Фенилкарбоновые кислоты при бактериальных воспалительных процессах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Бедова, Александра Юрьевна

• Бедова, Александра Юрьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Бедова, Александра Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Фенилкарбоновые кислоты при нарушениях иммунореактивности 8 и бактериальных инфекциях (обзор литературы)

1.1 Актуальность проблемы инфекции при критических состояниях

1.2 Рольнейтрофилов в защите от инфекции

1.3 Фенилкарбоновые кислоты и их биологические свойства

1.3.1 Предпосылки к исследованию

1.3.2 Источники фенилкарбоновых кислот

1.3.3 Нарушение выведения фенилкарбоновых кислот

1.3.4 Биологические свойства фенилкарбоновых кислот 31 ГЛАВА 2. Материалы и методы 36 ГЛАВА 3. Модификация и адаптация методики определения фенилкарбоновых кислот (результаты собственных исследований)

3.1 Подбор инструментальных параметров анализа

3.2 Модификация пробоподготовки

3.3 Апробация адаптированной методики 45 ГЛАВА 4. Концентрации фенилкарбоновых кислот (ФКК) в норме и их изменение при бактериальных воспалительных процессах разной степени 49 тяжести (результаты собственных исследований)

4.1 ФКК в группе контроля (здоровые доноры)

4.2 ФКК при локальных (амбулаторные больные) и тяжелых (больные

отделения реаниматологии) инфекциях

4.3 ФКК у больных с разной степенью органных нарушений 57 ГЛАВА 5. Влияние фенилкарбоновых кислот на фагоцитарную функцию нейтрофилов (результаты собственных экспериментальных исследований) 63 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 71 ВЫВОДЫ 73 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - Аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

БСТФА - (Ы,0-бис-триметилсилил) трифторацетамид

ГХ-МС - газовая хромато-масс-спектрометрия

ГХ-ПИД - газовая хроматография с пламенно-ионизационным детектированием

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИКМТ - инфекция кожи и мягких тканей

ИР - интерквартильный размах

ЛПС - липополисахарид

МКБ - международная классификация болезней ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии п-ГФМК - пара-гидроксифенилмолочная кислота п-ГФУК - пара-гидроксифенилуксусная кислота СКО - среднеквадратичное отклонение СМЖ - спинномозговая жидкость Тир - тирозин

ТМС - триметилсилильное производное ФА - фенилаланин

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов

ФКК - фенилкарбоновые кислоты

ФМК - фенилмолочная кислота

ФПК - фенилпропионовая кислота

ФУК - фенилуксусная кислота

ФЧ - фагоцитарное число

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЧД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

APACHE II - Acute Physiology and Chronic Health Evaluation

SOFA - Sepsis-related Organ Failure Assessment

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенилкарбоновые кислоты при бактериальных воспалительных процессах»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

У больных в критических состояниях защитные функции организма ослаблены, что повышает риск развития инфекционных процессов. С одной стороны, это связано с выраженными нарушениями метаболизма на фоне стрессовой реакции организма, с другой стороны, лечение больных в критических состояниях сопряжено с использованием большого количества инвазивных процедур [3, 7, 29]. По данным масштабных международных многоцентровых исследований установлено, что более 50% реаниматологических больных имеют инфекционный процесс, при этом риск летального исхода при наличии инфекции увеличивается более чем в 2 раза [173].

Бактериальная этиология жизненно-опасных осложнений [171-173] указывает на необходимость проведения новых поисковых исследований, в частности направленных на изучение роли микробных метаболитов. В основе этого утверждения лежат следующие факты:

• Ранее было показано, что бактерии из состава микробных биоценозов человека продуцируют фенилкарбоновые кислоты [97, 112, 10].

• Критические состояния сопровождаются выраженным дисбалансом профиля фенилкарбоновых кислот [4]

• Установлено, что эти кислоты, образующиеся при ферментации ароматических аминокислот и полифенолов, оказывают зависимое от их структуры влияние на функции митохондрий [85].

• Существует связь между метаболическим профилем фенилкарбоновых кислот и исходом заболевания, изучается также участие фенилкарбоновых кислот в развитии полиорганной недостаточности [4].

Исходя из вышеизложенного, чрезвычайно актуальным является изучение метаболического профиля фенилкарбоновых кислот при различных патологических процессах, а также выявление их биологических свойств.

Цель исследования

Установить взаимосвязь уровня ароматических метаболитов фенилкарбоновых кислот и тяжести гнойно-воспалительного процесса для обоснования использования количественного анализа фенилкарбоновых кислот в клинической практике.

Задачи

1. Модифицировать и адаптировать методику газохроматографического определения фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови человека к использованию в условиях клинических лабораторий

2. Изучить качественное и количественное содержание фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови здоровых людей (доноров)

3. Изучить закономерности изменения уровня фенилкарбновых кислот (ФКК) в сыворотке крови больных в зависимости от степени тяжести гнойно-воспалительного процесса

4. Выявить способность ключевых фенилкарбоновых кислот влиять на фагоцитарную функцию нейтрофилов человека в исследовании in vitro.

Научная новизна работы

Впервые показано, что фенилкарбоновые кислоты всегда присутствуют в сыворотке крови здоровых людей.

Установлено, что уровень фенилкарбоновых кислот отражает тяжесть течения гнойно-воспалительного процесса, повышается при легком течении инфекции и может достигать значений, превышающих норму более чем в 100 раз при крайне-тяжелом течении бактериального воспалительного процесса.

Установлено, что фенилкарбоновые кислоты в клинически значимых концентрациях способны подавлять фагоцитарную активность нейтрофилов.

Практическая значимость

Определение уровня фенолкарбоновых кислот методом газовой хроматографии с пламенно-ионизационным детектированием (ГХ-ПИД) применяется в научно-исследовательской работе ФГБНУ «НИИОР» и МГУ им. М.В. Ломоносова.

Установлены референсные значения фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови здоровых доноров, что будет использовано в дальнейшем при проведении научно-исследовательских и прикладных работ.

Результаты настоящего исследования использованы для разработки «Способа лабораторной оценки эффективности лечения интоксикации у реаниматологических больных» (получен Патент РФ № 2522877) и «Способа лабораторной оценки эффективности антибактериальной терапии» (получен Патент РФ № 2543335).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Фенилкарбоновые кислоты всегда присутствуют в сыворотке крови человека и в норме поддерживаются организмом в стабильно низких концентрациях.

2. Уровень фенилкарбоновых кислот повышается при развитии неспецифического гнойно-воспалительного процесса и связан с его тяжестью.

3. Некоторые фенилкарбоновые кислоты (фенилуксусная, фенилмолочная, п-гидроксифенилуксусная, п-гидроксифенилмолочная кислоты) способны подавлять фагоцитарную активность нейтрофилов.

Публикации

Материалы данной работы были представлены в докладах на международных и российских конференциях, в том числе: на XV Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение

при критических состояниях» Москва, 2013г., XVII форуме «Национальные дни лабораторной медицины России» Москва, 2013г., Научно-практических конференциях молодых ученых «Современные методы диагностики и лечения в реаниматологии», Москва, 2013 и 2014 гг., IX и X Ежегодных конференциях с международным участием «Проблема инфекции при критических состояниях», Москва, 2013 и 2014 гг., Fifth Congress of the European Shock Society, Vienna, Austria, 2013 г., 24th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Barcelona, Spain 2014 г., 34th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine, Brussels, Belgium 2014 г. и др.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, из них 3 статьи в профильных рецензируемых российских журналах, включенных в перечень ВАК, и 2 Патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 93 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, представляющей материалы и методы исследования, 3 глав с изложением и обсуждением результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 13 рисунками. Список литературы включает 181 источник.

Глава 1. Фенилкарбоновые кислоты при нарушениях иммунореактивности и бактериальных инфекциях (обзор литературы)

В двадцатом веке произошёл самый большой рывок в развитии науки, в том числе и в медицинской. Так, существовавшая на протяжении многих столетий мысль о необходимости оказания помощи умирающему человеку, необходимости борьбы с необоснованной смертью получила свое развитие. Особый вклад в становление данного направления медицины внесли русские ученые. В 1902 г. A.A. Кулябко в Томском университете впервые в мире оживил сердце, извлеченное из тела человека через 20 часов после смерти. В 1913 г. Ф.А. Андреев провел опыт по оживлению собаки с помощью центрипетального введения в сонную артерию жидкости Рингера-Лока с адреналином. В 20-е годы С.С. Брюхоненко и С.И. Чечулин сконструировали первый в мире аппарат для искусственного кровообращения [33]. В годы Великой Отечественной войны В.А. Неговский и сотрудники разработали «кохмплексную методику оживления» организмов, основанную на экспериментах Ф.А. Андреева [32]. В 1961 году на Международном конгрессе травматологов в Будапеште Владимир Александрович Неговский, обобщив результаты собственных исследований, а также данные отечественных и зарубежных авторов, заявил о возникновении новой медицинской науки -реаниматологии, предметом которой является профилактика и терапия терминальных состояний [27]. Сейчас понятие реаниматологии стало шире — это «...наука о критических, терминальных и постреанимационных состояниях, которая изучает патогенез общепатологических неспецифических реакций организма при этих состояниях, механизмы умирания и восстановления жизни, разрабатывает профилактические и лечебные мероприятия, обеспечивающие поддержание или замену жизненно важных функций при возникновении или угрозе их критического нарушения» - Мороз ВВ. с соавторами [28]. Критическое состояние (от греч. крисис - поворотный пункт, исход) стало повседневным в современной медицинской практике и может быть

охарактеризовано как «состояние больного, при котором наблюдаются расстройства физиологических функций и нарушения деятельности отдельных систем, которые не могут спонтанно корригироваться и требуют частичной или полной коррекции или замещения» - Г.А. Рябов [39].

