Ферментативные и патогенные свойства криптококков-изолятов от больных и сапробионтов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.24, кандидат биологических наук Тилева, Екатерина Анатольевна

• Тилева, Екатерина Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тилева, Екатерина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Биология и таксономическая характеристика

Cryptococcus neoformans.

1Л Кригггококки и криптококкоз.

1.2 История открытия С. neoformans

1.3 Криптококкоз во второй половине XX и в начале XXI века.

1.4 Классификация и таксономия криптококков.

1.5 Род Cryptococcus.

1.6 Экология и половой цикл С. neoformans.

1.7 Эпидемиология криптококкоза.

Глава 2. Патогенность С. neoformans.

2.1 Факторы вирулентности.

2.2 Полисахариды капсулы.

2.3 Фенолоксидаза и синтез меланина.

2.4 Продукция маннитола.

2.5 Тип спаривания и разновидности криптококков.

2.6 Экспериментальный криптококкоз и модели на животных.

Глава 3. Чувствительность патогенного криптококка к различным химическим веществам.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 4. Объекты и методы исследования

Штаммы криптококков, использованные в работе. Методы их идентификации хранения.

Питательные среды.

Определение уреазной активности.

Определение образования крахмалоподобного вещества.

Изучение ассимиляции источников углерода и азота.

Исследование ферментативной активности криптококков.

Определение фенолоксидазы.

Определение лецитиназы.

Определение липазы.

Определение протеазы.

Определение активности химических веществ.

Выявление микоциногенной активности сапротрофных криптококков.

Окрашивание микропрепаратов

Электронно-микроскопическое исследование криптококков.

Определение сублетальных доз и разработка экспериментальной модели криптококкоза.

Исследование активности препаратов, ингибирующих меланогенез на модели экспериментального криптококкоза.

Методы статистической обработки.

Глава 5. Микробиологическая характеристика штаммов криптококков.

5.1 Морфология штаммов криптококков.

5.2 Ассимиляция различных источников углерода и азота.

5.3 Уреазная активность криптококков.

Спектр экзоферментов патогенных криптококков.

5.4 Определение лецитиназы.

5.5 Определение липазы.

5.6 Определение протеазы.

5.70пределение фенолоксидазы и подбор оптимального субстрата для дифференцировки С. neoformans

Глава 6. Действие различных химических веществ на патогенный криптококк.

6.1 Влияние алифатических карбоновых кислот.

6.2 Влияние фенольных соединений.

6.3 Влияние ионов металлов.

6.4 Влияние микоцинов

Глава 7. Экспериментальный криптококкоз

7.1 Определение сублетальной дозы.

7.2 Разработка модели экспериментального криптококкоза.

7.3 Влияние пассирования через организм мышей на свойства

С. neoformans

7.4 Исследование действия делагила на выживаемость животных на модели экспериментального криптококкоза.

Глава 8. Телеоморфы криптококков

8.1 Распределение типов спаривания среди исследованных штаммов

С. neoformans.

8.2 Морфология Filobasidiella neoformans.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ферментативные и патогенные свойства криптококков-изолятов от больных и сапробионтов»

Среди глубоких микозов особое место занимает криптококкоз. Возбудитель криптококкоза - базидиомицет Cryptococcus neoformans, выделен почти во всех регионах земного шара и считается грибом-космополитом. В последние десятилетия во всем мире регистрируется увеличение заболеваемости криптококкозом [44, 85, 171]. С. neoformans является одним из основных возбудителей менингита у больных СПИДом [141]. Все чаще выявляют случаи криптококковых инфекций у лиц подвергавшихся длительному лечению кортикостероидами или цитостатиками [171] Без лечения криптококковый менингит в 100% случаев имеет летальный исход.

По данным литературы от 6 до 10 % ВИЧ-инфицированных пациентов, не получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) в Европе, и около 30% пациентов в Африке, заболевают криптококкозом. У ВИЧ-инфицированных, получавших ВААРТ, заболеваемость криптококкозом несколько снижается [29]. Полагают, что частота криптококковых инфекций в ближайшие годы будет расти в связи увеличением количества лиц, входящих в группы риска.

Во всем мире проводятся интенсивные исследования иммунной и эндокринной систем больных для выяснения механизмов патогенеза криптококкоза. В то же время биологические и биохимические особенности возбудителя криптококкоза, определяющие вирулентность патогена, в полной мере не изучены, и механизмы патогенеза до конца не ясны.

К основным факторам агрессии С. neoformans относят капсульные полисахариды и способность синтезировать меланин. Имеются экспериментальные данные о вкладе в вирулентность целого ряда свойств С. neoformans: биотипа, типа спаривания, гидролитических ферментов и секретируемых грибом среду продуктов [44, 85, 57, 58, 141]. Однако данные, полученные разными авторами, не всегда тождественны. Зарубежными исследователями активно изучаются морфобиологические особенности штаммов С. neoformans выделенных от больных. В нашей стране таких работ не проводили. Изучение морфобиологических свойств С. neoformans и их связи с патогенностью гриба представляется актуальным в плане более углубленного понимания механизмов патогенеза криптококкоза, а так же для оценки вирулентных свойств штаммов гриба, выделяемых из клинического материала.

Отсутствие специфических симптомов и, часто, незнание криптококкоза делает затруднительным постановку правильного диагноза. При этом бактериологические лаборатории в большинстве медицинских клинических учреждений не исследуют патологический материал на грибы рода Cryptococcus - мониторинг криптококкоза в России пока отсутствует, и все это является причиной того, что криптококкоз может быть только случайной находкой в большинстве районов нашей страны.

Цель и задачи работы:

Целью работы было провести скрининг экзоклеточных ферментов криптококков, выращиваемых на разных питательных средах и оценить их вклад в определение вирулентности патогенов

1. Охарактеризовать по морфобиологическим признакам штаммы С.neoformans, провести их биотипирование и определить типы спаривания.

2. Оценить спектр экзоклеточных ферментов криптококков, выращиваемых в различных условиях.

3. Исследовать микоциногенную активность сапротрофных штаммов в отношении С. neoformans при различных условиях.

4. Изучить влияние низкомолекулярных моно- ди- и трикарбоновых кислот алифатического ряда и солей металлов в отношении С. neoformans.

5. Изучить влияние фенольных соединений на морфологию и ультраструктуру С. neoformans и создать дифференциально-диагностическую среду для выделения из патологического материала и одновременного определения возбудителя криптококкоза.

6. Сравнить на лабораторных животных вирулентность штаммов С. neoformans, различающихся по биохимическим признакам.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Большинство штаммов С.neoformans, как выделенных от пациентов, так и полученных из других коллекций, обладают двумя основными факторами вирулентности (капсула и фенолоксидаза), 20% исследованных штаммов обладают фосфолипазной и протеазной активностью, у трети из них выявлен хотя бы один из этих ферментов.

2. Микоцины сапротрофных криптококков обуславливают их киллерную активность в отношении патогенного криптококка. Некоторые сапротрофные криптококки (C.humicolus-1147) продуцируют микоцины с более широким спектром активности, тогда как другие обладают более узким спектром действия (C.laurentii -1133). В этой связи они могут быть рекомендованы для биотипирования С.neoformans.

3. Существование двух типов спаривания в жизненном цикле C.neoformans явилось исходным моментом для получения телеоморфной фазы, подтверждающей принадлежность криптококка к грибам базидиомицетового ряда. Среди культур, выделенных от пациентов, преобладают штаммы с типом спаривания альфа.

4. Среда с экстрактом зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) пригодна для применения в лабораторной практике для первичного выделения и идентификации C.neoformans из патологического материала.

