Фармакотоксикология леномака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат ветеринарных наук Омаргаджиева, Анна Владимировна

• Омаргаджиева, Анна Владимировна
• кандидат ветеринарных наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Омаргаджиева, Анна Владимировна

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность темы.

1.2. Цель и задачи исследований.

1.3. Научная новизна.

1.4. Практическая значимость и внедрение.

1.5. Апробация работы.

1.6. Публикации.

1.7. Основные положения, выносимые на защиту.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Нитазол и его антибактериальная активность.

2.2. Фармакотоксикология нитазола.

2.3. Комбинации нитазола.

2.4. Эритромицин и его фармакотоксикология.

2.5. Левомицетин и его фармакотоксикология.

2.6. Эффективность комбинаций нитазола с антибиотиками.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакотоксикология леномака»

1.1. Актуальность темы. В комплексе мероприятий по борьбе с желудочно-кишечными болезнями у молодняка сельскохозяйственных животных бактериальной этиологии широкое применение нашли антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны и др. (В.А.Макаровский с соавт., 1982; А.С.Егоров, 1986). Однако длительное и бессистемное применение их в животноводстве привело к появлению резистентных штаммов микроорганизмов к ним. Такое положение с фармакологическими препаратами обуславливает разработку новых комбинированных препаратов, способствующих повышению эффективности лечения животных.

Известно, что широкий спектр антимикробной активности препаратов, как правило, достигается путем комбинирования нескольких лекарственных препаратов на базе данной группы химических веществ. Сочетание различных химических структур в композиции позволяет достичь си-нергический эффект или получить препараты с новыми полезными свойствами (А.Н.Кудрин, 1975; К.М.Лакин, 1986; В.Ф.Ковалев с соавт., 1988; В.Д.Соколов, 1990,1997; В.Г.Кузин с соавт., 1991; Т.Н.Соколова с соавт., 1993; М.Д.Машковский, 1993; Р.Уеш^ еХ а1„ 1983; М.АсМу а а1., 1985, 1988 и др.)

В этом плане большой научный и практический интерес представляет ле-номак, являющийся комбинацией нитазола (2-ацетиламино-5-нитротиазола) с антибиотиками (эритромицином и левомицетином). При этом антимикробная активность нитазола при сочетании с антибиотиками значительно усиливается (К.М.Лакин, 1981,1986; А.Я.Цыганенко с соавт., 1990; Т.Н.Соколова с соавт., 1993 и др.). Нитазол, являясь производным 5-нитро-2-ацетил-аминотиазола, широко применяется в медицине для лечения протозойных инфекций. Радиосенсибилизирующее действие в отношении гипоксических клеток обуславливает его применение при радиотерапии раковых новообразований. Этот препарат находит применение при лечении инфекций, вызванных анаэробными и аэробными микроорганизмами, вирусами. Хороший эффект нитазол дает при лечении пародонтоза, язвенной болезни желудка, розовых угрей и некоторых других заболеваний (А.А.Заволокин, 1988; Т.В.Ушакова, 1992; и др.). Однако, в ветеринарной практике препараты на основе нитазола недостаточно изучены. Нет сведений о фармакологических и токсикологических свойствах этих препаратов и целесообразности их применения в ветеринарии.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Омаргаджиева, Анна Владимировна

3.9. Выводы

1. Леномак - комплексный инъекционный препарат, состоящий из левомицетина, нитазола и эритромицина в соотношении 3,5:2,2:4,3, растворенных в полиэтиленоксиде 400, является вязкой жидкостью с удельным весом 1,14 г/см3 от темно-желтого до красновато-желтого цвета без запаха, горького вкуса.

2. Минимальная бактериостатическая концентрация леномака в отношении эшерихий составляет 62,5 мкг/мл, сальмонелл - 125,0 мкг/мл, стафилококков - 31,25 мкг/мл, пастерелл - 62,5 мкг/мл, синегнойных палочек - 125,0 мкг/мл. Бактерицидная активность леномака в 2-3 раза превышает бактериостатическую. ФИК-индекс препарата составляет 0,124-0,234.

3. Леномак является малотоксичным препаратом. ЛД50 леномака для мышей составила 5748,0 мг/кг, а для белых крыс - 6728, мг/кг.

4. Леномак обладает слабовыраженными кумулятивными свойствами. Коэффициент кумуляции леномака составляет 5,09.

5. Леномак не обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием, а также аллергенными свойствами.

6. Многократное применение леномака в течение 15 суток клинически здоровым поросятам не оказывает отрицательного влияния на морфологические и иммунобиохимические показатели крови, улучшает эритропоэз, незначительно усиливает лейкоцитоз, повышает уровень общего белка и, особенно, гамма-глобулинов. Препарат не оказывает отрицательного влияния на качество мяса и мясопродуктов кроликов.

7. Многократное внутримышечное применение леномака поросятам в дозах, равной терапевтической, 3-х и 5-ти кратно превышающей терапевтическую дозу, не оказывает негативного влияния на клиническое состояние, поведение и аппетит животных, не снижает скорости роста поросят.

8. Применение леномака в дозе 0,2 мл/кг массы тела внутримышечно один раз в сутки в течение 2-3 дней больным колибактериозом поросятам способствовует их выздоровлению. Терапевтическая эффективность леномака при колибактериозе составила 96,0%.

9. Леномак в дозе 0,2 мл/кг массы тела внутримышечно один раз в сутки в течение трех дней способствовует выздоровлению больных сальмонеллезом поросят. Терапевтическая эффективность препарата при сальмонеллезе составила 96, 4%.