1.1 Актуальность проблемы инфекции при критических состояниях

Защитные функции организма у больных в критических состояниях ослаблены, что повышает риск развития инфекционных процессов. С одной стороны, это связано с выраженными нарушениями метаболизма на фоне стрессовой реакции организма на хирургическое вмешательство, ожоги, травму, ишемию, что ослабляет существующие функциональные барьеры, препятствующие развитию инфекционного процесса. Отсутствие сдерживающих факторов в условиях нарушения микроциркуляции способствует транслокации бактерий, как собственной микробиоты, так и представителей нозокомиальных штаммов, колонизирующих слизистые больных, находящихся в отделениях реаниматологии и интенсивной терапии (ОРИТ) [29; 3]. С другой стороны, лечение больных в критических состояниях сопряжено с использованием большого количества инвазивных процедур, таких как катетеризация магистральных сосудов, мочевого пузыря, проведение искусственной вентиляции легких; применением лекарственных препаратов, приводящих к подавлению активности иммунной системы, что повышает риск инфицирования организма полирезистентными штаммами [29, 7]. На этом фоне развитие локальных инфекционных процессов имеет тенденцию к быстрой генерализации [29, 7, 173]. Таким образом, актуальность проблемы инфекции у больных, находящихся в критическом состоянии, чрезвычайно высока, и механизмы развития инфекционного процесса у этой категории больных требуют дальнейшего изучения.

Ряд зарубежных многоцентровых эпидемиологических исследований демонстрирует, что у больных отделений реаниматологии инфекционный процесс выявляется в 30-50 процентах случаев [54, 172, 173]. При этом чаще

всего (47-68% случаев) очаг инфекции документируется в легких [171-173], далее по частоте встречаемости (20-22% случаев) следует абдоминальная локализация [171, 173], инфекции мочевыводящих путей (14-18%) [172, 173] и катетер-ассоциированные инфекции (в 12-15% случаев) [172, 173]. В результате микробиологических исследований чаще всего обнаруживаются грамотрицательные (Ps. Species, Е. Coli, Ps. Aeruginosa) и грамположительные бактерии (Е. Faecium, St. Aureus, St. Epidermidis, Streptococcus pneumoniae), реже определяются грибы (рода Candida) [171-173]. По данным этих исследований летальность среди больных отделений реаниматологии с инфекционными процессами в 2-3 раза выше, чем среди больных без инфекции [54, 172, 173]. Также, в одном из исследований показано, что неблагоприятный исход не связан с госпитализацией в ОРИТ в регионе с высоким уровнем резистентности к антибиотикам [90, 173].

Масштабы Российских эпидемиологических исследований не столь велики. Однако, по данным однодневного многоцентрового исследования (62 ОРИТ 29 городов России) из 521-го больного, находившегося в ОРИТ, у 178-ми имелся инфекционный процесс (34,1%). В 53% из 178-ми описанных случаев инфекция развилась вне стационара, в 47% - в госпитальных условиях. Ведущими возбудителями инфекции были грамотрицательные бактерии. Летальность среди больных с инфекцией составила 30%, в то время как средний уровень общей летальности составил 13% [37].

Сотрудниками Научно-исследовательского института общей реаниматологии имени В.А. Неговского — головного учреждения, занимающегося проблемами анестезиологии и реаниматологии в России, ведется постоянный поиск новых методов профилактики, диагностики и лечения инфекционных осложнений у больных в критических состояниях. Особая роль отведена решению проблемы развития нозокомиальных пневмоний, являющихся лидирующими инфекционными процессами у больных в критических состояниях во всем мире [23, 31, 49]. Так, благодаря

предложенным мерам профилактики, ученым-клиницистам удалось снизить частоту развития гнойных трахеобронхитов и вентилятор-ассоциированных пневмоний в группах больных высокого риска развития нозокомиальных инфекций более чем в два раза [23].

Развитие сепсиса является апофеозом инфекционных процессов, согласно одному из последних Международных руководств Surviving Sepsis Campaign: 2012, сепсис определяют как наличие инфекции (документированной или предполагаемой) одновременно с проявлениями системной манифестации инфекции [79]. Однако на основании предложенных клинических признаков невозможно отличить изменения, развивающиеся при неинфекционных и инфекционных процессах, так как в основе лежат одни и те же реакции активации иммунитета, нарушений коагуляции, повреждения и регенерации тканей. В связи с чем, сепсис является не только лечебной, но и диагностической проблемой [30].

В двух ретроспективных исследованиях с использованием МКБ 9 (ICD-9-СМ) оценивалась частота встречаемости сепсиса в США. В первой работе, Martin G.S. с соавторами показали, что в проанализированном интервале времени (1979-2000 гг.) частота диагностики септических процессов прирастала на 8,7% ежегодно. При пересчете на 100000 населения в 1979 году зарегистрировано 83 случая сепсиса, а в 2000 году 240 случаев [119]. Dombrovskiy V.Y. с соавторами показали, что за период в десять лет частота развития тяжелого сепсиса (осложненного полиорганной недостаточностью) во всех случаях сепсиса выросла с 25,6% в 1993 г. до 43,8% в 2003 г. {р<0,001). Авторы отметили ежегодный рост частоты госпитализаций и неблагоприятных исходов, связанных с возрастом [82].

По данным исследования, проведенного в Кемеровской области, среднемноголетний показатель заболеваемости сепсисом за период с 1993г. по 2004 г. составил 9,97±0,73 случаев на 100000 населения. Наблюдалась устойчивая тенденция к росту заболеваемости за этот период - в 4,7 раза

(р<0,01). Было показано, что каждый 4-й случай сепсиса завершался летальным исходом, а в 18% случаев заболевание не диагностировалось прижизненно. У мужчин сепсис развивался в 1,3 раза чаще, чем у женщин. Для мужчин максимальные уровни заболеваемости установлены в возрасте от 40 до 59 лет, для женщин - в возрасте 20-29 лет. К группам высокого риска были отнесены лица, страдающие инъекционной наркоманией, больные сахарным диабетом и люди, профессиональная деятельность которых сопряжена с частыми травмами кожных покровов - шахтеры, работники транспорта, а также больные после операций на желудочно-кишечном тракте и магистральных сосудах [47].

С целью снижения частоты инфекционных осложнений в отделениях реаниматологии и интенсивной терапии во всем мире непрерывно ведется поиск оптимальных способов предоперационной подготовки больных, разрабатываются рациональные режимы антибиотикопрофилактики и терапии, внедряются в клиническую практику новые диагностические подходы, совершенствуется инфекционный контроль. Однако, несмотря на все предпринимаемые меры, летальность среди данной группы больных, остается стабильно высокой, что указывает на необходимость новых поисковых исследований.

1.2 Роль иейтрофшюв в защите от инфекции

Ряд факторов способствует развитию инфекционных процессов у больных отделений реаниматологии [68, 172]:

> наличие травмы, предшествующей госпитализации;

> госпитализация более 48 часов (высокая степень бактериальной контаминации окружающей среды);

> проведение длительной ИВЛ;

> катетеризация магистральных сосудов;

> катетеризация мочевыводящих путей;

> риск развития стрессовых язв и транслокации микробиоты кишечника

Вне зависимости от характера возбудителя инфекционный процесс, включает в себя несколько стереотипных этапов развития:

1. Начальный этап - преодоление микробным агентом естественных барьеров организма хозяина: механического (слизистые, кожа и др.); химического (бактерицидное действие желчных кислот, желудочного сока, лизоцима, антител); экологического (антагонистической активности нормальной микрбиоты) [36]. Способность к образованию экзоферментов определяет инвазивность бактерий. К факторам инвазии относятся различные литические ферменты - гиалуронидаза, коллагеназа, лецитиназа, нейраминидаза, коагулаза, протеазы [19].

2. Следующий этап связан с адгезией и колонизацией возбудителя. Адгезины и факторы колонизации - это поверхностные структуры бактериальной клетки, обеспечивающие ее взаимодействие с рецепторами клеток тех органов и тканей, к которым обнаруживается тропизм. Функцию адгезии выполняют пили, белки наружной мембраны, гемагглютинины вирусов, липотейхоевые кислоты, липополисахариды. [14, 19, 36] После адгезии происходит размножение и образование большого количества однородных микробов (колоний) [36].

