Фармакотоксикологические свойства Реамберина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат ветеринарных наук Петров, Александр Николаевич

• Петров, Александр Николаевич
• кандидат ветеринарных наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Петров, Александр Николаевич

Список сокращений встречающихся в тексте.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:

1.1. Печеночная недостаточность.

1.2. Интоксикационный синдром.

1.3. Фармакологические методы снижения интоксикации и восстановления нормального функционирования гепатоцитов.

1.4. Фармакологическое действие янтарной кислоты

1.5. Фармакологическое действие Реамберина

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

2.1. Материалы и методы.

2.2. Изучение безвредности Реамберина:

2.2.1. Определение острой токсичности на лабораторных животных.

2.2.2. Определение подострой и хронической токсичности.

2.3. Изучение иммунотоксического и аллергенного действия Реамберина:

2.3.1. Оценка аллергенных свойств.

2.3.2. Определение иммунотоксических свойств.

2.4. Экспериментальная фармакокинетика Реамберина.

2.5. Цитопротекторное действие реамберина.

2.6. Гепатопротекторное действие реамберина.

2.8. Клинические испытания.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.:.

4. ВЫВОДЫ.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакотоксикологические свойства Реамберина»

Актуальность темы

В клинической практике ветеринарных врачей довольно часто наблюдаются состояния тяжелой эндогенной интоксикации и тканевой гипоксии, возникающих у животных при различных видах заболеваний.

При этом тканевая гипоксия, т.е. нарушение процессов тканевого дыхания, существенно осложняет течение основного заболевания, поскольку приводит к запуску целого комплекса негативных процессов в организме больного.

Гипоксия является одним из ведущих компонентов в синдроме как экзо-, так и эндогенных интоксикаций, вызванных различными ксенобиотиками.

В частности тканевая гипоксия играет заметную роль в формировании патологических процессов, связанных с активацией свободнорадикального окисления и истощением возможностей системы антиоксидантной и антиперекисной защиты.

В то же время, одним из основных повреждающих факторов, формирующих критические состояния, является нарушение про - и антиоксидантных систем, получившее название «окислительного стресса».

В последние годы доказана важная роль процессов свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран в развитии гепатоцеллюлярного повреждения [Romero F.J., Bosch-Morell F., Romero M.J., Jareno E.J., 1988; Look M.P., Gerard A., Rao G.S., Sudhop Т., 1999]. Практика показывает, что печеночно-клеточная недостаточность, возникающая вследствие дисфункции гепатоцитов, — явление характерное для критических состояний любых этиологий. Предотвращение процессов цитолиза в больном организме (и в первую очередь — цитолиза гепатоцитов) как одно из лечебных мероприятий, которое позволит ветеринарному врачу сделать течение заболевания более благоприятным, активно используется в терапии критических состояний.

Снижение тяжести гипоксии и ее последствий, обусловленных нарушением транспорта и утилизации кислорода, позволит в свою очередь препятствовать дальнейшему прогрессированию нарушений системы гомеостаза.

Интенсивная терапия критических состояний у собак с тяжелыми инфекционными заболеваниями, отравлениями, возникшими в ходе хирургических вмешательств или травм - требует быстрого применения наиболее эффективных в конкретном случае препаратов. В то же время список лекарств, корректирующих нарушения биохимических процессов в организме животных, не так уж велик.

Например, антигипоксанты и антиоксиданты в виде инфузионных растворов, т.е. способных максимально быстро проникать во все органы и ткани больного животного, вообще до недавнего времени отсутствовали в арсенале ветеринарного врача.

Исследователи давно пытались создать лекарственные препараты, использующие комплекс положительных биологических эффектов субстратного антигипоксанта - янтарной кислоты. Реамберин - первый инфузионный препарат янтарной кислоты, созданный Петербургской научно-технологической фармацевтической фирмой «Полисан», на протяжении нескольких лет позволяет медикам на практике успешно реализовывать все положительные эффекты сукцината.

Поэтому нам представлялось весьма целесообразным изучить возможность применения этого отечественного антигипоксического и детоксицирующего препарата Реамберин в терапии острых интоксикаций различной этиологии у собак.

Цели и задачи исследований

Целью настоящей работы явилось комплексное изучение безвредности и терапевтической эффективности препарата Реамберина в терапии собак при тяжелых интоксикациях.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

• изучить в лабораторных условиях острую, подострую и хроническую токсичность препарата Реамберин

• изучить в лабораторных условиях цитопротективное и гепатопротекторное действие препарата Реамберин

• определить эффективность препарата Реамберин в терапии эндогенных интоксикаций различных этиологий.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ динамики биохимических маркеров эндогенной интоксикации, течения перекисных процессов цитолиза и функционального состояния гепатоцитов у собак с синдромом эндогенной интоксикации различной этиологии.

Изучена и обоснована эффективность применения препарата Реамберин в практике ветеринарного врача мелких домашних животных при терапии эндогенных интоксикаций различного генеза.

