Фармацевтический анализ некоторых противогрибковых и противовоспалительных лекарственных средств в мазях, изготовленных на титансодержащей основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Анисимова Татьяна Геннадьевна

• Анисимова Татьяна Геннадьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Анисимова Татьяна Геннадьевна

Введение

Глава 1. Перспективы изготовления лекарственных средств на титансодержащей основе

1.1. Характеристика гидрогелей и геля «Тизоль»

1.2. Роль и свойства титана (IV) в организме. Перспективы разработки комплексов с лекарственными средствами

1.3. Композиции на основе «Тизоль» на фармацевтическом рынке

1.4. Характеристика группы НПВС в сочетании с анестетиками для создания композиций на глицерогидрогеле

1.5. Свойства противогрибковых лекарственных средств и перспективы применения комбинаций на титансодержащей основе

1.6. Перспективы фармацевтического анализа новых композиций

Заключение по главе

Глава 2. Объекты, материалы и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.2. Приборы и оборудование

2.3. Реактивы

2.4. Методы исследования

Глава 3. Спектрофотометрия объектов исследования

3.1. Идентификация лекарственных средств

3.1.1. Идентификация объектов исследования по спектрам поглощения

3.1.2. Оптические параметры лекарственных средств

3.1.3. Оптические характеристики геля «Тизоль»

3.1.4. Спектры поглощения лекарственных средств в трехкомпонентных композициях

3.1.5. Валидация качественного спектрофотометрического анализа

3.2. Определение количественного содержания лекарственных средств

3.2.1. Количественный анализ двухкомпонентных мазей

3.2.1.1. Открываемый минимум объектов исследования

3.2.1.2. Калибровочные графики и статистические характеристики фармацевтических субстанций

3.2.1.3. Определение содержания компонентов в искусственной смеси и в мази с гелем «Тизоль»

3.2.2. Спектрофотометрический анализ трехкомпонентных смесей

3.2.3. Валидация спектрофотометрического количественного анализа объектов

исследования

Заключение по главе

Глава 4. Химический анализ объектов исследования

4.1. Идентификация лекарственных средств

4.1.1. Определение чувствительности реакций обнаружения лекарственных средств

4.1.2. Идентификация лекарственных средств в мазях

4.1.3. Валидация качественного анализа лекарственных средств

4.2. Количественный анализ двухкомпонентных прописей

4.2.1. Количественное йодометрическое определение метамизола натрия в мази «Метамизоль»

4.2.2. Количественный алкалиметрический анализ фенилбутазона

4.2.2.1. Потенциометрическое определение константы ионизации

4.2.2.2. Построение кривой алкалиметрического титрования фенилбутазона

4.2.2.3. Количественный анализ фенилбутазона алкалиметрическим методом в композиции «Фенилбутазоль»

4.2.3. Количественный аргентометрический анализ клотримазола в композиции

4.2.3.1. Взаимодействие клотримазола с серебра нитратом

4.2.3.2. Определение константы растворимости серебра клотримазола

4.2.3.3. Построение кривой аргентометрического титрования

клотримазола

4.2.3.4. Количественное определение клотримазола аргентометрическим

методом

4.3. Количественный анализ лекарственных средств в трехкомпонентных комбинациях мазей

4.3.1. Методики количественного анализа мази «Арметазоль»

4.3.2. Количественный анализ мази «Металидозоль»

4.3.3. Методики количественного анализа мази «Метапрозоль»

4.3.4. Количественное определение в мази «Метатетразоль»

4.3.5. Количественный анализ компонентов в мази «Метатризоль»

4.4. Валидация методик количественного химического анализа трехкомпонентных

мазей

Заключение по главе

Глава 5. Физико-химические и эксплуатационные характеристики мазей

5.1. Физико-химические свойства комбинаций мазей

5.1.1. Показатель концентрации ионов водорода

5.1.2. Вязкость и показатель преломления растворов мазей

5.2. Эксплуатационные характеристики мазей

5.2.1. Осмотическая и транскутанная активность мазей с гелем «Тизоль»

5.2.1.1. Диализ исследования осмотической активности

5.2.1.2. Диализ исследования транскутанной активности

5.2.2. Диффузия лекарственных средств с гелем «Тизоль» в гель агар-агара

5.2.3. Стабильность комбинаций мазей на титансодержащей основе

Заключение по главе

Выводы

Список литературы

Приложение

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГФ - государственная фармакопея

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИК - инфракрасная область спектра

ЛС - лекарственное средство

НПВС - нестероидные противовоспалительные лекарственные средства ОФС - общая фармакопейная статья УФ - ультрафиолетовая область спектра ФС - фармакопейная статья ЦОГ - циклооксигеназа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармацевтический анализ некоторых противогрибковых и противовоспалительных лекарственных средств в мазях, изготовленных на титансодержащей основе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. С целью обеспечения граждан качественной, безопасной и доступной медицинской помощью российский фармацевтический рынок идет по пути импортозамещения и расширения ассортимента отечественных эффективных лекарственных средств. При выборе врачом индивидуального метода лечения пациента необходим широкий спектр лекарственных средств и форм. Изготовление мазей в аптечных условиях способствует индивидуализации и высокой комплаентности терапии.

На основании востребованности пациентами лекарственных средств противовоспалительной, противогрибковой группы, разработка новых комбинаций с аквакомплексом глицеросольвата титана является актуальным направлением в обеспечении фармацевтической помощи населению. Титансодержащий гель «Тизоль» обладает антисептическими, противовоспалительными, ранозаживляющими свойствами и применяется в числе прочего как проводник лекарственных средств. При местном наружном использовании мазей с глицерогидрогелем происходит синергия фармакологических свойств основы и фармацевтических субстанций.

Перспективным направлением исследования является контроль качества новых противовоспалительных и противогрибковых комбинаций на гелевой основе лекарственного средства «Тизоль». Разработка точных и доступных аптечным организациям методик оценки доброкачественности способствует внедрению новых композиций в практику, и включению фармацевтического анализа в нормативные документы.

Композиции лекарственных средств в мазях, зарекомендовавших себя как наиболее эффективные, допускаются до изготовления с предоставлением валидированных методик идентификации и количественного определения, условий хранения, сроков годности.

Фармацевтический анализ двух- и трехкомпонентных противовоспалительных, противогрибковых композиций лекарственных средств с

основой гелем «Тизоль» является перспективным, актуальным и рациональным на фармацевтическом рынке и в медицине.

Степень разработанности темы. Проблема разработки и стандартизации комбинаций лекарственных средств на основе геля «Тизоль» освещалась в работах таких авторов, как О.Н. Чупахина, Л.П. Ларионова, Т.Г. Хониной, А.И. Сичко, М.В. Махотиной и др.

Цель работы. Разработать методики фармацевтического анализа новых двух- и трехкомпонентных противовоспалительных и противогрибковых композиций лекарственных средств в мазях с аквакомплексом глицеросольвата титана.

Основные задачи исследования.

1. Изучить совместимость аквакомплекса глицеросольвата титана с фармацевтическими субстанциями: кетоконазола, клотримазола, флуконазола, итраконазола, тербинафина гидрохлорида, пироксикама, фенилбутазона, метамизола натрия. Определить совместимость метамизола натрия с прокаина, лидокаина, тримекаина, тетракаина, артикаина гидрохлоридами, бензокаином.

2. Исследовать спектры поглощения изучаемых соединений в ультрафиолетовой области, рассчитать оптические характеристики. Изучить и предложить реакции идентификации объектов исследования в мазях с основой из геля «Тизоль».

3. Выбрать условия проведения и разработать методики идентификации и количественного спектрофотометрического определения лекарственных средств в комбинациях.

4. Осуществить выбор оптимальных условий и разработать методики количественного определения объектов исследования в мазях титриметрическими методами анализа.

5. Исследовать физико-химические особенности и эксплуатационные свойства композиций лекарственных средств в мазях, изготовленных с гелем «Тизоль».

6. Разработать проекты спецификации лабораторного регламента для композиций под условными наименованиями «Пироксизоль», «Клотримазоль».

Методы исследования и методология. Методология диссертационной работы построена на информационно-аналитическом, ситуационно-логическом подходе с использованием контент-анализа литературных источников, определением актуальности и степени разработанности темы. Использовались в качестве методов: математическая статистика; валидация; описание; химический, физический, физико-химический анализ. Данные исследований обрабатывались с помощью комплекса приложений Microsoft Office 10 и СФ -2000 для спектрофотометров.

Научная новизна.

По результатам проведенных исследований впервые:

- выбраны и предложены новые комбинации пироксикама, фенилбутазона, метамизола натрия, итраконазола, кетоконазола, клотримазола, флуконазола, тербинафина гидрохлорида с гелем «Тизоль»;

- определены физико-химические и эксплуатационные характеристики композиций противовоспалительных и противогрибковых средств с гелем «Тизоль»;

- предложено изготовление мягкой лекарственной формы в виде мази с метамизолом натрия, итраконазолом;

- рассчитаны оптические характеристики фармацевтических субстанций объектов исследования в ультрафиолетовой области, разработаны и валидированы спектрофотометрические методики стандартизации мазей;

- предложены методики химических методов оценки качества новых комбинаций противовоспалительных и противогрибковых лекарственных средств в мазях на титансодержащей основе.

Теоретическая значимость результатов исследования. На основании литературных и экспериментальных данных разработаны универсальные методики оценки качества новых комбинаций с учетом индивидуальных

характеристик противовоспалительных, противогрибковых лекарственных средств и местных анестетиков. Способы определения доброкачественности мазей могут быть использованы в нормативной документации экстемпорального изготовления.

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования.

Новые комбинации лекарственных средств могут быть востребованы в хирургии, педиатрии, стоматологии, онкологии, дерматологии в виде местноанестезирующих, противовоспалительных, анальгетических, умеренно антипиретических, противогрибковых и антисептических мазей.

Разработаны химические реакции обнаружения фенилбутазона, метамизола натрия, пироксикама, кетоконазола, клотримазола, итраконазола, флуконазола, тербинафина гидрохлорида в мазях на геле «Тизоль». Созданы методики количественного алкалиметрического, йодометрического, аргентометрического определения фенилбутазона, метамизола натрия, клотримазола в комбинациях с глицерогидрогелевой основой, соответственно. Предложены методики оценки качества трехкомпонентных мазей, включающих метамизол натрия и местные анестетики.

Предложены методики идентификации и определения содержания лекарственных средств в новых комбинациях с глицерогидрогелем с применением современного спектрофотометрического метода анализа.

Разработанные способы стандартизации найдут применение на этапе контроля качества в аптечном изготовлении противовоспалительных и противогрибковых композиций лекарственных средств в мазях.

По результатам проведенных исследований разработаны проекты спецификации лабораторного регламента на композиции лекарственных средств в виде геля для местного и наружного применения под условными наименованиями «Клотримазоль» и «Пироксизоль». Издано методическое пособие «Фармацевтический анализ некоторых противогрибковых и противовоспалительных препаратов в мазях, приготовленных на

титансодержащей основе». Пособие предназначено практическим работникам здравоохранения (провизорам-аналитикам, провизорам-технологам), а также аспирантам и ординаторам медицинских ВУЗов, изучающим фармацевтическую химию, фармацевтическую технологию.

Методическое пособие апробировано в деятельности практических работников, внедрено в учебный процесс. Оформлены акты апробации и внедрения от:

1. АО АТД «Панацея», г.Тюмень;

2. Аптека № 231 ЕМУП «Здоровье», г. Екатеринбург;

3. ООО «Городская центральная аптека», г. Екатеринбург;

4. ООО «ОЛИМП», г. Екатеринбург;

5. ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

6. ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

7. ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Связь задач исследования с проблемным планом научных работ.

