Физико-химические и фармакологические свойства ксимедона в новых гидрофильных гелях и мазях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат химических наук Пантелеев, Дмитрий Александрович

• Пантелеев, Дмитрий Александрович
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Пантелеев, Дмитрий Александрович

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Оксопиримидиновые препараты стимулирующие метаболические процессы. Физико-химические свойства

1.2. Особенности физико-химических и фармакологических свойств ксимедона как производного пиримидина

1.3. Полимер-коллоидные комплексы гетероциклических аминов

1.3.1. Полимер-коллоидные комплексы

1.3.2. Особенности комплексообразования поликислот и неионогенных ПАВ

1.3.3. Особенности комплексообразования поликислот с ионогенными ПАВ

1.3.4. Влияние азотсодержащих оснований на комплексо-образование полиакриловой кислоты

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Объекты, материалы и методы исследования

2.2. Изготовление мягких лекарственных форм с ксимедоном

2.2.1. Действующие и вспомогательные вещества, составы и технология изготовления мягких лекарственных форм

2.2.2. Методы контроля качества мягких лекарственных форм

2.3. Медико-биологические исследования

2.3.1. Оценка эффективности действия гидрофильных мазей и антиоксидантной активности

2.3.2. Изучение токсико-аллергического и местного раздражающего действия гидрогеля

2.3.3. Оценка антиоксидантной активности гидрофильных

мазей

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Кислотно-основные свойства и таутомерия ксимедона в растворах кислот и оснований

3.2. Изучение свойств и механизма образования комплексов ксимедона с высокомолекулярными соединениями,

содержащими кислотную функцию

3.2.1. Выбор и обоснование полимерной компоненты лекарственной формы

3.2.2. Изучение механизма комплексообразования полиакриловой кислоты с ксимедоном потенциометрическим методом

3.3. Изучение осмотической активности и кинетики выведения ксимедона из гидрофильных гелей

3.4. Ксимедон как промотор антиоксидантной активности

3.4.1. Прогнозирование антиоксидантного действия ксимедона на биомиметической модели антиоксидантной активности

3.4.1.1. Обоснование моделирования на монослоях фуллерена

3.4.1.2. Взаимодействие ксимедона с биснитроксидным малонатным метанофуллереном

3.4.2. Влияние ксимедона на антиоксидантную активность ферментов каталазы и супероксиддисмутазы в эксперименте

на животных

3.5. Репаративные свойства ксимедона в гелях для лечения

ожогов

3.6. Оценка заживления ожоговых ран при лечении ксимедоном методом ИК-спектрального анализа

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Проект ФСП Левоксим гель для наружного

применения

Приложение 2. Документы о доклинических исследованиях

проведенных в ЦНИЛ НижГМА

Приложение 3. Акт внедрения результатов работы в ЗАО "Интелфарм"

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические и фармакологические свойства ксимедона в новых гидрофильных гелях и мазях»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Медикаментозные средства для лечения гнойных и ожоговых ран занимают важное место в повседневной хирургической практике. Основными требованиями, предъявляемыми к лекарственным средствам (ЛС) при лечении гнойных и ожоговых ран мягких тканей, являются их высокая антиоксидантная, репаративная, противовоспалительная, антибактериальная активность при минимальной токсичности и гипоаллергенности.

Одной из перспективных отечественных фармацевтических субстанций, отвечающей этому комплексу требований, является простой аналог пиримидиннуклеозидов - ксимедон. Ксимедон (1-(|3-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин]), как ЛС в таблетированной форме, внесен в Реестр лекарственных средств, разрешенных для применения в медицинской практике и к производству [1].

Системное действие, главным образом, как репаранта, препарата ксимедона в таблетированной форме надежно доказано в широкой практике (Измайлов С.Г. и др. 2001-2011). В работах казанской школы клиническими исследованиями показано, что противовоспалительное и репаративное действие при приёме внутрь обусловлено в значительной степени антиоксидантными свойствами ксимедона. Антиоксидантная активность ксимедона объясняется индуцированием активности микросомальных оксидаз печени человека, что в свою очередь способствует профилактике и лечению острых и хронических интоксикаций, стрептококковой ангины, гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области, вирусным гепатитом С, рожи на фоне базисной терапии (Погорельцев В.И. и др. 2005 г).

Антиоксидантная активность ксимедона и фармакологические эффекты, сопряженные с ней, в других лекарственных формах, предполагающих местное действие, практически не изучены. Во-первых, это связано с отсутствием мягких и других лекарственных форм ксимедона наружного применения на фармацевтическом рынке. Во-вторых, высокие

гидрофильность и растворимость ксимедона в воде (-400 г/л) создают объективные трудности для обеспечения необходимой осмотической активности при его проницаемости через липофильные участки раневой ткани из наружных ЛС.

Одним из путей снижения растворимости и гидрофильности ксимедона является связывание его в комплексы с компонентами мягких лекарственных форм (ЛФ), например, водорастворимыми полимерами. В связи с вышеизложенным, разработка новых эффективных мягких ЛФ ксимедона с водорастворимыми полимерами, обеспчивающими оптимальную осмотическую активность, является актуальной задачей.

Целью исследования является изучение физико-химических и фармакологических свойств ксимедона в полиэлектролитной среде и разработка норм качества новых гелей и мазей на этой основе.

Задачами исследования являются

1. Исследование кислотно-основных свойств ксимедона в водных средах в интервале рН от 1 до 12.