Практическое значение работы

Полученные результаты исследований позволяют рекомендовать Реамберин в качестве дезинтоксикационного и антигипоксического средства в терапии критических состояний различной этиологии у собак.

Разработано временное наставление по применению Реамберина в ветеринарии.

Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и токсикологии Санкт Петербурской Государственной академии ветеринарной медицины.

На защиту выносится

Научно обоснованные рекомендации по применению Реамберина в ветеринарии

Апробация

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII, XIII, XIV межгосударственных, межвузовских конференциях «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт Петербург, 2000, 2001, 2002 г), а также на конференциях профессорско-преподавательского состава и аспирантов Санкт Петербургской Государственной академии ветеринарной медицины.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах компьютерного текста, содержит 48 таблиц, 27 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, собственно исследований, выводов, практических предложений. Список литературы включает в себя 214 источников, в том числе 54 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Петров, Александр Николаевич

4. ВЫВОДЫ.

1. Реамберин в рекомендованных терапевтических дозах (150 - 245мг/кг по натрия сукцинату или 10-15 мл/кг раствора в сутки), а также десятикратно превышенных дозах не проявляет токсического действия на основные жизненно важные системы организма: сердечно-сосудистую, дыхательную, выделительную, а также на функцию печени и на показатели гомеостаза.

2. Реамберин в. рекомендованных терапевтических дозах, а также десятикратно превышенных дозах не обладает аллергенными и иммунотоксическими свойствами.

3. Установлено цитопротективное действие Реамберина на лабораторных животных.

4. Гепатопротекторное действие отечественного препарата Реамберин, сопоставимо с таковым известного импортного гепатопротектора Карсила.

5. Реамберин улучшает дезинтоксикационную функцию печени, активирует антиоксидантную систему ферментативного звена, снижая процесс перекисного окисления липидов, обладает мембраностабилизирующим действием.

6. На фоне лечения Реамберином отмечается улучшение общего состояния животных, снижается степень проявлений эндогенной интоксикации и сокарщаются сроки лечения и реабилитации.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

1. Реамберин может быть рекомендован для применения в повседневной практике ветеринарного врача в качестве дезинтоксикационного, антигипоксического, мембраностабилизирующего средства при нарушениях гомеостаза, токсических состояниях различной этиологии, гипоксических состояниях различного генеза (критические состояния, ранний постоперационный период, массивная кровопотеря, острая сердечная недостаточность, различные виды дыхательной недостаточности, нарушения кровообращения органов и тканей), на фоне гепатитов разной этиологии.

2. Разработано временное наставление по применению «Реамберина» в ветеринарии (Представлено в ветбиофармсовет).

3. Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и токсикологии Санкт Петербургской Государственной академии ветеринарной медицины.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Петров, Александр Николаевич, 2003 год

1. Актаева И.Н., Гулий И.Я., Лихтенштейн И.Е. и др. // Врачебное дело. -1985. -№6. -С.6-8.

2. Алабовский В.В., Яценко В.Н., Золотухина В.Н. // Труды Воронежского медицинского института. -1974. -№2. -С.81-86.

3. Анисимов В.Н., Кондрашева М.Н. // Доклад академии Наук СССР. 1978. -Т.248. -№5. -С. 1242

4. Анисимов В.Н., Кондрашова М.Н. Влияние янтарной кислоты на частоту спонтанных опухолей и продолжительность жизни мышей СЗН/Sn // Докл. АН СССР, 1978. -Т. 248, №5. -С. 1242.

5. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы, С.-Петербург.: Терра, 1994, -132с.

6. Антипов В.В., Васин М.В., Гайдамакин А.Н. // Космическая биология и авиакосмическая медицина 1989. -Т.23. -№2. -С.63-66.

7. Антипов В.В., Васин М.В., Гайдамакин А.Н. Видовые особенности реакции сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов животных на острую гипоксическую гипоксию и ее связь с радиорезистентностью организма // Косм. биол. авиакосм, мед., 1989. Т.23, №2. -С 63-66.

8. Арчаков А.И., Карузина И.И. Молекулярные механизмы взаимодействия четыреххлорстого углнрода с мембранами эндоплазматического ретикулума печени ю-Успехи гепатологии. Рига: Зинатне, 1973.-Т4.-С.39-59.

9. Арчаков А.И.Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975.-180с.

10. Ю.Арямкина О.Л.; Визе-Хрипу нова М.А. Применение антиоксидантов вкомплексной терапии диффузных хронических воспалительных заболеваний печени. // Биоантиоксидант. -1997. -Тюмень. -С. 184-185.

11. И.Бабский A.M., Стефанков Ю.С., Коробов В.М. // Украинский биохимический журнал. 1993. - Т.65. - №6. - С. 106-108.

12. Бажан С.И., Белова О.Е. Математическое моделирование регуляции синтеза и противовирусного действия интерферон-индуцированного белка Мх // Молекулярная биология.-1997.-Т.36.-№6.-С. 1071 -1081.

13. З.Бажов Г., Хурум Н., Бахирева JI. Повышение воспроизводительных функций свиней // Свиноводство, 1993. №6. - С. 15-19.

