Фармакологические свойства пегилированного интерферона лямбда-1, как лекарственного средства для лечения СOVID-19 (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Олейник Лариса Алексеевна

• Олейник Лариса Алексеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Олейник Лариса Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Биологическая роль ИФН-Х и его сигнальные механизмы

1.2 Возможности медицинского применения ИФН-Х

1.3 Патогенетические механизмы уклонения SARS-CoV-2 от иммунологического ответа при развитии COVID-19

1.4 Разработка препаратов на основе ИФН-Х для лечения SARS-CoV-2

1.5 Пегилирование

1.6 Патогенетическое обоснование возможностей применения ИФН-Х для лечения COVID-19

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.2 Экспериментальные животные и обоснование их использования

2.3 Методы исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Исследование специфической фармакологической активности

3.2 Исследование фармакокинетических параметров П-ИФН-Х1

3.3 Исследование острой токсичности

3.4 Исследование хронической токсичности П-ИФН-Х1

3.5 Исследование мутагенных свойств П-ИФН-Х1

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Специфическая фармакологическая активность

4.2 Фармакокинетика

4.3 Острая токсичность П-ИФН-Х1

4.4 Хроническая токсичность П-ИФН-Х1

4.5 Мутагенные свойства П-ИФН-Х1

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические свойства пегилированного интерферона лямбда-1, как лекарственного средства для лечения СOVID-19 (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В лечении тяжелых вирусных и иммунных заболеваний лекарственные препараты, созданные на основе интерферонов играют важную роль. Так, например, до недавнего времени это был единственный эффективный метод лечения гепатита С [119]. Сегодня не все терапевтические схемы для лечения вирусных инфекций включают таргетную терапию. И в этих случаях использование интерферонов остается решающим фактором для достижения успеха в лечении. Поэтому новые лекарственные препараты созданные на основе интерферонов является безусловно перспективным направлением.

СОУГО-19 появился в Китае в декабре 2019 года и в течение 2020 года и распространился на все континенты, включая Антарктиду. Возбудителем данной вспышки короновирусной инфекции был идентифицирован SARS-CoV-2. Его распространение подорвало возможности систем здравоохранения и негативно сказалось на мировой экономике.

Различные штаммы человеческих коронавирусов (hCoV) вызывают у людей лёгкие, умеренные или тяжёлые респираторные заболевания. Поскольку люди иммунологически наивны в отношении возникающих hCoV, эти вирусы быстро размножаются и уклоняются от иммунного ответа. Поэтому решающее значение для предотвращения и контроля новых инфекций, вызванных hCoV, имеют эффективные противовирусные препараты широкого спектра действия. Успехи, достигнутые в разработке высокоэффективных вакцин не удалось повторить в отношении противовирусной терапии. На данный момент эффективное этиотропное лечение COVID-19 отсутствует. Хотя в последнее время был достигнут существенный прогресс в разработке и анализе различных синтетических антивирусных средств с широким спектром действия против SARS-CoV-2, ограниченное терапевтическое окно этих препаратов сдерживает их эффективность [220].

Понимание того, как иммунная система человека реагирует на

заражение SARS-CoV-2, критически важно для разъяснения механизмов развития COVID-19 и его клинических симптомов, что, в свою очередь, способствует разработке терапевтических методов борьбы с этим заболеванием.

Интерфероны (ИНФ), играющие ключевую роль в врождённой иммунной защите, необходимы для мобилизации раннего антивирусного иммунного ответа. Десятилетиями одним из подходов к противодействию вирусам является стимуляция собственных интерферонов хозяина и активация интерферон-стимулируемых генов (ISG).

На основе последних научных исследований, интерфероны лямбда (ИФН-Х), известные как интерфероны III типа, демонстрируют значительные перспективы в области антивирусной защиты. Эти молекулы, хотя и схожи в своей антивирусной активности с интерферонами I типа, имеют уникальные механизмы индукции и функционирования благодаря специфичному расположению своих рецепторов. В то время как рецепторы интерферонов I типа убиквитарно экспрессируются в большинстве клеток с ядром, рецепторы ИФН-Х (IFN-ХR1 или IL-28Ra) в основном обнаруживаются в эпителиальных клетках мукозы и кератиноцитах кожи [4].