Научная новизна исследования:

Впервые проведены скрининговые исследования экзоклеточных ферментов штаммов С. neoformans, выделенных от больных в России, а так же получена телеоморфная фаза жизненного цикла этого гриба. Установлено, что среди штаммов С. neoformans, выделенных от больных, встречаются штаммы обоих типов спаривания — альфа-типа (МАТа ) и а-типа (МАТа), причем первый тип является преобладающим. Исследовано влияние фенольных соединений на С. neoformans и разработана дифференциально-диагностическая среда для выделения

C.neoformans из патологического материала и его одновременного определения. Впервые оценено воздействие низкомолекулярных алифатических карбоновых кислот на С. neoformans и установлено, что изомасляная и изовалериановая кислоты в низких концентрациях оказывают на криптококки значительный ингибирующий эффект. Проведено сравнительное изучение вирулентности штаммов C.neoformans, выделенных от пациентов и различающихся морфобиологическим признакам; установлено, что более вирулентными штаммами являются те из них, которые обладают более широким спектром факторов агрессии.

Практическая значимость работы:

Предложенная дифференциально-диагностическая среда может быть использована в практике микробиологических и микологических лабораторий для выделения С. neoformans из патологического материала и его одновременного определения. Полученные данные о связи морфобиологических свойств и вирулентности С. neoformans могут быть использованы для характеристики штаммов гриба, выделяемых из клинического материала, для окончательной постановки диагноза и выбора средств лечения больных. Результаты скрещивания различных штаммов С. neoformans и микоциногенной активности сапротрофных криптококков в отношении патогенного С. neoformans могут быть использованы при составлении определителей и ключей для характеристики таксонов.

Результаты работы в целом могут служить основой для написания методических пособий по морфобиологической характеристике и биотипированию криптококков, выделенных от больных, с последующим использованием микробиологами и микологами в лабораториях лечебно-профилактических учреждений, а также в учебном процессе медицинских вузов; они могут быть включены в спецкурсы по медицинской микологии.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены на ежегодных научно-практических конференциях по медицинской микологии «Кашкинские чтения» (г. Санкт

Петербург, Россия, 2000, 2001 и 2002), на 6-м конгрессе Европейской конфедерации по медицинской микологии в 2000 (г. Барселона, Испания) а так же на международной конференции "Cryptococcus and Cryptococcosis" в 1999г (г.Лондон, Великобритания), в 2001 г (Родос, Греция) и 2002г (г. Аделаида, Австралия).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 статьи, 3 доклада и 5 тезисов.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. Биология и таксономическая характеристика Cryptococcus neoformans

1.1 Криптококки и криптококкоз

Крнптококкоз - оппортунистическая инфекция, спорадически возникающая во всем мире. Возбудителем криптококкоза является Cryptococcus neoformans, дрожжеподобный базидиомицетовый гриб. Случаи инфекций, вызванных криптококками других видов встречаются значительно реже [20,40,61]. Многие виды млекопитающих и даже рептилии подвержены криптококковым инфекциям [32, 91, 118, 163, 165]. Считают, что основной путь заражения - ингаляторный. Из очага в легких гематогенно криптококк попадает в ЦНС (центральную нервную систему), длительное время развитие инфекции протекает бессимптомно. Без лечения криптококкоз ЦНС, как правило, имеет летальный исход [171].

В группы риска по заболеваемости криптококкозом входят: ВИЧ-инфицированные лица, пациенты, получавшие кортикостероидную терапию, больные лимфомой, идиопатической CD4 Т-лимфоцитопенией и пациенты, перенесшие трансплантацию органов и получающие иммуносупрессивную терапию [171, 238, 239].

В США, в отсутствие профилактики, от 5 до 10% ВИЧ-инфицированных заболевали криптококкозом - таковы данные на 1991-1995г; для африканских стран эти цифры выше - более 20% [125, 141]. У ВИЧ-инфицированных пациентов, зарегистрированных в Санкт-Петербурге в 1995-1998г, частота заболевания криптококкозом составила около 17% [10]. Данных по России в целом пока нет.

Криптококкоз не передается от человека к человеку, не зарегистрировано случаев непосредственной передачи криптококкоза от больных животных людям. Изредка в литературе встречаются описания случаев криптококковых инфекций у новорожденных и пожилых людей [61,112], но, как правило, криптококкоз обнаруживают у пациентов 35-60 лет, среди них преобладают мужчины (65%) [114, 141, 171]. и

Заключение диссертации по теме «Микология», Тилева, Екатерина Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Нами впервые осуществлена комплексная характеристика 20 штаммов Cryptococcus neoformans, выделенных от больных в России, и 34 штаммов С. neoformans, полученных из других коллекций. Установлено, что все штаммы-изоляты от пациентов в России, относятся к биотипу С. neoformans var. neoformans, и большинство из них обладает высокой фенолоксидазной активностью при умеренной или высокой продукции капсульных полисахаридов.

2. Исследовано 19 растительных экстрактов, содержащих полифенолы, на предмет выявления фенолоксидазы у криптококков. В результате предложена высокоэффективная дифференциально-диагностическая среда с экстрактом зверобоя продырявленного {Hypericum perforatum) - для выделения С. neoformans из патологического материала и его дифференциации по образованию пигмента от других патогенных дрожжей.

3. Установлено, что высокие значения LD-50 характерны для маловирулентных штаммов с низким уровнем меланогенеза. Предложен вариант модели экспериментального криптококкоза на белых беспородных мышах при внутривенном введении патогена, с предварительным выращиванием его на среде Харада. Показано, что пассирование С.neoformans через организм мышей вызывает изменения продукции капсульных полисахаридов - она возрастает только у культур, выделенных из мозга животных, что имеет определенное значение в патогенезе экспериментального криптококкоза.

4. Установлено, что штаммы С. neoformans, обладающие двумя основными факторами агрессии умеренной активности (капсула и фенолоксидаза) более вирулентны, чем штаммы с одним сильно выраженным признаком (или капсула, или фенолоксидаза).

5. Нами воспроизведена телеоморфная стадия развития С. neoformans при экспериментальном скрещивании штаммов этого патогена. Впервые установлено, что среди штаммов выделенных в России, преобладает тип спаривания МАТа.

6. Изучена микоциногенная активность сапротрофных криптококков C.humicolus, С. podsolicus и С. laurentii в отношении С. neoformans, и впервые показана пригодность использования теста на чувствительность к микоцинам С. humicolus ВКПГУ-1147 и С. laurentii ВКПГУ-1133 для биотипирования Cryptococcus neoformans.

7. Изучено in vitro действие на криптококки алифатических карбоновых кислот, нитрата серебра и хлорохина. Изовалериановая и изомасляная кислоты, нитрат серебра оказывали цидное действие на С. neoformans , хлорохин действовал статически. Первые три вещества могут быть использованы в качестве дезинфектантов; хлорохин, нарушающий меланогенез, при профилактическом оральном введении повышает выживаемость и снижает гибель зараженных криптококком белых мышей.

Практические рекомендации

Материалы диссертации, посвященные исследованию морфобиологических свойств штаммов С. neoformans, выделенных от пациентов, и изучению жизненного цикла и телеоморфной стадии С. neoformans, используются в лекционных курсах по медицинской микологии НИИ Медицинской микологии им. П.Н.Кашкина СПб МАЛО.

Для первичной изоляции С. neoformans из патологического материала и идентификации в практике микробиологических лабораторий рекомендуется использовать дифференциально-диагностическую среду с экстрактом зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Прогностическое значение имеют морфобиологические свойства штаммов С. neoformans, выделенных от пациентов: высокой вирулентностью обладают штаммы с высокой активностью меланогенеза, повышенной продукцией капсульных полисахаридов, секретирующие экзоферменты - фосфолипазу и протеазу.

Использование тестов на чувствительность к киллерным токсинам сапротрофных криптококков С. humicolus-1141 и С. laurentii -1133 позволяет дифференцировать разновидности С. neoformans.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тилева, Екатерина Анатольевна, 2003 год

1. Адгина В.В. Химиотерапевтическое изучение сангвиритрина при некоторых экспериментальных микозах: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. М., 1974,- 28с.

2. Бабьева И.П. , Голубев В.И. Методы выделения и идентификации дрожжей. -М.: Пищевая промышленность, 1979. 120 с.

3. Бабьева И.П., Горин С.Е. Почвенные дрожжи. М.:Изд-во Моск. Ун-та, 1987г. -75с.