2. Изучение свойств и механизмов образования полиэлектролитных комплексов, образованных ксимедоном и водорастворимым полимером - кросс-сшитой полиакриловой кислотой.

3. Разработка составов гелей и мазей для лечения гнойных и ожоговых ран. Оценка эффективности лечения мазями и гелями в эксперименте на животных.

4. Изучение осмотической активности и кинетики выведения ксимедона из гидрофильных гелей.

5. Исследование влияния ксимедона и его электролитных комплексов как активаторов ферментов каталазы и супероксиддисмутазы на антиоксидантную активность системы.

6. Разработка экспресс-анализа деструкции ксимедона и его комплексов с полиэлектролитами в раневом отделяемом.

7. Разработка методов анализа и норм качества нового противоожогового геля.

Научная новизна

• Установлено существование равновесных форм протонированного и не ионизованного ксимедона при различных pH и рассчитана рКа (рКВн+) для сопряжённой кислоты ксимедона. Предложен экспресс-анализ изменения структуры ксимедона в раневом отделяемом после нанесения JIC на открытую ожоговую рану.

• Предложен механизм комплексообразования ксимедона с редко-сшитой полиакриловой кислотой по типу ассоциации биополимеров с лигандами. Рассчитана константа ассоциации (Ка = 550 л/моль), подтверждающая сильное связывание ксимедона с неионизованными карбоксильными группами.

• Обосновано пролонгированное действие ксимедон-содержащих гелей по данным осмотической активности.

• Впервые показано, что ксимедон является активатором ферментов каталазы и супероксиддисмутазы (СОД), ингибированных продуктами воспаления, что приводит к повышению антиоксидантной активности ферментов.

• Разработаны составы и нормы качества противоожогового геля "Левоксим", подтверждено повышение репаративного и противовоспалительного действия по сравнению с традиционными ЛС (мази метилурацила и левомеколя) в эксперименте на животных.

Практическая значимость степень внедрения результатов в практику

Результаты экспериментальных исследований использованы при подготовке нормативной документации на препарат "Левоксим". Разработан проект фармакопейной статьи предприятия ЗАО «Интелфарм».

Материалы исследований рекомендованы для использования в научной работе и учебном процессе на кафедрах «Фармацевтической химии и фармакогнозии» и «Управления экономикой фармации и фармацевтической технологии».

На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах и научной новизне.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на VIII Научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2009); IX Юбилейной научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2010); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010); 16-ой Нижегородской сессии молодых ученых (естественные науки), «Красный плес» (Нижний Новгород, 2011).

По результатам исследований получен патент, опубликовано 5 статей в журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав (литературный обзор, экспериментальная часть, результаты работы и их обсуждение), 3 приложений, содержащих проект фармакопейной статьи на разработанный лекарственный препарат. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 46 рисунков. Список литературы включает 137 работ отечественных и зарубежных авторов.

Автор выражает глубокую признательность ЗАО «Интелфарм» за финансовую поддержку исследований и лично Яшновой O.K., а также доценту кафедры управления экономикой фармации и фармацевтической технологии НижГМА, к.х.н., Волкову A.A. за помощь в постановке эксперимента.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Пантелеев, Дмитрий Александрович

выводы

1. УФ, !Н, 13С-ЯМР спектроскопией, квантово-химическими расчётами установлено, что протонирование ксимедона, как в водных растворах, так и в биологической среде, происходит по карбонильному атому кислорода. Изобестическая точка при X = 296 нм в серии УФ-спектральных кривых А=/(рН) в интервале рН 1-6 свидетельствует о равновесном существовании ионизованной и нейтральной форм ксимедона. По значениям кажущихся коэффициентов экстинкции рассчитана термодинамическая величина рКа, равная 3,25.

2. Комплексообразование ксимедона со звеньями полиакриловой кислоты отражается пропорциональной зависимостью изменения рН от концентрации ксимедона. Повышение рН и уменьшение удельной электропроводности объясняется связываением ксимедоном протонов, образующихся при диссоциации полиакриловой кислоты, и образованием ассоциатов, что подтверждается данными 13С-ЯМР спектров. Константа ассоциации Ка, рассчитанная в приближении и по уравнению Скетчарда, равна 550 л/моль и характеризует прочное связывание ксимедона с реакционными центрами глобул или сетки полиакриловой кислоты.

3. Исследована осмотическая активность и кинетика высвобождения ксимедона из геля методом диализа через полупроницаемую мембрану при УФ контроле (Х,тах = 290 нм) ксимедона в изотермических условиях (36,5 ± 0,5°С). Максимальная скорость выделения ксимедона из геля наблюдается в первые 30-40 мин, в дальнейшем проницаемость ксимедона медленно снижается, а выделение 80-90% ксимедона достигает нескольких суток, что обеспечивает пролонгированный и дозированный эффект ксимедона в гелях.

4. Разработаны оптимальные составы гелей и мазей с ксимедоном на основе кросс-сшитой полиакриловой кислоты или полиэтиленоксидов (патент РФ №2404745 от 27.11.2010 г). В экперименте на животных (крысы, собаки) доказано отсутствие токсико-аллергических реакций и высокая репаративная и противовоспалительная активность гелей.