В ответ на проникновение чужеродного агента в процессе эволюции в макроорганизме сформировалась защитно-приспособительная реакция, направленная на локализацию, уничтожение и/или удаление из организма патогена - это реакция воспаления [45]. Важную роль в ней играют клеточные факторы неспецифической защиты организма (фагоцитирующие клетки).

Из клеток способных к фагоцитозу нейтрофилы - самая большая группа белых кровяных телец (50-75 % всех лейкоцитов) [42]. Они продуцируются из миелоидных клеток (до 2*1011 нейтрофилов ежедневно), проходя несколько этапов развития миелобласты —> промиелоциты —► миелоциты —> метамиелоциты —» палочкоядерные гранулоциты —> полиморфноядерные клетки [63]. При этом постоянно циркулирует в крови не более 1 % имеющихся

в организме нейтрофилов, их основная часть находится в тканях [24]. Более пятидесяти лет назад в эксперименте было показано, что при введении здоровым добровольцам меченых ауто-гранулоцитов до 50% из них исчезали из циркулирующего кровотока [122]. В норме нейтрофилы могут быть найдены в костном мозге, селезенке, печени и легких в больших количествах [135,159]. Авторы работ трактуют причины сконцентрированности нейтрофилов в этих органах, а особенно в легких, по-разному: одни считают, что они выполняют «патрульную» функцию на случай проникновения инфекции [103,153]; другие предполагают, что большое содержание гранулоцитов связано с кровенаполнением органов и медленным перемещением нейтрофилов по сосудистому руслу этих органов [135, 159]. Тем не менее, продолжительность прибывание нейтрофилов в легких намного больше, чем в печени, селезенке и костном мозге [116, 136, 166].

Нейтрофилы первыми прибывают к месту повреждения тканей. Их переход из просвета сосудов инициируется изменениями на поверхности клеток эндотелия, вызванными медиаторами воспаления (продуцируемыми при контакте патогена с лейкоцитами, находящимися в тканях) [140, 146]. Также эндотелиальные клетки могут быть активированы непосредственно паттерн-распознающими рецепторами (рецепторы распознавания структур патогенных микроорганизмов, РШ1) - происходит активация имеющегося Р-селектина и синтез Е-селектина [137]. Эти два селектина привлекают максимальное количество нейтрофилов. Далее хемокиновые рецепторы гранулоцитов контактируют с хемокинами, закрепленными на стенках эндотелиоцитов (положительно заряженные хемокины, удерживающиеся на клеточных стенках сосудов отрицательно заряженными гепарансульфатами), [120] и происходит активация интегринов. Конформационные изменения мембраны нейтрофилов приводят к активации таких интегринов как ЬРА1 (а1р2; СЭ11а/С018) и МАС1 (аМр2; С011Ь/С018), которые связываются с лигандами эндотелиоцитов 1САМ1 и 1САМ2 [138]. Далее происходит так называемое «сканирование», в

процессе которого нейтрофилы подбираются к наиболее подходящему для перехода в ткани участку. Для того чтобы покинуть сосудистое русло нейтрофилы должны сначала пересечь эндотелий - 2-5 минут, а затем слой базальной мембраны - 5-15 минут [115] (рис. 1). Чаще всего в экспериментах in vitro гранулоциты переходят в местах соединения между тремя эндотелиоцитами, где наблюдается наименьшее содержание соединительных белков [175, 179]. Трансцеллюлярный путь перемещения осуществляется гораздо реже и занимает больше времени (20-30 минут) [139].

Rolling

Adhesion

Crawling

Transmigration

intraluminal

crawling

Tethering

Full arrest Firm adhesion

Blood flow

« Paracellular. \ between endothelial cells

Extravasated neutrophil

Intraluminal ! b Transceilular via perpendicular! individual cells crawling ! (potential dome I formation a + b)

Extravasated neutrophil

J Selectin Chemokine ™receptor a, Inactive и íntegrín a Integrin » ligand

I* Selectin It ligand О Chemokine 1 Active ff integrin

Rolling neutrophil with a tether

W

Free flowing neutrophil

Adhering neutrophil

Extiavasated neutrophil

%

f

Рис.1 Активация и переход нейтрофилов из сосудистого русла [103] После проникновения нейтрофилов в ткани сигнал от хемокинов сосудов должен быть «перебит» сигналами хемоатрактантов, продуцируемых в непосредственной близости от бактерий (очага инфекции), например, бактериальным Ы-формил-метионил-лейцил-фенилаланином (1МЬР), липополисахаридами или компонентами комплимента СЗ, С5а и др. Активация процесса поглощения происходит при контакте рецепторов нейтрофила с

опсонизированной поверхностью бактериальной клетки или собственными молекулами микроорганизма (например, ЛПС с Толл-подобными рецепторами [40, 176]). Опсонины - компоненты плазмы крови, способные осаждаться на поверхности чужеродного объекта, облегчая процесс фагоцитоза [17], наиболее активными являются Рс-фрагмент 1§М и факторы комплемента СЗЬ [142, 168]. После распознавания происходит захват - поглощение микроорганизмов, при этом один нейтрофил способен фагоцитировать 20-30 бактерий [24]. Стадия поглощения частицы - это первично активный энергозависимый процесс, стимулирующий выработку АТФ и ее распад, гликолиз и гликогенолиз в нейтрофилах [17]. Для поглощения микроорганизмов характерно образование псевдоподий, охватывающих объект и сливающихся друг с другом - формирование фагосомы с частицей внутри. Далее происходит процесс переваривания в результате слияния фагосомы с лизосомами нейтрофила. Уничтожение микроорганизмов осуществляется посредством ЫАОРН кислород-зависимых механизмов (активные формы кислорода) или антибактериальными белками (катепсины, дефензины, лактоферрин и лизоцим) [11, 63, 89] .

Кроме фагоцитоза в борьбе с бактериями нейтрофилы способны к дегрануляции (секреция вышеперечисленных антибактериальных белков во внеклеточное пространство) и формированию внеклеточных ловушек, состоящих из ДНК и прикрепленным к ним гистонов, протеинов (например, лактоферрин, катепсин) и ферментов (например, миелопероксидаза, эластаза) -[38, 65].

Нейтрофилы являются основными клетками врожденного иммунитета, которые определяют сопротивление хозяина к бактериальным и грибковым возбудителям, снижение их содержания ведет к частым инфекционным осложнениям [149, 170]. Так, у онкологических больных риск развития инфекционных осложнений зависит от абсолютного уровня нейтрофилов, сроков снижения и длительности нейтропении. Больные с абсолютным уровнем

нейтрофилов ниже 500 клеток/ммЗ (агранулоцитоз) и особенно менее 200 клеток/ммЗ и длительной нейтропенией (более 7-10 дней) относятся к категории самого высокого риска по развитию жизнеугрожающих инфекций [51]. В педиатрической практике фиксируются случаи аутоиммуных [66, 84], циклических [15, 77] нейтропений. Нередко нейтропении сопряжены с метаболическими нарушениями: гликогеновая болезнь тип lb (характеризуется избыточным накоплением гликогена и нейтропенией) [41, 44], синдром Швахмана-Даймонда (аутосомно-рецессивное состояние, характеризующееся недостаточностью поджелудочной железы и нейтропенией) [12, 21], синдром Барта (тяжелая кардиомиопатия, сопряженная с нейтропенией) [25, 58] - все эти заболевания протекают с часто рецидивирующими инфекционными процессами и требуют их тщательной профилактики и гигиены.

К инфекционным осложнениям может приводить не только снижение абсолютного числа нейтрофилов, но и нарушение их функций. При дефекте 02 интегринов (CD11/CD18) нейтрофилы не могут связаться с лигандами эндотелиоцитов для перехода во внесосудистое русло [93], наблюдается лейкоцитоз. Такой дефект приводит к развитию осложнений, угрожающих жизни - асептический менингит, бронхопневмония, сепсис; более 75% больных умирают в возрасте до 5 лет, если не проводится пересадка костного мозга [59].

При хроническом гранулематозе из-за дефекта NADPH-оксидазы снижен или полностью отсутствует респираторный взрыв, благодаря которому высвобождаются активные формы кислорода, необходимые для внутриклеточного уничтожения бактерий [26, 150]. У этих больных часто развиваются пневмонии, кожные инфекции (в т.ч. параректальные абсцессы), лимфадениты, абсцессы печени, отиты и септицемии, а отличительной чертой является наличие гранулем, вызванных хроническими воспалительными процессами [149, 150]. Менее опасным является дефицит миелопероксидазы, даже при полном ее отсутствии в нейтрофилах сохраняется продукция супероксид ионов, участвующих в уничтожении бактерий [110, 134]. Чаще

всего у этих больных встречаются кандидозы [34, 110]. С дефицитом миелопероксидазы ассоциируют повышенную частоту развития злокачественных новообразований [110]. В 2011 г. описано три случая дефицита миелопероксидазы фагоцитов у молодых женщин, болезнь которых начиналась с инфекционного синдрома, а в более старшем возрасте развились явления паркинсонизма [22].

