Фармакологическое исследование цитопротекторного действия нейротропных пептидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Сафарова, Эльмира Рафиговна

• Сафарова, Эльмира Рафиговна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сафарова, Эльмира Рафиговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы повреждения нейронов при ишемическом инсульте

1.1.1. Нарушение мозгового кровообращения и повреждение нейронов

1.1.2. Некротические и апоптотические процессы при ишемии головного мозга

1.1.3. Метаболические реакции, приводящие к повреждению нейронов при ишемии головного мозга

1.2. Модели повреждения нейронов in vitro

1.2.1. Методы определения жизнеспособности клеток в культуре

1.2.2. Модель депривации кислорода и глюкозы

1.2.3. Модель глутаматной эксайтотоксичности

1.2.4. Модель окислительного стресса

1.2.5. Модель повреждения нейронов, вызванного недостатком ростовых факторов

1.3. Исследование пептидных нейропротёкторов на моделях повреждения нейронов in vitro

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

И.1. Материалы

II.2. Методы исследования

11.2.1. Культивирование клеток PC

11.2.2. Повреждение клеток РС12 различными стимулами 63 И.2.3. Определения жизнеспособности клеток в культуре

11.2.4. Определение интенсивности белкового синтеза в культивируемых клетках

11.2.5. Определение продуктов деградации семакса в культуре клеток PC

11.2.6. Определение количества АТФ в клетках PC

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

III. 1. Моделирование повреждения нейронов с использованием культуры клеток PC

III. 1.1. Модель окислительного стресса

III. 1.2. Модель депривации ростовых и факторов

III.2. Сравнение методов определения жизнеспособности клеток в культуре

Ill. 3. Защитное действие пептидных нейропротекторов на клетки PC в условиях окислительного стресса

111.3.1. Влияние семакса и церебролизина на выживаемость дифференцированных и недифференцированных клеток PC

111.3.2. Влияние времени внесения семакса и церебролизина на выживаемость клеток

111.3.3. Влияние ингибирования синтеза белков на цитопротекторную активность семакса и церебролизина

111.3.4. Устойчивость цитопротекторного действия семакса и церебролизина в культуре клеток PC

111.3.5. Влияние семакса и церебролизина на способность клеток дифференцироваться после окислительного стресса

III.4. Влияние семакса и церебролизина на уровень АТФ в клетке после окислительного стресса

III. 5. Совместное действие семакса и церебролизина на выживаемость культивируемых клеток PC

111.6. Цитопротекторная активность фрагментов семакса

111.7. Сравнение эффективности защитного действия различных нейропротекторов в культуре клеток PC

III. 8 Влияние семакса и церебролизина на выживаемость клеток PC при депривации сыворотки и ростовых факторов

III.9. Дифференцирующее действие церебролизина на культивируемые клетки РС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическое исследование цитопротекторного действия нейротропных пептидов»

Рост числа инсультов головного мозга среди трудоспособного населения нашей страны является на данный момент одной из самых острых проблем отечественного здравоохранения. Согласно данным, приведенным на научно-практической конференции «Лечение ишемии мозга» (10 декабря 2001, Москва), по распространенности инсультов и смертности от него Россия занимает второе место в Европе. Снижение трудоспособности в результате инсульта составляет по разным данным от 40 до 80%.

Важная информация о патологических процессах, происходящих при ишемическом инсульте, и о влиянии на них нейропротекторов, была получена в исследованиях на животных, у которых экспериментально вызывали ишемию мозга. В настоящее время, во многом благодаря этим исследованиям, выявлена сложная цепь метаболических и клеточных реакций, вызываемых нарушением мозгового кровообращения. Установлено, что индукторами гибели нейронов при ишемии мозга являются резкое падение уровня кислорода и глюкозы в нервной ткани, лактатацидоз, глутаматная эксайтотоксичность, окислительный стресс, и снижение уровня синтеза ростовых факторов.

Для исследования молекулярных событий, лежащих в основе повреждения нейронов при ишемии, используются первичные культуры нейронов, а также некоторые культуры трансформированных клеток. К последним относится и культура клеток феохромоцитомы крысы PC 12, отличающаяся способностью к нейрональной диференцировке под действием фактора роста нервов (ФРН) [101]. При работе с клеточными моделями приходится, однако, учитывать то, что в них не удается воспроизвести все процессы, происходящие в нейронах при ишемии мозга. Как правило, речь идет о моделировании отдельных этапов ишемическо-го каскада: глутаматной экайтотоксичности, окислительного стресса, снижения синтеза ростовых факторов. Исследования на этих моделях позволили достичь значительного прогресса в установлении факторов, определяющих устойчивость нейронов к действию повреждающих стимулов. Клеточные модели также достаточно активно используются при исследовании нейропротекторов. Они позволяют выяснить, связана ли нейропротекторная активность исследуемого вещества с его прямым защитным действием на нейроны, и какими механизмами обусловлено это действие.

Серьезной методической проблемой при работе с клеточными моделями является выбор метода определения жизнеспособности клеток в культуре. Это один из основных показателей, по которому определяется количество поврежденных клеток и оценивается эффективность защитного действия исследуемых веществ на клетку. Наиболее часто для этих целей применяют окрашивание клеток солями тетразолия (МТТ) и трипановым синим, а также определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в среде культивирования. Однако проведенный нами анализ литературных данных показал, что, во многих случаях, используемые методы определения жизнеспособности клеток не позволяют получать объективную информацию о типе (апоптотический/некротический), характере и степени повреждения клеток в культуре. Таким образом, в настоящее время методические подходы, используемые для исследования нейропротекторов в моделях in vitro, следует считать еще недостаточно хорошо разработанными.

Важным направлением в лечении ишемических инсультов является нейропротектор-ная терапия, направленная на предотвращение гибели нейронов. В настоящее время известно несколько десятков препаратов с нейропротекторной направленностью действия, однако, лишь единицы из них получили широкое распространение. К таким препаратам, в первую очередь, следует отнести ноотропные средства пептидной природы церебролизин и семакс. Семакс создан на основе ноотропного пептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (аналог АКТГ4-7, семакс) [2]. В исследованиях на первичной культуре глии из мозга крысы было показано, что семакс увеличивает уровень мРНК фактора роста нервов и нейротрофического фактора, выделенного из мозга (brain derived neurotrofic factor, BDNF). [258]. Церебролизин, представляющий собой белковый гидролизат мозга свиньи (смесь пептидов, аминокислот и микроэлементов), сам обладает нейротрофической активностью [112]. В моделях ишемии мозга in vivo церебролизин и семакс демонстрировали ярко выраженные нейропротекторные свойства [11, 126]. К сожалению, сведения о механизмах их действия на молекулярном и клеточном уровнях пока недостаточны. В этой связи представляют особый интерес исследования этих препаратов на различных моделях повреждения нейронов.

Целью данной работы было исследование действия пептидных нейропротекторов семакса и церебролизина на выживаемость нейрональных клеток в культуре в условиях окислительного стресса и дефицита ростовых факторов. Для моделирования гибели нейронов использовали культуру клеток феохромоцитомы крысы PC 12. Цитопротекторную активность исследуемых веществ оценивали методом двойного окрашивания клеток флуоресцентными красителями, позволяющим выявлять повреждения клеток апоптотического и некротического типа. Исследовали влияние семакса и церебролизина на выживаемость клеток в культуре, уровень АТФ в клетке после окислительного стресса, и способность этих препаратов вызывать дифференцировку клеток PC 12.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сафарова, Эльмира Рафиговна

Эти выводы хорошо согласуются с данными, полученными на моделях язвообразова-ния in vivo. В работе [12] авторы отмечают, что «.протекторные и лечебные свойства семакса, наблюдаемые в эксперименах на животных, сопоставимы с таковыми Pro-Gly-Pro. Однако, противоязвенный эффект семакса проявляется в гораздо меньших дозах (50 мкг/кг), чем эффект Pro-Gly-Pro (1 мг/кг), то есть скорее всего определяется действием семакса в целом, а не только результатом его протеолиза до Pro-Gly-Pro".

Таким образом, можно предположить, что ноотропные и нейропротекторные свойства семакса ассоциированы с разными частями молекулы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе исследовалось влияние ФРН и нейропротекторов пептидной природы цереб-ролизина и семакса на выживаемость культивируемых дифференцированных и недифференцированных клеток феохромоцитомы крысы PC 12 при действии повреждающих стимулов. Показано, что в условиях окислительного стресса в культуре PC 12 преобладают некротические процессы, а в условиях дефицита ростовых факторов - апоптотические. При этом культура дифференцированных клеток PC 12 обладала большей устойчивостью к действию этих повреждающих стимулов, по сравнению с культурой недифференцированных клеток.

Сравнительный анализ методов определения жизнеспособности клеток выявил преимущество метода двойного окрашивания флуоресцентными ядерными красителями Хех-стом и иодидом пропидия, для оценки цитопротекторной активности исследуемых веществ. Этот метод позволял не только количественно определять жизнеспособность клеток в культуре, но и дифференцировать характер повреждений (апоптотические/некротические).

С помощью данного метода установлено, что семакс, ФРН и церебролизин увеличивали выживаемость клеток PC 12 при внесении в среду культивирования сразу после окислительного стресса [19]. Кроме того, все исследуемые вещества увеличивали способность клеток PC 12 дифференцироваться после окислительного стресса. При этом церебролизин и ФРН, в отличие от семакса, предотвращали некротическое повреждение клеток и при предварительном внесении - за 6 или 24ч до окислительного стресса. В экспериментах с ингибитором синтеза белка циклогексимидом показано, что цитопротекторная активность семакса, ФРН и церебролизина не опосредована индукцией синтеза белков. Следовательно, защитные свойства ФРН при предварительном внесении не связаны с его способностью индуцировать дифференцировку клеток РС12.

