Физико-химические свойства гибридных соединений на основе фуллерена C60 и их биологическая активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Файнгольд, Ирина Игоревна

• Файнгольд, Ирина Игоревна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Файнгольд, Ирина Игоревна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

Молекулярные механизмы биологического действия производных фуллерена Сбо.Ю

1.1 Водорастворимые производные фуллерена Сбо.

1.2 Биологическая активность производных фуллерена С60.

1.3 Эндогенные и экзогенные доноры оксида азота.

1.3.1 Эндогенные доноры оксида азота.

1.3.2 Экзогенные доноры оксида азота.

1.3.3 Оксид азота и некоторые патологические процессы протекающие в живом организме.

1.3.3.1 Экзогенные доноры оксида азота в химиотерапии опухолей.

Глава 2. Экспериментальная часть.

2.1 Материалы.

2.1.1 Приборы и аппаратура.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Приготовление суспензии фосфатидилхолиновых липосом.

2.2.2 Регистрация фосфоресценции возбужденного состояния эритрозина В.

2.2.3 Транспорт ГСФ через липидный бислой фосфатидилхолиновых липосом.

2.2.4 Определение степени ассоциации ГСФ в водных растворах с использованием метода диффузии.

2.2.5 Выделение митохондрий из головного мозга крыс.

2.2.6 Определение концентрации белка по методу Лоури.

2.2.7 Определение каталитической активности моноаминооксидазы А и моноаминооксидазы В.

2.2.8 Определение интенсивности пероксидного окисления липидов мембран.

2.2.9 Определение каталитической активности цитохром ооксидазы в митохондриях головного мозга крыс.

2.2.10 Определение токсичности ГСФ.

2.2.11 Определение противоопухолевой активности ГСФ.

2.2.12 Исследование распределения фуллеренил-эозина в организме интактных животных и животных-опухоленосителей.

2.2.13. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Мембранотропные свойства водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо.

3.1 Проницаемость липидного бислоя для водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо.

3.2 Антиоксидантная активность водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо.

3.3 Влияние водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо на функциональную активность мембраносвязанных ферментов.

3.3.1 Влияние водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена С6о на каталитическую активность моноаминооксидазы А и моноаминооксидазы В.

3.3.2 Изменение каталитической активности цитохром ооксидазы при действии нитратов на основе аминокислотных производных фуллерена фуллерена Сбо.

Глава 4. Противоопухолевая активность водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо.

4.1 Определение токсичности водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена С60.

4.2 Распределение фуллеренил-эозина в организме интактных животных и животных-опухоленосителей.

4.3 Водорастворимые гибридные соединения на основе фуллерена Сбо в комбинированной терапии опухолей.

4.4 Водорастворимые гибридные соединения на основе фуллерена Сбо как модификаторы биологических реакций при цитостатической терапии метастазирующих опухолей.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические свойства гибридных соединений на основе фуллерена C60 и их биологическая активность»

Современный этап научных исследований в смежных областях химии, физики и фармакологии наноразмерных углеродных кластеров характеризуется повышенным интересом к проблеме создания водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо (соединений, в которых к фуллерену Сбо в качестве одного адденда присоединяется аминокислота для придания ему водорастворимости, а в качестве второго - функциональные группы, обладающие биологической активностью). Производные фуллерена С6о привлекают внимание уникальной химической структурой углеродного сфероида, его способностью переводить кислород в синглетное состояние, проявлять мембранотропные и антирадикальные свойства, противовирусную активность и цитотоксическое действие на опухолевые клетки при фотодинамической терапии. Именно по этой причине фуллерен Сбо рассматривается в химической фармакологии как весьма перспективный носитель функциональных группировок, обладающих фармакологической активностью. К их числу относятся группировки из класса аминокислот или пептидов, придающих водорастворимость производным фуллерена, а также адденды, обеспечивающие антиоксидантную активность, люминесцентные свойства или являющиеся донорами монооксида азота (нитраты, гидроксамовые кислоты и др.).

За последнее десятилетие выявлены различные аспекты противоопухолевого действия экзогенных доноров монооксида азота. Они повышают терапевтическую эффективность цитостатиков, тормозят процесс метастазирования экспериментальных опухолей и модулируют чувствительность лекарственно-резистентных опухолей к цитостатической терапии.