14. Байрамкулов Х.Д., Гацура В.В. // Бюл. эксп. биол. и мед. -1976. -Т.82. -№12. -С. 1439-144.

15. Байрамкулов Х.Д., Гацура В.В. // Бюл. эксп. биол. и мед. -1978. -Т.86. -№9. -С.317-319.

16. Балашов В.П., Балыков JI.A., Костин Я.В.,Сернов JI.H. Противоаритмическая активность некоторых энергообеспечивающих и электроноакцепторных соединений // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1996.-N2.-C. 17-19.

17. Бендер К.И., Фрейдман C.JL, Хлебников А.Н. // Бюл. эксп. биол. и мед. -1977. Т. 17. - №4. - С.32-36.

18. Береговых В.В., Давидов Е.П, Козлов В.И. Фармакологические и физикохимические свойства цитохрома С, полученного биотехнологическим путем // Химико-фармацевтический журнаал.-1990.Ю- N10.-C. 14-22.

19. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М. Медицина, 1983. С. 597.

20. Беспапов В.Г., Александров В.А. Влияние фенформина и янтарной кислоты на трансплацентарный канцерогенный эффект N-нитрозо-М-этилмочевины у крыс // Вопр. онкол., 1992. Т.38, №4. - С.956-961.

21. Бобков Ю.Г., Кузнецова Г.А., Клейменова Г.Н. // Бюл. эксп. биол. и мед. -1984. Т.99. - №10. - С.420-422.

22. Боченков А.А., Ивницкий Ю.Ю. Взаимосвязь между работоспособностью и метаболическими изменениями в организме при полном голодании // Воен. мед. журн., 1986. №8. -с. 61.

23. Браунпггейн А.Е. Процессы и ферменты клеточного метаболизма. -М. Наука, 1987.-548 с.

24. Букин Ю.В. Пиридоксин // Экспериментальная витаминология. Минск: Наука и техника, 1979. - 607с.

25. Бульон В.В.; Хныченко Л.К.; Заводская И.С.; Сапронов Н.С. ; Гапонова Л.В.; Константинова О.В. Использование соевых белков в терапии хронического гепатита// 4 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". -Москва. — 1997. -С23.

26. Быкова Л.П., Жукова Т.П. // Бюл. эксп. биол. и мед. 1994. - Т.67. -№1. -С.41-44.

27. Ваизов В.Х., Плотникова Т.М., Якимова Т.В., Саратников А.С. Сукцинат аммония эффективный корректор циркулярной гипоксии мозга // Бюл. эксп. биол. мед., 1994. - Т. 68, №9. - С. 276-278.

28. Ван Лир Э., Стикней К. Гипоксия.,М.: Мир, 1967,-220с.

29. Виноградов В.М„ УрюповЮ.Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема// Фармакология и токсикология.- 1985.- N4.-C 9-20.

30. Вредные вещества в промышленности, Т.З / Под ред. Н.В.Лазарева и И.Д.Гадаскиной. 7-е изд., перер. и доп. -Л. Химия, 1977. - 607 с.

31. Габриелян Н.И., Дмитриев А.А., Кулаков Г.П. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях//Клиническая медицина. 1981 г. №10, С.38-42.

32. Габриэлян Н.И., Лвеицкий Э.Р., Щербаков О.И. и др. Гипотеза средних молекул в практике клинической нефрологии // Терапевтический архив. — 1983 г. №6 -С.76-78

33. Галактионов А.Г., Цейтин В.М., Леонова В.И. и др. Пептиды группы средних молекул // Биоорганическая химия. 1984 г. №10, т. 1. - С.5-17.

34. Галенко-Ярошевский П.А., Чекман И.С., Медведев О.С. // Бюл. эксп. биол. и мед. 1998. - Т. 126. №10. - С.420-424.

35. Гаркави J1.X., Уколова М.А., Квакина Е.Б. Адаптационные реакции и резистетность организма. Ростов-на-Дону: Из-во Ростовского Университета,1997, 124 с.

36. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного сердца. М.: Медицина, 1993,-112 с.

37. Гацура В.В., Пичугин В.В. // Вестник АМН СССР. 1982. - №5. -С.34-38.

38. Гацура В.В., Пичугин В.В., СерновЛ.Н.,Смирнов А.Д. Противоишемический кардиопротекторный эффект мексидода // Кардиология.- 1996.- N 11.-С. 59 62.

39. Гладких Л.В., Штукарева М.Ю., Смирнова И.Н., Середа С.В. Клеточная терапия при синдроме острой и хронической печеночной недостаточности у собак. // Ветеринарная практика. -1998 г. -№2. -С.17-19.

40. Головенко А.Я., Карасева Т.Л. Сравнительная биохимия чужеродных соединений. Киев : Наукова думка: 1983, -116 с.5.

41. Головкин В.А., Лукаш Е.П., Похмелкина С.А. Улучшение состава и технологии мягких дозированных форм полимерными включениями // Научные труды Всесоюзного Научно-исследовательского института Фармации.-1990.-Т.28.-С.70-75.

