Физико-химические свойства и структура комплексных соединений железа (III) с пенициллинами и цефалоспоринами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Голубева, Мария Владимировна

• Голубева, Мария Владимировна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Голубева, Мария Владимировна

Введение.

Литературный обзор.

1.1. Комплексообразующие свойства железа (III).

1.2 Комплексные соединения железа (III) с биолигандами.

1.3 Пенициллины.

1.3.1 Синтез и структура молекул пенициллинов.

1.3.2 Применение в медицине.

1.3.3 Химические свойства пенициллинов.

1.4 Цефалоспорины.

1.4.1 Синтез и структура молекул цефалосоринов.

1.4.2 Применение в медицине.

1.4.3 Химические свойства цефалоспоринов.

1.5 Металлокомплексы пенициллинов и цефалоспоринов.

1.5.1 Металлокомплексы антибиотиков кислотного типа.

1.5.2 Металлокомплексы амфотерных антибиотиков с карбоксильными и аминными группами.

1.5.3 Металлокомплексы антибиотиков с карбоксильными и аминотиазольными группами.

1.5.4 Константы образования металлокомплексов пенициллинов и цефалоспоринов.

1.6 ИК-спектроскопия пенициллинов и цефалоспоринов.

1.6.1 ИК спектроскопия пенициллинов.

1.6.2 ИК спектроскопия цефалоспоринов.

Экспериментальная часть.

2.1 Объекты исследования.

2.2 Исследование кислотно-основных свойств цефтриаксона и цефтазидима

2.3 Методика синтеза твердых комплексов.

2.4 Определение состава твердых комплексов.

2.4.1 Определение содержания Ре (III) в комплексах.

2.4.2 Определение содержания хлора.

2.4.3 Методика проведения элементного анализа.

2.4.4 Определение содержания воды в комплексах.

2.5 Методика ИК спектроскопического исследования.

2.6 Методика термического анализа.

2.7 Методика записи УФ спектров растворов комплексов в диметидсульфоксиде.

2.8 Методика снятия УФ спектров комплексов Ре (III) с ампициллином и цефтазидимом.

2.9 Методика компьютерного моделирования.

Результаты и их обсуждение.

3.1 Кислотно-основные свойства цефтриаксона.

3.2 Кислотно-основные свойства цефтазидима.

3.3 Получение и анализ твердых комплексов Ре (III) с пенициллинами и цефалоспоринами.

3.4 Исследование термической устойчивости.

3.5 Спектральные характеристики комплексов.

3.6 Спектральные свойства растворов комплексов в диметидсульфоксиде

3.7 Исследование комплекосообразования Ре (III) с ампициллином и цефтазидимом методом УФ спектрофотометрии.

3.8. Компьютерное моделирование комплексов.

Выводы.

Апробация работы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические свойства и структура комплексных соединений железа (III) с пенициллинами и цефалоспоринами»

В настоящее время лекарственные препараты антимикробного действия находят широкое применение в медицине [1]. Создаются и внедряются в практику новые, более эффективные и химически устойчивые, менее токсичные препараты. Одним из новых научных направлений, родившемся на стыке координационной и фармацевтической химии является создание лекарственных препаратов, представляющих собой комплексные соединения катионов металлов и биологически активных органических молекул. В том числе большое внимание уделяется созданию принципиально новых металлокомплексных антибиотиков [2-4]. В последние годы активно развиваются исследования в области получения и изучения металлокомплексов пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков [5]. При этом постепенно происходит переход от изучения равновесий в растворах металлокомплексов антибиотиков к получению экспериментальных препаратов в твердом виде и изучению их антимикробной активности.

Наиболее распространенными антимикробными препаратами являются пенициллины и цефалоспорины [6]. Это две обширные химически родственные группы антибиотиков, молекулы которых содержат четырехчленный (3-лактамный цикл [7]. Все эти препараты обладают высокой антимикробной активностью. Анализ научной литературы показал, что антибиотики способны образовывать устойчивые комплексные соединения с катионами металлов. В последние годы появляется много работ, посвященных исследованию в области получения и изучения металлокомплексов бета-лактамных антибиотиков. Образование металлокомплексов оказывает существенное влияние на антимикробную активность, токсичность, устойчивость к гидролизу и другие биологические и химические свойства антибиотиков. Поэтому исследование их взаимодействия с катионами, прежде всего входящих в состав химических соединений живых организмов, является очень актуальной проблемой.