Патология процессов опухолевого роста и метастазирования до сих пор остается одной из главных в современной медицине, что является мотивацией для изучения противоопухолевой активности новых водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо

Перспектива внедрения производных фуллерена Сбо в медицинскую практику обусловлена их низкой токсичностью, амфифильными свойствами, что позволяет рассматривать фуллерен в качестве средства доставки биологически активных группировок к клеткам-мишеням.

Из сказанного очевидна актуальность проблемы направленного создания гибридных соединений на основе фуллеренов с заданной биологической активностью и изучение их физико-химических свойств.

Цель работы состоит в исследовании физико-химических свойств водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена С6о (ГСФ) и их противоопухолевой активности.

В работе ставились основные задачи:

1. Изучить способность водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена С60 проникать через липидный бислой липосом и биологических мембран.

2. Оценить влияние водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо на пероксидное окисление липидов.

3. Исследовать действие водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо на каталитическую активность мембраносвязанных ферментов окислительного дезаминирования биогенных аминов.

4. Установить способность нитратов на основе аминокислотных производных фуллерена С6о генерировать монооксид азота в митохондриях.

5. Изучить особенности распределения водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо в органах интактных животных и животных-опухоленосителей.

6. Исследовать противоопухолевые свойства водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо

Практическая значимость работы.

Разработаны принципы дизайна полифункциональных ГСФ, которые можно использовать для направленного синтеза физиологически активных соединений различного назначения.

Полученные в диссертационной работе данные, свидетельствуют о возможности применения гибридных соединений на основе фуллерена Сбо в качестве модификаторов биологических реакций, повышающих противоопухолевую эффективность цитостатиков.

Результаты работы вносят существенный вклад в решение фундаментальных проблем нанотехнологии биологически активных веществ и их применения в медицинской практике.

Благодарности

Автор выражает благодарность научным руководителям работы к.ф.-м.н. Котельниковой Раисе Алексеевне и д.б.н. Коноваловой Нине Петровне за помощь в постановке задачи, в организации экспериментальной работы и в интерпретации полученных результатов, к.х.н. Богданову Геннадию Николаевичу и проф. Котельникову Александру Ивановичу за ценные замечания при подготовке рукописи диссертации, Романовой Валентине Семеновне за предоставление ГСФ.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Файнгольд, Ирина Игоревна

выводы

1. Установлено, что гибридные соединения на основе фуллерена Сбо обладают мембранотропными свойствами, в водных растворах образуют ассоциаты переменного состава, являются тушителями фосфоресценции триплетного состояния эритрозина. Определены константы скорости тушения фосфоресценции эритрозина в водных растворах и в составе фосфатидилхолиновых липосом. Показана способность гибридных соединений на основе фуллерена Сбо транспортироваться через липидный бислой биологических мембран.

2. Обнаружено, что гибридные соединения на основе фуллерена Сбо являются эффективными биоантиоксидантами.

3. Выявлено, что гибридные соединения на основе фуллерена Сбо селективно активируют моноаминооксидазу А и ингибируют моноаминооксидазу В. При этом наибольшая эффективность достигается при действии нитратов аминокислотных производных фуллерена Сбо

4. Впервые показано, что нитраты на основе аминокислотных производных фуллерена Сбо являются ингибиторами митохондриальной цитохром с- оксидазы, что позволяет рассматривать их в качестве доноров монооксида азота в митохондриях.

5. Для гибридного соединения - фуллеренил-эозина впервые установлена его локализация в опухолевой ткани.

6. Впервые показана, способность гибридных соединений на основе фуллерена Сбо повышать противоопухолевую и антиметастатическую эффективность цитостатиков при комбинированной химиотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Файнгольд, Ирина Игоревна, 2008 год

1. Kroto H.W., Heath J.R., О Brie S.C., Curl R.F., Smalley R.E. C60: buckministerfullerene. //Nature. 1985. Vol. 318, № 6042. P. 162 -163.

2. Соколов В. И., Станкевич И. В. Фуллерены-новые аллотропные формы углерода: структура, электронное строение и химические свойства. //Успехи химии. 1993. Т. 62, №5. С. 455-473.

3. Kratschmer W., Lamb L.D., Fostiropoulos К., Huffman D.R. Solid Сбо: a new form of carbon. //Nature. 1990. Vol. 347, №6291. P. 354-358.