ЗЛО. Практические предложения

1. Леномак для терапии колибактериоза и сальмонеллеза поросят следует применять внутримышечно в дозе 0,2 мл/кг массы тела один раз в сутки в течение 2-3 дней.

2. Данные по леномаку вошли в Наставление по применению леномака № 13-5-2/1209 от 09.04.98г. и в «Методические указания по использованию нитазол содержащих препаратов в ветеринарии», утвержденные Департаментом ветеринарии 23.06.97г.

2.7.Заключение

Анализ доступной литературы по фармакотоксикологии нитазола, его комбинаций с антибиотиками и сульфаниламидами показывает, что в перспективе в борьбе с микроорганизмами будущее принадлежит комбинированным препаратам, обладающим при взаимодействии их составных частей аддитивным и синергидным эффектами. Одним из таких комбинированных препаратов является комбинация нитазола с такими антибиотиками, как эритромицин и левомицетин. Однако эта комбинация нитазола с антибиотиками изучена крайне недостаточно, не дана соответствующая фармакотоксикологическая оценка леномаку.

В первую очередь, из данных обзора литературы видно, что сравнительно недавно ученые обратили внимание на производные 2-амино-5-нитротиазола, ацилированные по аминогруппе карбоновыми кислотами, а также на 5-нитро-2-ацетиламинотиазол (нитазол), который обладая приличной бактериостатической и бактерицидной активностью широко применяется в медицине.

В настоящее время можно отметить, что неплохо изучены и разработаны физико-химические методы анализа нитазола. При этом дана общая характеристика препарата, разработана идентификация, а также количественное определение нитазола титрометрическими, фотометрическими, полярографическими и хроматографическими методами. Проведенные в последние годы фармакологические исследования выявили ряд новых лечебных эффектов, значительно расширивших применение нитазола в медицинской практике. Препарат, помимо протозооцидного, проявляет антабу-соподобное и радиосенсибилизирующее действие, находит применение при лечении инфекций, вызванных анаэробными и аэробными микроорганизмами, вирусами, дает хороший терапевтический эффект при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, розовых угрей и некоторых других заболеваний.

Наряду с положительными эффектами описано и побочное действие этих препаратов, такое как токсичекое поражение ЦНС (R.K.Kusumi, 1980; I.G.Bartlett, 1981), угнетение кроветворной функции костного мозга (I.G.Bartlett, 1981), буллезная токсикодермия (К.А.Шмелев, 1971) и другие, часто не менее серьезные нарушения нормального физиологического состояния человека. Описан случай со смертельным исходом (C.M.White et al., 1980), вызванный приемом терапевтических доз метронидазола. Все это в конечном итоге связано с иррациональным применением изучаемых препаратов. В источниках литературы имеются противоречивые данные, касающиеся отдельных констант препаратов.

Широкое применение и относительная токсичность нитазола и метронидазола, по мнению А.А.Заволокина (1988), требует создания методик, пригодных для контроля концентраций препаратов в биологических жидкостях, особенно это актуально в отношении нитазола. Более высокая активность нитазола вне организма по сравнению с метронидазолом и, наоборот, низкая в организме, на наш взгляд, связана с недостаточной биологической доступностью препарата, в частности, с плохой растворимостью в воде. Вопросы повышения биодоступности этого лекарственного средства также заслуживают внимания.

Относительно сочетанного применения нитазола следует отметить, что за последние 5-6 лет в медицине появились серии работ, свидетельствующие об усилении антибактериальной активности нитазола при его комбинированном применении с антибиотиками, гормонами, химическими препаратами и даже с физиотерапией. Однако отсутствуют сведения в медицинской практике о препаратах, содержащих нитазол. В ветеринарной практике такие сведения есть. К ним относятся препараты нитофур (Н.А.Коблова с соавт., 1990), биофузол (В.А.Ибрагимов с соавт., 1991) и нифулин (Г.П.Задорожная, 1984; В.Ф.Ковалев с соавт., 1988), которые содержат нитазол и успешно применяются против гистомоноза индеек, желудочно-кишечных болезней свиней и птиц.

Понятно, что указанный арсенал антимикробных средств с использованием нитазола никак не может удовлетворить потребность ветеринарной службы. Поэтому вполне оправданы изыскания комбинированных сочетаний нитазола с наиболее эффективными антибиотиками, повышающих эффективность лечения животных и уменьшающих расход антимикробных средств.

Как показывают многолетние наблюдения (В.Ф.Ковалев с соавт., 1988; В.Д.Соколов, 1990), принцип подбора сочетанных средств состоит в использовании разнопланового действия на микроорганизмы двух или трех компонентов лекарственной смеси. Наиболее приемлемым методом, повышающим эффективность химиотерапии бактериальных инфекций и замедляющим развитие резистентности у микроорганизмов, является применение рационально подобранных сочетаний двух или нескольких антибактериальных препаратов. Использование комбинированных препаратов, обладающих по сравнению с монопрепаратами, как правило, широким спектром антимикробного действия, целесообразно при желудочно-кишечных заболеваниях бактериальной этиологии. Это обусловлено синергидным или аддитивным действием направленно подобранных компонентов в отношении грамположительных и грамотрицательных энтеробактерий, включая сальмонеллы и эшерихии.

Следует иметь в виду (В.Ф.Ковалев с соавт., 1998), что произвольная комбинация антибактериальных соединений без учета фармакологической или фармацевтической совместимости может быть не только бесполезной, но и в ряде случаев приводить к усилению токсичности лекарств, увеличению риска их побочного действия. Поэтому, для успешного лечения животных можно использовать готовые, специально изученные и прошедшие апробацию сочетания химиопрепаратов в виде удобных в применении лекарственных форм промышленного изготовления. Однако в ветеринарии отсутствует системный подход к изучению фармакотоксикологии нитазолсодержащих препаратов, в том числе комбинаций нитазола с антибиотиками.