Выполнение диссертации производилось в соответствии с планом научных исследований кафедры химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, ОГРН 1027200835859.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Обоснование необходимости и рациональности создания новых противовоспалительных и противогрибковых композиций на основе геля «Тизоль».

2. Разработка с применением валидации методик спектрофотометрического определения фенилбутазона, пироксикама, кетоконазола, клотримазола, итраконазола, флуконазола, тербинафина гидрохлорида, отдельно метамизола натрия и в сочетании с местными анестетиками в двух- и трехкомпонентных мазях.

3. Применение химических методов анализа для осуществления контроля качества новых комбинаций лекарственных средств.

4. Определение некоторых физико-химических и эксплуатационных характеристик композиций лекарственных средств в мазях методами in vitro.

Степень достоверности. На основе статистической и валидационной обработки достаточного количества экспериментальных данных, полученных физическими, физико-химическими, химическими методами, подтверждена достоверность результатов работы.

Апробация работы. Полученные первичные экспериментальные данные разработанных методик являются достоверными, подтверждаются валидацией и статистической обработкой. Построение графиков, создание таблиц и проведение расчетов осуществляли с помощью приложений Microsoft Office 10.

Основные результаты диссертации были представлены и обсуждены на научно-практических, международных научных конференциях: VII и VIII Международная научно-практическая конференция «Беликовские чтения» (Пятигорск, 2018, 2019); Всероссийская научная конференция с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2017, 2018, 2019); 72-ая Международная научно-практической конференции «Во имя жизни и здоровья» (Пятигорск, 2019), Всероссийский научный форум с международным участием «Неделя молодежной науки» (Тюмень, 2020, 2021, 2022).

Публикации. По теме диссертационной работы имеются 22 публикации, из них 5 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 4 статьи в изданиях перечня ВАК относятся к научной специальности 3.4.2 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия, и методическое пособие.

Личный вклад автора. Автором проведен анализ литературных источников, обоснован выбор новых композиций лекарственных средств в мазях на титансодержащей основе. Осуществлены исследования и предложены условия, методики проведения качественного, количественного анализа изучаемых объектов в субстанции и в сочетании с гелем «Тизоль». Произведены

статистическая обработка результатов исследования и валидация методик спектрофотометрического и титриметрического определения лекарственных средств в противовоспалительных и противогрибковых комбинациях. Изучены и представлены физико-химические и эксплуатационные характеристики новых мазей. Данные, присутствующие в работе, получены лично автором на научной базе ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.4.2 -Фармацевтическая химия, фармакогнозия, а именно пункту 3 «Разработка новых, совершенствование, унификация и валидация существующих методов контроля качества лекарственных средств на этапах их разработки, производства и потребления».

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 188 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов экспериментов (глава 2), представления результатов собственных исследований (главы 3-5), выводов и приложения. Работа содержит 56 рисунков, 58 таблиц. Список литературы включает 135 источников, в том числе 74 отечественных и 61 иностранных авторов.

Благодарности. Автор выражает глубочайшую признательность и благодарность за идею настоящей работы, помощь при выполнении экспериментальной части исследований, научное руководство д.фарм.н., профессору Татьяне Алексеевне Кобелевой и д.фарм.н., профессору Алику Ивановичу Сичко.

ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ТИТАНСОДЕРЖАЩЕЙ ОСНОВЕ

1.1. Характеристика гидрогелей и геля «Тизоль»

Инновационными основами для проведения фармакологически активных веществ являются гидрогели. Они представляют собой трехмерные сети, состоящие из водорастворимых полимеров, образованных либо ковалентными связями, либо физическими методами. Гидрогели могут включать природные полисахариды, белки, синтетические полимеры, и способны удерживать большое количество воды. При использовании природных веществ в каркасах обеспечиваются биосовместимость и биоактивность с тканями организма, но в то же время наблюдается высокая скорость распада. Для улучшения физических и химических свойств используют молекулярное сшивание, модификации на возможности механического армирования при низких уровнях заряда. В состав каркасов могут быть включены клетки, факторы роста, пептиды, белки, кремнеземы, некоторые металлы, нанотрубки, коллагеновые губки, а также органические вещества в качестве третьего компонента [103, 109, 123].

Для гидрогелей характерно низкое межфазное натяжение с водой и другими жидкостями, что объясняется наличием в полимерах гидрофильных функциональных группировок (-ОН, -С0КН2 и -Б03Н), которые определяют различный потенциал поглощения, способность реагировать на температуру, рН, реагенты, электрические поля [82]. Гибриды с мягкими полимерными сетями могут состоять из гидроксиапатитов, БЮ2, металлов с органическим компонентом для биосовместимости и биоактивности с тканями организма.

Представителями гибридов гидрогелей являются водорастворимые производные полиолов, где в качестве органических компонентов применяются глицерин, полиэтиленгликоль, 1,2-пропандиол. От гидрогелей их отличают большее сродство к биологическим тканям и средам, а их свойства и применение в медицине различаются. Известными отечественными разработками считаются производные сольватокомплексов глицератов кремния и титана с формулами:

Т1(СзН70З)4-10СЗН80З-40И20; БКСзНуОзУЮСзЩОз^О^О;

281(СзН70з)4-Т1(СзН70з)4-ЗОСзН80з-120И20. Данные глицерогидрогели обладают способностью проводить лекарственные средства через кожу и слизистые оболочки. Кремнийорганическое соединение оказывает более широкое распространение активного вещества относительно места нанесения. Титансодержащий комплекс отличается отсутствием угнетения нервной системы и более выраженным местно-анестезирующим действием [3, 9, 14, 32, 58, 63].

Аквакомплекс глицеросольвата титана зарегистрирован в качестве готового лекарственного препарата для местного применения под торговым наименованием «Тизоль». Практическое использование бифильного металлорганического соединения обусловлено быстрым проникновением и распределением в слоях кожи, отсутствием кумуляции и метаболитов в органах и тканях, высокой скоростью элиминации [15, 43].

Лекарственный препарат «Тизоль» на фармацевтическом рынке является конкурентом для мягких, жидких лекарственных форм обеспечивающих местные противовоспалительный, анестезирующий, регенерирующий, антимикробный эффекты. Примером геля, применяемого на практике с подобными свойствами, можно считать «Поликатан» на основе минерала бишофита, в составе которого магния хлорид. Сравнительные эксперименты двух металлсодержащих соединений в стоматологии выявляют большую эффективность Тизоля. При этом совместное применение и синергия свойств лекарственных средств при заболеваниях пародонта показывают положительную динамику в скорости выздоровления пациента, относительно раздельного использования [21, 33, 70].

Доказанные многолетней практикой применения эффективность и отсутствие гистотоксичности лекарственного средства «Тизоль» делают его востребованным не только в стоматологии, но и в хирургии, ревматологии, неврологии, онкологии, дерматологии и других областях медицины. Глицерогидрогель оказывает положительное терапевтическое влияние при заболеваниях опорно-двигательной системы, способствуя активации клеток, продуцирующих компоненты межклеточного вещества, гиалуроновой кислоты в

костной ткани. Регенерирующие, противовоспалительные, антисептические свойства находят применение в хирургии, дерматологии посредством процессов раннего очищения поверхностей ран, ожогов, улучшения выработки коллагена и его микроциркуляции около патологических очагов [43, 52].

Характеристики геля «Тизоль» обусловлены химическим составом, и способностью атома титана проводить активные фармакологические субстанции через биологические ткани [58, 63].

1.2. Роль и свойства титана (IV) в организме. Перспективы создания комплексов с лекарственными средствами

Титан является очень распространенным элементом в химических, биологических процессах жизнедеятельности организмов. В виде оксидов он может попадать в организм человека с продуктами питания, косметическими средствами, красками, лаками и даже с пылью [131]. Наночастицы Л при вдыхании несут угрозу респираторных заболеваний, так как способны генерировать активные цитотоксичные формы кислорода. Ионы металла распределяются во всем организме, достигая высоких и известных токсичных показателей содержания в крови, коре почек и лёгких, инактивируют некоторые важные биохимические процессы, но информация о повреждении органов и тканей отсутствует. Данные свидетельствуют о том, что существуют внутриклеточные молекулярные механизмы контроля, биоаккумуляции титана. Предполагаемыми функциями считают: содействие кислотному или основному катализу и фосфорилированию; выполнение структурной роли в сочетании с фосфатами; проявление антибактериального действия [7, 20, 131].

Примерами использования в комплексных биологических процессах являются исследования, направленные на определение содержания Л в биологических жидкостях и применения в качестве лекарственного средства. Литературные источники информируют, что в крови эмбриона количество титана больше, чем у беременного животного, что свидетельствует о необходимости металла на этапах жизнедеятельности организмов [7, 20].

Увеличение содержания в биологических жидкостях или накопление в определенных тканях может помочь в лечении рака. Координационные комплексы Ti (IV) исследуют в качестве альтернативы лекарственным препаратам на основе платины в терапии онкозаболеваний [134]. Частицы Ti индуцируют фосфорилирование белков в макрофагах. В клетках АТФ может быть переносчиком Ti (IV) как и Fe (III). В испытаниях на мышах с ксенотрансплантированными опухолями человека было выявлено ядерное накопление титана, что указывает на связывание с фосфатными группами ДНК, или распределением металла в другие биомолекулы [84]. Высокая противоопухолевая активность, гидролитическая стабильность в биологических средах, описанная эффективность in vitro и in vivo без признаков токсичности, взаимодействие с АТФ, ДНК и индукция апоптоза доказывают участие титана в многочисленных сложных процессах организма [98].

Соединения Ti (IV) склонны к гидролизу и являются более сильными кислотами Льюиса, чем соединения Fe (III). Оба металла имеют одинаковые ионные радиусы, тип металлосвязывающих фрагментов с похожими видами присоединяющихся биомолекул. Титан взаимодействует со всеми видами трансферринов крови, которые способны связывать железо (III). Но сродство к лиганду среднее и низкое, потому что Ti (IV) образует связи только с двумя молекулами тирозина и карбонатными, цитратными анионами или частицами воды. Механизм цитотоксического действия в биообъекте проявляется при осаждении титана в зависимости от координации радикалов. Трансферрин в синергизме с цитратом поглощают лабильные ионы Ti (IV) из крови, защищая организм от предполагаемого негативного влияния. Подобное комплексообразование характерно не только in vivo, но и в лабораторных условиях с другими органическими молекулами [84, 98, 134].

Соединения титана (IV) с органическими веществами имеют различные химические классы: ароксиды и алкоксиды, комплексы с лигандами и углеводороды, связанные с металлом посредством углерода радикала. Доступным для исследования является тетрабутоксититан, который используется в

производстве геля «Тизоль». Соединение на основе о-связей центрального атома титана с простыми эфирами бутановой кислоты относят к алкоксидам. Тетрабутоксититан легко гидролизуется, обладает свойствами обмена лигандов, на которых построено комплексообразование. В синтезе аквакомплекса глицеросольвата титана наблюдается преобразование алкоксидных групп до Ti-O-Ti и связывание с молекулами глицерина, воды в нейтральной среде. Взаимодействие Ti (IV) с органическими лигандами демонстрирует перспективу присоединения различных лекарственных средств [36, 63].