4. M.A. Юровская. Методы получения производных фуллерена Сб0. //Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6, №5. С. 26-30.

5. Юровская М.А., Сидоров Л.Н., Борщевский А .Я., Трушков И.В., Иоффе И.Н. Фуллерены. -М.: Экзамен, 2005. 688 с.

6. Andersson К. Nilsson М. Sundahl G. Westman and O.Wennerstrom. Embedded in gamma-Cyclodextrin: a Water-soluble Fullerene //Chem. Soc., Chem. Commun., 1992. P. 604-606.

7. Martin Braun, Andreas Hirsch. Fullerene derivatives in bilayer membranes: an overview. //Carbon. 2000. Vol. 38. P. 1565-1572.

8. Hungerbiihler H., Guldi D. M. and Asmus K. D. Incorporation of Сбо into Artificial Lipid Membranes. //Am. Chem. Soc., 1993. Vol. 115. P. 33863387.

9. Bensasson R. V., Bienvenue E., Dellinger M., Leach S.and Seta P. C6o in model biological systems a visible-UV absorption study of solventdependent parameters and solute aggregation. //Phys. Chem., 1994. Vol. 98. P. 3492-3500.

10. Okamura H., Miyazono K., Minoda M., Komatsu K., Fukuda, Т., Miyamoto T. Synthesis of highly water soluble C-60 end-capped vinyl ether oligomers with well-defined structure. //Polym. Sci. A: Pol. Chem. 2000. Vol. 38.• P.3578-3585.

11. Sijbesma R., Srdanov G., Wudl F., Castoro J. A., Wilkins C., Friedman S. H., DeCamp D. L., Kenyon G. L. Synthesis of a fullerene derivative for the inhibition of HIV enzymes. //Am. Chem. Soc., 1993. Vol. 115. P. 65106512.

12. Cerar J., Cerkovnik J., Skerjanc J. Fullerenehexamalonic acid T-h-C-66(COOH)(12), an intermediate spherical electrolyte //Phys. Chem., 1998. Vol. 102. P. 7377-7381.

13. Takenaka S,, Yamashita K., Takagi M., Hatta Т., Tsuge O. Photo-induced DNA cleavage by water-soluble cationic fullerene derivatives. //Chem. Lett., 1999. Vol.7. P. 321-322.

14. Prato M., Maggini M. Fulleropyrrolidines: A family of full-fledged fullerene derivatives. //Acc. Chem. Res., 1998. Vol. 31 P. 519-526.

15. Romanova V.S., Tsyryapkin V.A., Lyakhovetsky Yu.I., Parnes Z.N. and Vol'pin M.E. Addition of amino acids and dipeptides to fullerene Сбо giving rise to monoadducts. // Russian Chemical Bulletin. 1994. Vol. 43. P. 10901091.

16. Тимофеева Г.И., Романова B.C., Лопанова Л.А. Молекулярные характеристики водорастворимых фуллереновых производныхаминокислот и пептидов. //Известия Академии наук. Серия химическая. 1996. Т. 4. С. 879-882.

17. Friedman S.H., DeCamp D.L., Sijbesma R.P., Srdanov G., Wudl F., Kenyon G.L. Inhibition of HIV-l protease by fiillerene derivatives: model building studies and experimental verificatiomo. //J. Am. Chem. Soc., 1993. Vol. 115. P. 6506-6509.

18. Toniolo C, Bianco A, Maggini M, Scorrano G, Prato M, Marastoni M, Tomatis R, Spisani S, Palu G, Blair ED. A bioactive fullerene peptide. //J. Med. Chem., 1994. Vol. 37. P. 4558-4562.

19. Sijbesma R., Srdanov G., Wudl F.,. Gastoro J.A, Wilkins C., Friedman S.H.,. DeCamp D.L, Kenyon G.L. Synthesis of a fullerene derivative for the inhibition of HIV enzymes. //J. Am. Chem. Soc., 1993. Vol 115. P.6510-6512.

20. Friedman S.H., Ganapati P.S., Rubin Y. and Kenyon G.L. Optimizing the binding of fullerene inhibitors of the HIV-l protease through predicted increases in hydrophobic desolvation. //J. Med.Chem., 1998. Vol. 41. P.2424-2429.

21. Da Ros Т., Spalluto G., Prato M. Biological Applications of Fullerene Derivatives: A Brief Overview. //Croatica Chemica Acta. 2001. Vol. 74, №4. P. 743-755.

