Фармакологическое изменение иммунотропной и противовоспалительной активности секретома мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Голубинская Полина Александровна

• Голубинская Полина Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Голубинская Полина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Свойства и функции мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток, их участие в иммунных и воспалительных реакциях

1.2. Мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки и их секретом в доклинических и клинических исследованиях

1.3. Модуляция активности мультипотентных мезенхимальных стволовых

клеток с помощью фармакологических агентов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы выделения и культивирования мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток и мононуклеарных клеток периферической крови

2.2. Получение секретомов мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток для исследований in vitro и in vivo

2.3. Изучение влияния секретомов мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток на донорские мононуклеары периферической крови

2.4. Определение восстановления желтого бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-тетразолия (МТТ-тест)

2.5. Использование секретома мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток в лечении модельного адъювантного артрита и контактно-аллергического дерматита у крыс

2.6. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ СЕКРЕТОМА НАТИВНЫХ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ИНДУЦИРОВАННЫХ ММСК НА ПРОДУКЦИЮ ЦИТОКИНОВ ДОНОРСКИМИ

МОНОНУКЛЕАРНЫМИ КЛЕТКАМИ IN VITRO

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ СЕКРЕТОМА ФИМСК НА ТЕЧЕНИЕ МОДЕЛЬНОГО КОНТАКТНО-

АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА И АДЪЮВАНТНОГО АРТРИТА

У КРЫС

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ СЕКРЕТОМА ФИМСК НА ПРОЛИФЕРАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ ДОНОРСКИХ МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТОК И ЭКСПРЕССИЮ ИМИ

АКТИВНОЙ ФОРМЫ PHOSPHO-NF-KB P65 IN VITRO

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. КОПИЯ ПАТЕНТА НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическое изменение иммунотропной и противовоспалительной активности секретома мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток»

Актуальность темы

Противовоспалительная активность мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (ММСК) подтверждена многочисленными исследованиями [8, 67, 142]. Показано, что трансплантация ММСК значительно ускоряет темп репаративных процессов в очаге воспаления [122] и индуцирует иммунную толерантность [166]. Кроме того, известно, что ММСК являются мощным регулятором иммунных и воспалительных реакций, что уже нашло своё применение в клинической медицине и имеет огромные перспективы развития [50]. Однако выделение, масштабирование культур ММСК с целью получения биомедицинского клеточного продукта и прочие связанные процессы требуют гораздо больших ресурсов, чем производство препаратов в фармацевтической индустрии.

Считается, что клиническая эффективность введения клеток в организм связана с их паракринной активностью, изучению которой в настоящее время уделено большое внимание [34, 54, 232]. Это является хорошей базой при рассмотрении данных клеток и/или продуктов их секреции - секретома - в качестве материала для инновационного лекарственного препарата. В свою очередь, секретом, содержащий комплекс биологически активных веществ, может быть эффективной альтернативой трансплантации стволовых клеток [190].

В настоящее время учёными проводится ряд клинических исследований препаратов на основе секретома или экзосом от ММСК из различных тканевых источников для лечения заболеваний глаз [23], кожи [18], легких при коронавирусной инфекции [19, 21, 252] и патологий других локализаций [62, 104, 169, 247].

Однако возможность изменения функциональной активности ММСК, а значит и состава их секретома под влиянием фармакологических агентов в настоящее время не реализована в мире.

Степень разработанности темы

Известно, что при терапии стволовыми клетками секретом играет важную роль в развитии терапевтического эффекта [43, 54, 168, 153, 147].

Исходя из литературных данных, секретом нативных ММСК, выделенных из пуповины, вартониева студня, костного мозга, жировой ткани и пульпы зуба подтвердил своё положительное влияние на моделях заболеваний различных органов и систем: лёгких [44, 225, 237] печени, [131, 166] почек [115, 226], сердечно-сосудистой [88, 117, 236] и нервной систем [24, 114, 213],опорно-двигательного аппарата [152, 165] и кожи [112, 231]. В то же время остается открытым вопрос, какие механизмы ответственны за развитие противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов секретома ФИМСК.

Несмотря на такую обширно сформированную экспериментальную базу, на сегодняшний день недостаточно данных по целенаправленному усилению противовоспалительной и иммуномодулирующей активности секретома ММСК физическими или химическими факторами, например, с помощью предварительной стимуляции клеток фармакологическими агентами. В литературе встречаются описания экспериментов по обработке ММСК различными агентами целью дальнейшего системного введения или трансплантации клеток [140, 154, 207, 208, 192, 240], а не получения секретома ФИМСК. Благодаря уже показанным фармакологическим эффектам секретома нативных ММСК, секретом ФИМСК имеет потенциал дальнейшего изучения с целью стать в будущем основой терапии у пациентов с различными воспалительными заболеваниями.

В связи с вышесказанным, целью работы является повышение иммунорегуляторной и противовоспалительной активности секретома ММСК путём фармакологической модуляции клеток in vitro.

Задачи исследования

1. Изучить влияние секретома нативных и фармакологически индуцированных дексаметазоном, эритропоэтином и вальпроевой кислотой ММСК (ФИМСК) на продукцию цитокинов TNF-a, IL-1p, IFN-y, IL-6, IL-8, IL-10, IL-1ra донорскими мононуклеарными клетками in vitro и выбрать оптимальный индуктор.

2. Изучить влияние местного применения секретома ФИМСК на течение модельного адъювантного артрита у крыс.

3. Изучить влияние местного применения секретома ФИМСК на течение модельного контактно-аллергического дерматита.

4. Определить оптимальный период инкубации культуры ФИМСК для наработки секретома с индуцированной иммунотропной и противовоспалительной активностью.

5. Изучить токсичность оптимального фармакологического индуктора на МСК in vitro.

6. Изучить влияние секретома ФИМСК на пролиферативную активность донорских лимфоцитов in vitro.

7. Изучить влияние секретома ФИМСК на экспрессию активной формы phospho-NF-kB p65 донорскими мононуклеарными клетками in vitro.

Научная новизна

Впервые изучено влияние секретома ФИМСК на продукцию цитокинов мононуклеарами. Впервые определено влияние секретома ФИМСК на экспрессию phospho-NF-kB p65 мононуклеарами. Впервые показана способность секретома ФИМСК при местном применении подавлять активность воспалительного процесса на модели контактно-аллергического дерматита.

Теоретическая и практическая значимость

Показана целесообразность предварительной обработки ММСК дексаметазоном с целью повышения иммунорегуляторного и противовоспалительного действия и эффективности применения секретома при контактно-аллергическом дерматите. Экспериментально обоснована возможность клинического применения секретома ФИМСК в лечении аутоиммунных и аллергических заболеваний, развивающихся по механизму гиперчувствительности замедленного типа. Создана теоретическая база для расширения исследований секретома ФИМСК в целях его дальнейшего терапевтического использования в клинической практике при заболеваниях, характеризующихся наличием активного воспалительного процесса.

Методология и методы исследования

Методология проведенного исследования основана на научных подходах, используемых зарубежными и отечественными учёными, что подробно описано в

научной литературе.

Экспериментальная часть in vitro выполнялась согласно протоколам, составленным исходя из проведенного обзора литературы на базе комплекса чистых помещений ООО «Центр клеточных технологий Бирюч».

Экспериментальная часть in vivo выполнялась согласно отработанным методам моделирования адъювантного артрита [10] и контактно-аллергического дерматита (Бурда Ю.Е., 2018). Исследование проводили в центре доклинических и клинических исследований ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». Дизайн и протокол эксперимента соответствовал локальным и международным этическим нормам по работе с лабораторными животными.

Исследование выполнено с использованием необходимого количества биологических моделей, современных методов, оборудования и программного обеспечения, адекватных поставленным задачам.

Положения, выносимые на защиту

1. Из изучаемых препаратов, оптимальным индуктором противовоспалительной и иммунорегуляторной активности ММСК является дексаметазон.

2. Секретом ФИМСК имеет потенциал для его изучения в качестве терапевтического агента при воспалительных заболеваниях.

3. Оптимальной концентрацией дексаметазона, оказывающей на ММСК модифицирующее влияние, направленное на усиление противовоспалительной и иммунотропной активности их секретома, выраженной в изменении продукции цитокинов и подавлении пролиферативной активности донорских мононуклеарных клеток in vitro, является 10-5 моль/л.

4. Концентрация дексаметазона 10-5 моль/л не оказывает токсического влияния на ММСК.

Степень достоверности и апробация результатов

Положения и выводы диссертации обоснованы адекватным решением поставленных задач путём выбора воспроизводимых экспериментальных моделей

и методологии исследования, современного оборудования и программ, необходимых для адекватной статистической обработки полученных результатов. В ходе проводимых работ был получен значительный объем данных, которые были обработаны статистически, что позволяет судить о высокой степени достоверности полученных результатов.

Основные положения работы доложены на конференции с международным участием «IV Национальный конгресс по регенеративной медицине» (МГУ, Москва, 20-23 ноября 2019 г.), на молодежной школе-конференции «VII Молодёжная школа-конференция по молекулярной и клеточной биологии Института цитологии РАН» (Санкт-Петербург, 12-15 октября 2020 г.), «Неделя науки» (БелГУ, Белгород, 7-14 апреля 2021 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 - в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК, все они также проиндексированы в международной базе данных Scopus. В опубликованных работах содержится полный объем информации по теме научно-квалификационной работы. По результатам работы получен патент на изобретение.

Личный вклад автора

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования - от анализа литературы по указанной тематике, планирования и проведения экспериментов до обсуждения и оформления полученных результатов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 таблицами и 22 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов и результатов исследований, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 15 отечественных и 244 зарубежных источников, а также приложение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Свойства и функции мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток, их участие в иммунных и воспалительных реакциях

С момента открытия мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток (ММСК) в 70-х годах прошлого века, исследователи подробно описали данные клетки. Международное общество клеточной терапии установило в 2006 году общие для ММСК признаки: клетки имеют веретеновидную форму, обладают дифференцировочным потенциалом и способностью прикрепляться к культуральному пластику, экспрессируют на своей поверхности определенный спектр кластеров дифференцировки (CD) CD105, CD73, CD90, но не CD45, CD34, CD14 или CD11b, CD79a, или CD19 и антигены ^А^ [42, 183, 186, 201]. Усовершенствование методов экстракции, идентификации и культивирования клеток позволило начать их применение в регенеративной медицине. Количество клинических исследований с использованием ММСК ежегодно растёт - их зарегистрировано более 400 по данным базы QinicalTrials.gov на начало 2021 года [60]. Данные исследования включают лечение диабета, цирроза печени, свищей, сердечнососудистых и лёгочных заболеваний, ишемии конечностей, повреждений спинного мозга, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, аутизма, дегенерации сетчатки, реакции трансплантат против хозяина, сепсиса, болезни Крона, атеросклероза, дефектов костей, суставов, кожи и других патологий, а также применение в пластической хирургии [25].