Изменение количества циркулирующих гранулоцитов и развитие их дисфункций могут быть связаны с применением лекарственных препараторов (глюкокортикостероиды, цитостатики). Существует ряд препаратов способных вызывать гаптеновый агранулоцитоз: препарат-гаптен, соединяясь с белками плазмы крови, становится антигеном, приводя к образованию антител к зрелым лейкоцитам или к клеткам — предшественницам гранулоцитопоэза [18, 35].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бедова, Александра Юрьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беева, Н. Стадии фагоцитоза [Электронный ресурс]: ФБ. - Электрон, журн. - 2014. - Режим доступа.: http://fb.ru/article/135006/fagotsitoz—chto-eto-takoe-v-chem-sut-fagotsitoza-stadii-fagotsitoza (дата обращения: 05.01.2015).

2. Березов, Т.Т. Биологическая химия / Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. - М.: «Медицина», 1998. - 704 с.

3. Белобородова, Н.В. Сепсис - новый взгляд на проблему / Н.В. Белобородова // Терапевт, архив. 2013. - №11. - с. 82-90.

4. Белобородова, Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях / Белобородова Н.В. // Общая реаниматология. -2012.-№4. _с. 42-54.

5. Белобородова, Н.В. Хромато-масс-спектрометрическое определение низкомолекулярных ароматических соединений микробного происхождения в сыворотке крови больных сепсисом / Н.В. Белобородова, A.C. Архипова, Д.М. Белобородов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - №2. - С. 3-6.

6. Белобородова, Н.В. Экзометаболиты некоторых анаэробных микроорганизмов микрофлоры человека / Н.В. Белобородова, И.Т. Байрамов, A.IO. Оленин, Н.И. Федотчева // Биомедицинская химия. - 2011. - №1. - С. 95105.

7. Белобородова, Н.В. Сепсис-индуцированный иммунопаралич: патогенез, диагностика и возможные пути коррекции / Н.В. Белобородова, И.Б. Дмитриева, Е.А. Черневская // Анестезиология и реаниматология. - 2008. -№6. -С. 42-48.

8. Белобородова, Н.В. Происхождение и клиническое значение низкомолекулярных фенольных метаболитов в сыворотке крови человека / Н.В. Белобородова, А.Ю. Оленин, A.C. Ходакова др. // Анестезиология и реаниматология. - 2012. - №5. - С. 37-41.

9. Белобородова, Н.В. Способ лабораторной диагностики сепсиса, пат. 2423704 Рос. Федерация / Н.В. Белобородова, А.Ю. Оленин, A.C. Ходакова;

заявитель и патентообладатель Белобородова Н.В. - 2009143996/15; заявл. 30.11.2009; опубл. 10.07.2011, Бюл. № 19.-9 с.

10. Белобородова, Н.В. Микробный путь образования фенилкарбоновых кислот в организме человека / Н.В. Белобородова, A.C. Ходакова, И.Т. Байрамов, АЛО. Оленин // Биохимия. - 2009. - № 12. - С. 1657-1663.

11. Будихина, A.C. Дифензины - мультифункциональные катионные пептиды человека / A.C. Будихина, Б.В. Пинегин // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - 2. - С. 31-40.

12. Вахрушев, М.К. Разработка условий дериватизации фенилкарбоновых кислот, выделенных из сыворотки крови, и использованием метода газовой хроматографии/масс-спектрометрии / М.К. Вахрушев, А.И. Ревельский, А.Ю. Оленин и др. // Масс-спектрометрия. - 2012. - №1. - С. 36-42.

13. Винокурова, JI.B. Синдром Швахмана-Даймонда / JI.B. Винокурова, Е.А. Дубцова, Н.И. Яшина и др. // Терапевтический архив. - 2014. - 86. - №2. - С. 72-75.

14. Воробьев, A.A. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / Под ред. А.А.Воробьева. - М.: МИА, 2008. - 704 с.

15. Гончарук, З.Н. Циклическая нейтропения у девочки 9 лет / З.Н. Гончарук, Т.И. Рыкованова, М.В. Борисова // Педиатрия. - 1996. - 75. - №2. - с. 31.

16. Гордиенко, Г.И. Исследование поглотительной и метаболической активности нейтрофилов переферической крови у детей раннего возраста / Г.И. Гордиенко, Т.М. Бородина, Т.А. Дудина, Г.А. Самсыгина. - Педиатрия. - 2003. -№5. - С. 1-4

17. Завьялов, A.B. Нормальна физиология: Учебник / Под ред. A.B. Завьялова, В.М. Смирнова. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 816 с. : ил.

18. Зарецкий, М.М. Агранулоцитоз: от диагностики к выбору лечебной тактики / М.М. Зарецкий, Н.М. Черникова // Therapia. - 2011. - № 1. - С. 27-29.

19. Зверев, В.В. Микробиология. Учебник / Под ред. В.В. Зверева, М.Н. Бойченко - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 608 с.

20. Золотарев, K.B. Влияние фенилкарбоновых кислот на фагоцитарную активность нейтрофилов / К.В. Золотарев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. -№8. - С. 38-40.

21. Ипатова, М.Г. Случай синдрома Швахмана-Даймонда / М.Г. Ипатова, П.В. Шумилов, Ю.Г. Мухина // Педиатрия. - 2014. - 93. - №4. - с. 175-179.

22. Казмирчук, В.Е. Синдром паркинсонизма у молодых женщин, страдающих дефицитом миелопероксидазы фагоцитов / Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В., Слободин Т.Н., Головченко Ю.И. // Международный неврологический журнал. - 2011. - № 1. - С. - 15-24.

23. Карпун, H.A. Профилактика нозокомиальных инфекций дыхательных путей / H.A. Карпун, В.В. Мороз, Г.М. Климова и др. // Общая реаниматология. -2007.-№3.-С. 100-104.

24. Косицкий, Г.И. Физиология человека / Под ред. чл. -кор. АМН СССР Г. И. Косицкого// - М.: «Медицина», 1985. - С. 232-237.

25. Леонтьева, И.В. Кардиомиопатии при первичной митохондриальной патологии. Подходы к лечению [Электронный ресурс]: Лечащий врач. -Электрон, журн. - 2002. - №07-08. - Режим доступа к журн.: http://www.lvrach.ru/2002/07-08/4529595/. (дата обращения: 05.01.2015).

26. Маянский, А.Н. НАДФН-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция [Электронный ресурс]: Цитокины и воспаление. — Электрон, журн. - 2007. -№3. - Режим доступа к журн.:http://wvvw.cytokines.ru/russian/2007/3/Artl .php, (дата обращения: 05.01.2015).

27. Мороз, В.В. Академик В.А. Неговский - основоположник современной реаниматологии / В.В. Мороз // Теоретические и клинические проблемы современной реаниматологии. 1999. - с. 2-6.

28. Мороз, В.В. Становление и развитие научной школы академика Российской АМН В. А. Неговского / В.В. Мороз, В.В. Ивлева, В.Л. Кожура, и др. // Фундаментальные проблемы реаниматологии: Тр. НИИ ОР РАМН / Под ред. В. В. Мороза, В. Л. Кожуры, Ю. А. Чурляева. М., 2000. - 1. - С. 240-250.

29. Мороз, B.B. Сепсис. Клииико-патофизиологические аспекты интенсивной терапии: Руководство для врачей / В.В. Мороз, В.Н. Лукач, Е.М. Шифман, В.Т. Долгих, И.И. Яковлева // - Петрозаводск: Интел Тек, 2004. - 291с.

30. Мороз, В.В. Сепсис: принципы диагностики / В.В. Мороз, A.M. Голубев // Общая реаниматология. - 2013. - №6. - 5-7.

31. Мороз, В.В. Антибактериальная терапия нозокоминальных пневмоний, вызванных полирезистентной флорой у больных в критических состояниях / В.В. Мороз, Ю.В. Марченков, Д.В. Лысенко, H.A. Карпун, O.A. Морозова // Общая реаниматология. - 2007. - №3. - С. 90-94.

32. Неговский, В.А. Патофизиология и терапия терминальных состояний / В.А. Неговский // М.; 1954. - с. 88-98.

33. Новицкий, В.В. Патофизиология. Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений / В.В. Новицкий, Е.Д. Гольдберг // Под ред. Новицкого В.В., Гольдберга Е.Д. - М.; 2001. - 713 с.

34. Панченко, А.Д. Современные представления о патогенезе и иммунологических механизмах грибковой инфекции полости рта / А.Д. Панченко, Н.В. Булкина // Фундаментальные исследования. - 2012. - №2. - С. 426-429.

35. Пивник, A.B. Гаптеновый агранулоцитоз: лечение гемопоэтическими ростовыми факторами / A.B. Пивник, В.Н. Тонкоглаз, Д.В. Бойко // Клин, медицина. - 2006. - № 3. - С. 55-59.

