Фибриллогенез бета-2-микроглобулина и иммунологические изменения при гемодиализном амилоидозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат медицинских наук Поляков, Дмитрий Степанович

• Поляков, Дмитрий Степанович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Поляков, Дмитрий Степанович

Введение.

1. Обзор литературы.,.

1.1. Общая характеристика и классификация амилоид'озов.

1.2. Молекулярно-биологические основы амилоидозов.

1.3. Гемодиализный амилоидоз и бета2-микроглобулин.

1.4. Структура бета2-микроглобулина и его функции в иммунной системе.

1.4.1 .Структура бета2-микроглобулина.

1.4.2. Молекула класса I главного комплекса гистосовместимости

1.4.3. Неклассические молекулы главного комплекса гистосовместимости.

1.5. Клинические проявления бета2-микроглобулинового амилоидоза

1.5.1. Синдром запястного канала.

1.5.2. Амилоидная артропатия.

1.5.3. Контрактуры сгибателей пальцев (атрофический тендосиновит).

1.5.4. Деструктивная спондилоартропатия.

1.5.5. Костные кисты.

1.5.6. Системные (висцеральные) амилоидные отложения.

1.6. Диагностика бета2-микроглобулинового амилоидоза.

1.7. Состав амилоидных отложений при бета2-микроглобулиновом амилоидозе.

1.7.1. Бета2-микроглобулин — основной компонент амилоидных отложений при бета2-микроглобулиновом амилоидозе.

1.7.2. Гликирование.

1.7.3. Бета2-микроглобулин с усеченными аминокислотными последовательностями.

1.7.4. Другие компоненты амилоидных отложений.

1.8. Зеленые флуоресцентные белки в качестве маркеров фибриллогенеза.

1.9. Особенности содержания цитокинов в плазме крови больных с хронической почечной недостаточностью.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фибриллогенез бета-2-микроглобулина и иммунологические изменения при гемодиализном амилоидозе»

Актуальность исследования

Впервые заболевание, связанное с накоплением особого вещества в паренхиматозных органах, было описано в 1842 году венским патологоанатом К. Рокитанским. Именно он обратил внимание на характерные морфологические особенности пораженных органов и назвал явление «сальной болезнью» (Rokitansky 1842). Более подробное описание этой патологии принадлежит патологу Р. Вирхову (Virchow 1854 а, б). Он обнаружил в тканях больных вещество, названное им амилоидом по способности окрашиваться йодом, аналогично полисахаридам. В последствие было выявлено, что амилоид специфично окрашивается также Конго красным и другими красителями. Классический вирховский амилоидоз с точки зрения современных представлений является вторичным осложнением хронических инфекционных заболеваний. В связи с прогрессом терапии воспалительных заболеваний классический амилоидоз в настоящее время встречается редко. В то же время оказалось, что заболевания со сходными патологоанатомическими и гистологическими проявлениями являются достаточно распространенными. Обычно грубых изменений органов, свойственных классическому амилоидозу, обнаружить не удается. Только гистохимические исследования позволяют поставить диагноз амилоидоза. В то же время многие амилоидозы являются достаточно грозными заболеваниями, часто с фатальными исходами. Амилоидозы являются или самостоятельными заболеваниями, или серьезными осложнениями определенных видов патологии или терапевтических вмешательств. Весьма часто причиной развития амилоидозов служат наследственные факторы. В связи с общностью патогенеза амилоидозов, в основе которого лежат изменения третичной структуры (конформации) белковых молекул, эти заболевания относятся к «конформационным».

Группа амилоидозов представлена заболеваниями с различными клиническими проявлениями. В эту группу болезней попадают такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, прионовые болезни, системные амилоидозы, вторичные амилоидозы и др. Всего к настоящему времени описано 27 амилоидозов, вызываемых изменениями структуры соответствующих белков. По клиническому течению эти заболевания существенно различаются, но многие характеризуются крайне неблагоприятным прогнозом. Прогноз усугубляется практически полным отсутствием патогенетической терапии. В ряде случаев единственным действенным мероприятием представляется пересадка органов. Нейродегенеративные амилоидозы приводят к маразму, главной опасностью системных амилоидозов является вовлечение в процесс сердечной мышцы. С учетом относительной распространенности и тяжести течения многих амилоидозов, а также отсутствия эффективной терапии, проблема этой группы заболеваний представляется весьма актуальной как с точки зрения диагностических мероприятий для раннего выявления патологии, так и в плане разработки адекватной терапии. Необходимо также отметить, что фундаментальные исследования проблемы амилоидозов не могут рассчитывать на успех без привлечения знаний других дисциплин, в частности таких как химия белка и молекулярная биология. Дело в том, что фундаментальная проблема — проблема фолдинга (формирования пространственной организации) белковых молекул имеет прямое отношение к патогенезу амилоидозов.

Среди вторичных амилоидозов особое место занимают такие, которые не связаны напрямую с основным заболеванием, а являются осложнениями лечебных мероприятий. К этому виду патологии относятся инсулиновый амилоидоз и так называемый гемодиализный амилоидоз.

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности -тяжелое, угрожающее жизни состояние, требующее замещения утраченной почечной функции. Актуальность проблемы замещения функции почек у таких больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности обусловлена значительным увеличением числа больных во всем мире, которые нуждаются в методах заместительной терапии — гемодиализе, перитонеальном диализе, трансплантации почки.

Во второй половине 20 века в связи с разработкой новых технологий, основанных на достижениях химии и электроники, появилась возможность продления жизни больным, страдающим тяжелыми заболеваниями почек. Введение в практику процедур очистки крови при помощи диализа позволяет больным, которые прежде неизбежно погибали, относительно комфортно жить в течение десятилетий. Однако решение задачи терапии тяжелых поражений почек создало новые проблемы. Вскоре после введения в практику гемодиализного лечения было обнаружено, что у части больных развивается особая форма амилоидоза, так называемый гемодиализный амилоидоз. Естественно этот амилоидоз носит вторичный характер и, как оказалось, его причиной служит повышение концентрации в плазме крови особого белка - (32М. Нарушение почечного катаболизма (32М является причиной многократного возрастания содержания белка в плазме крови. По-видимому, именно превышение некоторого порога концентрации (32М лежит в основе данного амилоидоза. Клинически гемодиализный амилоидоз протекает сравнительно доброкачественно. Однако в ряде случаев существенно снижается качество жизни больных, и для купирования симптомов амилоидоза приходится прибегать даже к хирургическому лечению. Хотя не у всех больных на гемодиализе развивается клиническая картина амилоидоза, число больных, требующих гемодиализной терапии, растет. Таким образом, проблема гемодиализного амилоидоза с точки зрения клинической практики представляется актуальной. Кроме того, патогенез этого осложнения и закономерности формирования амилоидных фибрилл Р2М in vitro, а также факторы, способствующие началу амилоидогенеза, до конца не изучены.

