Фенотипические маркеры прогноза эффективности аллергенспецифической иммунотерапии детей с поллинозами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Арсеньева, Наталья Александровна

• Арсеньева, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Арсеньева, Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ.3

Глава 1. Обзор литературы.7

1.1 .Эпидемиология и особенности поллиноза у детей в различных климато-географических регионах.7

1.2.Иммунные механизмы развития поллинозов у детей.9

1.3.Роль «минорных» систем групповых антигенов эритроцитов крови человека.15

1.4.Место аллергенспецифической иммунотерапии в лечении поллинозов у детей.23

Глава 2. Объем и методы исследования.39

2.1 .Объем исследования.39

2.2.Методы исследования.42

Глава 3. Клиническая характеристика и фенотипические особенности детей с поллинозом.48

Глава 4. Оценка клинико-иммунологической эффективности различных методов аллергенспецифической иммунотерапии у детей с поллинозом в зависимости от их фенотипа.62

4.1.Оценка клинической эффективности аллергенспецифической иммунотерапии детей с поллинозом в зависимости от их фенотипа.62

4.2.0ценка иммунологической эффективности различных видов аллергенспецифической иммунотерапии у детей с поллинозом в зависимости от фенотипа.87

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенотипические маркеры прогноза эффективности аллергенспецифической иммунотерапии детей с поллинозами»

Актуальность проблемы

В этиологической структуре аллергических болезней пыльцевая аллергия (поллинозы) занимает одно из ведущих мест. В силу своей высокой распространенности поллинозы у детей остаются важнейшей проблемой педиатрии и клинической аллергологии. Поллинозы существенно снижают качество жизни больного ребенка в весенне-летний период года, нарушая его медико-социальную адаптацию [И.И.Балаболкин, 1998; В.А.Ревякина, 2002; Л.А.Горячкина; Н.Г.Астафьева, 2005; K.C.Barnes, 2002].

Значительный рост больных с поллинозом в последние годы обусловлен целым рядом факторов, прежде всего увеличением числа детей с генетической предрасположенностью к атопии, изменением климата, усилением агрессивных свойств пыльцы под влиянием внешнесредовых воздействий [JI.T. Садовничная, 2002; Е.Г.Рыкова; Н.Е.Рыжова, 2002]. Несмотря на многочисленные публикации, посвященные поллинозам у детей, остается много нерешенных вопросов, касающихся методов лечения этой категории больных. До сих пор остаются неясными вопросы, определяющие прогноз течения поллинозов, эффективность терапии и профилактики этого заболевания. До конца не разработаны способы проведения аллергенспецифической иммунотерапии пыльцевыми аллергенами.

Аллергенспецифическая иммунотерапия остается одним из перспективных направлений в комплексном лечении поллинозов у детей и имеет существенное преимущество перед другими методами лечения. Она воздействует не только на симптомы заболеваний, но изменяет характер реагирования организма на аллергены, влияет на патогенетические звенья аллергического процесса и обладает длительным профилактическим эффектом [И.С.Гущин, 2002; Р.В.Петров, Р.М.Хаитов, Н.И.Ильина с соавтр., 2006; J.Bousquet, 2006; E.Alvarez-Cuesta, J.Bousquet, G.W.Canonica et al., 2006]. Однако до настоящего времени остается ряд дискуссионных вопросов, касающихся раскрытия иммунопатогенетических механизмов аллергенспецифической иммунотерапии. Практически отсутствуют публикации в отношении определения фенотипических маркеров иммунного реагирования у детей с поллинозами, позволяющие прогнозировать эффективность аллергенспецифической иммунотерапии. В этой связи возникает необходимость в дальнейшем изучении иммунологических механизмов данного метода терапии у детей с поллинозами, а также в определении фенотипических маркеров иммунного реагирования для уточнения прогноза его эффективности.

В детской аллергологической практике большое значение имеют неинвазивные способы проведения аллергенспецифической иммунотерапии, однако до сих пор остаются нерешенными вопросы об эффективности, безопасности и месте сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии в комплексном лечении поллинозов у детей.

Все вышесказанное определило актуальность выбранной темы. Цель исследования:

Установить роль фенотипических и ряда иммунологических показателей для определения прогноза эффективности аллергенспецифической иммунотерапии поллинозов у детей. Задачи исследования:

1. Дать клиническую характеристику обследованным больным с поллинозами

2. Изучить фенотипические особенности детей с поллинозами

3. Оценить динамику иммуноглобулинов IgE, IgG, IgA, IgM и интерлейкинов IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12, IL-13 в сыворотке крови на фоне проведения классической (подкожной) и сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии детей с поллинозами

4. Исследовать клиническую эффективность пероральных аллергенов «Весенняя смесь ранняя» у детей с поллинозами

5. Определить прогноз эффективности аллергенспецифической иммунотерапии поллинозов у детей на основании клинических, иммунологических показателей и поверхностных антигенов эритроцитов крови.

Научная новизна

Впервые у детей с поллинозами проведено комплексное определение фенотипических маркеров иммунного реагирования по наличию «минорных» групповых антигенов на поверхности эритроцитов крови. Установлено, что эритроциты крови подавляющего большинства детей с поллинозами содержали поверхностный N-антиген и Р+-антиген. Показано, что у детей с фенотипом Р+ наблюдаются более ранние проявления поллинозов, более тяжелое течение и высокая степень сенсибилизации к пыльце деревьев.