36. Попков, В.М. Активация липопероксидации как ведущий патогенетический фактор развития типовых патологических процессов и заболеваний различной этиологии / Под общ. ред.: В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, М.Ю. Ледванова. - Саратов : Изд-во Сарат. мед. ун-та ; М., 2012. -с. 359-360.

37. Руднов, В.А. Инфекция в ОРИТ Росси: результаты национального многоцентрового исследования / В.А. Руднов, Д.В. Бельский, A.B. Дехнич и др. // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2011. - №4. -С. 294-303.

38. Рыжкова, А.И. Влияние микробных и немикробных факторов на формирование внеклеточных ловушек нейтрофилами периферической крови: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / А.И. Рыжкова. - Челябинск, 2010. -22 с.

39. Рябов, Г.А. Критические состояния в хирургии / Г.А. Рябов // М.: Медицина, 1979. - 320 с.

40. Сорокина, Е.В. То11-подобные рецепторы и первичное распознавание патогена при дерматозах инфекционной и неинфекционной этиологии / Е.В. Сорокина // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - №2. -С. 6-15.

41. Сурков, А.Н. Гликогеновая болезнь у детей: современные представления (ЧАСТЬ I) / А.Н. Сурков // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - №2. - с. 30-42.

42. Ткаченко, Б.И. Нормальная физиология человека / Б.И. Ткаченко // - М.: «Медицина», 2005. - С. 330-337.

43. Тутельян, В. А. Биологически активные вещества растительного происхождения. Фенольные кислоты: распространенность, пищевые источники, биодоступность / В.А. Тутельян, Н.В. Лашнева // Вопросы питания. -2008.-№1. -С. 4-19.

44. Уварова, Е.В. Течение гликогеновой болезни у детей в условиях комплексной терапии: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Е.В. Уварова. -Москва, 2005. 170с.

45. Фролов, В.А. Общая патологическая физиологи / В.А. Фролов, Д.П. Билибин, Г.А. Дозорова, Е.А. Демурова // - М.: ООО «Издательский дом «Высшее Образование и Наука», 2009. - 568 с.

46. Хизриев, Э.А. Газовая хроматография в диагностике и прогнозе течения деструктивного панкреатита: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / Э.А. Хизриев. -Москва, 2007. - 140 с.

47. Ходарева, И.В. Эпидемиологические и клинико-микробиологические аспекты сепсиса: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.30 / И.В. Ходарева. -Кемерово, 2005.-24 с.

48. Хорошилов, С.Е. Элиминация низкомолекулярных ароматических метаболитов во время экстракорпоральной детоксикации у больных ОПН при сепсисе / С.Е. Хорошилов, Н.В. Белобородова, А.В. Никулини др. // Сборник материалов Девятой международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». - М., 2014. С. 44-45.

49. Хубутия, М.Ш. Окислительный дистресс у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой / М.Ш. Хубутия, А.К. Шабанов, Г.В., Булава и др. // Общая реаниматология. -2014. -№2 . - С. 23-30.

50. Черневская, Е.А. Роль биохимических маркеров в периоперационном мониторинге инфекции у кардиохирургических пациентов: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.04 / Е.А. Черневская. - Москва, 2008. 111 с.

51. Шаманская Т.В. Профилактика и лечение инфекционных осложнений у детей со злокачественными опухолями. Роль педиатра / Т.В. Шаманская, Д.Ю. Качанов, С.Р. Варфоломеева // Практика педиатра. - 2009. - С. 38-44.

52. Шеховцова, Т.Н. Прикладной химический анализ. Практическое руководство / Под. ред. Шеховцовой Т.Н., Шпигуна О.А., Попика М.В. - М.: Изд-во МГУ, 2010. С. 113-114.

53. Adachi, Y. Utilization of Plant Growth Regulators for Improving the Recovery Rate of Fertilizer in Rice-Effect of L-P-Phenyllactic Acid on Growth of Rice Seedlings / Adachi Y., Saruhashi Y., Kimura K. et al. // International Symposium "Root Research and Applications". - Vienna, 2009.-P. 1-4.

54. Alberti C. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study / C. Alberti, C. Brun-Buisson, H. Burchardi, et al. // Intensive Care Med. - 2002. - 28. - P. 108-12.

55. Ansarin J.G. The rearrangement of phenyllactate in the biosynthesis of tropic acid/J.G. Ansarin //Phytochemistry. - 1994.-Vol 35. - №14. - P. 935-939.

56. Arias-Barrau, E. The Homogentisate Pathway: a Central Catabolic Pathway Involved in the Degradation of L-Phenylalanine, L-Tyrosine, and 3-Hydroxyphenylacetate in Pseudomonas putida / E. Arias-Barrau, E.R. Olivera, J.M. Luengo et al. // Journal of Bacteriology. - 2004. - Vol 186. - №15. - P. 5062-5077.

57. Aronov, P.A. Colonic contribution to uremic solutes / P.A. Aronov, F.J. Luo, N.S. Plummer et al. // J. Am Soc Nephrol. - 2011. - Vol 22. - №9. - P. 1769-76.

58. Barth, P.G. X-linked cardioskeletal myopathy and neutropenia (Barth syndrome) / P.G. Barth, R.J. Wanders, P. Vreken et al. // J. Inherit. Metab. Dis. -1999.-22.-P. 555-67.

59. Bedlow, A.J. Pyoderma gangrenosum in a child with congenital partial deficiency of leucocyte adherence glycoproteins / A.J. Bedlow, E.G. Davies, A.L. Moss et al. // Br. J. Dermatol. - 1998. - 139. P. - 1064-7.

60. Beloborodova, N.V. Anaerobic Microorganisms from Human Microbiota Produce Species-Specific Exometabolites Important in Heath and Disease / N.V. Beloborodova, I.T. Bairamov, A.Y. Olenin et al. // Global Journal of Pathology and Microbiology. - 2013. - №1. - P. 43-53.

61. Beloborodova, N.V. Phenylcarboxylic acids as potential markers for diagnosis of sepsis in cardiac surgery patients / N.V. Beloborodova, A.Yu. Olenin, A.S. Khodakova // Archive Euromedica. - 2011. - Vol 1. - №2. - P. 20-26.

62. Beppu, Y. Medicinal composition, food or drink having effect on enhahcing parasympathetic nervous activity: Patent US 8492442 B2 United States / Beppu Y, Tsuruoka N, Komura H, Nagai K. Suntory Holdings Limited. - № PCT/JP2008/056076, filed: Mar. 28, 2008, published: Jul. 23, 2013.

63. Borregaard, N. Neutrophils, from marrow to microbes / N. Borregaard // Immunity. - 2010. - 33. - P. 657-670.

64. Bourgeau G. Phenylacetic acid production by Bacteroides gingivalis from phenylalanine and phenylalanine-containing peptides / G. Bourgeau, D. Mayrand // Canadian Journal of Microbiology. - 1983. -Vol 29. - №9. - P. 1184-1189.

65. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann, U. Reichard, C. Goosmann et al. // Science. - 2004. - 303. - P. 1532-1535.

80

66. Bruin, M.C. Neutrophil antibody specificity in different types of childhood autoimmune neutropenia / Bruin M.C., A.E. von dem Borne, R.Y. Tamminga et al. // Blood. - 1999. - 94. - P. 1797-802.

67. Bunchman, T.E. Phenylacetate and benzoate clearance in a hyperammonemic infant on sequential hemodialysis and hemofiltration / T.E. Bunchman, G.M. Barletta, J.W. Winters et al. // Pediatr. Nephrol. - 2007. - Vol 22. -№7. - P. 1062-5.

68. Chalmersa, R.A. Quantitative studies on the urinary excretion of unconjugated aromatic acids in phenylketonuria / R.A. Chalmersa, R.W.E. Wattsa // Clinica Chimica Acta. - 1974. - Vol 55.-№3.-P. 281-294.

69. Chang, S.M. Phase II study of phenylacetate in patients with recurrent malignant glioma: a North American Brain Tumor Consortium report / S.M. Chang, J.G. Kuhn, H.I. Robins et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol 17. -№3. - P. 984-90.

70. Chang, S.M. A study of a different dose-intense infusion schedule of phenylacetate in patients with recurrent primary brain tumors consortium report / S.M. Chang, Kuhn JG, H. Ian Robins // Invest New Drugs. - 2003. - Vol 21. -№4. -P. 429-33.

71. Chiou, A. Currants (Vitis vinifera L.) content of simple phenolics and antioxidant activity / A. Chiou, V.T. Karathanos, A. Mylona et al. // Food Chemistry. -2007. - 102. -P. 516-522.

72. Clemens, P.C. Plasma concentrations of phenyllactic acid in phenylketonuria / P.C. Clemens, M.H. Schunemann, G.F. Hoffman, A. Kohlschutter // J. Inher. Metab. Dis.- 1990.-№13.-P. 227-228.