Следовательно, необходимо проведение всесторонних экспериментальных исследований по изучению специфической активности, острой, подострой и хронической токсичности, фармакокинетики, аллергенных свойств, кожно-резорбтивного действия, эмбриотоксического и тератогенного действия, иммунореактивности и других свойств леномака для терапии массовых желудочно-кишечных болезней бактериальной этиологии у поросят.

Исходя из вышеизложенного, задачами настоящей работы являются:

Изучение оптимальных соотношений в леномаке нитазола, эритромицина и левомицетина;

Экспериментальное изучение фармакотоксикологии леномака (определение его антимикробной активности, токсичности, иммуноген-ности, аллергенности, фармакокинетики, тератогенности, кожно-резорбтивного действия с учетом качества продуктов убоя);

Определение терапевтической эффективности леномака при массовых желудочно-кишечных болезнях бактериальной этиологии у поросят.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Материалы и методы исследований

Работа выполнена в 199J-199J3 годах в ВГНКИ ветпрепаратов, научно-производственном предприятии «Агрофарм», Всероссийском НИВИ патологии, фармакологии и терапии, Воронежской областной ветеринарной лаборатории, свиноводческих хозяйствах Воронежской и Харьковской областей.

Лабораторные опыты проведены на белых мышах с массой тела 18-22 г, белых крысах с массой тела 170-250 г, морских свинках с массой тела 250300 г и кроликах массой тела 2,5-3,0 кг. Изучение оптимального соотношения компонентов в леномаке в опытах in vivo, общего действия леномака на организм и лечебной эффективности препарата при желудочно-кишечных болезнях поросят проведены в специализированных свиноводческих хозяйствах.

При проведении опытов на лабораторных и сельскохозяйственных животных соблюдали требования к врачебно-биологическому эксперименту (Фролов И.Т., 1965) по постановке контроля, подбору аналогов, одинаковому кормлению и содержанию животных в период исследований.

Объем экспериментальных и научных исследований представлен в таблице 1.

Изучение оптимального соотношения компонентов композиции ни-тазола с эритромицином и левомицетином, определение синергидности комбинаций in vitro проводили определением активности препарата с различным соотношением компонентов при титровании методом серийных разведений, вычислении и сравнении фракциональной ингибирующей концентрации (ФИ К) и суммы ФИ К (ФИК-индекс).

Изучение оптимального соотношения компонентов в леномаке в опытах in vivo проводили при определении эффективности применения препарата с различным соотношением нитазола, эритромицина и левомицетина для лечения колибактериоза у поросят.

Антимикробную активность леномака изучали методом серийных разведений в отношении референтных и полевых штаммов микроорганизмов - основных возбудителей желудочно-кишечных болезней у поросят, ти-пированных по морфологическим, культуральным, биохимическим и серологическим свойствам. Минимальную бактериостатическую концентрацию (МБсК) выявляли в МПБ, минимальную бактерицидную концентрацию (МБцК) путем высева из пробирок с МПБ на плотные питательные среды. Результаты опытов учитывали в течение 7 суток.

Острую токсичность леномака изучали в опытах на белых мышах и белых крысах при подкожном введении препарата. Среднюю дозу эффекта определяли аналитическим способом Спирмена-Кербера (Г.Ф.Лакин, 1990). Величины ЛД16 и ЛД84 находили графически.

Подострую токсичность леномака изучали на белых крысах при длительном подкожном введении препарата в дозах ориентировочно-терапевтической, в 5 и в 10 раз превышающих ориентировочно-терапевтическую. По результатам опыта по изучению подострой токсичности с использованием ЛД50, полученной при определении острой токсичности, вычисляли коэффициент кумуляции (А.А.Ступников, 1975).

Эмбриотоксическое и тератогенное действие леномака изучено по методике Шицковой А.П. (1977).

Раннюю и позднюю резорбцию, общую эмбриональную смертность определяли по формулам, предложенным Малашенко A.M., Егоровым И.К. (1967).

Изучение кожно-резорбтивного действия леномака проводили на белых крысах, морских свинках и кроликах методом накожных аппликаций при однократном и многократном нанесении, втирании и втирании на мазевой основе. Для выявления резорбции препарата с поверхности кожи кроликов и морских свинок использовали метод с трепановым синим, а на крысах - метод погружения хвоста в растворы препарата различной концентрации.

Аллергенность леномака определяли с помощью конъюнктивальной (Г.П.Трубецкая, 1976) и кожнопровокационной пробы (О.Л.Алексеева, Л.А.Дуева, 1978).

Влияние леномака на качество мясопродуктов изучали слепым методом по 9-ти бальной шкале для органолептической оценки качества вареного мяса и бульона, разработанной ВНИИМП (1985).

Общее действие леномака при подкожном введении оценивали по клиническому состоянию, морфологическим, биохимическим и иммунологическим показателям крови.

Кровь для исследований брали у поросят из хвостовых сосудов в утреннее время до кормления.