Именно эта локализация позволяет интерферонам лямбда осуществлять защиту мукозных оболочек таких критически важных областей, как дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт, а также кожи. ИФН-Х играют ключевую роль в предотвращении проникновения патогенов, таких как вирусы и бактерии, через эти барьеры, эффективно сотрудничая с интерферонами I типа для обеспечения первой линии защиты. Кроме того, интерфероны лямбда способствуют подавлению врожденных провоспалительных реакций, тем самым ограничивая вредные последствия воспаления, что отличает их от действия интерферонов I типа.

Эта специализированная функция делает интерфероны лямбда перспективным инструментом в стратегиях биомедицинской защиты и лечения, подчеркивая важность дальнейших исследований в этой области для

разработки новых терапевтических подходов [11]. На рисунке 1 изображена схема обеспечения первоначальной противовирусной защиты анатомических барьеров. ИФН-Х не провоцирует ненужного воспаления, в то время как ИФН I типа выступают в качестве второй линии защиты после выхода антигена из-под контроля ИФН-Х для усиления противовирусных и иммуновоспалительных реакций за счёт побочного повреждения.

Рисунок 1 - Модель действия ИФН-Х (адаптировано из [11])

В настоящее время существует противоречие между широким применением в практической медицине препаратов интерферонов и выраженностью нежелательных реакций при их применении [151]. Для разрешения этих противоречий необходима разработка и исследование нового класса лекарственных препаратов созданных на основе ИФН-Х, обладающих выраженным таргетным эффектом в органах с максимальным представительством их рецепторов, в сочетании с низкой токсичностью. В настоящий момент открыто четыре типа ИФН-Х: ИФН-Х1 (интерлейкин-29), ИФН-Х2 (интерлейкин-28А), ИФН-Х3 (интерлейкин-28В) и ИФН-Х4 [4]. На основании проведённых исследований установлено, что у человека наиболее активным является интерферон лямбда первого типа (ИФН-Х1) [90]. Это обстоятельство определило объектом данного диссертационного

исследования первый тип интерферона лямбда - ИФН-Х1.

Необходимо учитывать, что современный вектор развития фармакологии и клинической фармакологии заключается в создании и использовании максимально комплаентных для человека лекарственных препаратов. Одним из путей достижения комплаентности является создание высокоэффективных пероральных готовых лекарственных форм. Применительно к терапии интерферонами возникают объективные трудности в виде низкой энтеральной биодоступности нативных белков. Одним из путей повышения энтеральной биодоступности с сохранением специфической биологической активности является технология электронно-лучевого пегилирования, основанная на создании гидрофильного конъюгата молекулы фармакологически активного белка и полиэтиленгликоля (ПЭГ) в потоке ускоренных электронов [10]. Применительно к ИФН-Х, создание на его основе лекарственного препарата, пегилированного по электронно-лучевой технологии, обеспечит сочетание высокой эффективности и безопасности терапии и максимальную комплаентность для больных с вирусными заболеваниями.

Рекомбинантный человеческий интерферон (рчИФН) изначально является полной копией эндогенного белка и с большой долей вероятности можно предполагать, что он не будет вызывать токсических эффектов в организме. Однако, практика клинического применения лекарственных препаратов созданных на основе ИФНов диктует необходимость высоких доз. И в этом случае ИФНы демонстрируют токсические свойства, что убедительно показано на примере введения препаратов ИФН I типа, нежелательные эффекты которых приводят к отказу от курса терапии гепатита С у 40 % пациентов [119]. Принимая во внимание это обстоятельство, мы также можем предполагать возможность возникновения токсических эффектов от применения экзогенного интерферона лямбда. Более того, лекарственный препарат создан на основе радиационной модификации интерферона лямбда. Учитывая, что ионизирующее излучение способно вызывать образование

новых химических соединений через разрыв химических связей, что в свою очередь может привести к появлению радиолитических продуктов с потенциальной токсичностью или способностью модифицировать фармакологические эффекты препарата, комплекс токсикологических исследований направлен на оценку острой и хронической токсичности, а также мутагенных свойств.