Установлено, что цитопротекторное действие семакса, ФРН и церебролизина не связано предотвращением падения уровня внутриклеточного АТФ, происходящего при окислительном стрессе. Следовательно, действие этих веществ направлено события, происходящие после снижения содержания макроэргов в клетке.

Исследование динамики процесса повреждения клеток при окислительном стрессе показало, что в присутствии церебролизина и семакса характер повреждений клеток в культуре изменяется со временем. Часть поврежденных клеток с некротическими признаками в ходе культивирования с нейропротекторами приобретает способность трансформироваться в апоптотические клетки. Апоптотический характер повреждений в таких клетках подтверждается экспериментами с ингибитором апоптотических протеаз (каспаз).

Показано, что совместное добавление семакса, ФРН и церебролизина в среду культивирования при окислительном стресе не приводило к увеличению их цитопротекторной активности, тогда как при одновременном внесении указанных веществ с ингибитором ПАРП 3-АБ наблюдали аддитивный эффект.

При исследовании стабильности семакса, проводимого с использованием радиоактив-номеченного пептида, установлено, что время полужизни пептида в среде с сывороткой составляет 2ч. При этом основными продуктами деградации являлись пептид His-Phe-Pro-Gly-Рго и Pro-Gly-Pro. В связи с этим было проведено тестирование фрагментов семакса на цито-протекторную активность. Оказалось, что среди всех протестированных пептидов, наибольшую активность проявлял, С-концевой фрагмент семакса Pro-Gly-Pro. Эффективность его цитопротекторного действия (оценивали по значениям IC50) оказалась на два порядка выше, чем семакса. Однако культивирование в условиях, при которых дегрдация пептида была сильно замедлена (в бессывороточной среде), не приводило к изменению активности семакса. Следовательно, циторотекторное действие семакса не связано с его деградацией до три-пептида Pro-Gly-Pro, обладающего более высокой активностью, оно свойственно для интакт-ного пептида.

С использованием модели повреждения нейронов при окислительном стрессе было проведено тестирование активности различных нейропротекторов. Показано, что в данной модели пирацетам не проявляет защитное действие на клетки PC 12, что согласуется с ранее полученными данными. Анализ концентрационных зависимостей выявил три группы веществ с различающимися механизмами действия: 1) семакс и Pro-Gly-Pro, 2) церебролизин и ФРН и 3) 3-АБ и танакан. Эти результаты хорошо согласуются с другими данными, полученными в работе. В частности, было показано, что на моделе окислительного стресса ФРН и церебролизин проявляли защитное действие при предварительном внесении, тогда как семакс был неактивен. Также показано, что церебролизин, как и ФРН вызывает дифференцировку клеток PC 12 и увеличивает выживаемость клеток в условиях депривации ростовых факторов. Семакс таким действием не обладает [246].

Более того, выявлено, что активность семакса и Pro-Gly-Pro в культуре дифференцированных клеток РС12 в 300 раз превышает таковую в культуре недифференцированных клеток. В случаае церебролизина активности различаются всего в 2 раза. Это указывает на наличие высокой селективности действия семакса по отношению к клеткам нейронального типа.

Таким образом, механизмы действия семакса и церебролизина в условиях окислительного стресса различаются. На основании полученных результатов было сделано предположение, что цитопротекторное действие церебролизина может быть связано с наличием в препарате компонентов, обладающих ФРН-подобной активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сафарова, Эльмира Рафиговна, 2003 год

1. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф. и др. Ноотропный аналог адрено-кортикотропина 4-10 Семакс (15-летний опыт разработки и изучения).//Журнал Высшей Нервной Деятельности им. И.П. Павлова. 1997.Т.-47, №2. с.420-430.

2. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Ляпина J1.A., Самонина Г.Е. Регуляторная активность простейших пролинсодержащих пептидов PG, GP, PGP и GPGG и возможные источники их биосинтеза.//Биохимия. 1998. т.63,№2. с.149-155.

3. Биолан в эксперименте и клинической практике. С-Пб. 2000.

4. Боголепов Н.Н., Бурд Г.С. Материалы VII Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров.Москва. 1981. Т.2. с.32-35.

5. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. п/р. Т.М.Турпаева, из-во МГУ. Москва. 1998

6. Воронина Т.А., Островская Р.У., Гудашева Т.А. 4-ый Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Тезисы. Москва. 1997. с.251.

7. Воронина Т.А, Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые про-блемы//Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. т.61,.№4. с.3-9.

8. Гривенников И.А., Долотов О.В., Гольдина Ю.И. Факторы пептидной природы в процессах пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности клеток нервной системы млекопитающих//Молекулярная Биология 1999-т.ЗЗ-№1. с.120-6.

9. Гукасов В.М., Расулов М.М., Ефуни С.Н. и др. Характеристика антигипоксического действия пирацетама//Бюллетень Экспериментальной Медицины и Биологии. 1987. т.103, №6. с.683-5.

10. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга, Москва, Медицина, 2001.

11. Иванников И.О., Брехова М.Е., Самонина Г.Е. и др. Опыт применения пептида семкс при лечении язвы желудка.// Бюллетень Экспериментальной Медицины и Биологии. 2001. т. 134,№7. с.83-84.

12. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. Москва. "Гэотар-Мед". 2001.

13. Клюбин И.В., Гамалея И.A. NADPH оксидаза специализированный ферментативный комплекс для активного окислительного метаболизма.//Цитология. 1997. Т.39, №4-5. С.320-340.

14. Козловская Г.В., Калинина М.А., Клюшник Т.П. Предварительные результаты применения биолана у детей с психическими расстройствами .//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001. Т.101, №7. С.59-61.

15. Колтовер А.Н., Верещагин Н.В., Людковская И.Г., Моргунов В.А. Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения, Москва, Медицина, 1975.

16. Мясоедов Н.Ф., Скворцова В.И., Насонов E.JI и др. Изучение механизмов нейропро-тективного действия семакса в остром периоде ишемического инсульта.//Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова 1999. №5. с.15-31.

17. Сафарова Э.Р., Шрам С.И., Золотарев Ю.А., Мясоедов Н.Ф. Влияние противоин-сультного пептида семакса на выживание культивируемых клеток феохромоцитомы крысы при окислительном стрессе.//"Бюллетень экспериментальной биологии и медицины". 2003. В печати.

18. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов.//Биохимия. 2002. Т.67, №3. С.339-352.

19. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Чалисова Н.И., Окулов В.Б. Влияние пептидов головного мозга на клетки нервной ткани in vitro./Щитология. 1997. т.39, №7. с.571-576.

20. Хаспеков Л.Г., Клюшник Т.П., Дупин A.M. и др. Защитный эффект препарата биолан при ишемическом повреждении культивируемых клеток-зерен мозжечка.//Бюллетень Экспериментальной Медицины и Биологии 2002. т.133, №2. с.162-4.

21. Adams J.M., Cory S. Life-or-death decisions by the Bcl-2 protein family.//Trends Biochem. Sci. 2001. Vol.26, №1. P.61-6.

22. Ahlemeyer В., Glaser A., Schaper C. et al. The 5-HT1A receptor agonist Bay x 3702 inhibits apoptosis induced by serum deprivation in cultured neurons.//Eur. J. Pharmacol. 1999. Vol.370, №2. P.211-6.

23. Althaus F.R., Richter C. ADP-ribosylation of proteins: enzymology and biochemical significance. Molecular Biology, Biochemestry and Biophysics 1987. vol.37. Springer-Verlag.

24. Ambron R.T., Walters E.T. Priming events and retrograde injury signals. A new perspective on the cellular and molecular biology of nerve regeneration.//Mol. Neurobiol. 1996. Vol.13, №1.P.61-79.

25. Andreeva N.A., Stel'mashuk E.V., Isaev N.K. et al. Neuroprotective properties of nootropic dipeptide GVS-111 in in vitro oxygen-glucose deprivation, glutamate toxicity and oxidative stress.//Bull. Exp. Biol. Med. 2000. Vol.130, №10. P.969-72.

26. Astrup J., Siesjo B.K., Symon L. Thresholds in cerebral ischemia the ischemic penumbra.//Stroke. 1981. Vol.12, №6.p.723-5.

27. Bal-Price A., Brown G.C. Nitric-oxide-induced necrosis and apoptosis in PC 12 cells mediated by mitochondria.//.!. Neurochem. 2000. Vol.75, №4. P. 1455-64.

28. Barde Y.A. Trophic factors and neuronal survival.//Neuron. 1989. Vol.2. P.1525-34.

29. Bassan M., Zamostiano R., Davidson A. et al. Complete sequence of a novel protein containing a femtomolar-activity-dependent neuroprotective peptide.//J. Neurochem. 1999. Vol.72, №3.P.1283-93.

30. Batistatou A., Merry D.E., Korsmeyer S J., Greene L.A. Bcl-2 affects survival but not neuronal differentiation of PC12 cells.//! Neurosci. 1993. Vol.13, №10. P.4422-8.

31. Beetsch J.W., Park T.S., Dugan L.L. et all. Xanthine oxidase-derived superoxide causes reoxygenation injury of ischemic cerebral endothelial cells.//Brain Res. 1998. Vol.786, №1-2. P.89-95.