Одним из наиболее интересных комплексообразователей является ион Fe3+. Железо является важным микроэлементом в живых организмах, катализирующим процессы обмена кислородом [8]. Этот элемент необходим почти для всех форм жизнедеятельности. Но, во-первых, железо плохо усваивается из окружающей среды, а во-вторых, его избыток в организме вызывает «токсический риск». Трудности усвоения железа связаны с крайне малой растворимостью соединений Fe (III), содержащихся в его минералах. Стоит только соединениям Fe (Ш) раствориться, как при незначительном повышении рН (до ~2,0) происходит гидролиз, приводящий к выпадению полимеризованного гидратированного оксида, труднодоступного для клеток. Вторая проблема - токсичность - связана со способностью ионов Fe (Ш) катализировать выработку радикалов ОН. Природа создала систему первичного захвата, переноса и накопления железа in vivo, основанную исключительно на способности ионов Fe (III) образовывать высокопрочные комплексные соединения, устойчивые к гидролизу.

За последние годы пенициллины и цефалоспорины достаточно хорошо были изучены в биологическом и органическом аспектах. В меньшей степени изучена бионеорганическая химия этих антибиотиков, то есть их взаимодействие с металлами с образованием комплексов. И так как железо обладает хорошими комплексообразующими свойствами и входит в состав ряда лекарственных препаратов, например, Ферроплекс, Венофер, Фербитол, то возникает вопрос о том, каким образом может происходить связывание его ионов с ионами антибиотика, какие образуются связи, через какие функциональные группы и как комплексообразование влияет на свойства антибиотиков. Синтез и изучение комплексов пенициллинов и цефалоспоринов с Fe (III) представляет собой интерес в плане возможности создания новых комбинированных лекарственных препаратов, оказывающих более эффективное и менее токсичное действие на организм.

Целью диссертационного исследования является исследование физико-химических свойств и структуры комплексов некоторых наиболее часто используемых в медицине пенициллинов и цефалоспоринов: ампициллина, бензилпенциллина, оксациллина, цефазолина, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима - с Бе (III), а также выявление взаимосвязи строения и свойств антибиотика и комплексов. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) Синтез твердых комплексов пенициллинов и цефалоспоринов с Ре (III).

2) Исследование состава комплексов.

3) Исследование спектральных и термических свойств комплексов.

4) Компьютерное моделирование структуры комплексов.

5) Изучение влияния структуры лиганда на свойства комплексов на основании данных экспериментальных и теоретических исследований.

Научная новизна результатов исследования. Впервые получены и исследованы спектральными и термическими методами твердые комплексы железа (III) с анионами оксациллина и цефазолина, а также впервые получены твердые комплексы Ре (III) с анионами бензилпенициллина, цефотаксима, цефтриаксона, не содержащие хлорид-ионы в качестве дополнительных лигандов. Впервые проведено квантово-химическое моделирование структуры комплексов Ре(Ш) с пенициллинами и цефалоспоринами. Впервые исследовано взаимодействие в водном растворе Ре(Ш) с цвиттер-ионами ампициллина и цефтазидима. Уточнены значения ступенчатых констант протонирования цефтраксона и цефтазидима. Показано, что присутствие в структуре лиганда (антибиотика) положительно заряженных аммонийных групп придает комплексам хорошую растворимость в воде.

Положения, выносимые на защиту: 1. Результаты изучения состава и свойств твердых комплексов Fe (III) с бензилпенициллином, оксациллином, цефазолином, цефотаксимом и цефтриаксоном.

2. Результаты компьютерного моделирования структур полученных металлокомплексов.

3. Выводы о закономерностях во влиянии структуры молекулы антибиотика на его лигандные свойства.

4. Результаты исследования кислотно-основных свойств цефтриаксона и цефтазидима.

5. Результаты исследования комплексообразования Fe (III) с ампициллином и цефтазидимом.