Любые инвазивные способы терапии в той или иной степени сопряжены с ответной реакцией организма, которая имеет много общего с обычным воспалительным процессом. Так как при воспалении задействована система цитокинов, которые либо усиливают, либо ослабляют течение процесса, то изучение цитокинового ответа при инвазивной терапии может способствовать выбору правильной тактики лечебных мероприятий. Гемодиализ — пример инвазивной терапии. Так как эта процедура проводится у больных с почечной недостаточностью, то необходимо четко представлять вклад основного заболевания и проводимых лечебных мероприятий в развитие ответных реакций со стороны цитокинов. Для нас наибольший интерес представляют условия развития гемодиализного амилоидоза, и на этот процесс могут существенно влиять отдельные цитокины. Поэтому весьма актуально было выяснить картину изменения некоторых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных с почечной недостаточностью и влияние гемодиализа на эти показатели.

Все это заставило нас приступить к изучению некоторых молекулярно-биологических и иммунологических особенностей гемодиализного амилоидоза.

Целью настоящего исследования являлось выяснение особенностей фибриллогенеза (32М и молекулярных основ гемодиализного амилоидоза, а также роли иммунных факторов в патогенезе этого заболевания Задачи исследования

1. Получить в очищенном состоянии природный (32М человека и поликлональные антитела к этому белку.

2. Создать генетическую конструкцию для синтеза нативного рекомбинантного 02М человека в бактериальной системе.

3. Создать генетическую конструкцию для синтеза в бактериальной культуре рекомбинантного белка слияния, состоящего из (32М и зеленого флуоресцентного белка.

4. Создать генетические конструкции для синтеза укороченных рекомбинантных (32М, накапливающихся в клетках в виде телец включения.

5. Получить в очищенном состоянии и изучить свойства, в том числе фибриллогенность, рекомбинантных бета-2микроглобулинов и белка слияния.

6. Изучить имунногенность фибрилл, образованных из |32М человека.

7. Определить содержание цитокинов в плазме крови больных, получающих процедуры гемодиализа на протяжении различных сроков. Научная новизна полученных результатов

Предложен новый способ препаративного выделения Р2М из диализата плазмы крови больных, получаемого во время лечебной процедуры гемодиафильтрации.

Создана экспрессионная генетическая конструкция, содержащая ген полноразмерного Р2М , человека. Введенная в структуру гена полинуклеотидная последовательность, которая кодирует лидерный пептид, направляющий синтезируемый белок в периплазму, позволяет получать нативный Р2М без образования телец включения. Таким образом, исключаются стадии денатурации и ренатурации, необходимые для извлечения белка из телец включения. Благодаря введенной последовательности из пяти гистидинов на С-конце, синтезируемый в Е.соН Р2М может быть эффективно и просто очищен на никель-хелатном-агарозном сорбенте. Впервые показано, что полученный таким образом белок способен образовывать амилоидные фибриллы, сходные с амилоидными фибриллами, полученными из природного (32М.

Получены генетические конструкции, кодирующие укороченные с 14конца варианты (32М. Показана фибриллогенность и склонность к образованию олигомеров укороченных на 6 и 10 аминокислотных остатков рекомбинантных Р2М. Рекомбинантный вариант без 10 аминокислотных остатков получен и охарактеризован впервые.

Впервые создана экспрессионная генетическая конструкция для синтеза в Е.соН белка слияния р2М человека с зеленым флуоресцентным белком. Показано, что получаемый белок слияния р2М8Р, с одной стороны, обладает зеленой флуоресценцией, свойственной нативному ОБР, с другой стороны, Р2М8Р способен образовывать фибриллы, не теряя при этом своих флуоресцентных свойств.

Впервые продемонстрировано, что фибриллы р2М, сформированные как при рН 2,0, так и при рН 7,4, прикрепляются к нитроцеллюлозному фильтру и не деполимеризуются во время стандартной процедуры Во^ВЬОТ (то есть при слабощелочных рН). При помощи таких фильтров показано, что кролика неспецифически связываются с фибриллами Р2М.

Показано, что при гемодиализе у пациентов по мере увеличения сроков терапии возрастает содержание 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10, ОМ-С8Р, Шч[-у и ТЫР-а в плазме крови. В то же время содержание 1Ь-10 на начальных этапах гемодиализа возрастает, и далее снижается, достигая нормальных значений.

Научно-практическое значение полученных результатов.

Результаты исследования имеют теоретическое значение, так как вносят вклад в понимание молекулярных и иммунологических механизмов патогенеза гемодиализного амилоидоза, а также других амилоидозов.

Для изучения фибриллогенеза и поиска веществ, ингибирующих данный процесс или способствующих ему, необходимо иметь десятки миллиграммов очищенного Р2М. Созданные нами экспрессионные генетические конструкции синтезируют рекомбинантные Р2М человека, как полноразмерный, так и его укороченные формы, встречающиеся у больных АР2М. Благодаря введенным полигистидиновым последовательностям, созданные рекомбинантные ß2M можно получить в необходимых количествах и относительно быстро и эффективно очищать. Для всех полученных белков показана способность к образованию амилоидных фибрилл, что позволяет предложить эти белки в качестве удобных моделей для изучения фибриллогенеза ß2M.

Обнаружение факта неспецифического связывания фибрилл ß2M человека с IgG кролика, на наш взгляд, имеет научно-практическую значимость, так как этот эффект следует учитывагь при дальнейшем изучении гуморального иммунного ответа на фибриллы ß2M. Если существует такое же связывание IgG человека с амилоидными фиблиллами ß2M, то это может иметь важное значение в понимании патогенеза Aß2M, а также в подходах к малоинвазивной диагностике данного заболевания. Кроме того, данный факт следует иметь в виду и при разработке таких иммунологических методов диагностики Aß2M, в которых фибриллы ß2M будут использоваться в качестве антигена.

Созданный нами рекомбинантный белок слияния ß2M и зеленого флуоресцентного белка может быть использован для визуализации промежуточных стадий фибриллогенеза, а также для исследования внутриклеточной локализации как зрелых фибрилл, так и префибриллярных структур.

Результаты, полученные при изучении содержания цитокинов в плазме крови больных на хроническом гемодиализе, позволяют утверждать, что ILIO и IL-6 могут служить маркерами клинического течения ß2-микроглобулинового амилоидоза.

Представленные данные могут быть использованы для образовательных целей на кафедрах высших учебных заведений в курсах лекций по биохимии, молекулярной биологии и иммунологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложен эффективный способ препаративного выделения ß2M из гемодиафильтрационного диализата плазмы крови больных, который позволяет получать очищенный ß2M человека в нативном состоянии.

2. Показано, что созданные экспрессионные генетические конструкции для синтеза в бактериальной культуре позволяют получать нативный полноразмерный рекомбинантный ß2M человека, рекомбинантный белок слияния (состоящий из ß2M и зеленого флуоресцентного белка), а также укороченные варианты ß2M (без шести и десяти N-концевых аминокислот).

3. Установлено, что все полученные рекомбинантные белки обладают способностью к фибриллогенезу. Для укороченных вариантов ß2M, кроме того, показана склонность к олигомеризации.

4. Показано, что белок слияния ß2MSF обладает зеленой флуоресценцией, свойственной нативному GFP, но при этом способен образовывать фибриллы в условиях фибриллогенеза, описанных для ß2M.

4. Выявлено, что иммуноглобулины класса G кролика неспецифически связываются с фибриллами, сформированными из ß2M человека.