Впервые предложены критерии для прогнозирования хода аллергенспецифической иммунотерапии у детей с поллинозами. Выявлено, что у детей с Р+-антигеном на поверхности эритроцитов крови наблюдается более высокая эффективность аллергенспецифической иммунотерапии.

Впервые изучена эффективность сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии пероральными аллергенами «Весенняя смесь ранняя» у детей с поллинозами. Установлена высокая эффективность и безопасность сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии у детей. Отмечена большая приверженность родителей детей к данному методу аллергенспецифической иммунотерапии по сравнению с парентеральным введением аллергенов.

Впервые аллергенспецифическая иммунотерапия пыльцевыми аллергенами проводилась детям с 3-летнего возраста. Показано, что раннее введение пыльцевых аллергенов оказывает более выраженный терапевтический эффект и снижает потребность в использовании противоаллергических медикаментозных средств.

Практическая значимость работы

Предложены критерии определения прогнозирования эффективности аллергенспецифической иммунотерапии детей с поллинозами. Установлено, что исследование фенотипических маркеров и иммунологических показателей перед проведением аллергенспецифической иммунотерапии позволяет прогнозировать ее эффективность. Предложен сублингвальный метод аллергенспецифической иммунотерапии пероральными аллергенами «Весенняя смесь ранняя».

Обоснована целесообразность проведения аллергенспецифической иммунотерапии детей младшего возраста. Показано, что раннее проведение аллергенспецифической иммунотерапии благоприятно влияет на течение поллинозов у детей и улучшает ее отдаленные исходы.

Исследование фенотипических маркеров иммунного реагирования по поверхностным антигенам эритроцитов у детей с поллинозами, сублингвальный метод аллергенспецифической иммунотерапии внедрены в аллергологическом отделении НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Основные положения работы доложены на XV Международном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005 г.), X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006 г.), ХШ Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007 г.).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Арсеньева, Наталья Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Поллиноз у детей характеризуется клиническим полиморфизмом. Клиническими проявлениями поллиноза у наблюдаемых детей являются аллергический ринит/конъюнктивит (29%), бронхиальная астма (27,2%) и их сочетание (43,8%). Тяжелое течение поллиноза отмечается у детей при сочетании бронхиальной астмы с аллергическим ринитом, имеющих поливалентную сенсибилизацию к двум или более группам пыльцевых аллергенов. Присоединение сенсибилизации к аэроаллергенам жилища существенно утяжеляет течение пыльцевой бронхиальной астмы.

2. Фенотипическими особенностями детей с поллинозом является выявление N-антигена в 73,7% случаев и Р+-антигена в 26,3% случаев при отсутствии Le и Ge антигенов на поверхности эритроцитов крови. У детей с Р+-фенотипом наблюдаются ранние проявления атопии, раннее начало и более тяжелое течение поллиноза при выраженной сенсибилизации к нескольким группам пыльцевых аллергенов.

3. Иммунный статус детей с Р+-антигеном при развитии поллиноза характеризуется более низкими концентрациями IL-2 и IL-13 и более высоким уровнем IL-12 по сравнению с детьми с N-антигеном.

4. Парентеральная аллергенспецифическая иммунотерапия пыльцевыми аллергенами эффективна у 92,3% детей с Р+-фенотипом и у 68% детей с N-фенотипом. Эффективная сублингвальная аллергенспецифическая иммунотерапия отмечается у детей с Р+- и N-фенотипом в 85,7% и 77,4% случаев соответственно. Эффективная орально-сублингвальная аллергенспецифическая иммунотерапия отмечается у детей с Р+- и N-фенотипом в 90% и 75% случаев соответственно.

5. Позитивное влияние парентеральной аллергенспецифической иммунотерапии на течение поллиноза у детей с Р+-антигеном сопровождается уменьшением концентрации общего IgE, увеличением уровня IgG (р<0,001) в сыворотке крови, достоверно большим снижением содержания IL-4, IL-5 и IL-12 (р<0,05) по сравнению с теми же показателями в сыворотке крови детей с N-антигеном, что свидетельствует о связи лечебного эффекта данного метода с развивающимися изменениями в гуморальном иммунитете и цитокиновом статусе детей с поллинозами. 6. Повышение уровня IgA (р<0,05) в сыворотке крови, при отсутствии изменений в показателях системного иммунитета у детей с поллинозом, свидетельствует о ведущей роли местного иммунитета в реализации положительного эффекта сублингвальной иммунотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. У детей с поллинозами перед проведением аллергенспецифической иммунотерапии целесообразно, помимо общеклинического, аллергологического и иммунологического обследования, определять показатели фенотипа N- и Р+-антигенов эритроцитов крови.

2. Использование сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии у детей с поллинозами позволяет повысить комплаентность лечения, снизить число визитов к врачу и защитить детей от развития побочных эффектов.