Практическая значимость работы. Отработаны методики получения и идентификации твердых комплексов железа (III) с бета-лактамными антибиотиками. Полученные малорастворимые комплексы Fe(III) с бензилпенициллином, оксациллином, цефазолином, цефотаксимом и цефтриаксоном перспективны для использования в качестве электродактивных веществ при создании конструктивно новых химических сенсоров, чувствительных к антибиотикам, а также при разработке новых комбинированных лекарственных препаратов.

Реализация результатов. Результаты исследования были использованы при выполнении государственного контракта № П983 от 27 мая 2010 года «Синтез и исследование металлокомплексов лекарственных веществ» в рамках проекта НК 595П-6 ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы». Результаты исследования физико-химических свойств твердых комплексов железа (III) с бета-лактамными антибиотиками могут быть использованы в учебном процессе при выполнении студентами химического факультета ТвГУ курсовых и выпускных работ.

Литературный обзор

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Голубева, Мария Владимировна

Выводы

1. Выделены в твердом состоянии и идентифицировании комплексы железа (III) с бензилпенициллином, оксациллином, цефазолином, цефотаксимом, цефтриаксоном состава [Fe(H20)3(0H)(Bzp)2],H20, [Fe(H20)3(0H)(0xa)2]-H20, [Fe(H20)(0H)(Czl)2]-3H20, [Fe(H20)(0H)(CH3C00)(Cxm)]-2H20, [Fe(H20)2(0H)(Ctx)]-2H20.

2. В ИК спектрах комплексов наблюдается смещение полос поглощения функциональных групп: карбоксилатной, ß-лактамной, амидной, - что свидетельствует об образовании прочных координационных связей ковалентного характера анионов антибиотика с железом. Координация лигандов происходит через атомы кислорода, а цефотаксим координируется также через атом азота.

3. Образование комплексов антибиотиков с железом существенно не влияет на термическую устойчивость антибиотиков. Термическая устойчивость бензилпенициллина, цефотаксима и цефтриаксона немного выше устойчивости их комплексов. Комплекс железа с цефазолином более термически устойчив, чем антибиотик, а оксациллин и его комплекс обладают одинаковой термической устойчивостью.

4. Структура комплексов определена путем моделирования методом NDDO (параметрическая модель РМ6). Полученные теоретические данные согласуются с результатами ИК-спектроскопического и термического анализа.

5. Исследованы кислотно-основные свойства цефтриаксона и цефтазидима. Определены константы протонирования анионов цефтриаксона и цефтазидима. Рассчитаны диаграммы равновесных концентраций протонированных форм.

6. Присутствие в структуре антибиотика положительно заряженных групп приводит к образованию хорошо растворимых комплексов с железом (III).

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на 6 конференциях международного, Всероссийского и регионального уровня: XVIII Региональные Каргинские чтения (Тверь, 2011), XVIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2011), Всероссийская молодежная конференция «Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии» (Казань, 2012), Всероссийская школа-конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012), IX Всероссийская конференция с международным участием «Спектроскопия координационных соединений» (Туапсе, 2012), X научная конференция аспирантов и студентов химико-технологического факультета ТвГУ (Тверь, 2011). Список работ, в которых опубликованы основные положения диссертации Статьи в изданиях, рекомендованных ВАТ?

1. Голубева М.В., Алексеев В.Г. Ионные равновесия в водном растворе цефтриаксона // Фундаментальные исследования. 2012. № 6. С. 494497.

2. Голубева М.В., Алексеев В.Г. Экспериментальное и теоретическое исследование комплексов Ре (III) с бета-лактамными антибиотиками // Итоги диссертационных исследований. Том 1. Материалы IV Всероссийского конкурса молодых ученых.- М,: РАН, 2012. С. 88-95.

3. Алексеев В.Г., Голубева М.В. Кислотно-основные равновесия в водном растворе цефтазидима // Вестник ТвГУ. 2012. (Серия «Химия». Вып. 14). С. 4-9.

Другие публикации по теме диссертации

4. Голубева М.В., Алексеев В.Г. Синтез и исследование структуры комплексов Ре (III) с пенициллиновыми и цефалоспориновыми

102 антибиотиками // Химия биологически активных веществ: Межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. Саратов: Изд-во "КУБиК", 2012. С. 58-59.

