Фенотипические и функциональные особенности иммунокомпетентных клеток и клеточной чувствительности к интерферону in vitro у больных почечноклеточным раком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Шкапова, Екатерина Алексеевна

• Шкапова, Екатерина Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шкапова, Екатерина Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Этиология и патогенез ПКР

1.2. Современные методы терапии ПКР

1.3. Противоопухолевая резистентность ор- 15 ганизма: роль иммунокомпетентных клеток и цитокинов

1.4. Особенности структурной организации и 17 механизм действия интерферонов

1.5. Интерфероны как лекарственные средст- 23 ва

1.6. Функциональная значимость респиратор- 25 ного взрыва нейтрофильных гранулоци

Глава 2. Объекты и методы исследования

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Исследование состояния клеточного и 29 гуморального иммунитета

2.2.2. Хемилюминесцентный анализ функцио- 31 нальной активности нейтрофильных гра-нулоцитов и определение влияния различных доз ИФН-а2а на реактивность нейтрофилов крови

2.2.3. Определение сывороточного ИФН, и 33 уровня продукции спонтанного и стимулированного ИФН-а и ИФН-у мононук-леарами периферической крови

2.3.4. Статистические методы исследования

Глава 3. Состояние клеточного и гуморального иммунитета и особенности функциональной активности иммунокомпетентных клеток у больных ИКР

3.1. Динамика изменений параметров иммунно- 38 го статуса у больных ПКР до и после оперативного лечения

3.2. Динамика изменений функциональной ак- 43 тивности нейтрофильных гранулоцитов крови больных ПКР до и после хирургического лечения

3.3. Особенности ИФН статуса больных ПКР 48 до и после хирургического лечения

3.4. Взаимосвязь параметров иммунного стату- 53 са и хемилюминесцентной активности нейтрофильных гранулоцитов периферической крови.

Глава 4. Клеточная чувствительность к интерферону у 62 больных почечноклеточным раком

4.1 Влияние реаферона in vitro на хемилюминесцентный ответ нейтрофильных гранулоцитов обследуемых лиц

4.2. Изменение клеточной чувствительности к реаферону после 1-го курса интерфероно-терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенотипические и функциональные особенности иммунокомпетентных клеток и клеточной чувствительности к интерферону in vitro у больных почечноклеточным раком»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: Широко известно, что иммунная система играет центральную роль в механизмах противоопухолевой защиты организма [8,9]. Иммунокомпетентные клетки продуцируют ряд цитокинов, которые являются регуляторами межклеточных взаимодействий [2,12,21,30,32]. Кроме того, некоторые популяции клеток иммунной системы способны к ци-тотоксическому действию на опухолевые клетки [8,36,49,52,176]. Однако снижение уровня функциональной активности иммунной системы, а также особенности опухолевых клеток позволяют им не только преодолевать иммунологический барьер, но и оказывать иммуносупрессивное воздействие на организм, а в некоторых случаях использовать медиаторы иммунной системы для собственной прогрессии. В таких случаях могут развиваться онкологические заболевания [10,19,25,162].

Одной из актуальных проблем современной онкоурологии является высокий уровень заболеваемости почечноклеточным раком (ПКР), на долю которого приходится около 97% всех опухолей почек [29]. Ведущая роль в лечении ПКР, безусловно, принадлежит хирургическому методу [103,110,115,153,154]. Однако, более целесообразна комбинированная модель терапии, включающая в себя наряду с хирургическим лечением иммунотерапию препаратами интерферона, среди которых широкое распространение получил рекомбинантный интерферон-а2а [74,142,43,147]. Данный препарат кроме противовирусного и антипролиферативного действия, обладает ярко выраженными иммуномодулирующими свойствами: стимулирует активность естественных киллерных клеток, процессы фагоцитоза и цитотоксичность нейтрофильных гранулоцитов [26,104,105,152,157]. В то же время необоснованное или несвоевременное применение препаратов интерферона может снизить эффективность терапии или даже оказать негативное воздействие на организм в целом [14,118].

Важную роль в механизмах противоопухолевой защиты играют ней-трофильные гранулоциты. Хорошо известно, что модуляторами функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов являются не только вещества микробного происхождения, иммунные комплексы, медиаторы клеток крови и ткани, но и фармакологические препараты [1,59,69,70,73]. Кроме того, нейтрофильные гранулоциты характеризуются высокой мобилизационной активностью и способностью к быстрому и точному отражению изменений гомеостаза [34,36,60,61,78]. Это делает возможным оценить прямое и опосредованное действие фармакологических препаратов на функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, что позволит определить чувствительность клеток к данному препарату и, в дальнейшем, судить об эффективности терапии.

Не подлежит сомнению, что изучение состояния иммунной системы, а также модуляции функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов интерфероном in vitro на фоне онкогенеза является одной из актуальных проблем современной биологии и медицины. Кроме того, изучая состояние иммунной системы и клеточную чувствительность к интерферону у больных ГЖР, можно не только охарактеризовать патогенез ПКР, но и получить экспериментальное обоснование терапии данным препаратом, а также определить его оптимальную лечебную дозу и объективно оценивать эффективность интерферонотерапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить фенотипические и функциональные особенности иммунокомпетентных клеток и клеточную чувствительность нейтрофильных гранулоцитов к интерферону in vitro у больных ПКР до и в динамике после хирургического лечения.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие ЗАДАЧИ:

1. Изучить особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных ПКР до хирургического вмешательства и через 14 дней после удаления опухоли.

2. Исследовать параметры спонтанной и зимозан-индуцированной хемилюминесценции нейтрофильных гранулоцитов у больных ПКР в период до хирургического лечения и в динамике после оперативного вмешательства.

3. Оценить показатели сывороточного ИФН, а также уровни спонтанной и стимулированной выработки ИНФ-а и ИФН-у мононуклеарами периферической крови больных ПКР до и через 14 дней после оперативного лечения.

4. Изучить влияние различных доз рекомбинантного интерферона-а2а in vitro на функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов крови больных ПКР в период до и в динамике после хирургического лечения.

5. Определить хемилюминесцентную активность нейтрофильных гранулоцитов при воздействии различных доз рекомбинантного интерферо-на-а2а in vitro после 1-го курса реаферонотерапии у больных ПКР.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые на современном методическом уровне проведено комплексное исследование клеточного и гуморального иммунитета, а также функционального состояния иммунокомпетентных клеток у больных ПКР.

Впервые выявлены особенности ИФН статуса у больных ПКР в период до и после оперативного вмешательства. Результаты проведенного исследования показали повышенный уровень общего сывороточного ИФН на фоне сниженной продукции мононуклеарами периферической крови ИФН-а у больных ПКР как до, так и через 14 дней после хирургического лечения. При этом спонтанная продукция ИФН-у мононуклеарами периферической крови у больных ПКР до и после хирургического лечения значительно превышает контрольные показатели. В то время как стимулированная продукция ИФН этого типа снижена в дооперационном периоде и восстанавливается через 14 дней после хирургического лечения.

Впервые изучена функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов крови больных ПКР до и в динамике после хирургического лечения, что позволило обнаружить повышенный уровень кислородзависимого метаболизма и сниженные компенсаторные возможности данной клеточной популяции.