5. Показано, что с увеличением срока, в течение которого больные подвергались процедуре хронического диализа, уровни IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, GM-CSF, IFN-y и TNF-a в плазме крови увеличивались. При этом содержание IL-10 понижалось после трех лет диализа до уровня, статистически не различающегося с нормой.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях: III международный молодежный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009», 13 международная Пущинская школа-конференция «Биология - наука 21 века» (28 сентября - 2 октября, 2009, Пущин о), 14-я Пущинская международная школа-конференция молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 19 — 23 апреля 2010 года), 7 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика — 2010», 15-я Пущинская международная школа-конференция молодых ученых «Биология — наука XXI века» (Пущино, 18 — 22 апреля 2011 года).

Внедрение результатов работы Научные результаты и практические рекомендации могут быть внедрены в научный и учебный процессы отдела молекулярной генетики ГУ Научно-исследовательского института экспериментальной медицины РАМН (Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул.Ак.Павлова, 12); кафедры медицинской биологии и генетики ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский Университет имени академика И.П.Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Россия, 197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

Личный вклад автора в проведение исследования Лично соискателем были проведены: анализ литературы по теме исследования, планирование экспериментов, получение основной части результатов, написание статей и подготовка докладов на конференциях; создание и проверка экспрессионных генетических конструкций, выделение и очистка белков, используемых в работе, получение фибрилл; приготовление препаратов для флуоресцентного анализа, МА1Л}1-ТОГ и ДНК-секвенировния также были выполнены соискателем. Кроме того, соискатель подготавливал образцы плазмы крови больных на гемодиализе и принимал участие в определении в них содержания цитокинов (совместно со старшим научным сотрудником НМЦММ на базе СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова, к.м.н. К.А.Сысоевым), проводил статистическую обработку полученных результатов. Электронная микроскопия и исследование оптических свойств Р2М и его производных, в частности фибриллярных форм, проводились совместно с сотрудниками Лаборатории структурной динамики, стабильности и фолдинга белков НИИ цитологии РАН.

Финансовая поддержка работы. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 0904-00788), программы "Ведущие научные школы РФ" (НШ-1961.2008.4) и Минобрнауки (ГК от 09.03.2010 №0274011 5141).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав и списка литературы, в котором приведено 213 источника, в том числе 7 работ на русском языке и 206 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 22 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Поляков, Дмитрий Степанович

4. Выводы

1. Разработан эффективный способ получения очищенного Р2М человека.

2. Создана генетическая контрукция для синтеза полноразмерного Р2М человека с полигистидиновым фрагментом и пептидом, направляющим белок в периплазматическое пространство бактерий, что исключает формирование телец включения. Получен рекомбинантный нативный Р2М с исключением стадий денатурации и ренатурации.

3. Созданы экспрессионные генетические конструкции, позволяющие получать в очищенном состоянии укороченные варианты Р2М человека.

4. Показано, что исходный природный р2М, рекомбинантный Р2М и укороченные производные обладают фибриллогенной активностью.

5. По спектральным характеристикам фибриллы разных вариантов Р2М имеют некоторые различия, указывающие на их различную способность связывать тиофлавин Т. Выявлено, что фибриллогенез Р2М и его производных происходит с возрастанием количества альфа-спиральных структур.

6. С целью визуализации стадий фибриллогенеза на клеточных культурах получена генетическая конструкция и рекомбинантный белок слияния Р2М — зеленый флуоресцентный белок. Показано, что очищенный рекомбинантный белок слияния формирует видимые в микроскоп фибриллярные структуры.

7. Обнаружено, что фибриллы Р2М обладают способностью неспецифически сорбировать иммуноглобулины О кролика.

8. Показано, что в плазме крови больных, получающих процедуру хронического гемодиализа, повышена концентрация 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10, СМ-СББ, Шч[-у, таБ-а.

9. Установлено, что содержание 1Ь-10 в плазме крови больных на хроническом гемодиализе возрастает в первые 3 года терапии и далее снижается до нормальных значений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Поляков, Дмитрий Степанович, 2011 год

1. Брок Й. Получение препаратов иммуноглобулинов. Иммунологические методы / Г. Фримель. М.: Медицина, 1987. С. 390.

2. Ермоленко В.М. Хроническая почечная недостаточность. Нефрология: Руководство для врачей /Под ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 2000. С. 633-634.

3. Покровский В.И., Киселев О.И., Черкасский Б.Л. Прионы и прионные болезни. М.: Издательство РАМН, 2004. С. 21-67.

4. Харбоу Н., Ингильд А. Иммунизация, выделение иммуноглобулинов, определение титра антител. Руководство по клиническому электрофорезу/М.: Мир, 1977. С. 200-205.

5. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология / М.: Медицина, 2000. С. 126-131.

6. Шавловский М.М. Молекулярные и генетические основы этиопатогенеза амилоидозов. Медицинский академический журнал. 2010. Том 10. №4. С. 63-81.

7. Шило В., Денисов А. Позднее осложнение программного гемодиализа: бета 2-микроглобулиновый амилоид оз. Врач: Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. № 6. 2002. С. 7-12.

8. Akemann W., Dinesh Raj С., Knopfel Т. Functional Characterization of Permuted Enhanced Green Fluorescent Proteins Comprising Varying Linker Peptides. Photochem. Photo-biol. № 2. 2001. 356-363.

9. Allard J.C., Artze M.E., Porter G., Ghandur-Mnaymneh L., de Velasco R., Pe'rez G.O. Fatal destructive cervical spondyloarthropathy in two patients on long-term dialysis. Am. J. Kidney Dis. № 19. 1992. 81-85.

10. Ancsin J.B. Amyloido,genesis: historical and modern observations point to heparan sulfate proteoglycans as a major culprit. Amyloid. № 10. 2003. 6779.

11. Anderson B.F., Nance S.L., Pearson T.W., Anderson N.G. Specific antiserum staining of two-dimensional electrophoresis patterns of human plasma proteins immobilized on nitrocellulose. Electrophoresis. 1982. V.3. P. 135-142.

12. Andrews.B.T., Schoenfish A.R., Roy M., Waldo G., Jennings P.A. The rough energy landscape of superfolder GFP is linked to the chromophore. J Mol Biol. № 2. 2007. 476^190.

13. Anfinsen C., Scheraga H. Experimental and theoretical aspects of protein folding. Adv. Prot. Chem. 1975. № 29. 205-300.

14. Argiles A., Garcia-Garcia M., Derancourt J., Mourad G., Demaille J.G. Beta 2 microglobulin isoforms in healthy individuals and in amyloid deposits. Kidney Int. № 48. 1995. 397-^405.

15. Assenat H., Calemard E., Charra B., Laurent G., Terrat J.C., Vanel T., Hemodialyse, syndrome du canal carpien et substance amyloid. Nouv. Presse. Med. №24. 1980. 1715.

16. Ausubel F.M., Brent R., Kingston R.E., Moore D.D., Seidman J.G., Smith J.A., Struhl K. Current Protocols in Molecular Biology. 1989. John Wiley & Sons, New York.