В крови и сыворотке крови крыс и поросят определяли количество эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина, лейкограмму общепринятыми методами, общий белок - рефректометрически, фракции белка - по Оллу и Маккорду (С.А.Карпюк, 1962) или электрофорезом на пластинках с агароз-ным гелем. В сыворотке крови определяли бактерицидную активность (О.В.Смирнова, Т.А.Кузина, 1966), комплементарную активность (Г.Ф.Вагнер, 1963), содержание лизоцима (О.В.Бухарин с соавт., 1974), циркулирующие иммунные комплексы (Д.В.Белокриницкий, 1987), общие иммуноглобулины набором фирмы «Лахема», концентрацию общих липидов, триглицеридов, мочевины, глюкозы, креатинина, активность аспартат- и аланинаминотрансферазы (АсАТ и АлАТ), щелочной фосфатазы - наборами фирмы «Лахема», билирубин, креатинин - набором фирмы «Коне» (Финляндия), молочную кислоту (И.С.Балаховский, Ю.В.Ниточин, 1973), пировиноградную кислоту (П.М.Бабаскин,1976), холестерин (В.В.Меньшиков, 1973).

Определение левомицетина в биологическом материале проводили методом, описанным Д.С.Гров и В.А.Рендалл (1958) с некоторыми модификациями. В частности, для диазотирования использовали 0,5% раствор монокалиевой соли 2-амино-8-нафтол-2, 4-дисульфокислоты. Поглощение окрашенного раствора определяли на спектрофотометре СФ-46 при 520 нм. При использовании указанного реактива минимальная определяемая концентрация левомицетина была менее 1 мкг/мл. Калибровочный график строили по стандартному образцу левомицетина с активностью 985 мкг/мг, полученном в ВГНКИ ветпрепаратов.

Определение остаточных количеств эритромицина проводили микробиологическим методом диффузии в агар. При проведении исследований руководствовались «Методическими указаниями по определению остаточных количеств антибиотиков в продуктах животноводства» № 3049-84 от 29.06.84 г. и другими рекомендациями, содержащимися в литературе (Д.С.Гров, В.А.Рендалл, 1958; В.Ф.Ковалев с соавт., 1988). Тест-культура Вас. cereus var. mycoides HB и стандарт мутности были получены в ГИСК им. Л.А.Тарасевича, а рабочий стандарт эритромицина с активностью 910 мкг/мг (PCO 10.0494185-16-92) - из ВГНКИ ветпрепаратов.

Определение нитазола в биологическом материале проводили с использованием методов тонкослойной хроматографии и УФ-спектроскопии (Н.А.Коблова с соавт., 1990). УФ-спектры снимали на спектрофотометре СФ-46 при длине волны 440 нм. Для тонкослойной хроматографии применяли пластинки "Silufol UV-254".

Определение стабильности леномака при хранении препарата определяли по следующим показателям: внешний вид, подлинность, массовая доля левомицетина, эритромицина и нитазола, безвредность, пирогенность, стерильность и наличие механических включений через 3, 6, 9, и 12 месяцев после изготовления.

Внешний вид определяли визуально, просмотром препарата в чашке Петри на фоне белой бумаги.

Подлинность леномака исследовали с использованием характерных качественных реакций на компоненты препарата: левомицитин, эритромицин и нитазол.

Массовую долю компонентов определяли колориметрически на фотометре КФК-3: левомицетина - при длине волны 500нм методом, основанным на образовании окрашенного продукта со спиртовым раствором I-нафтола; эритромицина - при длине волны 480нм методом, основанным на образовании окрашенного продукта при кипячении с раствором серной кислоты; и нитазол - при длине волны 450нм методом, основанным на образовании окрашенного продукта с раствором гидроокиси натрия.

Безвредность препарата определяли при подкожном введении леномака белым мышам весом 18-20 г в дозе 0,05мл на одно животное.

Стерильность и пирогенность определяли в соответствии с требованиями ГФ XI.

Наличие механических включений изучали в соответствии с Временной инструкцией по контролю инъекционных растворов на механические включения (№ 42-3-85, утвержденной Министерством здравохранения СССР 10.10.85).

Статистическая обработка полученных данных проведена методами вариационной статистики (В.Ф.Урбах, 1975г) с использованием специальных программ на ЭВМ «Электроника МС- 585».

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Омаргаджиева, Анна Владимировна, 1999 год

1. Аль-Хейми Мухамед. Амбулаторное лечение больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helico bacter pylory// Автореф.канд. дис. -М., 1995.-21 с.

2. Антипов В.А. Чувствительность энтеробактерий к антибиотикам // Эпидемиология и профилактика кишечных инфекций.- Талин.- 1978.- 346 с.

3. Антипов В.А. Новые отечественные ветеринарные препараты // Матер, координ. совещания «Итоги и перспективы научных исслед. По проблемам патологии животных и разработке средств и методов терапии и профилактики», ВНИВНПФиТ.-Воронеж, 1995.-С.22-24.

4. Антипенко В.П., Красильников А.П. Чувствительность антибиотиков к энтеробактериям // Антибиотики.-1982.-№ 6.- с.450-455.

5. Бернасовская Е.П. и др. (под ред. М.Н. Мельника) Острые кишечные инфекции, вызванные условно патогенными микроорганизмами.-Киев, 1984.-152 с.

6. Буряк В.П. УФ-спектрофотометрическое определение лекарственных средств из группы гетероциклических соединений// Автореф. канд. дис.-Львов, 1971.-23 с.

7. Вавилов Г.А., Тупикина В.Г., Хмелевский В.И. A.c. 379575 (СССР). Открытия, 1973, № 20, с.74.

8. Вавилов Г.А., Тупикина В.Г., Хмелевский В.И. Усовершенствованный способ получения нитазола // Химико-фармацевтический журнал 1975.-№ 9. с. 36-37.

9. Вавилов Г.А., Хмелевский В.И. A.c. 498301 (СССР).- Открытия. 1977, № 1.-83 с.