Впервые установлено, что клеточную чувствительность к препаратам интерферона in vitro можно определять с помощью хемилюминесцентного анализа функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов.

Определено оптимальное время для начала интерферонотерапии у больных ПКР - через 1,5 месяца после операции. Поскольку в этот период наиболее широк диапазон клеточной чувствительности к интерферону in vitro.

Доказано, что изменение параметров хемилюминесценции нейтрофи-лов крови в ответ на различные дозы реаферона in vitro носит индивидуальный характер.

Впервые установлено, что после 1-го курса интерферонотерапии клеточная чувствительность изменяется у 85% пациентов с ПКР, что указывает на необходимость оценки индивидуальной чувствительности не только до начала лечения, но и перед рециклом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Проведенные исследования установили возможность с помощью хемилюминесцентного (XJI) анализа реактивности нейтрофильных гранулоцитов крови до начала интерферонотерапии определять индивидуальную чувствительность к препарату, а также осуществлять подбор оптимальной дозы. Это дает возможность корригировать дозу препарата в процессе интерферонотерапии, что позволит оптимизировать схему лечения и повысить клиническую эффективность иммунотерапии.

По результатам исследования получены 2 приоритетные справки на изобретения.

Результаты проведенных исследований внедрены в практическую работу Красноярского краевого онкологического центра, клиники ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярского краевого центра по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре биохимии и физиологии человека и животных Красноярского государственного университета и кафедре клинической иммунологии Красноярской государственной медицинской академии.

Работа поддержана ККФН (конкурсный грант 11F0164C, 2002-2003гг.).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Иммунные нарушения у больных ПКР характеризуются изменением фенотипического спектра лимфоцитов и параметров интерферонового статуса, а также изменением функциональной активности нейтрофильных грану-лоцитов периферической крови.

2. Хемилюминесцентный анализ реактивности нейтрофильных грану-лоцитов при воздействии реаферона in vitro позволяет объективно оценить индивидуальную клеточную чувствительность к данному препарату у больных ПКР.

3. После 1-го курса реаферонотерапии чувствительность нейтрофильных гранулоцитов больных ПКР к воздействию данного препарата in vitro изменяется в 85% случаев, что необходимо учитывать для повышения клинической эффективности иммунотерапии в каждом конкретном случае.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ: Основные положения доложены и обсуждены на международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодая наука - XXI веку» (Иваново, 2001), на V научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2001» (Санкт-Петербург, 2001), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии» (Кемерово, 2002), на итоговой научно-практической конференции НИИ Медицинских проблем Севера СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2002), на XI международном симпозиуме «Гомеостаз и экстремальные состояния организма» (Красноярск, 2003), на VII Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Метаболические механизмы иммунореактивности» (Красноярск, 2004), на III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкорадиоло-гии» (Красноярск, 2004), на Объединенном иммунологическом форуме (III Съезд иммунологов России и VI Национальный конгресс РААКИ) (Екатеринбург, 2004), на заседании Красноярского регионального отделения РААКИ (Красноярск, 2004).

ПУБЛИКАЦИИ: Основные положения диссертации опубликованы в 23 печатных работах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 8 рисунками, список литературы включает 176 библиографических изданий (97 отечественных и 89 иностранных).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Шкапова, Екатерина Алексеевна

выводы

1. Общей закономерностью развития иммунопатологических состояний у больных ПКР является повышение содержания зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), увеличение количества экспрессирующих HLA-DR+ CD3+-клеток, снижение количества С019+-клеток и повышение относительных уровней синтеза IgA и IgG.

2. У больных ПКР после хирургического лечения (через 14 дней) состояние иммунного статуса характеризуется повышением иммунорегуля-торного индекса, снижаем содержания С016+/56+-лимфоцитов, и сохранением увеличенной экспрессия маркеров активации Т-клеток (HLA-DR+), на фоне повышенного синтеза IgA, IgM и IgG.

3. У больных ПКР до операции изменена кинетика и повышен уровень XJI ответа нейтрофильных гранулоцитов крови. Через 14 дней после операции при нормализации кинетики сохраняется повышенным уровень спонтанного ХЛ ответа, и резко увеличены показатели индуцированной ХЛ. Через 1,5 месяца наблюдается снижение компенсаторных возможностей нейтрофильных гранулоцитов.

4. У больных ПКР до и после хирургического лечения повышено содержание ИФН в сыворотке крови и увеличена спонтанная продукция ИФН-у мононуклеарами периферической крови. Через 14 дней после операции наблюдается снижение спонтанной продукции ИФН-а в сочетании с повышенной способностью мононуклеаров периферической крови к индуцированной выработке ИФН-у и ИФН-а.

5. Воздействие реаферона in vitro на нейтрофилы периферической крови больных ПКР до операции не приводит к изменению кинетики и уровня ХЛ ответа. Через 14 дней после операции отмечается изменение кинетики ХЛ ответа при наличии реаферона в реакционной среде в дозах 4000 ME и 10000 ME, а также площади индуцированной ХЛ кривой при дозе 10000 ME. Через 1,5 месяца после хирургического лечения расширяется диапазон доз реаферона, в ответ на которые нейтрофилы реагируют изменением параметров XJI. Появляется чувствительность к низкой дозе реаферона - 2000 ME.

6. Установлено, что у больных ПКР через 3 недели после 1-го курса реа-феронотерапии в 85% случаев изменяется XJI ответ нейтрофильных гранулоцитов крови на реаферон in vitro относительно показателей ХЛ перед началом иммунотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Взаимодействие организма и опухоли является одной из проблем современной иммунологии опухолей. Значение иммунного ответа на развитие опухоли хорошо известно из классической экспериментальной иммунологии опухолей и исследованиям по "иммунологическому надзору" (термин, предложенный Бернетом и сейчас включающий в себя значительно более широкое понятие), а также из современных исследований по механизму естественной противоопухолевой резистентности. За последние годы установлено существенное значение фактора иммунодепрессии в развитии опухолей. Кроме того, большое внимание уделяется исследованию иммунологической реактивности организма и изучению взаимосвязи уровня иммунного ответа с клиническим течением и прогнозом заболевания, т.к. отмечено, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается изменениями показателей различных звеньев иммунного ответа [31].

Активное использование иммуномодуляторов началось в 70-х гг. XX века, когда было показано, что использование ряда различных препаратов способствовало восстановлению иммунологических показателей. Клинические исследования, проведенные в то время, выявили как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лечения: наряду с данными об эффективности некоторых иммуномодуляторов было показано, что неадекватное применение препаратов способствовало ускорению опухолевого роста и гибели больного [25]. В настоящее время свыше 40 препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, разрешены к применению в России; это в основном цитокины, препараты тимуса и синтетические препараты. Большинство иммуномодуляторов обладает хорошо изученным механизмом действия с преимущественным влиянием на то или иное звено иммунной системы, хотя, в зависимости от различных условий, препарат может оказывать влияние и на другие ее компоненты. Все это указывает на необходимость предварительной оценки параметров иммунной системы в каждом конкретном случае с последующим назначением соответствующего препарата. В последние годы проведено большое количество исследований по использованию иммуномодуляторов для коррекции иммунологических показателей у больных, получающих химиотерапию. Оказалось, что применение этих препаратов способствует уменьшению токсичности химиопрепаратов, сокращению сроков восстановления лейкоцитов, снижению заболеваемости от вирусных инфекций, а в ряде случаев - увеличению продолжительности ремиссии [31,50]. Особое место среди исследуемых препаратов занимают ци-токины; исследования последних лет показали эффективность их использования при некоторых злокачественных новообразованиях, в частности, при ПКР [44].