73. Cohen, G. The uraemic toxin phenylacetic acid contributes to inflammation by priming polymorphonuclear leucocytes / G. Cohen, J. Raupachova, W.H. Horl // Nephrol. Dial. Transplant. - 2013. - Vol 28. - №2. - P. 421-9.

74. Crawhalla, J.C. Urinary phenolic acids in tyrosinemia. identification and quantitation by gas chromatography-mass spectrometry / J.C. Crawhalla, O. Mamera, S. Tjoaa, J.C. Claveaua // Clinica Chimica Acta. - 1971. - Vol 34. -№1. - P. 47-54.

75. Cueva, C. Antimicrobial activity of phenolic acids against commensal, probiotic and pathogenic bacteria / C. Cueva, M.V. Moreno-Arribas, P.J. Martin-Alvarez et al. // Res Microbiol. - 2010. - Vol 161. - №5. - P.372-82.

76. Curtius, H.C. Study of the intestinal tyrosine metabolism using stable isotopes and gas chromatography-mass spectrometry / H.C.Curtius, M. Mettler, L. Ettlinger // J Chromatogr. - 1976. - 126. - P. 569-80.

77. Dale, D.C. Cyclic neutropenia / D.C. Dale, A.A. Bolyard, A. Aprikyan // Semin. Hematol. - 2002. - Vol 39. - №2. - P. 89-94.

78. Danikas, D.D. Prognostic value of phagocytic activity of neutrophils and monocytes in sepsis. Correlation to CD64 and CD 14 antigen expression / D.D. Danikas, M. Karakantza, G.L. Theodorou et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2008 . - Vol 154.-№1.-P. 87-97.

79. Dellinger R.P. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012 / R.P. Dellinger, M.M. Levy, A. Rhodes et al. // Intensive Care Med. 2013. - 39 - Vol 2 - P. 165-228.

80. Dieuleveux, V. Antimicrobial spectrum and target site of D-3-phenyllactic acid / V. Dieuleveux, S. Lemarinier, M. Gueguen // Int. J. Food Microbiol. -1998. - Vol 40. - №3. - P. 177-183.

81. Dimitrova, B. Analysis of Phenolic Acids in Honeys of Different Floral Originby Solid-phase Extraction and High-performance Liquid Chromatography / B. Dimitrova, R. Gevrenova , E. Anklam // Phytochem. Anal. - 2007. - 18. - P. 24-32.

82. Dombrovskiy V.Y. Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: A trend analysis from 1993 to 2003 / V.Y. Dombrovskiy, A.A. Martin, J. Sunderram, H.L. Paz // Crit. Care Med. - 2007. - 35. - P.1414-15.

83. Duke, P.S. In Vitro Growth Inhibition of S-91 Mouse Melanomas by Tyrosinase / P.S. Duke, T.G.H. Yuen, H.B. Demopoulos Cancer research. - 1967. -27.-P. 1783-1787.

84. Farruggia, P. Diagnosis and management of primary autoimmune neutropenia in children: insights for clinicians / P. Farruggia, C. Dufour // Ther. Adv. Hematol. -2015.-Vol 6. -№1. - P. 15-24.

85. Fedotcheva, N.I. Toxic effects of microbial phenolic acids on the functions of mitochondria / N.I. Fedotcheva, R.E. Kazakova, M.N. Kondrashova, N.V. Beloborodova//Toxicology Letters. - 2008. - Vol 180.-№3.-P. 182-188.

86. Forni, L.G. Extracorporeal Renal Replacement Therapies in the Treatment of Sepsis: Where Are We?/L.G. Forni, Z. Ricci, C. Ronco // Semin. Nephrol. - 2015. -Vol 35. -№1. - P. 55-63.

87. Gao, K. Of the major phenolic acids formed during human microbial fermentation of tea, citrus, and soy flavonoid supplements, only 3,4-dihydroxyphenylacetic acid has antiproliferative activity / K. Gao, A. Xu, C. Krul et al.//J Nutr. - 2006. - Vol 136.-№1.-P. 52-7.

88. González-Barrio, R. Colonic Catabolism of Ellagitannins, Ellagic Acid, and Raspberry Anthocyanins: In Vivo and In Vitro Studies / R. González-Barrio, C.A. Edwards, A. Crozier // Drug Metab Dispos. - 2011. -Vol 39. - №9. - P. 1680-8.

89. Hager, M. Neutrophil granules in health and disease / M. Hager, J.B. Cowland, N.J. Borregaard // Intern. Med. - 2010. - 268. - P. 25-34.

90. Hanberger H. EPIC II Group of Investigators. Infections, antibiotic treatment and mortality in patients admitted to ICUs in countries considered to have high levels of antibiotic resistance compared to those with low levels / Hanberger H, Antonelli M, Holmbom M, et al.//BMC Infect. Dis. - 2014.- 14.-P. 513.

91. Hartley, R.D. Carbohydrates and carbohydrate esters of ferulic acid released from cell walls of Lolium multiflorum by treatment with cellulolytic enzymes / R.D. Hartley, E.C. Jones, T.M. Wood // Phytochemistry. - 1976. - 15. - P. 305-307.

92. Henning, S.M. Phenolic acid concentrations in plasma and urine from men consuming green or black tea and potential chemopreventive properties for colon cancer / S.M. Henning, P.Wang, N.Abgaryan et al. // Mol. Nutr. Food Res. — 2013. — Vol 57. -№3. - P. 483^193.

93. Hogg, N. A novel leukocyte adhesion deficiency caused by expressed but nonfunctional beta2 integrins Mac-1 and LFA-1 /N. Hogg, M.P. Stewart, S.L. Scarth et al. // J. Clin. Invest. - 1999. - 103. - P. 97-106.

94. Itoh, Y. Protein-bound uremic toxins in hemodialysis patients measured by liquid chromatography/tandem mass spectrometry and their effects on endothelial ROS production. Y. Itoh, A. Ezawa, K. Kikuchi // Anal. Bioanal. Chem. -2012. -Vol 403.-№7.-P. 1841-50.

95. Jankowski, J. Increased plasma phenylacetic acid in patients with end-stage renal failure inhibits iNOS expression / J. Jankowski, M. Giet, V. Jankowski et al. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol 112. - №2. - P. 256-64.

96. Jankowski, J. Characterization of dimethylguanosine, phenylethylamine, and phenylacetic acid as inhibitors of Ca2+ ATPase in end-stage renal failure / J. Jankowski, H. Luftmann, M. Tepel et al. // J Am Soc Nephrol. - 1998. - Vol 9. -№7. -P. 1249-57.

97. Jenner A.M., Human fecal water content of phenolics: The extent of colonic exposure to phenolic compounds / Jenner A.M., Rafter J., Halliwell B. // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - №38. - C.763-772.

98. Katonaa, Zs.F. Simultaneous determination of sugars, sugar alcohols, acids and amino acids in apricots by gas chromatography-mass spectrometry / Zs.F. Katonaa, P. Sassb, I. Molna'r-Perl // J. of Chromatography A. - 1999. - 847. - P. 91-102.

99. Khodakova, A. Microbial metabolites in the blood of patients with sepsis / A. Khodakova, N. Beloborodova // Critical Care. - 2007. - Vol 11. - Suppl 4. - P. 5.

100. Klick, S. Glucosides and glucose esters of hydroxybenzoic acids in plants / S. Klick, K. Herrmann // Phytochemistry. - 1988. - 27. - P. 2177-2180.

101. Knaus, W.A. APACHE II: a severity of disease classification system / W.A. Knaus, E.A. Draper, D.P. Wagner, J.E. Zimmerman // Crit. Care Med. - 1985. - Vol 13.-№10.-P. 818-29.

102. Kobayashi, K. P-hydroxyphenylacetic acid concentrations in cerebrospinal fluid / K. Kobayashi, Y. Koide, K. Yoshino, T. Shohmori // Shinkei. - 1982. - Vol 34.-№8.-P. 769-74.

103. Kolaczkowska, E. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation / E. Kolaczkowska, P. Kubes // 2013. - Vol 13. - №3. - P. 159-75.

104. Kopple, J.D. Phenylalanine and Tyrosine Metabolism in Chronic Kidney Failure / J.D. Kopple // Journal of Nutrition. - 2007. - Vol 137. - №6. - P. 1586S-1590S.

105. Korasick, D.A. Auxin biosynthesis and storage forms / D.A. Korasick, T.A. Enders, L.C. Strader // J. Exp. Bot. - 2013. - Vol 64. - №9. - P. 2541-55.

106. Ktsoyan, Z.A. Profiles of Microbial Fatty Acids in the Human Metabolome are Disease-Specific / Z.A. Ktsoyan, N.V. Beloborodova, A.M. Sedrakyan et al. // Front Microbiol. - 2010. -№1. - P. 148.

107. Kus, P.M. Cornflower (Centaurea cyanus L.) honey quality parameters: Chromatographic fingerprints, chemical biomarkers, antioxidant capacity and others / P.M. Kus, I. Jerkovic, C. Tuberoso et al. // Food Chemistry. - 2014. - 142. - P. 1218.