4. Бирюзова В. И. Ультраструктурная организация дрожжевой клетки. Атлас. М.: Наука 1993,-237с.

5. Богомолова Т.С. Ферментативные свойства и патогенность Candida albicans: Дисс. . канд. биол. наук. Л., 1988. - 158 с.

6. Боровиков В. Statistica для профессионалов: искусство анализа данных на компьютере. СПб: Питер, 2001. - 648 с.

7. Борщевская М.И., Васильева С.М. Развитие представлений о биохимии и фармакологии меланиновых пигментов. // Вопросы медицинской химии. -1992 -Т., №1 С. 34-39.

8. Васильева Н.В. Влияние криптококкового полиуронида на макрофаги: Дисс. . канд. биол. наук. Л., 1989. -179 с.

9. Голубев В.И., Икеда Р., Шинода Т. Активность тремеллоидных дрожжей против Cryptococcus neoformans // Проблемы медицинской микологии. 2000. — Т. 2, № З.-С. 39-43.

10. Голубев В.И. Базидиомицетные дрожжи (таксономия и экология): Автореф. дисс. . д-ра биол. наук.-Пущино, 1995г-32с.

11. Голубев В.И. Грибы рода Cryptococcus. М.,1980. - 80 с.

12. Голубев В.И. Систематика и экология сапрфитных дрожжей рода Cryptococcus Kutz.: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. М., 1971 -22с.

13. Гяургиева О.Х. Микозы при ВИЧ-инфекции: Автореферат дисс. . д-ра мед. наук.-Л., 1996-32 с.

14. Блинов Н.П. Патогенные дрожжеподобные организмы. Л.: Медицина, 1964. -383 с.

15. Блинов Н.П. Химия микробных полисахаридов. М.: Высшая школа, 1984. -237с.

16. Блинов Н.П., Витовская Г.А., Ананьева Е.П., Абелян В.А., Киселева С.М. Биосинтез гетерополисахаридов некоторыми видами криптококков // Прикладная биохимия и микробиология. 1982. - Т. 18, № 5. - С. 636-639.

17. Блинов Н.П., Васильева Н.В. Род Cryptococcus в четвертом издании «The Yeasts» (A taxonomic Study) // Проблемы медицинской микологии. 2000. - Т.2 , №3, - С. 6-11.

18. Кашкин П.Н. Медицинская микология М.: Медицина - 1962. - 182с.

19. Кашкина М.А., Блинов Н.П. Иммуномодулирующая активность полисахаридов из грибов // Микология и фитопатология. 1985 - Т. 19 №4 - С. 345-356

20. Клим ко Н.Н, Васильева Н.В., Богомолова Т.С и др. Случай остеомиелита, вызванный Cryptococcus albidus // Проблемы медицинской микологии. — 1999. — Т.1,№4-С. 34-38

21. Колуканов И. Б. Криптококкоз. Лекция для врачей-курсантов. Л., Лен ГИДУВ. - 1968.- 19с.

22. Любимов Ю.А. Своеобразие патогенных и непатогенных криптококков в патогенетически отягощенном организме: Дисс. . канд. биол. наук. Л., 1974. -150 с.

23. Самаркина Г.М. Гетерогликаны некоторых дрожжей рода Cryptococcus Kutzing.1833: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Л., 1988. -22с.

24. Хмельницкий O.K. Гистологическая диагностика поверхностных и глубоких микозов. Л.: Медицина. - 1973. -239с.

25. Abbott К. С, Hypo lite I., Tveit D.J., Hshieh P., Cruess D., Agodoa L.Y. Hospitalizations for fungal infections after initiation of chronic dialysis in the United States // Nephron. 2001. - Vol. 89. - P. 426-432.

26. Abercrombie M.J., Jones J.K.N., Lock M.V., Perry M.B., Stoodley R.J. The polysaccharides of Cryptococcus laurentii (NRRL Y-1401) Part I. // Can. J. Chem. -1960.-Vol. 38.-P.1617-1624.

27. Agarwal S.K., Singh S.S., Verma S., Kumar S. Antifungal activity of antraquinone derivatives from Rheum emodi // Journal of Ethnopharmacollogy. 2000 - Sep, 1, Vol.72. - P.43- 46.

28. Alspaugh J.A., Perfect J.R., Heitman J. Cryptococcus neoformans mating and virulence are regulated by the G-protein osubunit GPA1 and cAMP. Genes. Dev. -1997. Vol. 11,- P.3206 - 3217.

29. Aronson M., Kletter J. Aspects of the defense against a large-sized parasite the yeast, Cryptococcus neoformans // In Dynamic Aspects of Host-Parasite Relationships. Zuckerman A, Weiss DW, eds. New York: Academic Press. -1973. P. 132-162.

30. Bang K.H., Kim Y.K., Min B.S., Na M.K., Rhee Y.H., Lee J.L., Bae K.H. Antifungal activity of magnolol and honokiol. // Archives of Pharmacology Research. 2000 -Vol. 23. -P.46-49.

31. Benham R. W. Cryptococci: Their identification by morphology and serology // Journal of Infectious Diseases. 1935. - Vol.57. - P. 255-258.

32. Bennett J.E., Hasenclever H.F. Cryptococcus neoformans polysaccharide: studies on serological properties and role in infection // Journal of Immunology. 1965. -Vol.94. -P.916-920.

33. Bhattacharjee A.K., Kwon-Chung K.J., Glaudemans C.P.J. On the structure of the capsular polisaccharide Cryptococcus neoformans serotype С // Immunochemistry -1978. -Vol.15. P. 673-679.

34. Bhattacharjee A.K., Kwon-Chung K.J., Glaudemans C.P.J. Structural studies on the major capsular polysaccharide from Cryptococcus bacillisporus serotype В // Carbohydr. Res. 1980. - Vol. 82. - P. 103-111.

35. Bhattacharjee A.K., Kwon-Chung K.J., Glaudemans C.P.J. Capsular polysaccharides from a parent strain and from a possible mutant strain of Cryptococcus neoformans serotype A // Carbohydr. Res. -1981 -Vol.95 -P.237-247.

36. Bhattacharjee A.K., Kwon-Chung K.J. Glaudemans C.P.J. On the structure of the capsular polysaccharide from Cryptococcus neoformans serotype D // Carbohydr. Res. 1979. - Vol.73.- P. 183-192.

37. Blackstock R., Buchanan K.L., Adesina A.M., Murphy J.W. Differential regulation of immune responses by highly and weakly virulent Cryptococcus neoformans isolates // Infect. Immun. 1999. -Vol.67. -P.3601-3609

38. Blaschke-Hellmessen R. Cryptococcus species—etiological agents of zoonoses or sapronosis // Mycoses 2000. - Vol.43, Suppl 1 - P.48-60

39. Bottone E.J., Salkin I. F., Hurd N. J., Wormser G. P. Serogroup distribution of Cryptococcus neoformans in patients with AIDS // J. Infect. Dis.-1987. -Vol. 161. P. 156-242

40. Bottone E. J., Toma M., Johansson В. E., Wormser G. P. Poorly encapsulated Cryptococcus neoformans from patients with AIDS. 1. Preliminary observations // AIDS Researches -1986. Vol. 2 .- P. 211-217.

41. Brueske C.H. Proteolytic activity of a clinical isolate of Cryptococcus neoformans // J. Clin. Microbiol. -1986,- Vol.23. P.631-633.

42. Buchanan K.L., Murphy J.W. What makes Cryptococcus neoformans a pathogen? // Emerg. Infect. Dis. 1998. - Vol.4(l). - P.71-83.

43. Bulmer G.S., Sans M.D. Cryptococcus neoformans III. Inhibition of phagocytosis // J. Bacteriol. 1968,- Vol.95. - P. 5-8.

44. Bulmer G.S., Sans M.D., Gunn C.M. Cryptococcus neoformans I. Nonencapsulated mutants //J. Bacteriol. 1967 - Vol.94. - P. 1475-1479.

45. Buschke A. Ober eine durch Coccidien Hervergerufene Kran-heit des menschen // Dtsc. Med. Wochenschr. -1895. -Vol.2 .- P.14.