В связи с этим целью исследования явилось изучение фенотипических и функциональных особенностей иммунокомпетентных клеток и клеточной чувствительности нейтрофильных гранулоцитов in vitro к интерферону у больных ПКР до операции, и в динамике после хирургического лечения.

На базе Краевого онкологического центра проведены динамические наблюдения за больными ПКР(ТзЫоМо) до хирургического лечения (N=132), через 14 дней после оперативного вмешательства (N=45) и через 1,5 месяца после радикальной нефрэктомии (N=12), а также пациенты после 1-го курса реаферонотерапии (N=20) в возрасте 40-55 лет. В качестве контрольной группы были обследованы 30 здоровых доноров.

Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивали с помощью метода проточной цитофлюориметрии, используя FACS-Calibur (Becton Dickinson, USA) и реагенты Simul Test IMK-lymphocyte Kit (USA). Концентрацию иммуноглобулинов класса A, M и G в сыворотке определяли методом радиальной иммунодиффузии [140].Содержание ЦИК в сыворотке определяли турбидиметрическим методом [124]. В супернатантах мононуклеаров периферической крови, культивированных в течение 72 часов, оценивали уровень спонтанной и стимулированной продукции ИФН-а и ИФН-у методом твердофазного иммуноферментного анализа, с помощью тест-систем ООО «Протеиновый контур» (С.-Петербург, Россия). Уровень сывороточного ИФН также определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа на тест-системе ООО «Протеиновый контур». Изучение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и определение влияния различных доз ИФН-а2а на реактивность нейтрофилов проводилось с помощью хемилюминесцентного метода.

Исследование иммунологических показателей у больных ПКР показало изменения в клеточном и гуморальном звене иммунной системы. У пациентов в период до хирургического лечения наблюдалась тенденция к повышению, относительно группы контроля, количества зрелых Т-лимфоцитов. Кроме того, в группе больных ПКР до хирургического лечения обнаружено увеличение концентрации IgA в сыворотке крови и повышенные относительные уровни синтеза IgA и IgG по сравнению с контрольными величинами, что отражает напряжение гуморального иммунитета.

Через 14 дней после хирургического лечения наблюдается позитивная динамика иммунологических изменений у больных ПКР. Повышается величина иммунорегуляторного индекса за счет увеличения содержания CD4+- и понижения количества СЭ8+-лимфоцитов. Однако, наряду с этим, в иммунной системе пациентов после радикальной нефрэктомии все же отмечается сниженный уровень лимфоцитов, NK-клеток, а также тенденция к увеличению экспрессии маркеров активации на Т-лимфоцитах. Это свидетельствует о нарушениях в системе противоопухолевой резистентности организма. Гуморальное звено у больных ПКР после хирургического лечения «работает» в усиленном режиме, о чем свидетельствует увеличение по сравнению с контрольными значениями относительного уровня синтеза IgA, IgM и IgG.

Анализ функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов у больных ПКР показал, что в клетках больных ПКР до хирургического лечения процессы синтеза активных форм кислорода протекают более активно, чем в нейтрофилах здоровых людей, что свидетельствует об исходно повышенных энергетических затратах нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с исследуемой патологией. Однако при дополнительной функциональной нагрузке in vitro в нейтрофильных гранулоцитах лиц с ПКР до хирургического лечения не наблюдается адекватного усиления кислородного метаболизма клеток относительно уровня здоровых доноров, что отражает пониженные резервные метаболические возможности данной клеточной популяции.

У больных ПКР через 14 дней после оперативного вмешательства сохраняется повышенный уровень кислородного метаболизма нейтрофильных гранулоцитов, но, следует отметить увеличение времени, за которое клетка достигает максимальной интенсивности продукции высокоэнергетических оксидантов. Это способствует менее быстрому истощению функционально-метаболической активности клетки, что, безусловно, является положительным изменением. При изучении функционального ответа нейтрофильных гранулоцитов на стимуляцию опсонизированным зимозаном выявлено, что «респираторный взрыв», регистрируемый с помощью XJI анализа становится еще более выраженным не только по сравнению с уровнем, зафиксированном в контрольной группе, но и превышает соответствующие параметры больных ПКР в период до хирургического лечения. Это отражает повышенные компенсаторные возможности нейтрофильных гранулоцитов у прооперированных пациентов.

Через 1,5 месяца после радикальной нефрэктомии в функциональном состоянии нейтрофильных гранулоцитов больных ПКР были зарегистрированы следующие изменения. Значимо замедлилась скорость синтеза активных форм кислорода за единицу времени относительно группы контроля, однако уровень продукции высокоэнергетических оксидантов остался на прежнем, повышенном относительно группы контроля уровне. При проведении нагрузочных проб с опсонизированным зимозаном, на фоне высокой интенсивности «респираторного взрыва» отмечается значительное снижение компенсаторных возможностей нейтрофилов в данной группе пациентов.

Корреляционный анализ параметров иммунного статуса и XJI ответа нейтрофилов показал увеличение числа взаимосвязей у больных ПКР до хирургического лечения и снижение числа коррелирующих между собой параметров у прооперированных пациентов относительно группы контроля. Кроме того, установлено, что в группе больных ПКР до операции преобладают отрицательные корреляционные взаимосвязи, однако после хирургического лечения соотношение положительных и отрицательных корреляций составляет 1:1, как и в группе здоровых доноров. Необходимо отметить, что в группе здоровых доноров большинство корреляций выявлено между параметрами спонтанного XJI ответа нейтрофилов и Т-клеточным звеном иммунной системы. У больных ПКР до хирургического лечения значительно увеличивается число корреляционных взаимосвязей с параметрами индуцированной ХЛ и появляются взаимосвязи с показателями, характеризующими гуморальное звено. Через 14 дней после операции снижается число корреляций с показателями Т-клеточного звена. В то же время выявляются взаимосвязи между содержанием В-лимфоцитов, уровнем ЦИК и параметрами ХЛ ответа нейтрофилов.

К показателям, характеризующим функциональное состояние иммуно-компетентных клеток относятся параметры ИФН-статуса. В сыворотке крови больных ПКР как до, так и после хирургического лечения отмечалось повышенное, относительно уровня контрольных значений, содержание ИФН. Также, в обеих группах пациентов наблюдалась повышенная спонтанная продукция ИФН-у мононуклеарами периферической крови по сравнению с соответствующим параметром здоровых доноров. Однако уровень индуцированной продукции данного цитокина клетками пациентов с ПКР различается в зависимости от периода: до или после операции, а именно, мононуклеары периферической крови больных до хирургического лечения продуцируют

ИФН-у примерно на уровне клеток здоровых доноров (статистически значимых отличий между этими группами выявлено не было). В период после оперативного вмешательства мононуклеары периферической крови более интенсивно реагируют на стимул, и, как следствие этого, наблюдается повышенный уровень продукции ИФН-у. Кроме того, у больных ПКР через 14 дней после хирургического лечения наблюдалось снижение спонтанной продукции ИФН-а по сравнению с соответствующим показателем в группе больных до операции. Уровень стимулированной продукции ИФН-а мононуклеарами периферической крови больных ПКР снижен относительно контрольных величин. При этом отмечается повышение уровня индуцированной продукции ИФН-а у прооперированных пациентов по сравнению с показателями больных ПКР до хирургического лечения.