17. Balant E., Marshall C.F., Sprague S.M. Role of interleukin-6 in b2-microglobulin-induced bone mineral dissolution. Kidney International. Vol. 57.2000.1599-1607.i

18. Bardin T., Vasseur M., de Vernejoul M.C., Raymond P., Lafforgue B., Judith C., Zingraff J., Kuntz D. Prospective study of articular involvement in patients on hemodialysis for 10 years. Rev. Rhum. Mai. Osteo-artic. № 55. 1988. 131-133.

19. Bardin T., Zingraff J., Shirahama T., Noe'l L.H., Droz D., Voisin M.C., Drueke T., Dryll A., Skinner M., Cohen A.S. Hemodialysis-associated amyloidosis and b2-microglobulin. Clinical and immnohistochemical study. Am. J. Med. № 83. 1987. 419-424.

20. Bastiaens P.I., Pepperkok R. Observing proteins in their natural habitat: the living cell. Trends Biochem. Sci. № 12. 2000. 631-637.

21. Bellotti Y., Chiti F. Amyloidogenesis in its biological environment: challenging a fundamental issue in protein misfolding diseases. Current Opinion in Structural Biology. № 18. 2008. 771-779.

22. Bellotti V., Stoppini M., Mangione P., Sunde M., Robinson C., Asti L., Brancaccio D., Ferri G., Beta2-microglobulin can be refolded into a native state from ex vivo amyloid fibrils. Eur. J. Biochem. № 258. 1998. 61— 67.

23. Benz R.L., Siegfried J.W., Teehan B.P. Carpal tunnel syndrome in dialysis patients: Comparison between continuous ambulatory peritoneal dialysis and hemodialysis populations. Am J Kidney Dis. № 11. 1988. 473-476.

24. Berggard I., Beam A.G. Isolation and properties of a low molecular weight B2-globulin occurring in human biological fluids. J. Biol. Chem. № 243. 1968.4095-4103.

25. Bertolini D.R., Nedwin G.E., Bringman T.S., Smith D.D., Mundy G.R. Stimulation of bone resorption and inhibition of bone formation in vitro by human tumor necrosis factors. Nature. № 319. 1986. 516—518.

26. Bindi P., Chanard J., Destructive spondyloarthlopaty in dialysis patients: an overview. Nephron. № 55. 1990. 104- 109.

27. Biondi R.M., Baehler P.J., Reymond C.D., Veron M. Random insertion of GFP into the cAMP-dependent protein kinase regulatory subunit from Dictyostelium discoideum. Nucleic Acids Res. № 21. 1998. 4946-4952.

28. Bjorkman P.J., Saper M.A., Samraoui B., Bennett W.S., Strominger J.L., Wiley D.C. Structure of the-human class-I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature. 1987. № 329. P. 506-512.

29. Brancaccio D., Gallieni M., Niwa T., Braidotti P., Coggi G. Ultrastructural localization of advanced glycation end products and beta2-microglobulin in dialysis amyloidosis. J Nephrol. № 13. 2000. 129-136.

30. Buxbaum J. N. Animal models of human amyloidoses: Are transgenic mice worth the time and trouble? FEBS Letters 2009. Vol. 583. P. 2663-2673.

31. Campistol J.M., Sole M., Munoz-Gomez J., Lopez-Pedret J., Revert L. Systemic involvement of dialysis-amyloidosis. Am J Nephrol. 1990. №10. P. 389-396.

32. Canet D., Sunde M., Last A.M., Miranker A., Spencer A., Robinson C.V., Dobson C.M. Mechanistic studies of the folding of human lysozyme and the origin of amyloidogenic behavior in its diseaserelated variants. Biochemistry. 1999. 38. 6419-6427.

33. Cavaillon J.M., Poignet J.L., Fitting C., Delons S. Serum interleukin-6 in long-term hemodialyzed patients. Nephron. 1992. 60. P. 307-313.

34. Cerini C., Peyrot V., Gamier C., Duplan L., Veesler S., Le Caer J.P.,

35. Bernard J.P., Bouteille H., Michel R., Vazi A. Biophysical characterization of lithostathine. J. Biol. Chem. 1999. 274. 22266-22274;

36. Chalfie M., Tu Y., Euskirchen G., Ward W.W. GFP as a Marker for Gene Expression. Science. 1994. 263. 802-805.

37. Chanard J., Bindi P., Lavaud S., Toupance O., Maheut IT., Lacour F. Carpal tunnel syndrome and type of dialysis membrane. Br. Med. J. 1989. 298. 867- 868.

38. Charra B., Calemard E., Uzan M., Terrat J.C., Vanel T., Laurent G. Carpal tunnel syndrome, shoulder pain and amyloid deposits in longterm hemodialysis patients. Proc. Eur. Dial. Transpl. Assoc. 1984. 21. 291-295.

39. Charra B., Calemard E., Laurent G. Chronic renal failure treatment duration and mode: their relevance to the late dialysis periarticular syndrome. Blood Purif. 1988. 6. 117- 124.

40. Chaudhury, C., Mehnaz, S., Robinson, J. M., Hayton, W. L., Pearl, D. K., Roopenian, D. C. Anderson, C. L. The major histocompatibility complex-related Fc receptor forlgG (FcRn) binds albumin and prolongs its lifespan. J. Exp. Med. 2003. 197. 315-322.

41. Chiti F., Webster P., Taddei N., Clark A., Stefani M., Ramponi G., Dobson C.M. Designing conditions for in vitro formation of amyloid protofilaments and fibrils. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96: 3590-3594;

42. Comenzo R.L. Amyloidosis. Curr Treat Options Oncol 2006.; 7 (3): 225236.

43. Conway K.A., Harper J.D., Lansbury P.T. Accelerated in vitro fibril formation by a mutant alfa-synuclein linked to early-onset Parkinson disease. Nat. Med. 1998. 4:1318-1320;

44. Comelis E, Bardin T., Faller B. et al: Rheumatic syndromes and beta 2-microglobulin amyloidosis in patients receiving long-term peritoneal dialysis. Arthritis Rheum. 1989. № 32. P. 785-788.

45. Cuatrecasas P., Wilchek M., Anfinsen C.B. Selective enzyme purufication by affinity chromatography. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1968. V. 61. P. 636643.

46. Cunningham B.A., Berggard I. Partial amino acid sequence of rabbit beta2-microglobulin. Science. 1975. 187. 1079-1080.

47. Damaschun G., Damaschun H., Gast K., Zirwer D. Proteins can adopttotally different folded conformations. J. Mol. Biol. 1999. 291. 715-725.

48. Danesh F.R., Klinkmann J., Yokoo H., Ivanovich P. Fatal cervical spondyloarthropathy in a hemodialysis patient with systemic deposition of b2-microglobulin amyloid. Am. J. Kidney Dis. 1999. 33. 563- 566.

49. Davison A.M. B2-microglobulin and amyloidosis: who is at risk? Nephrol. Dial. Transplant. 10 (Suppl. 10). 1995. S48-S51.

50. Di Raimondo C.R., Casey T.T., Di Raimondo C.V., Stone W.J. Pathologic fractures associated with idiopathic amyloidosis of bone in chronic hemodialysis patients. Nephron. 1986. 43. 22- 27.

51. De Smet R., Van Kaer J., van Vlem B. Toxicity of free p-cresol: a prospective and cross-sectional analysis. Clin Chem. 2003. 49. 470^478.

