Фармакологические свойства пиримидиновых производных гуанидина – ингибиторов Na+/Н+ обменника 1 изоформы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Вишневская Валерия Витальевна

• Вишневская Валерия Витальевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Вишневская Валерия Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОПРОТЕКТОРНЫХ СРЕДСТВ - НАТРИЙ-ВОДОРОДНЫЙ ОБМЕННИК 1 ИЗОФОРМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология ССЗ

1.2. Фармакологическая кардиопротекция - современное состояние вопроса

1.3. Натрий-водородный обменник как многофункциональная мишень

1.3.1. Семейство NHE млекопитающих

1.3.2. Молекулярная структура Na+/H+ обменников

1.3.3. Регуляция деятельности NHE

1.3.4. Функциональные свойства МНЕ

1.3.5. Роль NHE-1 в физиологии и патофизиологии сердечно-сосудистой системы

1.4. Фармакологические ингибиторы NHE-1

1.4.1. Ингибиторы NHE ацилгуанидинового типа

1.4.2. Ингибиторы NHE неацилгуанидинового типа

1.5. Пиримидиновые производные гуанидина - перспективные молекулы для создания

новых лекарственных препаратов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Основные законодательные акты и правила, регламентирующие проведение экспериментальных исследований

2.2. Перечень используемых реактивов и веществ

2.3. Список использованного программного обеспечения

2.4. Экспериментальные животные

2.5. Методы поиска ингибиторов NHE-1 in vitro

2.6. Методы изучения кардиопротекторной активности in vivo

2.6.1. Методы изучения кардиопротекторной активности при ишемии/реперфузии

2.6.2. Методы изучения кардиопротекторной активности при ХСН

2.7. Метод изучения острой токсичности

2.8. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. ПОИСК ИНГИБИТОРОВ NHE-1 СРЕДИ ПИРИМИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИДИНА

3.1. Поиск соединений с NHE-1-ингибирующей активностью in vitro на тромбоцитах кролика

3.2. Зависимость NHE-1 - ингибирующей активности соединений от их структуры

3.3. Изучение острой токсичности соединения наиболее активных соединений

ГЛАВА 4. КАРДИОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ПИРИМИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИДИНА И ЗОНИПОРИДА НА МОДЕЛИ ИШЕМИЧЕСКОГО И РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА У КРЫС

4.1. Влияние пиримидиновых производных гуанидинаи зонипорида на размеры зоны некроза миокарда при ишемии/реперфузии

4.2. Изучение антифибрилляторной активности соединения ВМА-1321 на модели

кратковременной ишемии/реперфузии миокарда

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЯ ВМА-1321 НА ТЕЧЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

5.1. Выживаемость животных при ХСН

5.2. Исследование влияния соединения ВМА-1321 на функциональную активность эндотелия животных с ХСН

5.3. Исследование влияния соединения ВМА-1321 на показатели кардиодинамики крыс с экспериментальной ХСН в условиях функциональных нагрузок

5.3.1. Исследование влияния соединения ВМА-1321 на показатели кардио- и гемодинамики крыс с экспериментальной ХСН в условиях увеличения преднагрузки (нагрузки объемом)

5.3.2. Исследование влияния соединения ВМА-1321 на показатели кардио- и гемодинамики крыс с экспериментальной ХСН в условиях проведения пробы на адренореактивность

5.3.3. Исследование влияния соединения ВМА-1321 на показатели кардиодинамики крыс с экспериментальной ХСН в условиях увеличения постнагрузки (при максимальной изометрической нагрузке)

5.4. Исследование влияния соединения ВМА-1321 на выраженность гипертрофии миокарда при изопротереноловой ХСН

5.5. Исследование влияния соединения ВМА-1321 на сосудисто-тромбоцитарный и плазменно-коагулляционный гемостаз при изопротереноловой ХСН

5.5.1. Влияние соединения ВМА-1321 и зонипорида на агрегацию тромбоцитов в условиях ХСН

5.5.2.Влияние соединения ВМА-1321 на показатели плазменно-коагуляционного звена гемостаза крыс с экспериментальной ХСН

5.6. Исследование влияния соединения ВМА-1321 на концентрацию метаболитов N0 при изопротереноловой ХСН

5.7. Изучение влияния соединения ВМА-1321 на функциональное состояние митохондрий клеток сердца животных с хронической сердечной недостаточностью

5.7.1. Исследование влияния соединения ВМА-1321 на уровень продуктов перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной защиты в митохондриях сердца животных с хронической сердечной недостаточностью

5.7.2. Исследование влияния соединения ВМА-1321 на дыхательную и

фосфорилирующую функции митохондрий сердца

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

+dР/dt - скорость сокращения миокарда

-ёР^ - скорость расслабления миокарда

БОБЯ - рецептор эпидермального фактора роста

шйоКатр - митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы

ККНЕ-1 - натрий /водородный обменник 1 изоформы

N0 - оксид азота

КОХ - NADPH-оксидаза

О2- - супероксид-анион

У1 - скорость эндогенного дыхания митохондрий У2 - скорость субстрат-зависимого дыхания

Уз - скорость потребления кислорода митохондриями в присутствии субстрата окисления и добавлении АДФ

У4 - скорость дыхания митохондрий в присутствии субстрата и ингибитора АТФ-синтазы АДдиаст - артериальное давление диастолическое АДсист - артериальное давление систолическое АцХ - ацетилхолин

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГлП - глутатионпероксидаза

ДК - диеновые конъюгаты

ДМСО - диметилсульфоксид

ДТНБК - 5,5'-дитио-бис-2-нитробензойной кислота

ЕОК - Европейское общество кардиологов

И/Р - ишемия/реперфузия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких

ИФС - интенсивность функционирования структур

КДК - коэффициент дыхательного контроля

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции ЛЖДмакс - максимальное левожелудочковое давление МДА - малоновый диальдегид НН - натрия нитропруссид

НЦИЛС - Научный центр инновационных лекарственных средств

ООСЛКА - окклюзия общего ствола левой коронарной артерии

ОСЛКА - общий ствол левой коронарной артерии

ПБогТ - плазма богатая тромбоцитами

ПВ - протромбиновое время

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РФ - Российская Федерация

СН - сердечная недостаточность

СОД - супероксиддисмутаза

СрАД или АДср - артериальное давление среднее

СрАДмакс - артериальное давление среднее максимальное

СрАДмин - артериальное давление среднее минимальное

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СЭ - синий Эванса

Тсрад исход - время регистрации исходного СрАД ТСрАД макс. - время регистрации максимального СрАД ТСрАД мин. - время регистрации минимального СрАД ТфТХ - 2,3,5-трифенилтетразолия хлорид УТИ - условно-терапевтический индекс ФГ - фибриноген

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭТЦ - электронно-транспортная цепь

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические свойства пиримидиновых производных гуанидина – ингибиторов Na+/Н+ обменника 1 изоформы»

Актуальность темы исследования

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются основной причиной инвалидизации и смертности у всех категорий взрослого населения в мире [5, 16, 17, 36, 51, 64, 100, 127]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно от сердечно-сосудистых катастроф умирают 17,5 миллионов людей, что составляет 31% от всех причин. При этом большая часть летальных исходов потенциально может быть предотвращена [101]. Согласно объединенным данным статистики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 52 странах, опубликованные Европейским обществом кардиологов (ЕОК) в 2020 г, первое место среди причин смерти и у женщин, и у мужчин занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) (18% и 17%, соответственно), второе -инсульт (12% и 8%, соответственно) [20, 64, 95].

Согласно данным Федеральной службы государственной статистики в Российской Федерации (РФ) каждый второй случай летальных исходов связан со смертностью от ССЗ и превышает этот показатель в Европе и в США, хотя в последнее время наблюдаются и положительные тенденции [17, 64].

Концепция демографической политики в Российской Федерации до 2025 г определила увеличение ожидаемой продолжительности жизни одной из приоритетных задач (Указ президента РФ № 204 «О национальных целях и стратегических задачах развития РФ на период до 2024 года» (от 07.05.2018 г); Паспорт национального проекта «Здравоохранение», утверждён Президиумом Совета при президенте РФ по стратегическому развитию и национальным проектам, протокол от 24.12.2018 №16)). Стратегия контроля и управления рисками в континууме ССЗ заключается в первичной профилактике, раннем лечении острого события, вторичной профилактике и борьбе с осложнениями. Важное место в первичной и вторичной профилактике занимает цитопротекция [22, 23, 60, 79, 100, 113, 120]. Таким образом, актуальной задачей в решении

проблемм улучшения прогнозов ССЗ считают поиск, изучение и создание современных кардиопротекторов [16, 58].

В отечественной и зарубежной литературе активно обсуждается широкий потенциал биологической активности производных хиназолина (бензопиримидина) и гуанидина [1, 39, 40, 41, 44, 48, 52, 53, 107, 157, 167, 168, 175], в том числе кардиотропных свойств. Найдены соединения тормозящие процессы ремоделирования миокарда [2, 8, 12, 16, 19, 37, 42, 43, 45, 46, 54, 58, 98, 145, 147, 148, 180, 183, 184]. Согласно международной базе данных Thomson Reuters Integrity (2011) среди ингибиторов NHE-1 насчитывает 262 производных гуанидина и 46 производных хиназолина (бензопиримидина), 43 из которых являются гуанидиновыми производными хиназолина.

Поэтому поиск потенциальных кардиопротекторных средств среди пиримидиновых производных гуанидина является целесообразным.