22. Bosi S., Da Ros Т., Spalluto G., Balzarini J., and Prato M. Synthesis and Anty-HIV Propeties of New Water-soluble Bis-functionalized C6o.fullerene Derivatives. //Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2003. Vol. 13. P. 4437-4440.

23. Патент № 2196602 РФ от 20.01.2003. Средство для ингибирования ВИЧ и ЦМВ инфекций и способ их ингибирования. / Миллер Г.Г., Кущ1. A.А., Романова B.C.

24. Меджидова М.Г., Абдуллаева М.В., Федорова Н.Е., Романова B.C., Кущ А.А. Противовирусная активность аминокислотных и дипептидных производных фуллерена при цитомегаловирусной инфекции in vitro. //Антибиотики и Химиотерапия. 2004. Т. 49, №8. С.13-20.

25. Фрог Е.С., Котельникова Р.А., Богданов Г.Н., Штолько В.Н., Файнгольд И.И., Кущ А.А., Федорова Н.Е., Меджидова А.А., Романова

26. B.C. Влияние аминокислотных производных фуллерена Сбо на развитие цитомегаловирусной инфекции. //Технологии живых систем. 2006. Т. 3, № 2. С. 42-46.

27. Piotrovsky L.B., Sirotkin А.К., Pozdniakova L.N., Dumpis M.A., Kiselev

28. O.I. PVP/C60 Complexes Cause Destruction of Influenza Virus Envelope. i

29. An Electron Microscopy Study. Book of Abstracts "Fullerenes and Atomic Clusters". St. Petersburg, 2001. - 362 c.

30. Сироткин A.K., Пиотровский Л.Б., Познякова Л.Н., Киселев О.И. Влияние комплексов фуллерена Сбо с поливинилпирролидоном на морфологию вирусов гриппа. //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2005, №3. С.21-25.

31. Tokuyama Н., Yamago S., Nakamura Е. Photoinduced biochemical activity of fullerene carboxylic acid. //J. Am. Chem. Soc., 1993. Vol. 115. P. 79187919.

32. Андреев C.M., Бабахин A.A., Петрухина A.O., Романова B.C., Парнес З.Н., Петров Р.В. Иммуногенные и аллергенные свойства конъюгатовфуллерена с аминокислотами и белком. //Докл. АН., 2000. Т. 2. С. 261264.

33. Вольпин М.Е., Парнес З.Н., Романова B.C. Аминокислотные и пептидные производные фуллерена. //Изв. АН., Сер. хим., 1998. Т. 5. С.1050-1054.

34. Масалова О.В., Шепелев А.В., Атанадзе С.Н. и др. Иммуностимулирующее действие водорастворимых производных фуллеренов перспективных адъювантов для вакцин нового поколения. //Докл. АН., 1999. Т. 3. С. 411-413.

35. Богданов Г.Н., Котельникова Р.А., Фрог Е.С., Штолько В.Н., Романова B.C., Бубнов Ю.Н. Стереоспецифичность мембранотропных свойств энантиомеров аминокислотных производных фуллерена Сбо- //Докл. АН, 2004. Т. 396, № 3. С. 401-403.

36. Krustic P.J, Wasserman Е, Keizer P.N et al. Radical reactions of Сбо-//Science. 1991. Vol. 254. P. 1183-1185.

37. Chueh S.C., Lai M.K., Lee M.S., et al. Decrease of free radical level in organ perfusate by a novel water-soluble carbon-sixty, hexa (sulfobutyl)fullerenes. //Transplant Proc., 1999. Vol. 31, №5. P. 1976-1977.

38. Lai H.S., Chen Y., Chen W.J., et all. Free radical scavenging activity of fullerenol on grafts after small bowel transplantation in dogs. //Transplant Proc., 2000. -Vol.32, №6. P.1272-1274.

39. Lai Y.L., Murugan P., Hwang K.C., Fullerene derivative attenuates ischemia-reperfusion-induced lung injury. //Life Sci., 2003. Vol. 72, №11. P. 1271-1278.

40. Сыренский A.B., Галагудза M.M., Егорова Е.И. Предпосылки к изучению сердечно-сосудистых эффектов производных фуллерена. //Артериальная гипертензия. 2004. Т. 10, №3. С. 5-9.