42. Головкин В.А., Лукаш Е.П., Похмелкина С.А., Пряхин О.Р., Тишкин B.C. Биофармацевтическое обоснование состава и технологии суппозиториев с натрия сукцинатом // Фармация.-1991.-Т.40.-№6.-С.9-12.

43. Гуляева Н.В. Янтарная кислота // Большая мед. энциклоп. 3-е изд. - 1986. -Т.28 -С. 526-527.

44. Гуськова Т.А.ю Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения //Хим.-фарм. журн.-1990.-№7.-С. 10-15.

45. Дильман В.Н. Физиология человека. М.: Медицина, 1978,-579с.

46. Дорофеев Б.Ф.; Омельянчик С.Н. Изучение гепатопротекторных свойств КоА и его предшественников у экспериментальных животных. // Кофермент "А" и его предшественники: синтез, анализ и экспериментальное изучение. НПО "Витамины", Москва. —1997. -С.88-93.

47. Дроговоз С.М.; Деримедведь JI.B.; Журавель Е.В.; Бородина Т.В.; Чурилова И.В.; Черепак JI.H. Обоснование рационального выбора гепатопротекторов. // 4 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". -Москва. — 1997. -С42.

48. Дунаев В.В. // Фармация. 1992. -Т.41. - №1. - С.63-64.

49. Ещенко Н.Д., Вольский Г.Д. // Методы биохимических исследований. J1. ЛГУ, 1982.-С. 207-212.

50. Железодефицитные анемии / Под ред. Никуличева В.И. Уфа: БГМИ, 1993. -201с.

51. Иваницкая Е.В., Леус Н.Ф. // Офтальмологический журнал. 1986. - №5. -С. 311-314.

52. Ивницкий Ю.Ю. Интенсивность клеточного дыхания и радиорезистентность организма: Афтореф.дис. .д-ра мед.наук. -СПб: 1994.

53. Ивницкий Ю.Ю. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния организма и резистентности организма. СПб. 1998.

54. Ивницкий Ю.Ю., Штурм Р. // Радиобиология. 1990. - №5. -С.704-706.61 .Ивницкий Ю.Ю., Штурм Р. // Радиобиология. 1992. - №1. - С. 117-120.

55. Играилев Ш.Б., Юлдашев Н.М. Некоторые внутриклеточные механизмы цитохрома С и его влияние на различные зоны миокарда в динамике развития экспериментального инфаркта // Фармакология и токсикология.-1988.- N5.-C. 41-44.

56. Иматдиева P.M., Гацура Б.В. Влияние фруктозо -1,6 -дифосфата, цитохрома С и их комбинации на размеры зоны некроза при транзитор-ной ишемии миокарда //Экспериментальная и клиническая фармакология.-1997.-N1.-C. 32-34.

57. Каминский Ю.Г. // Биохимия. 1982. - Т.47. - №4. - С. 654-659.

58. Каминский Ю.Г., Косенко Е.А., Чельманова О.А., Кудрявцев Е.Я. Кондрашова М.Н. Авторское свидетельство №348 20 62/28-13 от 12.08.1982 г.

59. Караев A.JL; Смирнова Т.Н.; Ковлер М.А.; Авакумов В.М. Гепатопротекторная активность дисульфидного производного КоА. // Кофермент "А" и его предшественники: синтез, анализ иэкспериментальное изучение. НПО "Витамины", Москва. -1997. —С.83-88.

60. Кигель Г.Б. Харабаджахъян А.В. Показатели биологической нормы для лабораторных животных. Ростов-на-Дону: Медицина,1978,- 95 с.

61. Ковалев М.М., Рой В.П., Малюк В.И., Безродный В.Г. // Физиологический журнал. 1980. - Т.26. -№ 2. - С. 228-234.

62. Колчинскя А.З. О классификации гипоксических состояний. Патологическая физиология.- 1981.- N4.-C 3-13.

63. Комаров Ф.И., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике. -JL: Медицина, 1976. 338 с.

64. Кондрашева М.Н. Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. Пущино: ОНТИ РАН, 1975,с.З-18.

65. Кондрашова М.Н. Схема отклонений состояния митохондрий от нормы и вещества, обращающие эти изменения // Реакции живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино: Б.И., 1979. -С. 185-197.

66. Кораблев М.В., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства. Минск: Наука, 1976, -96с.

67. Коржов В.И. // Украинский биохимический журнал. 1979. - Т.51. - №2. -С. 147-150.

68. Корнеев А.А. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. -Т.58. - №5. - С.34-36.

69. Королева Л.В., Васин М.В. // Радиобиология. 1994. - Т.28. -№2. - С.228-229.

70. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. // Радиационная биология и экология. -1994. Т.34. - №3. - С.357-361.

71. Кочетыгов Н.И., Панышева Т.Ю., Ремизова М.Н. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1984. -№1. - С. 33-35.

72. Ламтюгин Ю.В.; Петров В.И.; Недогода С.В.; Недогода В.В. Сравнительная эффективность гепатопротекторов. // 4 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". -Москва. 1997. -С.71.