Тема утверждена Ученым Советом ВолгГМУ (протокол №5 от 16 января 2019 г) и включена в план НИР.

Степень разработанности

Одной из проблем современной кардиологии является потребность в высокоэффективных кардиопротекторах [22, 23, 79, 100, 113]. Наиболее известными метаболическими цитопротекторами являются тиотриазолин, триметазидин и мельдоний. Однако они имеют недостаточно высокий уровень доказательности улучшения клинического прогноза. Спектр кардиотропных препаратов, обеспечивающих кардиопротекцию, включает Р-адрененоблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и связан с антиремоделирующим действием [4, 23, 32, 60, 86, 120].

Ремоделирование миокарда оказывает существенное влияние на динамику ССЗ, их осложнений, в том числе смертности [16, 58]. Патофизиологические и биохимические механизмы этого процесса хорошо описаны, определены возможные мишени для воздействия лекарственных препаратов. На сегодняшний день существует мнение, что NHE-1 можно рассматривать в качестве общего пути в процессе ремоделирования независимо от инициирующего фактора [172, 184].

По мнению ряда исследователей, использование ингибиторов NHE-1 как кардиопротекторных средств может быть особенно привлекательным, поскольку они способны поддерживать современные стратегии лечения, не вызывая отрицательных гемодинамических эффектов [99].

Большое количество соединений с высоким уровнем NHE-1-ингибирующей активности в исследованиях in vitro и цитопротекторным действие in vivo выявлено среди соединений, содержащих гуанидиновую группу свободную и частично или полностью встроенную в циклические структуры [2, 8, 12, 16, 19, 42, 43, 46, 54, 145, 147, 148, 184].

Учитывая данные литературы о кардиопротекторном потенциале производных хиназолина и гуанидина, а также накопленные результаты экспериментальных исследований, на кафедре фармацевтической и токсикологической химии и в лаборатории синтеза инновационных лекарственных средств НЦИЛС ВолгГМУ сконструированы и синтезированы пиримидиновые производные гуанидина для исследования в качестве перспективных NHE-1 ингибиторов.

Целью настоящего исследования явился поиск веществ с NHE-1-ингибирующей активностью среди новых пиримидиновых производных гуанидина и последующее экспериментальное изучение их фармакологической активности.

Задачи исследования:

1. Провести поиск соединений, обладающих NHE-1-ингибирующей активностью, in vitro среди новых пиримидиновых производных гуанидина. Изучить зависимость активности представителей исследуемого класса от их химической структуры.

2. Изучить и рассчитать величины острой суточной активности наиболее активных соединений, провести рассчет их условно-терапевтического индекса и выбрать наиболее эффективное соеденения для дальнейшего углубленного изучения специфической фармакологической активности.

3. Исследовать противоишемические свойства in vivo наиболее эффективных ингибиторов NHE-1 для выбора перспективного вещества.

4. Оценить антифибрилляторные эффекты наиболее активного соединения на модели постреперфузионных фибрилляций желудочков сердца.

5. Изучить кардиопротекторные свойства и механизм действия наиболее активного соединения среди ингибиторов NHE-1 в условиях изопротеренолового повреждения миокарда: влияние соединений на выживаемость животных; активность эндотелия; сократимость и функциональные резервы миокарда; макроморфологические изменения сердца; сосудисто-тромбоцитарный и плазменно-коагуляционный гемостаз; концентрацию метаболитов NO в сыворотке крови и гомогенате миокарда; функциональное состояние митохондрий клеток сердца.

Научная новизна исследования

Впервые была изучена NHE-1-ингибирующая активность новых пиримидиновых производных гуанидина. Показано, что производные хиназолина, содержащие свободную гуанидиновую группу, оказались наиболее активными в отношении NHE-1 тромбоцитов кролика по сравнению с другими пиримидинами. Установлено, что выраженность NHE-1-ингибирующих свойств хиназолиновых производных гуанидина определяется наличием брома в положении С6.

В ходе проведенного исследования были выявлены соединения под шифрами ВМА-1317, ВМА-1321, ВМА-1322, ВМА-1324, у которых наблюдалась высокая NHE-1-ингибирующая активность in vitro, превосходящая препарат сравнения зонипорид, и противоишемическое действие in vivo, сравнимое с ним.

Впервые были выявлены противоишемические, антифибрилляторные, эндотелио- и кардиопротекторные свойства соединения-лидера ВМА-1321 в условиях окклюзии левой коронарной артерии и изопротереноловой ХСН у крыс в сравнении с ингибитором NHE зонипоридом.

Впервые показана способность вещества ВМА-1321 снижать повреждающее действие изопротеренола на миокард (по показателям функционального состояния митохондрий клеток сердца: уровню МДА, активности СОД,

сопряжению процессов окисления субстратов и синтеза АТФ; гипертрофии миокарда; количеству конечных метаболитов NO), улучшать сократительную активность миокарда и функциональные резервы, ограничивать вероятность возникновения тромбогенных осложнений при экспериментальной хронической сердечной недостаточности, оказывать эндотелиопротекторное действие.

Изучены острая токсичность высокоактивных соединений под шифрами ВМА-1317, ВМА-1321, ВМА-1322, ВМА-1324.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в результате экспериментального поиска среди пиримидиновых производных гуанидина данные об NHE-1-ингибирующем действии, выявленные закономерности структура/эффект могут быть использованы для дальнейшего прогноза in silico этого вида активности новых соединений, а также для оптимизации подходов к синтезу новых высокоактивных соединений.

Выявленные при проведении исследований соединения ВМА-1321 в условиях коронарогенного и некоронарогенного повреждения миокарда у крыс антиремоделирующие, противоишемические, антифибрилляторные, эндотелио- и кардиопротекторные свойства, свидетельствуют о необходимости дальнейшего расширенного доклинического изучения вещества.

Методология и методы исследования

Исходя из цели и поставленных задач исследования, были выбраны современные высокоинформативные методологические подходы, доступные в ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Методология исследования включала использование валидизированного метода тестирования NHE-1-ингибирующей активности соединений in vitro [109, 165]. Эксперименты in vivo выполнены с использованием достаточного количества лабораторных животных (половозрелых мышей, крыс, кроликов-самцов породы «Шиншила») и согласно методическим рекомендациям по доклиническому изучению в Руководстве по проведению доклинических исследований противоишемического

(антиангинального) действия [63], кардиотонической активности лекарственных средств [59], антиаритмических лекарственных средств [30], а также в соответствии с общепринятыми и используемыми в современной фармакологии подходами к изучению механизма действия, специфических и токсикологических свойств [25, 26, 28, 29, 31, 34, 38, 55, 74, 75, 118, 140, 158]. Для статистического анализа полученных результатов использованы методы, рекомендованные для проведения доклинических исследований. Все эксперименты были одобрены Региональным этическим комитетом Волгоградской области (регистрационный номер Жв000583910я00004900 (ОЯНР)), протокол № 2086-2018 от 20 декабря 2018 года.

Внедрение результатов научных исследований

Экспериментальные данные поиска КНБ-1-ингибирующей активности среди пиримидиновых производных гуанидина позволяют расширить сформированную базу данных ВолгГМУ соединений, изученных на предмет описанной активности. Выявленные в ходе проведённого исследования закономерности между КНБ-1-ингибирующей активностью и химической структурой новых пиримидиновых производных гуанидина используются для направленного синтеза и поиска высокоактивных соединений, который проводится на кафедре фармацевтической и токсикологической химии и НЦИЛС ВолгГМУ.

Комплексный подход к изучению кардиопротекторного действия используется в экспериментальных лабораториях НЦИЛС ВолгГМУ.

Результаты работы внедрены в лекционные курсы кафедр фармакологии и биоинформатики, фармакологии и фармации Института НМФО, фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пиримидиновых производных гуанидина выявлена КЫНБ-1-ингибирующая активность. Наиболее перспективными для поиска новых ингибиторов КЫНБ-1 среди представителей данного химического класса являются

хиназолины, содержащие незамещенную гуанидиновую группу, и атом брома в положении С6.

2. Соединение №[2-[6-бром-4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]-пропионил] гуанидин под лабораторным шифром ВМА-1321 активно ингибирует NHE-1 тромбоцитов кролика in vitro и значительно превосходит по эффективности препарат сравнения зонипорид.

3. Изучаемое вещество в исследованиях in vivo проявляет выраженный противоишемический эффект в условиях коронарогенного повреждения миокарда, сравнимое с зонипоридом: статистически достоверно уменьшает размер зоны некроза миокарда и снижает тяжесть постреперфузионных нарушений ритма.

4. Соединение ВМА-1321 оказывает кардиопротекторное действие у крыс в условиях некоронарогенного повреждения миокарда, превосходя препарат сравнения по некоторым показателям, на что указывает улучшение сократительной активности миокарда и функциональных резервов; эндотелиопротекторное действие; ограничение окислительного повреждения митохондрий и нормализация антиоксидантного статуса; снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

5. Соединение ВМА-1321 является умеренно токсичным. Величина ЛД50 при внутрибрюшинном введении составила 844,2 мг/кг.

Степень достоверности и апробации результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждена достаточным количеством экспериментальных исследований, выполненных на нелинейных половозрелых мышах-самцах (96), крысах обоего пола (180), кроликах-самцах породы «Шиншила» (15); с использованием высокотехнологического оборудования, современных методов и методологических подходов. Сформулированные в диссертации выводы подтверждены анализом литературы, экспериментальным материалом, точностью статистической обработки результатов.