Вероятно, изменения ИФН-продуцирующей системы у больных ПКР, зарегистрированные в период до хирургического лечения, являются следствием опухолевой иммуносупрессии. Так, у больных ПКР до операции отмечается дисбаланс продукции ИФН-у мононуклеары периферической крови -повышенный спонтанный уровень этого цитокина не сопровождается адекватным увеличением продукции ИФН-у в ответ на стимуляцию. Возможно, это обусловлено снижением функционально-метаболических компенсаторных возможностей иммуноцитов. Также это может быть связано с нарушением рецепторного аппарата и/или сигнал-передающих систем иммунокомпе-тентных клеток. Кроме того, у пациентов в период до операции отмечены нарушения синтеза ИФН-а в ответ на стимуляцию in vitro, хотя усиленного спонтанного синтеза ИФН-а по сравнению с контрольным уровнем не было обнаружено.

Необходимо отметить, что через 14 дней после хирургического лечения отмечается положительная динамика изменений параметров ИФН статуса, в частности повышаются резервные возможности мононуклеары периферической крови к выработке ИФН-у. Однако полного восстановления ИФНпродуцирующей системы не наблюдается. Установлено, что после удаления очага иммуносупрессии сохраняется повышенным уровень спонтанной продукции ИФН-у относительно контрольного диапазона.

На фоне относительного восстановления ИФН-у-продуцирующей системы, совершенно другая картина наблюдается при оценке изменений ИФН-а-продуцирующей системы. Выявлен пониженный по сравнению с параметрами в дооперационный период уровень спонтанной продукции ИФН-а. Кроме того, не смотря на увеличение уровня индуцированной продукции ИФН-а относительно параметров в группе больных ПКР до хирургического лечения, концентрация ИФН данного класса не достигает контрольного уровня. Таким образом, по результатам проведенных исследований можно констатировать дефицит продукции эндогенного ИФН-а у больных ПКР как до, так и через 14 дней после хирургического лечения, что дает основание для проведения иммунотерапии препаратами ИФН-а у данной категории больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шкапова, Екатерина Алексеевна, 2005 год

1. Абдарашилова, Н.Ф. Влияние антибиотиков на систему генерации ней-трофилами крови активных форм кислорода/ Н.Ф. Абдарашилова, Ю.А. Романов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2001.-Т.З, №12.-С.641-643.

2. Авдеева, Ж.И. Препараты системы цитокинов/ Ж.И. Авдеева, И.А. Алпатова, Н.В. Медуницин// Цитокины и воспаление.-2002.-Т.1, № 2.-С. 33.

3. Алексеев, К.В. Лекарственные формы интерферона / К.В. Алексеев, Е.А. Шалдырван //Антибиотики и химиотерапия.-1990.-№9.-С.51-54.

4. Анджапаридзе, О.Г. Интерферон и терапия онкологических заболеваний/ О.Г. Анджапаридзе, Э.Р. Пилле //Вопросы вирусологии.-1989,-№5.-С.517-523.

5. Анисимова, Н.Ю. Выявление возможных механизмов повышения содержания растворимых рецепторов цитокинов в крови здоровых доноров и онкологических больных/ Н.Ю. Анисимова, А.Р. Тугуз., И.В.Чикилева // Иммунология.-2003.-№2.-С.80-82.

6. Бани, С. Влияние эмболизации почечной артерии на результаты лечения больных раком почки/ С. Бани, В. Лейзеринг, А. Бартусевиченс //Урология и нефрология.-1992.-Т.З, №1.-С.15-17.

7. Баркова, Е.П. Экспрессия рецепторов для человеческих а- и у-интерферонов на поверхности мононуклеарных клеток периферической крови при вирусных инфекциях/ Е.П. Баркова, Ф.Г. Нагиева, В.П. Кузнецов //Вопросы вирусологии.-1999.-№1.-С.16-18.

8. Бережная, Н.М. Иммунитет и злокачественные новообразования / Н.М. Бережная //Вестник РАМН.-1998.-№ l .-С.20-31.

9. Бережная, Н.М. Противоопухолевая защита и механизмы формирования аллергических заболеваний/ Н.М. Бережная // Int.J. of Immunoreha-bil itation.-1998.-№ 10.-C. 127-135.

10. Ю.Бернштейн, JI.M. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез/ JI.M. Бернштейн //Вопросы онкологии.-2001.-№2.-С.148-155.

11. Василенко, Р.Н. Изучение иммунорегуляторных свойств реаферона / Р.Н. Василенко, К.Э. Кондаков, Л.Н. Семенкова //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-1989.-№12.-С.54-57.

12. Возианов, А.Ф. Показания и техника консервативной хирургии рака почки/ А.Ф. Возианов, А.Ю. Щербак, А.А. Джамаль, С.А. Бондаренко //Клиническая хирургия-1992.-№ 12.-С.44-46.

13. Волкова, М.А. Основные представления об интерферонах/ М.А. Волкова //Гематология и трансфузиология.-1999.-№4.-С.32-36.

14. Воробьёв, А.А. Оценка эффективности препарата Ронколейкин у пациентов с почечноклеточным раком / А.А. Воробьёв, М.И. Карелин, B.C. Яковлева, М.Н. Смирнов // Тезисы VI Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство".-1999.-С. 141.

15. Ганзен, Т.Н. Почечноклеточный рак: морфогенез, клинико-морфологическая характеристика, диф. диагностика: Автореф. дис. д-ра мед. наук./ Т.Н. Ганзен-М.-1993.

16. Ганова, Л.А. Иммуномодулирующие эффекты а-интерферона при инфекции Pseudomonas aeruginosa / Л.А. Ганова, Н.Я. Спивак,

17. В.А.Знаменский //Бюллетень экспериментальной биологии и медици-ны.-1996.-Т.5, №8.-С.124-127.

18. Гарин, A.M. Справочник практической химиотерапии опухолей/ A.M. Гарин, А.В. Хлебное -М.-1995.-3 Юс.

19. Головизнин, М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии/ М.В. Головизнин //Иммунология.-2001 .-№6.-С.4-10.

20. Горбань, А.Н. Обучение нейронных сетей/ А.Н. Горбань -М.:СП Пара-Граф.-1990.-160с.

21. Громова, Е.П. Кинетика цитокинов в сыворотке крови, моче и отделяемом из дренажей в периоперационном периоде у больных раком почки/ Е.П. Громова, А.Р. Тугуз, М.В. Киселевский, В.Б. Матвеев // Иммуно-логия.-2003.-№4.-С.232-235.