Степень разработанности темы исследования

Интерфероны I и III типа представляют собой ключевые системы противовирусной защиты организма, индуцируя вирусную резистентность клеток и опосредуя разнообразные врождённые и адаптивные иммунные функции [38]. Нарушенные реакции ИФН I и III типа стали «ахиллесовой пятой» у пациентов с COVID-19: выработка и активность интерферонов у них были подавлены, в результате чего развивалось тяжёлое заболевание и наблюдался высокий риск критической пневмонии и смертности [38]. В то же время интерфероны I типа уже имеют долгую историю в качестве терапевтических средств благодаря своей противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активности: несколько форм ИФН I типа, в том числе его химически пегилированная форма (Пегинтрон, Пегасис), в настоящее время одобрены для лечения вирусных инфекций, таких как гепатит B и C, а также некоторых форм рака и аутоиммунных заболеваний [38]. Поэтому, когда появился SARS-CoV-2, интерфероны I типа фактически были включены в первоначальные рекомендации по лечению COVID-19 в Китае [55], однако позднее от них отказались из-за низкой эффективности и серьёзных побочных эффектов [37, 62].

При этом в настоящее время всё больший интерес в терапии и профилактике вирусных заболеваний привлекает ИФН III типа, поскольку система ИФН III типа демонстрирует гораздо более ограниченную картину локализации, ограничиваясь слизистыми оболочками и анатомическими барьерами, что снижает риск возможных побочных эффектов [40, 39], и в то же время именно ИФН III типа первыми индуцируются при вирусной

инфекции и являются доминирующими интерферонами в первичном противовирусном ответе [121]. Для ИФН III типа создана пегилированная версия, полученная путём химического синтеза, которая в клинических исследованиях показала хорошую переносимость при подкожном введении здоровым добровольцам и специфическую активность в отношении вируса гепатита С, сравнимую с ИФН I типа, но без токсичности, обычно связанной с подкожным введением пегилированного ИФН-а2 [185, 29]. Именно эта форма ИФН-Х была предложена для лечения COVID-19 [37, 62], и в рандомизированном двойном слепом адаптивном клиническом исследовании, охватившем 1941 пациентов, было продемонстрировало значительное преимущество пегилированного ИФН-Х по сравнению с плацебо при подкожном введении [80].

В то же время на начальных стадиях лечения вирусных инфекций, включая COVID-19, обычно проходящих на амбулаторном этапе, критически важным становится использование пероральных форм лекарственных средств. В России разработана уникальная технология электронно-лучевого пегилирования, позволившая создать пегилированную форму ИФН-Х1, которая имеет высокую биодоступность при энтеральном введении [21] и сохраняет противовирусную активность в отношении таких вирусов как гепатита С, аденовирус и вируса герпис [5, 6].

Совокупность этих данных позволяет рассматривать пегилированную форму ИФН-Х1 по технологии электронно-лучевого синтеза в качестве перспективной для борьбы с респираторными вирусными инфекциями, включая SARS-CoV-2.

Цель исследования

Изучить фармакологические свойства пегилированной формы интерферона Х1 и обосновать возможность его применения в качестве лекарственного средства для лечения COVID-19.

Задачи

1. В экспериментах in vitro установить противовирусную активность

рекомбинантного человеческого интерферона (рчИФН-Х1) и его

пегилированной формы (П-ИФН-Х1) в отношении вируса SARS-CoV-2 на культуре клеток Vero E6.

2. В экспериментах in vivo установить параметры тканевого распределения П-ИФН-Х1 при внутрижелудочном пути введения с целью обоснования возможности его применения для лечения COVID-19.