Первым источником, из которого выделили ММСК, является костный мозг. Наряду с костным мозгом, наиболее перспективными источником ММСК для применения в медицине в настоящий момент считается жировая ткань. Кроме того, процедура взятия костного мозга болезненна для пациента и требует анестезии, для получения необходимого количества клеток требуется длительное культивирование, что связанно с увеличением рисков контаминации и мутаций, а также с повышением затрат времени и других ресурсов. Также некоторыми авторами показано, что ММСК из жировой ткани более стабильны генетически при

долгосрочном культивировании, в отличии от клеток, полученных из аспирата костного мозга [25].

Жировая ткань, как и костный мозг имеет мезодермальное происхождение, следовательно, также содержит гетерогенную популяцию стромальных клеток [197]. При этом показано, что иммунофенотипы костномозговых и жировых ММСК идентичны более, чем на 90%. Следовательно, существуют некоторые различия, например, свежевыделенные жировые ММСК экспрессируют CD49d (интегрин а4), который обычно не экспрессируется ММСК костного мозга. Жировые ММСК высоко экспрессируют CD54 (ICAM-1), в то время как костномозговые клетки демонстрируют минимальную экспрессию данного маркера. Гены, экспрессируемые только в костномозговых ММСК, участвуют в путях передачи сигналов WNT11, WNT7B и SOX6, тогда как гены, уникально экспрессируемые в жировых ММСК, участвовали в клеточной коммуникации (CCL3, FGF9, IL1R2 и KDR) и контроле транскрипции. Отличия между этими двумя популяциями клеток выявлены, соответственно, и на уровне протеома, дифференцировочного потенциала, иммуномодулирующей активности [26]. Показано, что бурая жировая ткань содержит ММСК с отличными от клеток белой жировой ткни характеристиками [26]. Однако ММСК обнаруживаются практически во всех тканях и успешно могут быть выделены, например, из пуповины, пуповинной крови, жировой ткани, пульпы зуба, синовиальной оболочки, кожи, тимуса, селезёнки и эндометрия [8, 26, 170].

В настоящий момент показано, что восстановление и поддержание клеточного состава практически всех тканей организма человека, включая эпителий кожи и кишечника, печень, скелетные мышцы и миокард, осуществляется не только благодаря пролиферации и дифференцировке соответствующих тканеспецифичных стволовых клеток, но и ММСК [8]. Идентифицировать ММСК и анализировать их непосредственно в тканях проблематично, поэтому изучение биологических свойствах данных клеток проводилось in vitro. При этом показано, что ММСК, выделенные из различных тканей организма обладают схожими характеристиками: они способны прикрепляться к культуральному пластику при

их культивировании в стандартных условиях газового инкубатора (СО2 5%, 37 °С), дифференцироваться in vitro в остео-, адипо- и хондрогенном направлениях, экспрессировать на своей поверхности маркерные антигены CD105, CD73 и CD90, не экспрессируя при этом CD45, CD34, CD14 или CD11b, CD79a или CD19 и HLA-DR [8].

Несмотря на общие признаки, ММСК - это весьма гетерогенная популяция. Известно, что стромальные клетки, в частности, ММСК и фибробласты, выделенные из различных органов и тканей, из различных анатомических структур одного органа могут отличаться как морфологически, так и функционально даже при выделении и культивировании в идентичных параметрах внешней среды. Поэтому необходимо учитывать, что клетки, полученные из разных источников и от разных доноров, при прочих равных условиях обладают разной способностью формировать колонии, дифференцироваться и экспрессировать маркеры, секретировать цитокины. Кроме того, ММСК теряют свои свойства при длительном культивировании [8, 13, 149].

Свежевыделенные ММСК могут содержать прогениторные клетки, коммитированные в различных направлениях дифференцировки. На основании результатов проточной цитометрии показано, что жировая ткань содержит по крайней мере 5 типов клеток-предшественников, отличающихся по экспрессии маркерных антигенов: субэндотелиальные прогениторные клетки (CD146+, CD140b+, CD90-/+, a-актин-, CD31-, CD34-), супраадвентициальные прогениторные клетки (CD90+, CD34+, CD146-, a-актин-, CD31-) и транзиторные прогениторные клетки (CD146+, CD34+, NG2+, CD90+, CD31-), а также предшественники преадипоцитов (CD34+, CD184+, CD31-) и эндотелиальные прогениторные клетки (CD34+, CD146+, CD133+, CD202b+, CD309+, CD31-, CD90-/+, a-актин-) [8, 13, 149].

Предполагаемым механизмом активности ММСК жировой ткани является модуляция ниши стволовых клеток в организме путем стимулирования рекрутирования эндогенных стволовых клеток в поврежденную область и стимуляции их дифференцировки и пролиферации. ММСК также могут быть

источником антиоксидантов, поглотителей свободных радикалов и шаперонов/белков теплового шока в месте повреждения ткани. В результате их действия токсичные вещества отделяются, удаляются, и выжившие клетки могут восстанавливать свою функцию [25]. В настоящее время многие исследователи считают, что ММСК способствуют регенерации клеток тканей и органов, прежде всего за счет высвобождения цитокинов и факторов роста [25, 34, 54, 169, 232].

A. Ribeiro с соавторами [181] сравнили способность ММСК из пуповины, жировой ткани и костного мозга подавлять В-, Т- и NK-клетки периферической крови. Их результаты показали, что, хотя ММСК из жировой ткани обладают более сильным ингибирующим эффектом, ММСК, полученные из пуповины, мало влияют на В- и NK-клетки. Более того, наблюдалась значительная неоднородность дифференцирующего потенциала клеток из разных источников, что также может повлиять на их клиническое применение [182]. К сожалению, систематизированная оценка иммуномодулирующих свойств ММСК, полученных из различных тканевых источников, отсутствует.

Возраст клеток также может иметь большое влияние на их терапевтическую эффективность. ММСК, полученные от возрастных доноров, показали измененный состав и функциональность мембранных глицерофосфолипидов, снижение способности к пролиферации и дифференцировке [178]. Следовательно, культивируемые для дальнейшего клинического применения клетки должны оцениваться с позиций качества, безопасности и эффективности для конкретного пациента [14]. Кроме того, необходимо проводить мониторинг генетической стабильности и фенотипа клеток при длительном культивировании, что бы избежать нежелательных последствий клинического применения культур ММСК [4].

ММСК, размноженные in vitro, довольно гипоиммуногенны, потому что они не экспрессируют молекулы HLA II класса или костимулирующие молекулы CD40, CD80, CD83, CD86 и CD154. Тем не менее, ММСК экспрессируют молекулы HLA-I, а клетки, стимулированные IFN-y, IL-1P или TNF-a показали повышенную экспрессию молекул HLA-I, HLA-II и молекул адгезии [42, 129]. Как это ни парадоксально, воспаление усиливает иммуносупрессивную функцию ММСК:

экспрессируются молекулы HLA-II и, следовательно, усиливается их способность взаимодействия с Т-лимфоцитами [136]. Поэтому некоторые исследователи предлагали оптимизировать терапию ММСК с помощью предварительной стимуляции клеток in vitro соответствующими воспалительными факторами, чтобы получить более выраженные терапевтические эффекты in vivo [128, 150].

ММСК подавляют широкий спектр иммунных клеток, включая нейтрофилы, T-, B-лимфоциты, естественные киллеры (NK-клетки), моноциты, дендритные клетки (ДК) и макрофаги [116, 119, 120, 122, 169, 175], нарушая их активацию, пролиферацию, созревание, цитолитическую активность или продукцию цитокинов и антител [178]. В частности, ММСК препятствуют выработке цитокинов Т-хелпера 17 (Th17) [127]. Кроме того, ММСК препятствуют дифференцировке B-лимфоцитов в плазматические клетки и, следовательно, их способности секретировать иммуноглобулины, посредством остановки в фазе G0/G1 клеточного цикла, а не через индукцию апоптоза и не влияя на экспрессию костимулирующих молекул на поверхности В-клеток [129].

ММСК подавляют цитотоксический потенциал NK-клеток, а также их способность секретировать INF-y, при этом усиливая экспрессию CD73 [178], [116, 175]. Более того, ММСК предотвращают дифференцировку моноцитов CD14+ и предшественников CD34+ в зрелые ДК [183]. Также, ММСК могут снизить способность ДК экспрессировать HLA-II и костимулирующие молекулы CD80 и CD86 [119, 169, 174]. ММСК также блокируют прохождение моноцитов в фазу G1 путем подавления циклина D2. Это вызывает накопление клеток в фазе G0 и предотвращает дифференцировку ДК. Основываясь на их способности ингибировать секрецию TNF-a дендритными клетками, ММСК могут привести к состоянию иммунной толерантности, вызывая формирование регуляторных ДК, что связанно с путём Notch-1/Jagged-1. При этом регуляторные ДК экспрессируют высокий уровень IL-10, могут подавлять пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов, а также вызывать пролиферацию Treg [178].

Воздействие ММСК на макрофаги лёгких способствует продукции IL-10, TSG6 и/или PGE2 ММСК, что приводит к репрограммированию макрофагов в

направлении фенотипа M2, который является противовоспалительным профилем данных клеток [178]. В условиях совместного культивирования ММСК и макрофагов, ММСК усиливали экспрессию CD206, IL-10 и других противовоспалительных медиаторов макрофагами, повышая их фагоцитарную активность, при этом значительно снижая экспрессию провоспалительных цитокинов [178]. При взаимодействии с ММСК нейтрофилы продемонстрировали усиление фагоцитарной активности, а также снижение апоптоза нейтрофилов за счет конститутивного высвобождения IL-6 [178].

Функция иммуносупрессии ММСК в основном осуществляется за счет секреции растворимых факторов и их паракринное действие на иммунные клетки. Также участвуют прямые межклеточные контакты между ММСК и иммунными клетками, хотя они кажутся несущественными по сравнению с данными, полученными при изучении действия растворимых факторов [178]. Среди продуцируемых ММСК факторов есть интерлейкины, галектины, фактор ингибирования лейкемии (LIF), TGF-в и TNF (TSG-6), NO, а также метаболические ферменты, в том числе гемоксигеназа 1 (HO-1), индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) и индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), а также плейотропные гормоны, такие как простагландин E2 (PGE2) и другие белки, такие как галектин-1, неклассические HLA-Ib, HLA-G и семафорин-3А [178].