5. Алексеев В.Г., Голубева М.В. Структура комплексов железа (III) с бета-лактамными антибиотиками по данным ИК спектроскопии и компьютерного моделирования // IX Всероссийская конференция с международным участием «Спектроскопия координационных соединений». Сборник тезисов, Туапсе, 2012. С. 64-64.

6. Голубева М.В., Алексеев В.Г. Экспериментальное и теоретическое исследование комплексов Fe (III) с бета-лактамными антибиотиками // Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии: материалы Всероссийской молодежной конференции. Казань: Изд-во "КНИТУ", 2012. С. 40-41.

7. Голубева М.В., Алексеева Е.П. Комплексные соединения железа (III) с пенициллиновыми и цефалоспориновыми антибиотиками // Материалы Международного молодежного научного форума «JIOMOHOCOB-2011» / Отв. ред. А.И. Андреев, A.B. Андриянов, Е.А. Антипов,

М.В. Чистякова. [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс, 2011. — 1 электрон, опт. диск (DVD-ROM); 12 см. Секция "Химия", подсекция «Неорганическая химия - аспиранты».

8. Голубева М.В., Алексеева Е.П. Синтез и исследование твердых комплексов железа (III) с бета-лактамными антибиотиками // XVIII Региональные Каргинские чтения: Тезисы докладов. Тверь, 2011. С. 21.

9. Голубева М.В. Комплексные соединения железа(Ш) с пенициллиновыми и цефалоспориновыми антибиотиками // X науч. конф. аспирантов и студентов химического факультета Тверского гос. ун-та. Тезисы докладов. Тверь: Тверской гос. ун-т, 2011. С. 22.

Автор выражает благодарность за ценные консультации и помощь в проведении эксперимента к.х.н., доценту Рясенскому С. С., к.х.нХижняк С./?, и д.х.н, профессору Пахомову П.М Эксперименты выполнены на приборах отделения физико-химического анализа и отделения спектроскопии ЦКП ТвГУ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Голубева, Мария Владимировна, 2012 год

1. Страчунский J1.C. Современная антимикробная химиотерапия / Страчунский Л.С., Козлов С.Н. - М.: Боргес, 2002. - 432 с.

2. Farrell N. Metal complexes as drugs and chemotherapeutic agents / Farrell N. // Comprehensive Coordination Chem. 2003. № 9. P.809-840.

3. Thompson K.H. Boon and bane of metal ions in medicine / Thompson K.H., Orvig C. // Science. 2003. - V .300. № 5621. P.936-939.

4. Metal complexes, their cellular targets and potential for cancer therapy / Chen D., Milacic V., Frezza M., Dou Q.P. // Curr. Pharm. Des. 2009. - № 7. -P.777-791.

5. Алексеев В.Г. Металлокомплексы пенициллинов и цефалоспоринов / Алексеев В.Г. // Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т.45. № 11. - С. 31-48.

6. Ланчини Д. Антибиотики. / Ланчини Д., Паренти Ф. М.: Мир, 1985. -272 с.

7. Лоу Г. Антибиотики с ß-лактамной группировкой / Общая органическая химия. В 12 т. Т.10. М.: Химия, 1983. - С. 336-368.

8. Хьюз М. Неорганическая химия биологических процессов / М.Хьюз. -М.: Мир, 1983.-416 с.

9. Коттон Ф. Современная неорганическая химия в 3 частях / Коттон Ф., Уилкинсон Дж.; ред. Г.М.Мануйлова. Ч III. M.: Мир, 1969. - 592 с.

10. Реми Г. Курс неорганической химии. В 2 томах. T. II. / ред. А.В.Новоселова. -М.: Мир, 1974.-775 с.

11. Скальный A.B. Химические элементы в физиологии и экологии человека / A.B.Скальный. М.: Издательский дом "Оникс 21 век": Мир, 2004. - 216 с.

12. Iron coordination compounds with glycine, glycylglycine and diglycylglycine / KH.M.Yakubov, G.M.Vinnichenko, E.YA.Offengenden, A.N.Astanina I I Inorganica Chimica Acta. 1983. - P. 273-274.