73. Левин Г.С., Халматова Г.М., Парлагашвили Ю.Ю. и др. // Проблемы гематологии и переливания крови. 1974. - Т. 19. - №7. - С. 40-45.

74. Лузиков В.Н. Регуляция формирования митохондрий. Молекулярные аспекты. -М.гНаука, 1980. 318с.

75. Лукьянова Л.Д. Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. М.: Наука, 1990.-С. 184—216.

76. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: Наука, 1989.-С. 11-45.

77. Лукьянова Л.Д. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1997. -Т. 124. -№9. -С244-254.

78. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1997.-Т. 124.-№9.-С.244-254.

79. Лукьянова Л.Д. Итоги науки и техники. Серия: Фармакология химиотерапевтических средств., М.: ВИНИТИ, 1991, Т. 21.-С. 5-190.

80. Лурия С., Дарнелл Дж., Балтимор Д., Кэмпбелл Э. // Общая вирусология. -М.: Мир. 1981.-680с.

81. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск : Наук, 1981,-241 с.

82. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон М.С. и др. // Фармакологическая корекция гипоксических состояний. М.: НИИ фармакологии АМН СССР, 1989. - С.80-82.

83. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон М.С., Кутышенко В.П. Анаэробное образование сукцината и ресинтез АТФ в митохондриях тканей крыс // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: НИИ фармакологии АМН СССР, 1989. - С. 80-92.

84. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации. Пособие для врачей. С-Пб. 1995 г.

85. Малахова М.Я., Соломенников А.В., Беляков Н.А., Владыка А.С. Определение МСМ в сыворотке крови осаждением белков ТХУ и ультрафильтрацией // Лабораторное дело. 1987 г. №3. - С.224-227.

86. Малюк В.И., Коржов В.И. // Украинский биохимический журнал. 1979. -Т.51. - № 6. - С.639-643.

87. Малюк В.И., Молотков В.Н., Коржев В.П. // Врачебное дело. 1981. - №8. -С.66-68.

88. Малюк В.И., Федоров В.И. // Физиологический журнал. 1995. - Т.41. -№1-2. - С.79-86.

89. Матвеев В.А.; Матвеева И.В. Применение легалона при хронических заболеваниях печен. // Биоантиоксидант: Международный симпозиум в рамках международной выставки "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и аптека". Тюмень. -1997. -С. 188.

90. Машковский М.Д. Лекарственные средства в 2-х томах. Харьков. -1997. Т.2. - С. 197-198.

91. Минушкин О.Н.; Масловский Л.В.; Елизаветина Г.А.; Зверков И.В. Гептрал в терапии внутрипеченочного холестаза. // 4 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". -Москва. 1997. -С.85.

92. Митушкина Е.А., Зарецкий Ю.В., Трубина И.Е. и др. // Анестезиология и реаниматология. 1996. -№5. - С.61-63.

93. Морозова К.И. // Гигиена труда и профессиональные заболевания. -1990. №7. - С.53-55.

94. Никулин А.А. // Фармакология и токсикология. 1988. - Т.51. - №3. -С.45-48.

95. Никуличева В.И. // Железодефицитные анемии. Уфа: издательство БГМИ, 1993. 200 с.

96. Ноздрачева Л.В. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1986. - №3. - С. 61-64.

97. Павленко B.C., Хлыстов В.В., Андреева Л.И. и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1992. - №2. - С. 20-24.

98. Патент 2,012,350 МКИ: А61К 35/78. Опубликован 15.05.94. - РЖ Хим. - 1996. - №18. - 0163П.

99. Патент 2,032,421 МКИ: А61К 35/78. Опубликован 10.04.95. - РЖ Хим. - 1995. -№18. - 0183П.

100. Патент 2,039,556 МКИ: А61К 31/19,47/00. Опубликован 20.07.95. -РЖ Хим. - 1996. -№24. - 0204П.

101. Патент 2,043,101 А61К 31/20; Опубликован 10.12.94. - Изобретения- 1994.-№12.

102. Патент 2,051,675 А61К 31/34; Опубликован 10.01.96. - Изобретения- 1996. -№1.

103. Патент 2,056,842 А61К 31/19; Опубликован 27.03.96. - Изобретения - 1996.-№9.

104. Патент России 2,070,041 МКИ: А61К31/19; Опубликован 10.12.96. -Бюллетень Изобретений - 1998. - № 10.

105. Патент России 2,108,095 МКИ: А61К31/19 Опубликован 10.04.98. -Бюллетень Изобретений - 1998. - №4.

106. Патент России 2,114,618 МКИ: А61К31/19; Опубликован 27.07.97. -Изобретения - 1997. - №21. - С.13-15.

107. Патент России 2,118,161 МКИ: А61К 31 /615 Опубликован 10.02.98. -Бюллетень Изобретений - 1998. - №4.