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на LXXX научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2019», Санкт-Петербург, 2019 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в фармации», посвящённой 100-летию со дня образования Иркутского государственного медицинского университета, Иркутск, 2019 г.; V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания лекарственных средств», Ярославль, 2018 г.; VII Международном молодёжном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2017», Санкт-Петербург, 2017 г.; XXIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2017 г.; XXII Региональной конференции молодых учёных Волгоградской области, Волгоград, 2017 г.; 76-78 Открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, 2018-2020 гг.; VI, VII Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего», Санкт-Петербург, 2016, 2017; VII международной научной конференции SCIENCE4HEALTH 2016, Москва, 2016 г.; Кластере конференций по органической химии «ОргХИМ-2016» Санкт-Петербург (пос. Репино), 2016 г.; II международной научно-практической конференции «Экспериментальные и клинические аспекты микроциркуляции и дисфункции эндотелии», Смоленск, 2016 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 22 научные работы, из них 4 статьи в изданиях, входящих в Перечень РФ рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации, 1 статья в журнале, индексируемом в международной базе данных Scopus, 1 патент на изобретение Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведён поиск и анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Вклад автора заключается в

непосредственном участии во всех этапах работы: при определении цели и задач, построении плана работы, выбора методов, организации и проведении фармакологических и токсикологических исследований. Автором лично выполнен сбор и оформление первичных данных, их статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов и оформление рукописи. При участии автора подготовлены публикации по теме диссертационного исследования.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, глав собственных исследований (экспериментальной части), заключения и выводов. Изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами, 11 рисунками. Список литературы включает 65 отечественных и 120 иностранных источников.

ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ

КАРДИОПРОТЕКТОРНЫХ СРЕДСТВ - НАТРИЙ-ВОДОРОДНЫЙ ОБМЕННИК 1 ИЗОФОРМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология ССЗ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют собой одну из серьезнейших проблем для здоровья человека [20, 51]. Они занимают первое место среди причин смертности в мире [17, 36, 51, 100, 127].

От ССЗ ежегодно умирают 17,5 млн. людей, что составляет 31% от всех причин. По мнению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), большая часть летальных исходов потенциально может быть предотвращена [101, 181].

Согласно объединенным данным статистики ССЗ в 52 странах, опубликованным Европейским обществом кардиологов (ЕОК) в 2020 г, за 2018 г. (последний год, доступный статистическому анализу) от заболеваний сердца и сосудов умерло 2,2 млн. женщин и 1,9 млн. мужчин, при этом сердечнососудистая смертность (ССС) составила 47% от всех летальных исходов у женщин и 39% - у мужчин. Первое место среди заболеваний, явившихся причиной смерти, и у женщин, и у мужчин занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) (18% и 17%, соответственно), второе - инсульт (12% и 8%, соответственно) [17, 64, 94, 95].

В Российской Федерации (РФ) каждый второй случай летальных исходов связан со смертностью от ССЗ и превышает этот показатель в Европе и в США (Федеральная служба государственной статистики). По данным Федеральной службы государственной статистики в РФ в 2018 г от ССЗ умерли 841915 человек. Однако в последнее время наблюдаются и положительные тенденции: за период 2005-2018 гг смертность от ССЗ снизилась на 36,6%, а доля ССЗ в структуре общей смертности с 2000 по 2018 гг уменьшилась с 55,3 до 46,3% [ 17, 64].

Указ Президента РФ №204 «О национальных целях и стратегических задачах развития РФ на период до 2024 года» (от 07.05.2018 г), определил увеличение ожидаемой продолжительности жизни одной из приоритетных задач. Национальный проект «Здравоохранение» (от 24.12.2018 г.) Министерства здравоохранения РФ и входящий в его состав Федеральный проект «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями», поставили задачу снизить ССС до уровня ниже 450 случаев на 100 тыс. населения к 2024 г, т.е. на 21,5% в течение ближайших 5 лет (Паспорт национального проекта «Здравоохранение», (утв. Президиумом Совета при президенте РФ по стратегическому развитию и национальным проектам, протокол от 24.12.2018 №16). Стратегия контроля и управления рисками в континууме ССЗ заключается в первичной профилактике, раннем лечении, лечении острого события и вторичной профилактике, лечении осложнений. Не последнее место в ней занимает цитопротекция.

1.2. Фармакологическая кардиопротекция - современное состояние вопроса

История фармакологической кардиопротекции насчитывает более 100 лет, когда в 1911 г., в British Medical Journal были опубликованы результаты успешного применения больших количеств тростникового сахара для лечения некоторых форм хронической недостаточности кровообращения, в основе идеи которой лежит роль гликогена в работе мышц [4, 23].

В современной литературе постоянно обсуждают защитные свойства традиционных препаратов, таких как органические нитраты, Р-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и сартаны, аденозин, антитромбоцитарные средства, статины, а также возможность использования адьювантной терапии (омега-3-жирных кислот, коэнзима Q10, фософокреатина, глюкозо-инсулин-калиевой (ГИК) смеси, предсердного натрийуретического пептида, различных донаторов NO, ингибиторов ФДЭ-5, никорандила, циклоспорина А, глюкагоноподобного пептида 1, противодиабетических препаратов и др.) [4, 22, 23, 79, 89, 100, 113].

По мнению Козлова И.А. [23], хотя перечень кардиопротекторов ограничен, спектр препаратов, обеспечивающих кардиопротекцию в различных клинических случаях, постоянно меняется в соответствии с новейшими данными. Нередко возобновляется интерес к давно известным лечебным мерам, и наоборот, представления о максимальной эффективности уступают место сдержанному отношению к тем или иным лекарственным средствам [4, 23, 120].

По определению Усачевой Е.В. [60], кардиопротекторы - это лекарственные препараты, действие которых не связано непосредственно с гемодинамическими эффектами, а опосредуется оптимизацией процессов образования и расхода энергии, коррекцией функции дыхательной цепи, нормализацией баланса между интенсивностью процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой, непосредственным влиянием на кардиомиоциты, что способствует их выживаемости в условиях ишемии, препятствует формированию «метаболического ремоделирования миокарда». При этом за счет оптимизации процессов внутриклеточного метаболизма улучшается сократительная функция кардиомиоцитов и защита их от ишемического повреждения.

Наиболее известными кардиопротекторами в настоящий период являются триметазидин, мельдоний, тиотриазолин, включенные в стандарты лечения некоторых заболеваний. С одной стороны, уровни доказательности улучшения клинического прогноза при использовании этих препаратов недостаточны, но с другой, клинический опыт применения цитопротекторов при заболеваниях, обусловленных хронической гипоксией и ишемией миокарда, признается врачами и активно обсуждается в научных дискуссиях [4, 22, 23, 32, 60].

Продолжается поиск новых мишеней для защиты миокарда, таких как К+ каналы с высокой проводимостью, активируемые кальцием и напряжением (ВКСа) митохондрий [177], фактор, индуцируемый гипоксией (НИШ), действующий как модулятор различных генов-мишеней в организме человека [144], натрий-глюкозный ко-транспортер 2 (БОЬТ2) [121], некодирующие микроРНК (ш1Я) короткого размера шюгоККЛ-1(ш1К-1) и ш1егоККЛ-21 (ш1Я-21) [153], Р1 3-киназа а (Р13Ка) [152], активатор транскрипции 3 (БТЛТ3) [71], каскады регуляции

воспалительно-иммунного ответа, энергии и метаболизма в митохондриях, эпигенетическая модификация хроматина [6, 143]; обновились данные об эффектах таурина [49] мелатонина [78, 126].

На сегодняшний день известно около 2000 молекул с установленным прямым защитным механизмом действия на сердце в эксперименте, но не подтвердившие эффективность в клинических испытаниях [60, 120]. В реальную клиническую практику внедрено лишь несколько метаболических миокардиальных цитопротекторов. Несоответствие между тестами на животных и клиническими исследованиями встречается слишком часто. Помимо различий в биодоступности лекарств и очевидных физиологических различий между людьми и животными, требующих дополнительной настройки режима дозирования, это может отчасти отражать то, что пациенты, включенные в исследование, кроме патологии сердца часто имеют давние сопутствующие заболевания (ожирение, дислипидемия, гипертония, атеросклероз и т.д.), которых нет при стандартной лабораторной модели, а сердечные заболевания провоцируются контролируемой хирургической процедурой. Кроме того, с учетом фармакодинамики кардиопротекторов, их следует применять исключительно в составе комплексной терапии, что позволяет повысить эффективность проводимого лечения [32].

Поэтому необходимо не только выбрать соединение с оптимальными фармакодинамическими, кинетическими и токсикологическими параметрами [16], но и все усилия направить на правильную трансформацию полученных в эксперименте результатов в клиническую практику.

Натрий-водородный обменник 1 изоформы (МНЕ-1) - это мембранный транспортер, регулирующий внутриклеточные рН и концентрацию №+. При сердечно-сосудистых заболеваниях миокардиальный МНЕ-1 активируется различными факторами, в том числе гормонами, пара- и аутокринными факторами, механическими стимулами на растяжение и клеточную деформацию, что приводит к внутриклеточной перегрузке №+и нарушению обмена Са2+, а также активации прогипертрофических каскадов, и тесно связана с ишемическим

и реперфузионным повреждением миокарда, дезадаптивной гипертрофией сердца и сердечной недостаточностью [54, 145, 148, 184].