10. Вальдман A.B. Ответственные задачи фармакологов страны в ускорении научно-технического прогресса // Фармакология и токсикология. 1986.-т.49.-№ 6.-с.5-15.

11. Воленский Ю.Л., Клименко O.A., Кривошлин Ю.С. Современные подходы к выявлению достоверности связей структура-активностьтоксичность противомикробных средств // Тезисы доклада Всесоюзной конферен.-М., 1991.-47 с.

12. Володина Г.В. Некоторые вопросы иммунопатогенеза и иммунокоррекции кортикостероидзависимость формы бронхиальной астмы //Автореф. канд. дис.- Алма-Аты,-1993.-24 с.

13. Гаврилина Г.Н. Эритромицин в лечении кишечных инфекций // Эритромицин. Клинические данные.-М.-1975.-с.З-4.

14. Дьяков С.И., Чижов Н.П., Сидоренко С.В. и др. Современные антибиотики и противирусные препараты в экспериментальной химиотерапии бактериальных и вирусных инфекций.-Минск, 1988.-190 с.

15. Дьячкова С.Я. Динамика факторов естественного иммунитета при подавлении кишечной микрофлоры у животных// Факторы естественного иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях// Челяб. Мед.ин-т.-1979.-вып. 6.-С.64-67.

16. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках // Учеб. для биол. спец. ин-тов-4-e изд.-М.-1986.-447 с.

17. Заволокин A.A. Спектрофотометрическое определение нитазола в плазме крови// Курск. Гос.мед. ин-т.-Курск, 1982.-7 с.-Деп.во ВНИИМИ.-1983, №573.

18. Заволокин A.A., Хроматогафическое исследование нитазола и метронидазола // Курск. Гос.мед. ин-т.-Курск, 1983.-12 с.-Деп.во ВНИИМИ.-1984, №857.

19. Заволокин A.A., Лобанов В.И. Реакция индентификации нитазола и метронидазола в препаратах и лекарственных формах// Курск. Гос.мед. ин-т.-Курск, 1981 .-Деп.во ВНИИМИ.-1981, № 1823.

20. Заволокин A.A., Гинсбург A.C. Экстракционный метод в анализе нитазола// Материалы У Всерос. Съезда фармацевтов // Тез.докл.-Ярославль, 1987.-с.302-303.

21. Заволокин A.A. Физико-химические методы анализа производных нитротиазола и нитромидазола в лекарственных формах и биологическихжидкостях// Автореф. Кандидат.фармац.наук (ВНИИХиТЛС).-Харьков,1988, 19 с.

22. Заволокии A.A. Количественное определение нитазола дельта-Е-методом// Научные труды, 1988, т.26.-с.17-20.

23. Задорожная Г.П. Профилактика и лечение респираторно-кишечных инфекций поросят// Обзорная информация Укр. НИИНТИ.-Киев, 1984.

24. Иванов Л.В., Набокова Т.Д., Коробейник и др. Влияния модифицированных полисахаридов на биодоступность нитазола при пероральном введении// Химико-фармацевтический журнал,-1992,-т.26.-№ 4.-е.38-41.

25. Калиниченко Н.Ф., Осолодченко Т.П., Ляпунов H.A., Старобинец З.Г. Антибактериальная активность некоторых трихомонадных средств// Журн. "Антибиотики и химиотерапия".-1990.-т.35. № 11.-С.34-37.

26. Камбург P.A., Зиганшин А.У. Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы // Казан, мед. журн.-1990.-т.71 .-№ 3.-C.234-235.

27. Кашкин К.П., Карасев З.О. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия.-Л., 1984.-200 с.

28. Каямада Хиромицу, Уэмура Седзи-Пат.20518 (1970) (Япония)// РЖ Химия.-1971.-№ 16 н 674 П.

29. Киселева Р.П. Научно-практическое обоснование применения хлоризола и метронидазола в профилактике рецидивов язвенной болезни // Автореф. канд. дис., Пермский гос. мед. институт.-Пермь, 1993.-27 с.

30. Коблова H.A., Писков В.Б., Лапинский С.С. Определение остаточных количеств нитафура в органах и тканях индеек //Сб. трудов ВГНКИ "Эффективность химиотерапевтических препаратов, биологических стимуляторов в ветеринарии", часть 2.-М., 1990.-С.45-48.

31. Ковалев В.Ф. Качество и перспективы применения антибактериальных препаратов в ветеринарии // Совершенствование методов государственного контроля ветеринарных препаратов / Тезисы докладов Всесоюзной конференции, 14-16 мая 1991.-М., 1991.-25 с.

32. Ковалев В.Ф., Виолин Б.В., Листков Г.Н. Антибактериальная химиотерапия желудочно-кишечных заболеваний свиней// Жур."Вестник с.-х. наук".-1988.-№ З.-c.l 13-116.

33. Ковалев В.Ф., Волков И.Б., Виолин Б.В. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии. -М., 1988.-223 с.

34. Коваленко Я.Р., Сидоров М.А. Изучение этиологии массовых диарей телят // Ветеринария.-1974.-№ 5.-с.56-58.

35. Комов В.П., Фирсова В.И. Фармацевтическая биохимия: Уч. пособие.-1992.-75 с.

36. Кравченя H.A., Буров В.И. Химическая промышленность.-1981.-№ 6.-с.14-15.

37. Кравченя H.A., Тимошина Л.Г. Вести АН БССР, Сер. хим. наук.-1982.-№ 2.-с.109-111.

38. Кравченя H.A. Новый способ получения 2-ациламинотиазолов //Хим. фарм. журнал.-1983.-Т.17.-№ 8.-С.975-977.