13. Huffman D.L. Synthetic heme-peptide complexes / D.L.Huffinan, M.M.Rosenblatt, K.S.Suslick // J. Fm. Chem. Soc. 1998. - № 120. - P.6183-6184.

14. Geometric preferences in iron (II) and zinc (II) model complexes of peptide deformylase / V.V Karambelkar, Ch.Xiao, Y.Zhang, A.N.Saijeant, D.P Goldberrg // Inorganic chemistry. 2006. - P. 1409-1411.

15. Luechinger M. Immobilized complexes of metals with amino acid ligands -a first step toward the development of new biomimetic catalysts / M.Luechinger, A.Kienhôfer, G.D.Pirngruber // Chem. Mater. -2006. № 18. - P. 1330-1336.

16. Iron derivatives from casein hydrolysates as potential source in the treatment of iron deficiency / M.V.Chaud, C.Izumi, Z.Nahaal, T.Shuhama, etc. // J. Agric. Food Chem. 2002. - № 50. - P.871-877.

17. Алексеев B.F. Бионеорганическая химия пенициллинов и цефалоспоринов: Монография / В.Г.Алексеев. Тверь: Твер. гос. ун-т, 2009. -104 с.18. http://mashkovsky.ru.

18. Лекарственные вещества, производные беталактамидов и аминогликозидов. Методические указания для студентов IV курса. КИШИНЭУ, 2011

19. Weiss A. Semi-quantitative Bestimung von kleinen Mengen Uran, Kupfer bnd Teisen in Gesteinen / A.Weiss, S.Fallab, H.Erlenmeyer // Helv. Chim. Acta. 1957. - V.40. № 3. - P.611 - 614.

20. Anacona J.R. Synthesis and characterization of metal complex with penicillin / J.R.Anacona, E.M.Figueroa // J. Coord. Chem. 1999. - V. 48. - P. 181-189.

21. Asso M. Iron (II) Complex of Benzylpenicillin, Synthesis and Infrared Structural Characterisation/ M.Asso, R.Panossian, M.Guiliano // Spectroscopy Letters. 1984. - V. 17. № 4 - 5. - P.271 - 278.

22. Zayed M.A. Synthesis and structure investigation of the antibiotic amoxicillin complexes of d-block elements / M.A.Zayed, S.M.Abdallah // Spectrochimica Acta. Part A. 2005. - V. 61. № 9. - P. 2231 -2238.

23. Anacona J.R. Synthesis and antibacterial activity of ceftriaxone metal complexes / J.R.Anacona, A.Rodriguez // Trans. Metal Chem. 2005. - V.30. -P.897-901.

24. Anacona J.R. Synthesis and antibacterial activity of cefotaxime metal complexes / J.R.Anacona, G.Da Silva // J. Chilean Chem. Soc. 2005. - V.50. № 2. - P.447-450.

25. Cressman W.A. Complexation of penicillins and penicilloic acids by cupric ion / W.A.Cressman, E.T.Sugita, J.T.Doluisio, P.J.Niebergall // J. Pharm. Pharmacol. 1966. - V.18. № 3. - P. 801 - 808.

26. Complexation of penicillins and penicilloic acids by cupric ion / W.A.Cressman, P.J.Niebergall // J. Pharm. Pharmacol. 1967. - V. 19. № 11. -P.774.

27. Синтез комплексного соединения Zn(II) с клоксациллином Na и изучение его взаимодействия с ДНК из тимуса теленка/ J.B.Chao, M.D.Xu, C.X.Yin, Sh.P.Huang // Биохимия. 2007. - T.72. № 2. - С. 184-193.

28. Лапшин С.В. Комплексообразование карбенициллина с катионами меди (II)/ С.В.Лапшин, В.Г.Алексеев // Вестник Тверского гос. ун-та. -2008. № 8 (Серия «Химия», вып. 6). С.73 - 77.

29. Abd El Wahed M.G. Stability constants of Cu2+, Fe3+ and Zr4+ chelates of ampicillin, dopamine and a-methyl L-dopa in aqueous medium / Abd El Wahed M.G., M.Ayad // Analytical Letters. 1984. - V. 17. № B3. - P.205-216.

