N.5.- P. 1482-1487

183. Сидельковская, Ф. П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров / Ф.П. Сидельковская.- М: Наука, 1970. - 150 с.

184. Кирш, Ю.Э. Поли-1Ч-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды: Синтез и физико-химические свойства/ Ю.Э. Кирш,- М.: Наука, 1998.-252 с.

185. Buhler V. Polyvinylpyrrolidone. Excipients for Pharmaceuticals (Povidone, Crosspovidone and Copovidone). Springer: Berlin Heidelberg New York, 2005.-263 p.

186. Robinson B.V., Sullivan F.M., Borzelleca J.F., Schwartz. PVP: A Critical Review of the Kinetics and Toxicology of Polyvinylpyrrolidone (Povidone), Lewis Publisher, Inc.: Chelsea, Michigan, 1990. 209 P.

187. Yoshioka, M. Inhibition of indomethacin crystallization in poly(vinylpyrrolidone) coprecipitates/ M. Yoshioka, В. C. Hancock, G.Zografi // J. Pharm. Sci.- 1995.- Vol. 84.- P. 983-986.

188. Matsumoto, T. Physical properties of solid molecular dispersions of indomethacin with poly(vinylpyrrolidone) and poly(vinylpyrrolidone-co-vinylacetate) in relation to indomethacin crystallization / T. Matsumoto, G. Zografi//Pharm. Res.- 1999.-Vol. 16.- P. 1722-1728.

189. Crowley, K.G. The effect of low concentrations of molecularly

dispersed poly(vinylpyrrolidone) on indomethacin crystallization from the

113

amorphous state / K.G. Crowley, G. Zografi // Pharm. Res.- 2003.- Vol. 20, N9.-P. 1417-1422.

190. Zingone, G. Characterization and dissolution study of solid dispersions of theophylline and indomethacin with PVP/VA copolymers/ G. Zingone, M. Moneghini, P. Rupena, D. Vojnovic // Pharma Sciences.-1992.- Vol. 2, N2.-P. 186-192.

191. Hamza, Y.E. Enhancement of dissolution of indomethacin and modulation of its pharmacodynamics and ulcerogenicity via solid dispersions/ Y. E. Hamza, O.A. Sammour, H.A. Abdel-Latif Hamza // Pharm. Ind.- 1994.- Vol. 56, N 3.- P. 286-291.

192. Медведева, E.H. Структурные превращения арабиногалактана из лиственницы сибирской при механохимической обработке и биологические свойства продуктов/ Е.Н. Медведева, Н.А. Неверова, Т.Е. Федорова, В.А. Бабкин, Е.С. Метелева, А.В. Душкин, Т.Г. Толстикова, М.В. Хвостов, М.П. Долгих // Химия растительного сырья.- 2009.-№3.- С.49-56.

193. Clarcke, А.Е. Form and function of arabinogalactans and arabinogalactan-proteins/ A.E. Clarcke, R.L. Anderson, B.A. Stone. // Phytochemistry.- 1979.- V.18.- P.521-540.

194. Ehrenfreund-Kleinman, T. Synthesis and characterization of novel water soluble amphotericin В - arabinogalactan conjugates/ T. Ehrenfreund-Kleinman, T. Azzam, R. Falk, J. Golenser, A.J. Domb// Biomaterials.-2002.-V.23,№5.-P.1327-1335.

195. Josephson, L. Antiviral activity of a adenine-9-P-Darabinofuranoside-5'-monophosphate and a 9 kDa fragment of arabinogalactan/ L. Josephson, J.V. Rutkowski, K. Paul, T. Frugo, E.V. Groman // Antiviral Therapy. -1996.-V.1,№3.- P. 147-156.

196. Душкин, А.В. Механохимическое получение и

фармакологическая активность водорастворимых межмолекулярных

комплексов арабиногалактана и лекарственных веществ/ А.В. Душкин,

114

Е.С. Метелева, Т.Г. Толстикова, Г.А. Толстиков, Н.Э. Поляков, Н.А. Неверова, Е.Н. Медведева, В.А. Бабкин // Известия РАН. Сер. Хим.-2008.-№6.- С. 1274-1282.