Относительно мембраносвязанных молекул, экспрессируемых на ММСК, которые вовлечены в их иммуносупрессивную функцию, выявлены иммунорегуляторные белки семейства B7, такие как B7-H4, также известный как ингибитор активации Т-клеток 1; B7-H1 и B7-DC, также известные как лиганд запрограммированной смерти 1 и 2 (PD-L1 и PD-L2); белок семейства TNF, лиганд FAS, также известный как CD95L; антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4), молекула межклеточной адгезии 1 (CD54); VCAM-1 (CD106), молекула межклеточной адгезии (ICAM) -1 [178], [138], [254], [67]. Показано, что ММСК также экспрессируют TLR (Toll-like receptor), однако экспрессия и функциональность этих рецепторов может варьироваться в зависимости от источника клеток [178].

IDO, катализируя превращение триптофана в кинуренин, может подавлять рост и функцию иммунных клеток [165]. Секреция IDO ММСК, как было показано, ингибирует аллогенные Т-клеточные ответы и индуцирует толерантность к аллотрансплантату почки [223].

HO-1 (гемоксигеназа-1) - фермент, продукты метаболизма которого обладают различными и специфическими свойствами. В частности, он разлагает гем на биливердин, CO (оксид углерода) и ионы железа. Биливердин препятствует инфильтрации и пролиферации Т-клеток, в то время как CO предотвращает экспрессию воспалительных цитокинов в макрофагах. HO-1 опосредует ингибирование пролиферации Т-клеток и продлевает выживаемость на крысиной модели сердечной аллотрансплантации. Продемонстрирован защитный эффект HO-1 при острой печеночной недостаточности [79].

NOS (синтезе оксида азота) продуцирует NO (оксид азота), который способен останавливать клеточный цикл посредством пути JAK-STAT (киназа Janus/сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции); кроме того, он модулирует активность MAPK (митоген-активированная протеинкиназа) и NF-kB (ядерный фактор, усиливающий легкую каппа-цепь активированных В-клеток), что приводит к апоптозу клеток [79].

NO - это ещё один растворимый фактор, который, как известно, ингибирует пролиферацию Т-клеток [211]. Ren и соавторы установили, что ММСК ослабляют гиперчувствительность замедленного типа и предотвращают развитие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с помощью TNF-a и индуцибельной NO-синтазы (iNOS) [176]. K. Nemeth и соавторы показали, что костномозговые ММСК значительно подавляли аллергические реакции на мышиной модели астмы с помощью TGF-ß [54]. В то же время необходимо отметить, что некоторые цитокины или хемокины, высвобождаемые из ММСК, например TNF-a и IL-6, напротив, способствуют воспалительной реакции [178].

Недавно было показано, что ММСК секретируют IL-1ra, и его продукция также вызывает М2-подобную поляризацию макрофагов, что было продемонстрированно на мышиной модели остеоартрита, а также ингибирует

дифференцировку В-клеток и останавливает продукцию TNF-a макрофагами in vitro [87]. Кроме того, секретом ММСК включает PGE2, который, как известно, выполняет множество функций. Он побуждает макрофаги продуцировать противовоспалительный IL-10 [122, 124] который, в свою очередь, подавляет пролиферацию NK-клеток [103] и Т-хелперных клеток [213]. Интересно, что PGE2 влияет на метаболический статус и пластичность макрофагов [130].

Недавно было показано, что PGE2, секретируемый ММСК, способствует пролиферации гепатоцитов и снижает апоптоз на мышиной модели острой печеночной недостаточности [219]. В других исследованиях TSG6 (белок гена 6, индуцируемый фактором некроза опухоли) имел решающее значение для восстановления тканей при перитоните [44] и экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите [250]. Примечательно, что TSG6 не только препятствует миграции лейкоцитов [178], но также индуцирует восстановление повреждений эпителиальных клеток роговицы в диабетической эпителиальной ране роговицы [186].

В литературе показано, что галектиновая сеть опосредует иммуномодулирующие эффекты ММСК [123, 133, 209]. Галектины - это гликансвязывающие белки, обладающие плейотропными свойствами, включая опосредование межклеточных взаимодействий, адгезию клеточного матрикса и трансмембранную передачу сигналов [178]. Семейство галектинов состоит из 15 белков, 11 из которых экспрессируются в различных тканях человека. Данные белки синтезируются на свободных рибосомах в цитоплазме, но также могут высвобождаться клетками неклассическим способом, минуя эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи.

Галектины широко распространены в лимфоидных и нелимфоидных тканях и играют ключевую роль в регуляции клеточного гомеостаза, участвующего в врожденном и адаптивном иммунном ответе. В случае, когда данные растворимые факторы продуцируются ММСК, то они могут оказывать иммуносупрессивное действие. Хотя некоторые члены семейства галектинов обладают иммуностимулирующими свойствами, именно галектин-1, массой 14,5 кДа, был

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Голубинская Полина Александровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакшеев, В.И. Эритропоэтин в клинической практике / В.И. Бакшеев, Н.М. Коломоец // Клиническая Медицина. - 2007. - Т. 85, № 9. - С. 4-9.

2. Бурда, Ю.Е. Разработка модели контактно-аллергического дерматита у крыс линии Wistar / Ю.Е. Бурда, М.В. Сарычева // Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития : сб. материалов всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Белгород: М-во образования и науки РФ, НИУ «БелГУ», 2018. - С. 3536.

3. Делягин, В.М. Эритропоэтин: история и перспективы исследования / В.М. Делягин, А.А. Джумагазиев // Астраханский медицинский журнал. - 2013. -Т. 8, № 2. - С. 18-23.

4. Динамика скорости роста, иммунофенотипа и генетическая стабильность мезенхимальных стволовых клеток костного мозга человека на ранних и поздних пассажах при культивировании ex vivo / Е.Ю. Осипова [и др.] // Онкогематология. - 2009, № 1. - С. 44-50.

5. Калашникова, Е.А. Стимуляция продукции провоспалительных цитокинов мононуклеарами периферической крови человека под действием глюкокортикостероидов / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева, А.Л. Папульский // Вестн. Рос. АМН. - 2000, № 10. - С. 35-45.

6. Лимфоциты. Методы / под ред. Дж. Клауса. - Москва: Мир, 1990. -

395 с.

7. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Т. 1 / М.Д. Машковский. - М.: Медицина, 1993. - 736 с.

8. Мезенхимальные стволовые клетки в процессах роста и репарации тканей / Н.И. Калинина [и др.] // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2011. - Т. 3, № 4. - С. 32-38.

9. Новикова, В.П. Плейотропные Эффекты Эритропоэтина (научный Обзор) / В.П. Новикова, О.Н. Варламова, О.Д. Червяковская // Профилактическая И Клиническая Медицина. - 2020. - Т. 2, № 75. - С. 28-33.

10. Орловская, И.А. Ревматоидный артрит: лабораторные модели заболевания / И.А. Орловская, Д.Д. Цырендоржиев, С.Н. Щелкунов // Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17, № 3. - С. 203-210.

11. Руководство по иммунофармакологии Под ред. М.М.Дейла, Дж.К.Формена. - Москва: Медицина, 1998. - 332 с.

12. Стромально-васкулярная фракция жировой ткани как альтернативный источник клеточного материала для регенеративной медицины / А.В. Веремеев [и др.] // Genes & Cells. - 2016. - Т. 11, № 1. - С. 35-42.

13. Шаманская, Т.В. Технологии культивирования мезенхимальных стволовых клеток ex vivo для клинического использования / Т.В. Шаманская, Е.Ю. Осипова, С.Ю. Румянцев // Онкогематология. - 2009, № 3. - С. 69-76.

14. Шахпазян, Н.К. Мезенхимальные стволовые клетки из различных тканей человека: биологические свойства, оценка качества и безопасности для клинического применения / Н.К. Шахпазян, Т.А. Астрелина, М.В. Яковлева // Гены и клетки. - 2012. - Т. 7, № 1. - С. 23-33.

15. Шевелюк Н.Н. Культура животных клеток: практическое руководство. / Шевелюк Н.Н., Стадников А.А., Фрешни, Р.Я. - 2010. - 691 с.

16. A defined mix of cytokines mimics conditioned medium from cultures of bone marrow-derived mesenchymal stem cells and elicits bone regeneration / W. Katagiri [и др.] // Cell Prolif. - 2017. - Т. 50, № 3. - С. e12333.

17. A magic kick for regeneration: role of mesenchymal stromal cell secretome in spermatogonial stem cell niche recovery / G. Sagaradze [и др.] // Stem Cell Res Ther. - 2019. - Т. 10 - С. 342.

18. Exosomes Secreted from GATA-4 Overexpressing Mesenchymal Stem Cells Serve as a Reservoir of Anti-Apoptotic microRNAs for Cardioprotection / B. Yu [и др.] // Int J Cardiol. - 2015. - Т. 182 - С. 349-360.

19. Fu, X. Evaluation of the Safety and Effectiveness of Mesenchymal Stem Cell Conditioned Medium-derived Pleiotropic Factor in Treating Residual Burn Wound. Mesenchymal Stem Cell Conditioned Medium-derived Pleiotropic Factor in Treating Residual Burn Wound / X. Fu. - clinicaltrials.gov, 2020.

20. PT. Prodia Stem Cell Indonesia. Comparative Effectiveness of Arthroscopy and Non-Arthroscopy Using Mesenchymal Stem Cell Therapy (MSCs) and Conditioned Medium From Mesenchymal Stem Cell Culture (MSCs) for Osteoartrithis With Controlled Randomization in Phase I/II. Comparative Effectiveness of Arthroscopy and Non-Arthroscopy Using Mesenchymal Stem Cell Therapy (MSCs) and Conditioned Medium for Osteoartrithis / PT. Prodia Stem Cell Indonesia. - clinicaltrials.gov, 2020.

21. Sengupta, V. Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Derived Extracellular Vesicles Infusion Treatment for COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Phase II Clinical Trial. Extracellular Vesicle Infusion Treatment for COVID-19 Associated ARDS / V. Sengupta. - clinicaltrials.gov, 2021.

22. Teixeira, E.R. Autogenous Mesenchymal Stem Cell Culture-Derived Signalling Molecules as Enhancers of Bone Formation in Bone Grafting / E.R. Teixeira. - clinicaltrials.gov, 2021.

23. Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University. Effect of Umbilical Mesenchymal Stem Cells Derived Exosomes on Dry Eye in Patients With Chronic Graft Versus Host Diseases. Effect of UMSCs Derived Exosomes on Dry Eye in Patients With cGVHD / Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University. - clinicaltrials.gov, 2020.

24. A Good Manufacturing Practice-grade standard protocol for exclusively human mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles / K. Pachler [et al.] // Cytotherapy. - 2017. - Vol. 19, № 4. - P. 458-472.