Многие авторы рассматривают NHE-1 в качестве общего пути в процессе ремоделирования независимо от инициирующего фактора. Снижение активности NHE-1 способствует ослаблению процессов ремоделирования подобных тем, которые наблюдаются при приеме эналаприла и нифедипина, но без снижения артериального давления, что дает ему преимущества перед другими препаратами и позволяет считать перспективным поиск лекарственных средств с кардиопротекторным действием среди веществ этого ряда [114].

1.3. Натрий-водородный обменник как многофункциональная мишень

Существование электронейтрального транспортного механизма, связывающего обмен катионов и протонов через мембрану митохондрий, впервые было предложено Митчеллом в 1966 году. Прямые функциональные доказательства активности №+Ш+-обмена были получены у бактерий в начале 1970-х годов, через несколько лет у млекопитающих [148].

1.3.1. Семейство NHE млекопитающих

Млекопитающие, в том числе люди, содержат, по меньшей мере, 11 уникальных NHE генов. По номенклатуре международной организации по изучению генома человека (the HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC)) семейство генов NHE у млекопитающих было классифицировано как семейство растворимых обменников SLC9 (SoluteCarrier - SLC9 family): SLC9A1-9 (NHE-1-9), SLC9B1-2 (NHA1-2) и SLC9C1-2 (NHE-10-11) (так называемый NHE сперматозоидов и белок-сирота). Первичные структуры кодируемых белков значительно различаются по идентичности последовательностей (13-68% идентичности аминокислот) и размеру (48-99 кДа) [147, 148].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вишневская Валерия Витальевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ансамблевый дискриминантный анализ зависимости NHE-1-ингибирующей активности циклических гуанидинов от центрированных на гуанидиновый фрагмент электронных параметров [Текст] / П.М. Васильев, А.А. Спасов, В.Ю. Муравьева и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2016. - № 2 (58). - С. 87-90.

2. Антиаритмические свойства зонипорида (экспериментальное исследование) [Текст] / А.А. Спасов, Н.А. Гурова, А.С. Тимофеева, С.М. Сорокин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - № 6 (77). - С. 13-17.

3. Антитромботическая активность нового производного диазепино[1,2-а]бензимидазола на модели артериального тромбоза крыс без сопутствующей патологии и в условиях экспериментального инфаркта миокарда [Текст] / А.А. Спасов, А.Ф. Кучерявенко, В.С. Сиротенко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2018.- № 12 (166). -С. 710-713.

4. Баязитова, В.А. Фармакологическая кардиопротекция при остром инфаркте миокарда [Текст] / В.А. Баязитова, А.З. Шарафеев // Практическая медицина. - 2015. - № 3 (88). - С. 41-45.

5. Бойцов, С.А. Оценка возможности сравнения показателей смертности от болезней системы кровообращения в России и США [Текст] / С.А. Бойцов, Е.М. Андреев, И.В. Самородская // Кардиология. - 2017. - № 1 (57). - С. 5-16.

6. Бульон, В.В. Кардиопротекция при ишемическом повреждении миокарда [Текст] / В.В. Бульон, И.Б. Крылова, Е.Н. Селина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2018. - № 2 (16). - C.13-17.

7. Васина, Л.В. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры [Текст] / Л.В. Васина, Н.Н. Петрищев, Т.Д.Власов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - № 1 (16). - С. 4-15.

8. Влияние амилорида на активность №+/И+-обменника тромбоцитов [Текст] / Н.А. Гурова, А.С. Питерсен, В.Ю. Федорчук, Д.В. Косолапова // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2012. - № 2 (34). - C. 19-21.

9. Влияние глуфимета на оксидантную систему, дыхание митохондрий сердца и головного мозга, артериальное давление и показатели системы гемостаза у стрессированных животных [Текст] / В.Н. Перфилова, И.И. Прокофьев, И.Н. Тюренков и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - № 3 (80). - С. 18-25.

10. Влияние густого экстракта из травы первоцвета весеннего на развитие оксидативного стресса и функциональное состояние митохондрий кардиомиоцитов крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью [Текст] / Т.А. Попова, Е.А. Музыко, М.В. Кустова и др. // Биомед. хим. - 2018. - № 4 (64). С. 334-343.

11. Влияние изменения метаболического и антиоксидантного статуса миокарда на выраженность его ишемического и реперфузионного повреждения [Текст] / А.В. Сыренский, М.М. Галагудза, Е.И. Егорова и др. // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. - 2008. - № 10 (94). - С. 1171-1180.

12. Влияние ингибиторов NHE-1 зонипорида и соединения РУ-1355 на реологические свойства крови в условиях ишемии мозга у крыс [Текст] / А.А. Спасов, В.Ю. Муравьева, Н.А. Гурова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - № 10 (80). - С. 3-7.

13. Галаган М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников [Текст] / М.Е. Галаган, А.В. Широколова, А.Ф. Ванин // Вопросы медицинской химии. - 1991. - № 1 (37). - С. 67-70.

14. Государственная программа «Развитие здравоохранения в Российской Федерации до 2020 г.» garant.ru>Новости>439496 от 24 апреля 2014 г.

15. Гурова, H.A. Метод изучения влияния новых соединений на активность натрий/водородного обменника [Текст] / H.A. Гурова, А.А. Спасов, А.С. Питерсен // Вестник ВолгГМУ. -2011. - № 2 (38). - С. 70-72.

16. Гурова, Н.А. Производные бензимидазолов - новый класс кардиопротекторных средств: Дисс. док. мед. наук [Текст] / Наталия Алексеевна Гурова. - Волгоград. - 2015. - 340 с.

17. Заболевания сердечно сосудистой системы как причина смертности в Российской Федерации: пути решения проблемы [Текст] / Д.О. Иванов, Ю.С. Александрович, К.В. Пшениснов и др. // Медицина и организация здравоохранения. - 2019. - № 2 (4). - C. 4-12.

18. Заводник, И.Б. Митохондрии, кальциевый гомеостаз и кальциевая сигнализация [Текст] / И.Б. Заводник // Биомедицинская химия. - 2016. - № 3 (62).

- С. 311-317.

19. Зверев, Я.Ф. Ингибирование Na+/H+ обмена как новый подход к защите миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения [Текст] / Я.Ф. Зверев, B.M. Брюханов // Обзоры по клинич. фармакол. и лек. терапии. - 2003. - № 3 (2). - С. 16-34.

20. Искаков, Е.Б. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний [Текст] / Е.Б. Искаков // Медицина и экология. - 2017. - № 2 (83). - C. 19-28.

21. Кардиопротекторные свойства зонипорида на модели ишемического и реперфузионного повреждения миокарда у крыс [Текст] / H.A. Гурова, A.A. Спасов, А.С. Тимофеева и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология.

- 2013. - № 8 (76). - С. 17-19.

22. Кожухов, С.Н. Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии-реперфузии в эксперименте и клинической практике [Текст] / С.Н. Кожухов, А.Н. Пархоменко // Запорожский медицинский журнал. -2019. - № 4 (21). - С. 528-537.

23. Козлов, И.А. Фармакологическая кардиопротекция: что нового? [Текст] / И.А. Козлов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2019. - № 2 (16). - С. 57-66.

24. Концепция демографической политики в Российской Федерации до 2025 г. Указ Президента РФ №1351 от 09.10.07 (ред. от 01.07.2014). Consultant.ru>Документы>cons_doc_LAW_165069.

25. Королюк, М.А. Методы определения активности каталазы [Текст] / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова // Лабораторно дело. - 1988. - № 1. -С. 16-19.

26. Костюк, В.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина [Текст] / В.А. Костюк, А.И. Потапович, Ж.В. Ковалева // Вопросы медицинской химии. - 1990. - № 2 (36). - С. 88-91.

27. Лопатина, М.В. Грамотность в вопросах здоровья выходит на передовые позиции повестки дня в профилактике и контроле неинфекционных заболеваний [Текст] / М.В. Лопатина, О.М. Драпкина // Профилактическая медицина. - 2018. -№ 3 (21). - С. 31-37.

28. Метельская, В.А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови [Текст] / В.А. Метельская, Н.Г. Гуманова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - № 6. - С. 15-18.

29. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте [Текст] / М.В. Покровский, В.И. Кочкаров, Т.Г. Покровская и др. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006.-№ 10. - С. 72-77.

30. Методические рекомендации по доклиническому изучению антиаритмических лекарственных средств [Текст] / П.А. Галенко-Ярошевский, Н.В. Каверина, А.Г. Камкин и др. // В Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К. - 2012. - С. 385-416.

31. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств [Текст] / Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, О.Л. Верстакова и др. // В Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К. - 2012. - С. 385-416.

32. Михин, В.П. Цитопротекция в кардиологии: достигнутые успехи и перспективы [Текст] / В.П. Михин // Кардиология. - 2015. - № 10 (55). - С. 90-95.

33. Моделирование изопротереноловой ишемии миокарда у крыс [Текст] / Н.А. Гурова, М.В. Харитонова, Н.Г. Паньшин, С.М. Сорокин // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2012. - № 2 (34). - С. 51-54.

34. Моин, В.М. Простой и специфический метод определения глутатионпероксидазы в эритроцитах [Текст] / В.М. Моин // Лабораторное дело. -1986. - № 12. - С. 12-16.

35. Нарыжная, Н.В. Ишемические и реперфузионные повреждения сердца: основные проявления и молекулярный механизм [Текст] / Н.В. Нарыжная, Л.Н. Маслов // Трансляционная медицина. - 2012. - Т. 5 - С. 56-67.