Комплексообразование аквакомплекса глицеросольвата титана с активными веществами исследовали физико-химическими методами. Измерение pH, вязкости, УФ- и ИК-спектроскопии композиций с лекарственными средствами показали межмолекулярное взаимодействие за счет использования между анионами гидроксильных групп водородных связей и координационных соединений частиц. Предполагаемые комбинации не являются простым набором ингредиентов в прописи, а находятся во взаимосвязи друг с другом, образуя стабильные структуры. Способность четырехвалентного металла присоединять вещества не только посредством о-связей центрального атома, но и за счет опосредованных взаимодействий глицерина и воды позволяет составлять фармакологически активные композиции. Биохимические свойства Ti (IV) и его органического комплекса способствуют проникновению лекарственных средств через биологические барьеры, такие как кожные и слизистые покровы [26, 63].

Перенос фармакологически активных веществ в ткани организма аквакомплексом глицеросольвата титана доказан физико-химическими методами анализа in vivo и in vitro на основе требований, предъявляемых к мягкой лекарственной форме наружного применения. Для исследований использовались композиции с гидрофильными или липофильными фармацевтическими субстанциями, имеющими сродство по растворимости, pH с основой и биологическими барьерами [22].

Целесообразность применения геля «Тизоль» при изготовлении мануальных прописей показывают реологические характеристики: установленная

нормой текучесть, на основе показателя преломления и относительной вязкости; стабильность структуры мази; тиксотропность; хорошая намазываемость и распределение по поверхности кожи [27].

Эффективность и глубину переноса активных веществ в слои кожи определяют по испытаниям на транскутанную активность (полярографическое изучение с использованием биообъектов, диффузия в агаровый гель, диализ по Крувчинскому), осмотические характеристики, токсичность в исследованиях на коже и слизистых оболочках биообъектов [18, 22]. Системные побочные явления не обнаружены, что свидетельствует о минимальной концентрации лекарственного средства в крови, биологических жидкостях и направленном действии на патологический очаг [22].

Результаты исследований подтверждают положительный опыт использования аквакомплекса глицеросольвата титана в качестве мазевой основы при создании композиций с высокой степенью биодоступности [6, 57].

1.3. Композиции на основе «Тизоль» на фармацевтическом рынке

Гель «Тизоль» применяется не только как самостоятельное лекарственное средство, но и как основа для аптечного изготовления мазей. Активными веществами могут быть жидкие и твердые субстанции в соответствии с растворимостью и совместимостью. На практике используются гидрофильные растворы, органические растворители, растительные экстракты, порошки фармацевтических субстанций [64].

Аквакомплекс глицеросольвата титана в качестве основы позволяет получать однородные и гомогенные фармакологически активные комбинации путем растирания и смешивания без определенных температурных условий и вспомогательных веществ [38, 63].

Жидкие и сухие экстракты лекарственного растительного сырья, гидрофильные и липофильные растворы при создании композиций могут нарушить первичные реологические характеристики геля, но при хранении происходит включение действующих компонентов в структуру

металлорганического комплекса, и первоначальное состояние Тизоля возвращается и больше не изменяется [69].

С твердыми фармацевтическими субстанциями комплексообразование происходит стабильнее, при этом легче контролировать водородный показатель, концентрацию мази, устойчивость композиции во времени [26, 49].

Изготовление мягкой лекарственной формы на титансодержащей основе с фармацевтическими субстанциями в виде порошков в аптечных условиях доступно и рационально как для организации, так и для пациента. При изготовлении прописи композиции происходят простые расчеты и технологические процессы. Зарегистрированные в Российской Федерации фармацевтические субстанции доступны для поставки в аптеку. В терапии определенного заболевания с учетом индивидуальных особенностей больного врач может назначить необходимую дозировку активного компонента комбинации [15, 16].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Анисимова Татьяна Геннадьевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автина, Т. В. Оценка качества разработанных суппозиториев с флуконазолом / Т. В. Автина, Т. А. Панкрушева, М. В. Покровский // Актуальные проблемы медицины. - 2012. - № 10 (129). - С. 119-122.

2. Артикаина гидрохлорид : ОФС.2.1.0005.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 3. - С. 3383-3387. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

3. Бояковская, Т. Г. Исследование транскутанной активности кремнийорганического глицерогеля / Т. Г. Бояковская, Л. П. Ларионов, Т. Г. Хонина // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 2. - С. 267-268.

4. Валидация аналитических методик : 0ФС.1.1.0012.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 276-288. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

5. Валидация методов контроля химических и физико-химических показателей качества МИБП: организация, порядок проведения и представление результатов : методические указания. - Москва : Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 39 с.

6. Влияние лекарственных композиций с транскутанной активностью на метаболическую адаптацию печени при экспериментальной ожоговой травме /

A. Г. Соловьева, С. П. Перетягин, Ю. В. Зимин, [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 10. - С. 116-121.

7. Влияние фосфорсодержащих комплексантов титана на физические особенности организма в экологически неблагоприятных условиях Урала / А.

B. Жолнин, А. А. Овчинников, Р. Л. Носова, С. А. Вахмянина, В. А. Мальцева // Вестник Южно-Уральского государственного университета : Образование, здравоохранение, физическая культура. - 2008. - № 19(119). - С. 101-104.

8. Вода очищенная : ОФС.2.2.0020.18. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 3. - С. 3602-3607. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

9. Водорастворимые кремнийорганические производные полиолов и гидрогели на их основе : пат. № 2382046 Российской Федерации : МПК C07F 7/18, A61K 31/695 / Чупахин О. Н., Хонина Т. Г., Ларионов Л. П. ; заявитель и патентообладатель Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук. - Текст : электронный. - № 2008133273/04 ; заявл.13.08.2008 ; опубл. 20.02.2010. - 22 с. : ил. - URL : https://rusneb.ru/catalog/000224 000128 0002382046 20100220 C1 RU/ (дата обращения: 09.10.2022).

10. Высокоэффективная жидкостная хроматография : ОФС.1.2.1.2.0005.15. -Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. -Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 894-910. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

11. Вязкость : 0ФС.1.2.1.0015.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 595-609. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

12. Газовая хроматография : 0ФС.1.2.1.2.0004.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 889-893. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

13. Георгиевский, Г. В. Разработка комплекса физико-химических методик, обеспечивающих создание и контроль качества оригинальных отечественных препаратов, производных 1,2,4-триазола / Г. В. Георгиевский // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 58-70.

14. Глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогели на их основе : пат. № 2255939

Российской Федерации : МПК OTF 7/04, A61K 47/30, A61P 31/04 / Хонина Т. Г., Ларионов Л. П., Русинов Г. Л., Суворов А. Л., Чупахин О. Н. ; заявитель и патентообладатель Институт органического синтеза УрО РАН. - Текст : электронный. - № 2003124688/04 ; заявл.07.08.2003 ; опубл.10.07.2005. - 13 с. : ил. - URL :

https://rusneb.ru/catalog/000224 000128 0002255939 20050710 C2 RU/ (дата обращения: 09.10.2022).

15. Государственный реестр лекарственных средств : [веб-сайт]. - Москва, 2022 -. - URL : http://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения: 01.12.2022). - Текст : электронный.

16. Гусакова, В. А. Маркетинговые исследования лекарственных препаратов, обладающих фунгицидными или фунгистатическим действием и применяемых для профилактики и лечения микозов / В. А. Гусакова, А. С. Путинцева, К. К. Гончарова // Университетская медицина Урала. - 2019. - № 1(16). - С. 30-33.

17. Демин, С. Е. Математическая статистика : учеб.-метод. пособие / С. Е. Демин, Е. Л. Демина. - Нижний Тагил : НТИ (филиал) УрФУ, 2016. - 284 с.

18. Доклиническое изучение токсикологических свойств «противоспаечного геля» / Е. А. Самошина, Б. Б. Сысуев, Л. И. Бугаева, [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. - С. 214.

19. Дроговоз, К. В. Фармаколопчне обгрунтування створення нового комбшованого крему з тербшафшом для лшування неспецифiчного валшту / К. В. Дроговоз, Г. В. Зайченко // Досягнення бюлоги та медицини. - 2013. - № 1(21). - С. 11-15.

20. Жолнин, А. В. Биологическое значение титана / А. В. Жолнин // Техногенез и биогеохимическая эволюция таксонов биосферы : Труды биогеохимической лаборатории. - Москва : Наука, 2003. - Т. 24. - С. 289-299.

21. Зеленский, И. В. Фармацевтическая разработка стоматологического состава для лечения заболеваний пародонта / И. В. Зеленский, Б. Б. Сысуев, С. Б. Евсеева, А. К. Цаллагов // Курортная медицина. - 2017. - № 4. - С. 76-80.

22. Илиев, К. И. Биофармацевтические и фармакологические исследования мази «Лидодиклозоль» / К. И. Илиев, Н. Н. Бачева, Л. П. Ларионов // Медицинская наука и образование Урала. - 2016. - № 2(86). - С. 127-131.

23. Илькевич, Е. В. Разработка состава и технологические исследования суспензий пироксикама / Е. В. Илькевич, А. Г. Курегян, Э. Ф. Степанова // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 9. - С. 2036-2038.

24. Ионометрия : 0ФС.1.2.1.0004.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 532-541. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

25. Исследование ассортимента лекарственных средств в лекарственной форме мази / И. В. Гаммель, О. В. Жукова, С. В. Кононова, М. А. Коннова. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2019. -№ 8. - С. 3-9.

26. Исследование комплексообразующих свойств основы Тизоль геля / М. В. Махотина, И. В. Емельянова, А. Ю. Петров, О. А. Мельникова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2017. - № 12. - С. 112-119.

27. Исследование реологических характеристик оригинальной основы Тизоль-гель и лекарственных композиций на его основе по мануальным прописям / М. В. Махотина, Б. Б. Сысуев, А. Ю. Петров, И. В. Емельянова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - № 3(16). - С. 44-47.

28. Итраконазол : ОФС.2.1.0105.18. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 3. - С. 3916-3919. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

29. Клотримазол : ОФС.2.1.0112.18. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 3. - С. 4138-4142. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

30. Кобелева, Т. А. Анализ местных анестетиков и натрия диклофенака в мягких лекарственных формах на титансодержащей основе: монография / Т. А. Кобелева, А. И. Сичко, К. И. Илиев ; Минздрав России, Тюменский ГМУ. -Тамбов : Консалтинговая компания Юком, 2017. - 88 с.

31. Количественное определение суммы флавоноидов в мягкой лекарственной форме с экстрактом пиона садовых сортов на основе геля Тизоль / Н. И. Накарякова, Е. Н. Люст, М. В. Махотина [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2021. - Т. 24. - № 2. - С. 23-28.

32. Кремнийорганический глицерогидрогель как новая основа лекарственных и косметических средств / Т. Г. Бояковская, Т. Г. Хонина, Л. П. Ларионов [и др.] // Новые материалы для медицины. - Екатеринбург : УрО РАН, 2006. - С. 108135.

33. Крючкова, Н. А. Оценка эффективности применения геля поликатан и аквакомплекса титана глицеросольвата в лечении заболеваний пародонта / Н. А. Крючкова, Э. С. Тёмкин, А. В. Порошин // Журнал научных статей здоровье и образование в XXI веке. - 2017. - № 7. - С. 40-43.

34. Куликов, В. А. Применение нетоксичных систем растворителей для идентификации метамизола натрия и фенилбутазона с помощью тонкослойной хроматографии / В. А. Куликов // Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации : материалы 71 -ой научной сессии сотрудников университета. - Витебск : ВГМУ, 2016. - С. 224-225.

35. Лидокаина гидрохлорид : ОФС.2.1.0123.18. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 3. - С. 4214-4418. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

36. Лучинский, Г. П. Химия титана / Г. П. Лучинский. - Москва : Химия, 1971. -472 с.

37. Мази : ОФС. 1.4.1.0008.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 2. - С.