3. В экспериментах in vivo изучить общие токсические свойства П-ИФН-Х1 при внутрижелудочном пути введения.

4. Изучить мутагенные свойства П-ИФН-Х1.

5. По результатам проведённых исследований обосновать использование П-ИФН-Х1 в качестве лекарственного средства для лечения COVID-19.

Научная новизна

1. В вирусологических экспериментах впервые показано, что П-ИФН-Х1 обладает специфической противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2, необходимой для нейтрализации данного патогена.

2. Впервые изучено тканевое распределение П-ИФН-Х1 при внутрижелудочном пути введения, включая его накопление в лёгких.

3. Впервые представлены токсикологические характеристики П-ИФН-Х1 при внутрижелудочном пути введения.

4. Впервые установлено, что П-ИФН-Х1 не вызывает мутагенных эффектов.

5. Впервые показано, что при сопоставлении показателей противовирусной активности в отношении SARS-CoV-2, параметров тканевого распределения при внутрижелудочном способе введения и изученных токсических свойств, П-ИФН-Х1 может быть предложен в качестве лекарственного средства для лечения COVID-19.

Теоретическая и практическая значимость работы

В новом исследовании были применены инновационные методы для анализа антивирусной активности модифицированной молекулы интерферона

лямбда в контексте борьбы с SARS-CoV-2. Исследование проводилось на клеточной линии Vero E6, где особое внимание уделялось изучению цитотоксических свойств и фармакокинетики пегилированной формы интерферона. Исследования выявили, что метод пегилирования значительно повышает биодоступность вещества в тканях, что дает возможность рассматривать его как новый лекарственный кандидат для использования в составе антивирусных средств, направленных на борьбу с COVID-19.

Эти выводы подтверждают потенциал использования пегилированного интерферона лямбда как ключевого элемента в разработке нового лекарства. Предварительные данные подчеркивают возможность разработки безопасного и эффективного антивирусного средства, способного взаимодействовать с различными этапами вирусной инфекции. Найденные результаты предлагают основу для дальнейших клинических испытаний и могут способствовать созданию нового лекарственного препарата, который будет разработан на базе отечественной фармацевтической инновации.

Это исследование представляет собой значимый шаг в направлении разработки новых методов лечения COVID-19, что может привести к регистрации нового медикамента на основе пегилированного интерферона лямбда. Работа предоставляет важные данные, которые могут использоваться для подачи регистрационного досье на новый препарат.

Методология и методы исследования

В рамках нашего исследования был использован пегилированный интерферон лямбда-1 (П-ИФН-Х1), синтезированный с помощью электроннолучевой технологии на предприятии "Сибирский центр фармакологии и биотехнологии" в Новосибирске. Производство этого препарата соответствовало стандарту № 59230155-26-2017, что подчеркивает его инновационность и высокий уровень качества.

В ходе проекта мы применяли стандартные методики для анализа противовирусной активности интерферонов, что позволило обеспечить точность и надежность результатов. Основной объект исследования — вирус

SARS-CoV-2, изолированный в 2020 году из клинических образцов в Государственном научном центре вирусологии "Вектор". Для оценки эффективности П-ИФН-Х1 использовалась клеточная культура Vero E6, известная своей чувствительностью к коронавирусам.

Для количественной оценки антивирусной активности был применен микротитровочный метод с использованием 96-луночных планшетов от компании «Greiner bio-one GmbH» (Австрия). Этот метод включал применение МТТ-теста для определения жизнеспособности клеток и световой микроскопии для визуальной оценки результатов.

Это исследование открывает новые перспективы для использования пегилированного интерферона лямбда как потенциального средства в терапии COVID-19, предоставляя ценные данные для дальнейших клинических испытаний и разработки медицинских препаратов.