30. Mukherjee G. Metal ion interaction with penicillins—Part VII: Mixed-ligand complex formation of cobalt(II), nickel(II), copper(II), and Zinc(II) with ampicillin and nucleic bases / G.Mukheijee, T.Ghosh // J. Inorg. Biochem. -1995.-V.59.-P.827-833.

31. Алексеев В.Г. Комплексообразование серебра(1) с ампициллином, амоксициллином и цефалексином / В.Г.Алексеев, Л.В.Демская // Коорд. химия. 2007. Т.ЗЗ. № 3. - С. 211-215.

32. Взаимодействие ампициллина с ионами марганца (II), кобальта (И) и никеля (И) / В.Г.Алексеев, Е.Е.Щербакова, ЮЛ. Якубович, Н.В.Воробьев, С.В.Ларин, О.Ю.Шигина //Журн. общ. химии. 2006. - Т. 76. № 2. - С. 338 -341.

33. Взаимодействие ампициллина с ионами цинка и кадмия в водном растворе / В.Г.Алексеев, С.В.Ларин, О.Ю.Шигина, Е.Е.Щербакова // Журн. общ. химии. 2006. - Т. 76. № 2. - С. 334 - 337.

34. Алексеев В.Г. Комплексообразование алюминия (III) с ампициллином, амоксициллином и цефалексином / В.Г.Алексеев, В.Г.Замыслов // Коорд. химия. 2007. - Т.ЗЗ. № 4. - С. 264 - 267.

35. Алексеев В.Г. Комплексообразование неодима(Ш) с ампициллином, амоксициллином и цефалексином / В.Г.Алексеев // Журн. неорган, химии. -2007. Т.52. № 5. - С.763 - 767.

36. Shoukry M.M. Potentiometrie studies of binary and ternary complexes of amoxicillin / M.M. Shoukry // Taianta. 1992. - V.39. № 12. - P. 1625-1628.

37. Алексеев В.Г. Комплексообразование амоксициллина с катионами марганца(П), кобальта(П), никеля(П), цинка(П) и кадмия(П) / В.Г.Алексеев, О.И.Лямцева, И.С.Самуйлова // Журн. неорган, химии. 2007. - Т.52. № 3. -С. 433-435.

38. Lozano M.J. Antibiotic as ligand. Coordinating behavior of the cephalexin towards Zn(II) and Cd(II) ions / M.J.Lozano, J.Borras // J. Inorg. Biochem. -1987. V.31. - P.187-195.

39. Kapetanovic V. Differential Pulse Polarographic Investigation of Copper (II) Cephalexin Complex / V.Kapetanovic, D.Veselinovic, D.Suznjevic // Analytical Letters. - 1990. - V.23. № 10. - P. 1857 - 1872.

40. Kapetanovic V. Amperometric investigation of nickel and cobalt complexes with cephalexin / V.Kapetanovic, D.Suznjevic, D.Veselinovic // Electroanalysis. 1990. - V.2. № 6. - P. 481 -486.

41. Doadrio A.L. V02+and Cu2+Interactions with Ceftriaxone and Ceftizoxime. HPLC Kinetic Studies / A.L.Doadrio, A.Mayorga, R.Orenga // J. Braz. Chem. Soc. 2002. - V.13. № 1. - P.95-100.

42. Quantitative determination of some thiazole cephalosporins through complexation with palladium (II) chloride / A.Fattah, M.El-Walily, A.A.Gazy, S.F.Belal, E.F.Khamis // J. Pharm. Biomed. Anal. 2000. - V.22. № 2. - P.385 -392.

43. Сильверстейн P. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р.Сильверстейн, Г.Басслер, Т.Морил; под.ред. А.А.Малышевой // М.:Мир, 1977. 592 с.

44. El-Gamel N.E.A. Metal chelates of ampicillin versus amoxicillin synthesis, structural investigation, and biological studies / N.E.A.El-Gamel // J. Coord. Chem. 2010. - V.63. № 3. - P.534-543.

45. Рудзин Э.А. Сравнительное изучение ИК-спектров полусинтетических пенициллинов / Э.А.Рудзин, М.А.Салимов, М.М.Каганский // М.: Антибиотики. 1972. - Т. 17. № 11. - С.978-981.