1893-1901. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

38. Мануальные прописи на основе лекарственного геля Тизоль : отравочник / А. Ю. Петров, М. В. Махотина [и др.] ; под ред. А. Ю. Петрова. - Екатеринбург : ОЛИМП, 2016. - 108 с.

39. Масс-спектрометрия : ОФС.1.2.1.1.0008.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 796-811. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

40. Метамизол натрия : ОФС.2.1.0003.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 3. - С. 4333-4338. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

41. Назарова, З. А. Разработка технологии противомикробных палочек на основе клотримазола и их стандартизация / З. А. Назарова, Д. Т. Сафарова // Science Time. - 2018. - № 1(49). - С. 68-73.

42. Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность : приказ Министерства здравоохранения РФ от 26 октября 2015 г. № 751н. - Текст : электронный. - URL : www.consultant.ru/ (дата обращения: 7.12.2022).

43. ООО «Олимп» - разработчик и производитель лекарственного препарата Тизоль : [сайт]. - Екатеринбург, 2022. - URL: http://tisolium.ru/ (дата обращения: 7.12.2022). - Текст : электронный.

44. Пироксикам : ОФС.2.1.0160.18. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 3. - С. 4645-4649. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

45. Поддубный, О. Ю. Химия гетероциклических лекарственных веществ: учебно -методическое пособие / О. Ю. Поддубный. - Армавир, 2020. - 76 с.

46. Половко, Н. П. Антимжробна активнють гелю кетоконазолу в залежност вщ часу вившьнення методом in vitro / Н. П. Половко, О. Г. Башура, О. П. Стршець // Запорожский медицинский журнал. - 2010. - Т. 12. - № 1. - С. 082-083.

47. Постраш, И. Ю. Фармацевтическая химия важнейших групп лекарственных средств : учеб.-метод. пособие для студентов по специальности «Ветеренарная фармация» / И. Ю. Постраш, Ю. Г. Соболева ; Витебская государственная академия ветеринарной медицины. - Витебск, 2017. - 84 с.

48. Постановление Правительства РФ от 15 апреля 2014 г. N 305 «Об утверждении государственной программы Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности». - Текст : электронный // информационно-правовой портал Гарант.ру. - Москва. -Обновляется в течение суток. - URL: https://www.garant.ru/ (дата обращения: 10.11.2022).

49. Правила производства и контроля качества лекарственных средств : ГОСТ Р 52249-2009. - Введ. 01.01.2010. - Текст : электронный. - Москва : Стандартинфом, 2010. - URL: https://docs.cntd.ru/document/1200071754 (дата обращения: 9.10.2022).

50. Пригодность аналитических методов для конкретного применения : руководство для лабораторий по валидации методов и смежным вопросам / под ред. Б. Магнуссона, У. Эрнемарка. - Киев, 2016. - 96 с.

51. Прокаина гидрохлорид : ОФС.2.1.0166.18. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 3. - С. 4678-4681. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

52. Противовоспалительный гель для местного и наружного применения Тизоль -ускоритель репаративных процессов в биологических тканях / Е. Ю. Левчик, М. В. Махотина, А. А. Емельянов, Л. П. Ларионов // Актуальные вопросы

современной науки и образования : сборник статей VIII международной научно-практической конференции. - Пенза : Наука и просвещение. - 2021. -С.243-246.

53. Рамановская спектрометрия : ОФС. 1.2.1.1.0009.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 812-816. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

54. Регистр лекарственных средств России : [веб-сайт]. - Москва, 2022 - . - URL : https://www.rlsnet.ru (дата обращения: 13.12.2022). - Текст : электронный.

55. Рефрактометрия : ОФС.1.2.1.0017.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 615-616. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

56. Ситникова, Е. А. Изучение общей токсичности и местно-раздражающего действия лекарственного противогрибкового препарата / Е. А. Ситникова, Е. П. Рогожникова, Н. П. Николаева // Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации : сборник материалов V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Орехово-Зуево, 2018. - С. 269-270.

57. Смагина, Т. А. Тизоль - лекарственный препарат и основа для производства композиционных гелей / Т. А. Смагина, И. В. Емельянова, М. В. Чепис // Современная фармацевтика : потенциал роста в долгосрочной перспективе : сборник материалов Международной научной конференции. - Киров, 2013. -С. 71-74.

58. Сольватокомплексы глицератов кремния и титана, обладающие транскутанной активностью, и гидрогели на их основе : пат. № 2322448 Российской Федерации : МПК ^7F 7/28, ^7F 7/04, A61P 31/04 / Хонина Т. Г., Чупахин О. Н., Ларионов Л. П., Бояковская Т. Г., Суворов А. Л. ; заявитель и патентообладатель ООО «Силафарм». - Текст : электронный. - № 2006100575/04 ; заявл. 20.07.2007 ; опубл. 20.04.2008. - 10 с. : ил. - URL :

https://rusneb.ru/catalog/000224 000128 2006100575 20070720 A RU/ (дата обращения: 09.10.2022).

59. Спектрометрия в инфракрасной области : ОФС. 1.2.1.1.0002.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. -Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 742-748. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

60. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса : ОФС.1.2.1.1.0007.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. -Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 784-795. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

61. Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях : ОФС.1.2.1.1.0003.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 749-758. -URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

62. Способ определения растворимости вольфрамофосфатов аминосоединений в воде : пат. SU 665263 A1 : МПК G01N 31/16 / Сичко А. И. ; заявитель Тюменский государственный медицинской институт. - Текст : электронный. -А.с. 665263 ; заявл.20.01.1978 ; опубл.30.05.1979. - 2 с. - URL :https://rusneb.ru/catalog/000224 000128 0000665263 19790530 A1 SU/ (дата обращения: 09.10.2022).

63. Способ получения аквакомплекса глицеросольвата титана - Тизоля : пат. № 224761 Российской Федерации : МПК ^7F 7/28 / Емельянов А. С., Емельянова И. В., Лопатина Г. П., Филатова Е. А. ; заявитель и патентообладатель ООО «ОЛИМП». - Текст : электронный. - № 2002133759/04 ; заявл. 15.02.2002 ; опубл. 27.02.2004. - 9 с. : ил. - URL : https://elibrary.ru/item.asp?id=37924806 (дата обращения: 09.10.2022).

64. Способ получения тизоля-комплекса тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, обладающего транскутанной проводимостью медикаментозных добавок : пат. SU 1838318 A3 : МПК ^7F 7/28 / Емельянова И. В., Лопатина Г. П. ; заявитель и

патентообладатель Емельянова И. В., Лопатина Г. П. - Текст : электронный. -№ 4905866 ; заявл. 18.12.1990 ; опубл. 30.08.1993. - 4 с. - URL :https://rusneb.ru/catalog/000224 000128 0001838318 19930830 A3 SU/ (дата обращения: 09.10.2022).

65. Статистическая обработка результатов химического эксперимента: ОФС.1.1.0013.15. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 1. - С. 289-318. -URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

66. Стифатов, Б. М. Вольтамперометрические методы анализа: метод. указ. к лабораторным работам / Б. М. Стифатов, В. В. Слепушкин, Ю. В. Рублинецкая ; Самарский государственный технический университет. - Самара, 2017. - 20 с. : ил.

67. Фенилбутазон : ОФС.2.1.0198.18. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 3. - С. 4962-4967. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

68. Флуконазол : ОФС.2.1.0202.18. - Текст : электронный // Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2018. - XIV изд. - Т. 3. - С. 4993-4997. - URL : http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 03.12.2022).

69. Чепис, М. В. Исследование по технологии экстемпоральной прописи состава: экстракт валерианы лекарственной - Тизоль / М. В. Чепис, Т. А. Смагина // Университетская медицина Урала. - 2019. - Т. 5. - № 2(17). - С. 45-46.

70. Шаронова, Н. А. Применение геля «Поликатан» и препарата «Тизоль» при лечении пародонтита средней степени тяжести / Н. А. Шаронова, Э. С. Тёмкин // Стоматология - наука и практика, перспектива развития : материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Волгоград : ВолгГМУ, 2019. - С. 250-252.

71. Шестакова, Е. Ю. Маркетинговые исследования лекарственных препаратов для лечения дерматомикозов / Е. Ю. Шестакова // Современная организация лекарственного обеспечения. - 2019. - № 2. - С. 97-98.

72. Яковлева, Л. В. Вивчення токсиколопчних властивостей гелiв клотримазолу, кетоконазолу та бiфоназолу / Л. В. Яковлева, Н. С. Чорна, Н. П. Половко // Кшшчна фармащя. - 2012. - № 1. - С. 31-34.

73. Яковлева, Л. В. Изучение кожно-раздражающего и сенсибилизирующего действия антимикотических гелей / Л. В. Яковлева, Н. С. Черная, О. Б. Леницкая, Н. П. Половко // Клиническая фармация. - 2010. - Т. 14. - № 4. - С. 24-27.

74. Яремчук, А. А. Сравнительное изучение противогрибковой активности лекарственных средств / А. А. Яремчук, Н. П. Половко, О. П. Стрилец // Вестник фармации. - 2010. - № 1(47). - С. 56-60.

75. A highly sensitive LC-MS/MS method for determination of ketoconazole in human plasma: Application to a clinical study of the exposure to ketoconazole in patients after topical administration / K. Wang, Y. Wu, Z. Chi [et al.]. // J Pharm Biomed Anal. - 2016. - № 128. - Р. 504-509.

76. A high-throughput and broad-spectrum screening method for analysing over 120 drugs in horse urine using liquid chromatography-high-resolution mass spectrometry / J. K. Y. Wong, G. H. M. Chan, T. L. S. Choi [et al.] // Drug Test Anal. - 2020. - Vol. 12. - № 7. - P. 900-917.

77. Ali, S.M. Skin pH: from basic science to basic skin care / S. M. Ali, G. Yosipovitch.

- Text : electronic // Acta Derm Venereol. - 2013. - Vol. 93. - № 3. - Р. 261-267.

- URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23322028/ (accessed: 01.11.2022).

78. Analysis of phenylbutazone residues in horse tissues with and without enzyme-hydrolysis by LC-MS/MS / J. O. Boison, T. Dowling, R. Johnson, J. Kinar. - Text : electronic // Drug Test Anal. - 2016. - Vol. 8. - № 5-6. - P. 535-538. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27443208/ (accessed: 25.09.2022).

79. An integrated approach to MS-based identification and risk assessment of pharmaceutical biotransformation in wastewater / A. K. Psoma, N. I. Rousis, E. N.

Georgantzi, N. S. Thomaidis. - Text : electronic // Sci Total Environ. - 2021. - Vol. 770. - № 144677. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33508673/ (accessed: 30.10.2022).

80. Antifungals susceptibility pattern of Candida spp. Isolated from female genital tract at the Yaounde Bethesda Hospital in Cameroon / M. Kengne, S. V. Shu, J. M. Nwobegahay, O. Achonduh. - Text : electronic // Pan Afr Med J. - 2017. - № 28. -P. 294. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29854067/ (accessed: 20.06.2022).

81. Anti-Inflammatory Drugs as Anticancer Agents / S. Zappavigna, A. M. Cossu, A. Grimaldi [et al.] // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21. - № 7. - P. 2605.

82. A review of the designs and prominent biomedical advances of natural and synthetic hydrogel formulations / D. A. Gyles, L. D. Castro, J. O. C. Silva Jr., R. M. Ribiero-Costa // Eur. Polym. J. - 2017. - № 88. - P. 373-392.

83. Assay of terbinafine hydrochloride by extractive-spectrophotometry with alizarin red S-A modified approach / N. Qarah, B. Kanakapura, S. Nagaraju, C. Udigere // Eurasian Journal of Analytical Chemistry. - 2015. - № 10. - P. 34-45.