Изначально был осуществлён анализ на предмет выявления цитотоксической активности интерферона рчИФН-Х1 по отношению к клеточной культуре Vero E6. Затем последовало изучение его специфической противовирусной активности. Эксперименты проходили согласно двум различным схемам, которые моделировали терапевтическое и профилактическое использование рчИФН-Х1: одна включала предварительную инкубацию клеточной культуры с рчИФН-Х1 перед заражением вирусом, а другая - без такой прединкубации. Эффективность рчИФН-Х1 оценивалась по 50%-ной ингибирующей концентрации (ИД50) в in vitro условиях. Эксперимент без прединкубации клеток с рчИФН-Х1, имитирующий лечебное применение рчИФН-Х1, отличался от предыдущего отсутствием стадии инкубации монослоя клеток Vero E6 с рчИФН-Х1 до инфицирования вирусом SARS-CoV-2, рчИФН-Х1 вносили одновременно с инфицированием клеток. Основываясь на результатах экспериментов с рчИФН-Х1, исследование специфической противовирусной активности П-ИФН-Х1 проводилось только по схеме, имитирующей лечебно-профилактическое применение препарата. В исследовании использовались

один образец рч-ИФН-Х1 и три образца П-ИФН-Х1. Необходимо отметить, что во всех экспериментах вирус после инфицирования клеток не удалялся, т.е. использовался один из самых «жестких» экспериментальных режимов -режим постоянного присутствия вируса.

Исследования по анализу распределения пегилированного интерферона лямбда-1 (П-ИФН-Х1) в организме и его токсического воздействия на краткосрочной и долгосрочной основе проводились с соблюдением всех рекомендаций, изложенных в «Руководстве по выполнению доклинических исследований лекарственных средств»[19]. В ходе экспериментов использовались взрослые конвенциональные аутбредные крысы мужского пола линии CD, в возрасте от 6 до 8 недель. Для определения концентрации П-ИФН-Х1 в биологических образцах, включая ткани и органы животных, применялся иммуноферментный анализ с использованием комплекта Human IL-29 Platinum ELISA от компании «Bender MedSystems GmbH», Австрия. Анализы проводились строго в соответствии с инструкциями, приложенными к набору.

Эти исследования помогли глубже понять как распределяется и какова токсичность П-ИФН-Х1, что является критически важным для оценки его потенциала как лекарственного средства.

Для изучения острой токсичности использовались аутбредные, конвенциональные мыши и крысы, оценивались гибель животных, общее состояние и поведение, тип токсических проявлений, их появление, развитие и/или прекращение их проявлений, степень выраженности токсических проявлений, вес животных.

Эксперименты по изучению хронической токсичности проведены на аутбредных, конвенциональных крысах и кроликах, оценивались влияние на общее состояние и массу, потребление корма и воды, температуру тела, гематологические показатели, костномозговое кроветворение, биохимические показатели, почечный метаболизм, центральную нервную и сердечнососудистую системы. Проводилось патоморфологическое исследование.

В исследовании была применена методика оценки хромосомных аберраций в клетках красного костного мозга взрослых мышей породы CBA/CaLac для анализа мутагенных свойств лекарственных средств согласно методическим указаниям [13]. Используя вариационную статистику и программное обеспечение Statistica 10.0 от StatSoft, США, был выполнен анализ данных. Результаты были представлены в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (SD). Для оценки статистической значимости различий между группами применялись критерии Манна-Уитни, при этом p-значения менее 0,05 считались значимыми. Для проверки на нормальность распределения данных использовался критерий Шапиро-Уилка. Сравнение средних значений проводилось с использованием t-критерия для данных с нормальным распределением и критерия Крускалла-Уоллиса для данных с ненормальным распределением, если анализ включал более двух групп.

Положения, выносимые на защиту

1. П-ИФН-Х1 обладает высокой противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2, необходимой для надёжной нейтрализации вируса.

2. При внутрижелудочном пути введения П-ИФН-Х1 обладает благоприятным фармакокинетическим профилем присутствия в организме.

3. П-ИФН-Х1 не демонстрирует выраженных токсических воздействий на организм при энтеральном пути введения.