46. Busse O. Uber parasitare Zeileinschilisse und ihre Zuchtung // Zentralbl. Bakteriol. -1894.-Vol.16.-P. 175-180.

47. Busse O. Uber Saccharomycosis hominis И Virchows. Arch. A 1895. - Vol. 140. -P.23 - 46.

48. Buzzini P., Martini A. Biodiversity of killer activity in yeasts isolated from the Brazilian rain forest // Can. J. Microbiol. 2000. - Vol.46(7). - P. 607-611.

49. Caicedo L.D., Alvarez M.I., Delgado M., Cardenas A. Cryptococcus neoformans in bird excreta in the city zoo of Cali, Colombia // Mycopathologia. 1999.-Vol. 147. - P. 121

50. Carter H.S., Young J.L. Note on isolation of Cryptococcus neoformans from sample of milk // J. Path. Bact. 1950,- Vol. 62.- P. 271.

51. Castaneda E., Callejas A., Ordonez N., Rodriguez M.C. First isolation of Cryptococcus neoformans var. gattii, serotype C, from the environment in Colombia // Med. Mycol. 1998. - Vol.36. - P.341- 344.

52. Chang Y.C., Kwon-Chung K.J. Complementation of a capsule-deficient mutation of Cryptococcus neoformans restores its virulence // Mol. Cell. Biol. 1994. -Vol. 14,-P.4912-4919.

53. Chang Y.C., Kwon-Chung K.J. Isolation of the third capsule-associated gene, CAP60, required for virulence in Cryptococcus neoformans // Infect. Immun.- 1998.- Vol.66. P.2230-2236.

54. Chang Y.C., Penoyer L.A., Kwon-Chung K.J. The second capsule gene of Cryptococcus neoformans, CAP64, is essential for virulence // Infect. Immun. -1996/ -Vol. 64.- P. 1977-1983.

55. Chaturvedi V., Flynn Т., Niehaus W.G., Wong B. Stress tolerance and pathogenic potential of a mannitol mutant of Cryptococcus neoformans II Microbiology.- 1996,-Vol. 142.-P.93 7-943.

56. Chen S.C.A., Muller M., Zhou J.Z., Wright L.C., Sorrell T.C. Phospholipase activity in Cryptococcus neoformans: a new virulence factor? I I J. Infect. Dis. 1997. -Vol.175 -P.414- 420.

57. Cheng M.F., Chiou C.C., Liu Y.C., Wang H.Z., Hsieh K.S. Cryptococcus laurentii fungemia in a premature neonate // Clin. Microbiol. 2001. - Vol.39. - P. 1608-1611.

58. Cherniak R., Reiss E., Slodki M.E., Plattner R.D., Blumer S.O. Structure and antigenic activity of the capsular polysaccharide of Cryptococcus neoformans serotype AI I Mol. Immunol. 1980,- Vol.17. - P.1025-1032.

59. Cherniak R., Reiss E., Turner S.H. A galactoxylomannan antigen of Cryptococcus neoformans serotype A // Carbohydr. Res. 1982,- Vol. 103. - P. 239-250.

60. Cherniak. R, Sundstrom J. B. Polsaccharide antigens of the capsule of Cryptococcus neoformans I I Infect. Immune. 1994. -Vol.62 - P. 1507-1512.

61. Cherniak R, Morris L. C., Meyer S. A., Milchell T. G. Glucuronoxylomannan of Cryptococcus neoformans obtained from patients with AIDS // Carbohvdr. Res. -1993. Vol.249.- P.405-413.

62. Costa T.R., Fernandes O.F., Santos S.C., Oliveira C.M., Liao L.M., Ferri P H., Paula J.R., Ferriera H.D. Antifungal activity of violate constituents of Eugenia dysenterica leaf oil // J.Ethnofarmacol.-2000. -Vol.72. P. 111 -117

63. Cox G.M., Mukherjee J., Cole G.T., Casadevall A., Perfect J.R. Urease as a virulence factor in experimental cryptococcosis // Infect. Immun. -2000.- Vol.68(2).-P.443-448.

64. Creve-Brown H.H. Cryptococcosis in South Africa a developing country; diagnostic, clinical and therapeutic issues // Program and abstracts of 5th conference ontVi

65. Cryptococcus and Cryptococcosis. 3-7 March, Adelaide, Australia. Adelaide.-2002,- P. 40-41.

66. Criseo, G., Gallo M. Serotyping of Cryptococcus neoformans isolates from environmental and clinical sources in extreme southern Italy (Calabria and Sicily central Mediterranean area) // Mycoses. 1997. - Vol.40 - P. 95-100.

67. Cruz M.C., Sia R.A., Olson M., Cox G.M., Heitman J. Comparison of the roles of calcineurin in physiology and virulence in serotype D and serotype A strains of Cryptococcus neoformans // Infect. Immun. 2000,- Vol. 68. - P.982-985.

68. Curtis F. Contribution a l'etude de la saccharomycose humaine// Ann Inst Pasteur. -1896,-Vol.70.-P.449-468.

69. Curtis F. Note sur un nouveau parasite humain', Megalococcus rnyxoides, trouve dans un neoplasme de la region inguino-crurale // CR Soc. Biol., Paris, 9 novembre 1895 -Paris.- 1895.-P. 715-718.

70. Curtis F. Sur un parasite Vegetal de l'espece des levures produisant chez Fhomme des tumeurs d'aspect myxomateux // Presse Med. Seance du 28 septembre 1895, Paris. -1895. -P.370-371.

71. Diamond R. D. Cryptococcus neoformans И In Mandell, Douglas and Bennett's principles and practice of infectious diseases. G. L. Mandell. E. Bennett, and R. Dolin (ed.). Churchill Livingstone Inc. New York.- 1995. - P.2331-2340.

72. Diamond. R. D., Root R, Bennett J. E. Factors influencing killing of Cryptococcus neoformans by human leukocytes in vitro // J. Infect. Dis. 1972,- Vol.125. -P.367-375.

73. Dismukes W.E, Pappas P.G. Factors associated with serotype D infection. 3rd International conference Cryptococcus and cryptococcosis.- Paris.- 1996. P.44-45.

74. Dismukes W.E. Cryptococcal meningitis in patients with AIDS // J. Infect. Dis. -1988.-Vol.157. -P.624-628.

75. Dong Z.M., Murphy J.W. Intravascular cryptococcal culture filtrate (CneF) and its major component, glucuronoxylomannan, are potent inhibitors of leukocyte accumulation // Infect. Immun. -1995. Vol.63. - P. 770-778.

76. Dromer F., Ronin O., Dupont B. Isolation of Cryptococcus neoformans var. gattii from an Asian patient in France: evidence for dormant infection in healthy subjects // J. Med. Vet. Mycol. 1992. - Vol. 30. - P. 195-197.

77. Dromer F., Varma A., Ronin O., Mathoulin S., Dupont B. Molecular typing of Cryptococcus neoformans serotype D clinical isolates I I J. Clin. Microbiol. 1994,-Vol.32.- P.2364-2371.

78. Dromer F., Mathulin S., Garsia-Hermoso D,, Ronin O., Dupont B. Factors associated with serotype D infection. 3rd International conference Cryptococcus and cryptococcosis Paris.- 1996. - P. 44-45.

79. Dromer F., Mathoulin S., Dupont D., Laporte A. Epidemiology of cryptococcosis in France: a 9-year survey (1985-1993) // Clin. Infect. Dis. -1996.-Vol.23.- P. 82-90.

80. Drouhet E. Milestones in the history of Cryptococcus and Cryptococcosis // J. Mycol. Med. 1997. - Vol.7. - P. 10-27.

81. Dufait R., Velho R, De Vroey C. Rapid identification of the two varieties of Cryptococcus neoformans by D-proline assimilation. // Mykosen. 1987,- Vol.30.- P. 483- 484.

82. Dykstra M.A., Friedman L., Murphy J. W. Capsule size of Cryptococcus neoformans: control and relationship lo virulence // Infect. Immun. -1977.- Vol.16. -P.129-135.