52. Drakesmith H., Townsend A. The structure and function of HFE. Bioessays. 2000. 22. 595-598.

53. Eanes E.D., Glenner G.G. X-ray diffraction studies on amyloid filaments. J. Histochem. Cytochem. 1968. 16. 673-677.

54. Fandrich M., Forge V., Buder K., Kittler M., Dobson C.M. Diekmann S. Myoglobin forms amyloid fibrils by association of unfolded polypeptide segments. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2003. 100. 15463-15468.

55. Fisher A.C., DeLisa M.P. Laboratory Evolution of Fast-Folding GFP using Secretory Pathway Quality Control. PLoSONE. 3. 2008.

56. Friedhoff P., von Bergen M., Mandelkow E.M., Davies P., Mandelkow E.A. Nucleated assembly mechanism of Alzheimer paired helical filaments. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. 95. 15712-15717.

57. Fukunishi S., Yoh K., Kamae S., Yoshiya S. Beta 2-microglobulin amyloid deposit in HLA-B27 transgenic rats. Mod Rheumatol. 2007. 17. 380-384.

58. Garbar C., Jadoul M., Noel H., van Ypersele de Strihou C. Histological characteristics of sternoclavicular b2-microglobulin amyloidosis and clues for its histogenesis. Kidney Int. 55. 1999. 1983-1990.

59. Garcia-Garcia M., Mourad G., Durfort M., Garcia-Valero J., Argiles A. Vascular involvement and cell damage in experimental AA and clinical beta(2)-microglobulin amyloidosis. Nephrol Dial Transplant. 2002. 8. 14501456.

60. Gates F.T. Ill, Coligan J.E., Kindt T.J. Complete amino acid sequence of rabbit beta 2-microglobulin. Biochemistry 1979. 18. 2267-2272.

61. Gejyo F., Homma N., Suzuki Y., Arakawa M. Serum levels of b2-microglobulin as a new form of amyloid protein in patients undergoing long-term haemodialysis. N. Engl. J. Med. 314. 1986. 585- 586.

62. Gejyo F., Narita I. Current clinical and pathogenetic understanding of b2-m amyloidosis in long-term haemodialysis patients. Nephrology. 8. 2003. S45-S49.

63. Gejyo F., Odani S., Yamada T., HonmaN., Saito H., Suzuki Y., Nakagawa Y., Kobayashi H., Maruyama Y., Hirasawa Y., Beta 2-microglobulin: a new form of amyloid protein associated with chronic hemodialysis. Kidney Int. 1986. Sep.30 (3). 385-390.

64. Ghetie V., Hubbard J. G., Kim J. K., Tsen M. F., Lee Y., Ward E. S. Abnormally short serum half-lives of IgG in beta 2-microglobulin-deficient mice. Eur. J. Immunol. 1996. 26. 690-696.

65. Goldsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A. Major histocompatibility complex. Kuby Immunology / Freeman W.H. 2007. P. 166-178.

66. Gorevic P.D., Casey T.T., Stone W.J., DiRaimondo C.R., Prelli F.C., Frangione B. Beta-2 microglobulin is an amyloidogenic protein in man. J. Clin. Invest. 76. 1985. 2425-2429.

67. Gowen M., Wood D.D., Ihrie E.J., McGuire K.B., Russell G.G. An interleukin-1 like factor stimulates bone resorption in vitro. Nature. 1983. 306. 378-380.

68. Hall P.W., Ricanati E.S., Vacca C.V. Characterization of human beta2-microglobulin by isoelectric focusing. Clin. Chim. Acta. 1977. 77. 37-42.

69. Harper J.D., Lansbury P.T. Jr. Models of amyloid seeding in Alzheimer's disease and scrapie: mechanistic truths and physiological consequences ofthe time-dependent solubility of amyloid proteins. Annu. Rev. Biochem. 1997. 66. 385—407.

70. Heim R., Cubitt A.B., Tsien R.Y. Improvement of green fluorescent protein by site-directed mutations. Nature. 1995. 373. 663-664.

71. Herbelin A., Urena P., Nguyen A.T., Zingraff J., Descamps-Latscha B. Elevated circulating levels of interleukin-6 in patients with chronic renal failure. Kidney Int. 1991. 39. P. 954-960.

72. Horwich A. Protein aggregation in disease: role for folding intermediates forming specific multimeric interactions. The J. of Clinical Investigations, 110(9):1221-1232, 2002.

73. Horowitz M.C. Cytokines and estrogen in bone. Anti-osteoporotic effects. Science. 1993. 260. 626-627.

74. Hudson A. W., Ploegh H.L. The cell biology of antigen presentation. Exp Cell Res. 2002. 272. P. 1-7.

75. Hughes R.D. Review of methods to remove protein-bound substances in liver failure. Int J Artif Org. 2002. 25. 911-917.

76. Inoue S., Kuroiwa M., Kisilevsky R. Basement membranes, microfibrils and beta amyloid fibrillogenesis in Alzheimer's disease: high resolution ultrastructural findings. Brain Res Brain Res Rev 1999. 29. 218-231.

77. Inoue S., Kuroiwa M., Ohashi K., Hara M., Kisilevsky R. Ultrastructural organization of hemodialysis-associated beta 2-microglobulin amyloid fibrils. Kidney Int. 1997. 52. 1543-1549.

78. Inoue S., Kuroiwa M., Tan R., Kisilevsky R. A high resolution ultrastructural comparison of isolated and in situ murine AA amyloid fibrils. Amyloid 1998. 5. 99-110.

79. Inoue S., Kuroiwa M., Saraiva M.J., Guimaraes A., Kisilevsky R. Ultrastructure of familial amyloid polyneuropathy amyloid fibrils: examination with high-resolution electron microscopy. J Struct Biol. 1998. 124. 1-12.

80. Israel E.J., Wilsker D.E, Hayes K.C., Schoenfeld D., Simister,N.E.1.creased clearance of IgG in mice that lack beta 2-microglobulin: possibleprotective role ofFcRn. Immunology. 1996. 89. 573-578.i

81. Ishimi Y., Miyaura C., Jin C.H., Akatsu T., Abe E., Nakamura Y., Yamaguchi A., Yoshiki S., Matsuda T., Hirano T., Kishimoto T., Suda T. IL-6 is produced by osteoblasts and induces bone resorption. J Immunol. 1990. 145. 3297-3303

82. Jacobs R, Glorieux G., Vanholder R. Interleukin/cytokine profiles in haemodialysis and in continuous peritoneal dialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 2004. 19 Suppl 5. v41-v45.

83. Jain V.K., Cestero R.V., Baum J. Carpal tunnel syndrome in patients undergoing maintenance HD. JAMA. 1979. 242. 2868 2869.

84. Junghans R.P, Anderson C.L. The protection receptor for IgG catabolism is the beta2-microglobulin-containing neonatal intestinal transport receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. 93. 5512-5516.

85. Kad N.M., Thomson N.H., Smith D.P., Smith D.A., Radford S.E. Beta(2)-microglobulin and its deamidated variant, N17D form amyloid fibrils with a range of morphologies in vitro. J. Mol. Biol. 2001. № 313. P. 559-571.