84. A ubiquitous metal, difficult to track: towards an understanding of the regulation of titanium (IV) in humans / S. A. Loza-Rosas, M. Saxena, Y. Delgado [et al.]. - Text : electronic // Metallomics. - 2017. - Vol. 9. - № 4. - P. 346-356. - URL : https ://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/28164202/ (accessed: 30.04.2022).

85. Bindu, S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective / S. Bindu, S. Mazumder, U. Bandyopadhyay. - Text : electronic // Biochem Pharmacol. - 2020. - № 180. - P. 114-147. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32653589/ (accessed: 23.09.2022).

86. Biomaterial-engineered intra-articular drug delivery systems for osteoarthritis therapy / L. Kou, S. Xiao, R. Sun [et al.]. - Text : electronic // Drug Deliv. - 2019. -Vol. 26. - № 1. - P. 870-885. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/31524006/ (accessed: 21.06.2022).

87. Blaak, J. The Relation of pH and Skin Cleansing / J. Blaak, P. Staib. - Text : electronic // Curr Probl Dermatol. - 2018. - № 54. - P. 132-142. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30130782/ (accessed: 01.11.2022).

88. Characterization of the Salt and Free Base of Active Pharmaceutical Ingredients Based on NMR Relaxometry Measured by Time Domain NMR / Y. Chiba, K. Okada, Y. Hayashi, K. H. Leong, S. Kumada, Y. Onuki. - Text : electronic // Chem Pharm Bull (Tokyo). - 2022. - Vol. 70. - № 2. - P. 162-168. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35110437/ (accessed: 04.11.2022).

89. Cherobin, A. C. F. P. Safety of local anesthetics / A. C. F. P. Cherobin, G. T. Tavares. - Text : electronic // An Bras Dermatol. - 2020. - Vol. 95. - № 1. - P. 8290. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31952994/ (accessed: 03.10.2022).

90. Classification of polymorphic forms of fluconazole in pharmaceuticals by FT-IR and FT-NIR spectroscopy / M. Alaoui Mansouri, E. Ziemons, P.Y. Sacré [et al.]. -Text : electronic // J Pharm Biomed Anal. - 2021. - Vol. 196. - № 113922. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33548874/ (accessed: 01.11.2022).

91. Clotrimazole is effective for the regression of endometriotic implants in a Wistar rat experimental model of endometriosis / D. E. Machado, J. A. Perini, E. M. de Mendonça [et al.]. - Text : electronic // Mol Cell Endocrinol. - 2018. - № 476. - P. 17-26. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29689297/ (accessed: 30.04.2022).

92. Denia, A. Analysis of drugs including illicit and new psychoactive substances in oral fluids by gas chromatography-drift tube ion mobility spectrometry / A. Denia, F. A. Esteve-Turrillas, S. Armenta. - Text : electronic // Talanta. - 2022. - Vol. 238. - № 122966. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34857341/ (accessed: 02.11.2022).

93. Determination of Benzocaine in Pharmaceutical Formulations by Indirect SERRS Assay Combined with Azo Coupling / C. Y. Zhao, H. Sui, E. Xue [et al.] // Molecules. - 2022. - Vol. 27. - № 14. - P. 4492

94. Determination of dipyrone in pharmaceutical preparations based on the chemiluminescent reaction of the quinolinic hydrazide-H2O2-vanadium(IV) system and flow-injection analysis / J. A. Pradana Pérez, J. S. Durand Alegría, P. F. Hernando, A. N.Sierra. - Text : electronic // Luminescence. - 2012. - Vol. 27. - № 1. - P. 45-50. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21678544/ (accessed: 12.04.2022).

95. Development and validation of HPLC method for determination of clotrimazole and its two degradation products in spray formulation / R. Hájková, H. Sklenárová, L. Matysová [et al.]. - Text : electronic // Talanta. - 2007. - Vol. 73. - № 3. - P. 483489. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19073060/ (accessed: 02.11.2022).

96. Development and Validation of Sample Preparation and an HPLC Analytical Method for Dissolution Testing in Fed-State Simulated Gastric Fluid-Illustrating Its Application for Ibuprofen and Ketoconazole Immediate Release Tablets / H.S. Shah, R. Sardhara, K. Nahar [et al.]. - Text : electronic // AAPS PharmSciTech. - 2020. -Vol. 21. - № 5. - P. 172. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32533366/ (accessed: 30.10.2022).

97. Din5, E. Spectrophotometric multicomponent analysis of a mixture of metamizol, acetaminophen and caffeine in pharmaceutical formulations by two chemometric techniques / E. Din5, D. Baleanu, F. Onur. - Text : electronic // J Pharm Biomed Anal. - 2001. - Vol. 26. - № 5-6. - P. 949-957. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11600307/ (accessed: 02.11.2022).

98. Exploring titanium(IV) chemical proximity to iron(III) to elucidate a function for Ti(IV) in the human body / M. Saxena, S. A. Loza-Rosas, K. Gaur [et al.] // Coordination Chemistry Reviews. - 2018. - № 363. - P. 109-125.

99. Faridbod, F. Potentiometric PVC membrane Sensor for the Determination of Terbinafine / F. Faridbod, M. Ganjali, P. Norouzi // International Journal of Electrochemical Science. - 2013. - № 8. - P. 6107-6117.

100. Govindarajan, A. Fluconazole / A. Govindarajan, K. G. Bistas, A. Aboeed. - Text : electronic. - Florida : StatPearls Publishing, 2021. - URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537158/ (accessed: 21.06.2022).

101. «Hedgehog pathway»: a potential target of itraconazole in the treatment of cancer / X. Wei, W. Liu, J.Q. Wang, Z. Tang. - Text : electronic // J Cancer Res Clin Oncol. - 2020. - Vol. 146. - № 2. - P. 297-304. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31960187/ (accessed: 12.04.2022).

102. HPLC Method Validated for Quantification of Fluconazole Co-Encapsulated with Propolis Within Chitosan Nanoparticles / J. T. da Silva, M. G. de Oliveira, J. R. de

Paula [et al.]. - Text : electronic // Indian J Microbiol. - 2021. - Vol. 61. - № 3. - P. 364-369. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34295002/ (accessed: 04.11.2022).

103. Hydrogel-based devices for biomedical applications / K. Delighkaris, T. S. Tadele, W. Olthuis, A. S. van den Berg // Actuators B Chem. - 2010. - № 147. - P. 765-774.

104. Ibrahim, A. M. Nature inspired computation and ensemble neural network to build a robust model for spectral data / A. M. Ibrahim. - Text : electronic // Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. - 2022. - Vol. 267 - № 120480. -URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34653846/ (accessed: 21.06.2022).

105. Implementation of HILIC-UV technique for the determination of moxifloxacin and fluconazole in raw materials and pharmaceutical eye gel / E. Yosrey, H. Elmansi, Z. A. Sheribah, M. E. Metwally // Sci Rep. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 13388.

106. Kanakapura, B. Analytical methods for determination of terbinafine hydrochloride in pharmaceuticals and biological materials / B. Kanakapura, V. K. Penmatsa. - Text : electronic // J Pharm Anal. - 2016. - Vol. 6. - № 3. - P. 137149. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29403974/ (accessed: 12.11.2022)

107. Karunanithi, P. Physicochemical properties of piroxicam in ionic-mixed micellar medium: effect of charge on the micellization behavior / P. Karunanithi, R. Vigneshwari, S. Dash. - Text : electronic // Colloid Polym Sci. - 2022. - URL : https://link.springer.com/article/10.1007/s00396-022-05027-4 (accessed: 02.11.2022).

108. Kassem, H. High performance liquid chromatography method for the determination of terbinafine hydrochloride in semi solids dosage form / H. Kassem, M. Al-Mardini // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. - 2013. - № 21. - P. 58-61.

109. Kharkar, P. M. Designing degradable hydrogels for orthogonal control of cell microenvironments / P. M. Kharkar, K. L. Kiick, A. M. Kloxin. - Text : electronic //

Chem Soc Rev. - 2013. - Vol. 42. - № 17. - P. 7335-7372. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23609001 / (accessed: 21.06.2022).

110. Kouba, D. J. Guidelines for the use of local anesthesia in office-based dermatologic surgery / D. J. Kouba, M. C. LoPiccolo, M. Alam [et al.]. -Text : electronic // J Am Acad Dermatol. - 2016. - Vol. 74. - № 6. - P. 1201-1219. -URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26951939/ (accessed: 15.06.2022).

111. Low-level Electrochemical Analysis of Ketoconazole by Sepiolite Nanoparticles Modified Sensor in Shampoo Sample / S. Aydar, D. E. Y. Bayraktepe, H. Filik, Z. Yazan // Acta Chim Slov. - 2020. - Vol. 67. - № 3. - P. 729-738.

112. Mechanistic insights of the controlled release capacity of polar functional group in transdermal drug delivery system: the relationship of hydrogen bonding strength and controlled release capacity / Z. Luo, C. Liu, P. Quan [et al.]. - Text : electronic // Acta Pharm Sin B. - 2020. - Vol. 10. - № 5. - P. 928-945. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32528838/ (accessed: 23.05.2022).

113. Miniaturized Measurement of Drug-Polymer Interactions via Viscosity Increase for Polymer Selection in Amorphous Solid Dispersions / C. Auch, M. Harms, Y. Golitsyn [et al.]. - Text : electronic // Mol Pharm. - 2019. - Vol. 16. - № 5. - P. 2214-2225. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30920843/ (accessed: 23.09.2022).

114. Mostafa, G. A. E. Piroxicam / G. A. E. Mostafa, A. S. Al-Dosseri, A. A. Al-Badr. - Text : electronic // Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. - 2020. - № 45. -P. 199-474. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32164968/ (accessed: 12.04.2022)

115. Piroxicam voltammetric determination by ultra low cost pencil graphite electrode / I. Y. Lopes de Macedo, M. F. Alecrim, J. R. O. Neto [et al.]. - Text : electronic // Braz. J. Pharm. Sci. - 2020. - № 56. - URL : https://www.scielo.br/j/bjps/a/rJxfVFYk399nJWtc6GJPxkt/?lang=en (accessed: 30.10.2022).

116. Prospective Nanotechnology-Based Strategies for Enhanced Intra- and Transdermal Delivery of Antifungal Drugs / E. V. Lengert, E. E. Talnikova, V. V.

Tuchin, Y. I. Svenskaya. - Text : electronic // Skin Pharmacol Physiol. - 2020. -Vol. 33. - № 5. - P. 261-269. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091913/ (accessed: 30.04.2022).

117. Pysarevska, S. Voltammetry of local anesthetics: theoretical and practical aspects / S. Pysarevska, S. Plotycya, L. Dubenska. - Text : electronic // Crit Rev Anal Chem. - 2021. - Vol. 51. - № 4. - P. 339-352. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32096424/ (accessed: 30.10.2022).

118. Qualitative and quantitative assessment of related substances in the Compound Ketoconazole and Clobetasol Propionate Cream by HPLC-TOF-MS and HPLC / W. Yang, X. Yang, F. Shi [et al.] // J Pharm Anal. - 2019. - Vol. 9. - № 3. - P. 156162.

119. Rapid and sensitive simultaneous separation and electrochemical detection of tetracaine hydrochloride and oxymetazoline hydrochloride in pharmaceutical formulations via core-shell reversed-phase liquid chromatography / H. Alghamdi, M. Alsaeedi, P. E. Hayes, J. D. Glennon. - Text : electronic // J Pharm Biomed Anal. - 2022. - Vol. 214. - № 114717. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35358771/ (accessed: 01.11.2022).