36. Неинфекционные заболевания как глобальная проблема здравоохранения, роль ВОЗ в ее решении [Текст] / Г.Я. Масленникова, С.А. Бойцов, Р.Г. Оганов и др. // Профилактическая медицина. - 2015. - № 1 (18). - С. 9-13.

37. Нейропротекторные свойства нового ингибитора №+/И+-обменника соединения РУ-1355 на модели фокальной ишемии у крыс [Текст] / А.А. Спасов, В.Ю. Муравьева, Н.А. Гурова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. - № 4 (79). - С. 3-7.

38. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов [Текст] / З.А. Габбасов, Б.Г. Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // Лаб. дело. - 1989. - № 10. - С. 15-18.

39. Ноотропная активность амидов хиназолинового ряда [Текст] / И.Н. Тюренков, А.А. Озеров, Е.Н. Шматова, Ю.В. Арчакова // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - № 2 (49). - С. 18-20.

40. Патент РФ RU2507198. Производные хиназолина, обладающие ноотропной и антигипоксической активностью [Текст] / Петров В.И., Тюренков И.Н., Озеров А.А. // опубл. 20.02.2014 Бюл. изобретений. - 2014. - № 5. - 17 С.

41. Патент РФ RU2507199. Производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью [Текст] / Петров В.И., Тюренков И.Н., Озеров А.А.// опубл. 20.02.2014 Бюл. изобретений. - 2014. - № 5. -17 С.

42. Патент РФ RU2518740. Средство, ингибирующее №+/Н+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола [Текст] / Спасов А.А., Анисимова В.А., Гурова Н.А., Тимофеева

A.С., Федорчук В.Ю., Минкин В.И. // опубл. 10.06.2014. Бюл. изобретений. - 2014. - № 16. - 17 С.

43. Патент РФ RU2526902. Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия [Текст] / Спасов А.А., Анисимова В.А., Гурова Н.А., Тимофеева А.С., Федорчук В.Ю., Минкин В.И. // опубл. 27.08.2014. Бюл. изобретений. - 2014. - № 24. - 17 С..

44. Патент РФ RU2622638. Производные хиназолин-4(3н)-она, обладающие нейро- и кардиопротекторной активностью [Текст] / Петров В.И., Тюренков И.Н., Озеров А.А., Новиков М.С., Перфилова В.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В // опубл. 19.06.2017. Бюл. изобретений. - 2017. - № 17. - 17 С.

45. Патент РФ RU2623439.Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами [Текст] / Анисимова В.А., Спасов А.А., Гурова Н.А. и др. //опубл. 26.06.2017.

46. Писаренко, О.И. Ингибиторы Na+/H+ обмена - новый класс кардиопротекторов [Текст] / О.И. Писаренко // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004. - № 9 (90). - С. 1103-1110.

47. Пожилова, Е.В. Регуляторная роль митохондриальной поры и возможности её фармакологической модуляции [Текст] / Е.В. Пожилова,

B.Е.Новиков, О.С.Левченкова// Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - № 3 (12) - С. 13-19.

48. Противомикробная активность нового производного хиназолина VMA-13-03 [Текст] / М.А. Самотруева, А.А. Цибизова, Н.М. Габитова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2020. - № 8 (83). - С. 24-28.

49. Резван, В.В. Роль метаболической терапии в современной кардиологии [Текст] / В.В. Резван, И.С. Васильева // Кардиология. - 2016. - № 5 (56). - С. 78-80.

50. Резник, Е.В. Кардиоренальный синдром у больных с сердечной недостаточностью как этап кардиоренального континуума (часть i): определение, классификация, патогенез, диагностика, эпидемиология (Обзор литературы) [Текст] / Е.В. Резник, И.Г. Никитин //Архивъ внутренней медицины. - 2019. - Т. 9, № 1 (45). - С. 5-22.

51. Самородская, И.В. Вклад четырех групп неинфекционных заболеваний в смертность населения регионов Российской Федерации в 2015 г [Текст] / И.В. Самородская, В.Н. Ларина, С.А. Бойцов // Профилактическая медицина. - 2018. - № 1 (21). - С. 32-38.

52. Синтез и иммунотропная активность карбонильных производных хиназолин-4 (3 Н)-она [Текст] / М.А. Самотруева, А.А. Цибизова, А.А. Озеров и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - № 6 (50). - С. 12-14.

53. Синтез комбинаторных библиотек сульфамидов на основе 3-(пиперидин-4-ил) хиназолин-4 (3Н)-она и исследование их антимикробной активности [Текст] / С.В. Власов, К.Ю. Кроленко, И.А. Журавель, С.Н. Коваленко // Вестник Казахского Национального медицинского университета. - 2015. - № 3.

- С. 236-240.

54. Спасов, А.А. Структура и биологическая роль NHE1. Фармакологическая регуляция активности [Текст] / А.А. Спасов, Н.А. Гурова, М.В. Харитонова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - № 1 (76). - С. 43-48.

55. Стальная, И.Д. Метод определения малоновогодиальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. Современные методы в биохимии [Текст] / И.Д. Стальная // М.: Медицина, 1977. - С. 66-68.

56. Столярук, В.Н. Изучение эффектов афобазола на модели реперфузионных аритмий [Текст] / В.Н. Столярук, М.Б. Вититнова, С.А. Крыжановский // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2010. - № 4.

- С. 41-45.

57. Стресспротекторное действие нового производного глутаминовой кислоты при блокаде нейрональной NO-синтазы [Текст] / И.Н. Тюренков, Т.А.

Попова, В.Н. Перфилова и др. // Биомедицинская химия. - 2017. - № 1 (63). - С. 47-55.

58. Тимофеева, А.С.Фармакологические свойства производных циклических гуанидинов-ингибиторов Na+/H+ обмена: автореферат дис ... канд. мед. наук [Текст] / Анна Самовна Тимофеева. - Волгоград, 2015. - 22 с.

59. Тюренков, И.Н. Методические рекомендации по доклиническому изучению кардиотонической активности лекарственных средств [Текст] / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть I. - М.: Гриф и К. - 2012. - С. 375384.

60. Усачева, Е.В. Мифы и реальность кардиопротективной терапии [Текст] / Е.В. Усачева // РМЖ. - 2016. - № 9 (24). - С. 546-550.

61. Харченко, Е.П. Сердечная недостаточность: патогенетический континуум и биомаркеры [Текст] / Е.П.Харченко // Кардиология. - 2012. - № 3 (52). - С. 53-64.

62. Цитопротекторные свойства нового ингибитора Na+/H+ обменника [Текст] / Н.А. Гурова, А.А. Спасов, В.Ю. Муравьева и др. // Сборник трудов научно-практической конференции профессорско-преподавательского коллектива, посвященной 80-летию Волгоградского государственного медицинского университета. - 2015. - С. 18-21.

63. Чичканов, Г.Г. Методические рекомендации по изучению противоишемического (антиангинального) действия лекарственных средств [Текст] / Г.Г. Чичканов, И.Б. Цорин // В Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - C. 417-434.

64. Шляхто, Е.В. Основные направления снижения сердечно-сосудистой смертности: что можно изменить уже сегодня? [Текст] / Е.В. Шляхто, Е.И. Баранова // Российский кардиологический журнал. - 2020. -№ 7 (25). - C. 10-18.

65. Эндотелиопротекторное и антиагрегантное действие густого экстракта из травы первоцвета весеннего в условиях экспериментальной

хронической сердечной недостаточности [Текст] / М.А. Быченкова, В.Н. Перфилова, Г.М. Латыпова, В.А. Катаев // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2018. -№ 3 (67). -С. 37-41

66. 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-ß-D-ribofuranoside reduces glucose uptake via the inhibition of Na+/H+ exchanger 1 in isolated rat ventricular cardiomyocytes [Text] /C. Segalen, S.L. Longnus, D. Baetz et al. // Endocrinology. -2008. - № 4 (149). - P. 1490-1498.

67. A novel sodium-hydrogen exchanger isoform-1 inhibitor, zoniporide, reduces ischemic myocardial injury in vitro and in vivo [Text] /D.R. Knight, A.H. Smith, D.M. Flynn et al. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -2001. - № 1 (297). - P. 254-259.

68. A polymer-bound iminophosphorane approach for the synthesis of quinazolines [Text] / W. Zhang, J.P. Mayer, S.E. Hall, J.A. Weigel // Journal of Combinatorial Chemistry. - 2001. - № 3 (3). - P. 255-256.

69. Adverse postresuscitation myocardial effects elicited by buffer-induced alkalemia ameliorated by NHE-1 inhibition in a rat model of ventricular fibrillation [Text] /L. Lamoureux, J. Radhakrishnan, T.G. Mason et al // Journal of Applied Physiology. - 2016. - № 5 (121). - P. 1160-1168.

70. Alexander, R.T. Na+/H+ exchangers and the regulation of volume [Text] /R.T. Alexander, S. Grinstein //ActaPhysiologica. - 2006. - № 1-2 (187). - P. 159-167.

71. An update on the multifaceted roles of STAT3 in the heart [Text] /Z. Harhous, G.W. Booz, M. Ovize et al. // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2019. -Vol. 6 - art. 150. - 18 P.

72. Anti-platelet activity of KR-32560, a novel sodium/hydrogen exchanger-1 inhibitor [Text] /K.S. Lee, Y.R. Jin, J.J. Lee et al. // PharmacolRes. - 2006. - № 3 (53). - P. 265-270.

73. Bkaily, G. Na+/H+ exchanger and proton channel in heart failure associated with Becker and Duchenne muscular dystrophies [Text] /G. Bkaily, D. Jacques // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. - 2017. -№ 10 (95). - P. 12131223.