32. Beni-Adani L., Gozes I., Cohen Y. et al. A peptide derived from activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) ameliorates injury response in closed head injury in mice.//J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. Vol.296, №1. P.57-63.

33. Benveniste H., Jorgensen M.B., Diemer N.H. et al. Calcium accumulation by glutamate receptor activation is involved in hippocampal cell damage after ischemia.//Acta Neurol. Scand. 1988. Vol.78, №6. P.529-36.

34. Berridge M.V., Tan A.S., Hilton C.J. Cyclic adenosine monophosphate promotes cell survival and retards apoptosis in a factor-dependent bone marrow-derived cell line.//Exp. Hematol. 1993. Vol.21, №2. P.269-76.

35. Bhat R.V., DiRocco R., Marcy V.R. et al. Increased expression of IL-lbeta converting enzyme in hippocampus after ischemia: selective localization in microglia.//.!. Neurosci. 1996. Vol.16, №13. P.4146-54.

36. Boix J., Fibla J., Yuste V. Et al. Serum deprivation and protein synthesis inhibition induce two different apoptotic processes in N18 neuroblastoma cells.//Exp. Cell. Res. 1998. Vol.238, №2. P.422-9.

37. Bonizzi G., Piette J., Merville M.P., Bours V. Cell type-specific role for reactive oxygen species in nuclear factor-kappaB activation by interleukin-1.//Biochem. Pharmacol. 2000. vol.59, №l.p.7-ll.

38. Brambilla L., Sestili P., Guidarelli A. et al. Electron transport-mediated wasteful consumption of NADH promotes the lethal response of U937 cells to tert-butylhydroperoxide.//J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. Vol.284, №3. P.l 112-21.

39. Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide mediates glutamate-linked enhancement of cGMP levels in the cerebellum.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. Vol.86, №22. P.9030-3.

40. Bredt D.S., Snyder S.H. Isolation of nitric oxide synthetase, a calmodulin-requiring enzyme.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. Vol.87, №2. P.682-5.

41. Bredt D.S., Glatt C.E., Hwang P.M. et al. Nitric oxide synthase protein and mRNA are discretely localized in neuronal populations of the mammalian CNS together with NADPH diaphorase.//Neuron. 1991. Vol.7, №4. P.615-24.

42. Brenneman D.E., Eiden L.E. Vasoactive intestinal peptide and electrical activity influence neuronal survival.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. Vol.83, №4. P.l 159-62.

43. Brenneman D.E., Neale E.A., Foster G.A. et al. Nonneuronal cells mediate neurotrophic action of vasoactive intestinal peptide.//J. Cell. Biol. 1987. Vol. 104, №6. P. 1603-10.

44. Brenneman D.E., Gozes I. A femtomolar-acting neuroprotective peptide.//J. Clin. Invest. 1996. Vol.97, №10. P.2299-307.

45. Calderon F.H., Bonnefont A., Munoz F.J. et al. PC12 and neuro 2a cells have different susceptibilities to acetylcholinesterase-amyloid complexes, amyloid25-35 fragment, glutamate, and hydrogen peroxide.//! Neurosci. Res. 1999. Vol.56, №6. P.620-31.

46. Cardell M., Koide Т., Wieloch T. Pyruvate dehydrogenase activity in the rat cerebral cortex following cerebral ischemia.//J. Cereb. Blood Flow Metab. 1989. Vol.9, №3. P.350-7.

47. Charriaut-Marlangue C., Aggoun-Zouaoui D., Represa A., Ben-Ari Y. Apoptotic features of selective neuronal death in ischemia, epilepsy and gpl20 toxicity.//Trends Neurosci. 1996. Vol.19, №3.p.l09-14.

48. Charriaut-Marlangue C., Margaill I., Represa A. et al. Apoptosis and necrosis after reversible focal ischemia: an in situ DNA fragmentation analysis.//! Cereb. Blood Flow Metab.1996. Vol.16, №2. P. 186-94.

49. Chen J., Zhu R.L., Nakayama M. Et al. Expression of the apoptosis-effector gene, Bax, is up-regulated in vulnerable hippocampal CA1 neurons following global ischemia.//J. Neurochem. 1996. Vol.67, №1. P.64-71.

50. Chen J., Graham S.H., Nakayama M. Et al. Apoptosis repressor genes Bcl-2 and Bcl-x-long are expressed in the rat brain following global ischemia.//J. Cereb. Blood Flow Metab.1997. Vol.17, №1.P.2-10.

51. Choi D.W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system.//Neuron. 1988. Vol.1, №8. P.623-34.

52. Choi D.W. Excitotoxic cell death.//J. Neurobiol. 1992. Vol.23, №9. P.1261-76.

53. Clarke P.G. Developmental cell death: morphological diversity and multiple mechanisms.//Anat. Embryol. (Berl). 1990. Vol.181, №3.p. 195-213.

54. Cosi C., Suzuki H., Milani D. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase: early involvement in glutamate-induced neurotoxicity in cultured cerebellar granule cells.//J. Neurosci. Res. 1994. Vol.39, №l.P.38-46.

55. Csernansky C.A., Canzoniero L.M., Sensi S.L. et al. Delayed application of aurintricarboxylic acid reduces glutamate-induced cortical neuronal injury .//J. Neurosci. Res. 1994. Vol.38, №l.P.101-8.

56. Cummins T.R., Agulian S.K., Haddad G.G. Oxygen tension clamp around single neurons in vitro: a computerized method for studies on 02 deprivation.//!. Neurosci. Methods. 1993. Vol.46, №3. P. 183-9.

57. Dalkara Т., Moskowitz M.A. Neurotoxic and neuroprotective roles of nitric oxide in cerebral ischaemia.//Int. Rev. Neurobiol. 1997. Vol.40. P.319-36.

58. Dawson V.L., Dawson T.M., London E.D. et al. Nitric oxide mediates glutamate neurotoxicity in primary cortical cultures.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. Vol.88, №14. P.6368-71.

59. Desagher S., Glowinski J., Premont J. Pyruvate protects neurons against hydrogen peroxide-induced toxicity .//J. Neurosci. 1997. Vol.17, №23. P.9060-7.

60. Deviatkina T.A., Vazhnichaia E.M., Lytsenko R.V. Characteristics of lipid peroxidation in various tissues during acute stress and its correction by pyracetam and cerebrolysin.//Eksp. Klin. Farmakol. 2000. Vol.63, №4. P.38-41.

61. Dietrich W.D., Busto R., Yoshida S., Ginsberg M.D. Histopathological and hemodynamic consequences of complete versus incomplete ischemia in the rat.//J. Cereb. Blood Flow Metab. 1987. Vol.7, №3.P.300-8.

62. Dimmeler S., Haendeler J., Nehls M., Zeiher A.M. Suppression of apoptosis by nitric oxide via inhibition of interleukin-1 beta-converting enzyme (ICE)-like and cysteine protease protein (CPP)-32-like proteases.//! Exp. Med. 1997. Vol.185, №4. P.601-7.

63. Dubinsky J.M., Kristal B.S., Elizondo-Fournier M. An obligate role for oxygen in the early stages of glutamate-induced, delayed neuronal death.// J. Neurosci. 1995. Vol.l 5, №11. P.7071-8.

64. Dun N.J., Miyazaki Т., Tang H., Dun E.C. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide immunoreactivity in the rat spinal cord and medulla: implication of sensory and autonomic functions.//Neurosci. 1996. Vol.73. P.881-887.

65. Duriez P.J., Shah G.M. Cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase: a sensitive parameter to study cell death.//Biochem. Cell. Biol. 1997. Vol.75, №4. P.337-49.

66. Eliasson M.J., Sampei K., Mandir A.S. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia.//Nat. Med. 1997. Vol.3, №10. P. 108995.

67. Endres M., Wang Z.Q., Namura S. et al. Ischemic brain injury is mediated by the activation of poly(ADP-ribose)polymerase.//J. Cereb. Blood. Flow Metab. 1997. Vol.17, №11. P.l 143-51.

68. Fisher M., Takano К. In: Ballierie's clinical neurology, cerebrovascular disease (Hachinski V. Ed.). London 1995.p.279-296.

69. Francis-Turner L., Valouskova V. Nerve grows factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast grows factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-fornix transection: short-term study.//Neurosci. Lett. 1996. Vol.202. P. 1-4.

70. Francis-Turner L., Valouskova V., Mokry J. Long-term effect of NGF, b-FGF and Cerebrolysin on the spatial memory after fimbria-fornix lesion in rats.//J. Neural. Transm. 1996. Vol.47. P.277.

71. Froissard P., Duval D. Cytotoxic effects of glutamic acid on PC 12 cells.//Neurochem. Int. 1994. Vol.24, №5. P.485-93.

72. Froissard P., Monrocq H., Duval D. Role of glutathione metabolism in the glutamate-induced programmed cell death of neuronal-like PC12 cells.//Eur. J. Pharmacol. 1997. Vol.326, №1. P.93-9.

73. Fujisawa H., Dawson D., Browne S.E. et al. Pharmacological modification of glutamate neurotoxicity in vivo.//Brain Res. 1993. Vol.26, №1. P.73-8.

74. Gabryel В., Pudelko A., Trzeciak H.I., Cieslik P. Effect of nebracetam on content of high-energy phosphates and morphometry of rat astrocytes in vitro. Comparison with piracetam.//Acta. Pol. Pharm. 2000. Vol.57, №4. P.289-98.