39. Кравченя H.A. О синтезе нитазола и его аналогов// Химико-фармацевтический журнал.-1983.-т.11-№ 8.-№ 11.-с. 1340-1342.

40. Кудрин А.Н. Основные проблемы клинической фармации // Материалы III Всеросс. съезда фармацевтов.-Свердловск, 1975.-с.323-324.

41. Кузнецова С.М. Комбинированная антибиотикотерапия бактериальных инфекций // Антибиотики.-1982.-№ 5.-С.365-371.

42. Лакин K.M. Актуальные вопросы клинической фармакологии // Фармакология и токсикология.-1986.-т.49.-№ 5.-С.5-16.

43. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ.-М., 1981.-344 с.

44. Макаров В.А., Кудрин А.Н, Черных В.П., Дроговоз С.М. Фармакология сульфаниламидных препаратов: Фармакокинетика, фармакодинамика, химиотерапия II Киев.-1982-143 с.

45. Машковский М.Д. Лекарственные средства,- М., 1993.-4.2.-685 с.

46. Мельников Е.А. Опыт изучения токсичности антибиотиков, внедренных в сельское хозяйство II Рациональное питание. Вып. 12., Киев, 1974.-c.24-26.

47. Михайлец Г.А., Гринберг Г.Е. Оценка кумулятивных свойств некоторых антибиотиков// Матер. 6-й науч. сесии Ленинград, науч. исслед. ин-та антибиотиков , вып.6.-1970.-с. 110-112.

48. Молекулярные основы действия антибиотиков, пер. с англ. канд. биол. наук Ю.В.Дудника. Под ред. Г.Ф. Гаузе.-М.-, 1975.-500 с.

49. Навашин С.М. Некоторые аспекты химиотерапии бактериальных инфекций// ЖМЭИ.-1984.-№ 7.-37 с.

50. Навашин С.М., Самыкина Т.Д. Чувствительность штаммов синегнойной палочки к шести антибиотикам// В.кн. Актуальные проблемы севременной хирургии.-М., 1981.-с. 113-114.

51. Навашин С.М., Иваницкая Л.П., Коробкова Т.Н. Современное состояние и перспективное применение антибиотиков в сельском хозяйстве// Разработка и применение немедицинского назначения.-М.-1987.-c.3-4.

52. Навашин С.М., Кузнецова С.М., Николаева Т.Н. и др. Неполиеновые макролидные антибиотики// Антибиотики.-1981.-№ 2.-е. 123127.

53. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия (справочник), 4-е изд. перераб. и доп.-М., 1982.-495 с.

54. Олейник И.И., Максимовский Ю.М., Ушакова Т.В. и др. Влияние препаратов нитазола на микрофлору при пародонтите //Стоматология. -1991, № 6.-С.8-10.

55. Ольшевская О.Д. Биохимические показатели организма животных при введении антибиотических кормовых препаратов // Рацион. Питание.-Киев, 1989.-вып.24.-с. 102-103.

56. Омельяниц Т.Г. Изучение влияния антибиотиков разного спектра действия на аутофлору кишечника // Рациональное питание.-Киев, 1977.-вып.12.-с.26-29.

57. Пономарева А.И. Профилактика рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с помощью метронидазола и лазертерапии// Автореф. канд. дис. , Саратов, 1996.-21 с.

58. Пономарева А.Г., Царев В.Н. и др. Действие на возбудителей одонтогенной инфекции антибиотиков и антибактериальных компонентов, входящих в состав препаратов для местного лечения гнойных ран//Антибиотики.-1991 .-№ 10.-с.44-46.

59. Попандопуло П.Х., Утежанов К.С., Узакова К.Г. Идентификация метронидазола, тинидазола и нитазола в смеси с методом ТСХ// Актуальные проблемы фармации. Сб.научн. тр. Алма-Атинского мед.ин-та, Алма-Ата.-1991.-с.40-42.

60. Попандопуло П.Х. Химико-токсилогические исследования метронидазола // Автореф.канд.дис., М., 1992.-25 с.

61. Починок В.Я., Горпиненко Л.Я., Портиянина В.А. О возможности применения тиоловых соединений для подавления устойчивости стафилокков к антибиотикам// Фармакология и токсикология.-Киев, 1972, вып.7.-с. 198-199.

62. Рыскина М.Л., Витина М.Л. Терапия трихомонадных кольпитов нитазолом//Тр.Харькмед.ин-та, вып.61, 1964, с.-203-205.

63. Силае А.Б. О взимосвязи между химическим строением и биологической активностью антибиотиков // Антибиотики и их продуценты. М., 1975.-с.5-11.

64. Смоленко Е.Д. Диагностика и лечение желудочного геликобактериоза у больных хронически гастритом// Автореф .канд.дис., Минск, 1993.-22 с.

65. Соколов В.Д. Антимикробные средства в птицеводстве. М., 1984.173 с.

66. Соколов В.Д. Ингаляционные аэрозоли в птицеводстве.-Л., 1977.

67. Соколов В.Д. Побочное действие лекарственных средств и профилактика лекарственных отравлений.-Л., 1989.

68. Соколов В.Д. Комбинированное применение антимикробных средств// Фармакология и токсикология новых лекарственных средств и кормовых добавок в ветеринарии.-Л., 1990.-с.5-9.

69. Соколов В.Д. Ветеринарная фармакология// Учебник для вузов М„ 1977.- с.

70. Соколов В.Д., Ноздрин Г.А., Рыбаков Ю.Н. Лекарственные средства, применяемые в ветеринарной практике // Справочник. Новосибирск, Наука, Сибирское отд, 1992.-262 с.