5. Предложен эмпирический критерий сохранения исходной неионизованной формы ксимедона в раневом отделяемом после нанесения геля на ожоговую рану по показателю К, равном отношению интенсивности поглощения 1x653 в области С=0 (амид I 1653 см"1) к интенсивности поглощения 1104о в области С-О (первичная спиртовая группа 1040 см"1) в ИК-спектрах: К = 11б5з/1ю4о- Доля ксимедона исходной структуры в раневом отделяемом альфа = Коабл./К0, %, где К0 - показатель К в исходном состоянии, изменяется в течение 2-3 суток от 100% до 50% при благоприятном заживлении.

6. В эксперименте (42 беспородные собаки) изучено влияние ксимедона на окислительные процессы в грануляционной ткани и паравульнарной области на 1 см от края раны. Показано, что ксимедон активирует антиоксидантную активность ферментов каталазы и супероксиддисмутазы, ингибированных продуктами воспаления, и улучшает показатели ПОЛ.

7. На модели "радикальной губки" монослоёв и плёнок бис-нитроксидного метанофуллерена Сбо показано интенсивное взаимодействие ксимедона с фуллереном. Концентрационная зависимость молекулярной площади А0 свидетельствует об иммобилизации ксимедона фуллереновой плёнкой и связывание ксимедона как фуллереновым ядром, так и N0' — радикальной частью. Эти данные позволяют прогнозировать антиоксидантные свойства ксимедона.

8. Разработаны методы анализа на все компоненты и нормы качества гидрофильного геля оптимального состава. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия ЗАО "Интелфарм" на гель "Левоксим",

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Пантелеев, Дмитрий Александрович, 2012 год

Список литературы

1. Государственный реестр лекарственных средств. Том 1.01.01.2006 г.

2. Тюрников Ю.И., Евтеев A.A. Классификация методов активной хирургической подготовки глубоких ожогов к пластическому закрытию в системе раннего хирургического лечения обожжённых // «Комбустиология»: Научно-практический журнал. - 2000. - №4

3. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия. - М.: ГЕОТАР-МЕД, 2005.

4. Новиков М.С., Озеров A.A., Орлова Ю.А., Букхайт Р.У. Синтез и противовирусные свойства 1 - {[2-(фенокси)этокси]метил} производных урацила // Химия гетероциклич. соед. - 2005. - Вып. 5. - С. 726-731.

5. Новиков М.С., Озеров. A.A. Силильный метод синтеза 1-[2-(фенокси)этил]урацилов // Химия гетероциклич. соед. - 2005. - №7. - С. 1071-1076.

6. Озеров A.A., Новиков М.С. Синтез ненасыщенных производных аденина, потенциальных ингибиторов 8-аденозил-Ь-гомоцистеин-гидролазы // Химия гетероциклич. соед. - 1996. - №6. - С. 826-830.

7. Новиков М.С. Озеров A.A., Брель А.К., Солодунова Г.Н., Озерова Т.П. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов с ароматическим ядром в боковой цепи // Химия гетероциклич. соед. -1996.-№3.-с. 380-385.

8. Новиков М.С. Озеров A.A., Брель А.К., Солодунова Г.Н. Синтез новых потенциальных противовирусных и противоопухолевых агентов на основе 5-(М-пиперидино)- и 5-(1Ы-морфолино)-урацилов // Вестник волгоградской медицинской академии. - 1998. - Т. 54. - №4. - с. 38-40.

9. Кереселидзе Дж.А., Заркуа Т.Ш., Кикалишвили Т.Дж., Чургулия Э.Дж., Макаридзе М.С. Некоторые новые представления о механизме таутомерных превращений // Успехи химии. - 2002. - Т. 71. - №12. - с. 1120-1131.

10. Измайлов Г.А., Резник B.C., Измайлов С.Г. и др. Опыт применения отечественного препарата ксимедон в хирургии // Актуальные вопросы диагностики и лечения. - Казань: 1998.

11. Ксимедон в клинической практике / Измайлов С.Г., Измайлов Г.А., Аверьянов М.Ю., Резник B.C., - Н. Новгород: НГМА, 2001.

12. Измайлов С.Г., Горбунов С.М., Измайлов Г.А., Заиконникова И.В. , Резник B.C., Абдрахманова Н.Г., Пашкуров Н.Г., Кедрин М.Ю., Герасимова М.Х., Гараев В.Н., Измайлов А.Г., Подушкина И.В., Эвранова Г.Б., Муслинкин A.A. Доклиническое исследование ксимедона // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - №8. - С. 12-17.

13. Влияние ксимедона на прочность послеоперационного рубца в эксперименте / Измайлов С.Г., Кочнев О.С., Оренбуров П.Я., Репин В.А.// Ксимедон. Казань: изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР., 1986. С.74—78.

14. Измайлов С.Г., Оренбуров П.Я., Репин В.А. Влияние нового пиримидинового препарата на заживление послеоперационных ран в эксперименте. В кн.: Хирургия панкреатобилиарной зоны и желудка. JI: Медицина; 1985. с. 98—102.

15. Клиническое применение препарата ксимедон в лечении ожоговой болезни / Вихреев B.C., Матвиенко A.B. // Ксимедон. Казань: изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР., 1986. С. 41—46.

16. Горбунов С.М. Фармако-токсикологическая характеристика ксимедона и влияние его на заживление термических ожогов кожи. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань; 1979.