75. Garthwaite J., Garthwaite G., Palmer R.M., Moncada S. NMDA receptor activation induces nitric oxide synthesis from arginine in rat brain slices.//Eur. J. Pharmacol. 1989. Vol.172, №4-5. P.413-6.

76. Giancotti F.G., Stepp M.A., Suzuki S. et al. Proteolytic processing of endogenous and recombinant beta 4 integrin subunit.//J. Cell Biol. 1992. Vol.l 18, №4. P.951-9.

77. Goering P.L., Thomas D., Rojko J.L., Lucas A.D. Mercuric chloride-induced apoptosis is dependent on protein synthesis.//Toxicol. Lett. 1999. Vol.105, №3. P.157-168.

78. Goldberg M.P., Weiss J.H., Pham P.C., Choi D.W. N-methyl-D-aspartate receptors mediate hypoxic neuronal injury in cortical culture.//! Pharmacol. Exp. Ther. 1987. Vol.243, №2. P.784-91.

79. Goldberg M.P., Choi D.W. Combined oxygen and glucose deprivation in cortical cell culture: calcium-dependent and calcium-independent mechanisms of neuronal injury.//J. Neurosci. 1993. Vol.13, №8. P.3510-24.

80. Goldberg M.P., Strasser U., Dugan L.L. Neuroprotective agents and cerebral ischemia. Academic Press Limited. 1997.chapter 4. P.69-93.

81. Gonzalez M.E., Francis L., Castellano O. Antioxidant systemic effect of short-term Cerebrolysin administration. //J. Neural. Transm. Suppl. 1998. Vol.53. P.333-41.

82. Gonzalez-Zulueta M., Ensz L.M., Mukhina G. et al. Manganese superoxide dismutase protects nNOS neurons from NMDA and nitric oxide-mediated neurotoxicity.//!. Neurosci.1998. Vol.18, №6. P.2040-55.

83. Gozes I., Lilling G., Glazer R. et al. Superactive lipophilic peptides discriminate multiple vasoactive intestinal peptide receptors./Л. Pharmacol. Exp. Ther. 1995. Vol.273, №1. P. 161-7.

84. Gozes I., Bardea A., Reshef A. et al. Neuroprotective strategy for Alzheimer disease: intranasal administration of a fatty neuropeptide.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol.93, №1. P.427-32.

85. Gozes I., Perl 0., Giladi E. et al. Mapping the active site in vasoactive intestinal peptide to a core of four amino acids: neuroprotective drug design.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol.96, №7. P.4143-8.

86. Gozes I., Giladi E., Pinhasov A. et al. Activity-dependent neurotrophic factor: intranasal administration of femtomolar-acting peptides improve performance in a water maze.//J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol.293, №3. P.1091-8.

87. Gozes I. Neuroprotective peptide drug delivery and development: potential new therapeutics.//Trends Neurosci. 2001. Vol.24, №12. P.700-5.

88. Greene L.A., Tischler A.S. Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenal pheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1976. Vol.73, №7. P.2424-8.

89. Green D., Kroemer G. The central executioners of apoptosis: caspases or mitochondria?//Trends Cell. Biol. 1998. Vol.8, №7. P.267-71.

90. Gressens P., Besse L., Robberecht P. et al. Neuroprotection of the developing brain by systemic administration of vasoactive intestinal peptide derivatives.//.!. Pharmacol. Exp. Ther.1999. Vol.288, №3. P.1207-13.

91. Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M. et al. Activation of mitogen-activated protein kinase by H202. Role in cell survival following oxidant injury.//J. Biol. Chem. 1996. Vol.271, №8. P.4138-42.

92. Gwag B.J., Lobner D. Blockade of glutamate receptors unmasks neuronal apoptosis after oxygen-glucose deprivation in vitro.//Neurosci. 1995. Vol.68, №3. P.615-8.

93. Gwag B.J., Canzoniero L.M.T., Sensi S.L. et al. Calcium ionophores can induce either apoptosis or necrosis in cultured cortical neurons.//Neurosci. 1999. Vol.90. P.1339-1348.

94. Hagberg H., Andersson P., Lacarewicz J. et al. Extracellular adenosine, inosine, hypoxanthine, and xanthine in relation totissue nucleotides and purines in rat striatum during transient ischemia.//! Neurochem. 1987. Vol.49, №1. P.227-31.

95. Halleck M.M., Richburg J.H., Kauffman F.C. Reversible and irreversible oxidant injury to PC12 cells by hydrogen peroxide.//Free Radic. Biol. Med. 1992. Vol.12, №2. P.137-44.

96. Hansen M.B., Nielsen S.E., Berg K. Re-examination and further development of a precise and rapid dye method for measuring cell growth/cell kill.//J. Immunol. Methods. 1989. Vol.119, №2. P.203-10.

97. Hartbauer M., Hutter-Paie В., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons.//J. Neural. Transm. 2001. Vol.108. P.459-473.

98. Hartbauer M., Hutter-Paie В., Windisch M. Effects of Cerebrolysin on the outgrowth and protection of processes of cultured brain neurons.//J. Neural. Transm. 2001. Vol.108, №5. P.581-92.

99. Hefti F. Grows factors and neurodegeneration. In: Calne D (ed) Neurodegenerative Diseases. Philadelphia: W.W. Saunders. 1994. P. 177-194.

100. Hengartner M.O., Horvitz H.R. Programmed cell death in Caenorhabditis elegans.//Curr. Opin. Genet. Dev. 1994. Vol.4, №4. P.581-6.

101. Herdegen Т., Skene P., Bahr M. The c-Jun transcription factor—bipotential mediator of neuronal death, survival and regeneration.//Trends Neurosci. 1997. Vol.20, №5. P.227-31.

102. Hill J.M., Lee S.J., Dibbern D.A. Jr. Pharmacologically distinct vasoactive intestinal peptide binding sites: CNS localization and role in embryonic growth.//,Neurosci. 1999. Vol.93. P.783-791.

103. Hille R. The reaction mechanism of oxomolybdenum enzymes.//Biochim. Biophys. Acta 1994. Vol.1184, №2-3. P.143-69.

104. Hinshaw D.B., Armstrong B.C., Burger J.M. et al. ATP and microfilaments in cellular oxidant injury.//Am. J. Pathol. 1988. Vol.132, №3. P.479-88.

105. Hinshaw D.B., Burger J.M., Miller M.T. et al. ATP depletion induces an increase in the assembly of a labile pool of polymerized actin in endothelial cells.//Am. J. Physiol. 1993. Vol.264, №5, Ptl.P.C 1171-9.

106. Hinshaw D.B., Miller M.T., Omann G.M. et al. A cellular model of oxidant-mediated neuronal injury.//Brain Res. 1993. Vol.615, №1. P. 13-26.

107. Hirai S., Kawasaki H., Yaniv M. et al. Degradation of transcription factors, c-Jun and c-Fos, by calpain.//FEBS Lett. 1991. Vol.287, №1-2. P.57-61.

108. Hirota H., Katayama Y., Kawamata T. et al. Inhibition of the high-affinity glutamate uptake system facilitates the massive potassium flux during cerebral ischaemia in vivo.//Neurol. Res. 1995. Vol.17, №2.p.94-6.

109. Hivert В., Cerruti C., Camu W. Hydrogen peroxide-induced motoneuron apoptosis is prevented by poly ADP ribosyl synthetase inhibitors.//Neuroreport. 1998. Vol.9, №8. P. 1835-8.

110. Hockenbery D.M., Oltvai Z.N., Yin X.M. et al. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis.//Cell. 1993. Vol.75, №2. P.241-51.

111. Hoyt K.R., Gallagher A.J., Hastings T.G., Reynolds IJ. Characterization of hydrogen peroxide toxicity in cultured rat forebrain neurons.//Neurochem. Res. 1997. Vol.22, №3. P.333-40.

112. Hutter-Paier В., Grygar E., Windisch M. Death of cultured telencephalon neurons induced by glutamate is reduced by the peptide derivative Cerebrolysin.//J. Neural. Transm.Suppl. 1996. Vol.47, P.267-73.

113. Hutter-Paier В., Steiner E., Windisch M. Cerebrolysin protects isolated cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia.//J. Neural. Transm. Suppl. 1998. Vol.53. P.351-61.

114. Hutter-Paier В., Grygar E., Fruhwirth M. et al. Further evidence that Cerebrolysin protects cortical neurons from neurodegeneration in vitro.//J. Neural. Transm. Suppl. 1998. Vol.53. P.363-72.

115. Hyslop P.A., Hinshaw D.B., Schraufstatter I.U. et al. Intracellular calcium homeostasis during hydrogen peroxide injury to cultured P388D1 cells.//J. Cell. Physiol. 1986. Vol.129, №3. P.356-66.

116. Iadecola С., Zhang F., Xu X. Inhibition of inducible nitric oxide synthase ameliorates cerebral ischemic damage.//Am. J. Physiol. 1995. Vol.268, №1, Pt 2. P.R286-92.

117. Isahara K., Ohsawa Y., Kanamori S. et al. Regulation of a novel pathway for cell death by lysosomal aspartic and cysteine proteinases.//Neuroscience. 1999. Vol.91, №1. P.233-49.

118. Ito Y., Nakashima S., Nozawa Y. Possible involvement of mitogen-activated protein kinase in phospholipase D activation induced by H202, but not by carbachol, in rat pheochromocytoma PC 12 cells.//! Neurochem. 1998. Vol.71,№6. P.2278-85.

119. Iwata-Ichikawa E., Kondo Y., Miyazaki I. et al. Glial cells protect neurons against oxidative stress via transcriptional up-regulation of the glutathione synthesis.//J. Neurochem. 1999. Vol.72, №6. P.2334-44.