41. Dugan L.L., Turetsky D.M., Cheng Du et all. Carboxyfullerene as neuroprotective agents. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1997. Vol. 94. P.9434-9439.

42. Wolff DJ, Papoiu A.D., Mialkowski K. Inhibition of nitric oxide synthase isoforms by tris-malonyl-C60-fullerene adducts. //Arch Biochem Biophys, 2000. Vol.378. P. 216-230.

43. Писаренко О. И., Серебрякова JI. И., Студнева И. М., Цкитишвили О.

44. B. Метаболическая коррекция снижает размеры острого ишемического инфаркта миокарда у крыс. //Бюлл. эксп. биол. мед., 2006. Т. 141, №3.1. C. 267 -269.

45. Писаренко О. И., Шульженко В. С., Студнева И. М., Тимошин А. А. Аспарагиновая кислота и маннит улучшают защитные свойства солевого кардиоплегического раствора. //Кардиология. 2004. Т. 44, № 4. С. 65 -70.

46. SchWenninger R., Muller Т., Krautler B. Concise route to symmetric multiadducts of 60.fullerene: Preparation of an equatorial tetraadduct byorthogonal transposition. //J. Am. Chem. Soc., 1997. Vol. 119. P. 93179318.

47. Tabata Y., Murakami Y., Ikada Y. Antitumor effect of poly(ethylene glycol)modified fullerene. //Fullerene Sci. Technol., 1997. Vol. 5. P.989-1007.

48. Cagle D.W., Kennel S.J., Mirzadeh S., Alford J.M. and Wilson L.J. In vivo studies of fiillerene-based materials using endohedral metallofullerene radiotracers. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1999. Vol. 96. P. 5182-5187.

49. Ehrhardt G.J., Wilson L.J., and Braun T. Nuclear and Radiation Chemical Approaches to Fullerene. //Journal of Medical Physics. 2000. Vol. 26. P. 174-175.

50. Thakral Seema, Mehta R.M. Fullerenes: An introduction and overview of their biological properties. //Pharmaceutical Sciences. 2006. Vol. 68, №1. P.13-19.

51. Сидоров JI.H., Иоффе И.Н. Эндоэдральные фуллерены. //Соросовский образовательный журнал. 2001. Т.7, №8. С. 30-36.

52. Babincova M., Sourivong P., Leszczynska D., and Babinec P. Photodynamic therapy of pigmented melanoma В16 using sterically stabilized Merenosomes. // Laser Phys. Lett., 2004. Vol. 1, № 9. P. 476478.

53. Патент РФ № 2129436 от 10.04. 1997. Адьюванты. /Парнес 3. Н., Романова В. С., Андреев С. М., Петрухина А. О., Вольпин М. Е.

54. Scrivens W.A., Tour J.M., Creek K.E., Pirisi L. Synthesis of 14C-labeled Сбо, its suspension in water, and its uptake by keranocytes. //J. Am. Chem. Soc., 1994. Vol. 116. P. 4517-4518.

55. Брюне Б., Сандау К., фон Кнетен А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути. //Биохимия. 1998. Т.63, №7. С. 966-975.

56. Albina J.E., Reichner J.S. Role of nitric oxide in mediation of macrophage cytotoxicity and apoptosis. //Cancer and Metastasis. Reviews. 1998: Vol. 17. P. 39-53.

57. Недоспасов A.A. Биогенный NO в конкурентных отношениях. //Биохимия. 1998, Т.63, №> 7. С. 881-904.

58. Torres J., Sharpe М.А., Rosquist A., Cooper C.E., Wilson M.T. Cytochrome с oxidase rapidly metabolises nitric oxide to nitrite. //FEBS Letters. 2000. Vol. 475. P. 263-266.

59. Сосунов A.A. Оксид азота как межклеточный посредник. //Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6, №12. С. 27-34.

60. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств: Монография /Транше В.Г., Григорьев Н.Б. М.: Вузовская книга, 2004. - 360 с.

61. Moncada S., Palmer R.M., Higgs Е.А. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology and pharmacology. //Pharmacol. Rev., 1991. Vol. 43. P.109-142.

62. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин B.E., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука, 1998.- 156 с.

63. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности. //Биохимия. 2002. Т. 67, №3. С. 353 -376.

64. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях. //Биохимия. 2000. Т.65, № 4. С. 485 503.