74. Born, G.V. The fete of 5-hydroxytryptamine in a smooth muscle and in connective tissue [Text] /G.V. Born // J. Physiol. - 1962. - P. 160-174.

75. Brand, M.D. Assessing mitochondrial dysfunction in cells [Text] /M.D. Brand, D.G. Nicholls //Biochemical Journal. - 2011. - №2 (435). - P. 297-312.

76. Cardioprotective effect of TY-12533, a novel Na+/H+ exchange inhibitor, on ischemia/reperfusion injury [Text] /K. Aihara, H. Hisa, T. Sato et al. // European journal of pharmacology. - 2000. - № 1-2 (404). - P. 221-229.

77. Cardioprotective effects of the novel Na+/H+ exchanger-1 inhibitor KR-32560 in a perfused rat heart model of global ischemia and reperfusion: Involvement of the Akt-GSK-3ß cell survival pathway and antioxidant enzyme [Text] /I.S. Jung, S.H. Lee, M.K. Yang et al // Archives of pharmacal research. - 2010. -№ 8 (33). - P. 12411251.

78. Cardioprotective Role of Melatonin in Acute Myocardial Infarction [Text] /Z. Fu, Y. Jiao, J. Wang et al. // Frontiers in Physiology. - 2020. - Vol. 11. - art. 366. -15 P.

79. Caricati-Neto, A. Recent advances in pharmacological and non-pharmacological strategies of cardioprotection [Text] / A. Caricati-Neto, P.R. Errante, F.S. Menezes-Rodrigues // International journal of molecular sciences. - 2019. - № 16 (20). - P. 4002.

80. Chance, B. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation I. Kinetics of oxygen utilization [Text] /B. Chance, G.R. Williams //Journal of Biological Chemistry. - 1955. - №. 1 (217). - C. 383-394.

81. Characterization of potent sodium/proton exchange inhibitors from the amiloride series in A431 cells [Text] /Y.X. Zhuang, E.J. Cragoe Jr, T. Shaikewitz et al. // Biochemistry. - 1984. -№ 19 (23). - P. 4481-4488.

82. Characterization of sabiporide, a new specific NHE-1 inhibitor exhibiting slow dissociation kinetics and cardioprotective effects [Text] /N. Touret, V. Tanneur, H. Godart et al. // European journal of pharmacology. - 2003. - № 2-3 (459). - P. 151-158.

83. Chen, S. Differential regulation of NHE1 phosphorylation and glucose uptake by inhibitors of the ERK pathway and p90RSK in 3T3-L1 adipocytes [Text] /S. Chen, C. Mackintosh // Cellular signalling. - 2009. -№ 12 (21). - P. 1984-1993.

84. Chen, T.I. Exercise attenuates intermittent hypoxia-induced cardiac fibrosis associated with sodium-hydrogen exchanger-1 in rats [Text] /T.I. Chen, W.C. Tu // Frontiers in Physiology. - 2016. - Vol. 7. - art. 462. - 12 P.

85. Current concepts underlying benefits of exercise training in congestive heart failure patients [Text] /M. Elahi, M. Mahmood, A. Shahbaz et al // Current cardiology reviews. - 2010. - № 2 (6). - P. 104-111.

86. Dedkova, E.N. Mitochondria-mediated cardioprotection by trimetazidine in rabbit heart failure [Text] /E.N. Dedkova, L.K. Seidlmayer, L.A. Blatter //Journal of molecular and cellular cardiology. - 2013. - Vol. 59. - P. 41-54.

87. Dimeric interaction between the cytoplasmic domains of the Na+/H+ exchanger NHE1 revealed by symmetrical intermolecular cross-linking and selective co-immunoprecipitation [Text] /T. Hisamitsu, T. Pang, M. Shigekawa, S. Wakabayashi// Biochemistry. - 2004. -№ 34 (43). - P. 11135-11143.

88. Dimeric structure of human Na+/H+ exchanger isoform 1 overproduced in Saccharomyces cerevisiae [Text] /K. Moncoq, G. Kemp, X. Li et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2008. -№ 7 (283). - P. 4145-4154.

89. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor ameliorates hypertensive cardiac remodeling via angiotensin-II / sodium-proton pump exchanger-1 axis [Text] /H. Kawase, Y.K. Bando, K. Nishimura et al. // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2016. - Vol. 98. - P. 37-47.

90. Doods, H. Sabiporide reduces ischemia-induced arrhythmias and myocardial infarction and attenuates ERK phosphorylation and iNOS induction in rats [Text] / H. Doods, D. Wu //BioMed research international. - 2013. - Vol. 2013. - 9 P.

91. Drose, S. Differential effects of complex II on mitochondrial ROS production and their relation to cardioprotective pre-and postconditioning [Text] / S. Drose//Biochimica et BiophysicaActa (BBA)-Bioenergetics. - 2013. - № 5 (1827). - P. 578-587.

92. Effect on exvivo platelet aggregation and in vivo cyclic flow with Na+/H+ exchangeinhibition [Text] /J.G. Ichard, J.N. Peter, J.G. Garrett et. al. // JournalofThrombosisandThrombolysis. - 2011. - № 4 (31). - P. 431-435.

93. Enhanced activity of the myocardial Na+/H+ exchanger NHE-1 contributes to cardiac remodeling in atrial natriuretic peptide receptor-deficient mice [Text] /A. Kilic, A. Velic, L.J. De Windt et al. // Circulation. - 2005. - № 15 (112). - P. 23072317.

94. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) [Text] /M.F. Piepoli, A.W. Hoes, S. Agewall et al. // European heart journal. - 2016. - № 29 (37). - P. 2315-2381.

95. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2019 [Text] / Timmis A., Townsend N., Gale C.P. et al. //European heart journal. - 2020. — №. 1 (41). - C. 12-85.

96. Fafournoux, P. Evidence that Na+/H+ exchanger isoforms NHE1 and NHE3 exist as stable dimers in membranes with a high degree of specificity for homodimers [Text] /P. Fafournoux, J. Noel, J. Pouyssegur // Journal of Biological Chemistry. -1994. -№ 4 (269). - P. 2589-2596.

97. Fliegel, L. Regulation of the Na+/H+ exchanger in the healthy and diseased myocardium [Text] /L. Fliegel // Expert Opin. Ther. Targets. - 2009. - №1 (13). - P. 5568.

98. Fuster, D.G. Traditional and emerging roles for the SLC9 Na+/H+ exchangers [Text] /D.G. Fuster, R.T. Alexander // PflügersArchiv-European Journal of Physiology. - 2014. - № 1 (466). - P. 61-76.

99. Gazmuri, R.J. Sodium-hydrogen exchanger isoform-1 inhibition: a promising pharmacological intervention for resuscitation from cardiac arrest [Text] / R.J. Gazmuri, J. Radhakrishnan, I.M. Ayoub//Molecules. - 2019. - №9 (24). - P. 1765.

100. Giblett, J.P. Cardioprotection for Acute MI in Light of the CONDI2/ERIC-PPCI Trial: New Targets Needed [Text] /J.P. Giblett, H. Bulluck // Interventional Cardiology Review. - 2020. - Vol. 15. - 7 P.

101. Global Action Plan for the Prevention and Control of NCDs 2013-2020. WHO, 2013. http://www.who.int/nmh/events/ncd action plan/en/(Глобальный план действий по профилактике неинфекционных болезней и борьбе с ними на 20132020 гг. Женева: всемирная организация здравоохранения; 2014.)

102. Glycoproteomics analysis of human liver tissue by combination of multiple enzyme digestion and hydrazide chemistry [Text] /R. Chen, X. Jiang, D. Sun et al. // Journal of proteome research. - 2009. - № 2 (8). - P. 651-661.

103. Gopalsamy, A. Combinatorial synthesis of heterocycles: solid-phase synthesis of 2-amino-4 (1 H)-quinazolinone derivatives [Text] /A. Gopalsamy, H. Yang // Journal of combinatorial chemistry. - 2000. -№ 4 (2). - P. 378-381.

104. Grimm, S. Respiratory chain complex II as general sensor for apoptosis [Text] / S. Grimm // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. - 2013. -№5 (1827). - P. 565-572.

105. Gumina, R.J. Effect on exvivo platelet aggregation and in vivo cyclic flow with Na+/H+ exchange inhibition [Text] /R.J. Gumina, P.J. Newman, G.J. Gross // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2011. - № 4 (31). - P. 431-435.

106. Hisamitsu, T. Dimerization is crucial for the function of the Na+/H+ exchanger NHE1 [Text] /T. Hisamitsu, Y.B. Ammar, T.Y. Nakamura, S. Wakabayashi // Biochemistry. - 2006. - № 44 (45). - P. 13346-13355.

107. Horton, D.A. The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures [Text] /D.A. Horton, G.T. Bourne, M.L. Smythe // Chemical reviews. - 2003. - № 3 (103). - P. 893-930.

108. Hropot, M. S3226, a novel NHE3 inhibitor, attenuates ischemia-induced acute renal failure in rats [Text] /M. Hropot, H.P. Juretschke, K.H. Langer, J.R. Schwark // Kidney Int 60. - 2001. - P. 2283-2289.

109. In vitro and in vivo pharmacology of a structurally novel Na+/H+ exchanger inhibitor, T-162559 [Text] /K. Kusumoto, H. Igata, A. Abe et al. // British Journal of Pharmacology. - 2002. - № 135. - P.1995-2003.