17. Измайлов Г.А., Шафиков И.З., Эвранова Г.Б. и др. Результаты клинических испытаний у взрослых в качестве противоожогового средства препарата ксимедон в лекарственной форме — таблетки по 0,25 г в сравнении с метилурацилом. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 78—105.

18. Измайлов С.Г. Профилактика гнойно-воспалительных осложнений послеоперационных ран в неотложной абдоминальной хирургии. Автореф.дис. ... докт. мед. наук: М; 1994.

19. Давлетшин А.Х., Измайлов С.Г., Кедрин М.Ю. и др. Влияние ксимедона на заживление ран пищеварительного тракта. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1997.

20. Кедрин М.Ю. Способы усовершенствования лечения повреждений двенадцатиперстной кишки. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань; 1999.

21. Измайлов Г.А., Резник B.C., Измайлов С.Г. и др. Опыт применения отечественного препарата ксимедон в хирургии. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1998.

22. Абдулхаков P.A., Измайлов Г.А. Наблюдение над противоязвенным эффектом ксимедона у ожоговых больных. Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 108—110.

23. Рагинов Й.С., Челышев И.А. Сенсорные нейроны и шванновские клетки и воздействие медикаментозной стимуляции регенерации нервов. Морфология. 2000; 6: 36—40

24. Горбунов С.М., Измайлов С.Г. Результаты экспериментального исследования ксимедона. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР. Казань; 1986; с. 26—30.

25. Валимухаметова Д.А., Слабнов Ю.Д., Цибулькин А.П. Влияние ксимедона на лимфопоэтическую способность и дозревание лимфоцитов в системе «in vivo» в условиях тимэктомии. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 34—38.

26. Слабнов Ю.Д. Т-лимфоцитарный стимулирующий эффект ксимедона в системе «in vitro». В кн.: Ксимедон. Казань; Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 38—41.

27. Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д., Валимухаметова Д.А. Влияние ксимедона на лимфопоэтическую способность и дозревание лимфоцитов в системе «in vivo». В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 30—34.

28. Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д., Терещенко В.Ю. и др. Вещество, проявляющее иммуностимулирующую активность. A.c. 1830695. 1992.

29. Черепнев Г.В., Малышев К.В., Слабнов Ю.Д. и др. Потенциальная роль антимутагенного эффекта ксимедона в модификации иммунореактивности. Экспериментальная и клиническая фармакология 2000; 6: 43—48.;

30. Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д., Поздеев O.K. и др. Моделирование экспрессии ключевых молекул мембран иммунокомпетентных клеток пиримидиновыми производными: обоснование системности иммунопотенцирующего эффекта. Иммунология 1998; 4: 29—33.

31. Слабнов Ю. Д. Механизмы системного иммуномодулирующего действия ксимедона. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Казань; 1998.

32. Слабнов Ю.Д., Валимухаметова Д.А., Цибулькин А.П., Хамитов Р.Ф. Коррекция пиримидиновыми производными иммунологической реактивности организма и функции внешнего дыхания для профилактики затяжного течения острых пневмоний. Казанский медицинский журнал 1993; 3: 193—197.

33. Слабнов Ю.Д., Визель A.A., Фирсов О.В. Иммунограмма как показатель выраженности вторичного иммунодефицита при деструктивных формах туберкулеза легких и эффективность его коррекции пиримидиновыми производными. В кн.: Новые методы диагностики и лечения. Материалы респ. науч.-практ. конф. Нижнекамск, 3 июня 1994 г. Казань; 1994; с. 123—124.

34. Слабнов Ю.Д., Фирсов О.В., Визель A.A., Цибулькин А.П. Применение ксимедона в комплексной терапии распространенных

форм туберкулеза легких. Казанский медицинский журнал. 1996; 4: 259—263.

35. Слабнов Ю.Д., Цибулькин А.П. Исследование иммуномодулирующей активности пиримидиновых производных при лечении пневмоний затяжного течения. В кн.: Современные методы диагностики и лечения. Материалы респ. науч.-практ. конф. Под общ. ред. И.В.Клюшкина. Казань; 1991; с. 130—131.

36. Слабнов Ю.Д., Визель A.A., Черепнев Г.В. и др. Применение системного иммуномодулятора ксимедона при деструктивном легочном туберкулезе. Проблемы туберкулеза 2000; 3: 28—32.

37. Терещенко В.Ю., Малышев К.В. Использование ксимедона в сочетании с лазерной терапией в комплексном лечении хронического остеомиелита. В кн.: Новые методы диагностики и лечения. 4.2. Казань; 1996; 77—78.

38. Терещенко В.Ю., Малышев К.В. Использование ксимедона в лечении хронического остеомиелита. В кн.: Фармакология и токсикология биологически активных веществ. 4.2. Казань; 1996; с. 132.

39. Терещенко В.Ю., Резник B.C., Измайлов Г.А. Лечение остеомиелита ксимедоном. В кн.: Труды российского национального конгресса «Человек и лекарство». М; 1996.

40. Измайлов С.Г. Антимикробное действие ксимедона. В кн.: Фармакология и токсикология фосфороорганических и биологически активных веществ. Казань; 1996.

41. Кочнев О.С., Измайлов С.Г., Резник B.C., Федоров Р.В. Антимикробное средство. Изобретения 1995; 21: 17—23.

42. Подушкина И.В. Местное применение ксимедона и фотомагнитотерапии для лечения длительно не заживающих ран и трофических язв в амбулаторной хирургической практике войскового врача. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Н.Новгород; 2000.