120. Recent advancements in the development of heterocyclic anti-inflammatory agents / S. Sharma, D. Kumar, G. Singh [et al.]. - Text : electronic // Eur J Med Chem. - 2020. - № 200. - P. 112438. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32485533/ (accessed: 12.04.2022).

121. Recently reported biological activities of pyrazole compounds / J. V. Faria, P. F. Vegi, A. G. C. Miguita [et al.]. - Text : electronic // Bioorg Med Chem. - 2017. -Vol. 25. - № 21. - P. 5891-5903. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28988624/ (accessed: 23.09.2022).

122. Relative efficacy and safety of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis of andomized controlled trials and observational studies / C. Zeng, J. Wei, M. S. M. Persson [et al.] // Br J Sports Med. - 2018. - Vol. 52. - № 10. - P. 642-650.

123. Sánchez-Téllez, D. A. Hydrogels for Cartilage Regeneration, from Polysaccharides to Hybrids / D. A. Sánchez-Téllez, L. Téllez-Jurado, L. M. Rodríguez-Lorenzo. - Text : electronic // Polymers (Basel). - 2017. - № 9. - № 12.

- P. 671. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30965974/ (accessed: 12.04.2022).

124. Santana, J. A. The Efficacy, Effectiveness and Safety of 5% Transdermal Lidocaine Patch for Chronic Low Back Pain: A Narrative Review / J. A. Santana, S. Klass, E. R. Felix // PMR. - 2020. - Vol. 12. - № 12. - P.1260-1267.

125. Sebode, M. Metamizole Has Been Overlooked as a Trigger for Acute Liver Injury and Acute Liver Failure / M. Sebode, A. W. Lohse, C. Schramm. - Text : electronic // Dtsch Arztebl Int. - 2020. - Vol. 117. - № 37. - P. 610. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33263530/ (accessed: 12.04.2022).

126. Separation and determination of clotrimazole, methylparaben and propylparaben in pharmaceutical preparation by micellar electrokinetic chromatography / R. Hamoudová, M. Pospísilová, A. Kavalírová [et al.]. - Text : electronic // J Pharm Biomed Anal. - 2006. - Vol. 40. - № 1. - P. 215-219. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16095858/ (accessed: 02.11.2022).

127. Simultaneous analysis of drugs administered to lung-transplanted patients using liquid chromatography-tandem mass spectrometry for therapeutic drug monitoring / S. Takasaki, T. Hirasawa, Y. Sato [et al.]. - Text : electronic // Biomed Chromatogr.

- 2021. - Vol. 35. - № 6. - P. 5067. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33450064/ (accessed: 30.10.2022).

128. Stability-indicating HPLC method for acyclovir and lidocaine in topical formulations / V. Mulabagal, M. Annaji, S. Kurapati [et al.]. - Text : electronic // Biomed Chromatogr. - 2020. - Vol. 34. - № 3. - P. 4751. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31756271 / (accessed: 30.10.2022).

129. The impact of ZnO and TiO2 on the stability of clotrimazole under UVA irradiation: Identification of photocatalytic degradation products and in vitro cytotoxicity assessment / A. Kryczyk, P. Zmudzki, P. Koczurkiewicz [et al.]. - Text

: electronic // J Pharm Biomed Anal. - 2017. - № 145. - P. 283-292. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28719812/ (accessed: 23.05.2022).

130. The relevance of piroxicam for the prevention and treatment of nonmelanoma skin cancer and its precursors / E. Campione, E. J. Paterno, E. Candi [et al.]. - Text : electronic // Drug Des Devel Ther. - 2015. - Vol. 9. - P. 5843-5850. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26604686/ (accessed: 25.09.2022).

131. Titanium dioxide nanoparticles oral exposure to pregnant rats and its distribution / J. Lee, J. S. Jeong, S. Y. Kim [et al.]. - Text : electronic // Part Fibre Toxicol. -2019. - Vol. 16. - № 1. - P. 31. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31319864/ (accessed: 23.05.2022).

132. Topical clotrimazole cream for the treatment of tinea cruris: A retrospective study / D. Zhao, B. Chen, Y. T. Wang, C. H. Jiao // Medicine (Baltimore). - 2020. - Vol. 99. - № 47. - P. 23189.

133. Toxicity of metamizole on differentiating HL60 cells and human neutrophil granulocytes / D. Rudin, N.J. Roos, U. Duthaler, S. Krähenbühl. - Text : electronic // Toxicology. - 2019. - № 426. - P. 152-254. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31356851/ (accessed: 12.04.2022).

134. Tshuva, E. Y. Coordination Complexes of Titanium (IV) for Anticancer Therapy / E. Y. Tshuva, M. Miller. - Text : electronic // Met Ions Life Sci. - 2018. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29394027/ (accessed: 12.04.2022).

135. Ultra-fast determination of caffeine, dipyrone, and acetylsalicylic acid by capillary electrophoresis with capacitively coupled contactless conductivity detection and identification of degradation products / M. C. Marra, R. R. Cunha, D. T. Vidal [et al.]. - Text : electronic // J Chromatogr A. - 2014. - Vol. 13. - № 27. -P. 149-154. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24411092/ (accessed: 30.04.2022).

ПРИЛОЖЕНИЕ

АКТ ВНЕДРЕНИЯ материалов научного исследования в учебный процесс

1. Учреждение, где проходит внедрение: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

2. Наименование предложении: Методическое пособие «Фармацевтический анализ некоторых противогрибковых и противовоспалительных препаратов в мазях, приготовленных на титансодержашей основе».

3. Авторы внедрения: заведующая кафедрой химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Кобелева Т.А., профессор кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Сичко А.И., аспирант кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России Анисимова Т.Г.

4. Методическое пособие написано по результатам научных исследований аспиранта кафедры химииАнисимовой Т.Г.

5. Форма внедрения: методическое пособие.

6. Ответственные за внедрение: заведующая кафедрой фармацевтических дисциплин ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Кныш О.И., заведующая кафедрой фармации ИНПР, д.фарм.н., профессор Бреднева Н.Д.

7. Результаты внедрения: методическое пособие по качественному и количественному определению ряда противогрибковых и противовоспалительных лекарственных средств в новых композициях мазей, изготовленных на основе геля «Тизоль» внедрены в учебный процесс аспирантов, ординаторов, слушателей курсов повышения квалификации, обучающихся по специальности «Фармация», образовательным программам дисциплин «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», «Фармацевтическая технология».

Заведующая кафедрой фармацевтических дисциплин,

д.фарм.н., профессор

О.И. Кпыш

Заведующая кафедрой фармации ИНПР, д.фарм.н., профессор

Н.Д. Бреднева

УТВЕРЖДАЮ

Проректор по образовательной деятельности

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

материалов научного исследовании в учебный процесс

1. Учреждение, где проходит внедрение: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

2.Наименование предложения: Методическое пособие «Фармацевтический анализ некоторых противогрибковых и противовоспалительных препаратов в мазях, приготовленных на титансодержащей основе».

3. Авторы внедрения: заведующая кафедрой химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Кобелева "Г.А., профессор кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Сичко А.И., аспирант кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России Аннснмова

4. Методическое нособне написано но результатам научных исследований аспиранта Аниснмовой Т.Г.

5. Форма внедрении: методическое пособие.

6. Ответственные за внедрение: заведующий кафедрой фармации и химии ФГБОУ НО УГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Петров А.Ю., профессор кафедры фармации и химии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, д.фарм.н., доцент Мельникова O.A.

7. Результаты внедрении: методическое пособие по качественному и количественному определению ряла противогрибковых и противовоспалительных лекарственных средств в новых композициях мазей, изготоатенных на основе геля «Тизоль» внедрены в учебный процесс аспирантов, студентов, обучающихся по специатьности «Фармация», образовательным программам дисциплин «Фармацевтическая химия и фармакоглс еская технология». Декан фармфакультета. д.фарм.н., профе

ГГ.

Заведующий кафедрой

фармации и химии, д.фарм.н.. профессор

' А.Ю.Петров

Г.Н. Андрианова

Профессор кафедры

фармации и химии, д.фарм.н., доцент

О. А, Мельникова

УТВЕРЖДАЮ

Заместитель генерального директора АО Аптекарский торговый дом «Панацея»

О.Д. Филатова

« о£ » ¿)$_2022 г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ материалов научного исследования в практику

Наименование предложения для внедрения: Методики, приведенные в методическом пособии «Фармацевтический анализ некоторых противогрибковых и противовоспалительных препаратов в мазях, приготовленных на титансодержащей основе».

Авторы разработки: заведующая кафедрой химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Кобелева Т.А., профессор кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Сичко А.И., аспирант кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России Анисимова Т.Г.

Где и куда внедрено: Акционерное общество Аптекарский торговый дом «Панацея» (625000, Россия, г. Тюмень, ул. Ленина, д. 57).

Результаты внедрения: В методическом пособии приведены способы стандартизации ряда противогрибковых и противовоспалительных лекарственных средств в новых композициях мазей, изготовленных на основе геля «Тизоль». Для качественного и количественного анализа предложены химические методы и спектрофотометрия. Методики дают воспроизводимые, статистически достоверные результаты и признаны пригодными для проведения анализа представленных комбинаций на геле «Тизоль» в условиях аптечного изготовления.

Провизор-аналитик АО Аптекарский торговый дом «Панацея»

УТВЕРЖДАЮ

Директор центральная аптека»

ссфС. Новоселова

СЪ

2022 г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ материалов научного исследования в практику

Наименование предложения для внедрения: Методики, приведенные в методическом пособии «Фармацевтический анализ некоторых противогрибковых и противовоспалительных препаратов в мазях, приготовленных на титансодержащей основе».

Авторы разработки: заведующая кафедрой химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Кобелева Т.А., профессор кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Сичко А.И., аспирант кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России Анисимова Т.Г.

Где и куда внедрено: Общество с ограниченной ответственностью «Городская центральная аптека» (620014, Россия, г. Екатеринбург, пр-кт Ленина, д. 24/8).

Результаты внедрения: В методическом пособии приведены способы стандартизации ряда противогрибковых и противовоспалительных лекарственных средств в новых композициях мазей, изготовленных на основе геля «Тизоль». Для качественного и количественного анализа предложены химические методы и спектрофотометрия. Методики дают воспроизводимые, статистически достоверные результаты и признаны пригодными для проведения анализа представленных комбинаций на геле «Тизоль» в условиях аптечного изготовления.

/

УТВЕРЖДАЮ Директор ЕМУП «Здоровье» г. Екатеринбург

С.В. Софронов

« 09 » июня

2022 г.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ материалов научного исследования в практику

Наименование предложении для внедрения: Методики, приведенные в методическом пособии «Фармацевтический анализ некоторых противогрибковых и противовоспалительных препаратов в мазях приготовленных на титансодержащей основе».

Авторы разработки: заведующая кафедрой химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Кобелева Т.А., профессор кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Сичко А.И., аспирант кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России Анисимова Т.Г.

Где н куда внедрено: Аптека № 231 ЕМУП «Здоровье» г. Екатеринбург (620067, Россия, г. Екатеринбург, ул. Гагарина, д. 22). Результаты внедрения: В методическом пособии приведены способа стандартизации ряда противогрибковых и противовоспалительных лекарственных средств в новых композициях мазей, изготовленных на основе геля «Тизоль». Для качественного и количественного анализа предложены химические методы и спектрофотометрия. Методики дают воспроизводимые, статистически достоверные результаты и признаны пригодными для проведения анализа представленных комбинаций на геле «Тизоль» в условиях аптечного изготовления.