46. Orabi A.S. Complexes derived from some biologically active ligands / A.S.Orabi // J.Coord. Chem. 2008. - V.61. №8. - P. 1294 - 1305.

47. El-gamel N.E.A. Metal chelates of ampicillin versus amoxicillin : synthesis, structural investigation,and biological studies / N.E.A. El-gamel // J.Coord. Chem. 2010. - V.63. №3. - P. 534 - 543.

48. Sher A. Spectroscopic and polarographic investigations : copper(II) -penicillin derivates / A.Sher, M.Veber, M.Marolt Gomiscer // Jnt J. Pharmaceutics. - 1997. - V. 148. - P.191 - 199.

49. Kupka Т. Beta-Lactain antibiotics. Spectroscopy and molecular orbital (MO) calculations. / T.Kupka // Spectrochimica Acta. 1997. - Part A 53. -P.2649-2658.

50. Джигилевский И. Инфракрасные спектры и структура некоторых производных пенициллина / И.Джигилевский, И.Хануза, И.З.Симион // Журнал прикладной спектроскопии. 1973. - Т. 19. №2. - С. 275-287.

51. Anacona J.R. Synthesis and antibacterial activity of some metal complexes of p-lactamic antibiotics / J.R.Anacona // J.Coord. Chem. 2001. - V. 54. - P. 355-365.

52. Ali A.E. Synthesis, spectral, thermal and antimicrobial studies of some new tri metallic biologically active ceftriaxone complexes / A.E. Ali // Spectromica Acta. 2011. - Part A 78. - P. 224-230.

53. Полисар Р.Д. Изучение ИК-спектров некоторых цефалоспориновых антибиотиков / Полисар Р.Д., Шатрова В.М., Быстрова Л.В., Григорьева В.М. //Фармация. 1990. - №1. - С. 32-40.

54. Anacona J.R. Synhesis and antibacterial activity of metal complexes of cefazolin / Anacona J.R., Alvares P.// Trans. Metal Chem. 2002. - V.27. -P.856-860.

55. Anacona J.R. Synhesis and antibacterial activity of cephalothin metal complexes / Anacona J.R., Serrano J. //Journal of Coordination Chemistry.2003. V.56. №4. - P.313-320.

56. Anacona J.R. Synhesis and antibacterial activity of cephalexin metal complexes / Anacona J.R., Rodriguez J. //Journal of Coordination Chemistry.2004. V.57. №15. - P. 1263-1269.

57. Anacona J.R. Synhesis and antibacterial activity of cefixime metal complexes / Anacona J.R., Estacio J.// Trans. Metal Chem. 2006.- V.31. -P.227-231.

58. Anacona J.R. Metalloantibiotics: synhesis and antibacterial activity of ceftazidime metal complexes / Anacona J.R., Patino C. //Journal of Coordination Chemistry. 2009. - V.62. №4. - P.613-621.

59. Anacona J.R. Metalloantibiotics: synhesis and antibacterial activity of cefepime metal complexes / Anacona J.R., Rodriguez J. //Journal of Coordination Chemistry. 2009. - V.62. №13. - P.2212-2219.

60. Алексеев В.Г. Термодинамические константы кислотно-основных равновесий в растворах пенициллинов / В.Г.Алексеев, Е.В.Демская, М.С.Додонова // Журнал общей химии. 2005. - Т. 75. № 6. - С. 1049 - 1054.

61. Либинсон Г.С. Проблемы стандартизации антибиотиков. Кислотно-основные свойства, растворимость / Г.С.Либинсон // М.: Антибиотики. -1982. Вып.З. - 182 с.

62. Алексеев В.Г. Кислотно-основные свойства цефалотина, цефазолина и цефалексина /В.Г.Алексеев, В.С.Даландуцкая, С.В.Маркелова, А.А.Авилкина // Журн. общ. химии. 2005. - Т. 75. № 8. - С. 1349 - 1352.

63. Алексеев В.Г. Кислотно-основные равновесия в растворах цефотаксима и цефтриаксона/ В.Г.Алексеев, Н.В.Воробьев, Ю.Я. Якубович // Журн. физ. химии. 2006. - Т. 80. № 9. - С. 1615 - 1619.71. http://openmopac.net/