43. Измайлов С.Г., Измайлов Г.А., Аверьянов М.Ю., Резник B.C. Ксимедон в клинической практике. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2001.; Слабнов Ю.Д., Валимухаметова Д.А., Валеева И.Х., Гараев P.C. Влияние производных пиримидина—ксимедона и диуцифона на биоэнергетические процессы митохондрий. Казанский медицинский журнал 1996; 3: 179—181.

44. Лифшиц Р.И., Клячкин С.А., Однополозов А.К. и др. Клинико-лабораторное исследование эффективности ксимедона в лечении больных с термическими ожогами. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 46—74.

45. Шафиков И.З., Измайлов Г.А., Измайлов С.Г. и др. Применение ксимедона в лечении обожженных. Хирургия 1993; 4: 62—66.

46. Слабнов Ю.Д., Гилев A.B., Черепнев Г.В. Профилактическое действие ксимедоновой мази при острых лучевых поражениях кожи после дистанционной гамма-терапии у больных злокачественными опухолями головы и шеи. Казанский медицинский журнал 1996; 3: 182—184.

47. Терещенко В. Ю., Хорькова М.А., Слабнов Ю.Д., Овчинников A.B. Возможность коррекции нарушений иммунологической реактивности при радиационных поражениях пиримидиновыми производными. В кн.: Актуальные вопросы медицинского обеспечения пораженных на этапах медицинской эвакуации. Тез. докл. Всесоюз. конф. 23—25 мая 1989 г. Казань; 1989; с. 30—31.

48. Цибулькин А.П., Терещенко В.Ю., Слабнов Ю.Д., Хорькова М.А. Радиопротекторное средство. A.c. 1817324. 1992.

49. Черепнев Г.В., Слабнов Ю.Д., Цибулькин А.П. и др. Ксимедон восстанавливает Т-клеточный иммунный ответ, ингибированный гамма-излучением in vivo: взаимоотношения с Са2+-АТФазой и ДНК-релаксирующей активностью. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1999; 1: 66—70.

50. Черепнев Г.В., Терещенко В.Ю., Малышев К.В. и др. Иммуномодулятор кснмедон уменьшает уровень индуцированных повреждений ДНК в костном мозге и клетках периферической крови: возможности иммуногенетической коррекции. Экспериментальная и клиническая фармакология 1999; 2: 31—35.

51. Измайлов Г.А., Горбунов С.М., Измайлов С.Г. и др. Использование ксимедона для лечения термической травмы В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1998.

52. Власов А.П., Тарасова Т.В., Судакова Г.И. и др. Влияние антиоксидантов на эндотоксикоз при экспериментальном перитоните. Экспериментальная и клиническая фармакология 2000; 6: 58—61.

53. Малышев К.В. Антиоксидантная терапия ксимедоном у пациентов с хроническим остеомиелитом. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000; 6: 61—64.

54. Даутова Г.С., Косых В.А., Репин B.C. и др. Влияние ксимедона на метаболизм холестерина и экспериментальный атеросклероз у кроликов. Экспериментальная и клиническая фармакология 1995; 1: 25—29.

55. Черепнев Г.В. Сравнительное изучение анаболических и антимутагенных эффектов некоторых пиримидиновых производных. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1997. с. 78— 105.

56. Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д., Валимухаметова Д.А. Влияние ксимедона на лимфопоэтическую способность и дозревание лимфоцитов в системе «in vivo». В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 30—34.

57. Ибрагимов О.Б. Экспериментальное обоснование применения ксимедона в качестве антиатеросклеротического лекарственного средства. Дис. ... канд. мед. наук. Казань; 1994.

58. Хасанова М.И. Ксимедон при лечении поллиноза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань; 1999.

59. Нурмухаметова Э.Б. Клинико-экспериментальное обоснование применения ксимедона при ревматизме. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань; 1993.

60. Камилов Ф.Х., Лазарева Д.Н., Плечев В.В. Пиримидины и их применение в медицине. Уфа: Изд-во Башкирского гос. мед. института; 1992

61. Кочнев О.С. Измайлов С.Г. Применение ксимедона для стимуляции заживления и профилактики нагноений послеоперационных ран. Хирургия 1991; 5: 27—30

62. Измайлов Г.А., Эвранова Г.Б., Измайлов С.Г. и др. Использование ксимедона в лечении трофических язв нижних конечностей. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1993; 7—12: 43—46

63. Терещенко В.Ю., Малышев К.В. Использование ксимедона в лечении хронического остеомиелита. В кн.: Фармакология и токсикология биологически активных веществ. 4.2. Казань; 1996; с. 132.

64. Терещенко В.Ю., Измайлов Г.А., Измайлов С.Г., Габбасов Р.Н. Ксимедон как неспецифический стимулятор процессов остеогенеза. В кн.: Современные методы диагностики и лечения. Казань; 1995; с. 359—361.

65. Терещенко В.Ю. Обоснование и эффективность внутрикостной комбинированной терапии и ксимедона в комплексном лечении хронического остеомиелита. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Казань; 2000.

66. Терещенко В.Ю., Измайлов А.Г., Малышев К.В. и др. Профилактика раневой инфекции после секвестрэктомии при остеомиелите. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1998; с. 144.

67. Терещенко В.Ю., Измайлов Г.А., Мавзютов Л.Х. Применение ксимедона при хроническом остеомиелите. В кн.: Современные проблемы диагностики и лечения. 4.2. Казань — Альметьевск; 1992; с. 42—43.