108. Патент РФ 2,090,187 МКИ:А61К31/135 Средство, обладающее токолитичесчким действием с малой токсичностью и его составы. Скачилова С.Я /Россия/Заявлен 27.08.93.-0публикован 20.09.97.-Бюллетень Изобретений,-1997.-№26.

109. Патент РФ 2,096,043 Антигипоксическое средство и способ его получения. Томчин А.Б., Этингова Н.И., Смирнов А.В., Вайштейн В.А., Мунжукова В.И., Криворучко .Б.Н., Шустов Е.Б./Россия/.-Заявлен 23.04.93.-0публикован 20.11.97.-Изобретения.-1997.-№32.

110. Патент РФ 2,097,026 МКИ: А61К/22 Опубликован 27.11.97. -Бюллетень Изобретений. - 1997. - №33.

111. Патент РФ 2,097,026 МКИ:А61К/22 Лекарственное средство для предупреждения и купирования приступов бронхиальной астмы и лекарственная форма,Павлов В.М./Россия/. Заявлен 5.03.96.-0публикован 27.111.97.-Бюллетень Изобретений.-1997.-№33.

112. Поборский А.Н., Зимина Т.А. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1996. - №1. - С. 19-21.

113. Подымова С.Д. // Болезни печени; руководство для врачей. М. Медицина, 1993. С.264-266

114. Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. -М.гМедицина, 1969. 652 с.

115. Попов А.В., Боченков А.А., Ивницкий Ю.Ю., Волковский Ю.В. Влияние пирацетама на устойчивость мышей к гипоксической гипоксии через 2-3 месяца после рентгеновского облучения // Косм. биол. авиакосм, мед., 1987. Т.21, вып.4. - С.64-66.

116. Путилина Ф.Е. // Методы биохимических исследований. Л.: ЛГУ. 1982.-С. 181-183.

117. Путилина Ф.Е. Определение активности глутатионредуктазы // Методы биохимических исследований. Л: ЛГУ, 1982. -С 181-183.

118. Рейс Б.А., Чернышев А.К., Николаев В.М. и др. Сравнительная характеристика методов оценки токсичности плазмы крови и тяжести интоксикации при остром разлитом перитоните // Вестник хирургии. 1983 г.-№6.-С. 53-55

119. Рой В.П., Малюк В.И., Безродный В.Г. // Клиническая хирургия. -1979.-№9. -.С. 32-34.

120. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л. // Реамберин 1.5% для инфузий применение в клинической практике. - С-Пб. - 2000. - С. 14.

121. С.В.Оболенский, М.Я.Малахова. Лабораторная диагностика интоксикаций в практике интенсивной терапии. Учебное пособие для врачей-слушателей. С-Петербург. 1991 г.

122. Саакян И.Р., Саакян А.Г. // Вопросы медицинской химии. 1998. -Т.44. -№2. -С.151-157.

123. Саакян М.Р., Кондрашева М.Н., Высочина И.В. // Известия АН, Серия биологическая . 1994. -№4. - С.596-604.

124. Савилов П.Н. Гипербарическая кислородная терапия нарушения обезвреживания аммиака в оперированной печени. // Анестезиология и реаниматология. -1996г. -№5. -С.64-67.

125. Сергеев В.П., Снегирева Г.В., Гусаков В.М. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991. -Т. 112. -№10. -С.381-382.

126. Сернов Л.Н., Снигерева Г.В., Гацура В.В. // Фармакология и токсикология. 1989. -Т.52. -№6. -С.47-49.

127. Скибицкий В.В. // Вестник РАМН. 1996. -№5. -С.9-12.

128. Скибицкий В.В. // Терапевтический архив. 1992. - Т.64. -№8 С. 2529.

129. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика, М.: Медицина, 1980,-423с.

130. Справочник Видаль. М. - 1998.

131. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Современные методы в биохимии. М.:Медицина, 1977.- С. 66-68.

132. Суслов Е.Н., Малюк В.И., Коржов В.И. и др. // Проблемы туберкулеза. 1980. -№2. -С.57-59.

133. Сытинский И.А. Биохимические основы действия этанола на центральную нервную систему. М.: Медициня, 1980. -82 с.

134. Терапевтическое действие янтарной кислоты / Под ред. М.Н.Кондрашовой. Пущино: Институт биофизики АН СССР, 1976. - 234

135. Топузов Э.Г.; Коваленко A.JL; Дрогомирецкая Е.И.; Балашов В.К.; Белякова Н.В. Примененеие реамберина у больных с механической желтухой. // Лечащий врач. -1999. -№7. -С.43-46.

136. Филатова Г.Ф., Кузнецова Г.А., Бобков Ю.Г. // Бюл. эксп. биол. и мед.- 1986. -Т. 101. №9. - С.315-316.

137. Фролькис Р. А. // Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная недостаточность. 1978. -№10. -С.94-97.

138. Фрольскис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. Л.: Наука, 1988, -180с.

139. Хазанов В.А., Зимина Т.А., Саратников А.С. // Бюл. эксп. биол. и мед.- 1986. -Т.101. -№1. С.35-38.

140. Хватова Е.Н., Мартынов Н.В. Метаболизм острой гипоксии. Горький: Медицина, 1977, -112с.