71. Соколова Т.Н., Кравченя А.Н. Синтез и противомикробная активность производных 5-нитротиазола// Химико-фармацевтический журнал, 1993.- т.27, № 3.-с.36-37.

72. Соломяк Н.Р., Энгере И.Ю. Новый метод лечения трихомонадной инвазии у женщин нитазолом-А// Изучение физиологии женского организма и детей раннего возраста.-Рига, 1975.-с.46-48.

73. Стамкулов Т.Т. Комбинированное лечение рака прямой кишеи с внутриопухолевым введением метронидазола// Автореф.канд.дис., Алма-Ата., 1993.-24 с.

74. Стороженко В.В., Костюк Ю.Н. Фармакодинамика некоторых антибиотиков широкого спектра действия// Акт.пробл.хир Ставрополь, 1975.-с.35-37.

75. Страгунский Л.С., Козлов С.Н. Антибиотики, клиническая фармакология// Руководство для врачей.-Смоленск: АО "Амипресс", 1994.207 с.

76. Успехи в области изучения и производства антибиотиков// Антибиотики и колонизащитная резистентность. Тр.ин.-та антибиотиков.-1990.-вып.19.-177 с.

77. Ушакова Т.В., Олейник И.И., Максимовский Ю.М. и др. Влияние препаратов нитазола на микрофлору при пародонтите // Стоматология.-1991 .-№ 6.-с.8-10.

78. Ушакова Т.В., Царев В.Н. Изучение активности антибактериальных компонентов препаратов для местного лечения пародонтита// Тез.докл.Всесоюзн конф. "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций".-М., 1991.-с693-694.

79. Ушакова Т.В., Царев В.Н. Ускоренный метод определения чувствительности анаэробных микроорганизмов к антибактериальным препаратам в полужидкой среде// Воен.мед.журнал.-1991-№ 9.-75 с.

80. Ушакова Т.В., Царев В.Н., Розинова Л.Г. и др. Антибактериальная активность комплексов поливинилпирролидона с имидазольными производными// Тез.докл № У Всесоюзн.конф. "Водорастворимые полимеры и их применение".-Иркутск, 1991.-232 с.

81. Ушакова Т.В. Клинико лабораторное обоснование применения нитазола в комплексном лечении хронического генерализованного пародантита// Автореф.канд.мед.наук.-М, 1992-20 с.

82. Хасэгава Иоити, Роя Масахару, Иосинога Эбити и др. Пат. 4839458 (1973) (Япония), 1974, № 17Н686П.

83. Цыганенко А.Я., Топузов B.C., Давиденко В.В. и др. Влияние нитазола на факультативные анаэробы, вызавающие перитониты у детей//

84. Микробиология, эпидемиология и клиника инфекционных болезней. Сб.науч.тр.Харьк.мед.ин-та.-Харьков., 1988.-с.52-54.

85. Цыганенко А.Я., Топузов B.C., Калиниченко Н.Ф. и др. Экспериментально-клиническое изучение нитазола как антибактериального препарата в комплексном лечении перитонитов// Антибиотики и химиотерапия.-1990.-т.35, № 8.-С.39-41.

86. Чарыева Л.К., Пигова Э.В., Ризаева А.А. и др. К вопросу об антибитикорезистентности энтеробактерий, выделенных из различных источников// Актуальные вопросы эпидемиологии, паразитологии и гиены в Туркменистане. Сб.ст.-Ашхабад, 1987.-е. 10-16.

87. Шмелев К.А. Нитазоловая буллезная токсикодермия// Вестник дерматология и венерология, 1971, № 5.-с.75-77.

88. Шорманов В.К., Зарудная О.Н. Фотометрическое определение нитазола//Фармация.-1992.-т.41.-№ 6.-с.75-77.

89. Якобсон Л.М. Антибиотики, их свойства и метаболическая активность организма человека и животных// Труды (центр.ин-т.усов. врачей), ф. 149, 1970.-C.19-22.

90. Ясницкий Б.Г., Дольберг Е.Б., Коваленко Г.И. Синтез 2-нитротиазола// Мед.пром-ть CCCP.-1960.-t.14, № 12.-с.35-37.

91. Ясницкий Б.Г., Дольберг Е.Б., Коваленко Г.И. Усовершенствованный способ получения 2-ацетиламино-тиазола// Мед.пром-сть СССР.-1961 .-т. 15, № 6.-С.42-43.

92. Addy М., Landeroudi М., Hassan Н., Fhe development and clinical use of acrylic strips containing antimicrobial agents in the manade mtnt of chromic periodontitis//Jn. Dent. J.- 1985.-V.35-P. 124-132.

93. Addy M., Hassan H., Moran J.l.a. Use of antimicrobial containing acril, strips in the treatment of chronic periodontal disease, a three month follew-up study//J. Periodontol.-1988.-V.59, N 9.-P. 557-565/

94. Berman B.W., King F.H., Rubenstein D.S. Bacteriods fragilis meningitis in a neonate successtully treated winh metronidarole // J. Pediatr.-1972.-Vol. 93, N 5.- P. 793-795.

95. Bartlett J.CG. Metronidazole // J. Hokins Med. J.-1981.-Vol. 149, N 2.-P.89-92.

96. British Pharmacopoeia. 1980.-L. Her. Majestys Stat. Office I980.-Vol. 1.-516 p.

97. Burrows G.E. Pharmacotherapeutics of Masrolides. Linsomicin and Spectinomycin // JAUMA.-1980.-V.-176.-N 10 (2).-P.1072-1077.