83. Ellis D. H., Pfeiffer T. J. Natural habitat of Cryptococcus neoformans var. gatii // J. Clin. Microbiol. -1990.- Vol.28. P.1642-1644.

84. Ellis D. H., Pfeiffer T. J. Ecology, life cycle, and infectious propagule of Cryptococcus neoformans II Lancet.-1991.- Vol.336.- P.923-925.

85. Emmons, C. W. Isolation of Cryptococcus neoformans from soil // J. Bacteriol.-1951,-Vol.62.-P.685-690.

86. Emmons C.W. Cryptococcus neoformans Strains from a Severe Outbreak of Bovine Mastitis // Mycopath. Mycol. Appll. -1953,- Vol. 6,- P.231.

87. Emmons C.W. Saprophytic sources of Cryptococcus neoformans associated with the pigeon (Columba livia) //Am. J. Hyg. -1955,- Vol.62.- P. 227-232.

88. Evans E.E. The antigenic composition of Cryptococcus neoformans. I. A serologic classification by means of the capsular and agglutination reactions // J. Immunol.-1955,-Vol.64.- P.423-430.

89. Evans E.E., Mehl J.W. A qualitative analysis of capsular polysaccharides from Cryptococcus neoformans by filter paper chromatography 11 Science. -1951.-Vol. 114 P.10-11.

90. Evans E.E., Kessel J. F. The antigenic composition of. Cryptococcus neoformans II. Serologic studies with the capsular polysaccharide // J. Immunol. -1951.- V.67. P. 109-114.

91. Farmer S.G., Komorowski R.A. Histologic response to capsule-deficient Cryptococcus neoformans // Arch. Pathol. -1973,- V.96 P. 383-387.

92. Fell J.W., Boekhout Т., Freshwater D.W. The role of the nucleotide sequence analisis in the systematics of the yeasts of genera Cryptococcus and Rhodotorula II Stud. Mycol.- 1995. V.38.- P.129-146.

93. Feldmesser M., Casadevall A., Kress Y., Spira G., Orlofsky A. Eosinophil-Cryptococcus neoformans interactions in vivo and in vitro // Infect. Immun. 1997.-V.65(5)-P. 1899-1907

94. Feldmesser M., Tucker S., Casadevall A. Intracellular parasitism of macrophages by Cryptococcus neoformans II Trends. Microbiol.- 2001.-Vol.9.- P.417-418.

95. Fortes S.T., Lazera M.S., Nishikawa M.M., Macedo R.C., Wanke B. First isolation of Cryptococcus neoformans var. gattii from a native jungle tree in the Brazilian Amazon rainforest // Mycoses. 2001.-Vol.44(5). - P.137-140

96. Franzot S.P., Salkin I.F., Casadevall A. Cryptococcus neoformans var. grubii: separate varietal status for Cryptococcus neoformans serotype A isolates // Journal of Clinical Microbiology. -1999. Vol. 37, №.3,- P. 1095-1137

97. Franzot S. P., Fries B.C., Cleare W., Casadevall A. Genetic relationship between Cryptococcus neoformans strains of serotypes A and D // J. Clin. Microbiol.- 1998. -Vol. 36. P. 2200-2204.

98. Fries B.C., Casadevall A. Serial isolates of Cryptococcus neoformans from patients with AIDS differ in virulence for mice // J. Infect. Dis. -1998,-Vol. 178(6) P.1761-1766.

99. Fries B.C., Taborda C.P., Serfass E., Casadevall A.Phenotypic switching of Cryptococcus neoformans occurs in vivo and influences the outcome of infection // J. Clin. Invest. -2001.- Vol. 108(11): 1639-48

100. Fries, B.C., Goldman, D.L., Chemiak, R, Ju, R., and Casadevall, A. Phenotypic switching in Cryptococcus neoformans results in changes in cellular morphology and glucuronoxylomannan structure // Infect. Immun. 1999. - Vol.67.- P.6076-6083.

101. Fung P.Y.S., Murphy J.W. In Vitro interactions of immune lymphocytes with Cryptococcus neoformans // Infect. Immun 1982,- Vol.36 - P.l 128-1138.

102. Garcia-Hermoso D., Janbo G., Dromer F. Epidemiological evidence for dormant Cryptococcus neoformans infection // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol.37(10)-P.3204-3209.

103. Granger D.L., Perfect J. R., Durack J. T. Virulence of Cryptococcus neoformans: regulation of capsule synthesis by carbon dioxide // J. Clin. Invest. 1985,-Vol. 76.-P.508-516.

104. Greenwalt C.J., Hunter J.B., Lin S., McKenzie S., Denvir A. Ozonation and alkaline-peroxide pretreatment of wheat straw for Cryptococcus curvatus fermentation // Life Support Biosph. Sci. 2000. -Vol.7(3). -P.243-249.

105. Gueho, E., Improvisi L., Christen R, de Hoog G.S. Phylogenetic relationships of Cryptococcus neoformans and some related basidiomycetous yeasts determined from partial large subunit rRNA sequences // Antonie van Leeuwenhoek.-1993.- Vol.63.-P.175-189.

106. Hamann I.D., Gillespie R.J., Ferguson J.K. Primary cryptococcal cellulitis caused by Cryptococcus neoformans var. gattii in an immunocompetent host // Australia's J. Dermatol. -1997. Vol.38(l)-P.29-32.

107. Hamilton A. J., Goodley J. Virulence factors of Cryptococcus neoformans H Curr. Top. Med. Mycol. 1996. - Vol.7(l).- P. 19-42.

108. Hentges D.J. Medical mycrobiology.- Boston.-1986,- 426 p.

109. Hull C.H., Heitman J. Sex in the absence of a mating partner in C.neoformans a cells I I Program and abstracts of 5th conference on Cryptococcus and Cryptococcosis. 3-7Л March, Adelaida, Australia. Adelaida.- 2002,- P. 122.

110. Irokanulo E.A.O., Akueshi C.O., Makinde A.A. Differentiation of Cryptococcus neoformans serotypes A and D using creatinine dextrose bromothymol blue thymine medium//Br. J. Biomed. Sci.-1994,-Vol.51.-P. 100-103.

111. Jacobs G.J., Medleau L., Calvert C., Brown J. Cryptococcal infection in cats: factors influencing treatment outcome, and results of sequential serum antigen titers in 35 cats //J. Vet. Intern. Med. 1997. - Vol.11.- P. 1-4.

112. Jacobson E.S., Emery H.S. Catecholamine uptake, melanization , and oxygen toxicity in Cryptococcus neoformans I I J. Bacterid.- 1991.-Vol. 173.-P.401-403.

113. Jacobson E.S. Emery H.S. Temperature regulation of the cryptococcal phenoloxidase // J. Med. Vet. Mycol. 1991.-Vol. 29,- P. 121-124

114. Jacobson E.S., Ayers D.J., Harrell A.C., Nicholas C.C. Genetic and phenotypic characterization of capsule mutants of Cryptococcus neoformans // J. Bacteriol. -1982. -Vol.150.-P.1292-1296.

115. Jacobson E.S., Jenkins N.D., Todd J.M. Relationship between superoxide dismutase and melanin in a pathogenic fungus // Infect. Immun.- 1994 Vol.62.-4085-4086.

116. James P.G., Cherniak R. Galactoxylomannans of Cryptococcus neoformans // Infect. Immun.- 1992,-Vol. 60.-P.1084-1088.

117. Karstaedt A.S. The challenges of management in a developing country. Program and abstracts of 5th conference on Cryptococcus and Cryptococcosis. 3-7lh March, 2002, Adelaida, Australia -. Adelaida.-2002.- p.42.

118. Klein, E. Pathogenic microbes in milk // J. Hyg.-1901 .-Vol. 1.- P.78.

119. Korytowski W.B., Kalyanaraman I. A, Menon, Т., Sarna R., Sealy C. Reaction of superoxide anions with melanins: electron spin resonance and spin trapping studies // Biochim. Biophys. Acta.- 1986. Vol. 882. -P. 145-153.