4. П-ИФН-Х1 не проявляет мутагенного воздействия на организм при энтеральном пути введения.

5. Фармакологические свойства П-ИФН-Х1 являются обоснованием его позиционирования в качестве лекарственного средства для лечения COVID-19.

Степень достоверности и апробация результатов

В диссертации обеспечение достоверности результатов было достигнуто за счёт тщательного следования методологическим принципам, которые соответствовали определённым научным целям. Качество данных обеспечено за счет использования современного оборудования и высококачественных

реактивов, а также благодаря выбору необходимого объёма выборки. Аргументация выводов опиралась на тщательный анализ лабораторных исследований, детальный обзор научных работ и точность статистической обработки собранных данных. Результаты исследования были представлены на: Международной конференции International Multi-Conference on Engineering, Computer and information Sciences (SIBIRCON), Novosibirsk, Russia, 2020; Международной конференции Cognitive Sciences, Genomics and Bioinformatics (CSGB), Novosibirsk, Russia, 2020; XVI конгрессе «Рациональная фармакотерапия», 2021 г., Санкт-Петербург; XII Российской (итоговой) научно-практической конкурс-конференции с международным участием студентов и молодых ученых « АНИТ ЦЕННА -2021 Новосибирск»; II научной конференция молодых ученых с международным участием «Актуальные исследования в фармакологии» - Москва, 2021; II Международной научно-практической конференции «Интеграция теории и практики в медицине: достижения и перспективы», 2022, Кемерово, на которых прошли детальный анализ и обсуждение среди профессионалов в области медицины и биотехнологий. Это позволило не только подтвердить надёжность данных, но и обогатить исследование через критический обзор и предложения от ведущих экспертов, что способствовало углублению научных знаний и расширению контекста исследования.

Публикции. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, из них 3 статьи в изданиях, входящих в международные базы данных и системы цитирования Web of Science и Scopus, и 1 статья в журнале, входящего в международную базу данных и систему цитирования Scopus; 6 тезисов в материалах всероссийских и международных конференциях.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно проводил поиск необходимых данных в национальных и международных информационных ресурсах, активно участвовал в разработке концепции данной диссертации и организации экспериментальных исследований. Он принимал активное участие в проведении экспериментов in vitro и in vivo, занимался статистической обработкой данных, анализом и интерпретацией результатов, подготовкой итоговых выводов и публикаций по теме диссертационного исследования.

Объём и структура работы

Диссертация состоит из 172 страниц и включает введение, четыре основных главы, заключение и выводы, а также обширный список литературы. Документ содержит 18 иллюстраций и 44 таблицы, облегчающие понимание и анализ представленных данных. Библиографический список включает 234 источника, среди которых 208 иностранных и 26 отечественных, демонстрируя глубину исследований в изучаемой области.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Олейник Лариса Алексеевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного диссертационного исследования получены не только академические знания, расширяющие научное досье П-ИФН-А1, но и представлен материал для позиционирования П-ИФН-А1 в качестве прототипа будущего лекарственного препарата.

Установлен диапазон эффективных противовирусных концентраций, которые определяют будущие терапевтические концентрации в крови и тканях организма. Это, в свою очередь, даёт представление о вариантах применения препарата, как в формате лечения, так и для профилактики COVID-19. Эффективные противовирусные концентрации также создают представления о возможных вариантах изготовления готовых лекарственных форм.

В ходе исследования фактически дано обоснование изготовления энтерального лекарственного препарата на основе П-ИФН-А1, который будет максимально комплаентен для реализации различных терапевтических схем лечения СОШБ-^.

Результаты данного диссертационного исследования инициируют последующие работы по фармако-экономическому обоснованию внедрения интерфероновых схем лечения в практику терапии COVID-19, которые в настоящее время не реализованы, а существующие методы лечения являются достаточно дорогостоящими наряду с выраженными побочными действиями.