3. Хорошая переносимость, отсутствие травмирующего эффекта, простота проведения сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии пыльцевыми аллергенами расширяет возможности ее назначения больным поллинозами, начиная с 3-хлетнего возраста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Арсеньева, Наталья Александровна, 2008 год

1. Абросимов, В.Н. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. / В.Н. Абросимов, Г.В. Порядин // Терапевтический архив.- 1994.- №11.- С. 60-64.

2. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе. // Consilium medicum. 1999, - Т. - №6. - С.251-254.

3. Балаболкин, И.И. Эффективность сублингвальной специфической иммунотерапии при атопической бронхиальной астме. / И.И. Балаболкин, А.К. Геворкян, В.В. Ботвиньева // Педиатрия. — 1999. №6. — С.65-68.

4. Богорад А.Е. Атопическая бронхиальная астма у детей как генетически детерминированное заболевание. // В кн.: Бронхиальная астма у детей. Под ред. С.Ю. Каганова. М.: Медицина. - 1999. - С.39-52.

5. Галактионов В.Г. Цитокины. // В кн.: Иммунология. — М.: Издательский дом «Академия». 2004 - С. 128-147; 205-207.

6. Геппе, Н.А. Аллергия у детей. Основы лечения и профилактики. / НА. Геппе, В А. Ревякина // Образовательная программа. — Москва. — 2002.1. С.120.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. // Под. ред. Чучалина А.Г. М.: Атмосфера. — 2002. — С. 160.

8. Е.А.Говорова. Клинико-иммунологическая и аллергологическая характеристика аллергенспецифической иммунотерапии аллерговакциной из пыльцы березы БЕРПОЛ. // Автореф. Дис. . канд. мед. наук, М. 2003.- С.22.

9. Горячкина, Л.А. Специфическая иммунотерапия как перспективный метод противоаллергического лечения. / Л.А. Горячкина, Н.Г. Астафьева // Иммунология. 1997. - №2. - С.4-8.

10. Горячкина, Л.А. Специфическая иммунотерапия атопических заболеваний. / Л.А. Горячкина, Н.Г.Астафьева // РМЖ. — 2002 т.10 - №16 -С.721-724.

11. Гущин, И.С. Аллергический ринит. / И.С. Гущин, Н.И. Ильина, С.А. Польнер // Пособие для врачей. -М. 2002. - С. 1-4; 58-60.

12. Дранник Г.Н. Цитокины — регуляторы и эффекторы иммунной системы. //В кн.: Клиническая иммунология и аллергология. — М.: ООО «Медицинское информационное агенство». — 2003. — С.98-107.

13. Зайцева, О.В. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей. / О.В. Зайцева, А.В. Лаврентьев, Г.А. Самсыгина // Педиатрия. — 2001. №1. — С.13-19.

14. Ильина, Н.И. Круглогодичный аллергический ринит. / Н.И. Ильина, С.А. Польнер // Consilium medicum. 2001 - т.2 - №8 - С.384-388.

15. Ильина, Н.И. Характеристика цитокинового профиля у пациентов стерапевтически резистентной астмой. / Н.И. Ильина, JI.M. Огородова, О.С. Кобякова // Иммунология. 2003. - №4. - С.223-226.

16. Иммуногенетика групп крови человека. / Н. Hugh Fudenberg, J.R.L. Pink, Daniel P. Stites, An-Chuan Wang. // В кн.: Основы иммуногенетики. Под ред. Р.С. Незлина. -М.: Медицина. 1975. - С. 171-214.

17. Клинико-функциональные критерии диагностики степени тяжести бронхиальной астмы у детей. / О.Ф. Лукина, Т.В. Куличенко, И.И. Балаболкин, В.А. Ревякина и др. // Методические рекомендации (№49). — Москва. 2003. - С.8-11.

18. Клиническая аллергология. / P.M. Хаитов, И.С. Гущин, Н.И. Ильина, Л.В. Лусс и др. // Рук-во для практических врачей. М.: МЕДпресс-информ. - 2002. - С. 175-227.

19. Куприянов, С.Н. Поллинозы в аридной зоне. / С.Н. Куприянов, И.В. Галактионова, Е.С. Куприянова // Аллергия к пыльце растений. — Ашхабад. 1995. — С.3-252.

20. Лобкова, Ю.С. Цитокиновый профиль как критерий оценки специфической иммунотерапии атопических аллергических заболеваний. / Ю.С. Лобкова, Н.М. Калина, О.С. Лобкова // Иммунология. — 1999. — №2. -С.35-38.

21. Лусс Л.В. Пути совершенствования аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Аллерготропины препараты нового поколения для АСИТ. // Физиология и патология иммунной системы.- 2004 - №2 -С.26-34.

22. Маркатун М.М. Оценка специфической активности, безопасности и клинической эффективности аллерговакцины на основе аллергоида пыльцыполыни горькой, конъюгированного с полиоксидонием. // Дис. . канд. мед. Наук/ М. - 2003.

23. Мошкевич, B.C. Современные методы лечения поллиноза. / B.C. Мошкевич, А.А Нурмуханбетова // Методические рекомендации. — Алма-Ата -2000.

24. Намазова, JI.C. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей. / JI.C. Намазова, В.А. Ревякина, И.И. Балаболкин // Педиатрия. 2000. - №1. - С.56-67.