110. In vivo key role of reactive oxygen species and NHE-1 activation in determining excessive cardiac hypertrophy [Text] /O.H. Cingolani, N.G. Pérez, I.L. Ennis et al. // PflügersArchiv-European Journal of Physiology. - 2011. - № 5 (462). -P. 733-743.

111. Influence of the dense extract from herb of Primula veris L. On the oxidative stress development and the functional state of the cardiomyocytes mitochondria of rats with experimental chronic heart failure [Text] / T.A. Popova, E.A. Muzyko, M.V. Kustova et al. // Biomedicinskayahimiya. - 2018. № 4 (64). - P. 334343.

112. Intestinal inhibition of the Na+/H+ exchanger 3 prevents cardiorenal damage in rats and inhibits Na+ uptake in humans [Text] /A.G. Spencer, E.D. Labonte, D.P. Rosenbaum et al. // Science translational medicine. - 2014. -№ 227 (6). - P. 227ra36-227ra36.

113. Jovanovic, A. Cardioprotectivesignalling: past, present and future [Text] /A. Jovanovic// European journal of pharmacology. - 2018. - Vol. 833. - P. 314-319.

114. Karmazyn, M. Mechanisms Underlying Development of Cardiomyocyte Hypertrophy via Na-H Exchange Stimulation [Text] /M. Karmazyn //Molecular Defects in Cardiovascular Disease. - Springer, New York. - 2011. - P. 185-195.

115. Kim, J. Privileged structures: efficient chemical "navigators" toward unexplored biologically relevant chemical spaces [Text] /J. Kim, H. Kim, S.B. Park // Journal of the American Chemical Society. - 2014. - № 42 (136). - P. 14629-14638.

116. Kinetic dissection of two distinct proton binding sites in Na+/H+ exchangers by measurement of reverse mode reaction [Text] /S. Wakabayashi, T. Hisamitsu, T. Pang, M. Shigekawa// Journal of Biological Chemistry. - 2003. - № 44 (278). - P. 43580-43585.

117. Lang, F. Role of ion transport in control of apoptotic cell death [Text] /F. Lang, E.K. Hoffmann //Comprehensive Physiology. - 2012. - № 3 (2). - P. 2037-2061.

118. Lanza, I.R. Functional assessment of isolated mitochondria in vitro [Text] /I.R. Lanza, K. S. Nair //Methods in enzymology. - 2009. - Vol. 457. - P. 349-372.

119. Lee, B.L. Structural and functional insights into the cardiac Na+/H+ exchanger [Text] /B.L. Lee, B.D. Sykes, L. Fliegel//Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2013. - Vol. 61. - P. 60-67.

120. Lefer, D.J. Is cardioprotection dead? [Text] /D.J. Lefer, E. Marban // Circulation. - 2017. -№ 1 (136). - P. 98-109.

121. Lopaschuk, G.D. Mechanisms of Cardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors: A State-of-the-Art Review [Text] /G.D. Lopaschuk, S. Verma // JACC: Basic to Translational Science. - 2020. - № 6 (5). - P. 632-644.

122. Mann, D.L. Getting pumped about heart failure [Text] /D.L. Mann// Cell. Metab. - 2014. - №6 (19). - P. 896-897.

123. Mann, D.L. Heart Failure: A Companion to Braunwald's Heart Disease: Expert Consult [Text] /D.L. Mann // Elsevier Health Sciences. - 2010.

124. Mann, D.L. Myocardial recovery and the failing heart: myth, magic, or molecular target? [Text] /D.L. Mann, P.M. Barger, D. Burkhoff // Journal of the American College of Cardiology. - 2012. - №24 (60). - P. 2465-2472.

125. Masereel, B. An overview of inhibitors of Na+/H+ exchanger [Text] /B. Masereel, L. Pochet, D. Laeckmann// European journal of medicinal chemistry. - 2003. - № 6 (38). - P. 547-554.

126. Melatonin against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury: A Metaanalysis and Mechanism Insight from Animal Studies [Text] /Z. Mao, H. Lin, F. Xiao et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2020. - Vol. 2020. - Article ID 1241065. -11 P.

127. Mendis, S. Всемирный атлас профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и борьбы с ними. Под редакцией ShanthiMendis, PekkaPuska и BoNorrving. - 2013.

128. Mitochondria in acute myocardial infarction and cardioprotection [Text] /C.J. Ramachandra, S. Hernandez-Resendiz, G.E. Crespo-Avilan et al. // EBioMedicine.

- 2020. - Vol. 57. - art. 102884. - 9 P.

129. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) as signaling molecules of intracellular pathways triggered by the cardiac renin-angiotensin II-aldosterone system (RAAS) [Text] /V.C. De Giusti, C.I. Caldiz, I.L. Ennis et al. // Frontiers in physiology.

- 2013. - № 126 (4). - P. 1-9.

130. Mutations of Arg440 and Gly455/Gly456 oppositely change pH sensing of Na+/H+ exchanger 1 [Text] /S. Wakabayashi, T. Hisamitsu, T. Pang, M. Shigekawa// Journal of Biological Chemistry. - 2003. -№ 14 (278). - P. 11828-11835.

131. Myocardial reperfusion injury: reactive oxygen species vs. NHE-1 reactivation [Text] / C.D. Garciarena, J.C. Fantinelli, C.I. Caldiz et al. // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2011. -№ 1 (27). - P. 13-22.

132. Na+/H+ exchange in porcine cerebral capillary endothelial cells is inhibited by a benzoylguanidine derivative [Text] /A. Schmid, W. Scholz, H.J. Lang, R. Popp // Biochemical and biophysical research communications. - 1992. -№ 1 (184). - P. 112117.

133. Na+/H+ exchanger 1-and aquaporin-1-dependent hyperosmolarity changes decrease nitric oxide production and induce VCAM-1 expression in endothelial cells exposed to high glucose [Text] /R. Madonna, E. Montebello, G. Lazzerini et al. // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. - 2010. - № 3 (23). - P. 755-765.

134. Na+;H+ exchanger in the regulation of platelet activation and paradoxical effects of cariporide [Text] /H.B. Chang, X. Gao, R. Nepomuceno et al. // ExpNeurol. -2015. - № 2 (272). - P. 11-16.

135. Na+/H+ exchanger-1 inhibitors decrease myocardial superoxide production via direct mitochondrial action [Text] /C.D. Garciarena, C.I. Caldiz, M.V. Correa et al. // J. Appl. Physiol. - 2008. - № 6 (105). - P. 1706-1713.

136. Na+-H+ exchanger inhibitor prevents early death in hereditary cardiomyopathy [Text] /G. Bkaily, M. Chahine, J. Al-Khoury et al. // Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2015. - № 11 (93). - P. 923-934.

137. New drugs for the Na+/H+ exchanger. Influence of Na+ concentration and determination of inhibition constants with a microphysiometer [Text] /H. Fischer, A. Seelig, N. Beier et al. // The Journal of membrane biology. - 1999. - № 1 (168). - P. 39-45.

138. NHE1 inhibition by amiloride-and benzoylguanidine-type compounds inhibitor binding loci deduced from chimeras of NHE1 homologues with endogenous differences in inhibitor sensitivity [Text] /S.F. Pedersen, S.A. King, E.B. Nygaard et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2007. - № 27 (282). - P. 19716-19727.

139. NHE-1 inhibition improves cardiac mitochondrial function through regulation of mitochondrial biogenesis during postinfarction remodeling [Text] /S. Javadov, D.M. Purdham, A. Zeidan, M. Karmazyn // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2006. - № 4 (291). - P. H1722-H1730.

140. NHE-1 participates in isoproterenol-induced downregulation of SERCA2a and development of cardiac remodeling in rat hearts [Text] /M. Shibata, D. Takeshita, K. Obata et al. // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. -2011. - № 5 (301). - P. 2154-2160.

141. Nitric oxide modulates cardiomyocyte pH control through a biphasic effect on sodium/hydrogen exchanger-1 [Text] /M.A. Richards, J.N. Simon, R. Ma et al. // Cardiovascular Research. - 2019.

142. Nonpeptide glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: Substituted quinazolinediones and quinazolinones as potent fibrinogen receptor antagonists [Text] /N.J. Liverton, D.J. Armstrong, D.A. Claremon et al. // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 1998. -№ 5 (8). - P. 483-486.

143. Novel molecular targets participating in myocardial ischemia-reperfusion injury and cardioprotection [Text] /N.B. Liu, M. Wu, C. Chen et al. // Cardiology Research and Practice. - 2019. - Vol. 2019. - P. 1-17.

144. Novel therapeutic targets for hypoxia-related cardiovascular diseases: the role of HIF-1 [Text] / M. Liu, G. Galli, Y. Wang et al. // Frontiers in Physiology. -2020. - Vol. 11. -art. 774. - 8 P.

145. Orlowski, J. Na+/H+ exchangers [Text] /J. Orlowski, S. Grinstein // Comprehensive Physiology. - 2011. - № 4 (1). - P. 2083-2100.

146. Osadchii, O.E. Cardiac hypertrophy induced by sustained beta-adrenoreceptor activation: pathophysiological aspects [Text] /O.E. Osadchii // Heart Fail. Rev. - 2007. - № 12. - P. 66-86.

147. Padan, E. Sodium-proton (Na+/H+) antiporters: properties and roles in health and disease [Text] /E. Padan, M. Landau // The Alkali Metal Ions: Their Role for Life. - Springer, Cham. - 2016. - P. 391-458.