120. Kozel T.R., Cazin J. Jr. Non-encapsulated variant of Cryptococcus neoformans I. Virulence studies and characterization of soluble polysaccharide // Infect Immun.-1971,- Vol.3 P.287-294.

121. Kozel T.R., Gulley W.F., Cazin J. Jr. Immune response to Cryptococcus neoformans soluble polysaccharide: immunological unresponsiveness // Infect Immun.- 1977,-Vol. 18.-P.701-707.

122. Kozel T.R., Mastroianni R.P. Inhibition of phagocytosis by cryptococcal polysaccharide: dissociation of the attachment and ingestion phases of phagocytosis // Infect. Immun. 1976 - Vol.l4.-P.62-67.

123. Kozel T.R., Pfrommer G.S., Guerlain A.S., Highison B.A., Highison G.J. Role of the capsule in phagocytosis of Cryptococcus neoformans // Rev. Infect. Dis. -1988.-Vol.10, Suppl 2,- P.436-439.

124. Kozel T.R. Virulence factors of Cryptococcus neoformans H Trends Microbiol.-1995,- Vol.3(8).-P. 295-299.

125. Kwon-Chung K.J., Hill W.B. Sexuality and patogenicity of Filobasidiella neoformans (Cryptococcus neoformans ) // In Sexuality and patogenicity of fungi ed. by R. Vanbreusenhem and C. de Vroey . Masson, New-York.- 1981-243-250.

126. Kwon-Chung K.J., Bennett J.E. Distribution of and mating types of Cryptococcus neoformans among natural and clinical isolates // Am. J. Epidemiol. -1978.-Vol.108.-P.337-40.

127. Kwon-Chung K.J., Edman J.C., Wickes B.L. Genetic association of mating types and virulence in Cryptococcus neoformans II Infect. Immun. -1992. Vol.60. -P. 602-605.

128. Kwon-Chung K.J., Polacheck I., Popkin T.J. Melanin-lacking mutants of Cryptococcus neoformans and their virulence for mice I I J. Bacterid.- 1982.-Vol.150. — P.1414-1421

129. Kwon-Chung K.J. Morphogenesis of Filobasidiella neoformans, a sexual state of Cryptococcus neoformans // Mycologia. -1976,-Vol. 68.- P.821-833.

130. Kwon-Chung K.J., Sorrell T.C., Dromer F., Fung E., Levitz S.M. Cryptococcosis: clinical and biological aspects //Med. Mycol.- 2000,- Vol.38 Supp 1,- P.205-213.

131. Kwon-Chung K.J., Wickes B.L., Stockman L., Roberts G.D., Howard D.H. Virulence, serotype and molecular characteristics of environmental strains of Cryptococcus neoformans, gattii. // Infect. Immunol. 1992.- Vol.60.-P. 1869-1874

132. Kwon-Chung K.J. Cryptococcosis II In: Kwon-Chung K.J., Bennett J.E., editors. Medical mycology. -Philadelphia, London: Lea & Febiger.-1992,- P.397-446.

133. Kwon-Chung, K.J., Tom W. K., Costa J. L. Utilization of indole compounds by to produce Cryptococcus neoformans to produce melanin-like pigment // J. Clin. Microbiol. -1983. Vol.18.-P. 1419-1421.

134. Kwon-Chung, K. J. A new genus, Filobasidiella, the perfect state of Cryptococcus neoformansIIMycologia.-l975.-Vol. 67. -P.l 197-1200.

135. Kwon-Chung K.J., Rhodes J.C. Encapsulation and melanin formation is indicators of virulence in Cryptococcus neoformans II Infect. Immun.- 1986,-Vol. 51.-P. 218-223.

136. Kwon-Chung K.J., Hill W. В., Bennett J. E. New special stain for histopathological diagnosis of cryptococcosis // J. Clin. Microbiol. -1981. -Vol.13.- P.383-387

137. Kwon-Chung К. J. A new species of Filobasidiella bacillispora the sexual state of Ciyptococcus neoformans В and С serotypes // Mycologia 1976. Vol. 68- P.943-946.

138. Lacaz C.S., Heins-Vaccari E.M., Melo N.T., Moreno-Carvalho O.A., Sampaio M.L., Nogueira L.S., Badaro R.J., Livramento J. A.Neurocrvptococcosis caused by nonencapsulated Cryptococcus neoformans // Arq. Neuropsiquiatr.-1993- Vol.51,-P.395-398.

139. Laurenson I.F., Lalloo D.G., Naraqi S., Seaton R.A., Trevett A.J., Matuka A., Kevau I.H. Cryptococcus neoformans in Papua New Guinea: a common pathogen but an elusive source//J. Med. Vet. Mycol. -1997.-Vol.35,- P.437-440.

140. Lazera M.S., Salmito Cavalcanti M.A., Londero A.T., Trilles L., Nishikawa M.M., Wanke B. Possible primary ecological niche of Cryptococcus neoformans // Med. Mycol.- 2000,- Vol.38.- P.379-383.

141. Lazera M.S., Wankc В., Nishikawa M.M. Isolation of both varieties of Cryptococcus neoformans from saprophytic sources in the city of Rio de Janeiro // Brazil. J. Med. Vet. Mycol. -1993. Vol.31.- P.449-454.

142. Lee S.C., Dickson D.W., Casadevall A. Pathology of cryptococcal meningoencephalitis: analysis of 27 patients with pathogenetic implications // Hum. Pathol.-1996.-Vol.27.- P.839-847.

143. Lengeler K.B., Cox G.M., Heitman J. Serotype AD strains of Cryptococcus neoformans are diploid or aneuploid and are heterozygous at the mating-type locus // Infect. Immun. -2001. Vol.69.- P. 115-122.

144. Levinson D. J., Silcox D.C., Rippon J.W., Thomsen S. Septic arthritis due to nonencapsulated Cryptococcus neoformans with coexisting sarcoidosis // Arthritis Rheum.- 1974. Vol.17.- P. 1037-1047.

145. Levitz S.M. Macrophage-Cryptococcus interactions // Immunol. Ser. 1994.-Vol.60,-P.533-543.

146. Levitz S.M. The ecology of Cryptococcus neoformans and the epidemiology of cryptococcosis // Rev. Infect. Dis. -1991,- Vol.13 -P. 1163-1169.

147. Littman. M. L., Zimmerman L. E. Cryptococcosis, torulosis or European blastomycosis. Grune and Stratlon. New York. - 1956. - 162 p.

148. Liu L., Tewari R.P., Williamson P.R. Laccase protects Cryptococcus neoformans from antifungal activity of alveolar macrophages // Infect. Immun. 1999,- Vol.67.-P.6034-6039.

149. Liu L., Wakamatsu K., Ito S., Williamson P.R. Catecholamine oxidative products, but not melanin, are produced by Cryptococcus neoformans during neuropathogenesis in mice // Infect. Immun. -1999.- Vol.67.- P. 108-112.

150. Lotte K.R., Kodziej M. Antifungal effects of hydrolisable tannins and related compounds on dermatophytes, mould fungi and yeasts // Z. Naturforsch.-2000.-Vol.55 . p. 467-472.

151. Lulich J.P., Osborne C.A. Fungal infections of the feline lower urinary tract // Vet. Clin. North. Am. Small. Anim. Pract. 1996.- Vol.26.- P.309-315.

152. Madrenys N., De Vroey C., Raes-Wuvtack C., Torres-Rodriguez J. M. Identification of the perfect state of Cryptococcns neoformans from 195 clinical isolates, including 84 from AIDS patients // Mycopathology.- 1993. -Vol. 123.- P.65-68.

153. Malik R, Martin P., McGill J., Martin A., Love D.N. Successful treatment of invasive nasal cryptococcosis in a ferret // Aust. Vet. J. 2000,-Vol. 78,- P. 158-159.

154. Manfredi R., Pieri F., Pileri S.A., Chiodo F. The changing face of AIDS-related opportunism: cryptococcosis in the highly active antiretroviral therapy (HAART) era. Case reports and literature review // Mycopathologia. 1999.- Vol.148. - P.73-78.