120. Jabbar S.A., Twentyman P.R., Watson J.V. The MTT assay underestimates the growth inhibitory effects of interferons.//Br. J. Cancer. 1989. Vol.60, №4. P.523-8.

121. Jackson G.R., Werrbach-Perez K., Ezell E.L. et al. Nerve growth factor effects on pyridine nucleotides after oxidant injury of rat pheochromocytoma cells.//Brain Res. 1992. Vol.592, №1-2. P.239-48.

122. Johnson E.M. Jr, Deckwerth T.L. Molecular mechanisms of developmental neuronal death.//Annu. Rev. Neurosci. 1993. Vol.16. P.31-46.

123. Joseph J.A., Strain J.G., Jimenez N.D., Fisher D. Oxidant injury in PC12 cells~a possible model of calcium «dysregulation» in aging: I. Selectivity of protection against oxidative stress.//J. Neurochem. 1997. Vol.69, №3. P.l252-8.

124. Joshi M.S., Ponthier J.L., Lancaster J.R. Jr. Cellular antioxidant and pro-oxidant actions of nitric oxide.//Free Radic. Biol. Med. 1999. vol.27, №11-12. p.1357-66.

125. Jurlinc B.H., Hertz L. Ischemia-induced death of astrocytes and neurons in primary culture: pilfats in quantifying neuronal cell death.//Dev. Brain. Res. 1993. Vol.71, №2. P.239-246.

126. Kamata H., Tanaka С., Yagisawa H., Hirata H. Nerve growth factor and forskolin prevent H202-induced apoptosis in PC 12 cells by glutathione independent mechanism.//Neurosci. Lett. 1996. Vol.212, №3. P. 179-82.

127. Kamata H., Shibukawa Y., Oka S.I., Hirata H. Epidermal growth factor receptor is modulated by redox through multiple mechanisms. Effects of reductants and H202.//Eur. J. Biochem. 2000. Vol.267, №7. P. 1933-44.

128. Kanamori S., Waguri S., Shibata M. et al. Overexpression of cation-dependent mannose 6-phosphate receptor prevents cell death induced by serum deprivation in PC 12 cells.//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol.251, №1. P.204-8.

129. Kane D.J., Sarafian T.A., Anton R. et al. Bcl-2 inhibition of neural death: decreased generation of reactive oxygen species.//Science. 1993. Vol.262, №5137. P.1274-7.

130. Kato H., Kogure K., Nakano S. Neuronal damage following repeated brief ischemia in the gerbil.//Brain Res. 1989. Vol.479, №2. P.366-70.

131. Katsura K., Rodriguez de Turco E.B., Folbergrova J. et al. Coupling among energy failure, loss of ion homeostasis, and phospholipase A2 and С activation during ischemia.//J. Neurochem. 1993. Vol.61, №5.p.l677-84.

132. Kawai K., Nitecka L., Ruetzler C.A. et al. Global cerebral ischemia associated with cardiac arrest in the rat: I.Dynamics of early neuronal changes.//J. Cereb. Blood Flow Metab. 1992. Vol. 12,№2. P.238-49.

133. Kellerman P.S. Exogenous adenosine triphosphate (ATP) preserves proximal tubule microfilament structure and function in vivo in a maleic acid model of ATP depletion.//.!. Clin. Invest. 1993. Vol.92, №4. P. 1940-9.

134. Kermer P., Klocker N., Bahr M. Neuronal death after brain injury. Models, mechanisms, and therapeutic strategies in vivo.//Cell Tissue Res. 1999. Vol.298, №3. P.383-95.

135. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics.// Br. J. Cancer. 1972. Vol.26, №4. P.239-57.

136. Kerr J.F.K., Harmon B.V. The molecular basis of cell death. In Apoptosis (eds Tomei L.D. and Cape F.O.). 1991.Cold Spring Harbor Laboratory. NY. P.5-29.

137. Kim Y.M., Talanian R.V., Billiar T.R. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3-like activity via two distinct mechanisms.//J. Biol. Chem. 1997. Vol.272, №49. P.31138-48.

138. Kim Y.M., Kim Т.Н., Seol D.W. et al. Nitric oxide suppression of apoptosis occurs in association with an inhibition of Bcl-2 cleavage and cytochrome с release.//! Biol. Chem. 1998.Vol.273, №47. P.31437-41.

139. Kim Y.M., Chung H.T., Kim S.S. et al. Nitric oxide protects PC12 cells from serum deprivation-induced apoptosis by cGMP-dependent inhibition of caspase signaling.//! Neurosci. 1999. Vol.19, №16. P.6740-7.

140. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals .//Biochem. J. 1994. Vol.298, Pt 2. P.249-58.

141. Koenig M.L., Sgarlat C.M., Yourick D.L. et al. In vitro neuroprotection against glutamate-induced toxicity by pGlu-Glu-Pro-NH(2) (EEP).//Peptides. 2001. Vol.22, №12. P.2091-7.

142. Koh J.Y., Choi D.W. Vulnerability of cultured cortical neurons to damage by excitotoxins: differential susceptibility of neurons containing NADPH-diaphorase.//! Neurosci. 1988. Vol.8, №6. P.2153-63.

143. Koh J.Y., Cotman C.W. Programmed cell death: its possible contribution to neurotoxicity mediated by calcium channel antagonists.//Brain Res. 1992. Vol.587, №2. P.233-40.

144. Kornau H.C., Schenker L.T., Kennedy M.B., Seeburg P.H. Domain interaction between NMDA receptor subunits and the postsynaptic density protein PSD-95.//Science. 1995. Vol.269, №5231. P. 1516-8.

145. Kovacs G.L., De Wied D. Peptidergic modulation of learning and memory processes.//Pharmacol. Rev. 1994. Vol.46, №3. P.269-91.

146. Kristian Т., Siesjo B.K. Calcium-related damage in ischemia.//Life Sci. 1996. Vol.59,№5-6. P.357-67.

147. Kuida K., Zheng T.S., Na S. et al. Decreased apoptosis in the brain and premature lethality in CPP32-deficient mice.//Nature. 1996. Vol.384, №6607. P.368-72.

148. Kukreja R.C., Kontos H.A., Hess M.L., Ellis E.F. PGH synthase and lipoxygenase generate superoxide in the presence of NADH or NADPH.//Circ. Res. 1986. Vol.59, №6. P.612-9.

149. Kume Т., Nishikawa H., Tomioka H. et al. p75-mediated neuroprotection by NGF against glutamate cytotoxicity in cortical cultures.// Brain Res. 2000. Vol.852, №2. P.279-89.

150. Kurozumi K., Murayama Т., Nomura Y. Generation of inositol phosphates, cytosolic Ca2+, and secretion of noradrenaline in PC 12 cells treated with glutamate.//FEBS Lett. 1990. Vol.270, №1-2. P.225-8.

151. Lapchak P. A., Hefti F. Emerging pharmacology of nerve grows factor.//Prog. Neuropsychopharm. and Biol. Psychiatr. 1991. Vol.15, P.851-860.

152. Lautier D., Poirier D., Boudreau A. et al. Stimulation of poly(ADP-ribose) synthesis by free radicals in C3H10T1/2 cells: relationship with NAD metabolism and DNA breakage.//Biochem. Cell. Biol. 1990. Vol.68, №3. P.602-8.

153. Lee Y.W., Ha M.S., Kim Y.K. H202-induced cell death in human glioma cells: role of lipid peroxidation and PARP activation.//Neurochem. Res. 2001. Vol.26, №4. P.337-43.

154. Li Y., Maher P., Schubert D. A role for 12-lipoxygenase in nerve cell death caused by glutathione depletion.//Neuron. 1997. Vol.19, №2. P.453-63.

155. Lindenboim L., Diamond R., Rothenberg E., Stein R. Apoptosis induced by serum deprivation of PC 12 cells is not preceded by growth arrest and can occur at each phase of the cell cycle.//Cancer Res. 1995. Vol.55, №6. P.1242-7.

156. Lindsay R.M. Neurotrophic grows factors and Neurodegenerative Diseases.//Neurobiology of Ageing. 1994. Vol.15, №2. P.249-251.

157. Linnik M.D., Zobrist R.H., Hatfield M.D. Evidence supporting a role for programmed cell death in focal cerebral ischemia in rats.//Stroke. 1993. Vol.24, №12. P.2002-8.

158. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons.//Physiol. Rev. 1999. Vol.79, №4.p.l431-568.

159. Liu X., Zhu X.Z. Roles of p53, c-Myc, Bcl-2, Bax and caspases in glutamate-induced neuronal apoptosis and the possible neuroprotective mechanism of basic fibroblast growth factor.//Brain Res. Mol. Brain Res. 1999. Vol.71, №2. P.210-6.

160. Lo Eng H., Bosque-Hamilton Prince, Wei Meng, Panahian Nariman. Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase : Reduction of Ischemic Injury and Attenuation of N-Methyl-D-Aspartate-Induced Neurotransmitter Dysregulation.//Stroke. 1998. Vol.29. P.830-836.

161. Lobner D. Preincubation with protein synthesis inhibitors protects cortical neurons against oxygen-glucose deprivation-induced death.//Neurosci. 1996. Vol.72, №2. P.335-341.

162. Lobner D. Comparison of the LDH arid MTT assays for quantifying cell death: validity for neuronal apoptosis?//J. Neurosci. Methods. 2000. Vol.96, №2. P.147-52.