108. Lam, T.B.T. Bonding of hydroxycinnamic acids to lignin: ferulic and p-coumaric acids are predominantly linked at the benzyl position of lignin, not the position, in grass cell walls /T.B.T. Lam, K. Kadoya, K. Iiyama // Phytochemistry. -2001.-57.-P. 987-992.

109. Lambert, M.A. Production of p-hydroxyhydrocinnamic acid from tyrosine by Peptostreptococcus anaerobius / M.A. Lambert, C.W. Moss // Journal of Clinical Microbiology. - 1980.-Vol 12,-№2.-P. 291-293.

110. Lanza, F. Clinical manifestation of myeloperoxidase deficiency / F.J. Lanza // Mol. Med. (Berl). - 1998. - 76. - Vol 10 - P. 676-81.

111. Lavermicocca, P. Purification and characterization of novel antifungal compounds from the sourdough Lactobacillus plantarum strain 2IB / Lavermicocca P., Valerio F., Evidente A. et al. // Appl. Environ. Microbiol. - 2000. - 66. - P. 40844090.

112. Lee, H.C. Effect of tea phenolics and their aromatic fecal bacterial metabolites on intestinal microbiota / H.C. Lee, A.M. Jenner, C.S. Low et al. // Research in Microbiology. - 2006. - Vol 157. - №9. - P. 876-884.

113. Leibich, H.M. Gas chromatographic profiling of phenolic acids in urine of patients with cirrhosis of the liver / H.M. Leibich, A. Pickert // Journal of Chromatography. - 1985.-Vol 338.-№1.-P. 25-32.

114. Lerman, Y.V. Neutrophil migration under normal and sepsis conditions / Y.V. Lerman, M. Kim // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. - 2015. - Vol 15. -№1. - P. 19-28.

115. Ley, K. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated / K. Ley, C. Laudanna, M.I. Cybulsky, S. Nourshargh // Nature Rev. Immunol. - 2007. - 7. - P. 678-689.

116. Lien, D.C. Physiological neutrophil sequestration in the lung: visual evidence forlocalization in capillaries / D.C. Lien, W.W.Jr Wagner, R.L. Capen et al. // J. Appl. Physiol. - 1987. - 62. - P. 1236-1243.

117. Manna, S.K. UPLC-MS-based urine metabolomics reveals indole-3-lactic acid and phenyllactic acid as conserved biomarkers for alcohol-induced liver disease in the Ppara-null mouse model / S.K. Manna, A.D. Patterson, Q. Yang et al. // J. Proteome Res. - 2011. - Vol 10. - №9. - P. 4120-33.

118. Manu, D.K. Antimicrobial effectiveness of Phenyllactic acid against foodborne pathogenic bacteria and Penicillium and Aspergillus molds: Dissertation: Animal Science/D.K. Manu. - Iowa, 2012. - 101 p.

119. Martin, G.S. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000 / G.S. Martin, D.M. Mannino, S. Eaton, M. Moss // N. Engl. J. Med. 2003.- 17.-Vol 348.-№16.-P. 1546-54.

120. Massena, S. A chemotactic gradient sequestered on endothelial heparan sulfate induces directional intraluminal crawling of neutrophils / S. Massena, G. Christoffersson, E. Hjertstrom, et al. // Blood. - 2010. - 116. - P. 1924-1931.

121. Mateos, R. Uptake and metabolism of hydroxycinnamic acids (chlorogenic, caffeic, and ferulic acids) by HepG2 cells as a model of the human liver / R. Mateos, L. Goya, L. Bravo // J. Agric. Food. Chem. - 2006. - Vol 54. - №23. - P. 8724-32.

122. Mauer, A. M. Leukokinetic studies. II. A method for labeling granulocytes in vitro with radioactive diisopropylfluorophosphate (Dfp) / A. M. Mauer, J. W. Athens, H. Ashenbrucker, et al. // J. Clin. Invest. - 1960. - 39. - P. 1481-1486.

123. Mayrand D. Identification of clinical isolates of selected species of Bacteroides: production of phenylacetic acid / D. Mayrand // Canadian Journal of Microbiology. -1979. -Vol 25. - №8. - P. 927-928.

124. Mayrand, D. Production of Phenylacetic Acid by Anaerobes / D. Mayrand, G. Bourgeau // J. Clin. Microbiol. - 1982. - Vol 16. - №4. - P. 747-750.

125. Moldave, K. Synthesis of phenylacetylglutamine by human tissue. K. Moldave, A. Meister // J. Bio.l Chem. - 1957. - Vol 229. - №1. - P. 463-76.

126. Moss, C.W. Production of Hydrocinnamic Acid by Clostridia / C.W. Moss, M.A. Lambert, D.J. Goldsmith // Applied Microbiology. - 1970. -Vol 19. - №2. - P. 375-378.

127. Muller Kobold, A.C. Leukocyte activation in sepsis; correlations with disease state and mortality / A.C. Muller Kobold, J.E. Tulleken, J.G. Zijlstra et al. // Intensive Care Med. - 2000. - Vol 26. - №7. - P. 883-92.

128. Muting, D. Urinary p-hydroxyphenyllactic acid as indicator of hepatic encephalopathy in patients with hepatic cirrhosis / D. Muting, H. Wuzel, L. Bucsis, H.J. Flasshoff //The Lancet.- 1985.-Vol 326.-№8468.-P. 1365-1366.

129. Mutsaers, H.A.M. Uremic toxins inhibit transport by Breast Cancer Resistance Protein and Multidrug Resistance Protein 4 at clinically relevant concentrations / H.A.M. Mutsaers, L.P. Heuvel, L.H.J. Ringens et al. // PLoS ONE. - 2011. - Vol 6. -№4.-P. el8438.

130. Nakamura, K. Animal models of tirosinemia / K. Nakamura, Y. Tanaka, H. Mitsubuchi, F. Endo // J. Nutr. - 2007. - № 137. - P. 1556-60.

131. Nardini, M. Phenolic acids from beer are absorbed and extensively metabolized in humans / M. Nardini, F. Natella, C. Scaccini, A. Ghiselli // J. Nutr. Biochem. -2006.-Vol 17. -№1. - P. 14-22.

132. Niwa, T. A gas chromatographic-mass spectrometric assay for nine hydroxy phenolic acids in uremic serum / T.Niwa, T. Ohki, K. Maeda et al. // Clin. Chim. Acta. - 1979. - Vol 96. - №3. - P. 247-54.

133. Nurmi, T. Metabolism of Berry Anthocyanins to Phenolic Acids in Humans / T. Nurmi, J. Mursu, M. Heinonen , A. Nurmi et al. // J. Agric. Food Chem. - 2009. -Vol 57. - №6. - P. 2274-2281.

134. Parry, M.F. Myeloperoxidase deficiency: prevalence and clinical significance / M.F. Parry, R.K. Root, J.A. Metcalf, et al. // Ann. Intern. Med. - 1981. - 95. - P. 293-301.

135. Peters, A. M. Just how big is the pulmonary granulocyte pool? / A.M. Peters // Clin. Sci. (Lond.). - 1998. - 94. - P. 7-19.

136. Peters, A.M. Splenic pooling of granulocytes / A.M. Peters, S.H. Saverymuttu,

A. Keshavarzian // J. P.Clin. Sci. (Lond.). - 1985. - 68. - P. 283-289.

137. Petri, B. The physiology of leukocyte recruitment: an in vivo perspective / B. Petri, M. Phillipson, P. Kubes // J. Immunol. - 2008. - 180. - P. 6439-6446.

138. Phillipson, M. Intraluminal crawling of neutrophils to emigration sites: a molecularly distinct process from adhesion in the recruitment cascade /M. Phillipson,

B. Heit, P.Colarusso et al. // J. Exp. Med. - 2006. - 203. - P. 2569-2575.

139. Phillipson, M. Endothelial domes encapsulate adherent neutrophils and minimize increases in vascular permeability in paracellular and transcellular emigration / M. Phillipson, J. Kaur, P. Colarusso // PLoS ONE. - 2008. - 3. - P. el649.

140. Phillipson, M. The neutrophil in vascular inflammation / M. Phillipson, P. Kubes//Nature Med.-2011.- 17.-P. 1381-1390.

141. Rauschenbach, M.O. Blastomogenic Activity of p-Hydroxyphenyllactic Acid in Mice / M.O. Rauschenbach, E.I. Zharova, T.I. Sergeeva et al. Cancer research. -1975.-35.-P. 577-585.

142. Ravetch, J.V. IgG Fc receptors / J.V.Ravetch, S.Bolland // Annu. Rev. Immunol.-2001.- 19.-P. 275-290.

143. Robins, R.J. Phenyllactic acid but not tropic acid is an intermediate in the biosynthesis of tropane alkaloids in Datura and Brugmansia transformed root cultures R.J. Robins, J.G. Woolle, M. Ansarin et al. // Planta. - 1994. - 194. - P. 86-94.