25. Опыт использования пероральных форм грибковых аллергенов «Sevac» (Чехия) в лечении детей с аллергическими заболеваниями. / Л.В. Клименкова, Б.А. Молотилов, А.И. Козина, Т.А. Дружинина // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2005. №1(4). — С.31-35.

26. Петров, Р.В. Искусственные антигены и вакцины. / Р.В. Петров, P.M. Хаитов//М.- 1988.

27. Применение для специфической иммунотерапии конъюгированных аллергополимерных вакцин (пыльцевых аллерготропинов новой генерации). / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, В.Н. Федосеева и др. // Терапевтический архив. 2002. - №10. — С.37-40.

28. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей. / P.M. Хаитов, Л.В. Лусс, Т.У. Архипов и др. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1998. -№9. - С.58-69.

29. Ревякина В.А. Современный взгляд на проблему аллергических ринитов у детей. // Лечащий врач. 2001. - №3. — С.22-27.

30. Рылеева И.В. Патогенетические основы эффективности аллергенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии атопической бронхиальной астмы у детей. // Дис. .док. мед. наук. -Москва. 2004.

31. Создание аллерговакцины на основе аллергоидов из пыльцы тимофеевки, березы, полыни и иммуномодулятора полиоксидония. / P.M.

32. Хаитов, В.Н. Федосеева, А.В. Некрасов и др. // Аллергология, астма и клиническая иммунология. 2000 - т.1 - №2 - С.112-114.

33. Хаитов, P.M. Оценка иммунного статуса в норме и при патологии. / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2001. - №4. - С.4-6.

34. Хопкин Ю.М. Причины атопии.// Аллергология. — 1999. №3. - С. 3-6.

35. Хутуева, С.Х. Аллерген-специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы. / С.Х. Хутуева, В.Н. Федосеева. // М.: Экон. 2000. - С.292.

36. Черняк А.В. Гиперреактивность дыхательных путей при астме: механизмы развития и влияние терапии. // Русский медицинский журнал. — 1997. Т.5. - №23. - С.435-438.

37. Умнова М.А Изоиммунные свойства крови человека и их значение в клинической практике. //М. 1967.

38. Филянская Е.Г. Иммунологическая оценка эффективности аллергенспецифической иммунотерапии детей с бронхиальной астмой. // Автореф. дис. .канд. мед. наук. — Москва. — 2003.

39. Функциональная диагностика дыхательной недостаточности у детей. / И.С. Ширяева, Б.П. Савельев, О.Ф. Лукина, B.C. Реутова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997.- №4.- том 42.- С.24.

40. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. / H. Groux, A. O'Garra, M. Bigler, M. Rouleau et al. // Nature -1997.-389.-P.73 7-742.

41. Activation of B-lymphocytes during pollen season. Effect of immunotherapy. / L. Hakansson, C. Heinrich, S. Rak, P. Venge // Clin. Exp. Allergy. 1998.-28. -P. 791-798.

42. A double-blind placebo-controlled evaluation of sublingual immunotherapy with a standardized ragweed extract in patients with seasonal rhinitis. / C. Andre,

43. M. Perrin-Fayolle, М. Grosclaude, P. Couturier et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. - 131. - P.l 11-118.

44. Akbari, O. Pulmonary dendritic cells producing IL-10 mediate tolerance induced by respiratory exposure to antigen. / O. Akbari, R.H. De Kruyff, D.T. Umetsu // Nat. Immunol. 2001. - 2. -P.725-731.

45. Akdis, C.A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. / C.A. Akdis, K. Blaser // Allergy. 2000. - 55. - P.522-530.

46. Akdis, C. Genes of tolerance. / C. Akdis, K. Blaser, M. Akdis // Allergy. -2004. — 59. P.897-913.

47. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA). / J. Bousquet, P. van Cauwenberge, N. Khaltaev et al. // Pocet Guide. WHO. 2001. - 23 P.5.

48. Altered allergen binding capacities of Amb a 1-specific IgE and IgG4 from ragweed-sensitive patients receiving immunotherapy. / L.K. Pierson-Mullany, D. Jackola, M. Blumenthal, I. Rosenberg // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. — 84.-P.241-243.

49. A role for TGF-beta in the generation and expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells from human peripheral blood. /

50. S.Yamagiwa, J.D. Gray, S. Hashimoto, D.A. Horwitz // J. Immunol. — 2001. 166. - P.7282-7289.

51. Blaser, K. Interleukin-10, T regulatory cells and specific allergy treatment. / K. Blaser, C. Akdis // Clin. Exp. Allergy 2004. -34. -P.328-331.

52. Bousquet, J. World Health Organization position paper. Allergen immunotherapy: therapeutical vaccines for allergic diseases. / J. Bousquet, R. Lockey, H.J. Mailing // Allergy 1998. 53 (Suppl.). - P.20-27.

53. Bousquet J. Sublingual immunotherapy: from proven prevention to putative rapid relief of allergic symptoms. // Allergy 2005. - №60(1). - P.l-3.

54. Brown, J.L. The efficacy of oromucosal immunotherapy in respiratory allergy. / J.L. Brown, AJ. Frew //Clin. Exp. Allergy 2001. - 31 - P. 8-10.