Заместитель заведующей аптекой № 231 ЕМУП «Здоровье»

/ Гнетова Елена Михайловна

УТВЕРЖДАЮ

Генеральный директор ООО «ОЛИМП» - A.A. Емельянов 2022 г.

АКТ АПРОБАЦИИ материалов научного исследования в практику

Учреждение, где проходит апробация: общество с ограниченной ответственностью «Общество лабораторных исследований медицинских препаратов».

Наименование предложения: Методическое пособие «Фармацевтический анализ некоторых противогрибковых и противовоспалительных препаратов в мазях, приготовленных на титансодержащей основе».

Авторы: заведующая кафедрой химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Кобелева Т.А., профессор кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, д.фарм.н., профессор Сичко А.И., аспирант кафедры химии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России Анисимова Т.Г.

Методическое пособие написано по результатам диссертационной работы аспиранта Анисимовой Т.Г. «Фармацевтический анализ некоторых противогрибковых и противовоспалительных лекарственных средств в мазях, изготовленных на титансодержащей основе».

Результаты апробации: В методическом пособии представлены способы стандартизации ряда противогрибковых и

противовоспалительных лекарственных средств в новых композициях мазей, изготовленных на основе «Тизоль» гель. Для качественного и количественного анализа предложены химические методы и спектрофотометрия. В результате апробации методик установлено, что они дают воспроизводимые, статистически достоверные результаты. Предлагаемые способы анализа могут быть использованы для установления доброкачественности изготовления представленных лекарственных комбинаций на основе «Тизоль» гель. В перспективе, при промышленном изготовлении мазей, приведенные методики могут быть включены в нормативную документацию.

Технический директор ООО «ОЛИМП», кандидат

химических наук И В. Емельянова

Начальник ОКК ООО «ОЛИМП»

Л.Г. Боровикова

Приложение 8 ПРОЕКТ

Спецификация лабораторного регламента

«Клотримазоль» гель для местного и наружного применения

Показатели Методы Нормативы

Описание Органолептический (визуально) Белая масса, непрозрачная, не текучая, со слабым специфическим запахом

Подлинность Химические реакции на 1. Вишнево-красная окраска

клотримазол раствора 2. Красновато-желтая окраска смеси 3. Смесь желтого цвета 4. Осадок белого цвета 5. Осадок белого цвета 6. Осадок белого цвета 7. Желтое окрашивание смеси

Химические реакции на гель «Тизоль» 1. Раствор оранжевого цвета при Х=410 нм 2. Раствор желтого цвета 3. Сине-фиолетовый цвет раствора

Физико-химическое определение Хшах = 213-214, 260 нм;

клотримазола Хтш = 250 нм

Масса содержимого ГФ XIV ОФС.1.4.2.0007.15 Лекарственное средство должно

упаковки выдерживать требования ОФС.1.4.2.0007.15 «Масса (объем) содержимого упаковки»

рН Потенциометрический ГФ XIV ОФС.1.2.1.19.0002.15 От 4,52 до 5,75

Показатель Рефрактометрический От 1,379 до 1,381

преломления ГФ XIV ОФС.1.2.1.0017.15

Относительная ГФ XIV ОФС.1.2.1.0015.15 От 2,90 до 3,00

вязкость «Вязкость»

Тяжелые металлы ГФ XIV ОФС.1.2.2.2.0012.15 «Тяжелые металлы» Не более 0,002%

Микробиологическая чистота Биологический ГФ XIV ОФС.1.2.4.0002.18 Категория 2

Количественное определение Спектрофотометрия в ультрафиолетовой области спектра Содержание клотримазола должно быть 8,5 - 11,5 мг в 1,0 г мази

Упаковка ГФ XIV ОФС.1.1.0025.18 По 10 г мази в банки из

«Упаковка, маркировка и светозащитного стекла с

транспортирование полиэтиленовой крышкой.

лекарственных средств»

Маркировка ГФ XIV ОФС.1.1.0025.18 Соответствует маркировке при

«Упаковка, маркировка и изготовлении

транспортирование

лекарственных средств»

Хранение ГФ XIV ОФС.1.1.0010.18 «Хранение лекарственных средств» В защищенном от света месте, при температуре от 8о до 15° С

Срок годности ГФ XIV ОФС.1.1.0009.18 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств» 24 месяца

Описание. Белая масса, непрозрачная, не текучая, со слабым специфическим запахом.

Подлинность.

Реакции идентификации клотримазола химическим методом:

1. К 0,02-0,03 г мази прибавляют 1 мл реактива Марки, выдерживают при нагревании; должна появиться вишнево-красная окраска раствора.

2. К 0,08-0,1 г мази прибавляют 3-5 кап раствора сульфаниловой кислоты, 2-3 кап 5% раствора натрия нитрита, 8-10 кап 2% раствора натрия гидрокарбоната. После выдерживания 2-3 мин окраска раствора должна смениться на красновато-желтую.

3. К 0,03-0,05 г мази прибавляют 15-20 кап серной кислоты концентрированной, 5-10 кап 5% раствора натрия нитрата, перемешивают; смесь должна иметь желтый цвет.

4. К около 0,1 г мази прибавляют 5 мл спирта этилового 95%, перемешивают до получения дисперсной системы, фильтруют. К 1 мл фильтрата добавляют 1 мл воды очищенной, 1,5 мл 0,1 М раствора йода; должен появиться осадок белого цвета.

5. К около 0,1 г мази прибавляют 3 мл спирта этилового 95%, перемешивают до получения дисперсной системы, фильтруют. К 0,5 мл фильтрата прибавляют 1015 кап раствора брома; должен появиться осадок белого цвета.

6. К 0,02-0,03 г мази прибавляют 5 мл спирта этилового 95%, перемешивают до получения дисперсной системы, фильтруют. К 0,5 мл фильтрата добавляют 0,5 мл воды очищенной, 0,5 мл 0,02 М раствора серебра нитрата; должен выпасть осадок белого цвета.

7. К 0,08-0,1 г мази прибавляют 8-10 кап азотной кислоты концентрированной, перемешивают, при нагревании 15-20 с. появляется желтое окрашивание смеси.

Идентификация клотримазола спектрофотометрическим методом:

К около 0,2 г мази прибавляют 10 мл спирта этилового 95%, перемешивают до получения дисперсной системы и фильтруют. Проводят спектрофотометрическое исследование фильтрата в ультрафиолетовой области спектра в кювете с рабочим слоем 1 см.

Раствором сравнения является раствор геля «Тизоль», приготовленный аналогичным образом.

Полученные данные сравнивают с экстремальными точками спектра клотримазола в среде спирта этилового 95% при Ашах = 213-214 нм, 260 нм; Ащп = 250 нм.

Идентификация геля «Тизоль»

Обнаружение титана (IV):

1. К около 0,5 г мази прибавляют 5 мл 2 М раствора серной кислоты и 5 мл 3% водорода пероксида. Смесь должна окраситься в оранжевый цвет. Максимальное поглощение света наблюдают при длине волны 410 нм.

2. К около 0,5 г мази прибавляют 2 мл 8,3% раствора хлористоводородной кислоты, перемешивают до растворения навески. К полученному раствору добавляют 3 мл 1 % спиртового раствора салициловой кислоты. Наблюдают образование желтого комплексного соединения салицилата титана (IV).

Обнаружение глицерина:

3. К около 0,5 г мази прибавляют 5 мл спирта этилового 95% и 5 мл 10% раствора натрия гидроксида, перемешивают. К 2 мл полученного раствора прибавляют 1 мл 10% раствора меди(11) сульфата, наблюдают сине-фиолетовое окрашивание раствора.

Масса содержимого упаковки. Лекарственное средство должно выдерживать требования ГФ XIV 0ФС.1.4.2.0007.15 «Масса (объем) содержимого упаковки». Для анализа проводят отбор десяти упаковок. Каждую упаковку с внешней стороны тщательно протирают и по отдельности взвешивают, затем освобождают от содержимого, теплой водой промывают, удаляют остатки влаги фильтровальной бумагой, высушивают и вновь взвешивают. Массу упаковки определяют по разности между массой мази в упаковке и массой тары, очищенной от содержимого.

рН. От 4,52 до 5,75 (потенциометрически, ГФ XIV 0ФС.1.2.1.19.0002.15). Перед определением мазь перемешивают в течении 10 минут.

Показатель преломления. От 1,379 до 1,381 (рефрактометрически, ГФ XIV 0ФС.1.2.1.0017.15).

Относительная вязкость. От 2,90 до 3,00 (ГФ XIV ОФС.1.2.1.0015.15 «Вязкость»).

Примечание: Определение показателя преломления и относительной вязкости мази проводят с использованием спирта этилового 95% и 8,3% раствора хлористоводородной кислоты в отношении 1:1,5.

Приготовление раствора: К 5 г мази добавляют 15 мл 8,3% раствора хлористоводородной кислоты и 10 мл спирта этилового 95%, перемешивают до растворения лекарственных средств и основы с получением прозрачного раствора.

Тяжелые металлы. К 1 г мази прибавляют 5 мл разведенной хлористоводородной кислоты, 5 мл спирта этилового 95%, перемешивают и пропускают через складчатый фильтр (белая лента), полученный раствор анализируют по методу 1 из ГФ XIV ОФС.1.2.2.2.0012.15 «Тяжелые металлы». Цвет исследуемого образца не должен превышать окраску раствора сравнения (2,0 мл эталона с 5,0 мкг/мл свинца-иона, 3,0 мл спирта этилового и 5,0 мл воды). Содержание тяжелых металлов в лекарственной форме не превышает 0,002 %.

Микробиологическая чистота. Испытания проводят в соответствии с требованиями ГФ XIV 0ФС.1.2.4.0002.18. В 1 г препарата допускается не более 100 аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов (суммарно), при отсутствии бактерий семейств Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. Количественное определение.

К около 0,1 г (точная навеска) мази прибавляют 20 мл спирта этилового 95%, перемешивают до получения дисперсной системы, фильтруют через складчатый фильтр (белая лента), отбрасывают первую порцию фильтрата (5 мл). К 1 мл фильтрата прибавляют спирт этиловый 95% до общего объема 10 мл, измеряют оптическую плотность при длине волны 214 нм (1 = 1 см), по отношению к раствору сравнения.

Получение раствора сравнения.

К около 0,1 г (точная навеска) геля «Тизоль» прибавляют 20 мл спирта этилового 95%, перемешивают до получения дисперсной системы, фильтруют через складчатый фильтр (белая лента), отбрасывают первую порцию фильтрата (5 мл). К 1 мл фильтрата прибавляют 9 мл спирта этилового 95%, перемешивают, смесь помещают в кювету с рабочим слоем 1 см.

По полученным данным оптических плотностей рассчитывают массу и массовую долю клотримазола в мази:

V(0бщ) - объем мерной колбы, в который внесли навеску мази, мл; ^2 - фактор разбавления, мл; Р - масса лекарственной формы, г; а(мази) - навеска мази для анализа, г.

Содержание клотримазола должно быть 8,5 - 11,5 мг в 1,0 г мази. Упаковка. По 10 г мази в банки из нейтрального светозащитного стекла с полиэтиленовой крышкой в соответствии с ГФ XIV ОФС.1.1.0025.18 «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств».

Маркировка. На этикетке и пачке указывают название лекарственного средства на русском языке, количественное содержание компонентов лекарственного

т=

С(х) • У(общ)«У2»Р 106' а(мази) «Vi

w=

С(х) * У(общ) * 100'V2 106' а(мази).У!