25. A novel mechanism for inhibition of lipopolysaccharide-induced proinflammatory cytokine production by valproic acid / U. Jambalganiin [et al.] // Int Immunopharmacol. - 2014. - Vol. 20, № 1. - P. 181-187.

26. A randomised placebo-controlled double-blind trial to assess the safety of intramuscular administration of allogeneic mesenchymal stromal cells for digital ulcers in systemic sclerosis: the MANUS Trial protocol / F.C.C. van Rhijn-Brouwer [et al.] // BMJ Open. - 2018. - Vol. 8, № 8. - P. e020479.

27. A Systematic Review of Autologous Fat Grafting in the Treatment of Acute and Chronic Cutaneous Wounds / D. Malik [et al.] // Plast Reconstr Surg Glob Open. -2020. - Vol. 8, № 5. - P. e2835.

28. Abd-Elhalem, S.S. Bone marrow mesenchymal stem cells suppress IL-9 in adjuvant-induced arthritis / S.S. Abd-Elhalem, N. Haggag, N.A. El-Shinnawy // Autoimmunity. - 2018. - Vol. 51, № 1. - P. 25-34.

29. Added effects of dexamethasone and mesenchymal stem cells on early Natural Killer cell activation / C.M. Michelo [et al.] // Transpl Immunol. - 2016. - Vol. 37

- P. 1-9.

30. Adipose Tissue Derived Stem Cells Secretome: Soluble Factors and Their Roles in Regenerative Medicine / J.B.O.G.S. Antonio [et al.] // Current Stem Cell Research & Therapy. - 2010. - Vol. 5, № 2. - P. 103-110.

31. Adipose-derived Stem Cell Conditioned Media Extends Survival time of a mouse model of Amyotrophic Lateral Sclerosis / C.V. Fontanilla [et al.] // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 16953.

32. Adipose-Derived Stem Cells as a Tool in Cell-Based Therapies / A. Bajek [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2016. - Vol. 64, № 6. - P. 443-454.

33. Adipose-derived stem cells: Sources, potency, and implications for regenerative therapies / Z. Si [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2019. - Vol. 114 -P.108765.

34. Adipose-derived stromal cell secretome reduces TNFa-induced hypertrophy and catabolic markers in primary human articular chondrocytes / S. Niada [et al.] // Stem Cell Res. - 2019. - Vol. 38 - P. 101463.

35. Adipose-derived stromal cells: Their identity and uses in clinical trials, an update / L. Casteilla [et al.] // World J Stem Cells. - 2011. - Vol. 3, № 4. - P. 25-33.

36. Adipose-derived stromal/stem cells / J.M. Gimble [et al.] // Organogenesis.

- 2013. - Vol. 9, № 1. - P. 3-10.

37. Al-Ghadban, S. Adipose Tissue-Derived Stem Cells: Immunomodulatory Effects and Therapeutic Potential / S. Al-Ghadban, B.A. Bunnell // Physiology (Bethesda). - 2020. - Vol. 35, № 2. - P. 125-133.

38. Allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in dogs with refractory atopic dermatitis: clinical efficacy and safety / A.J. Villatoro [et al.] // Vet Rec.

- 2018. - Vol. 183, № 21. - P. 654.

39. Amiri, F. In vitro augmentation of mesenchymal stem cells viability in stressful microenvironments : In vitro augmentation of mesenchymal stem cells viability / F. Amiri, A. Jahanian-Najafabadi, M.H. Roudkenar // Cell Stress Chaperones. - 2015.

- Vol. 20, № 2. - P. 237-251.

40. An in Vitro and in Vivo Study of the Effect of Dexamethasone on Immunoinhibitory Function of Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Mesenchymal Stem Cells / D. Wang [et al.] // Cell Transplant. - 2018. - Vol. 27, № 9. - P. 1340-1351.

41. Andreeva, E.R. Paracrine activity of multipotent mesenchymal stromal cells and its modulation at hypoxia / E.R. Andreeva, L.B. Buravkova // Fiziol Cheloveka. -2013. - Vol. 39, № 3. - P. 104-113.

42. Annexin-1 Mimetic Peptide Ac2-26 Suppresses Inflammatory Mediators in LPS-Induced Astrocytes and Ameliorates Pain Hypersensitivity in a Rat Model of Inflammatory Pain / Z. Luo [et al.] // Cell Mol Neurobiol. - 2020. - Vol. 40, № 4. -P. 569-585.

43. Anti-Inflammatory Effect of Erythropoietin in the TNBS-induced Colitis / V. Mateus [et al.] // Basic Clin Pharmacol Toxicol. - 2017. - Vol. 120, № 2. - P. 138145.

44. Anti-inflammatory protein TSG-6 secreted by activated MSCs attenuates zymosan-induced mouse peritonitis by decreasing TLR2/NF-kB signaling in resident macrophages / H. Choi [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118, № 2. - P. 330-338.

45. Application of rat cryptorchidism model for the evaluation of mesenchymal stromal cell secretome regenerative potential / G.D. Sagaradze [h gp.] // Biomed Pharmacother. - 2019. - T. 109 - C. 1428-1436.

46. Baeuerle, P.A. Function and Activation of NF-kappaB in the Immune System / P.A. Baeuerle, T. Henkel // Annual Review of Immunology. - 1994. - Vol. 12, № 1. - P. 141-179.

47. Baliwag, J. Cytokines in psoriasis / J. Baliwag, D.H. Barnes, A. Johnston // Cytokine. - 2015. - Vol. 73, № 2. - P. 342-350.

48. Banuelos, J. A gradient of glucocorticoid sensitivity among helper T cell cytokines / J. Banuelos, N.Z. Lu // Cytokine & growth factor reviews. - 2016. - Vol. 31

- P. 27-35.

49. Binesh, A. Molecular interaction of NFkB and NICD in monocyte-macrophage differentiation is a target for intervention in atherosclerosis / A. Binesh, S.N. Devaraj, D. Halagowder // Journal of Cellular Physiology. - 2019. - Vol. 234, № 5. -P. 7040-7050.

50. Biological functions of mesenchymal stem cells and clinical implications / A. Naji [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2019. - Vol. 76, № 17. - P. 3323-3348.

51. Bogatcheva, N.V. Conditioned Medium of Mesenchymal Stromal Cells: A New Class of Therapeutics / N.V. Bogatcheva, M.E. Coleman // Biochemistry (Mosc). -2019. - Vol. 84, № 11. - P. 1375-1389.

52. Bone marrow mesenchymal stem cells and their conditioned media could potentially ameliorate ovalbumin-induced asthmatic changes / M. Ahmadi [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2017. - Vol. 85 - P. 28-40.

53. Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Inhibit the Function of Dendritic Cells by Secreting Galectin-1 / Y. Zhang [et al.] // Biomed Res Int. - 2017. - Vol. 2017

- P. 3248605.

54. Bone marrow stromal cells use TGF-beta to suppress allergic responses in a mouse model of ragweed-induced asthma / K. Nemeth [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - Vol. 107, № 12. - P. 5652-5657.

55. Both cultured and freshly isolated adipose tissue-derived stem cells enhance cardiac function after acute myocardial infarction / X. Bai [et al.] // Eur Heart J. - 2010.

- Vol. 31, № 4. - P. 489-501.

56. Cain, D.W. Immune regulation by glucocorticoids / D.W. Cain, J.A. Cidlowski // Nat Rev Immunol. - 2017. - Vol. 17, № 4. - P. 233-247.

57. CD200 expression in human cultured bone marrow mesenchymal stem cells is induced by pro-osteogenic and pro-inflammatory cues / C. Pontikoglou [et al.] // J Cell Mol Med. - 2016. - Vol. 20, № 4. - P. 655-665.

58. Clinical Study of Bone Regeneration by Conditioned Medium From Mesenchymal Stem Cells After Maxillary Sinus Floor Elevation / W. Katagiri [et al.] // Implant Dent. - 2017. - Vol. 26, № 4. - P. 607-612.

59. Clinical Trial of Human Umbilical Cord Blood-Derived Stem Cells for the Treatment of Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: Phase I/IIa Studies / H.-S. Kim [et al.] // Stem Cells. - 2017. - Vol. 35, № 1. - P. 248-255.

60. Clinicaltrials.gov [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/results%3fterm%3dadipose%2bstem%2bcells%26Search% 3dSearch.

61. Comparative analysis of paracrine factor expression in human adult mesenchymal stem cells derived from bone marrow, adipose, and dermal tissue / S.T.-F. Hsiao [et al.] // Stem Cells Dev. - 2012. - Vol. 21, № 12. - P. 2189-2203.

62. Comparative efficacy of stem cells and secretome in articular cartilage regeneration: a systematic review and meta-analysis / S.A. Muhammad [et al.] // Cell Tissue Res. - 2019. - Vol. 375, № 2. - P. 329-344.

63. Comparison of two ASC-derived therapeutics in an in vitro OA model: secretome versus extracellular vesicles / C. Giannasi [et al.] // Stem Cell Res Ther. - 2020.

- Vol. 11, № 1. - P. 521.

64. Concentration of Il-1 ß, Il-2, Il-6, TNFa in the blood serum in children with generalized epilepsy treated by valproate / B. Steinborn [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2014.

- Vol. 66, № 6. - P. 972-975.

65. Conditioned Medium from Human Mesenchymal Stromal Cells: Towards the Clinical Translation / G. Sagaradze [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 7. -P. 1656.

66. Conditioned medium of adipose-derived stromal cell culture in three-dimensional bioreactors for enhanced wound healing / S.H. Kwon [и др.] // J Surg Res.

- 2015. - Т. 194, № 1. - С. 8-17.

67. Current understanding of the immunosuppressive properties of mesenchymal stromal cells / L.L. de Castro [et al.] // J Mol Med (Berl). - 2019. - Vol. 97, № 5. - P. 605-618.

68. Dexamethasone and azathioprine promote cytoskeletal changes and affect mesenchymal stem cell migratory behavior / S. N [h gp.] // PloS one. - 2015. - T. 10, № 3.

69. Dexamethasone Attenuates LPS-induced Acute Lung Injury through Inhibition of NF-kB, COX-2, and Pro-inflammatory Mediators / N.O. Al-Harbi [et al.] // Immunol Invest. - 2016. - Vol. 45, № 4. - P. 349-369.

70. Dexamethasone attenuates methacholine-mediated aquaporin 5 downregulation in human nasal epithelial cells via suppression of NF-kB activation / Y.-L. Chang [et al.] // Int Forum Allergy Rhinol. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 64-71.

71. Dexamethasone downregulates expression of carbonic anhydrase IX via HIF-1a and NF-KB-dependent mechanisms / V. Simko [et al.] // International journal of oncology. - 2016. - Vol. 49, № 4. - P. 1277-1288.