55. Canonica, G.W. Non-injection routes for immunotherapy. / G.W. Canonica, G. Passalacqua // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - 111- P.437-448.

56. Characterization of antibody responses of local lymph nodes to antigen given under the oral submucosa. / T. Aoyama-Kondo, T. Yoshida, K. Tsobe, A. Nakayama et al. // Immunobiology — 1992. — 184. — P.372-383.

57. Characterization of dendritic cells from human oral mucosa: a new Langerhans cell type with high constitutive FC epsilon RI expression. / J.P. Allam, N. Novak, C. Fuchs, S. Asen et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - 112. -P.141-148.

58. Characterization of dendritic cells that induce tolerance and T regulatory T cell differentiation in vivo. / A. Wakkach, N. Fournier, V. Brun, J.P. Breittmayer et al. // Immunity 2003. - 18. -P.605-617.

59. Characterization of recombinant wild-type Bet v 1 as a candidate vaccine against birch pollen allergy. / T. Batard, A. Didierlaurent, H. Chabre, N. Mothes et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2005. - 136. - P.239-249.

60. Clavel, R. Clinical efficacy of sublingual-swallow immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled trial of a standardized five-grass-pollen extract in rhinitis. / R. Clavel, J. Bousquet, C. Andre // Allergy 1998. - 53. - P.493-498.

61. Cleary J.F. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of break through pain. // Semin. Oncol. — 1997. — 24(Suppl. 16). -S13-S19.

62. Clinical and immunologic effects of a rush sublingual immunotherapy to Parietaria species: a double-blind, placebo-controlled trial. / G. Passalacqua, M. Albano, L. Fregonese, P. Puccmelli et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — 104. -P.964-968.

63. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhino-conjunctivitis. / E. Novembre, E. Galli, F. Landi, C. Caffarelli et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 200. - 114. - P.851-857.

64. Defective suppression of Th2 cytokines by CD4+ CD25+ regulatory T cells in birch allergies during birch pollen season. / H. Grindebacke, K. Wing, A.C. Andersson, E. Suri-Payer et al. // Clin. Exp. Allergy —2004.-34. -P.1364-1372.

65. Delivery of bioactive peptides and proteins across oral (buccal) mucosa. / S. Senel, M. Kremer, K. Nagy, C. Squie // Curr. Pharm. Biotechnol. 2001. - 2. — P.175-186.

66. Diminished dendritic cell interleukin-10 production in atopic children. / D. Gentile, R. Schreiber, J. Howe-Adams, J. Trecki et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2004. - 92. - P.538-544.

67. Durham, S.R. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy. / S.R. Durham, S.J. Till // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. -1102. -P.157-164.

68. Ebner C. Systemic immune response to specific immunotherapy. // Clin. Exp. Allergy. -1998. .8 -P.781-783.

69. Effect of immunotherapy on asthma progression, BHR and sputum eosinophils in allergic rhinitis. / R. Polosa, F. Li Gotti, G. Mangano, G. Paolino et al. // Allergy. 2004. - 59. - P.1224-1228.

70. Effects on inflammation parameters of a double blind, placebo controlled one-year course of SLIT in children mono-sensitized to mites. / F. Marcucci, F. Frati, R. Bernardini, E. Novembre et al. // Allergy 2003. - 58. -P.657-662.

71. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy. / G. Passalacqua, L. Guerra, M. Pasquali, C. Lombardi et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2004.-93.-P.3-12

72. Elevated secretion of myeloperoxidase by neutrophils • from asthmatic patients: the effect of immunotherapy. / J. Monteseirin, I. Bonilla, J. Camacho, J. Conde et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - 107. -P.623-626.

73. Epidemiology of bronchial asthma and chronic rhinitis in schoolchildren of different ethnic origins from two neighboring towns in Israel. / Kivity Shaye et al. // Pediat. Pulmonol 2001. - 32. - 3. - C.217 - 221.

74. Faria, A.M. Oral tolerance: mechanisms and therapeutic applications. / A.M. Faria, H.L. Weimer // Adv. Immunol. — 1999. — 73. — P.l 53-264.

75. Flicker, S. Renaissance of the blocking antibody concept in type I allergy. / S. Flicker, R. Valenta // Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. - 132. - P.13-24.

76. Fontenot, J.D. Fox p3 programs the development and function of CD4+ CD25+ regulatory T cells. /J.D. Fontenot, M.A. Gavin, A.Y. Rudensky // Nat. Immunol. 2003. - 4. - P.330-336.

77. Frew, A.J. Sublingual immunotherapy. / A.J. Frew, H.E. Smith // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - 107. - P.441-444.

78. Jonuleit, H. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. / H. Jonuleit, E. Schmitt // J. Immunol. — 2003. 171. - P.6323-6327.

79. Grass pollen immunotherapy decreases then umber of mast cells in the skin. / S.R. Durham, V.A. Varney, M. Gaga, M. R. Jacobson et al. // Clin. Exp. Allergy. 1999. - 29. - P.1490-1496.

80. Grass pollen immunotherapy for hay fever is associated with increases in local nasal but not peripheral Thl: Th2 cytokine ratios. / P.A. Wachholz, K. Nouri-Aria, R. Wilson, S.M. Walker et al. // Immunology 2002. - 105. -P.56-62.