86. Kane J.F., Harley D.L. Formation of recombinant protein inclusion bodies in E. coli. Trends Biotech. 1988. 14. 95-101.

87. Kaizu Y., Kimura M., Yoneyama T. Interleukin-6 may mediate malnutrition in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1998. 31. P. 93-100.

88. Kayed R., Bernhagen J., Greenfield N., Sweimeh K., Brunner H., Voelter W., Kapurniotu A. Conformational transitions of islet amyloid polypeptide (IAPP) in amyloid formation in vitro. J. Mol. Biol. 1999. 287. 781-796.

89. Kayed R.K., Glabe C.G. Conformation-Dependent Anti-Amyloid Oligomer Antibodies. Methods in enzymology. 2006. Vol. 413. P. 326-344.

90. Kelly J.W. The alternative conformations of amyloidogenic proteins and their multi-step assembly pathways. Curr. Opin. Struct. Biol. 1998. 8. 101-106.

91. Kelly J. W., Lunsbury P.T. A chemical approach to elucidate the mechanism of transthyretin 'and P-protein amyloid fibril formation. Amyloid. 1994. 1. 186-205.

92. Kenzora J.E. Dialysis carpal tunnel syndrome. Orthopedics. 1978. 1. 195-203.

93. Ketteler M., Koch K.M., Floege J. Imaging techniques in the diagnosis of dialysis-related amyloidosis. SeminDial. 2001. 14(2). P. 90-93.

94. Kihara M.5 Chatani E., Sakai M., Hasegawa K., Naiki H., Goto Y. Seeding-dependent maturation of p2-microglobulin amyloid fibrils at neutral pH. J. Biol. Chem. 2005. № 280. P. 12012-12018.

95. Kimmel P.L., Phillips T.M., Simmens S.J. Immunologic function and survival in hemodialysis patients. Kidney Int. 1998. 54. P. 236-244.

96. Kisilevsky R., Ancsip J.B., Szarek W.A., Petanceska S. Heparan sulfate as a therapeutic target in amyloidogenesis: prospects and possible complications. Amyloid. 2007. 14. 21-32.

97. Korenaga T., Yan J., Sawashita J., Matsushita T., Naiki H., Hosokawa M., Mori M., Higuchi K., Fu X. Transmission of Amyloidosis in Offspring of Mice with AApoAII Amyloidosis. American Journal of Pathology. 2006. Vol. 168. №3. 898-906.

98. Kuntz D., Naveau B., Bardin T., Drueke T., Treves R., Dryll A., Destmctive spondylarthlopaty in hemodialyzed patients. Anew syndrome. Arthritis Rheum. 1984. 27. 369- 375.

99. Kurihara N., Bertolini D., Suda T., Akiyama Y., Roodman D. IL-6 stimulated osteoclast-like multinucleated cell formation in long term human marrow cultures by inducing IL-1 release. J Immunol. 1990. 144. 4226— 4230,

100. Kusumoto Y., Lomakin A., Teplow D.B., Benedek G.B. Temperature dependence of amyloid beta-protein fibrillization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. 95. 12277-12282.

101. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970. 227. 680-685.

102. Lansbury P.T. Jr., Kosik K.S. Neurodegeneration: new clues on inclusions. Chem Biol. 2000. 7(1). R9-R12.

103. Lansbury P.T. Jr. Structural neurology: are seeds at the root of neuronal degeneration? Neuron. 1997. 19. 1151-1154.

104. Leitner K., Ellinger A., Zimmer K.P., Ellinger I., Fuchs R. Localization of b2-microglobulin in the term villous syncytiotrophoblast. Histochem Cell Biol. 2002. 117. 187-193.

105. Levine H. III. Thioflavine T interaction with synthetic Alzheimer's disease b-amyloid peptides: detection amyloid aggregation in solution. Prot. Sci. 1993. № 2. Vol.3. P. 404-410.

106. Libetta C., De Nicola L., Rampino T., De Simone W., Memoli B. Inflammatory effects of peritoneal dialysis: evidence of systemic monocyte activation. Kidney Int. 1996. 49. P. 506-511.

107. Lieber C.M., Harper J.D., Lansbury P.T. Jr. Atomic force microscopic imaging of seeded fibril formation and fibril branching by the Alzheimer's disease amyloid-beta-protein.' Chem. Biol. 1997. 4. 951-959.

108. Linke R.P., Hampl H., Bartel-Schwarze S., Eulitz M., Beta 2-microglobulin, different fragments and polymers thereof in synovial amyloid in long-term haemodialysis. Biol. Chem. 1987. 368. 137- 144.

109. Linke R.P., Hampl H., Lobeck H., Ritz E., Bommer J., Waldherr R., Eulitz M. Lysine-specific cleavage of beta 2-microglobulin in amyloid deposits associated with haemodialysis. Kidney Int. 1989. 36. 675-681.

110. Linke R.P., Schâeffer J., Gielow P., Lindner P., Lottspeich F., Pluckthun A., Weiss E.H. Production of recombinant human beta2-microglobulin for scintigraphic diagnosis of amyloidosis in uremia and hemodialysis. Eur J Biochem. 2000. 267(3). 627-33.

111. Lippincott-Schwartz J., Snapp E., Kenworthy A. Studying protein dynamics in living cells. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001. 2. 444-456.

112. Loughrey C.M., Young I.S., Lightbody J.H., McMaster D., McNamee P.T., Trimble E.R. Oxidative stress in haemodialysis. QJM87. 1994. P. 679683.

113. Madine J., Middleton D.A. Comparison of aggregation enhancement and inhibition as strategies for reducing the cytotoxicity of the aortic amyloid polypeptide medin. Eur Biophys J. 2010. 39(9). 1281-1288.

114. Maher E.R., Dutoit S.H., Baillod R.A., Sweny P., Moorhead J.F. Gastrointestinal complications of dialysis related amyloidosis. Br. Med. J. 1988. 297. 265-266.

115. Maruyama H., Gejyo F., Arakawa M. Clinical studies of destructive spondyloarthropathy in long-term hemodialysis patients. Nephron. 1992. № 61. P. 37^14.

116. Matsuo K., Nakamoto M., Yasunaga C., Goya T., Sugimachi K. Dialysis related amyloidosis of the tongue in long-term homodialysis patients. Kidney Int. 1997. 52. 832- 838.

117. Massry S.G., Coburn J.W. Guideline 10. p2-microglobulin amyloidosis. Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease .American Journal of Kidney Diseases. 2003. Vol. 42, Supplement 3. P. 1-202.

118. McGrath L.T., Douglas A.F., McClean E., Brown J.H., Doherty C.C., Johnston G.D., Archbold G.P. Oxidative stress and erythrocyte membrane fluidity in patients undergoing regular dialysis. Clin Chim Acta. 1995. 235. 179-188.

119. McParland V.J., Kad N.M., Kalverda A.P., Brown A., Kirwin-Jones P., Hunter M.G., Sunde M., Radford S.E. Partially unfolded states of p2-microglobulin and amyloid formation in vitro. Biochemistry. 2000. 39. 8735-8746.

120. Menaa C., Esser E., Sprague S.M. B2-Microglobulin stimulates osteoclast formation. Kidney International. 2008. 73. 1275-1281.