65. Moncada S, Higgs A. Mechanisms of disease the L-arginine - nitric oxide pathway. //New Engl J Med., 1993. Vol. 329. P. 2002 - 2012.

66. Simmons M.I., Murphy S. Induction of nitric oxide synthase in glial cells. //Neurochem., 1992. Vol. 59. P. 897 905.

67. Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide, a novel neuronal messenger. //Neuron. 1992. Vol. 8. P. 3-11.

68. Dawson T.M., Snyder S.H. Gases as biological messengers: nitric oxide and carbon monooxide in brain. //J. Neuroscience. 1994. Vol. 14. P. 5147 5159.

69. Dawson V.L. Nitric oxide. Role in neurotoxicity. //J. Clin Exp Pharm Physiol., 1995. Vol. 22. P. 305 308.

70. Hacker A., Muller S., Meyer V., Koida G. The nitric oxide donor pentaerythritol tetranitrate can preserve endothelial function in established atherosclerosis. //Brit J Pharmacol., 2001. Vol. 132, № 8. P. 1707 1714.

71. Kenrare S.R., Han C., Benez L.Z. Correlation of the response to nitroglycerin in rabbit aorta with the activity of the mu-class glutathione-s-transferase. //Biochem. Pharmacol., 1994. Vol. 48. P. 2231 2235.

72. Murad F. Nitric-oxide cyclic-gmp signal-transduction system for intracellular and intercellular communication. Review. //Recent progress in hormone research. 1994. Vol. 49. P. 239 248.

73. Ahlner J, Andersson RG, Torfgard K, Axelsson Kb. Organic nitrate esters: clinical use and mechanisms of actions. //Pharmacol Rev., 1991. Vol. 43. P.351 423.

74. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 1528 с.

75. Sage P.R., Lande I.S., Stafford I., Bennett C.L., Phillipov G., Stubberfield J., Horowitz J.D. Nitroglycerin tolerance in human vessels Evidence for impaired nitroglycerin bioconversion. //Circulation. 2000. Vol. 102. P. 2810 -2815.

76. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке (обзор). //Биохимия. 1998. Т. 3, №7. С.1007- 1019.

77. Ahn В., Han B.S., Kim D.J. et al. Immunohistochemical localization of induciblr nitric oxide synthase and 3-nitrotyrosine in rat liver tumors induced by N-nitrosodiethylamine. //Carcinogenesis. 1999. Vol. 20, №7. P.1337 1344.

78. Jaiswal M., La Russo N.F., Burgart L.J., Gores G.J. Inflammatory cytokines induce DNA damage and inhibit DNA repair in cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism. //Cancer Res., 2000. Vol. 60. P. 184 -190.

79. Radi R., Rodriguez M., Castro L.Telleri R. Inhibition of mitochondrial electron-transport by peroxynitrite. //Arch. Biochem. Biophys., 1994. Vol.308. P. 89- 95.

80. Inoue S. and Kawanishi S. Oxidative dna-damage induced by simultaneous generation of nitric-oxide and superoxide. //FEBS Lett., 1995. Vol. 311. P.86-88.

81. Rubbo H., Darley-Usmar V and Freeman B. A. Nitric oxide regulation of tissue free radical injury. //Chem. Res. Toxicol., 1996. Vol. 9. P. 809 820.

82. Dawson V.L., Dawson T.M., Uhl G. R. and Snyder S. H. Human-immunodeficiency-virus type-1 coat protein neurotoxicity mediated by nitric-oxide in primary cortical cultures. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993. Vol. 90. P. 3256 3259.

83. Troy С. M., Derossi D., Prochiantz A., GreeneL. A. and Shelanski M.L. Downregulation of Cu/Zn superoxide dismutase leads to cell death via the nitric oxide-peroxynitrite pathway. //Neurosc., 1996. Vol. 16. P. 253 261.

84. Jaiswal M., La Russo N.F., Burgart L.J., Gores G.J. Inflammatory cytokines induce DNA damage and inhibit DNA repair in cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism. //Cancer Res., 2000. Vol.50, №1. P.184-190.

85. Bernhard Brune. Nitric oxide and apoptosis. Review. //Cell Death and Differentiation. 2003. Vol. 10. P.864 869.

86. Eroglu A., Demirci S., Ayyildiz A. et al. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor and nitrite as an estimate of in vivo nitric oxide in patients with gastric cancer. //Br. J. Cancer., 1999. Vol. 80, № 10. P. 16301634.