98. Bushy S.R.M., Hitchings G.H. Brit. J. Pharmi col. Chemother, 1968, 33, 72.

99. Cllaper W.E., Secrest R.R., Tanuary H.L. Clinical results and resistense of organisms remaining after treatment with erytromycin // Antibiotic Annual.-1986.-616 p.

100. Cosar C., Canter P., Julow L. Etude experimentale du metranidazole (№ 8.823 R.P.) : Activic trichomonacide et amoebicide toxicité et propriétés phamacologigues generales // Press. Med.-1961.-Vol. 69, N 7.-P.1069-1075.

101. Determination ofmetranidazole and its two major metabolites in biological fluids by high pressure Likuid chromatography / A. Gulaid, G.W. Houghton O.R.W. Lewellen et al.// Br.J. Clin. Pharm-1978.-Vol. 6, N 5.-P. 430432.

102. Dykes I.R. Single dose metranidazole for trichomodal vaginitis: patent andconsort // Amer. J. Obstet Gynecol.- 1978.-Vol.132, N 5.-P.579-580.

103. Elion G.M., Singer S.,Hitchings G.Y. J. Biol. Chem.1954, 208, 477.

104. Etwande D.I. Metzanidazole inactivation by aerobes (letter) // J. Antimicrob. Chemother.-1980.-Vol.6, N 3.-P.402-404.

105. Etude polarographikue de kuelkues composes heterocyclikues nitres: I.Variations de la porphologie de polarogrammes de reduction et ges potentils de demi palier en function de pH// Chim.Anil.-1963.-Yol. 45, N 3.-P.499-503.

106. Yeorge E.F. Пат. 1276663 (Англия) РЖ Химия, 1973, № 5Н657П.

107. Glosby J.S. Encyclopaedia of Antibiotics.-Chichester ets.: Wiley/-1979.-467 p.

108. Gudauskas G.A., Palcia В., Cong S. The determination of misonidazole and R.o 9963, a classof radiosensitizing adents by HPLC in plasta and urine//Clin. Biochem.-1978.-Vol. 11,N l.-P. 8-13.

109. Holten E., Smith-Erichsen N.: Cocen tration of metranidazole in serum during peritoneal dialyses // Chemotheapy.-1987.-Vol. 27, N 6.-P. 414-415.

110. Hurd C.D., Wehremeister H.L. The 2-aminothiazoles // J. Amer. Chem. Sos.-1949.-V.71, N 12.-P. 4007-4008.

111. Kusumi R.K. Central nervous system toisity associates nith metranidazole therapy//Aer. Int.Med.-1980.-Vol.93, N 1.-P.59-60.

112. Lindmark P.G., Muller M. Antitrichomonad action, metageniciti and reduction of metranidazole and ather nitranidazoles // Antimicrob. Chemother.-1976.-Bd. 10.N 3.-S. 476-482.

113. Mercer J.B. Treadtment of viral influence infections // Mtd. Microbiol. And Immunol.-1979.-Vol. 167, N l.-P. 126-128.

114. Prakash C., Bansal B.C., Bansal M.R. A Comparative study of tinidazole and metronidazole in Symptonatic entestinal amoebiasis // J. Assoc. Phys. Ind.-1974.-Vol. 22, N 4.-P.527-529.

115. Pharmacokinetics and tissue distribution of metranidazole in the newborn infant / Jader Roman, P.E. Doyle, J. Baird-Lambert etal.//J.Pediatr.-1982.-Vol. 100, N 4.-P.651-654.

116. Phase 1 study of high-dose metronidazole: A specific in vivo and in vitro radiosensitiser of hypoxic cells/ R.C. Urtasun, J.D. Chapman, D. Band etal.// Raoliology.-1975.-Vol. 117, N 1 .-P. 129-133.

117. Reynolds A.V., Hamilton-Miller J.M.T., Brumfitt W. A cjmparison of the in vitro activity of metronidazole, tinidazole, and nimarazole against Gram-negative anaaerobic bacilli//J. Clin. Oath.-1975.-Vol. 28, N 6.-P. 775-778.

118. Saginur R. Colitis associated with metronidazole therapy // J. Infect.Dis.-1980.-Vol.-141, N 6.-P.772-774.

119. Stambaugh J. E., Feo L.G., Manthei R.W. The isolation and identification of the urinary oxidative metabolites of metronidazole in man //Pharmacol.fnd Exp. Ther.-1968.-Vol. 161, N 2.-P.373-381.

120. Schwartz D.E., Jeunet F. Comparative pharmacokinetic studies of ornidazole and metronidazole in man // Chemotherapy.-1976.-Vol. 22, N 1 .-P. 1929.

121. Veng F.J.S., Newman H.N., Addu M. Subgingival metronidazole in acrylic resin VS. Chlorhexidine irrigation in the control of chronic periodontitiis //J.Periodontol.-1983.-N 11.-P.651-657.

122. Welling P.G., Monro A.M. The pharmacokinetics of metronidazole and tinidazole in man // Arzneimittel-Forsch.-1972.-Bd. 22, N 10.-S. 2128-2132.

123. Weod B.A., Monro A.M. Pharmacokinetics of tinidazole and metronidazole in women after single Large oral doses // Brit. J. Venerol. Dis.-1975.-Vol. 51, N 1 .-P.51-53.

124. White C.M., Price S.S., Price K.M. Bone marrow aplasia associated with metronidazole//Brit. Med.J.-1980.-V.280, N 6214.-P.647-650.

125. Ziv G., Kurtz B., Rizenberg R. Age-depenaent oral biovailibity of erytromicin thiocyarate in calves // T.veter. med.ser.A.-1987.-V.34.-N 2.-P. 102107.