148. Pedersen, S.F. The SLC9A-C mammalian Na+/H+ exchanger family: molecules, mechanisms, and physiology [Text] /S.F. Pedersen, L. Counillon// Physiological reviews. - 2019. - № 4 (99). - P. 2015-2113.

149. Pharmacological characterization of stably transfected Na+/H+ antiporter isoforms using amiloride analogs and a new inhibitor exhibiting anti-ischemic properties [Text] / L. Counillon, W. Scholz, H.J., J. Pouyssegur et al. // Molecular Pharmacology. - 1993. - № 5 (44). - P. 1041-1045.

150. Pharmacological profile of KR-33028, a highly selective inhibitor of Na+/H+ exchanger [Text] /Y.S. Jung, M.Y. Kim, M.J. Kim et al. // European journal of pharmacology. - 2006. - № 1-3 (535). - P. 220-227.

151. Physiological consequences of complex II inhibition for aging, disease, and the mKATP channel [Text] /A.P. Wojtovich, C.O. Smith, C.M. Haynes et al. // Biochimica et BiophysicaActa (BBA)-Bioenergetics. - 2013. -№ 5 (1827). - P. 598611.

152. PI3Ka in cardioprotection: Cytoskeleton, late Na+ current, and mechanism of arrhythmias [Text] /P. Zhabyeyev, X. Chen, B. Vanhaesebroeck, G.Y. Oudit // Channels. - 2019. - № 1 (13). - P. 520-532.

153. Potential Clinical Implications of miR-1 and miR-21 in Heart Disease and Cardioprotection [Text] /B. Kura, B. Kalocayova, Y. Devaux, M. Bartekova// International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - № 3 (21). - P. 700.

154. Protective effects of HOE642, a selective sodium-hydrogen exchange subtype 1 inhibitor, on cardiac ischaemia and reperfusion [Text] /W. Scholz, U. Albus, L. Counillon et al. // Cardiovascular Research. - 1995. - № 2 (29). - P. 260-268.

155. Proteomic remodelling of mitochondrial oxidative pathways in pressure overload-induced heart failure [Text] /H. Bugger, M. Schwarzer, D. Chen et al. // Cardiovasc. res. - 2010. - № 2 (85). P. 376-84.

156. Rat strain-related differences in myocardial adrenergic tone and the impact on cardiac fibrosis, adrenergic responsiveness and myocardial structure and function [Text] / O. Osadchii, G. Norton, D. Deftereos, A. Woodiwiss // Pharmacological research. - 2007. - № 4 (55). - P. 287-294.

157. Rauf, M.K. Novel approaches to screening guanidine derivatives [Text] / M.K. Rauf, Imtiaz-ud-Din, A. Badshah // Expert opinion on drug discovery. - 2014. -№1 (9). - P. 39-53.

158. Regression of isoproterenol-induced cardiac hypertrophy by Na+/H+ exchanger inhibition [Text] /I.L. Ennis, E.M. Escudero, G.M. Console et al. // Hypertension. - 2003. - № 6 (41). - P. 1324-1329.

159. Relative sensitivity to inhibition by cimetidine and clonidine differentiates between the two types of Na+-H+ exchangers in cultured cells [Text] /S. Ramamoorthy, C. Tiruppathi, C.N. Nair et al.// Biochemical Journal. - 1991. - № 2 (280). - P. 317322.

160. Renal sympathetic denervation suppresses postapneic blood pressure rises and atrial fibrillation in a model for sleep apnea [Text] / D. Linz, F. Mahfoud, U. Schotten et al. // Hypertension. - 2012. - № 1 (60). - P. 172-178.

161. Right-ventricular failure is associated with increased mitochondrial complex II activity and production of reactive oxygen species [Text] /E.M. Redout, M.J. Wagner, M.J. Zuidwijk et al. // Cardiovasc. res. - 2007. - № 4 (75). P. 770-781.

162. Rimeporide as a first-in-class NHE-1 inhibitor: Results of a phase Ib trial in young patients with Duchenne Muscular Dystrophy [Text] /S.C. Previtali, T. Gidaro, J. Díaz-Manera et al. // Pharmacological Research. - 2020. - P. 104999.

163. Rimeporide: safety, tolerability and pharmacokinetic results from a phase Ib study in DMD boys as well as exploratory biomarkers [Text] /T. Gidaro, L. Servais, S. Previtali et al. // Neuromuscular Disorders. - 2017. - Vol. 27. - P. S215-S216.

164. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension [Text] /J.B. Laursen, S. Rajagopalan, Z. Galis et al. // Circulation.

- 1997. - № 3 (95). - P. 588-593.

165. Rosskopf, D. Sodium-hydrogen exchange and platelet function [Text] /D. Rosskopf//Journal of thrombosis and thrombolysis. - 1999. - № 1 (8). - P. 15-24.

166. S3226, a novel inhibitor of Na+/H+ exchanger subtype 3 in various cell types [Text] /J.R. Schwark, H.W. Jansen, H.J. Lang et al. // Pflugers Arch - 1998. - V. 436. - p. 797-800.

167. Saczewski, F. Biological activities of guanidine compounds [Text] /F. Saczewski, L. Balewski//Expert opinion on therapeutic patents. - 2009. - №10 (19). -

P. 1417-1448.

168. Saczewski, F. Biological activities of guanidine compounds, 2008-2012 update [Text] /F. Saczewski, L. Balewski // Expert opinion on therapeutic patents. -2013. - № 8 (23). - P. 965-995.

169. Schanze, N. Platelet contributions to myocardial ischemia/reperfusion injury [Text] /N. Schanze, C. Bode, D. Duerschmied // Frontiers in immunology. -2019. - Vol. 10. - art. 1260. - 9 P.

170. Schelling, J.R. Regulation of cell survival by Na+/H+ exchanger-1 [Text] / J. R. Schelling, B.G. Abu Jawdeh // American Journal of Physiology-Renal Physiology.

- 2008. - № 3 (295). - P. F625-F632.

171. Seddon, M. Oxidative stress and redox signalling in cardiac hypertrophy and heart failure [Text] /M. Seddon, Y.H. Looi, A.M. Shah //Heart. - 2007. - №8 (93).

- P. 903-907.

172. Silencing of the Na+/H+ exchanger 1 (NHE-1) prevents cardiac structural and functional remodeling induced by angiotensin II [Text] /A.J. Medina, O.A. Pinilla, E.L. Portiansky et al. // Experimental and molecular pathology. - 2019. - Vol. 107. - P. 1-9.

173. Simonin, A. Nedd4-1 and ß-arrestin-1 are key regulators of Na+/H+ exchanger 1 ubiquitylation, endocytosis, and function [Text] /A. Simonin, D. Fuster// Journal of biological chemistry. - 2010. - № 49 (285). - P. 38293-38303.

174. Singh, D. Sodium hydrogen exchanger inhibitory activity of benzotriazole derivatives [Text] / D. Singh, O. Silakari // European journal of medicinal chemistry. -2017. - Vol. 126. - P. 183-189.

175. Sinha, S. Biologically active quinazolones [Text] /S. Sinha, M. Srivastava // Progress in Drug Research/Fortschritte der Arzneimittelforschung/Progres des recherchespharmaceutiques. - Birkhäuser Basel. - 1994. - P. 143-238.

176. Stewart, M.H. Future pharmacological therapy in hypertension [Text] /M. H. Stewart, C.J. Lavie, H.O. Ventura // Current opinion in cardiology. - 2018. - №4 (33). - P. 408-415.

177. Szteyn, K. BKCa Channels as Targets for Cardioprotection [Text] / K. Szteyn, H. Singh // Antioxidants. - 2020. - № 8 (9). - P. 760.

178. Takaki, M. Cardiac mechanoenergetics for understanding isoproterenol-induced rat heart failure [Text] /M. Takaki // Pathophysiology. - 2012. - №3 (19). - P. 163-170.

179. The Na+/H+ exchanger SM-20220 attenuates ischemic injury in in vitro and in vivo models [Text] /N. Horikawa, M. Nishioka, N. Itoh et al. // Pharmacology. -2001. - № 2 (63). - P. 76-81.

180. The role of CD44, hyaluronan and NHE1 in cardiac remodeling [Text] /M. Suleiman, N. Abdulrahman, H. Yalcin, F. Mraiche // Life sciences. - 2018. - Vol. 209. - P. 197-201.

181. The World Health Organization's 2008—2013 Action Plan for NCDs -cardiovascular disease, diabetes, cancer, and chronic respiratory disease. Available at: http://www.who.int/nmh/publications/9789241597418/en/ Accessed May 12, 2017.

182. Unraveling the molecular mechanism of action of empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction with or without diabetes [Text] /O. Iborra-Egea, E. Santiago-Vacas, S.R. Yurista et al. // JACC: Basic to Translational Science. - 2019. -№ 7 (4). - P. 831-840.

183. Xu, H. SLC9 gene family: function, expression, and regulation [Text] /H. Xu, F.K. Ghishan, P.R. Kiela // Comprehensive Physiology. - 2011. - № 2 (8). - P. 555-583.

184. Yeves, A.M. Na+/H+ exchanger and cardiac hypertrophy [Text] /A.M. Yeves, I.L. Ennis // Hipertension y riesgo vascular. - 2020. - № 1 (37). - P. 22-32.

185. Zoniporide preserves left ventricular compliance during ventricular fibrillation and minimizes postresuscitation myocardial dysfunction through benefits on energy metabolism [Text] /I.M. Ayoub, J.D. Kolarova, P.L. Kantola et al. // Crit Care Med. - 2007. - № 10 (35). - P. 2329-2336.