средства в граммах в упаковке, лекарственную форму, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности, наименование и адрес предприятия - изготовителя и его товарный знак. На пачке дополнительно указывают штриховой код ЕА№, условия отпуска. Маркировка групповой и транспортной тары в соответствии с ГФ XIV ОФС.1.1.0025.18 «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств», ГОСТ 14192-96. Транспортирование. В соответствии с ГФ XIV ОФС.1.1.0025.18 «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств», ГОСТ 17768-90. Хранение. В защищенном от света месте, при температуре от 8 до 15° С в соответствии с ГФ XIV ОФС.1.1.0010.18 «Хранение лекарственных средств». Срок годности. 18 месяцев.

Противогрибковое средство для местного применения.

Примечание: Реактивы, приведенные в настоящей спецификации, описаны в соответствующем разделе Государственной фармакопеи Российской Федерации XIV издания, том 1.

Приложение 9 ПРОЕКТ

Спецификация лабораторного регламента

«Пироксизоль» гель для местного и наружного применения

Показатели Методы Нормативы

Описание Органолептический (визуально) Желтая масса непрозрачная, густая, со слабым специфическим запахом

Подлинность Химические реакции на 1. Красно-бурое окрашивание

пироксикам смеси 2. Зеленой окраски смеси 3. Осадок белого цвета 4. Изменение окрашивания смеси от оранжевого до вишнево-красного 5. Осадок белого цвета 6. Темно-красное окрашивание раствора 7. Красный цвет раствора

Химические реакции на гель «Тизоль» 1. Раствор оранжевого цвета при Х=410 нм 2. Раствор желтого цвета 3. Сине-фиолетовый цвет раствора

Физико-химическое определение Хшах = 255; 290; 360 нм,

пироксикама Хшш = 313 нм

Масса содержимого ГФ XIV ОФС.1.4.2.0007.15 Лекарственное средство должно

упаковки выдерживать требования ОФС.1.4.2.0007.15 «Масса (объем) содержимого упаковки»

рН Потенциометрический ГФ XIV ОФС.1.2.1.19.0002.15 От 4,63 до 5,59

Показатель Рефрактометрический От 1,373 до 1,374

преломления ГФ XIV ОФС.1.2.1.0017.15

Относительная ГФ XIV ОФС.1.2.1.0015.15 От 1,25 до 1,69

вязкость «Вязкость»

Тяжелые металлы ГФ XIV ОФС.1.2.2.2.0012.15 «Тяжелые металлы» Не более 0,002%

Микробиологическая Биологический Категория 2

чистота ГФ XIV ОФС.1.2.4.0002.18

Количественное определение Спектрофотометрия в ультрафиолетовой области спектра Содержание пироксикама должно быть 4,0 - 6,0 мг в 1,0 г мази

Упаковка ГФ XIV ОФС.1.1.0025.18 По 10 г мази в банки из

«Упаковка, маркировка и светозащитного стекла с

транспортирование полиэтиленовой крышкой.

лекарственных средств»

Маркировка ГФ XIV ОФС.1.1.0025.18 Соответствует маркировке при

«Упаковка, маркировка и изготовлении

транспортирование лекарственных средств»

Хранение ГФ XIV ОФС.1.1.0010.18 «Хранение лекарственных средств» В защищенном от света месте, при температуре от 8о до 15° С

Срок годности ГФ XIV ОФС.1.1.0009.18 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств» 18 месяцев

Описание. Желтая масса непрозрачная, густая, со слабым специфическим запахом.

Подлинность.

Реакции идентификации пироксикама химическим методом:

1. К 0,03-0,05 г мази прибавляют 1-2 кап 3% раствора железа(Ш) хлорида,; должно появиться красно-бурое окрашивание смеси.

2. К 0,03-0,05 г мази прибавляют 2-4 кап 10% раствора меди(П) сульфата, перемешивают до получения зеленой окраски смеси.

3. К 0,08-0,10 г мази прибавляют 5 мл нагретого спирта этилового 95%, перемешивают до получения дисперсной системы, фильтруют. К фильтрату прибавляют 10 кап 2% раствора серебра нитрата; должен появиться осадок белого цвета.

4. К 0,02-0,03 г мази прибавляют 1 мл реактива Марки, перемешивают, при нагревании выдерживают 1 -3 мин; должно измениться окрашивание смеси от оранжевого до вишнево-красного.

5. К 0,08-0,10 г мази добавляют 5 мл нагретого спирта этилового 95%, перемешивают до получения дисперсной системы, фильтруют. К 1 мл фильтрата добавляют 1 мл 2 М раствора хлористоводородной кислоты, нагревают 2-3 мин. После охлаждения смеси прибавляют 8-10 кап 0,2 М раствора бария хлорида; должен появиться белый осадок.

6. К около 0,04 г мази прибавляют 5 мл нагретого спирта этилового 95%, фильтруют. К 0,5 мл фильтрата добавляют 0,5 мл 10% раствора натрия нитрата, 2 мл серной кислоты концентрированной. Должно появляться красно-бурое кольцо на границе двух сред, при перемешивании - темно-красное окрашивание раствора.

7. К 0,03-0,05 г мази прибавляют 1 мл спирта этилового 95%, 1 мл азотной кислоты концентрированной, после выдерживания 1 - 2 мин добавляют 1 мл 30% раствора натрия гидроксида; должен быть красный цвет раствора.

Идентификация пироксикама спектрофотометрическим методом: К около 0,4 г мази добавляют 20 мл спирта этилового 95%, перемешивают, фильтруют. К 6 мл фильтрата добавляют спирт этиловый 95% до 10 мл, проводят спектрофотометрическое исследование раствора в ультрафиолетовой области спектра в кювете с рабочим слоем 1 см.

Раствором сравнения является раствор геля «Тизоль», приготовленный аналогичным образом.

Полученные данные сравнивают с экстремальными точками спектра пироксикама в среде спирта этилового 95% при А,тах = 255; 290; 360 нм, Хтт = 313 нм.

Идентификация геля «Тизоль»

Обнаружение титана (IV):

1. К около 0,5 г мази прибавляют 5 мл 2 М раствора серной кислоты и 5 мл 3% водорода пероксида. Смесь должна окраситься в оранжевый цвет. Максимальное поглощение света наблюдают при длине волны 410 нм.

2. К около 0,5 г мази прибавляют 2 мл 8,3% раствора хлористоводородной кислоты, перемешивают до растворения навески. К полученному раствору добавляют 3 мл 1 % спиртового раствора салициловой кислоты. Наблюдают образование желтого комплексного соединения салицилата титана (IV).

Обнаружение глицерина:

3. К около 0,5 г мази прибавляют 5 мл спирта этилового 95% и 5 мл 10% раствора натрия гидроксида, перемешивают. К 2 мл полученного раствора прибавляют 1 мл 10% раствора меди(П) сульфата, наблюдают сине-фиолетовое окрашивание раствора.

Масса содержимого упаковки. Лекарственное средство должно выдерживать требования ГФ XIV ОФС.1.4.2.0007.15 «Масса (объем) содержимого упаковки». Для анализа проводят отбор десяти упаковок. Каждую упаковку с внешней стороны тщательно протирают и по отдельности взвешивают, затем освобождают от содержимого, теплой водой промывают, удаляют остатки влаги фильтровальной бумагой, высушивают и вновь взвешивают. Массу упаковки определяют по разности между массой мази в упаковке и массой тары, очищенной от содержимого.

рН. От 4,63 до 5,59 (потенциометрически, ГФ XIV ОФС.1.2.1.19.0002.15). Перед определением мазь перемешивают в течении 10 минут.

Показатель преломления. От 1,373 до 1,374 (рефрактометрически, ГФ XIV ОФС.1.2.1.0017.15).

Относительная вязкость. От 1,25 до 1,69 (ГФ XIV ОФС.1.2.1.0015.15 «Вязкость»).

Примечание: Определение показателя преломления и относительной вязкости мази проводят с использованием спирта этилового 95% и раствора хлористоводородной кислоты 8,3% в отношении 1:1,5.

Приготовление раствора: К 5 г мази добавляют 15 мл 8,3% раствора хлористоводородной кислоты и 10 мл спирта этилового 95%, перемешивают до

растворения лекарственных средств и основы с получением прозрачного раствора.

Тяжелые металлы. К 1 г мази прибавляют 5 мл 8,3% хлористоводородной кислоты разведенной, 5 мл спирта этилового 95%, перемешивают и пропускают через складчатый фильтр (белая лента), полученный раствор анализируют по методу 1 из ГФ XIV 0ФС.1.2.2.2.0012.15 «Тяжелые металлы». Цвет исследуемого образца не должен превышать окраску раствора сравнения (2,0 мл эталона с 5,0 мкг/мл свинца-иона, 3,0 мл спирта этилового и 5,0 мл воды). Содержание тяжелых металлов в лекарственной форме не превышает 0,002 %. Микробиологическая чистота. Испытания проводят в соответствии с требованиями ГФ XIV 0ФС.1.2.4.0002.18. В 1 г препарата допускается не более 100 аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов (суммарно), при отсутствии бактерий семейств Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. Количественное определение.

К около 0,2 г (точная навеска) мази прибавляют 25 мл спирта этилового 95%, перемешивают до получения дисперсной системы, фильтруют через складчатый фильтр (белая лента), отбрасывают первую порцию фильтрата (5 мл). К 4 мл фильтрата прибавляют спирт этиловый 95% до общего объема 10 мл, измеряют оптическую плотность при длине волны 290 нм (1 = 1 см) по отношению к раствору сравнения.

Получение раствора сравнения.

К около 0,2 г (точную навеску) геля «Тизоль» прибавляют 25 мл спирта этилового 95%, перемешивают до получения дисперсной системы, фильтруют через складчатый фильтр (белая лента), отбрасывают первую порцию фильтрата (5 мл). К 4 мл полученного раствора прибавляют 6 мл спирта этилового 95%, перемешивают. Раствор помещают в кювету с рабочим слоем 1 см.

По полученным данным оптических плотностей рассчитываем массу и массовую долю пироксикама в мази.

V(0бщ) - объем мерной колбы, в который внесли навеску мази, мл; ^п) - объем пипетки с раствором для анализа, мл; ^к) - объем мерной колбы, мл;

- фактор разбавления, мл; Р - масса лекарственной формы, г; а(мази) - навеска мази для анализа, г.

Содержание пироксикама должно быть 4,0 - 6,0 мг в 1,0 г мази.

m =

С(х) • У(общ) ' У(к) ■ V2 • Р 106» а(мази).У(п).У1

w=

С(х) 'У(общ) 'У(к)'У2 »100

106' а(мази)«У(п) • Vi

Упаковка. По 10 г мази в банки из нейтрального светозащитного стекла с полиэтиленовой крышкой в соответствии с ГФ XIV ОФС.1.1.0025.18 «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств».

Маркировка. На этикетке и пачке указывают название лекарственного средства на русском языке, количественное содержание компонентов лекарственного средства в граммах в упаковке, лекарственную форму, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности, наименование и адрес предприятия - изготовителя и его товарный знак. На пачке дополнительно указывают штриховой код ЕА№, условия отпуска. Маркировка групповой и транспортной тары в соответствии с ГФ XIV ОФС.1.1.0025.18 «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств», ГОСТ 14192-96. Транспортирование. В соответствии с ГФ XIV ОФС.1.1.0025.18 «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств», ГОСТ 17768-90. Хранение. В защищенном от света месте, при температуре от 8 до 15° С в соответствии с ГФ XIV ОФС.1.1.0010.18 «Хранение лекарственных средств». Срок годности. 18 месяцев.

Противовоспалительное средство для местного применения.

Примечание: Реактивы, приведенные в настоящей спецификации, описаны в соответствующем разделе Государственной фармакопеи Российской Федерации XIV издания, том 1.