68. Челышев И.А., Хафизова Р.К., Рагинов И.С., Вафин А.И. Медикаментозная стимуляция регенерации периферических нервов. Экспериментальная и клиническая фармакология 2000; 4: 17—19.

69. Слабнов Ю.Д., Булатова Г.З., Сабирова Л.А., Черепнев Г.В. Характеристика иммунодефицита при острых пневмониях и целесообразность его коррекции пиримидиновым производным ксимедоном. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1998; с. 138.

70. Мирсаева Ф.З. Динамика иммунологических показателей при комплексном лечении больных генерализованным пародонтитом с применением нового производного пиримидина. Новое в стоматологии 1997; 9: 50—53.

71. Хитров В.Ю. Применение ксимедона в комплексном лечении хронического катарального гингивита у детей, больных сахарным диабетом. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; Марийский полиграф, комбинат, 1997; с. 92.

72. Macromolecular Complexes in Chemistry and Biology. (Eds Р. I. Drebin, J. Bock, R. M. Davies, D. N. Shuls, C. Thies), Springer-Verlag, Berlin, 1994

73. V. A. Kabanov. In Macromolecular Complexes in Chemistry and Biology. (Eds P. L. Drebin, J. Bock, R. M. Davies, D. N. Shultz, C. Thies). SpringerVerlag, Berlin, 1994, р. 151

74. И. Ю. Галаев. "Умные полимеры"// Успехи химии, 1995, Т 64, №5, стр.510

75. Д. Мецлер. Биохимия. "Химические реакции в живой клетке".-М.: Мир, 1980, Т1

76. Гидрофобные взаимодействия в бинарных растворах поверхностно-активных веществ. Арипов Э. А., Орел М. А., Аминов С. Н. Ташкент, "Фан", 1980

77. А. Д. Антипина, В.Ю. Барановский, И.М. Паписов, В.А. Кабанов "Особенности равновесий при образовании комплексов поликислот"// Высокомолек. соед., Сер. А. - 1972. -Т. 14. - С.941

78. F. Е. Bailey, R. D. Lundberg, R. W. Callard, J. Polymer Sei., 1964, A 2, p. 845

79. К. Б. Мусабеков, P. E. Легкунец, В. Г. Пальмер. Взаимодействие синтетических полиэлектролитов с поверхностно-активными веществами // Высокомолек. соед., Сер. А.-1979. С.1189

80. Нуркеева 3. С., Хуторянский В. В, Мун Г. А., Битекенова А. Б. Комплексообразование полиакриловой кислоты с поливинилметиловым эфиром в присутствии неорганических солей и лидокаина гидрохлорида// Высокомолек. соед., Сер.А. -2003. -Т.45. -№12.-С.2096-2101

81. Cowrie J. М. G., Garoy Т, Lath D, McEwen I // Polym. J. 1989, V. 21, p. 81

82. Koussathana M., Lianos P., Staikos G.// Makromolecules, 1997, V. 30, №25, p. 7798

83. Karayanni K., Staikos G.//Eur. Polym. J., 2000, V. 2, p. 2645

84. А. Б. Зезин, В. В. Луценко, В. Б. Рогачёва, О. А. Алексина, В. А. Каргин// Высокомолек. соед., Сер.А. -1972. -Т. 14. С. 772

85. Osada Y.II J. Polym. Sei., Polym. ehem.. Ed., 1977, Y. 15, №2, p. 255

86. Osada Y.II J. Polym. Sei., Polym. Lett., 1980, V. 18, №4, p. 281

87. Osada Y.// Adv. Polym. Sei., 1987, V. 22, p. 1

88. Стародубцев С. T.II Высокомолек. соед., Сер.Б. -Т.ЗЗ. - №1.-С. 5

89. Стародубцев С. Г., Филиппова O.E.// Высокомолек. соед., Сер.Б, -1992. -Т. 34. -№7, С. 72

90. Карибьянц Н.С., Стародубцев С.Г., Филиппова O.E.// Высокомолек. соед., Сер. А. -Т.35. С. 403

91. Philippova О. Е., Karibyants N. S., Starodubtzev S. G.// Macromolecules, 1994, V. 27, №9, p. 2398

92. Карибьянц H. С., Филиппова О. E., Стародубцев С. Г.// Высокомолекулярные соединения, серия Б, 1995, с. 1386

93. Philippova О. E., Starodubtzev S. G.// J. Macromol. Sei. Chem., 1995, V. 32, №11, p. 1893

94. Karybiants N. S., Philippova О. E., Starodubtzev G., Khokhlov A. R.// Macromol. Chem. Phys., 1996, V. 1, №8, p. 2373

95. Skirda V. D., Asnyan I. Y., Philippova О. E., Karibyants N. S., Khokhlov A. R.// Macromol. Chem. Phys., 1999, V. 200, №9, p. 2152

96. Bae Y. H., Okano T., Kim S. W.// Macromol. Chem. Rapid Commun., 1998, V. 9, p. 185

97. Bae Y. H., Okano T., Kim S. W.// J. Contr. Release, 1989, V. 9, №3, p. 271

98. Okano T., Bae Y. H., Jacobs H., Kim S. W.// J. Contr. Release, 1990, V. 11, №1-3, p. 255

99. Nishi S., Kotaka T.// Macromolecules, 1986, V. 19, №5, p. 978

100. Khokhlov A. R., Starodubtzev S. G., Vasilevskaya V. V.// Adv. Polym. Sei., 1993, V. 109, p. 123

101. Гросберг А. Ю., Хохлов A. P. Статистическая физика макромолекул.-M.: Наука, 1989