72. Dexamethasone Facilitates NF-kB Signal Pathway in TNF-a Stimulated Rotator Cuff Tenocytes / J.-H. Ji [et al.] // J Microbiol Biotechnol. - 2019. - Vol. 29, № 2. - P. 297-303.

73. Dexamethasone has variable effects on mesenchymal stromal cells / H. Wang [et al.] // Cytotherapy. - 2012. - Vol. 14, № 4. - P. 423-430.

74. Dexamethasone induced inhibition of Dectin-1 activation of antigen presenting cells is mediated via STAT-3 and NF-kB signaling pathways / P. Kotthoff [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 4522.

75. Dexamethasone inhibits cytokine production in PBMC from systemic sclerosis patients / A.R. de Almeida [et al.] // Inflammopharmacology. - 2019. - Vol. 27, № 4. - P. 723-730.

76. Dexamethasone inhibits pancreatic tumor growth in preclinical models: Involvement of activating glucocorticoid receptor / Y. Yao [et al.] // Toxicol Appl Pharmacol. - 2020. - Vol. 401 - P. 115118.

77. Dexamethasone suppressed gene expression and production of interleukin-10 by human peripheral blood mononuclear cells and monocytes / T. Fushimi [et al.] // Int Arch Allergy Immunol. - 1997. - Vol. 112, № 1. - P. 13-18.

78. Differential expression profiles of long noncoding RNAs and mRNAs in human bone marrow mesenchymal stem cells after exposure to a high dosage of dexamethasone / T. Li [h gp.] // Stem Cell Res Ther. - 2021. - T. 12, № 1. - C. 9.

79. Direct, activating interaction between glycogen synthase kinase-3ß and p53 after DNA damage / P. Watcharasit [et al.] // PNAS. - 2002. - Vol. 99, № 12. - P. 79517955.

80. Effect of Vascular Endothelial Growth Factor and Erythropoietin on Functional Activity of Fibroblasts and Multipotent Mesenchymal Stromal Cells / N.A. Bondarenko [et al.] // Bull Exp Biol Med. - 2016. - Vol. 160, № 4. - P. 498-501.

81. Effects of Gastric Cancer Cell-Derived Exosomes on the Immune Regulation of Mesenchymal Stem Cells by the NF-kB Signaling Pathway / Y. Shen [et al.] // Stem Cells Dev. - 2019. - Vol. 28, № 7. - P. 464-476.

82. Effects of the interleukin-21 expression in patients with immune thrombocytopenia and its regulation by high-dose dexamethasone / Q. Zhang [et al.]. -2015. - Vol. 23, № 2. - P. 465-470.

83. Effects of Valproic Acid on Morphology, Proliferation, and Differentiation of Mesenchymal Stem Cells Derived From Human Gingival Tissue / H. Lee [et al.] // Implant Dentistry. - 2018. - Vol. 27, № 1. - P. 33-42.

84. Efficacious and clinically relevant conditioned medium of human adipose-derived stem cells for therapeutic angiogenesis / S.H. Bhang [et al.] // Mol Ther. - 2014.

- Vol. 22, № 4. - P. 862-872.

85. Efficacious and clinically relevant conditioned medium of human adipose-derived stem cells for therapeutic angiogenesis / S.H. Bhang [h gp.] // Mol Ther. - 2014.

- T. 22, № 4. - C. 862-872.

86. El-Badawy, A. Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis / A. El-Badawy, N. El-Badri // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 4. - P. e0151938.

87. Eleuteri, S. Insights into the Secretome of Mesenchymal Stem Cells and Its Potential Applications / S. Eleuteri, A. Fierabracci // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 18. - P. 4597.

88. Emerging Roles of Glycogen Synthase Kinase 3 in the Treatment of Brain Tumors / C. Mills [et al.] // Front. Mol. Neurosci. - 2011. - Vol. 4.

89. English, K. Mesenchymal stem cells to promote islet transplant survival / K. English // Curr Opin Organ Transplant. - 2016. - Vol. 21, № 6. - P. 568-573.

90. Enhanced ex vivo expansion of human adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells by fibroblast growth factor-2 and dexamethasone / S.-Y. Lee [et al.] // Tissue Eng Part A. - 2009. - Vol. 15, № 9. - P. 2491-2499.

91. Enhanced glycogenesis is involved in cellular senescence via GSK3/GS modulation / Y.-H. Seo [et al.] // Aging Cell. - 2008. - Vol. 7, № 6. - P. 894-907.

92. Erythropoietin: a new perspective in cardiovascular therapy / R. Raddino [et al.] // Monaldi Arch Chest Dis. - 2016. - Vol. 70, № 4. - P. 206-13.

93. Erythropoietin and Oxidative Stress / M. Kenneth [et al.] // Current Neurovascular Research. - 2008. - Vol. 5, № 2. - P. 125-142.

94. Erythropoietin Directly Affects Human Macrophage Functionality / O.V. Melashchenko [et al.] // Curr Pharm Biotechnol. - 2018. - Vol. 19, № 11. - P. 902-909.

95. Erythropoietin-activated mesenchymal stem cells promote healing ulcers by improving microenvironment / H. Lu [et al.] // J Surg Res. - 2016. - Vol. 205, № 2. -P. 464-473.

96. Evaluation of Safety and Efficiency of Method of Exosome Inhalation in SARS-CoV-2 Associated Pneumonia. - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04491240. - Дата доступа: 04.11.2021.

97. Evidence supporting paracrine hypothesis for Akt-modified mesenchymal stem cell-mediated cardiac protection and functional improvement / M. Gnecchi [и др.] // FASEB J. - 2006. - Т. 20, № 6. - С. 661-669.

98. Exosomes derived from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells alleviate atopic dermatitis / B.S. Cho [et al.] // Stem Cell Research & Therapy. -2018. - Vol. 9, № 1. - P. 187.

99. Exosomes from adipose-derived stem cells promote chondrogenesis and suppress inflammation by upregulating miR-145 and miR-221 / C. Zhao [et al.] // Mol Med Rep. - 2020. - Vol. 21, № 4. - P. 1881-1889.

100. Exosomes From Adipose-Derived Stem Cells: The Emerging Roles and Applications in Tissue Regeneration of Plastic and Cosmetic Surgery / M. Xiong [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2020. - Vol. 8 - P. 574223.

101. Extracellular microvesicles that originated adipose tissue derived mesenchymal stem cells have the potential ability to improve rheumatoid arthritis on mice / K. Tsujimaru [et al.] // Regen Ther. - 2020. - Vol. 15 - P. 305-311.

102. Extracellular vesicles from mesenchymal stem cells prevent contact hypersensitivity through the suppression of Tc1 and Th1 cells and expansion of regulatory T cells / L. Guo [et al.] // Int Immunopharmacol. - 2019. - Vol. 74 - P. 105663.

103. Fierabracci, A. The Immunoregulatory Activity of Mesenchymal Stem Cells: "State of Art" and "Future Avenues" / A. Fierabracci, A. Del Fattore, M. Muraca // Curr Med Chem. - 2016. - Vol. 23, № 27. - P. 3014-3024.

104. First-in-human study and clinical case reports of the alveolar bone regeneration with the secretome from human mesenchymal stem cells / W. Katagiri [et al.] // Head Face Med. - 2016. - Vol. 12 - P. 5.

105. Functional secretome analysis reveals Annexin-A1 as important paracrine factor derived from fetal mesenchymal stem cells in hepatic regeneration / D. Zagoura [et al.] // EBioMedicine. - 2019. - Vol. 45 - P. 542-552.

106. Galectin-1 is a local but not systemic immunomodulatory factor in mesenchymal stromal cells / R. Fajka-Boja [et al.] // Cytotherapy. - 2016. - Vol. 18, № 3. - P. 360-370.

107. Galipeau, J. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities / J. Galipeau, L. Sensebe // Cell Stem Cell. - 2018. - Vol. 22, № 6. - P. 824-833.

108. Gene and protein expression analysis of mesenchymal stem cells derived from rat adipose tissue and bone marrow / C. Nakanishi [et al.] // Circ J. - 2011. - Vol. 75, № 9. - P. 2260-2268.

109. Giridharan, S. Mechanisms of NF-kB p65 and strategies for therapeutic manipulation / S. Giridharan, M. Srinivasan // J Inflamm Res. - 2018. - Vol. 11 - P. 407419.

110. Glucocorticoids enhance interleukin-4 production to neo-antigen (hyaluronidase) in children immunocompromised with cytostatic drugs / M. Edelbauer [h gp.] // Pediatr Allergy Immunol. - 2002. - T. 13, № 5. - C. 375-380.

111. Glucocorticoids Impair Phagocytosis and Inflammatory Response Against Crohn's Disease-Associated Adherent-Invasive Escherichia coli / M.J. Olivares-Morales [et al.] // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9 - P. 1026.

112. Glucocorticoids induced the production and gene expression of IL-1alpha through AP-1 and partially NF-kappaB activation in murine epidermal cells / S. Awad [h gp.] // J Med Dent Sci. - 2002. - T. 49, № 1. - C. 27-35.

113. Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibition Induces Glioma Cell Death through c-MYC, Nuclear Factor-KB, and Glucose Regulation / S. Kotliarova [et al.] // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68, № 16. - P. 6643-51.

114. Grimes, C.A. CREB DNA binding activity is inhibited by glycogen synthase kinase-3ß and facilitated by lithium / C.A. Grimes, R.S. Jope // Journal of Neurochemistry. - 2001. - Vol. 78, № 6. - P. 1219-1232.

115. GSK-3 ß : A Bifunctional Role in Cell Death Pathways / K.M. Jacobs [et al.] // International Journal of Cell Biology. - 2012. - Vol. 2012 - P. e930710.

116. GSK3ß regulates physiological migration of stem/progenitor cells via cytoskeletal rearrangement / K. Lapid [et al.] // J Clin Invest. - 2013. - Vol. 123, № 4. -P. 1705-17.

117. Gwam, C. Stem cell secretome, regeneration, and clinical translation: a narrative review / C. Gwam, N. Mohammed, X. Ma // Ann Transl Med. - 2021. - Vol. 9, № 1. - P. 70.

118. Histone Deacetylase Inhibitor Valproic Acid Promotes the Differentiation of Human Induced Pluripotent Stem Cells into Hepatocyte-Like Cells / Y. Kondo [et al.] // PLOS ONE. - 2014. - Vol. 9, № 8. - P. e104010.

119. Histone deacetylase inhibitors decrease proliferation potential and multilineage differentiation capability of human mesenchymal stem cells / S. Lee [et al.] // Cell Proliferation. - 2009. - Vol. 42, № 6. - P. 711-20.