22. Дамбаева, С.В. Влияние некоторых иммуномодуляторов на функциональную активность фагоцитарных клеток периферической крови доноров / С.В. Дамбаева, Д.В. Мазуров, Н.М. Голубева, Б.В. Пинегин //Иммунология.-2000.-№6.-С. 15-20.

23. Дамбаева, С.В. Оценка продукции активных форм кислорода методом лазерной проточной цитометрии в клетках периферической крови человека/ С.В. Дамбаева, Д.В. Мазуров, Б.В. Пинегин //Иммунология.-2001.-№6.-С.58-60.

24. Долгих, В.Т. Опухолевый рост / В.Т. Долгих -М.: Медицинская книга,2001.-81С.

25. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии/ Ф.И. Ершов -М.-1996.-240С.27.3енков, Н.К. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика/ Н.К. Зенков, Е.Б. Меныцикова, С.М. Шергин -Новосибирск.-1993.-181с.

26. ЗО.Зимушко, Е.И. Клиническая иммунология/ Е.И. Зимушко, Е.С. Белозе-ров, Ю.А. Митин -СПб.- 2001.-576с.31 .Кадагидзе, З.Г. Иммуномодуляторы в онкологии/ З.Г. Кадагидзе //Медицинский научный Internet журнал "MedWeb".-2002.-N1 .-С.70-74.

27. Казначеев, К.С. Механизмы развития цитокин-индуцированного апоп-тоза/ К.С. Казначеев // Гематология и трансфузиология.-1999.-№1.-С.40-43.

28. Караулов, А.В. Направленная регуляция иммунных реакций в профилактике и лечении заболеваний человека/ А.В. Караулов, С.И. Соку-ренко, О.В. Калюжин // Иммунопатология, аллергология, инфектоло-гия.-2000.-№ 1 .-С. 1 -7.

29. Касти, Дж. Большие системы: Связность, сложность и катастрофы/ Дж. Касти -М.:Мир.-1982.-216с.

30. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета/ С.А. Кетлинский, М.Н. Калинина //Иммунология.-1995.-№3.-С.30-44.

31. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы/ С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев-СПб.-Гиппократ.-1992.-256с.

32. Кешишян, Е.С. Система интерферона и ее возрастные особенности. Применение препаратов интерферона в неонатальном периоде/ Е.С. Кешишян, Т.Б. Кахосов //Российский вестник перинатологии и педиатрии.-1993 .-№3 .-С. 15-18.

33. Клебанов, Г.И. Клеточные механизмы прайминга и активации фагоцитов / Г.И. Клебанов, Ю.А. Владимиров // Успехи современной биологии.-1999.-Т.119, №5.-С.461-474.

34. Козлов, В.К. Дисфункции иммунной системы и патогенетическая им-муноориентированная терапия цитокинами/ В.К. Козлов // Цитокины и воспаление.-2002.-Т.1, №2.-С.34.

35. Козлов, В.К. Патогенетическая иммуноориентирванная терапия при тяжёлой хирургической патологии/ В.К. Козлов, В.Ф. Лебедев, А.Д. Толстой // Цитокины и воспаление.-2002.-Т.1, № 2.-С.45.

36. Козлов, В.К. Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных/ В.К. Козлов, О.Е. Молчанов, Г.М Жаринов //

37. Сб. "Успехи клинической иммунологии и аллергологии", том III. Под ред. А.В. Караулова.-М.: изд-во регионального отделения РАЕН.-2002.-С.263-279.

38. Кондратьев, В.Б. Интерфероны в лечении диссеминированных опухолей почки/ В.Б. Кондратьев // Материалы третьей ежегодной Российской онкологической.-СПб.-1999.-С.254.

39. Кондрашова, Е.А. Хемилюминесценция как наиболее чувствительный метод иммуноферментного анализа и его применение / Е.А. Кондрашо-ва, М.Г. Кожанова //Клиническая лабораторная диагностика.-1999.-№9-С.32.

40. Кузовкова, Н.А. Оценка функциональной активности клеток системы иммунитета на субклеточном уровне/ Н.А. Кузовкова, А.В. Жукоцкий // Иммунопатология, аллергология, инфектология.-2001.-№3.-С.31-37.

41. Кулаков, В.В. Изучение цитостатической и цитотоксической активности нейтрофилов периферической крови человека/ В.В. Кулаков, Н.В. Воробьева, Б.В. Пинегин // Иммунология.-1997.-№4.-С. 19-20.

42. Курпетев, O.K. Механизмы развития и пути преодоления химиорези-стентности опухолей/ O.K. Курпетев, А.Ф. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов // Вопросы онкологии.-2002.-№4.-С.48-51.

43. Лаврова, B.C. Нейтрофилы и злокачественный рост / B.C. Лаврова, Н.В. Чердынцева, Н.В. Васильев. -Томск.-1992.-124с.

44. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин-М.: Высшая Школа.-1980.-293с.

45. Любимов, Г.Ю. Хемилюминесцентный анализ/ Г.Ю. Любимов //Иммунология.-1991 .-№ 1 -С.40-49.

46. Ляшенко, В.А. Макрофаги в инфекционном процессе/ В.А. Ляшенко //Иммунология.-1995.-№4.-С.48-52.

47. Мазо, Е.Б. Резекция почки при раке/ Е.Б. Мазо, Л.Г. Артемова, Б.А. Герливанов // Урология и нефрология-1992.-№4-6.-С.6-10.

48. Малашенкова, И.К. Интерфероны и индукторы их синтеза/ И.К. Мала-шенкова, Э.Б. Тазулахова, Н.А. Дидковский //Терапевтический архив.-1998.-№11.-С.35-39.

49. Малько, В.М. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы/ В.М. Малько, Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Иммунология.-2002.-№3 .-С. 132-138.

50. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге/ А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский.-Новосибирск: Наука, 1989.- 344с.

51. Маянский, Д.Н. Лекции по клинической патологии/ Д.Н. Маянский, И.Г. Урсов -Новосибирск.-1997.-249с.

52. Маянский, Д.Н. Диагностическая ценность лейкоцитарных тестов. II часть. Определение биоцидности лейкоцитов/ Д.Н. Маянский, Д.Д. Цырендоржиев, О.П. Макарова- Новосибирск.-1996.-32с.

53. Мезенцева, М.В. Прогнозирование эффективности интерферонотера-пии при различных формах патологии/ М.В. Мезенцева, А.Н. Наров-лянский, Т.П. Оспельникова//Иммунология.-2001.-№4.-С.42-44.

54. Микич, Г. Роль хирургических методов в лечении диссеминированного рака почки/ Г. Микич // Материалы V Российской онкологической конференции. М.-2001.-С.215.

55. Моисеенко, В.М. / Биотерапия при злокачественных новообразовани-ях/В.М. Моисеенко, Н.Н. Блинов, К.П. Хансон //Российский онкологический журнал.-1997.-№ 5.-С. 57-59.

56. Молчанов, О. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей/ О. Молчанов, И. Попова, М. Козлов, М. Карелин-СПб.-Изд-во СПб университета.-2001.-86с.

57. Наровлянский, А.Н. Клеточная резистентность к интерферону/ А.Н. Наровлянский //Биологические науки.-1991.-№9.-С.5-20.