121. Merlini G., Bellotti V. Molecular mechanisms of Amyloidosis. N. Engl. J. Med. 2003. 349. 58'3-596.

122. Misteli T., Spector D.L. Applications of the green fluorescent protein in cell biology and biotechnology. Nat. Biotechnol. 1997. 15. 961-964.

123. Miyata T., Kawai R., Taketomi S., Sprague S.M. Possible involvement of advanced glycation end-products in bone resorption. Nephrol Dial Transplant. 1996. ll(Suppl 5). 54-57.

124. Miyata T., Sprague S.M. Advanced glycation of b2-microglobulin in the pathogenesis of bone lesions in dialysis-associated amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 1996. 11. 86-90.

125. Miyata T., van Ypersele de Strihou C., Kurokawa K., Baynes J.W. Alterations in nonenzymatic biochemistry in uremia: origin and significance of "carbonyl stress" in long-term uremic complications. Kidney Int. 1999. 55. 389-399.

126. Moe S.M., Barrett S.A., Sprague S.M. b2-microglobulin stimulates osteoclastic mediated bone mineral dissolution from neonatal mouse calvariae. Calcium Reg Horm BoneMetab. 1992. 11. 302-306.

127. Moe S.M., Sprague S.M. b2-microglobulin induces calcium efflux from cultured neonatal mouse calvariae. Am J Physiol. 1992. 263. F540-F545.

128. Moody D.B., Besra G.S. Glycolipid targets of CD 1-mediated T-cell responses. Immunology. 2001. 104. 243-251.

129. Myers S.L., Jones S., Jahn T.R., Morten I.J., Tennent G.A., Hewitt E.W., Radford S.E. A systematic study of the effect of physiological factors on beta2-microglobulin amyloid formation at neutral pH. Biochemistry. 2006. №45. P.2311-2321.

130. Naugle K., Darby M.L., Bauman D.B., Lineberger L.T., Powers R. The oral health status of individuals on renal dialysis. Ann Periodontol. 1998. №3.P.197-205.

131. Niwa T., Miyazaki S., Katsuzaki T., Tatemichi N., Takei Y., Miyazaki T., Morita T., Hirasawa Y. Immunohistochemical detection of advanced glycation end products in dialysis-related amyloidosis. Kidney Int. 1995. 48. 771-778.

132. Niwa T., Sato M., Katsuzaki T., Tomoo T., Miyazaki T., Tatemichi N., Takei Y., Kondo T. Amyloid beta 2-microglobulin is modified with N epsilon-(carboxymethyl)lysine in dialysis-related amyloidosis. Kidney Int. 1996. 50. 1303-1309.,

133. Noel L.H., Zingraff J„ Bardin T., Atienza C., Kuntz D., Drueke T., Tissue distribution of dialysis amyloidosis. Clin. Nephrol. 1987. 27. 175— 178.

134. O'Callaghan C.A., Bell J.I. Structure and function of the human MHC class lb molecules HLA-E, HLA-F and HLA-G. Immunol Rev. 1998. 163. 129-138.

135. Odetti P., Cosso L., Pronzato M.A., Dapino D., Gurreri G. Plasma advanced glycosylation end-products in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 1995. 10(11). P. 2110-2113.

136. Ohashi K., Hara M., Kawai R., Ogura Y., Honda K., Nihei H., Mimura N. Cervical discs are most susceptible to beta 2-microglobulin amyloid deposition in the vertebral column. Kidney Int. 1992. №41. R 1646-1652.

137. Ohashi K, Kawai R, Hara M, Okada Y, Tachibana S, Ogura Y: Increased matrix metalloproteinases as possible cause of osseoarticular tissue destruction in long-term haemodialysis and beta 2-microglobulin amyloidosis. Virchows Arch. 1996. 428. 37-46.

138. Ormo M., Cubitt A.B., Kallio K., Grosen L.A., Tsien R.Y., Remington J. Ciystal structure of the Aequorea victoria green fluorescent protein. Science. 1996. 273. 1392-1395.

139. Palestro C.J., Vega A., Kim C.K., Vallabhajosula S., Goldsmith S.J. Indium-Ill-labeled leukocyte scintigraphy in hemodialysis access-site infection. J NuclMed. 1990. № 31. P. 319-324.

140. Parkkila S., Parkkila A.K., Waheed A. Cell surface expression of HFE protein in epithelial cells, macrophages, and monocytes. Haematologica. 2000. 85. 340-345.

141. Pedelacq J.-D., Cabantous S., Tran T., Terwilliger T., Waldo G. Engineering and characterization of a superfolder green fluorescent protein. Nat. Biotech. 2006. 1. 79-88.

142. Pepys M.B., Booth D.R., Hutchinson W.L.: Amyloid P component: a critical review. Amyloid. 1997. 4. 274-295.

143. Pereira B.J., Shapiro L., King A.J., Falagas M.E., Strom J.A., Dinarello C.A. Plasma levels of IL-1 beta, TNF-a and their specific inhibitors in undialyzed chronic renal failure, CAPD and hemodialysis patients. Kidney Int. 1994. № 45. P. 890-896.

144. Pereira B.J., Snodgrass B.R., Hogan P.J., King A.J. Diffusive and convective transfer of cytokine-inducing bacterial products across hemodialysis membranes. Kidney Int. 1995. 47. P. 603-610.

145. Piazza R., Pierno M., Iacopini S., Mangione P., Esposito G., Bellotti V. Micro-heterogeneity and aggregation in beta2-microglobulin solutions: effects of temperature, pH, and conformational variant addition. Eur Biophys J. 2006. 5. 439-445.

146. Picken M. M. Amyloidosis—Where Are We Now and Where Are We Heading? Arch. Pathol. Lab. Med. 2010. Vol. 134. P. 545-551.

147. Prescott M., Nowakowski S., Nagley P., Devendish R.J. The length of polypeptide linker affects the stability of green fluorescent protein fusion proteins. Anal. Biochem. 1999. 2. 305-307.

148. Radford S.E., Gosal W.S., Piatt G.W. Towards an understanding of the structural molecular mechanism of (^-microglobulin amyloid formation in vitro. Biochim Biophys Acta. 2005. № 1753. P. 51 63.

149. Rochet J.C., Lanbury RT. Amyloid fibrillogenesis: themes and variations. Curr. Opinion in Struct. Biol. 2000. 10. 60-68.

150. Rokitansky C. Die speckige Leber. In Handbuch der speciellen pathologischen Anatomie. Ed. C. Rokitansky. Wien. Braumuller und Seidel. 1842.

151. Rysava R., Merta M., Tesar V., Lachmanovä J., Sulkovä S., Bläha J. Mediators of amyloidogenesis and cytokines in dialysis-related amyloidosis. Cas Lek Cesk. 2002. 26. 244-247.

152. Santos M., Clevers H., de Sousa M., Marx J.J. Adaptive response of iron absorption to anemia, increased erythropoiesis, iron deficiency, and iron loading in B2-microglobulin knockout mice. Blood. 1998. 91. 3059-3065.

153. Sanchez R., Praga M., Salas J.J.R., Araque A., Mazuecos A., Andres A., Rodicio J.L. Compressive myelopathy due to dialysis-associated amyloidosis. Nephron. 1993. 65. 463-465.