87. Jenkins D.C., Charles I. G., Thomsen L.L., Moss D.W., Holmes L. S., Baylis S. A., Rhodes P., Westmore K., Emson P.C. and Moncada S. Roles ofnitric-oxide in tumor-growth. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995. Vol. 92. P.4392-4396.

88. Jadeski L.C., Lala P.K. Nitric oxide synthese inhibition by N(G)-nitro-L-agrinine methyl ester inhibits tumor-induced angiogenesis in mammary tumors. //Am. J. Pathol., 1999. Vol. 155, №4. P. 1381-1390.

89. Тейлор B.C., Аларсон Л.Х., Биллиар T.P. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени. //Биохимия, 1998. Vol. 63. Р. 905-923.

90. Винк Д.А., Водовоз Й., Кук Дж.А. и др. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний (обзор). //Биохимия. 1998. Vol. 63, № 7. С. 948-957.

91. Medot-Pirenne М., Heilman M.J., Saxena М. et al. Augmentation of an antitumor CTL response in vivo by inhibition of suppressor macrophage nitric oxide. //Immunol., 1999. Vol. 163, №11. P. 5877-5882.

92. Bhaumik S., Khar A. Induction of nitric oxide production by the peritoneal macrophager after intraperitoneal or subcutaneous transplantation of AK-5 tumor. //Nitric Oxide. 1998. Vol.2, №6. P. 467-474.

93. Radomsky M.W., Moncada S. Nitric Oxide: biological mediator, modulator and effector. //Ann. Med., 1995. Vol. 27. P. 321-329.

94. Allione A., Bernabei P., Borticardo M. et al. Nitric oxide suppresses human T lymphocyte proliferation through INF-gamma-dependent and INF-gamma-independent induction of apoptosis. //Immunol., 1999. Vol. 163, №8. P. 4182-4191.

95. Binder C., Schulz M., Hiddemann W. et al. Caspase-activation and induction of inducible nitric ixide synthase during TNF alpha-triggered apoptosis. //Anticancer Res., 1999. Vol. 19, №3. P. 1715-1720.

96. Ushmorov A., Ratter F. et al. Nitric oxide-mediated apoptosis in human breast cancer cells requires changes in mitochondrial functions and is independent of CD95 (APO-l/Fas). //Int. J. Oncol. 2000. Vol.16, №1. P.109-117.

97. Suzuki К., Islam K.N., Kaneto H. et al. The contribution of fructose and nitric oxide to oxidative stress in hamster islet tumor (HIT) cells through the inactivation of glutatione peroxidase. //Electrophoresis. 2000. Vol. 21, №2. P. 285-288.

98. Hibbs J.B., Tainor R.R., Vavrin Z., Rachlin E. M. Nitric oxide: a cytostatic activated macrophage effector molecule Biochem. //Biophys.Res. Commun., 1989. Vol. 157. P. 87-94.

99. Boje K.M., Lakhman S.S. Nitric oxide redox species exert differrntial permeability effect on the blood-brain barrier. //Therapy. 2000. Vol. 293. P.545-550.

100. Сенько JI.M., Зозуля Ю.А. Роль оксида азота в патогенезе глиом. //Экспериментальная онкология. 2000. Т. 22. С. 246-250.

101. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований. //Биохимия. 1998. Т. 63, №7. С. 867-869.

102. Wang Н.Н., Mcintosh A.R., Hasinoff В.В. В16 melanoma cell arrest in the mouse liver induces nitric oxide release and sinusoidal defense against metastasis. //Cancer Res., 2000. Vol. 60. P. 5862-5869.

103. Xie K., Filder I. Therapy of cancer metastasis by activation of the inducible nitric oxide synthase. //Cancer Metastasis Rev., 1998. Vol. 17. P.55-75.

104. И.В. Кондакова, Г.В. Какурина, E.JI. Чойнзонов. Влияние доноров оксида азота на противоопухолевый эффект доксорубицина. //Бюллетень СО РАМН. 2005. Т. 2. С. 92-95.

105. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. /Под редакцией Н.И. Переводчиковой. -2-е изд., доп.- М.: Практическая медицина, 2005. 704 с.