141. Холланд Д.Д. Формирование и репликация вирусных геномов. // В книге Вирусология, под ред Б.Филдса, Д.Найпа. T.I.- М.: Мир. - 1989.

142. Чайка Л.А.; Вертяева О.Н.; Белостоцкая Л.И.;. Меркулова Ю.В.; Шостенко Ю.В.; Шеин А.Т. Антитоксический и гепатопротекторный эффект соли аргинина и глутаминовой кислоты // 4 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". -Москва. 1997. -С 184.

143. Шманько В.В. Селеносодержащие вещества как гепатопротекторы // Тернопольский Государственный медицинский институт. 1996 г. С.27

144. Щевелева Г.А. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1996. Т.59. - №1. -С.41-43.

145. Щерба М.И., Петров В.Н., Рысс Е.С. и др. // Железодефицитные состояния. Л.: Наука, 1975. - 267 с.

146. Aisenberg А.С. The glycolysis and respiration of tumors. New York: Academic Press, 1961. -224 p.

147. Aithal H.N., Ramasarma T. Activation of liver succinate dehydrogenase in rats exposured to hypobaric conditions // Biochem. J., 1969. Vol. 115, N 1. - P. 77-83.

148. Aithal H.N., Ramasarma Т. Enhancement of liver succinate dehydrogenase during brief exposure of rats to low atmospheric pressure // Indian J. Exptl. Biol., 1968. Vol. 6, N3.-P. 179-180.

149. Basnet Purusotam; Matsushige Katsumichi; Hase Koji; Kadota Shigetoshi; Namba Tsuneo. Potent antihepatotoxic activity of dicaffeoyl quinic acids from propolis. // Biological and Pharmaceutical Bull. 1996. -N 4. - P.655-657

150. Becker-Freysend H., Liebich L.L. Uber die Wirkungen einer kunstlichen Alkalisierung durch bernsteinsaureus Natrium // Arch. Exp. Pharmakol., 1938. -Bd 188, №5. -S.598-600.

151. Berry R.M., Nowak M. A. Defective escape mutant of HP // Journal Theory of Biology. 1994.-Vol. 171 .-N4.-P.387-395.

152. Cairns C.B., Ferroggiaro A.A., Walther J.M., at al. // Circulation. -1997/ -V.96. -N9. -P.260-265.

153. Chance В., Williams G.R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorilation// J. Biol. Chem., 1955. Vol. 217,N 1. -P. 383-438.

154. Choudhy Z.M. Studies on succinate dehydrogenating system. Interaction of the mitochondrial succinate-ubiquinone reductase with piridoxal phosphate // Biochim. Biophys. Acta, 1986. Vol. 10, N 1. - P. 131-138.

155. Comprehensive Virology (ed. H.Fraenkel-Conrat and R.R.Wagner), Plenum Press, New York,- 1977.

156. Forsman S. Studien uber Umsatz und Wirkungen der Bemsteinsaure in vivo // Acta Physiol. Scand., 1941, Vol.2, Suppl.5 - 121 p.

157. Forssman S. // Acta Physiologica Scandinavica. 1941. - Bd2. - N5. - S. 121.

158. Fukui S., Shimoyama Т., Tamura K. at al. //Journal of Gastroenterology. -1997. V.32. - N4. - P.464-471.

159. Gozsy В., Szent-Gyorgyi A. Uber den Mechanismus der Hauptatmung des Taubenbrustmuskels // Physiol. Chemie, 1934. -Bd 224. -S. 1-10.

160. Gurvich A.M., Mutushkina E.A., Zarzhetsky Y.I. at al. // Resuscitation. -1997. -V.35. N2. -C. 165-170.

161. Holland J.J., Kennedy S.I.T., Semler B.L. et al. Defective interfering RNA viruses and the host cell response. // In: Comprehensive Virology, Vol. 16, ed. By H.Fraenkel-Conrat and R.R.Wagner), Plenum Press, New York, 1980. - P. 137-192.

162. Kieman R.E., Me Phee D.A., Doherti R.R. Quantitation of infections human immunodeficiency virus using a modified plaque forming assay. // Journal of Virology. 1988.-Vol.22.-N.2-3.-P.303-308.

163. Krahenbuhl S., Talos C., Lauterburg B.H. reduced antioxidative capacity * in liver mitochondria from bile duct ligated rats. // Hepatology.-l 995.-V.22.-N2.1. P.607-612.

164. Krebs H. A. The intermediary stages in the biological oxidation of carbohydrate //Adv. Enzymol., 1943. Vol. 3. - P.55.

165. Krebs H.A. // Advences of Enzymology. 1943. - V.3. - N2. - P.191.

166. Luria S.E., Palma E.L., Perlman S.M., Huang A.S. Ribonucleic acid synthesis of vesicular stomatitis virus . VI. Correlation of defective particle RNA synthesis with standart RNA replication. //Journal ofMolecularBiology. 1974.-Vol.85.-P.127.136.