155. Megson G.M., Stevens D.A., Hamilton J.R., Denning D.W. D-mannitol in cerebrospinal fluid of patients with AIDS and cryptococcal meningitis // J. Clin. Microbiol. 1996. - Vol.34.- P.218-221.

156. Merrifield E.H., Stephen A.M. Structural investigations of two capsular polysaccharides from Cryptococcus neoformans I I Carbohydr. Res.- 1980. -Vol.86.-P.69-76.

157. Meyer W., Kidd S., Castaneda A., Jackson S., Huynh M., Latouche N.G., Marszewska

158. K., Castaneda E. Global molecular epidemiology offers towards ongoing speciationthwithin Cryptococcus neoformans .5 International Conference Cryptococcus and Cryptococcosis.3rd -7th March, 2002, Adelaida, Australia. -Adelaida.- p. 121.

159. Milchgrub S., Visconti E., Avellini J. Granulomalous prostatitis induced by capsule-deficient cryptococcal infection // J. Urol.- 1990. Vol.143. -P.365-366.

160. Mitchell T.G., Perfect JR. Cryptococcosis in the Era of AIDS-100 years after the discovery of Cryptococcus neoformans I I Clinical Microbiology Reviews. 1995.-Vi.,p 515-548.

161. Mitchell T.G., Friedman L. In vitro phagocytosis and intracellular fate of variously encapsulated strains of Cryptococcus neoformans // Infect. Immun. 1972.- Vol. 5. -P.491 -498.

162. Monaco L.S., Silva Nieto F., Warley E., Cervelli M.R. AIDS-associated meningeal cryptococcosis in the Hospital Diego Paroissien from 1996-1999 // Rev. Argent. Microbiol. 2001. - Vol.33.- P. 118-120

163. Monga D.P., Dogra S.C., Dhillon S.S. Viability of Cryptococcus neoformans in gastrointestinal tract of chickens//Indian J. Pathol. Bacterid.- 1971,-Vol.14.-P.132-135

164. Moore T.D.E., Edman J.C. The a-mating type locus of Cryptococcus neoformans contains a pheromone gene // Mol. Cell. Biol. 1993,- Vol.13.- P. 1962-1970.

165. Muller HE., Sethi K.K. Proteolytic activity of Cryptococcus neoformans against human plasma proteins // Med. Microbiol. Immunol. 1972.-Vol.158.- P. 129-34.

166. Murphy J.W. Cryptococcal immunity and immunostimulation // Adv. Exp. Med. Biol. -1992.-Vol. 319.- P.225-230.

167. Murphy J.W. Natural killer cells and Cryptococcus neoformans II Adv. Exp. Med. Biol. 1993.- Vol.35.-P.269-267.

168. Murphy J. W., Cozad G.C. Immunological unresponsiveness induced by cryptococcal capsular polysaccharide assayed by the hemolytic plaque technique // Infect. Immun. -1972.-Vol.5 Vol.896-901.

169. Murphy J.W., Mosley R.L., Cherniak R., Reyes G.H., Kozel T.R., Reiss E. Serological, electrophoretic, and biological properties of Cryptococcus neoformans antigens // Infect. Immun. 1988.-Vol.56. - P. 424-431.

170. Murphy J.W. Natural cell-mediated resistance against Cryptococcus neoformans: a possible role of natural killer (NK) cells I I In Current topics of medical mycology. Ed. By M.R. McGinnis. -New-York, Springer-Verlag.- 1986. Vol.1 - P. 135-155.

171. Musters P., Van der Wal H., Weustnuis R., Gerrit E. Cultivation of the oleaginous yeast Cryptococcus curvatus in a new reactor with improved mixing and mass transfer characteristics (SURER R) // Biotechnol. Techn. -1996 № 4. - P.277-282.

172. Nelson J.B., Fromtiing R.A. Bulmer G. S. Cryptococcus neoformans size range of infectious particles from aerosolized soil // Infect. Immun. 1977. -Vol.17. -P.634-638.

173. Ngane A.N., Biyiti L., Zollo P H., Bouchet P. Evaluation of antifungal activity of extracts of two Cameroonian rutaceae Zanthoxilum lepreurii Guill et Perr and

174. Zanthoxilum. Xanthoxyloides Watern // J.Ethnofarmacol. 2000. - Vol.70 - P.335-342.

175. Niehaus W.G., Flynn T. Regulation of mannitol biosynthesis and degradation by Cryptococcus neoformans //J. Bacleriol. -1994.-Vol.176. -P.651-655.

176. Nosanchuk J.D. Casadevall A. Cellular charge of Cryptococcus neoformans: contributions from the capsular polysaccharide, melanin, and monoclonal antibody binding//Infect. Immun.-1997. Vol.65.- P. 1836-1841

177. Nurudeen T.A. Ahearn D.G. Regulation of melanin production by Cryptococcus neoformans I I J. Clin. Miocrobiol. -1979. Vol.10. - P.724-729.

178. Odom A., Muir S., Lim E., Toffaletti D.L., Perfect J., Heitman J. Calcineurin is required for virulence of Cryptococcus neoformans I I EMBO J. 1997.-Vol.16. - P. 2576-2589.

179. Orabi K.Y., Walker L.A., Klark A.M., Hufford C.D Characterisation of the major metabolite of sampangin in rats // J. Nat. Prod. 2000-Vol. 63 - P.685-687.

180. Polacheck I., Piatt Y., Aronovitch J. Catecholamines and virulence of Ciyptococcus neoformans II Infect. Immun. 1990.- Vol.58. - P.2919-2222

181. Poliakova A.V., Chernov I.I., Panikov N.S. Yeast biodiversity in hydromorphic soils with reference to grass-Sphagnum swamp in Western Siberia and the hammocky tundra region (Barrow, Alaska) // Mikrobiologiia. 2001. -Vol.70. - P.714-720.

182. Poundon W.D., Amberson J.M., Jaeger R. F. A severe mastitis problem associated with Cryptococcus neoformans in a Large Dairy Herd // Am. J. Vol. Res. -1952.-Vol.3 P.121

183. Powderly W.G. Therapy for cryptococcal meningitis in patients with AIDS // Clin. Infect. Dis. -1992,- Vol.14, Suppl 1. P.54-59.

184. Radhakrishnan V.V., Mathai A., Shanmugham J., Mathews G.J. The role of hyaluronidase in experimental cryptococcal infections // Surg. Neurol. -1982.-Vol. 17-P.239-244.

185. Randhawa H.S., Mussa A.Y., Khan Z.U. Decaying wood in tree trunk hollows as a natural substrate for Cryptococcus neoformans and other yeast-like fungi of clinical interest // Mycopathologia. 2001. - Vol. 151.- P.63-69.

186. Retini С., Vecchiarelli A., Monari C., Tascini C., Bistoni F., Kozel T.R. Capsular polysaccharide of Cryptococcus neoformans induces proinflammatory cytokine release by human neutrophils // Infect. Immun. 1996. - Vol.64. -P.2897-2903.

187. Rhodes J.C., Polacheck I., Kwon-Chung K.J. Phenoloxidase activity and virulence in isogenic strains of Cryptococcus neoformans // Infect. Immun. -1982.-VoI.36-P.l 175-1184

188. Roostita R., Fleet G.H. The occurrence and growth of yeasts in Camembert and blue-veined cheeses // Int. J. Food. Microbiol. 1996 - Vol.28. -P.393- 404.

189. Rosas A.L., Nosanchuk J.D., Feldmesser M., Cox G.M., McDade H.C., Casadevall A. Synthesis of polymerized melanin by Cryptococcus neoformans in infected rodents // Infect. Immun. 2000.-Vol.68.-P.2845-2853.

190. Ruiz A., Fromtling R.A., Bulmer G.S. Distribution of Cryptococcus neoformans in a natural site // Infect. Immun. 1981. - Vol.31. - P.560-563.

191. Sakaguchi N. Ultrastructural study of hepatic granulomas induced by Cryptococcus neoformans by quick-freezing and deep-etching method // Virchows Archiv. В Cell. Pathol. 1993,- Vol.64. - P.57-66

192. Salkowski C.A., Balish E. Cutaneous cryptococcosis in athymic and beige-athymic mice // Infect. Immun. 1991.-Vol.59.-P.1785-1789.