81. Grass pollen immunotherapy induces mucosal and peripheral IL-10 responses and blocking IgG activity. / K.T. Nouri-Aria, P.A. Wachholz, J.N. Francis, M.R. Jacobson et al. // J. Immunol. 2004. - 172. - P. 3252-3259.

82. Grass pollen immunotherapy inhibits seasonal increases in basophils and eosinophils in the nasal epithelium. / D.R. Wilson, A.M. Irani, S.M. Walker, M.R. Jacobson et al. // Clin.Exp. Allergy-2001.-31. -P.1705-1713.

83. Grass pollen sublingual immunotherapy for seasonal rhinoconjunctivitis: a randomized controlled trial. / M. Torres Lima, D. Wilson, L. Pitkin, A. Roberts et al. // Clin. Exp. Allergy 2002. - 32. - P.507-514.

84. Hawrylowicz, С. M. Potential role of interleukin-10 secreting regulatory T cells in allergy and asthma. / С. M. Hawrylowicz, A. O'Garra // Nature Rev. Immunol. 2005. - 5. - P.271-283.

85. IgE antibody measurements in ragweed hay fever. Relationship to clinical severity and the results of immunotherapy. / L.M. Lichtenstem, K. Ishizaka, P.S. Norman, A.K. Sobotka et. al. // J. Clin. Invest. 1973. - 52. - P.472-482.

86. IgG4 blocking effect on the release of antigen-specific histamine. / B.E. Garcia, M.L. Sanz, J.J. Gato, J. Fernandez et al. // J. Investig. Allergol. Clin.1.munol. 1993. - 3. — P.26-33.

87. IL-10 and TGF-P cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. / M. Jutel, M. Akdis, F. Budak, C. Aebischer-Casaulta et al. // Eur. J. Immunol. 2003. — 33. -P.1205-1214.

88. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. / P. Moingeon, T. Batard, R. Fadel, F. Frati et al. // Review article. Allergy — 2006. — 61. —P.151-165.

89. Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells. / M. Akdis, J. Verhagen, A. Taylor, F. Karamloo et al. //J. Exp. Med. 2004. 199. - P. 1567-1575.

90. Immunomodulation during sublingual therapy in allergic children. / F. Ippolili, W. De Santis, A. Volterrani, L. Lenti et al. // Pediatr. Allergy Immunol. -2003. 14. — P.216-221.

91. Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mite. / N. Bahceciler, C. Arikan, A. Taylor, M. Akdis el al. // Intern. Arch. Immunol. Allergy. 2005. - 136. - P. 287-294.

92. Increased allergen concentration enhances IFN-y production by allergic donor T cells expressing a peripheral tissue trafficking phenotype. / L. Gardner,

93. Spyroglou, R. O'Hehir, J. Rolland // Allergy 2004. - 59. - P.1308-1317.

94. Jonuleit, E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. / H. Jonuleit, E. Schmitt // J. Immunol. 2003. - 171. - P.6323-6327.

95. Larche M. Specific immunotherapy. // Brit. Med. Bull. 2000. - 56. - P. 1019-1036.

96. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite: a ten year prospective study. / V. Di Rienzo, F. Marcucci, P. Puccinelli, S. Parmani et al. // Clin. Exp. Allergy 2003. - №33. - P.206-210.

97. Mechanism of allergen specific immunotherapy. / Mubeccel Akdis, Carsten Schmidt-Weber, Marek Jutel, Cezmi A. Akdis et al. // Allergy Clin. Immunol. — J. World Allergy Org. 2004. - 16/2.

98. Mechanisms of IL-10 induced T-cell inactivation in allergicinflammation and normal response to allergens. / C. Akdis, A. Joss, M. Akdis, K. Blaser // Int. Arch. Allergy Immunol. 2001. - 124. - P.180-182.

99. Mechanisms of immunotherapy. / S.J. Till, J.N. Francis, K. Nouri-Aria, S.R. Durham // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - 113. - P.1025-1034.

100. Monitoring allergen immunotherapy of pollen-allergic patients: the ratio of allergen-specific IgG4 to IgGl correlates with clinical outcome. / K. Gehlhar, M. Schlaak, W. Becker, A. Bufe // Clin. Exp. Allergy 1999. - 29(4). - P.497-506.

101. Nonspecific changes in immunotherapy with house dust extract. / N.M. Garcia, N.R. Lynch, C. Di Prisco, R.I. Lopez // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1995. - 5. - P.8-24.

102. Noonan, P.K. In complete and delayed bioavailability of sublingual nitroglycerin. / P.K. Noonan, L.Z. Benet // Am. J. Cardiol. — 1985. — 55. -P. 184-187.

103. Oral tolerance is determined at the level of draining lymph nodes. / E.J. Van Wilsem, J. Breve, H. Savelkoul, A. Claessen et al. // Immunobiology 1995. - 194. -P.403-414.

104. Pajno, G.B. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebo-controlled study. / G.B. Pajno, L. Morabilo, G. Barberio // Allergy 2000. - 55. — P.842-849.