197. Пат 2475255 РФ. Способ получения противовирусного водорастворимого полимерного комплекса арбидола/ В.А. Бабкин, О.И. Киселев; Заявлено 29.11.2011; Опубл. 20.02.2013. -10 с.

198. Zhuravlev, L.T. The surface chemistry of amorphous silica. Zhuravlev model / L.T. Zhuravlev// Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. - 2000. - Vol. 173, N. 1-3.-P. 1-38

199. Gohel, M. C. Improvement of nimesulide dissolution from solid dispersions containing croscarmellose sodium and Aerosil 200// Acta Pharmaceutica. - 2002. - Vol. 52, No. 4. - P. 227-241.

200. Jonat, S. Mechanism of glidants: Investigation of the effect of different colloidal silicon dioxide types on powder flow by atomic force and scanning electron microscopy/ S. Jonat, S. Hasenzahl, A. Gray, P.C. Schmidt// Journal of Pharmaceutical Sciences. -2005. - Vol. 93, No. 10. - P. 2365 2644.

201. Патент 2469043 РФ. Способ получения дипропионата бетулинола/ С.А. Кузнецова, Г.П. Скворцова, Ю.Н. Маляр, Б.Н. Кузнецов; Заявлено 07.12.2011; Опубл. 10.12.2012. Бюл. № 34. -7с.

202. Патент РФ 2517157. Композиция на основе диацетата бетулина/ Кузнецова С.А., Шахтшнейдер Т.П., Михайленко М.А. , Маляр Ю.Н., Замай А.С., Болдырев В.В. Заявка №2013116148/15(023889) от 09.04.2013, Опубл. 27.05.2014 Бюл. №15.

203. Шахтшнейдер, Т.П. Получение нетоксичных композитов бетулина с поливинилпирролидономи полиэтиленгликолем / Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова, М.А. Михайленко, Ю.Н. Маляр, В.В. Болдырев // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. -2012. - Т.5. - №1. - С. 52-60.

204. Кузнецова, С.А. Получение механокомпозитов диацетата бетулина с арабиногалактаном и изучение их противоопухолевых свойств / С.А. Кузнецова, Т.П. Шахтшнейдер, М.А. Михайленко, Ю.Н. Маляр, A.C. Замай, Болдырев В.В. // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2013. - Т.6. - № 2. - С. 192-202.

205. Шахтшнейдер, Т.П. Влияние механохимической обработки на физико-химические и противоопухолевые свойства смесей диацетата бетулина с арабиногалактаном / Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова, М.А. Михайленко, Ю.Н. Маляр, A.C. Замай, В.В. Болдырев //Химия природных соединений. - 2013. - №3. - С.401-404.

206. Кузнецова, С.А. Механохимическое получение композитов эфиров бетулина с арабиногалактаном и изучение их физико-химических свойств / С.А. Кузнецова, Ю.Н. Маляр, Т.П. Шахтшнейдер, М.А. Михайленко, В.А. Дребущак, В.В. Болдырев // Химия в интересах устойчивого развития. -2013. - Т.21. -№ 6. - С. 663-668.

207. Кузнецова С.А., Шахтшнейдер Т.П., Михайленко М.А., Маляр Ю.Н., Скворцова Г.П. Получение и физико-химические свойства композитов дипропионата бетулина с аэросилом и водорастворимым полимером арабиногалактаном. III Международная конференция «Техническая химия. От теории к практике» Сборник статей. Том 3 -Полимеры и композиты. Пермь, 15-19 октября 2012г. С. 236-238.

208. Drebushchak, V.A. Thermal properties of betulin dipropionate and its mixtures with polymers / V.A. Drebushchak, M.A. Mikhailenko, T.P. Shakhtshneider, T.N. Drebushchak, S.A. Kuznetsova, Ju.N. Malyar// Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. -2014.-Vol.115. -N.3. pp 2521-2525.