193. Sanfelice F. Contributo alia morfologia e biologia dei blastomiceti che si svilurrano nei succhi di alcuni frutti // Ann. Higien. -1894 Vol.4. - P.463-495.

194. Shaw C.E., Kapica L. Production of diagnostic pigment by phenoloxidase activity of Ciyptococcus neoformans // Appl. Microbiol. -1972,- Vol. 24,- P. 824-830.

195. Sinigaglia M, Corbo M.R., Ciccarone C. Influence of temperature, pH and water activity on "in vitro" inhibition of PeniciIlium glabrum (Wehmer) Westling by yeasts //Microbiol. Res.- 1998.-Vol.l53.-P.137-143.

196. Slavikova E, Vadkertiova R. Seasonal occurrence of yeasts and yeast-like organisms in the river Danube // Antonie Van Leeuwenhoek. 1997. - Vol.72. - P.77-80.

197. Slavikova E., Vadkertiova R. The occurrence of yeasts in the forest soils // J. Basic. Microbiol. 2000. - Vol.40.- P.207-212.

198. Slodki M.E., Wickerham L.J., Bandoni R.J. Extracellular heteropolysaccharides from Cryptococcus and Tremella: a possible taxonomic relationship // Can. J. Microbiol. -1966.-Vol. 12,-P.489-494.

199. Sorrell T.C. Cryptococcus neoformans variety gattii // Med. Mycol. 2001.-Vol.39. -P.155-168.

200. Speed В., Dunt D. Clinical and host differences between infections with the two varieties of Cryptococcus neoformans // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol.21. - P.28-34.

201. Staib F. Cryptococcosis in AIDS Mycological-diagnostic and epidemiological observations//Aids-Forschung. (AIFO). - 1987,- Vol. 2. - P. 363-382.

202. Staib F., Blisse A. Bird manure filtrate for the formation perfect state of Cryptococcus neoformans, Filobasidiella neoformans. A comparative study of the agars preparing from pigeon and canary manure // Zbl. Bact. Hyg. -1982,- Vol.251. P. 554-562.

203. Staib F., Heibenhuber M. Cryptococcus neoformans in bird droppings: a hygienic-epidemiological challenge // AIFO.- 1989,- Vol.4 . P. 649-655.

204. Staib F. Cryptococcus neoformans und Guizottia abyssinica // Zentrabl. Hyg. Umweltmed. 1962. - Vol. 148. - P. 466-475.

205. Steenbergen J.N., Casadevall A. Prevalence of Cryptococcus neoformans var. neoformans (Serotype D) and Cryptococcus neoformans var. grubii (Serotype A) isolates in New York City // J. Clin. Microbiol. 2000,- Vol.38.- P.1974-1976.

206. Stoddard J.L., Cutler E.C. Torula infection in man // Rockefeller Institute for Medical Research, Monograph n° 6, New York. 1916. - P. 198.

207. Suvarna K., Bartiss A., Wong B. Mannitol-l-phosphate dehydrogenase from Cryptococcus neoformans is a zinc-containing long-chain alcohol/polyol dehydrogenase // Microbiology. 2000. - Vol.146. - P. 2705-2706

208. Swinne D. Serotypes of Cryptococcus neoformans // In Sexuality and patogenicity of fungi ed. by R. Vanbreusenhem and C. de Vroey . Masson, New-York.- 1981- P. 233-243.

209. Swinne D., Taelman H., Batungwanayo J., Bigirankana A., Bogaerts J. Ecology of Cryptococcus neoformans in central Africa // Med. Trop. 1994. - Vol.54. -P.53-55.

210. The yeasts; a taxonomic study, 4th revised and enlarged edition. Edited by Kurtzman C.P., Fell J.W. Elsevier, Amsterdam. 1999. - 1055 p.

211. Tortorano A.M., Viviani M.A., Rigoni A. L., Cogliati M., Roverselli A., Pagano A. Prevalence of serotype D in Cryptococcus neoformans isolates from HIV positive and HIV negative patients in Italy // Mycoses. -1997. Vol. 40,- P. 297-302.

212. Turner S.H, Cherniak R., Reiss E., Kwon.Chung K. J. Structural variability in the glucuronoxylomannan of Cryptococcus neoformans serotvpe A isolates determined by 13C -NMR spectroscopy // Carbohvdr. Res. 1992. -Vol. 233. -P. 205-218.

213. Turner S.H., Cherniak R. Glucuronoxylomannan of Cryptococcus neoformansserotype B: structural analysis by gas-liquid chromatography-mass spectrometry andi -j

214. C-nuclear magnetic resonance spectroscopy I I Carbohydr. Res.- 1991. -Vol. 211. P.103-116.

215. Vartivarian S. E., Anaissie E.J., Cowart R.E., Sprigg M., Tingler I., Jacobson E.S. Regulation of crvpiococcal capsular polysaccharide by iron // J. Infect. Dis. 1993. -Vol.167.-P. 186-190.

216. Verce M. Uber einen Full von general isofielter Blastomycosis beim Menschen // Verh. Dtsch. Patol. Ges. 1914. -Vol. 17. -P.275

217. Von Hansemann D. Uber eine besher nicht beobachtete Gehirner Krankung durch Hefen // Verh. Dtsch. Pathol. Ges. 1905. - Vol. 9. - P. 210 - 224.

218. Wang Y., Casadevall A. Growth of Cryptococcus neoformans in presence of L-DOPA decreases its susceptibility to amphotericin В // Antimicrob. Agents. Chemother. -1994,-Vol. 38. P. 2648-2650

219. Wang Y., Aisen P., Casadevall A. Cryptococcus neoformans melanin and virulence: mechanism of action 11 Infect. Immun. 1995. - Vol.63. -P. 3131-3136.

220. Weber S.M., Levitz S.M., Harrison T.S Cloroquin and the fungal phagsome // Curr. Opin. Microbiol 2000. - Vol.3 - P.349-353.

221. Wickes B.L., Mayorga M.E., Edman U., Edman J.C. Dimorphism and haploid fruiting in Cryptococcus neoformans: association with the a-mating type // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996,- Vol.93 - P.7327-7331.

222. Williamson P.R. Biochemical and molecular characterization of the diphenoloxidase of Cryptococcus neoformans :identification as a laccase // J. Bactenol. 1994. -Vol.176.-P.656-664.

223. Wilson D.E, Bennett J.E., Bailey J.W. Serologic grouping of Cryptococcus neoformans// Proc. Soc. Exp .Biol. Med. 1968. - Vol. 127. -P.820-823.

224. Wong В., Perfect J. R., Beggs S., Wright K. A. Production of the hexitol D-mannitol by Cryptococcus neoformans in vitro and in rabbits with experimental meningitis // Infect. Immun. 1990. - Vol.58. - P. 1664-1670.

225. Yan Z., Li X., Xu J. Geographic Distribution of mating type alleles of Cryptococcus neoformans in Four Areas of the United States // J. Clin. Microbiol. 2002 .- Vol.40. -P.965-72

226. Zimmerman L.E., Rappaport H. Occurence of cryptococcosis in patients with malignant disease of reticuloendothelial system // Am. J. Clin. Pathol. 1954. -Vol.27.-P. 1050-1072.

227. Zuger A.E., Louie A.E., Hoizman R.S., Simberkoff M.S., Rahal J.J. Cryptococcal disease in patients with the acquired immunodeficiency syndrome: diagnostic features and outcome of treatment // Ann. Intern. Med. 1986. - Vol.70. -P. 234-240.

228. Список условных сокращений

229. DOPA, L-ДОФА 3,4 -диоксифенил - L-аланин

230. ГалКМ галактуроноксиломаннан1. ГКМ глюкуроноксиломаннан1. ДГ дегидрогеназа

231. КПС капсульные полисахариды1. СОД супероксиддисмутазацАМФ циклический аденозинмонофосфат

232. ЦТК цикл трикарбоновых кислот- о