105. Passalacqua, G. Sublingual or injection immunotherapy: the final answer? /

106. G. Passalacqua, G.W. Canonica // Allergy 2004. - 59. - P.37-38.

107. Pajno, G.B. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: adouble-blind, placebo-controlled study. / G.B. Pajno, L. Morabilo, G. Barberio // Allergy — 2000. — 55. — P.842-849.

108. Pharmacokinetics of an allergen and a monomeric allergoid for oromucosal immunotherapy in allergic volunteers. / M. Bagnasco, G. Passalacqua, G. Villa, C. Augeri et al. // Clin. Exp. Allergy 2001. - 31. - P. 54-60.

109. Ponvert C. Quoi de neuf on allergologie pediatrique en 2000? //Rev. fr. allergol. et immunol. clin. 2001. - 41. - 2. - P. 199-220.

110. Randomized controlled open study of sublingual immunotherapy for respiratory allergy in real-life: clinical efficacy and more. / M.M. Marogna, I. Spadolini, A. Massolo, G.W. Canonica et al. // Allergy 2004. - 59. - P. 12051210.

111. Randomized controlled trial of high-dose sublingual immunotherapy to treat seasonal allergic rhinitis. / H. Smith P. White, I. Annila, J. Poole et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - 114. - P.831-837.

112. Reduced production of IL-12 and IFN-gamma release in patients with allergic asthma. / T.C. Van der Pouw Kraan, L.C. Boeije, E.R. de Groot, S.O. Stapel et al. // Journal of Immunology. 1997. - Jun.-Vol.158. -№11.- P.5560-5565.

113. Regulation of dendritic cell migration to the draining lymph node: impact on T lymphocyte traffic and priming. / A. Martin-Fotecha, S. Sebastiani, U. Hopken, M. Uguccioni et al. // J. Exp. Med. — 2003. — 198. —P.615-621.

114. Relation of CD4+ CD25+ regulatory T-cell suppression of allergen-driven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease. / E.M. Ling, T. Smith, X.D. Nguyen, C. Pridgeon et al. // Lancet -2004. — 363. — P.608-615.

115. Role of interleukin-4 in the development of allergic airway hyperresponsiveness. Review. / M. Wills-Karp, S.H. Gavett, B. Schofield, F. Finkelman // Advances in Experimental Medicine & Biology. 1996. — 409. -P.343-347.

116. Preferential expression of IgG2b in nose draining cervical lymph nodes and its putative role in mucosal tolerance induction. / J.M. Van Helvoort, J. Samsom, D. Chantry, W. Jansen et al. // Allergy — 2004. — 59. — P.1211-1218.

117. Preferential signalling and induction of allergy-promoting lymphokines upon weak stimulation of the high affinity IgE receptor on mast cells. / C. Gonzalez-Espinosa, S. Odom, A. Olivera, J.P. Hobson et al. // J. Exp. Med. -2003. — 11. — P.1453-1465.

118. Priming of eosinophil adhesion in patients with birch pollen allergy during pollen season: effect of immunotherapy. / L. Hakansson, C. Heinrich, S. Rak, P. Venge // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - 99. - P.551-562.

119. Safety and immunological changes during tablet based specific immunotherapy. / H. J. Mailing, L. Lund, H. Ipsen, L. K. Poulsen. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - 115. - P. 161 (abstract).

120. Safety of sublingual immunotherapy with a monomeric allergoid in very young children. / F. Agostinis, L. Tellarini, G.W. Canonica, P. Falagiani et al. // Allergy 2005 - 60 - P.133-138.

121. Safety of sublingual-swallow immunotherapy in children and adults. / C. Andre, C. Vatrinet, S. Galvain, F. Carat et al. // Allergy Immunol. 2000. -№121. — P.229-234.

122. Safety of various dosage regimens during induction of sublingual immunotherapy. / M. Grosclaude, P. Bouillot, R. Alt, F, Leynadier et al. // Int.

123. Arch. Allergy Immunol. 2002. - 129. -P.248-253.

124. Schafer, T. Epidemiology of allergic diseases. / T. Schafer, J. Ring // Allergy 1997. - Vol.52. - № 38. - P.14-22.

125. Scott P. IL-12: Initiation of cytokine for cell-mediated immunity. // Science. 1993:260.-P.496-497.

126. Siriganian R.P. Mechanism of IgE mediated hypersensitivity. Allergy: Principles and Practice. // Eds. E. Middleton et al. - 4th ed. - St.Louis: Mosby. -1993.

127. Sprent, J. Generation and maintenance of memory T cells. / J. Sprent, C.D. Surch // Ann. Opin. Immunol. 2001. - 13. - P.248-254.

128. Sublingual HDM-specific immunotherapy induces IL-10 production: Preliminary report. / G. Ciprandi, D. Fenoglio, I. Cirillo, A. Vizzaccaro et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005. - 95 - P.38-44.

129. Sublingual immunotherapy in Parietaria pollen-induced rhinitis: A double-blind study. / C. Troise, S. Voltoni, A. Canessa, S. Pecora et al. // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1995. - 5. - P.25 -30.

130. Sublingual specific immunotherapy reduces PBMC proliferations. / D. Fenoglio, F. Puppo, I. Cirillo, A. Vizzaccaro et al. // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2005. - 37. -P.147-151.