102. Щеглова JI. А., Филиппова О. Е.. Карибьянц Н. С., Зарослов Ю. Д., Хохлов А. Р. Механизмы абсорбции катионного поверхностно-активного вещества гелем полиметакриловой кислоты. Тезисный доклад на Международной конференции "Фундаментальные проблемы науки о полимерах" (К 90-летию академика В.А. Каргина) 21-23 января 1997, Москва, 1997, С. 2-88

103. Е.Е.Скорикова, Р.И.Калюжная, Г.А.Вихорева, Л.С.Гальбрайх, С.Л.Котова, Е.П.Агеев, А.Б.Зезин, В.А.Кабанов. Свойства интерполиэлектролитных комплексов хитозана и полиакриловой кислоты. // Высокомолек. соед., Сер.А. -1996. -Т.38. -№1. -С.61-65

104. Ю.А.Щипунов, И.В.Постнова. Роль блочной структуры альгината в формировании полиэлектролитных комплексов с катионными производными гидроксиэтилцеллюлозы. // Высокомолек. соед., Сер.А. -2006. -Т.48. -№2. -С.285-291

105. В.Б.Слобелева, А.В.Зинченко, В.Б.Рогачева, А.Б.Зезин, В.А.Кабанов. Взаимодействие гидрогелей сополимеров акриловой кислоты и акриламида с цитохромом С. // Высокомолек. соед., Сер.А. -2001. -Т.43. -№3. -С.505-513

106. Энциклопедия полимеров в 3 томах. М.: Советская Энциклопедия. 1972. ред. Каргин, В.А. и др.; О.Е.Филиппова «Восприимчивые» полимерные гели.// Высокомолек. соед., Сер.С. -Т.42. -№12. -С.2328-2352.

107. О.В.Каргина, О.В.Праздничная, Е.Ю.Бадина. Механизм реакции образования трехкомпонентного интерполимерного комплекса на основе дипиридила. Тезисный доклад на Третьей Всероссийской Каргинской конференции «ПОЛИМЕРЫ - 2004» С. -2-40

108. О.В.Праздничная, Е.Ю.Бадина, О.В.Каргина. Строение водорастворимого трехкомпонентного интерполимерного комплекса на основе 4,4'-дипиридила. Тезисный доклад на Третьей Всероссийской Каргинской конференции «ПОЛИМЕРЫ - 2004», С.-2-72

109. Каргина О.В., Праздничная О.В., Юргенс И.Д., Бадина Е.Ю. // Высокомолек. соед. А. 1996. Т. 38. № 8. С. 1408-1410

110. Carelli V., Colo G., Nannipieri E., Poli В., Serafmi M.F. // Int.J.Pharm. 2000. V.202. P.103

111. Di Colo G., Falchi S., Zambito Y. // J.Controlled Release. 2002. V.80. P.119

112. Аксенова Н.И., Кеменова В.А., Харенко A.B., Зезин А.Б., Бравова В.А. // Высокомолек. соед., Сер.А. 1998. -Т.40. -№3. -С.403

113. Родин В.В., Харенко A.B., Аксенова Н.И., В.А.Кеменова,, Горбачева Н.В., Родин П.В. Свойства ИПК в полимерных композициях с дифильными соединениями. // Пластические массы. 1999. №5. С.22

114. Ozeki Т., Yuasa Н., Kanaya Y. // IntJ.Pharm.V.171. Р.123

115. Ozeki Т., Yuasa Н., Kanaya Y. // J.Controlled Release. 1999. V.58. P.87

116. Ozeki Т., Yuasa H., Kanaya Y. // J.Controlled Release. 2000. V.63. P.287

117. Lele B.S., Hoffman A.S. // J.Controlled Release. V.69. P.237

118. Di Colo G., Burgalassi S., Chetoni P., Fiasch Y., Zambito Y., Saettone M.F. // Int.J.Pharm. 2001. P. 101

119. Инь Дин Бо, Хуторянский В.В., Мун Г.А. // Высокомолек. соед., Сер.А. -2002. -Т.44. -С. 1826

120. Платэ H.A., Васильев А.Е. // Хим-фарм. журнал. 1980. №7. 16-27

121. Мельникова, Н.Б. Взаимодействие доксорубицина и ионов меди (II) с моделями биомембранных структур / Н.Б. Мельникова, A.A. Волков, И.В. Гуляев // Известия ВУЗов. Сер. «Химия и химическая технология». - 2004. - Т. 47, №9. - С. 22.