58. Наровлянский, А.Н. Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах вирусной патологии/ А.Н. Наровлянский, A.M. Амченкова, М.В. Мезенцева //Вопросы вирусологии.-2000.-№3,-С.20-25.

59. Нестерова, И. В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов/ И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова // Гематология и трансфузиология.-1999.-№ 2.-С. 43-45.

60. Нестерова, И. В. Влияние бестима на функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте/ И.В. Нестерова, Н.В. Ко-лесникува, JI.B. Ломтатидзе, А.С. Симбирцев // Гематология и транс-фузиология.-1999.-№ 1.-С.23-26.

61. Никифорова, Н.В.Перекисное окисление в злокачественных опухолях почек человека/ Н.В. Никифорова, Л.А. Ходырева, В.И. Кирпатовский

62. Бюллетень экспериментальной биологии имедицины.-2001.-Т.4, №11.-С.565-567.72.0кулов, В.Б. Адаптивные реакции клеток как основа прогрессии опухолей/ В.Б. Окулов, С.Г. Зубова //Вопросы онкологии.-2000.-№5.-С.505-513.

63. Потапнев, М.П. Иммунорегуляция антимикробной антимикробной активности нейтрофилов человека/ М.П. Потапнев, Д.В. Почковский // Иммунология.-1994.-№5.-С.4-6.

64. Рафальский, В.В. Клиническое применение препаратов интерферона: справочное пособие /В.В.Рафальский -Смоленск: СГМА.- «Русич-принт».- 1997.-240с.

65. Савченко, А.А. Применение хемилюминесцентного анализа для оценки функциональной активности лейкоцитов крови у детей с иммунопатологическими состояниями/ А.А. Савченко, JI.M. Куртасова, Н.А. Ша-кина -Красноярск.-1998.-21с.

66. Сидельникова, В.И. Индивидуальная оценка реактивности гранулоци-тарной системы как универсальный подход к получению высокоинформативных анализов/ В.И. Сидельникова, В.М. Лифшиц //Архив патологии.- 1996.-№5 .-С. 196.

67. Смолиговец, Е.О. Хемилюминесценция гранулоцитов/ Е.О. Смолиго-вец, Н.А. Федоров, Л.С. Малыхина //Лабораторное дело.-1989.-№2.-С.23-26.

68. Сорокин, A.M. Иммуномодулирующая активность отечественных медицинских природных препаратов интерферона-а/ A.M. Сорокин, С.Б. Чекнев, В.П. Кузнецов//Иммунология.-1991.-№1.-С. 17-20.

69. Тотолян, А.А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний/ А.А. Тотолян // Медицинская иммунология,-1999.-Т. 1 .-№ 1 -2.-С.75-109.

70. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы/ А.А Тотолян., И.С. Фрейд-лин -СПб.: Наука.-2000.-231с.

71. Фигурин, К.М. Рак почки/ К.М. Фигурин, К.Э. Подрегульский //Русский медицинский журнал.-1995.-Т.6, №10.-С.665-668.

72. Фрейдлин, И.С. Диагностическая и прогностическая значимость имму-ноцитокиновых тестов/ И.С. Фрейдлин //Клиническая иммунология.-1995.-№1.-С.81-86.

73. Хаитов, P.M. Основные принципы иммуномодулирующей терапии/ P.M. Хаитов, Б.Н. Пинегин // Аллергия, астма и клиническая иммуно-логия.-2000.-№ 1 .-С.9-16.

74. Хемилюминесценция крови в экспериментальной диагностике и клинической онкологии / под ред. В.А Барабая, Е.Е. Чеботарева.- Киев: «Центр».-1984.-198с.

75. Хесин, Я.Н. Система интерферона в норме и патологии/ Я.Н. Хесин, А.Н. Наровлянский, A.M. Амченкова-М.: «Индекс»-1996.-228с.

76. Чекнев, С.Б. Индексы реактивности клеток крови в диагностике и характеристике недостаточности системы интерферона/ С.Б. Чекнев //Иммунология.-2000.-№2.-С.ЗЗ-37.

77. Чекнев, С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам/ С.Б. Чекнев //Иммунология.- 1993.-№6.- С. 8-12.

78. Чекнев, С.Б. Выработка интерферона клетками больных рассеяным склерозом в присутствии лекарственных форм индукторов in vitro / С.Б. Чекнев, М.В. Мезенцева, Н.А. Кобякина, Ф.И. Ершов // Иммуно-логия.-2001 .-№2.-С.30-33.

79. Чекнев, С.Б. Праймирующее действие медицинских препаратов интерферона на клетки крови больных рассеяным склерозом in vitro/ С.Б. Чекнев, М.В. Мезенцева, А.Н. Наровлянский //Иммунология.-2001 №1.-С.39-43.

80. Чекнев, С.Б. Расширенный интерфероновый статус при рассеяном склерозе/ С.Б. Чекнев, А.Н. Наровлянский, М.В. Мезенцева //Иммунология.-2001 .-№1 .-С.36-39.

81. Черенков, В.Г. Клиническая онкология/ В.Г Черенков.-М.: ВУНМЦ.-1999.-С.218-223.

82. Черешнев, В.А. Физиология иммунной системы и экология/ В.А. Че-решнев, Н.Н. Кеворков, Б.А Бахметьев //Иммунология.-2001.-№3.-С.12-16.

83. Ярилин, А.А. Молекулярные основы внеклеточной кооперации при иммунном ответе/ А.А. Ярилин // Современные проблемы аллергии, клинической иммунологии и иммунофармакологии.-2-й национальный конгресс РААКИ.-М.-1998.-С.59-80.

84. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии/ А.А.Ярилин // Иммунология.-1997.-№5.-С.7-14.

85. Baron, S. The interferons. Mechanism of action and clinical applications/ S. Baron, S.K. Tyring, Jr.W.R. Fleishmann//JAMA.-1991.-266, №11.-P. 13751383.

86. Baron, S. Immune and interferon systems/ S. Baron, S.E. Grossberg, G.R. Klimpel -New York: Raven Press.-1984.-123p.

87. Belldegran, E. Immunotherapy for renal cell carcinoma/ E. Belldegran //J. Urol.-1997.-157, №5.-P.67.

88. Bodmer, D. Understanding familial and non-familial renal cell cancer/ D. Bodmer, W. Van Den Hurk, JJ. Van Groningen, M.J. Eleveld, G.J. Martens, M.A. Weterman, A. Geurts Van Kessel // J Hum Mol Genet.-2002.-№ 11 .-P.2489-2498.

89. Borden, E.C. Interferons — expanding therapeutic roles/ E.C. Borden, L.A. Ball //New Engl. J. Med.-326, № 8.-P.1491-1493.

90. Bulow, H. 1st die Adrenalektomie bei der Tumornephrectomie immer reforderlich/ H. Bulow, D. Sebukat, D. Demetrion //Urologe.-1991.-30, №6.-P.341-343.

91. Capon, D. Intreferons: biochemical, cell growth, inhibitory and im-munologykal effects/ D. Capon, H. Shepard // Molec. Cell. Biol.-1985.-5, №2.-P.768-772.

92. Choudhyry, M. Interferons and interleukins in metastatic renal cell carcinoma./ M. Choudhyry, M. Efros, A. Mittelman // Urology.-1993 .-41, №4.-P.67-72.