144. Ruisinger, B. Characterization of the Key Aroma Compounds in Rape Honey by Means of the Molecular Sensory Science Concept / B. Ruisinger, P. Schieberle // J. Agric. Food Chem. - 2012. - 60. - P. 4186-4194.

145. Russell, W.R. Major phenylpropanoid-derived metabolites in the human gut can arise from microbial fermentation of protein / W.R. Russell, S.H. Duncan, L. Scobbie et al. // Mol. Nutr. Food Res. - 2013. - 57. - P. 523-535.

146. Sadik, C.D. Neutrophils cascading their way to inflammation / C.D. Sadik, N.D. Kim, A.D. Luster // Trends Immunol. - 2011. - 32. - P. 452-460.

147. Salawu, S.O. Chemical Composition and in vitro Antioxidant Activities of Some Nigerian Vegetables / S.O. Salawu, A.A. Akindahunsi, P. Comuzzo // Journal of Pharmacology and Toxicology. - 2006. - №1. - P. 429-437.

148. Scholze, A. Phenylacetic acid and arterial vascular properties in patients with chronic kidney disease stage 5 on hemodialysis therapy / A. Scholze, V. Jankowski, L. Henning et al. // J. Nephron Clin. Pract. - 2007. - Vol 107. - № 1. - P. 1 -6.

149. Segal, A.W. How neutrophils kill microbe / A.W. Segal // Ann. Rev. Immunol. -2005.-23.-P. 197-223.

150. Segal, B.H. Chronic granulomatous disease / B.II. Segal, L. Romani, P. Puccetti // Cell. Mol. Life Sci. - 2009. - 66. - Vol 4 - P. 553-8.

151. Shahidi, F. Food Phenolics: Sources, Chemistry, Effects, and Application / F. Shahidi, M. Nacsk. - Lancaster.: Technomic Publishing Company Inc, 1995. - 331 p.

152. Shih, V.E. Alternative-pathway therapy for hyperammonemia / V.E. Shih // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol 356. - №22. - P. 2321-2.

153. Sibille, Y. Pulmonary immune cells in health and disease: polymorphonuclear neutrophils / Y. Sibille, F.X. Marchandise // Eur. Respir. J. - 1993. - №6. - P. 15291543.

154. Smith, E.A. Enumeration of human colonic bacteria producing phenolic and indolic compounds: effects of pH, carbohydrate availability and retention time on

dissimilatory aromatic amino acid metabolism / E.A. Smith, G.T. Macfarlane // Journal of Applied Bacteriology. - 1996.-Vol 81.-№3.-P. 288-302.

155. Solomkin, J.S. Neutrophil dysfunction in sepsis. II. Evidence for the role of complement activation products in cellular deactivation/J.S.Solomkin, M.K. Jenkins, R.D. Nelson et al. // Surgery. - 1981. - Vol 90. - №2. - P. 319-27.

156. Sonego, F. Targeting neutrophils in sepsis / F. Sonego, J.C. Alves-Filho, F.Q. Cunha//Expert. Rev. Clin. Immunol.-2014. - Vol 10.-№8. -P. 1019-28.

157. Sparnins, V.L. Catabolism of L-tyrosine by the homoprotocatechuate pathway in gram-positive bacteria / V.L. Sparnins, P.J. Chapman // Journal of Bacteriology. -1976.-Vol 127. -№1.- P. 362-366.

158. Srisawat, N. Acute Kidney Injury-6 Study Group.Variation in risk and mortality of acute kidney injury in critically ill patients: a multicenter study /N. Srisawat, F.E. Sileanu, R. Murugan // Am J Nephrol. - 2015. - Vol 41. - №.1. - P. 81-8.

159. Summers, C. Neutrophil kinetics in health and disease. C. Summers, S.M. Rankin, A.M. Condliffe et al. // Trends Immunol. - 2010. - 31. - P. 318-324.

160. Suzuki, Y. Identification of antioxidants produced by Lactobacillus plantarum / Suzuki Y, Kosaka M, Shindo K, et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2013. -Vol 77.-№6.-P. 1299-302.

161. Taneja, R. Immature circulating neutrophils in sepsis have impaired phagocytosis and calcium signaling / R. Taneja, A.P. Sharma, M.B. Hallett et al. // SHOCK. - 2008. - Vol 30. - №6. - P. 618-622.

162. Tansho-Nagakawa, S. Analysis of membrane antigens on neutrophils from patients with sepsis / S. Tansho-Nagakawa, T. Ubagai, T. Kikuchi-Ueda // J. Infect. Chemother.-2012.-Vol 18.-№5.-P. 646-51.

163. Thibault, A. A phase I and pharmacokinetic study of intravenous phenylacetate in patients with cancer / Thibault A, Cooper MR, Figg WD, et al. // Cancer Res. -1994. - Vol 54. -№7. - P. 1690-4.

164. Trautvetter, S. Confirmation of phenolic acids and flavonoids in honeys by UPLC-MS / S. Trautvetter, I. Koelling-Speer, K. Speer // Apidologie. - 2009. - 40. -P. 140-150.

165. Tuberoso, C. Lumichrome and Phenyllactic Acid as Chemical Markers of Thistle (Galactites tomentosa Moench) Honey / C. Tuberoso, E. Bifulco, P. Caboni et al. // J. Agric. Food Chem. - 2011. - 59. - P. 364-369.

166. Ussov, W.Y. Granulocyte margination in bone marrow: comparison with margination in the spleen and liver / W.Y. Ussov, C. Aktolun, M.J. Myers et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1995. - 55. - P. 87-96.

167. Valerio, F. Production of phenyllactic acid by lactic acid bacteria: an approach to the selection of strains contributing to food quality and preservation / F. Valerio, P. Lavermicocca, M. Pascale, A. Visconti // FEMS Microbiology Letters. - 2004. - 233. -P. 289-295.

168. van Lookeren Campagne, M. Macrophage complement receptors and pathogen clearance / M. van Lookeren Campagne, C. Wiesmann, E.J. Brown // Cell. Microbiol. - 2007. - №9. - P. 2095-2102.

169. Vandergheynst, F. Incidence and prognosis of dysnatraemia in critically ill patients: analysis of a large prevalence study / F. Vandergheynst, Y. Sakr, P. Felleiter, et al. // Eur. J. Clin. Invest. - 2013. - Vol 43. - №9. - P. 933-48.

170. Vento, S. Infections in patients with cancer undergoing chemotherapy: aetiology, prevention, and treatment / S. Vento, F. Cainelli // Lancet Oncol. - 2003. -4. - P. 595-604.

171. Vincent, J.L. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study / J.L. Vincent, Y. Sakr, C.L. Sprung, V.M. Ranieri // Crit Care Med. - 2006. -34-Vol 2-P. 344-53.

172. Vincent, J.L. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee / Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, et al. // JAMA. - 1995. - Vol 274. - №8. - P. 639-44.

173. Vincent, J.L. EPIC II Group of Investigators. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units / J.L.Vincent, J. Rello, J. Marshall // JAMA. - 2009. - Vol 302. - №21. - P. 2323-9.

174. Vincent, J.L. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine / J.L. Vincent, R. Moreno, J. Takala et al. // J. Intensive Care Med. - 1996. - Vol 22. - №7. - P. 707-10.

175. Walker, D.C. The structure of the tricellular region of endothelial tight junctions of pulmonary capillaries analyzed by freeze-fracture / D.C. Walker, A. MacKenzie, S. Hosford // Microvasc Res. - 1994. - 48. - Vol 3 - P. 259-81.

176. West, M.A. Enhanced dendritic cell antigen capture via Toll-like receptor-induced actin remodeling/M.A. West, R.P. Wallin, S.P. Matthews et al. // Science. -2004.-305.-P. 1153-1157.

177. Wightman, F. Identification of phenylacetic acid as a natural auxin in the shoots of higher plants / F. Wightman, D.L. Lighty // Physiol. Plant. - 1982. - 55. -P. 17-24.

178. Winter, M. Esters and glucosides of hydroxycinnamic acids in vegetables / M. Winter, K. Herrmann // J.Agric. Food Chem. - 1986. - 34. - P. 616-620.

179. Woodfin, A. The junctional adhesion molecule JAM-C regulates polarized transendothelial migration of neutrophils in vivo / A. Woodfin, M.B. Voisin, M. Beyrau et al. //Nature Immunol.-2011. - 12. - P. 761-769.

180. Xu, R. et al. Complement 5a receptor-mediated neutrophil dysfunction is associated with a poor outcome in sepsis [Электронный ресурс]: Cell. Mol. Immunol. - Электрон, журн. - 2015. - Режим доступа к журн.: http://www.nature.com/cmi/iournal/vaop/ncurrent/full/cmi2014136a.html (дата обращения: 05.01.2015).

181. Yano, S. The uraemic toxin phenylacetic acid inhibits osteoblastic proliferation and differentiation: an implication for the pathogenesis of low turnover bone in

chronic renal failure / S. Yano, T. Yamaguchi, I. Kanazawa et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - Vol 22.-№11.-P. 3160-5.