131. Sublingual-swallow immunolherapy (SLIT) in patients with asthma due to house-dust mites: a double-blind, placebo-controlled study. / J. Bousquet, P. Scheinmann, M.T. Guinnepain, M. Perrin-Fayolle et al. // Allergy 1999. 54. — P.249-260.

132. Sublingual swallow or spit? / G. Passalacqua, G. Villa, V. Altrinetti, P. Falagiani et al. //Allergy-2001. 56. -P.578-582.

133. Sublingual tryptase and ECP in children treated with grass pollen sublingual immunotherapy (SLIT): safety and immunologic implications. / F. Marcucci, L. Sensi, F. Frati, G.E. Senna et al. // Allergy — 2001. 56. — P. 1091-1095.

134. Susceptibility of a grass-pollen oral immunotherapy extract to the saliva and gastric fluid digestive process. / J.M. Igea, M. Cuevas,.M. Lazaro, S. Quirce et al. // Allergol. ImmunopathoL (Madr.) 1994. - 22. - P.55-59.

135. Systemic immunological changes induced by administration of grass pollen allergens via the oral mucosa during sublingual immunotherapy. / C. Fanta, B. Bohle, W. Hirl, U. Siemann et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. -1999.-120.-P.218-224.

136. Taams, L.S. Dose dependent induction of distinct phenotypes: multiple level of T-cell anergy. / L.S. Taams, W. van Eden, M.H. Wauben // J. Immunol. — 1999.-162.-P.1974-1981.

137. T-cell activation, from atopy to asthma: more a paradox than a paradigm. / M. El Biaze, S. Boniface, V. Koscher, E. Mamessier et al. // Allergy. 2003. -88.-P.844- 853.

138. The effect of antigen dose on CD4+ T helper cell phenotype development in a T cell receptor a/p transgene model. / N.A. Hosken., K. Shibuya, A. Heath, K. Murphy et al. // J. Exp. Med. 1995. - 182. -P.1579-1584.

139. The kinetics of change in cytokine production by CD4+ T cells during conventional allergen immunotherapy. / S. Benjaponpitak, A. Oro, P. Maguire, V. Marinkovich et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - 103. - P.468-475.

140. Thompson A.M. Cytokines handbook. // London ect.: Acad. Press.- 1992. -XI 425 p.

141. T regulatory cells in allergy and health: a question of allergen specificityand balance. / A. Taylor, J. Yerhagen, C.A. Akdis, M. Akdis // Int. Arch. Allergy Immunol. 2004. - 135. - P.73-82.

142. Umetsu, D.T. Regulatory T cells control the development of allergic disease and asthma. / D.T. Umetsu, O. Akbari, R.H. De Kruyff // J Allergy Clin. Immunol. 2003. - 112. - P.480-487.

143. Vaccination for birch pollen allergy: comparison of the affinities of specific immunoglobulins E, G1 and G4 measured by surface plasmon resonance. / C.G. Jakobsen., U. Bodiger, L.K. Poulsen, H.L. Rogeen // Clin. Exp. Allergy. 2005. -36.-P.193-198.

144. Vaccination with genetically engineered allergens prevents progression of allergic disease. / Niederberger V., Horak F., Spitzauer S., Krauth M.T. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2004. - 101(Suppl. 2). - P. 14677-14682.

145. Vaccines for birch pollen allergy based on genetically engineered hypoallergenic derivatives of the major birch pollen allergen Bet vl. /V. Mahler, S. Vrtala, O. Kuss, T.L. Diepgen et al. // Clin. Exp. Allergy 2004. - 34. -P.l 15-122.

146. Valenta R. The future of antigen-specific immunotherapy of allergy. // Nature Rev. Immunol. 2002. - 2. - P.446-453.

147. Wachholz, P.A. Induction of blocking IgG antibodies during immunotherapy. / P.A. Wachholz, S.R. Durham // Clin. Exp. Allergy — 2003. -33.-P.1171-1174.

148. Walker, G.F. Peptidase activity on the surface of the porcine buccal mucosa. / G.F. Walker, N. Langoth, A. Bernkop-Schnurch // Int. J. Pharm. -2002.-233.-P. 141-147.

149. Warner, J.A. Early life events in allergic sensitisation. / J.A. Warner, J.O. Warner // Brit Med Bui. 2002. - 56. - 4. - P.883-893.

150. Weiner H.L. Induction and mechanism of action of transforming growth factor-beta-secreting Th3 regulatory cells. // Immunol. Rev. — 2001.- 182.- P.207-214.

151. Wilson, D.R. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. / D.R. Wilson, M. Torres Lima, S.R. Durham // Allergy. 2005. - 60. - P.4-12.

152. WHO Position Raper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases // Allergy. — 1998. v.53 - suppl. - №44 - P.l-42.

153. Woolcock A.J. The problem of asthma worldwide. // European Respiratory Review. 1991. - Vol.1. - №4. - P.243-246.

154. Yazdanbakhsh, M. Allergy, parasites and the hygiene hypothesis. / M. Yazdanbakhsh, P.G. Kremsner, R. Van Ree // Science 2002. - 296. — P.490-494.