93. Ciancio, G. Management Of Renal Cell Carcinoma With Level III Thrombus In The Inferior Vena Cava / G. Ciancio, A. Vaidya, M. Savoie, M. Soloway//Urology.-2002.-168, №10.-P.1374-1377.

94. Cirelli, R. Interferons: an overview of their pharmacology/ R. Cirelli, K. Heme, S.K. Tyring // Clin. Immunother.-1989.-5, № 9.-P.22-30.

95. Clare, N. Molecular pathways of CTL-mediated cytotoxity/ N. Clare, C. Wals, A. Glass //Immunol.Rev.-1995.-146, №8-P.33-44.

96. De Mel, W. C. P. Recombinant interferon alpha treatment of hairy cell leukemia wiyhout prior splenectomy/ W. C. P. De Mel // Brit .J. Haemat.-1990.-74, №3.-P.452-456.

97. De Riese, W. Unvestigation of tumor capsule in renal cell carcinoma and its significance for treatment/ W. De Riese, E.P. Allhoff, A. Liedke-Berlin.-1994.-P.47-55.

98. Di Paola, M. Alpha-interferon therapy for essential thrombocithemia/ M. Di Paola, T. Smith // J. Interferon Res.-1994.-14, №6.-P.325-332.

99. Dianzani, F. The Interferon System/ F. Dianzani -London: «Nature».-1993.-181, №5.-P.5-20.

100. Finter, N.B. Lymphoblastoid Aipha-Interferon/ N.B Finter.-London: «Nature».-1995.-P.34-36.

101. Flanigan, R.C. Cytoreductive tumor-nephrectomy in metastatic renal cancer: the results of Southwest Oncology Group trial 8949/ R.C. Flanigan,

102. B.A. Blumenstein, S. Salmon // Urology.-2000.-163, №5.-P.154.

103. Fossa, S.D. Recombinant interferon, alpha with or without vinblastine in metastatic renal cell carcinoma/ S.D. Fossa, N. Raabe, В. Мое //Brit. J. Urol.-1988.-140,. №9.-P.277.

104. Franklin, J.R. Cytoreductive surgery in the management of metastatic renal cell carcinoma: the UCLA experience/ J.R. Franklin, R. Figlin, J. Rauch, B. Gitlitz, A. Belldegrun // Semin Urol Oncol.-1996.-4, №1.-P.230-236.

105. Gallin, J.I. Effects of lymphoblastoid Alpha-interferon/ J.I. Gallin, H.L. Malech //New Engl. J. Med.-1991.-324, №12.-P.509-519.

106. Gewert, D. Interferons in the treatment of human canser/ D. Gewert,

107. C. Salom //J. Interferon Res.-1993.-13, № 8.-P.227-231.

108. Glaspy, J. Therapeutic options in the management of renal cell carcinoma/ J. Glaspy //Seminars in Oncology.-2002.-29, № 3.-P.41-46.

109. Grander, D. Interferon therapy in myelomatosis/ D. Grander, M.-L. Lundcqvist //Lancet.-1990.-336, №11.-P.337-340.

110. Gresser, J.Effect of alpha-interferon therapy on born marrow fibrosis in hairy cell leukemia/ J. Gresser, M.G. Tovey // J. Nat. Cancer Inst.-1970.-45, № 3.-P.365-374.

111. Hanninen, K. Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal cell carcinoma: risk and benefits in 215 consecutive singl institution patients/ K. Hanninen// Urology-1996.-155, №12.-P. 19-25.

112. Haskova, V. Simple method of circulating immune complex detection in human sera by polyethylene glycol precipitation/ V. Haskova, J. Kaslik, J. Riha, J. Rovensky //J.Immunol.-1978.-154, №8.-P.399-406.

113. Hauptmann, R. Anti-retroviral effects of interferon-alpha/ R. Hauptmann, P. Swetly//Nucl. Acids Res.- 1985.-13, №3.-P.4739-4741.

114. Herman, R. Multiple human interferons genes/ R. Herman, S. Baron //Nature.-1970.-226, №4.-P.l 68-176.

115. Herrlinger, A. What are the benefits of extended dissection of the regional lymph nodes in the therapy of renal cell carcinoma/ A. Herrlinger, R. Schrott, A.Sigler // Urology-1991-146, N5.-P. 1224-1227.

116. Johnson, K.P. Interferon is effective in relapsing-remitting-multiple sclerosis/ K.P. Johnson, J.I. Grinstein //Neurology-1990.-40, №5.-P.261-268.

117. Katho, Norio Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma/ Norio Katho, Yoshinori Ono, Shin Yamada //J. Jap.Soc. Cancer Therapy-1994.-29, №2.-P.515.

118. Kim, B. Surgical resection following interleukin 2 therapy for metastatic renal cell carcinoma prolong remission/ B. Kim, A.C. Louie // Arch.Surg.-l 992.-127, № 11 .-P. 1343.

119. Kirkali, Z. Advances in the treatment of metastatic renal cell carcinoma/ Z.Kirkali //Update in Urological Oncology.-Turkey-1996.-P.2224-2228.

120. Kirkwood, J. Cancer immunotherapy: The interferon experience / J. Kirkwood //Seminars in Oncology-2002.-29, №3.-P. 18-26.

121. Krown, S.E. Prolonged effect of alpha interferon/ S.E. Krown //Hemat. Oncol. Clin. N. Amer.-1991.-2,№12.-P.311-316.

122. Kuznetsov, V.P. Adjunctive immunocorrecton therapy (AIT) for solid tumors: questions of tactics / V.P. Kuznetsov //International J. on immu-norehabilitation.-2000.-2, № 1 .-P.37-47.

123. Lee, C. Suppression of clusterin expression enhanced cisplatin-induced cytotoxicity on renal cell carcinoma cells/ C. Lee, R. Jin, C. Kwak, H. Jeong, M. Park, N. Lee, S. Lee // Urology.-2002.-60, №5.-P.516.

124. Li, J. Alpha-interferon for induction of remission in hairy cell leukemia/ J. Li, R.S. Franco, T. Cheng //Blood.-1997.-90, №10.-P.3449-3451.

125. Liao, M.J. Leukinferon-a new drag, for immunoreahabilitation after cytostatic therapy/ M.J. Liao, N. Lee, M. Diapola //J. Interferon Res.-1994.-14, №1.-P. 183-185.

126. Liles, W.C. Review: Nomenclature and biologic significance of cytokines involved in inflammation and the host immune Response/ W.C. Liles, Van W.C. Voorhis //J. Inf. Dis.-1995.-123, №7.-P.1573-1580.

127. Mancini, G. Immunochemical quantitation of antigens by single radial diffusion/ G. Mancini, A.O. Carbonaro, J.F. Haremans //Immunochemistry.-1965.-2, № 3.-P.235-255.

128. Messing, E. Phase III Study of Interferon Alfa-NL as Adjuvant Treatment for Resectable Renal Cell Carcinoma: An Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup Trial/ E. Messing, J. Manola, G. Wilding // J. Clin. 0ncol.-2003 .-21, №5 .-P. 1214-1222.