163. Lombardi V.R., Windisch M., Garsia M., Cacabelos R. Effects of Cerebrolysin on in vitro primary microglial and astrocyte rat cell cultures.//Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1999. Vol.21, №5. P.331-8.

164. Love S., Barber R., Wilcock G.K. Apoptosis and expression of DNA repair proteins in ischaemic brain injury in man.//Neuroreport. 1998. Vol.9, №6. P.955-9.

165. LucasD.R., Newhouse J.P. The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina.//Arch. Ophtalmol. 1957. P.58193-58201.

166. Mallory M., Honer W., Hsu L. et al. In vitro synaptotrophic effects of Cerebrolysin in NT2N cells.//Acta Neuropathol. (Berl). 1999. Vol.97, №5. P.437-46.

167. Marion J, Wolfe LS. Origin of the arachidonic acid released post-mortem in rat forebrain.//Biochim. Biophys. Acta. 1979. Vol.574, №1. P.25-32.

168. Maroto R., Perez-Polo J.R. BCL-2-related protein expression in apoptosis: oxidative stress versus serum deprivation in PC12 cells.//J. Neurochem. 1997. Vol.69, №2. P.514-23.

169. Martin D.P., Schmidt R.E., DiStefano P.S. et al. Inhibitors of protein synthesis and RNA synthesis prevent neuronal death caused by nerve growth factor deprivation.//!. Cell. Biol. 1988. Vol.106, №3. P.829-44.

170. Martin L. J., Al-Abdulla N. A., Brambrink A.M. et al. Neurodegeneration in excitotoxicity, global cerebral ischemia, and target deprivation: A perspective on the contributions of apoptosis and necrosis.//Brain Res. Bull. 1998. Vol.46, №4.p.281-309.

171. Masaki N., Kyle M.E., Serroni A., Farber J.L. Mitochondrial damage as a mechanism of cell injury in the killing of cultured hepatocytes by tert-butyl hydroperoxide.//Arch. Biochem. Biophys. 1989. Vol.270, №2. P.672-80.

172. Mattson M.P., Culmsee C., Yu Z.F. Apoptotic and antiapoptotic mechanisms in stroke.//Cell Tissue Res. 2000. Vol.301, №1. P.173-87.

173. McDonald J.W., Althomsons S.P., Hyrc K.L. et al. Oligodendrocytes from forebrain are highly vulnerable to AMPA/kainate receptor-mediated excitotoxicity.//Nat. Med. 1998. Vol.4, №3. P.291-7.

174. Melloni E., Pontremoli S. The calpains.//Trends Neurosci. 1989. Vol. 12, №11. P.438-44.

175. Mesner P.W., Epting C.L., Hegarty J.L., Green S.H. A timetable of events during programmed cell death induced by trophic factor withdrawal from neuronal PC 12 cells.//J Neurosci. 1995. Vol.15, №11. P.7357-66.

176. Mesner P.W., Winters T.R., Green S.H. Nerve growth factor withdrawal-induced cell death in neuronal PC 12 cells resembles that in sympathetic neurons.//J. Cell. Biol. 1992. Vol.119, №6. P.1669-80.

177. Mesner P.W., Epting C.L., Hegarty J.L., Green S.H. A timetable of events during programmed cell death induced by trophic factor withdrawal from neuronal PC 12 cells.//J. Neurosci. 1995. Vol.15, №11. P.7357-66.

178. Methods in Cell Biology (edit L.M.Schwartz, B.A.Osborne). 1995. vol.46 .460p.

179. Mills J.C., Kim L.H., Pittman R.N. Differentiation to an NGF-dependent state and apoptosis following NGF removal both occur asynchronously in cultures of PC 12 cells.//Exp. Cell. Res. 1997. Vol.231, №2. P.337-45.

180. Miralles V.J., Martinez-Lopez I., Zaragoza R. et al. Na+ dependent glutamate transporters (EAAT1, EAAT2, and EAAT3) in primary astrocyte cultures: effect of oxidative stress.//Brain Res. 2001. Vol.922, №1. P.21-9.

181. Miyata A., Arimura A., Dahl R.R. et al. Isolation of a novel 38 residue-hypothalamic polypeptide which stimulates adenylate cyclase in pituitary cells .//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. Vol.164, №1. P.567-74.

182. Morel Y., Barouki R. Repression of gene expression by oxidative stress.//Biochem. J. 1999. Vol.342, Pt. 3. P.481-96.

183. Mora M.A., Fernandez-Tome P., Leza J.C. et al. Neuronal death induced by SIN-1 in the presence of superoxide dismutase: protection by cyclic GMP.//Neuropharmacology. 1998. Vol.37, №8. P. 1071-9.

184. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays.//! Immunol. Methods. 1983. Vol.65, №1-2. P.55-63.

185. Mukasa Т., Urase К., Momoi M.Y. et al. Specific expression of CPP32 in sensory neurons of mouse embryos and activation of CPP32 in the apoptosis induced by a withdrawal of NGF.//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Vol.231, №3. P.770-4.

186. Murphy D.D., Segal M. Morphological plasticity of dendritic spines in central neurons is mediated by activation of cAMP response element binding protein.//Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1997. Vol.94, №4. P.1482-7.

187. Murphy Т.Н., Miyamoto M., Sastre A. et al. Glutamate toxicity in a neuronal cell line involves inhibition of cystine transport leading to oxidative stress.//Neuron. 1989. Vol.2, №6. P.1547-58.

188. Nakajima A., Yamada K., Zou L.B. et al. Interleukin-6 protects PC12 cells from 4-hydroxynonenal-induced cytotoxicity by increasing intracellular glutathione levels.//Free Radic. Biol. Med. 2002. Vol.32, №12. P.1324-32.

189. Nakayama M., Uchimura K., Zhu R.L. et al. Cyclooxygenase-2 inhibition prevents delayed death of CA1 hippocampal neurons following global ischemia.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. Vol.95, №18. P. 10954-9.

190. Namura S., Zhu J., Fink K. Et al. Activation and cleavage of caspase-3 in apoptosis induced by experimental cerebral ischemia.//Neurosci. 1998. Vol.18, №10. P.3659-68.

191. Nath R., Probert A. Jr., McGinnis K.M., Wang K.K. Evidence for activation of caspase-3-like protease in excitotoxin- and hypoxia/hypoglycemia-injured neurons.//J. Neurochem. 1998. Vol.71, №1. P. 186-95.

192. Nathan C., Xie Q.W. Regulation of biosynthesis of nitric oxide.//J. Biol. Chem. 1994. Vol.269, №19. P. 13725-8.

193. Nieminen A.L., Saylor A.K., Tesfai S.A et al. Contribution of the mitochondrial permeability transition to lethal injury after exposure of hepatocytes to t-butylhydroperoxide.//Biochem. J. 1995. Vol.307, Pt 1. P.99-106.

194. Nishino Т., Tamura I. The mechanism of conversion of xanthine dehydrogenase to oxidase and the role of the enzyme in reperfusion injury.//Adv. Exp. Med. Biol. 1991. Vol.309A. P.327-33.

195. Nitatori Т., Sato N., Waguri S. et al. Delayed neuronal death in the CA1 pyramidal cell layer of the gerbil hippocampus following transient ischemia is apoptosis.// J. Neurosci. 1995. Vol.15, №2. P.1001-11.

196. Nowicky A.V., Duchen M.R. Changes in Ca2+.i and membrane currents during impaired mitochondria metabolism in dissociated rat hippocampal neurons.//J. Physiol. 1998. Vol.507, Pt 1. P.131-45.

197. Obrenovitch T.P., Zilkha E., Urenjak J. Evidence against high extracellular glutamate promoting the elicitation of spreading depression by potassium.//! Cereb. Blood Flow Metab. 1996. Vol.16, №5.p.923-31.

198. Offen D., Sherki Y., Melamed E. et al. Vasoactive intestinal peptide (VIP) prevents neurotoxicity in neuronal cultures: relevance to neuroprotection in Parkinson's disease.//Brain Res. 2000. Vol.854, №1-2. P.257-62.

199. Ohtsuki Т., Ruetzler C.A., Tasaki K., Hallenbeck Interleukin-1 mediates induction of tolerance to global ischemia in gerbil hippocampal CA1 neurons.//J.M. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996. Vol.16, №6. P.l 137-42.

200. Okada S., Zhang H., Hatano M., Tokuhisa T. A physiologic role of Bcl-xL induced in activated macrophages.//! Immunol. 1998. Vol.160, №6. P.2590-6.

201. Olney J.W., Sharpe L.G. Brain lesions in an infant rhesus monkey treated with monsodium glutamate .//Science. 1969. Vol.166, №903. P.386-8.

202. Palomba L., Sestili P., Cantoni O. tert-Butylhydroperoxide induces peroxynitrite-dependent mitochondrial permeability transition leading PC12 cells to necrosis.//! Neurosci. Res. 2001. Vol.65, №5. P.387-95.

203. Pearse A.E.G., Histochemistry, Theoretical and Applied. Churchill Livingston, Edinburg. 1972. vol.2. P.880-959.

204. Pekary A.E., Sattin A., LLoyd R.L. Electroconvulsive seizures increase levels of pGlu-Glu-Pro-NH2 (EEP) in rat brain.//Peptides. 1999. Vol.20, №1. P. 107-19.

205. Pereira C.F., Oliveira C.R. Oxidative glutamate toxicity involves mitochondrial dysfunction and perturbation of intracellular Ca2+ homeostasis.//Neurosci. Res. 2000. Vol.37, №3. P.227-36.