167. Malaisse W.J., Adullah S. // American Journal of Physiology. 1993. -! V.264. - N3. - P.434.

168. Malaisse W.J., Reaschaert M.J., Villanueva-Penacarillo M.L., et al // I American Journal of Physiology. 1993. - V.264. - N3. - P.429-433.

169. Matrindale The Extra Pharmacopoeia, 30-th Edition, London, 1993. -P.976.

170. Mc Donald M.J., Fahien L.A. // Diabetes. 1988. - V.37. - N9. - P.997-999.

171. Mishra G., Rountary R., Das S.R. at al // Indian Journal of Rhysiology and Pharmacology. 1995. - V.39. - #3. - P.271-274.

172. Miyji K. // Kyushi Journal Medical Science. 1956. -N7. -P. 14-28.

173. Padma P., Setty O.H. Protective effect of Phyllantia fratemus against carbon tetrachloride-induced mitochondrial deysfunction // Life Science.-1999.-V.64.-N.25.-P .241-2417.

174. Patent France 2,642,420 C1:C07C55/10. Publ.03.08.90. - Chem. Abstr. -1991. - V.l 14. - N16. - P.150-190y.

175. Patent France 2,642,420 C1:C07C55/10 Substained-release oral iron formulations. Stamm A., Durupt L., Fontaone S., Pabst J.-I. /France/.-Decl. 27.01.89.-Publ.03.08.90.-Chem. Abstr.-1991 .-V. 114.-N 16.-P. 150190y.

176. Patent Japan 56-125 CI.: A61K 31/19,31/195 Appl. 1.10.81. РЖ Хим. 1983. -№3.

177. Pisarenko O.L., Studneva I.M., Shulzhenko V.S. et al // Pflugers Archives. -1990. V.416. -N4. - P.431-441.

178. Ronai E., Tretter L., Szabados G. et al // International Journal of Radiational Biology. 1987. - V.51. -N4. - P.611-617.

179. Ronai E., Tretter L., Szabados G., Horvath I. The inhibitory effect of succinate on radiation-enhanced mitochondrial lipid peroxidation // Int. J. Radiat. Biol., 1987. Vol. 51, N4. - P. 611-617.

180. Rosentahl O., Drabkin D.L. Oxidative response of normal and neoplastic human tissue slices to added succinate and p-phenilendiamine // Cancer Res., 1944.-Vol.4.-P. 487-491.

181. Saarma J., Saarma N., Aadamsoo A. et al // International Pharmacopsychiatry. 1975. - V. 10. -N3. - P. 149-156.

182. Sacamoto M., Takeshige К., Yasui H. // Surgery Today. -1998. -V.28. -N5. -P.522-528.

183. Saraf S.; Dixit V.K.; Patnaik G.K.; Tripathi S.C. Antihepatotoxic activity of Euphorbia antisyphilitica. // J. Indian Chemistry Society. -1996. -N9. -P. 137141

184. Shirwaikar Annie; Sreenivasan K.K. Chemical investigation and antihepatotoxic activity of the fruits of Lagenaria siceraria. // Indian Journal

185. Pharmaceutical Science.-1996.-N5.-P. 197-202

186. Shubert M., Joshi В., Blondel D., Harmison G.G. Insertion of the human immunodeficiency virus CD4 receptor into the envelope of vesicular stomatitis virus particles. //Journal ofVirology. 1992. - Vol.66.- N3. - P.1579-1589.

187. Srivastava S.; Srivastava A.K.; Patnaik G.K.; Dhawan B.M. Effect of picroliv on liver regeneration in rats // Fitoterapia. -1996. -N3. -P.252-256

188. Suja V.; Shyamaladevi C.S. Liv.100 pretreatment inhibits the CC14. щ induced lipid peroxidation in rat liver. An in vitro study. // Current Science. —1997. -Nl. -P.72-74.

189. Thind S.K., Datta B.N., Malik A.K. et al. // International Journal of Clinical Pharmacology and Biopharmacy. 1978. - V. 16. - N11. - P.516-518.

190. Toumizu M., Yamahira S., Tanaka M., Akuba Y. Effects of Ammonium chloride acidosis on oxidative metabolism in liver mitochondria of chicks // Britain Poult Science.-1999.-V.40.-N4.-P.541 -544.

191. Turusov V.S., Mohr U. Pathology of Tumors in Laboratory Animals. Vol.2.-Tumors of Mouse, 2nd ed. IARC, Lyon: International Agency on Cancer, 1994, P.lll.

192. Valle A.B., Panek A.D., Mattoon J.R. // Analytical Biochemystiy. 1978. V. 91 -N2. -P.583-599.

193. Westergaard N., Sonnewald U., Schousboe A. // Neuroscience Letters. -1994. V.176.-Nl. - P.105-109.

194. Zhang Т., Sener A., Malaisse W.J. // Archives Biochemistry & Biophysics.- 1994. V.314.-N1. - P. 186-192.

195. Zhang T.M., Nadi A.B., Malaisse W.I. // Medical Science research. 1994.- V.22. N5. - P. 365 —368.