106. Mekler V.M., Kotelnikov A.I., Likhtenstein G.I., Berkovich M.A. Application of phosphorescent probes in investigations of model and biological-membranes. //Biofizika. 1982. Vol.27. P. 641-645.

107. Kotelnikova R.A., Kotelnikov A.I., Bogdanov G.N., Romanova V.S., Kuleshova E.F., Parnes Z.N., and Vol'pin M.E. Membranotropic properties of the water soluble amino acid and peptide derivatives of fullerene Сбо //FEBS Lett, 1996. Vol. 389. P. 111-114.

108. Kotelnikova R.A, Tatyanenko L.V, Mekler V.M, Kotelnikov A.I. Study of catalytically active-center of sarcoplasmic-reticular Ca "Mg~ -dependent ATPase by triplet probe method. //Molecular biology. 1982. Vol.6. №16. P. 949-954.

109. Spach P.I, Bottenus R.E, Cunnigham C.C. Control of adenine nucleotide metabolism in hepatic mitochondria from rats with ethanol-induced fatty liver. //Biochem, 1982. Vol. 202. P. 445-452.

110. Lowry O.H, Rosebrough N.J., Farr A.L, Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. //J Biol Chem., 1951. Vol. 193. P. 265-269.

111. Артюхов В.Г., Наквасина M.A. Биологические мембраны: структурная организация, функции, модификация физико-химическими агентами: Учебн. пособие. Воронеж.: Издательство Воронежского государственного университета, 2000. - 296 с.

112. Gorkin V.Z. On natural modulators of amine oxidases. //J Biochem. Pharmacol., 1972. Vol. 38, №2. - C. 28-30.

113. Slater T. F. Oxygen Radicals in Biological Systems. //Methods in Enzymology. 1984. Vol.105. P. 273-292.

114. Модели и методы экспериментальной онкологии. /Под ред. А.Д. Тимофеевского- М.: Медгиз, 1960. 248 с.

115. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Ленинград.: Медицина, 1978. - 288 с.

116. Биоантиоксиданты в регуляции метаболизма в норме и патологии. /Под ред. А.И. Журавлева. М.: Наука, 1982. - 240 с.

117. Стволинский С. Л., Котлобай А. А, Болдырев А. А. Фармакологическая активность карнозина. //Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. Т.58, №2. С. 66-74.

118. Boldyrev А.А., Stvolinsky S.L., Tyulina O.V., Koshelev V.B., Hori N., Carpenter D.O. Biochemical and physiological evidence that carnosine is an endogenous neuroprotector against free radicals. //Cell Mol Neurobiol., 1997. Vol.17. P. 259-271.

119. Kohen R., Yamamoto Y., Kundy K.S., et.al. Antioxidant activity of carnosine, homocarnosine and anserine present in muscle and brain. //Proc.Natl. Acad. Sci. U.S., 1998. Vol. 85. P. 3175-3179.

120. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М., Пальмина Н.П., Храпова Н.Г. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. - 214 с.

121. Dreher D, Junod A.F. Europ. Role of oxygen free radicals in cancer development. //Cancer. 1996. Vol.32. P. 30-38.

122. Gorkin V.Z. Achievements in study of monoaminoxidases, inhibitors of monoaminoxidases and their significance in search for new medicinal agents. //Chimiko-farmatsevticheskii J., 1977. Vol.11, № 1. P. 6-13.

123. Melchior C. and Collins M.A. The route and significance of endogenous synthesis of alkaloids in animals. //CRC Rev. Toxicol, 1982. Vol. 9, №4. P. 313-356.

124. Uta Keil. Schlusselfunktion der Mitochondrien in der Pathogenese der Alzheimer Demenz. Dissertation. 2005. 234 p.

125. Babcock G.T., Wikstrom M. Oxygen activation and the conservation energy in cell respiration. //Nature. 1992. Vol. 356. P.301-309.

126. Brudvig G.W., Stevens T.H and Chan S.I. Reactions of nitric oxide with cytochrome с oxidase. //Biochem., 1980. Vol. 19. P. 5275-5285.

127. Brown G.C and Cooper C.E. Nanomolar concentrations of nitric oxide reversibly inhibit synaptosomal respiration by competing with oxygen at cytochrome oxidase. //FEBS Lett, 1994. Vol. 356. P. 295-298.

128. Эмануэль H.M. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М: Наука, 1977. - 416 с.