206. Petersen A., Castilho R.F., Hansson O. et al. Oxidative stress, mitochondrial permeability transition and activation of caspases in calcium ionophore A23187-induced death of cultured striatal neurons.//Brain Res. 2000. Vol.857, №1-2. P.20-9.

207. Plantadosi C.A.,Zhang J.//Stroke. 1996. Vol.27. P.327-331.

208. Potaman V.N., Antonova L.V., Dubynin V.A. et al. Entry of the synthetic АСТЩ4-10) analogue into the rat brain following intravenous injection.//Neurosci. Lett. 1991. Vol.127, №1. P.133-6.

209. Potaman V.N., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A., Nezavibatko V.N. Degradation of ACTH/MSH(4-10) and its synthetic analog semax by rat serum enzymes: an inhibitor study .//Peptides. 1993. Vol.14, №3. P.491-5.

210. Pozzilli P., Visalli N., Cavallo M.G. et all. Vitamin E and nicotinamide have similar effects in maintaining residual beta cell function in recent onset insulin-dependent diabetes (the IMDIAB IV study).//Eur. J. Endocrinol. 1997. Vol.137, №3. P.234-9.

211. Pratt R.M., Greene R.M. Inhibition of palatal epithelial cell death by altered protein synthesis.//Dev. Biol. 1976. Vol.54, №1. P.135-45.

212. Pressman B.C. Biological applications of ionophores.//Annu. Rev. Biochem. 1976. Vol.45. P.501-30.

213. Pulsinelli W.A., Levy D.E., Duffy Т.Е. Regional cerebral blood flow and glucose metabolism following transient forebrain ischemia.//Ann. Neurol. 1982. Vol.11, №5. P.499-502.

214. Pulsinelli W.A., Duffy Т.Е. Regional energy balance in rat brain after transient forebrain ischemia.//J. Neurochem. 1983. Vol.40, №5. P. 1500-3.

215. Qian Т., Herman В., Lemasters J. The mitochondrial permeability transition mediates both necrotic and apoptotic death of hepatocytes exposed to Br-A23187.//J. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999. Vol.154, №2. p. 117-25.

216. Raha S., Robinson B.H. Mitochondria, oxygen free radicals, disease and ageing.//Trends Biochem. Sci. 2000. Vol.25, №10. P.502-8.

217. Ravati A., Junker V., Kouklei M. et al. Enalapril and moexipril protect from free radical-induced neuronal damage in vitro and reduce ischemic brain injury in mice and rats.//Eur. J. Pharmacol. 1999. Vol.373, №1. P.21-3.

218. Ray S.K., Fidan M., Nowak M.W. et al. Oxidative stress and Ca2+ influx upregulate calpain and induce apoptosis in PC12 cells.//Brain Res. 2000. Vol.852, №2. P.326-34.

219. Reed J.C. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death.//J. Cell. Biol. 1994. Vol.124, №1-2. P. 1-6.

220. Reed P.W., Lardy H.A. A23187: a divalent cation ionophore.//J. Biol. Chem. 1972. Vol.247, №21. p.6970-7.

221. Reglodi D., Somogyvari-Vigh A., Vigh S. et al. Delayed systemic administration of PACAP38 is neuroprotective in transient middle cerebral artery occlusion in the rat.//Stroke. 2000. Vol.31, №6. P. 1411-7.

222. Reiter R.J. Oxidative processes and antioxidative defense mechanisms in the aging brain.//FASEB J. 1995. vol.9, №7. p.526-33.

223. Rong P., Bennie A.M., Epa W.R., Barrett G.L. Nerve growth factor determines survival and death of PC 12 cells by regulation of the bcl-x, bax, and caspase-3 genes.//J. Neurochem. 1999. Vol.72, №6. P.2294-300.

224. Rukenstein A., Rydel R.E., Greene L.A. Multiple agents rescue PC12 cells from serum-free cell death by translation- and transcription-independent mechanisms.//! Neurosci. 1991. Vol.11, №8. P.2552-63.

225. Saksela M., Lapatto R., Raivio K.O. Irreversible conversion of xanthine dehydrogenase into xanthine oxidase by a mitochondrial protease.//FEBS Lett. 1999. vol.443, №2. p.l 17-20

226. Sato N., Hotta K., Waguri S. et al. Neuronal differentiation of PC 12 cells as a result of prevention of cell death by bcl-2.//J. Neurobiol. 1994. Vol.25, №10. P.1227-34.

227. Satoh Т., Sakai N., Kubo T. et al. Flow cytometric analysis of serum deprivation-induced apoptosis of PC 12 cells, with special reference to role of bcl-2.//Neurosci. Lett. 1995. Vol.201, №2. P.l 19-22.

228. Satou Т., Itoh Т., Tamai Y. et al. Neurotrophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks.//J. Neural. Transm. 2000. Vol.107, №11. P.1253-62.

229. Schraufstatter I.U., Hyslop P.A., Hinshaw D.B. et al. Hydrogen peroxide-induced injury of cells and its prevention by inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. Vol.83, №13. P.4908-12.

230. Schwab M., Schaller R., Bauer R., Zwiener U. Morphofunctional effects of moderate forebrain ischemia combined with short-term hypoxia in rats—protective effects of Cerebrolysin.//Exp. Toxicol. Pathol. 1997. Vol.49, №1-2. p.29-37.

231. Schwab M., Antonow-Schlorke I., Zwiener U., Bauer R. Brain-derived peptides reduce the size of cerebral infarction and loss of MAP2 immunoreactivity after focal ischemia in rats.//J. Neural. Transm. Suppl. 1998. Vol.53. P.299-311.

232. Scott S.A., Davies A.M. Inhibition of protein synthesis prevents cell death in sensory and parasympathetic neurons deprived of neurotrophic factor in vitro.//J. Neurobiol. 1990. Vol.21, №4. P.630-8.

233. Sei Y., Fossom L., Goping G. et al. Quinolinic acid protects rat cerebellar granule cells from glutamate-induced apoptosis.//Neurosci. Lett. 1998. Vol.241, №2-3. P. 180-4.

234. Serghini R., Froissard P., Sola В., Duval D. Cycloheximide and actinomycin D block the toxic effect of glutamic acid on PC12 cells.//Neuroreport. 1994. Vol.6, №1. P.29-32.

235. Shadrina M.I., Dolotov O.V., Grivennikov I.A et al. Rapid induction of neurotrophin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocorticotropic hormone analog//Neurosci. Lett. 2001.-vol.308, №2. P.115-118.

236. Shibata M., Kanamori S., Isahara K. et al. Participation of cathepsins В and D in apoptosis of PC12 cells following serum deprivation.//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol.251, №1. P. 199-203.

237. Shoge K., Mishima H.K., Saitoh T. et al. Protective effects of vasoactive intestinal peptide against delayed glutamate neurotoxicity in cultured retina.//Brain Res. 1998. Vol.809, №1. P.127-36.

238. Shoge К., Mishima H.K., Saitoh Т. et al. Attenuation by PACAP of glutamate-induced neurotoxicity in cultured retinal neurons.//Brain Res. 1999. Vol.839, №1. P.66-73.

239. Siesjo B.K., Bengtsson F. Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: a unifying hypothesis.//.! Cereb Blood Flow Metab. 1989. Vol.9, №2.p. 127-40.

240. Siesjo B.K., Katsura K., Kristian T. et all. Molecular Mechaninsms of Acidosis-Mediated Damage.//In: Acta Neurochir. 1996. Vol.66.p.8-14.

241. Silver I.A., Erecinska M. Ion homeostasis in rat brain in vivo: intra- and extracellular Ca2+. and [H+] in the hippocampus during recovery from short-term, transient ischemia.// J. Cereb. Blood Flow Metab. 1992. Vol.12, №5. P.759-72.

242. Slater T.F., Sawyer В., Strauli U.//Biochem. Biophys. Acta. 1963. Vol.77. P.383-393.

243. Snider B.J., Lobner D., Yamada K.A., Choi D.W. Conditioning heat stress reduces excitotoxic and apoptotic components of oxygen-glucose deprivation-induced neuronal death in vitro.//J. Neurochem. 1998. Vol.70, №1. P.120-9.

244. Song J.H., Harris M.S., Shin S.H. Effects of fetal bovine serum on ferrous ion-induced oxidative stress in pheochromocytoma (PC12) cells.//Neurochem. Res. 2001. Vol.26, №4. P.407-14.

245. Spong C.Y., Abebe D.T., Gozes I. et al. Prevention of fetal demise and growth restriction in a mouse model of fetal alcohol syndrome.//! Pharmacol. Exp. Ther. 2001. Vol.297, №2. P.774-9.

246. Squier M.K., Cohen J.J. Calpain, an upstream regulator of thymocyte apoptosis.//J. Immunol. 1997. Vol.158, №8. P.3690-7.

247. Stefanis L., Park D.S., Yan C. Y. et al. Induction of CPP32-like activity in PC 12 cells by withdrawal of trophic support. Dissociation from apoptosis. //J. Biol. Chem. 1996. Vol.271, №48. P.30663-71.

248. Stefanis L., Troy C.M., Qi H. et al. Caspase-2 (Nedd-2) processing and death of trophic factor-deprived PC 12 cells and sympathetic neurons occur independently of caspase-3 (CPP32)-like activity.//! Neurosci. 1998. Vol.18, №22. P.9204-15.

249. Steingart R.A., Solomon В., Brenneman D.E. et al. VIP and peptides related to activity-dependent neurotrophic factor protect PC 12 cells against oxidative stress.//J. Mol. Neurosci. 2000. Vol.15, №3.P.137-45.