122. Chemical communication / Н.М. Patel, J.M. Didymus, K.K.W. Wong et al. - 1996. - P. 611

123. O.B. Свердлова, электронные спектры в органической химии. Ленинград. Химия, Ленинградское отделение. 1985

124. Krohn К., Khanbabaee К., Rieger Н., Chem. Вег., №6, 1357-1361 (1990)

125. Adam W., Braun М., Griesbeck A., Lucchini V., Staab Е., Will В., Journal American Chemical Sociality, № 2, 203-211 (1989)

126. А. А. Полякова, P. А. Хмельницкий, Масс-спектрометрия в органической химии, Химия (1982), Ленинград

127. В. С. Резник, А. А. Муслинкин, А. Н. Ширшов и др., Химико -фармацевтический журнал, 35(12), 2001

128. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке. // М.: Мир, 1980. Т. 1

129. Филиппова О.Е. // Высокомолек. соед. Сер. С. Т. 42. №12. С. 23282352

130. Tatiana Da Rose, Medicinal Chemistry and Pharmacological Potential of Fullerenes and Carbon Nanotubes. Italy. Springer. 2008

131. Фуллерены: учеб. пособие / JI.H. Сидоров, M.A. Юровская и др. - M.: Издательство «Экзамен», 2005.- 688 с.

132. Photoinduced electron transfer processes of fullerene (C60) with amine donors: excited triplet route vs excited singlet route / A.S.D. Sandanayaka, Y. Araki, C. Luo et al. // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 2004. - Vol. 77. - P. 13131322

133. Cataldo, F. Medicinal Chemistry and Pharmacological Potential of Fullerenes and Carbon Nanotubes / F. Cataldo, T. Da Ros. - N.Y., 2008. -408 p.

134. Zhan, W. A modular photocurrent generation system based on photosholipid-assembled fullerenes / W. Zhan, K. Jiang // Langmuir. - 2008

135. Пиотровский, Л.Б. Фуллерены в биологии / Л.Б. Пиотровский, О.И. Киселёв. - СПб, 2006. - С. 47-49

136. Aggregation and Adsorption Properties of... Julia E. Morozova. J. of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistsry. 2006. №55. P. 173-183

137. Гармонов, Погорельцев // НижМед журнал

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

1. Мельникова Н.Б. Взаимодействие редко-сшитой полиакриловой кислоты и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с ксимедоном (l-(ß-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксопиримидином) в водной среде / Н.Б. Мельникова, Д.А. Пантелеев, O.E. Жильцова, A.A. Волков, М.В. Гуленова, Т.В. Саликова. // Вестник Нижегородского Университета им. Н.И. Лобачевского. Серия Химия. - 2011. - №5- С. 91-96.

2. Рыжова Е.С. Взаимодействие ЬГ-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пиримидинсульфон)-]\Г -изоникотиноилгидразида с кислотами и основаниями в водных средах / Е.С. Рыжова, Д.А. Пантелеев, Ю.В. Чудецкая, A.A. Волков, Н.Б. Мельникова, М.В. Гуленова, В.К. Османов, A.B. Борисов // Хим.- фарм. журнал. - 2010. - 4. - том 44. - С. 43-50.

3. Мельникова Н.Б. Новые гидрофильные гели на основе репаранта -Ксимедона / Н.Б. Мельникова, A.A. Волков, Д.А. Пантелеев // Медицинский альманах. - 2009. - №3 (8). - С. 150-152.

4. Бесчастнов В.В. Антиоксидантная активность пиримидиновых производных при местном лечении гнойных ран мягких тканей (в эксперименте) / В.В. Бесчастнов, С.Г. Измайлов, A.A. Ботяков, А.Ю. Жаринов, Д.А. Пантелеев, Н.Б. Мельникова // Современные технологии в медицине. - 2011.-№ 3. - С. 21-26).

5. Майчук Ю.Ф. Экспериментальная оценка глазного геля «Визоксим» / Ю.Ф. Майчук, В.Б. Кузин, О.В. Кольчик, Л.Д. Раснецов, Я.Ю. Шварцман, Н.Б. Мельникова, O.K. Яшнова, Д.А. Пантелеев, Г.П. Захарова, А.И. Щипанова // Российский офтальмологический журнал. - 2009. - Т.2. -№2.-С. 42-46.

6. Патент 2404745 Российская Федерация, МПК А61К9/06, А61К319/513, А61К31/165, А61К31/133, А61К31/245, А61Р17/02. Гидрофильная фармацевтическая композиция для лечения ожогов / Н.Б. Мельникова, Л.Д. Раснецов, Я.Ю. Шварцман, O.K. Яшнова, Д.А. Пантелеев;

- заявитель и патентообладатель Раснецов Л.Д. - № 2008146608/15, заявл. 27.11.2008; опубл. 27.11.2010, Бюл. № 33.

7. Сорокин, П.В. Оценка проницаемости геля на основе биополимера / П.В. Сорокин, М.С. Гусихина, Д.А. Пантелеев // Сборник материалов XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007». - Москва, 2007. - С. 170.

8. Раснецов, Л.Д. Экспериментальная оценка нового гидрогеля «Визоксим» для офтальмологии / Л.Д. Раснецов, Я.Ю. Шварцман, O.K. Яшнова, Д.А. Пантелеев, В.Б. Кузин, О.В. Кольчик, Н.Б. Мельникова, А.И. Щипанова, Ю.Ф. Майчук // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2009. - С. 724.

9. Пантелеев Д. А. Кислотно-основные свойства производных пиримидина в водных гелях / Пантелеев Д.А., Рыжова Е.С. // Сборник материалов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии», Казань: КГТУ, -2010.-С.180.

10. Пантелеев Д. А. Антибактериальное, антимикотическое и ранозаживляющее действие гелей с ксимедоном и солью серебра, способных образовывать на раневой поверхности нанокластеры серебра / Д.А. Пантелеев, A.A. Волков // Сборник материалов IX Юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине». - Н. Новгород, 2010.-С.215-217..