120. Hoffman, A.M. Concise Review: Stem Cell Trials Using Companion Animal Disease Models / A.M. Hoffman, S.W. Dow // Stem Cells. - 2016. - Vol. 34, № 7. - P. 1709-1729.

121. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells alleviate atopic dermatitis via regulation of B lymphocyte maturation / T.-H. Shin [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 8, № 1. - P. 512-522.

122. Human amniotic mesenchymal stem cells and their paracrine factors promote wound healing by inhibiting heat stress-induced skin cell apoptosis and enhancing their proliferation through activating PI3K/AKT signaling pathway / J.-Y. Li [et al.] // Stem Cell Res Ther. - 2019. - Vol. 10, № 1. - P. 247.

123. Human dental pulp-derived stem cells protect against hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice / M. Yamagata [et al.] // Stroke. - 2013. - Vol. 44, № 2. -P. 551-554.

124. Human Embryonic Mesenchymal Stem Cell-Derived Conditioned Medium Rescues Kidney Function in Rats with Established Chronic Kidney Disease / A. van Koppen [et al.] // PloS one. - 2012. - Vol. 7, № 6. - P. e38746.

125. Human Leukocyte Antigen-G5 Secretion by Human Mesenchymal Stem Cells Is Required to Suppress T Lymphocyte and Natural Killer Function and to Induce CD4+CD25highFOXP3+ Regulatory T Cells / Z. Selmani [et al.] // STEM CELLS. -2008. - Vol. 26, № 1. - P. 212-222.

126. Human mesenchymal stem cell-conditioned medium improves cardiac function following myocardial infarction / L. Timmers [et al.] // Stem Cell Research. -2011. - Vol. 6, № 3. - P. 206-214.

127. Human Mesenchymal Stem Cells Impact Th17 and Th1 Responses Through a Prostaglandin E2 and Myeloid-Dependent Mechanism / A. Rozenberg [et al.] // STEM CELLS Translational Medicine. - 2016. - Vol. 5, № 11. - P. 1506-1514.

128. Human mesenchymal stem cells inhibit differentiation and function of monocyte-derived dendritic cells / X.-X. Jiang [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105, № 10.

- P. 4120-4126.

129. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions / A. Corcione [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107, № 1. - P. 367-372.

130. Human Mesenchymal stem cells program macrophage plasticity by altering their metabolic status via a PGE2-dependent mechanism / A.B. Vasandan [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6 - P. 38308.

131. Human Mesenchymal Stem/Stromal Cells Cultured as Spheroids are Self-activated to Produce Prostaglandin E2 that Directs Stimulated Macrophages into an Antiinflammatory Phenotype / J.H. YlÖstalo [et al.] // Stem Cells. - 2012. - Vol. 30, № 10. -P. 2283-2296.

132. Human multipotent mesenchymal stromal cells use galectin-1 to inhibit immune effector cells / F. Gieseke [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, № 19. - P. 37703779.

133. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells reduce colitis in mice by activating NOD2 signaling to COX2 / H.-S. Kim [et al.] // Gastroenterology. - 2013.

- Vol. 145, № 6. - P. 1392-1403.e1-8.

134. Hypoxic preconditioning enhances survival of human adipose-derived stem cells and conditions endothelial cells in vitro / S.L. Stubbs [et al.] // Stem Cells Dev. -2012. - Vol. 21, № 11. - P. 1887-1896.

135. Hypoxic preconditioning induces the expression of prosurvival and proangiogenic markers in mesenchymal stem cells / S.M. Chacko [et al.] // Am J Physiol Cell Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 6. - P. C1562-1570.

136. IDO-Independent Suppression of T Cell Effector Function by IFN-y-Licensed Human Mesenchymal Stromal Cells / R. Chinnadurai [et al.] // The Journal of Immunology. - 2014. - Vol. 192, № 4. - P. 1491-1501.

137. IFN-y and TNF-a Pre-licensing Protects Mesenchymal Stromal Cells from the Pro-inflammatory Effects of Palmitate: Molecular Therapy / L. Boland [et al.] // Mol Ther. - 2018. - Vol. 26, № 3. - P. 860-873.

138. Immunobiology of mesenchymal stem cells / S. Ma [et al.] // Cell Death & Differentiation. - 2014. - Vol. 21, № 2. - P. 216-225.

139. Immunological properties of mesenchymal stem cells and clinical implications / S.A. Patel [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2008. - Vol. 56, № 1. -P. 1-8.

140. Immunomodulation of activated hepatic stellate cells by mesenchymal stem cells / B. Parekkadan [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2007. - Vol. 363, № 2. - P. 247-252.

141. Immunomodulatory Effects of Human Adipose Tissue-derived Mesenchymal Stem Cells on T Cell Subsets in Patients with Rheumatoid Arthritis / R. Baharlou [et al.] // Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology. - 2019. -Vol. 18, № 1. - P. 114-119.

142. Immunoregulatory Effects of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles on T Lymphocytes / A. Del Fattore [et al.] // Cell Transplant. -2015. - Vol. 24, № 12. - P. 2615-2627.

143. Immunoregulatory mechanisms of mesenchymal stem and stromal cells in inflammatory diseases / Y. Shi [et al.] // Nat Rev Nephrol. - 2018. - Vol. 14, № 8. -P. 493-507.

144. Immunosuppression of Human Adipose-Derived Stem Cells on T Cell Subsets via the Reduction of NF-kappaB Activation Mediated by PD-L1/PD-1 and Gal-9/TIM-3 Pathways / K. Zhou [et al.] // Stem Cells Dev. - 2018. - Vol. 27, № 17. -P. 1191-1202.

145. In vitro protection of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells by erythropoietin / E. Ercan [et al.] // Acta Histochemica. - 2014. - Vol. 116, № 1. - P. 117125.

146. Increased constitutive activation of NF-kB p65 (RelA) in peripheral blood cells of patients with progressive multiple sclerosis / J. Yan [et al.] // J Neuroimmunol. -2018. - Vol. 320 - P. 111-116.

147. Intra-Articular Injection of Autologous Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Phase IIb, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial / W.-S. Lee [et al.] // Stem Cells Transl Med. - 2019. - Vol. 8, № 6. - P. 504-511.

148. Intra-articular injection of mesenchymal stem cells leads to reduced inflammation and cartilage damage in murine antigen-induced arthritis / O. Kehoe [et al.] // J Transl Med. - 2014. - Vol. 12 - P. 157.

149. Intravenous administration of atorvastatin-pretreated mesenchymal stem cells improves cardiac performance after acute myocardial infarction: role of CXCR4 / N. Li [et al.] // Am J Transl Res. - 2015. - Vol. 7, № 6. - P. 1058-1070.

150. JAK/STAT pathway inhibition sensitizes CD8 T cells to dexamethasone-induced apoptosis in hyperinflammation / L.K. Meyer [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 136, № 6. - P. 657-668.

151. Jiang, W. Immune modulation by mesenchymal stem cells / W. Jiang, J. Xu // Cell Proliferation. - 2020. - Vol. 53, № 1. - P. e12712.

152. Jimi, E. NF-kB Signaling Regulates Physiological and Pathological Chondrogenesis / E. Jimi, F. Huang, C. Nakatomi // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 24.

153. Jope, R.S. The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3 / R.S. Jope, G.V.W. Jonson // Trends in Biochemical Sciences. - 2004. - Vol. 29, № 2. - P. 95102.

154. Jope, R.S. Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK3): Inflammation, Diseases, and Therapeutics / R.S. Jope, C.J. Yuskaitis, E. Beurel // Neurochemical Research. -2007. - Vol. 32, № 4. - P. 577-595.

155. Joyce, D.A. Dexamethasone antagonizes IL-4 and IL-10-induced release of IL-1RA by monocytes but augments IL-4-, IL-10-, and TGF-beta-induced suppression of

TNF-alpha release / D.A. Joyce, J.H. Steer, A. Kloda // J Interferon Cytokine Res. - 1996. - Vol. 16, № 7. - P. 511-517.

156. Kapur, S.K. Review of the adipose derived stem cell secretome : Special section : The Mesenchymal Stem Cell secretome in Regenerative Medicine / S.K. Kapur, A.J. Katz // Biochimie. - 2013. - Vol. 95, № 12. - P. 2222-2228.

157. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells / J. Bullwinkel [et al.] // J Cell Physiol. - 2006. - Vol. 206, № 3. -P. 624-635.

158. Konala, V.B.R. Secretome studies of mesenchymal stromal cells (MSCs) isolated from three tissue sources reveal subtle differences in potency / V.B.R. Konala, R. Bhonde, R. Pal // In Vitro Cell Dev Biol Anim. - 2020. - Vol. 56, № 9. - P. 689-700.

159. Krampera, M. Mesenchymal stromal cell 'licensing': a multistep process / M. Krampera // Leukemia. - 2011 - P. 1408-1414.

160. Kupcova Skalnikova, H. Proteomic techniques for characterisation of mesenchymal stem cell secretome : Special section: The Mesenchymal Stem Cell secretome in Regenerative Medicine / H. Kupcova Skalnikova // Biochimie. - 2013. -Vol. 95, № 12. - P. 2196-2211.

161. Linero, I. Paracrine Effect of Mesenchymal Stem Cells Derived from Human Adipose Tissue in Bone Regeneration / I. Linero, O. Chaparro. - 2015. - Vol. 3, № 10. - P. e0119262.

162. Lipid, Protein, and MicroRNA Composition Within Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes / H. Deng [et al.] // Cell Reprogram. - 2018. - Vol. 20, № 3. -P. 178-186.

163. Lipopolysaccharide preconditioning enhances the efficacy of mesenchymal stem cells transplantation in a rat model of acute myocardial infarction / Y. Yao [et al.] // J Biomed Sci. - 2009. - Vol. 16 - P. 74.

164. Lombardero, M. Erythropoietin: A Hormone with Multiple Functions / M. Lombardero, K. Kovacs, B.W. Scheithauer // PAT. - 2011. - Vol. 78, № 1. - P. 41-53.

165. Lung resident mesenchymal stem cells isolated from human lung allografts inhibit T cell proliferation via a soluble mediator / L. Jarvinen [et al.] // J Immunol. -2008. - Vol. 181, № 6. - P. 4389-4396.

166. Ma, T. Immune Tolerance of Mesenchymal Stem Cells and Induction of Skin Allograft Tolerance / T. Ma, X. Wang, D. Jiang // Curr Stem Cell Res Ther. - 2017.

- Vol. 12, № 5. - P. 409-415.

167. Madrigal, M. A review of therapeutic effects of mesenchymal stem cell secretions and induction of secretory modification by different culture methods / M. Madrigal, K.S. Rao, N.H. Riordan // J Transl Med. - 2014. - Vol. 12 - P. 260.