129. Mickisch, G.N. Tumornephrectomy plus interferon-alpha is superior to interferon-alpha alone in metastatic renal cell carcinoma/ G.N. Mickisch,

130. A. Garin. // Urology.-2000.-163 ,№5.-P. 176.

131. Mickisch, G.N. Value of tumorenephrectomy in conjunction with immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial (EORTC30947)/ G.N. Mickisch, A. Garin. // Eur Urol 2000.37, №4.-P.55.

132. Motzer, R.J. Phase III Trial of Interferon Alfa-2a With or Without 13-cis-Retinoic Acid for Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma/ RJ. Motzer, B.A. Murhy, J. Bacik //J. Clin. 0ncol.-2000.-18, №2.-P.2972-2980.

133. Motzer, RJ. Effect of cytokine therapy on survival for patients with advanced renal cell carcinoma/ R.J. Motzer, B.A. Murhy, J. Bacik // J Clin 0ncol.-2000.-l 8, №2.-P. 1928-1935.

134. Motzer, R. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma/ R. Motzer, J. Bacik,

135. B. Murphy //J. Clin. 0ncol.-2002.-20, №3.-P.289-296.

136. Muss, H.B. The role of biological response modifiers in metastatic renal cell carcinoma/ H.B. Muss //Semin. Oncol.- 1988.-15, №6.-P.30-34.

137. Muss, H.B. Recombinant alfa interferon in renal cell carcinoma/ H.B. Muss, J.J. Costanzi, R. Leavitt //Cllin. Oncol.-1987.-5, № 4.-P.286-291.

138. Nason-Burchenal, K. Hematologic remission and citogenic impruve-ment induced by recombinant human interferon alpha in chronic myelogenous leukemia/ K. Nason-Burchenal, D. Gandini //Blood.-1996.-88, №9,-P.3926-3936.

139. Nassir, A. Multilocular cystic renal cell carcinoma: a series of 12 cases and review of the literature/ A. Nassir, J. Jollimore, R. Gupta, D. Bell, R. Norman // Urology.-2002.-60, №2.-P.421.

140. Negrier, S. Treatment of Patients With Metastatic Renal Carcinoma With a Combination of Subcutaneous Interleukin-2 and Interferon Alfa With or Without Fluorouracil/ S. Negrier, A. Caty, T. Lesimple // J. Clin. Oncol.-2000.-18,-№5.-P.4009-4015.

141. Nests, D. Interferons. Biological Activities and Clinical Efficacy / D. Nests-Berlyn.-1997.-P. 12-16.

142. O'Keefe, S.C. Thrombocytosis is Associated With a Significant Increase in the Cancer Specific Death Rate After Radical Nephrectomy/ S.C. O'Keefe, F.F. Marshall, M.M. Issa, M.P. Harmon, J.A. Petros // Urology.-2002.-168, №3 .-P. 1378-13 80.

143. Pizzocaro, G. Interferon Adjuvant to Radical Nephrectomy in Robson Stages II and III Renal Cell Carcinoma: A Multicentric Randomized Study / G. Pizzocaro, L. Piva, M. Colavita //J. Clin. 0ncol.-2001.-19, №6.-P.425 -431.

144. Pritchyk, K.M. Metastatic renal cell carcinoma to the head and neck/ K.M. Pritchyk, B.A. Schiff, K.A. Newkirk, E. Krowiak, Z.E. Deeb // Laryn-goscope.-2002.-l 12, №7.-P.1598-1602.

145. Ribeiro, R.A. IL-8 causes in vivo neutrophil migration by a cell, dependent mechanism/ R.A. Ribeiro // Immunology.-1991.-72, №5.-P.472-477.

146. Schulz, U. Die Strahlentherapie des Nierenkarzinoma/ U. Schulz //Urologe-1986.-25, №l.-P.4-6.

147. Sella, A. Surgery following response to interferon-a-based therapy for residual renal cell carcinoma/ A. Sella, D.A. Swanson.//Urology.-1993.-Vol.149.-P.19.

148. Shows, T.B. Clustering of leucocyte and fibroblast interferon genes on human chromosome/ T.B. Shows, A.Y. Sakaguchi, S.L. Naylor //Science-1982.-218, №3.-P.373-374.

149. Spiegel, R.J. Intron-A: Clinical overview and future directions/ R.J. Spiegel //Semin Oncol.-1988.-13, №11.-P.89-101.

150. Stadler, W.M. Low dose interleukin-2 in the treatment of metastatic renal cell carcinoma/ W.M. Stadler, M.J. Vogelzang // Sem. Oncol.-1995,-22, №7.-P.67.

151. Staehler, G. Organerhaltende operative Therapie bei Nierentumoren/ G. Staehler, G. Ernst //Urologie.-1985.-24, №2.-P.330-333.

152. Steinbach, F. Organerhaltende Chirurgie des Nierenzellkarzinoms/ F. Steinbach, J. Thuroff, M. Stockle //Dtsch. Med. Wschr.-l 991.-116, №4.-P.121-127.

153. Tigrani, V.S. Potential role of nephrectomy in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: a retrospective analysis/ V.S. Tigrani // Urology.-2000.-55, №4.-P.36-40.

154. Torti, F.M. Alpha-interferon in superficial bladder cancer: A Northern California Oncology Group Study/ F.M. Torti, L.D. Shortliff, R.D. Williams //J Clin Oncol.-1988.-6, №10.-P.476-483.

155. Umeda, T. Phase II study of alpha interferon on renal cell carcinoma/ T. Umeda, T. Niijima //Cancer.-1986.-58, № 4.-P.1231-1235.

156. Uze, G. a- and y- interferons and their receptor and their friends and relations/ G. Uze, G. Lutfalla, K.E. Mgenesen //J. Interferon and Cytokine Res.-1995.-59, №l.-P.3-26.

157. Wadler, S. Principles in the Biomodulation of Citotoxic Drugs by Interferons/ S. Wadler, E.L. Schwartz //Semin Oncol.- 1992.-19, №2.-P.45-48.

158. Wadler, S. Clinical update on the role of fluorouracil and recombinant interferon alpha-2a in the treatment of carcinoma/ S. Wadler, P. Wiernik //Semin Oncol.-1990.-17, №2.-P.16-21.

159. Weissmann, C. Interferons researches: pattern and properties/ C. Weissmann //Progr. Nucl. Acid Res. molec. Biol.-l986.-33, №9.-P.251-255.

160. Wenzel, C. Capecitabine in the treatment of metastatic renal cell carcinoma failing immunotherapy/ C. Wenzel, J. Locker, M. Schmidinger //American Journal of Kidney Diseases.-2002.-39, №l.-P.48-54.

161. Wills, R.J. Clinical pharmacokinetics of interferons/ R.J. Wills // Clin Pharmacokinet.-1990.-19, №5.-P.390-399.

162. Wirth, M.P. Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma/ M.P. Wirth // Urol. Clin.N.Amer.- 1993.-2, №1.-P. 283-295.

163. Zhend, H. Attenuation of tumor necrosis factor-induced endothelial cell autoxicity and neutrophyl chemiluminescence/ H. Zhend, J. Growley, J. Chan //Amer.Rev.Respir.Dis.-1990.-142, №5.-P.l 073-1078.