154. Selkoe D.J. Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer's disease. Nature. 1999. 399. 23-31.

155. Sheikh-Hamad D., Ayus J.C. The patient with a clotted PTFE graft developing fever. Nephrol Dial Transplant. 1998. № 13. P. 2392-2393.

156. Shinoda T., Komatsu M., Aizawa T., Shirota T., Yamada T., Ehara T., Mizukami E. Intestinal pseudo-obstruction due to dialysis amyloidosis. Clin. Nephrol. 1989. 32. 284-289.

157. Sipe J.D., Cohen A.S.' History of the amyloid fibril. J. Struct. Biol. 2000. 130. 88-98.

158. Sprague S.M., Moe S.M. Clinical manifestations and pathogenesis of dialysis-related amyloidosis. SeminDial. 1996. 9. 360-369.

159. Stoppini M., Arcidiaco P., Mangione P., Giorgetti S., Brancaccio D., Bellotti V. Detection of fragments of beta2-microglobulin in amyloid fibrils. Kidney Int. 2000. 57. 349-350.

160. Stoppini M., Mangione P., Monti M., Giorgetti S., Marchese L., Arcidiaco P., Verga L., Segagni S., Pucci P., Merlini G., Bellotti V. Proteomics of beta2-microglobulin amyloid fibrils. Biochim Biophys Acta. 2005. 1753.23-33.

161. Sunde M., Blake C. The structure of amyloid fibrils by electron microscopy and X-ray diffraction. Adv. Protein Chem. 1997. 50. 123-159.

162. Takayama F., Miyazaki S., Morita T., Hirasawa Y., Niwa T. Dialysisrelated amyloidosis of the heart in long-term hemodialysis patients. Kidney Int. 2001. 59 (Suppl. 78). SI72- SI76.

163. Tennent G.A., Lovat L.B., Pepys M.B. Serum amyloid P component prevents proteolysis of the amyloid fibrils of Alzheimer disease and systemic amyloidosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1995. 92. 4299-4303.

164. Teplow D.B. Structural and kinetic features of amyloid protein fibrillogenesis. Amyloid: Int. J. Exp. Clin. Invest. 1998. 5. 121-142.

165. Tysoe-Calnon V.A., Grundy J.E., Perkins S J. Molecular comparisons of the (3 2-microglobulin-binding site in class I major-histocompatibility-complex a -chains and proteins of related sequences. Biochem J. 1991. 277. 359-369.

166. Vanholder R., De Smet R., Lameire N. Protein-bound uremic solutes: the forgotten toxins. Kidney Int. 2001. 59 Suppl 78. S266-S270.

167. Varela M.P., Kimmel P.L., Phillips T.M. Biocompatibility of hemodialysis membranes: interrelations between plasma complement and cytokine levels. Blood Purif. 2001. 19. 370-379.

168. Ventura S., Villaverde A. Protein quality in bacterial inclusion bodies. Trends Biotechnol. 2006. 24. 179-185.

169. Vidal R., Frangione B., Rostagno A., Mead S., Revesz T., Plant G., Ghiso J. A stop-codon mutation in the BRI gene associated with familial British dementia. Nature. 1999. 399. 776-781.

170. Virchow R. Uber den Gang der amyloiden Degeneration. Archiv Path. Anat. Phisiol. Klin. Med. 1854. 8. 364-368.

171. Virchow R. Uber eine im Gehirn und Ruckenmark des Menschen aufgefundene Substanz mit der chemichen Reaction der Cellulose. Archiv Path. Anat. Phisiol. Klin. Med. 1854. 6. 135-138.

172. Waheed A., Grubb J.H., Zhou X.Y. Regulation of transferrin-mediated iron uptake by FIFE, the protein defective in hereditary hemochromatosis. Proc Natl Acad Sei U S A. 2002. 99. 3117-3122.

173. Wainwright S.D., Biro P.A., Holmes C.H. HLA-F is a predominantly empty, intracellular, TAP-associated MHC class lb protein with a restricted expression pattern. J.Immunol. 2000. 1. 319-328.

174. Wang C.R., Chen G.H., Newkirk M., Capra J.D., Mandy W.J. Biochemical properties of a novel rabbit thymocyte specific class I-like antigen. Mol. Immunol. 1988. 25. 945-952.

175. Ward W.W., Bokman S.H. Reversible denaturation of Aequorea green-fluorescent protein: physical separation and characterization of the renatured protein. Biochem. 1982. 21. 4535^1540.

176. Warren D.J., Otieno L.S. Carpal tunnel syndrome in patients on intermittent haemodialysis. Postgrad. Med. J. 1975. 51. 450-452.

177. Weinreb PH., Zhen W., Poon A.W., Conway K.A., Lansbury P.T. Jr. NACP, a protein implicated-in Alzheimer's disease and learning, is natively unfolded. Biochemistry. 1996. 35. 13709-13715.

178. Westermark P., Benson M.D., Buxbaum J.N. A primer of amyloid nomenclature. Amyloid 2007. 3. 179-183.

179. Wetzel R. Domain stability in immunoglobulin light chain deposition disorders. Adv. Protein. Chem. 1997. 50. 183-242.

180. Wood S.J., Wypych J., Steavenson S., Louis J.C., Citron M., Biere A.L. Alfa-Synuclein fibrillogenesis is nucleation-dependent. J. Biol. Chem., 1999. 274. 19509-19512.

181. Wyatt A., Yerbury J., Poon S., Dabbs R., Wilson M. The Chaperone Action of Clusterin and Its Putative Role in Quality Control of Extracellular Protein Folding. Adv. in Cane. Res. 2009. 104. 89-114.

182. Yamaguchi I., Hasegawa K., Takahashi N., Gejyo F., Naiki H. Apolipoprotein E inhibits the depolymerization of beta 2-microglobulin-related amyloid fibrils at a neutral pH. Biochemistry. 2001. 40. 8499-8507.

183. Yamamoto S., Gejyo F. Historical background and clinical treatment of dialysis-related amyloidosis. Biochimica et Biophysica Acta. 2005. 1753. 4-10.

184. Yamamoto S., Yamaguchi I., Hasegawa K., Tsutsumi S., Goto Y., Gejyo F., Naiki H. Glycosaminoglycans enhance the trifluoroethanol-induced extension of beta 2-microglobulinrelated amyloid fibrils at a neutral pH. J Am Soc Nephrol. 2004. 15. 126-133.

185. Zekanowski C., Religa D., GraffC., Filipek S., Kuznicki J. Genetic aspects of Alzheimer's disease. Acta Neurobiol Exp. 2004. 64. 19-31.

186. Zhang B., Une Y., Fu X., Yan J., Ge F.X., Yao J., Sawashita J., Mori M., Tomozawa H., Kametani F., Higuchi K. Fecal transmission of AA amyloidosis in the cheetah contributes to high incidence of disease. PNAS. 2008. 20. 7263-7268.

187. Zingraff J .J., Noel L.H., Bardin T., Atienza C., Zins B., Drueke T.B., Kuntz D. Beta 2-microglobulin amyloidosis in chronic renal failure. N Engl J Med. 1990. 323. 1070-1071.