168. Maiese, K. Triple play: Promoting neurovascular longevity with nicotinamide, WNT, and erythropoietin in diabetes mellitus / K. Maiese // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2008. - Vol. 62, № 4. - P. 218-232.

169. Maumus, M. Mesenchymal stem cells in regenerative medicine applied to rheumatic diseases: role of secretome and exosomes / M. Maumus, C. Jorgensen, D. Noël // Biochimie. - 2013. - Vol. 95, № 12. - P. 2229-2234.

170. Mechanisms of the immunosuppressive effects of mouse adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells on mouse alloreactively stimulated spleen cells / R. Nagaya [et al.] // Exp Ther Med. - 2014. - Vol. 7, № 1. - P. 17-22.

171. Mesenchymal stem cell secretome reduces pain and prevents cartilage damage in a murine osteoarthritis model / S. Khatab [et al.] // Eur Cell Mater. - 2018. -Vol. 36 - P. 218-230.

172. Mesenchymal stem cell therapy for the treatment of inflammatory diseases: Challenges, opportunities, and future perspectives / S. Regmi [et al.] // Eur J Cell Biol. -2019. - Vol. 98, № 5-8. - P. 151041.

173. Mesenchymal stem cell therapy in the treatment of osteoarthritis: reparative pathways, safety and efficacy - a review / J. Freitag [et al.] // BMC Musculoskelet Disord.

- 2016. - Vol. 17 - P. 230.

174. Mesenchymal Stem Cell-Conditioned Medium Reduces Disease Severity and Immune Responses in Inflammatory Arthritis / A.G. Kay [et al.] // Sci Rep. - 2017.

- Vol. 7, № 1. - P. 18019.

175. Mesenchymal stem cell-derived molecules reverse fulminant hepatic failure / B. Parekkadan [et al.] // PLoS One. - 2007. - Vol. 2, № 9. - P. e941.

176. Mesenchymal Stem Cell-Mediated Immunosuppression Occurs via Concerted Action of Chemokines and Nitric Oxide / G. Ren [et al.] // Cell Stem Cell. -2008. - Vol. 2, № 2. - P. 141-150.

177. Mesenchymal Stem Cells and Atopic Dermatitis: A Review / S.R.T. Daltro [et al.] // Front. Cell Dev. Biol. - 2020. - Vol. 8 - P. 326.

178. Mesenchymal stem cells and immunomodulation: current status and future prospects / F. Gao [et al.] // Cell Death & Disease. - 2016. - Vol. 7, № 1. - P. e2062-e2062.

179. Mesenchymal Stem Cells for Regenerative Medicine / Y. Han [et al.] // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 8.

180. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study / K. Le Blanc [et al.] // The Lancet. - 2008. -Vol. 371, № 9624. - P. 1579-86.

181. Mesenchymal stem cells from umbilical cord matrix, adipose tissue and bone marrow exhibit different capability to suppress peripheral blood B, natural killer and T cells / A. Ribeiro [et al.] // Stem Cell Res Ther. - 2013. - Vol. 4, № 5. - P. 125.

182. Mesenchymal stem cells in human second-trimester bone marrow, liver, lung, and spleen exhibit a similar immunophenotype but a heterogeneous multilineage differentiation potential / P.S. Anker [et al.] // Haematologica. - 2003. - Vol. 88, № 8. -P. 845-852.

183. Mesenchymal stem cells inhibit generation and function of both CD34+-derived and monocyte-derived dendritic cells / A.J. Nauta [et al.] // J Immunol. - 2006. -Vol. 177, № 4. - P. 2080-2087.

184. Mesenchymal stem cells inhibit natural killer-cell proliferation, cytotoxicity, and cytokine production: role of indoleamine 2,3-dioxygenase and prostaglandin E2 / G.M. Spaggiari [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 3. - P. 13271333.

185. Mesenchymal Stem Cells on Horizon: A New Arsenal of Therapeutic Agents / Z. Abbasi-Malati [et al.] // Stem Cell Rev Rep. - 2018. - Vol. 14, № 4. - P. 484499.

186. Mesenchymal Stem Cells Promote Diabetic Corneal Epithelial Wound Healing Through TSG-6-Dependent Stem Cell Activation and Macrophage Switch / G. Di [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2017. - Vol. 58, № 10. - P. 4344-4354.

187. Mesenchymal stem cells secretome: a new paradigm for central nervous system regeneration? / F.G. Teixeira [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2013. - Vol. 70, № 20.

- P. 3871-3882.

188. Mesenchymal stem/stromal cells as a valuable source for the treatment of immune-mediated disorders / A. Markov [et al.] // Stem Cell Res Ther. - 2021. - Vol. 12, № 1. - P. 192.

189. Mesenchymal stromal cell based therapies for the treatment of immune disorders: recent milestones and future challenges / A. Gonzalez-Pujana [et al.] // Expert Opin Drug Deliv. - 2020. - Vol. 17, № 2. - P. 189-200.

190. Mesenchymal Stromal Cell Secretome: Influencing Therapeutic Potential by Cellular Pre-conditioning / J.R. Ferreira [et al.] // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9 -P. 2837.

191. Migration, Proliferation, and Differentiation of Cord Blood Mesenchymal Stromal Cells Treated with Histone Deacetylase Inhibitor Valproic Acid / L.A. Marquez-Curtis [et al.] // Stem Cells Int. - 2014. - Vol. 2014 - P. 610495.

192. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement / M. Dominici [et al.] // Cytotherapy. - 2006. - Vol. 8, № 4. - P. 315-317.

193. Mizuno, H. Concise Review: Adipose-Derived Stem Cells as a Novel Tool for Future Regenerative Medicine / H. Mizuno, M. Tobita, A.C. Uysal // STEM CELLS.

- 2012. - Vol. 30, № 5. - P. 804-810.

194. MSC exosome as a cell-free MSC therapy for cartilage regeneration: Implications for osteoarthritis treatment / W.S. Toh [et al.] // Semin Cell Dev Biol. -2017. - Vol. 67 - P. 56-64.

195. MSCs: science and trials / D. Phinney [et al.] // Nature Medicine. - 2013. -Vol. 19 - P. 812.

196. Multifaceted Roles of GSK-3 in Cancer and Autophagy-Related Diseases / R. Mancinelli [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2017. - Vol. 2017 - P. 4629495.

197. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies / P.A. Zuk [et al.] // Tissue Eng. - 2001. - Vol. 7, № 2. - P. 211-228.

198. Myths, reality and future of mesenchymal stem cell therapy / R.A. Poltavtseva [et al.] // Cell Tissue Res. - 2019. - Vol. 375, № 3. - P. 563-574.

199. Non-reconstructable peripheral vascular disease of the lower extremity in ten patients treated with adipose-derived stromal vascular fraction cells / M.H. Carstens [et al.] // Stem Cell Res. - 2017. - Vol. 18 - P. 14-21.

200. Novel cell-penetrating peptide-adaptors effect intracellular delivery and endosomal escape of protein cargos / J.C. Salerno [et al.] // J Cell Sci. - 2016. - Vol. 129, № 5. - P. 893-897.

201. Novel insights for improving the therapeutic safety and efficiency of mesenchymal stromal cells / M. Najar [et al.] // World J Stem Cells. - 2020. - Vol. 12, № 12. - P. 1474-1491.

202. Novel trends in application of stem cells in skin wound healing / M. Kucharzewski [et al.] // Eur J Pharmacol. - 2019. - Vol. 843 - P. 307-315.

203. NuRD Blocks Reprogramming of Mouse Somatic Cells into Pluripotent Stem Cells / M. Luo [et al.] // STEM CELLS. - 2013. - Vol. 31, № 7. - P. 1278-86.

204. Oeckinghaus, A. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation / A. Oeckinghaus, S. Ghosh // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2009. -Vol. 1, № 4. - P. a000034.

205. Omentin-1 effects on mesenchymal stem cells: proliferation, apoptosis, and angiogenesis in vitro / L. Yin [et al.] // Stem Cell Res Ther. - 2017. - Vol. 8, № 1. -P. 224.

206. Optimization of human mesenchymal stem cell manufacturing: the effects of animal/xeno-free media / A. Oikonomopoulos [et al.] // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5 -P. 16570.

207. Oxidative stress promotes D-GalN/LPS-induced acute hepatotoxicity by increasing glycogen synthase kinase 3ß activity / L. Wei [et al.] // Inflamm Res. - 2014.

- Vol. 63, № 6. - P. 485-494.

208. Oxygen Tension Regulates Human Mesenchymal Stem Cell Paracrine Functions / J. Paquet [et al.] // Stem Cells Transl Med. - 2015. - Vol. 4, № 7. - P. 809821.

209. Pawitan, J.A. Prospect of stem cell conditioned medium in regenerative medicine / J.A. Pawitan // Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014 - P. 965849.

210. Phinney, D.G. Functional heterogeneity of mesenchymal stem cells: Implications for cell therapy / D.G. Phinney // Journal of Cellular Biochemistry. - 2012.

- Vol. 113, № 9. - P. 2806-2812.

211. Plasticity of mesenchymal stem cells in immunomodulation: pathological and therapeutic implications / Y. Wang [et al.] // Nat Immunol. - 2014. - Vol. 15, № 11.

- P. 1009-1016.

212. Preconditioning by mitochondrial reactive oxygen species improves the proangiogenic potential of adipose-derived cells-based therapy / A. Carrière [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2009. - Vol. 29, № 7. - P. 1093-1099.

213. Preconditioning Enhances the Therapeutic Effects of Mesenchymal Stem Cells on Colitis Through PGE2-Mediated T-Cell Modulation / F.Y. Yang [et al.] // Cell Transplant. - 2018. - Vol. 27, № 9. - P. 1352-1367.

214. Preconditioning mesenchymal stem cells with the mood stabilizers lithium and valproic acid enhances therapeutic efficacy in a mouse model of Huntington's disease / G.R. Linares [et al.] // Experimental Neurology. - 2016. - Vol. 281 - P. 81-92.

215. Preconditioning of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells with deferoxamine increases the production of pro-angiogenic, neuroprotective and anti-inflammatory factors: Potential application in the treatment of diabetic neuropathy / C. Oses [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 5. - P. e0178011.

216. Pretreatment of Adipose Derived Stem Cells with Curcumin Facilitates Myocardial Recovery via Antiapoptosis and Angiogenesis / J. Liu [et al.] // Stem Cells Int. - 2015. - Vol. 2015 - P. 638153.