250. Sugita Y., Kondo Т., Kanazawa A. et al. Protective effect of FPF 1070 (cerebrolysin) on delayed neuronal death in the gerbil-detection of hydroxy 1 radicals with salicylic acid.//No To Shinkei. 1993. Vol.45, №4. P.325-31.

251. Swan J.H., Evans M.C., Meldrum B.S. Long-term development of selective neuronal loss and the mechanism of protection by 2-amino-7-phosphonoheptanoate in a rat model incomplete forebrain ischaemia.//J. Cereb. Blood Flow Metab. 1988. Vol.8, №1. P.64-78.

252. Szabo C. DNA strand breakage and activation of poly-ADP ribosyltransferase: a cytotoxic pathway triggered by peroxynitrite.//Free Radic. Biol. Med. 1996. Vol.21, №6. P.855-69.

253. Szabo C., Ohshima H. DNA damage induced by peroxynitrite: subsequent biological effects.//Nitric Oxide. 1997. Vol.1, №5. P.373-85.

254. Szatkowski M., Attwell D. Triggering and execution of neuronal death in brain ischaemia: two phases of glutamate release by different mechanisms.//Trends Neurosci. 1994. Vol.17, №9. P.359-65.

255. Tabakman R., Lazarovici P., Kohen R. Neuroprotective effects of carnosine and homocarnosine on pheochromocytoma PC 12 cells exposed to ischemia.//J. Neurosci. Res. 2002. Vol.68, №4. P.463-9.

256. Tabakman R., Lazarovici P., Kohen R. Neuroprotective effects of histidine di peptides• • th

257. Carnosine and Homocarnosine on pheochromocytoma PC 12 cells exposed to ischemia.//9 Internetional Symposium on Pharmacology of Cerebral Ischemia. Marburg, July 21-24, 2002. Abstract Book. p.50.

258. Takadera Т., Ohyashiki T. Apoptotic cell death and caspase 3 (CPP32) activation induced by calcium ionophore at low concentrations and their prevention by nerve growth factor in PC12 cells.//Eur. J. Biochem. 1997. Vol.249, №1. P.8-12.

259. Takahashi К., Greenberg J.H., Jackson P. et al. Neuroprotective effects of inhibiting poly(ADP-ribose) synthetase on focal cerebral ischemia in rats.//J. Cereb. Blood Flow. Metab. 1997. Vol. 17, №11. P. 1137-42.

260. Takahashi M., Billups В., Rossi D. et all. The role of glutamate transporters in glutamate homeostasis in the brain.//J. Exp. Biol. 1997. Vol.200, Pt 2. P.401-9.

261. Tan S., Wood M., Maher P. Oxidative stress induces a form of programmed cell death with characteristics of both apoptosis and necrosis in neuronal cells.//J. Neurochem. 1998. Vol.71, №1. P.95-105.

262. Tanaka J., Koshimura K., Murakami Y. et al. Neuronal protection from apoptosis by pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide.//Regul. Pept. 1997. Vol.26, №1. P. 1-8.

263. Tenneti L., D'Emilia D.M., Lipton S.A. Suppression of neuronal apoptosis by S-nitrosylation of caspases.//Neurosci. Lett. 1997. Vol.236, №3. P. 139-42.

264. Thiemermann C., Bowes J., Myint F.P., Vane J.R. Inhibition of the activity of poly(ADP ribose) synthetase reduces ischemia-reperfusion injury in the heart and skeletal muscle.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol.94, №2. P.679-83.

265. Tong L., Perez-Polo J.R. Effect of nerve growth factor on AP-1, NF-kappa B, and Oct DNA binding activity in apoptotic PC 12 cells: extrinsic and intrinsic elements.//J. Neurosci. Res. 1996. Vol.45, №1. P. 1-12.

266. Veinbergs I., Mante M., Mallory M., Masliah E. Neurotrophic effects of Cerebrolysin in animal models of excitotoxicity.//J. Neural. Transm. Suppl. 2000. Vol.59, p.273-80.

267. Vimard F., Nouvelot A., Duval D. Cytotoxic effects of an oxidative stress on neuronal-like pheochromocytoma cells (PC12).//Biochem. Pharmacol. 1996. Vol.51, №10. P.1389-95.

268. Vistica D.T., Skehan P., Scudiero D. et al. Tetrazolium-based assays for cellular viability: a critical examination of selected parameters affecting formazan production.//Cancer Res. 1991. Vol.51, №10. P.2515-20.

269. Wada К., Okada N., Yamamura Т., Koizumi S. Nerve growth factor induces resistance of PC12 cells to nitric oxide cytotoxicity.//Neurochem. Int. 1996. Vol.29, №5. P.461-7.

270. Wahl F., Obrenovitch T.P., Hardy A.M. et al. Extracellular glutamate during focal cerebral ischaemia in rats: time course and calcium dependency .//J. Neurochem. 1994. Vol.63, №3. P.1003-11.

271. Wang S., Rosengren L.E., Hamberger A., Haglid K.G. An acquired sensitivity to H202-induced apoptosis during neuronal differentiation of NT2/D1 cells.//Neuroreport. 1998. Vol.9, №14. P.3207-11.

272. Wang Z.Q., Auer В., Stingl L. et al. Mice lacking ADPRT and poly(ADP-ribosyl)ation develop normally but are susceptible to skin disease.//Genes Dev. 1995. Vol.9, №5. P.509-20.

273. Wei H., Perry D.C. Dantrolene is cytoprotective in two models of neuronal cell death.//J. Neurochem. 1996. Vol.67, №6. P.2390-8.

274. Weinfeld M., Chaudhry M.A., D'Amours D. et al. Interaction of DNA-dependent protein kinase and poly(ADP-ribose) polymerase with radiation-induced DNA strand breaks.Radiat. Res. 1997. Vol.148, №1. P.22-8.

275. White D.M., Walker S., Brenneman D.E., Gozes I. CREB contributes to the increased neurite outgrowth of sensory neurons induced by vasoactive intestinal polypeptide and activity-dependent neurotrophic factor.//Brain Res. 2000. Vol.868, №1. P.31-8.

276. Whittemore E.R., Loo D.T., Watt J.A., Cotman C.W. A detailed analysis of hydrogen peroxide-induced cell death in primary neuronal culture.//Neuroscience. 1995. Vol.67, №4. P.921-32.

277. Windisch M., Gschanes A., Hutter-Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with a brain derived peptide preparation.//.!. Neural. Transm. Suppl. 1998. Vol.53. P.289-98.

278. Wood A.M., Bristow D.R. N-methyl-D-aspartate receptor desensitisation is neuroprotective by inhibiting glutamate-induced apoptotic-like death.//J. Neurochem. 1998. Vol.70, №2. P.677-87.

279. Wronski R., Tompa P., Hutter-Paier B. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca^ -dependent protease, calpain.//J. Neural. Transm. 2000. Vol.107. P.145-157.

280. Wyllie A.H., Morris R.G., Smith A.L., Dunlop D. Chromatin cleavage in apoptosis: association with condensed chromatin morphology and dependence on macromolecular synthesis.//! Pathol. 1984. Vol.142, №1. P.67-77.

281. Yamauchi M., Omote K., Ninomiya T. Direct evidence for the role of nitric oxide on the glutamate-induced neuronal death in cultured cortical neurons.//Brain Res. 1998. Vol.780, №2. P.253-9.

282. Yao R., Cooper G.M. Requirement for phosphatidylinositol-3 kinase in the prevention of apoptosis by nerve growth factor.//Science. 1995. Vol.267, №5206. P.2000-3.

283. Yermolaieva O., Brot N., Weissbach H. et al. Reactive oxygen species and nitric oxide mediate plasticity of neuronal calcium signaling.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol.97, №1. P.448-53.

284. Yoshida S., Inoh S., Asano T. et al. Effect of transient ischemia on free fatty acids and phospholipids in the gerbil brain. Lipid peroxidation as a possible cause of postischemic injury .//J. Neurosurg. 1980. Vol.53, №3. P.323-31.

285. Yuyama K., Yamamoto H., Nakamura K. Et al. Resistance of PC 12 cells against nitric oxide (NO)-induced toxicity in long-term culture: implication of neuronal NO synthase expression.//Neurosci. Lett. 2001. Vol.309, №3. P. 169-72.

286. Zablocka В., Domanska-Janik K. Enhancement of 3H.D-aspartate release during ischemia like conditions in rat hippocampal slices: source of excitatory amino acids.//Acta Neurobiol. Exp. (Warsz). 1996. Vol.56, №l.p.63-70.

287. Zalewska T. Calpain as proposed target for neuroprotective treatment of brain ischemia.//FoliaNeuropathol. 1996. Vol.34, №3. P.121-7.

288. Zemlyak I., Furman S., Brenneman D.E, Gozes I. A novel peptide prevents death in enriched neuronal cultures.//Regul. Pept. 2000. Vol.96, №1-2. P.39-43.

289. Zhang Z., Turner D.C., Drzewiecki G.J. et al. Impairment of integrin-mediated cell-matrix adhesion in oxidant-stressed PC12 cells.//Brain Res. 1994. Vol.662, №1-2. P.189-97.

290. Zhivotovsky В., Burgess D.H., Vanags D.M., Orrenius S. Involvement of cellular proteolytic machinery in apoptosis.//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Vol.230, №3. P.481-8.

291. Zou H., Henzel W.J., Liu X. Et al. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3.//Cell. 1997. Vol.90, №3.P.405-13.