217. Priming of mesenchymal stem cells with oxytocin enhances the cardiac repair in ischemia/reperfusion injury / Y.S. Kim [et al.] // Cells Tissues Organs. - 2012. - Vol. 195, № 5. - P. 428-442.

218. Proinflammatory stimuli induce galectin-9 in human mesenchymal stromal cells to suppress T-cell proliferation / F. Gieseke [et al.] // Eur J Immunol. - 2013. -Vol. 43, № 10. - P. 2741-2749.

219. Prostaglandin E2 secreted by mesenchymal stem cells protects against acute liver failure via enhancing hepatocyte proliferation / Y. Liu [et al.] // FASEB J. - 2019. -Vol. 33, № 2. - P. 2514-2525.

220. Proteomic analysis reveals KRIT1 as a modulator for the antioxidant effects of valproic acid in human bone-marrow mesenchymal stromal cells / K.H. Jung [et al.] // Drug and Chemical Toxicology. - 2015. - Vol. 38, № 3. - P. 286-92.

221. Raut, A. Enhanced expression of hepatocyte-specific microRNAs in valproic acid mediated hepatic trans-differentiation of human umbilical cord derived mesenchymal stem cells / A. Raut, A. Khanna // Experimental Cell Research. - 2016. -Vol. 343, № 2. - P. 237-247.

222. Reduced neuroprotective potential of the mesenchymal stromal cell secretome with ex vivo expansion, age and progressive multiple sclerosis / P. Sarkar [et al.] // Cytotherapy. - 2018. - Vol. 20, № 1. - P. 21-28.

223. Regulatory T-cell generation and kidney allograft tolerance induced by mesenchymal stem cells associated with indoleamine 2,3-dioxygenase expression / W. Ge [et al.] // Transplantation. - 2010. - Vol. 90, № 12. - P. 1312-1320.

224. Research Progress on Stem Cell Therapies for Articular Cartilage Regeneration / S. Jiang [et al.] // Stem Cells Int. - 2021. - Vol. 2021 - P. 8882505.

225. Rheumatoid Synovial Fluids Regulate the Immunomodulatory Potential of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Through a TNF/NF-KB-Dependent Mechanism / S. Sayegh [et al.] // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10 - P. 1482.

226. Role of stem cell therapies in treating chronic wounds: A systematic review / A.C. Raghuram [et al.] // World J Stem Cells. - 2020. - Vol. 12, № 7. - P. 659-675.

227. Roles of GSK3 in metabolic shift toward abnormal anabolism in cell senescence / Y.-M. Kim [et al.] // Ann N Y Acad Sci. - 2010. - Vol. 1201 - P. 65-71.

228. Rütten, S. Modulation of TNF-a, IL-1Ra and IFN-y in equine whole blood culture by glucocorticoids / S. Rütten, W. Schrödl, G. Abraham // Veterinary Immunology and Immunopathology. - 2019. - Vol. 210 - P. 1-5.

229. Same or not the same? Comparison of adipose tissue-derived versus bone marrow-derived mesenchymal stem and stromal cells / M. Strioga [et al.] // Stem Cells Dev. - 2012. - Vol. 21, № 14. - P. 2724-2752.

230. Sarraf, C.E. In vitro mesenchymal stem cell differentiation after mechanical stimulation / C.E. Sarraf, W.R. Otto, M. Eastwood // Cell Prolif. - 2011. - Vol. 44, № 1.

- P. 99-108.

231. Secretome from hypoxia-conditioned adipose-derived mesenchymal stem cells promotes the healing of gastric mucosal injury in a rodent model / X. Xia [et al.] // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. - 2018. - Vol. 1864, № 1. - P. 178-188.

232. Soluble mediators from mesenchymal stem cells suppress T cell proliferation by inducing IL-10 / S.-H. Yang [et al.] // Exp Mol Med. - 2009. - Vol. 41, № 5. - P. 315-324.

233. Spees, J.L. Mechanisms of mesenchymal stem/stromal cell function / J.L. Spees, R.H. Lee, C.A. Gregory // Stem Cell Res Ther. - 2016. - Vol. 7, № 1. - P. 125.

234. Stem cell conditioned medium improves acute lung injury in mice: in vivo evidence for stem cell paracrine action / L. Ionescu [et al.] // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2012. - Vol. 303, № 11. - P. L967-977.

235. Stromal cells protect against acute tubular injury via an endocrine effect / B. Bi [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2007. - Vol. 18, № 9. - P. 2486-2496.

236. Study the effects of mesenchymal stem cell conditioned medium injection in mouse model of acute colitis / S. Pouya [et al.] // International Immunopharmacology.

- 2018. - Vol. 54 - P. 86-94.

237. Targeting NF-kB signaling with polymeric hybrid micelles that co-deliver siRNA and dexamethasone for arthritis therapy / Q. Wang [et al.] // Biomaterials. - 2017.

- Vol. 122 - P. 10-22.

238. The Clinical Trials of Mesenchymal Stem Cell Therapy in Skin Diseases: An Update and Concise Review / A. Golchin [et al.] // Curr Stem Cell Res Ther. - 2019.

- Vol. 14, № 1. - P. 22-33.

239. The Current Status of Mesenchymal Stromal Cells: Controversies, Unresolved Issues and Some Promising Solutions to Improve Their Therapeutic Efficacy / D. Garcia-Bernal [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2021. - Vol. 9 - P. 650664.

240. The Healing Effects of Conditioned Medium Derived from Mesenchymal Stem Cells on Radiation-Induced Skin Wounds in Rats / J. Sun [et al.] // Cell Transplant.

- 2019. - Vol. 28, № 1. - P. 105-115.

241. The Immunomodulatory Functions of Mesenchymal Stromal/Stem Cells Mediated via Paracrine Activity / Y. Zhou [et al.] // J Clin Med. - 2019. - Vol. 8, № 7. -P. 1025.

242. The mesenchymal stem cell secretome: A new paradigm towards cell-free therapeutic mode in regenerative medicine / P.K. L [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2019. - Vol. 46 - P. 1-9.

243. The Mood Stabilizers Valproic Acid and Lithium Enhance Mesenchymal Stem Cell Migration via Distinct Mechanisms / L.-K. Tsai [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2010. - Vol. 35, № 11. - P. 2225-37.

244. The neuroprotective effect of erythropoietin-transduced human mesenchymal stromal cells in an animal model of ischemic stroke / G.-W. Cho [et al.] // Brain Research. - 2010. - Vol. 1353 - P. 1-13.

245. Therapeutic effects of human adipose stem cell-conditioned medium on stroke / Yu.J. Cho [et al.] // Journal of Neuroscience Research. - 2012. - Vol. 90, № 9. -P. 1794-802.

246. Therapeutic potential of adipose stem cell-derived conditioned medium against pulmonary hypertension and lung fibrosis / A. Rathinasabapathy [et al.] // Br J Pharmacol. - 2016. - Vol. 173, № 19. - P. 2859-2879.

247. Therapeutic potential of mesenchymal stem/stromal cell-derived secretome and vesicles for lung injury and disease / A. Liu [et al.] // Expert Opin Biol Ther. - 2020.

- Vol. 20, № 2. - P. 125-140.

248. Thirabanjasak, D. Angiomyeloproliferative lesions following autologous stem cell therapy / D. Thirabanjasak, K. Tantiwongse, P.S. Thorner // J Am Soc Nephrol.

- 2010. - Vol. 21, № 7. - P. 1218-1222.

249. Transplantation of mesenchymal stem cells preconditioned with diazoxide, a mitochondrial ATP-sensitive potassium channel opener, promotes repair of myocardial infarction in rats / X. Cui [et al.] // Tohoku J Exp Med. - 2010. - Vol. 220, № 2. - P. 139147.

250. Transplantation of placenta-derived mesenchymal stem cells in the EAE mouse model of MS / Y. Fisher-Shoval [et al.] // J Mol Neurosci. - 2012. - Vol. 48, № 1.

- P. 176-184.

251. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells / K. Le Blanc [et al.] // The Lancet. - 2004. -Vol. 363, № 9419. - P. 1439-41.

252. Treatment of Severe COVID-19 Patients Using Secretome of Hypoxia-Mesenchymal Stem Cells in Indonesia - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04753476. - Дата доступа: 29.09.2021.

253. Tumor necrosis factor alpha decreases, and interleukin-10 increases, the sensitivity of human monocytes to dexamethasone: potential regulation of the glucocorticoid receptor / D. Franchimont [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1999. -Vol. 84, № 8. - P. 2834-2839.

254. Uccelli, A. Mesenchymal stem cells in health and disease / A. Uccelli, L. Moretta, V. Pistoia // Nature Reviews Immunology. - 2008. - Vol. 8 - P. 726-736.

255. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cell extracts ameliorate atopic dermatitis in mice by reducing the T cell responses / J. Song [et al.] // Scientific Reports.

- 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 6623.

256. Valproic Acid and Lithium Meditate Anti-Inflammatory Effects by Differentially Modulating Dendritic Cell Differentiation and Function / S.-J. Leu [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2017. - Vol. 232, № 5. - P. 1176-1186.

257. Valproic Acid Enhances iPSC Induction From Human Bone Marrow-Derived Cells Through the Suppression of Reprogramming-Induced Senescence / X. Chen [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2016. - Vol. 231, № 8. - P. 1719-1727.

258. Wang, H. Glycogen synthase kinase 3: A point of convergence for the host inflammatory response / H. Wang, J. Brown, M. Martin // Cytokine. - 2011. - Vol. 53, № 2. - P. 130-140.

259. Zhang, X. Protective Effects of Erythropoietin towards Acute Lung Injuries in Rats with Sepsis and Its Related Mechanisms / X. Zhang, S. Dong // Ann Clin Lab Sci. - 2019. - Vol. 49, № 2. - P. 257-264.

ПРИЛОЖЕНИЕ А. КОПИЯ ПАТЕНТА НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

Ж ФШДШР^

НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

№ 2747024

Композиции с противовоспалительной и иммуносупрсссивной активностью на основе секрегома мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток и способ ее получения

Патентообладатель: Общество с ограниченной ответственностью «Центр клеточных технологий Бирюч» (КИ)

Авторы: Бурда Юрий Евгеньевич (IШ), Голубинскан Полина Александровна (Я С ), Пузанов Максим Викторович (Я11), Рябчинский Андрей Николаевич (1111), Кошренко Юрий Владимирович (ЯП), Куликовский Владимир Федорович (Ш1), Надеждин Сергей Викторович (К II)

Заявка №2020117676

Приоритет изобретения 28 мая 2020 г. Дата государственной регистрации в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 23 апреля 2021 г. Срок действия исключительного права на изобретение истекает 28 мая 2040 г.

Руководитель Федеральной службы по интеллектуальной собственности

Г. 11. Ивлиев