На основе выводов диссертационной работы можно предположить, что пероральный приём П-ИФН-А1, представляет собой значительное удобство для пациентов, находящихся на амбулаторном лечении. Этот метод введения особенно актуален для профилактики и лечения на дому, что приобретает критическую важность в контексте пандемии COVID-19, когда снижение числа посещений медицинских учреждений и минимизация контакта с больничной средой могут значительно уменьшить риск распространения инфекции. Учитывая отсутствие в настоящее время зарегистрированных интерферонов для перорального применения, разработка и внедрение П-ИФН-А1 для перорального приёма

открывает новые перспективы в лечении и профилактике вирусных инфекций, включая СОУГО-19, предоставляя пациентам более доступную и менее инвазивную терапевтическую опцию.

144 ВЫВОДЫ

1. В экспериментах in vitro на культуре клеток П-ИФН-А1 демонстрирует высокую противовирусную активность в отношении SARS-CoV-2 в широком диапазоне концентраций. В концентрации 12 мкг/мл препарат полностью ингибирует инфекционность SARS-CoV-2.

2. В экспериментах in vitro на культуре клеток Vero E6 установлено, что прямое воздействие П-ИФН-А1 на клетки характеризуется благоприятным профилем эффективности и безопасности - терапевтический индекс превышает 2000.

3. В экспериментах in vivo по изучению параметров фармакокинетики установлено, что при внутрижелудочном пути введения П-ИФН-А1 демонстрирует хорошее накопление препарата в тканях, включая критически важный орган в случае COVID-19 - лёгкие.

4. На основании экспериментов in vivo по изучению общетоксических свойств П-ИФН-А1 при внутрижелудочном пути введения можно утверждать, что препарат относится к 4 классу опасности (ГОСТ 12.1.007-76) и не обладает местнораздражающим действием. В экспериментах in vivo показано, что П-ИФН-А1 не обладает мутагенными эффектами.

5. Учитывая выраженную противовирусную активность, высокое накопление препарата в тканях, низкую токсичность, отсутсвие мутогенности можно рекомендовать П-ИФН-А1 в качестве лекарственного средства для лечения COVID-19.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Олейник Лариса Алексеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бочков, Н. П. Метод учёта хромосомных аберраций как биологический индикатор влияния факторов внешней среды на человека: методические рекомендации для научно-исследовательских и санитарно-эпидемиологических учреждений / М. : Из-во Мин-ва здравоохр. СССР, 1974 - 378 с.

2. Влияние иммобилизированной с помощью нанотехнологии электроннолучевого синтеза гиалуронидазы на чувствительность прогениторных клеток к регуляторным факторам / А. М. Дыгай, Г. Н. Зюзьков, В. В. Жданов [и др.] // Клеточные технологии в биологии и медицине - 2011. - № 1. - С. 47-50.

3. Доклинические исследования репродуктивной токсичности, мутагенности и канцерогенности потенциального лекарственного средства на основе пептидэргического нейро- и стресс-протектора / А. А. Колобов, М. П. Смирнова, Е. А. Кампе-Немм [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2020. -№ 5.; URL: https://science-education.m/ru/artide/view?id=30172 (дата обращения: 22.02.2024).

4. Западнюк, И. П. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте, 3-е изд., перераб. и доп. / И. П. Западнюк, В. И. Западнюк, Е. А. Захария, Б. В. Западиюк - Киев : Вища школа. Головное изд-во, 1983. - 383 с.

5. Изучение противовирусной активности перорального лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона А-1 / Д. Н.Киншт, П. Г. Мадонов, Г. В. Кочнева [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. -2018. - № 3. - С. 30-34.

6. Изучение противовирусной активности рекомбинантного человеческого интерферона лямбда 1 на культуре клеток конъюнктивы человека / Н. А. Кихтенко, Т. Н. Ильичёва, А. Г. Дурыманов [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2021. - Т. 41. - № 5. - С. 31-36. D0L10.18699/SSMJ20210504.

7. Камышников, В. С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. Справочник. В 2 т. / В. С. Камышников - Мн. : Интерпрессервис, 2003. - 463 с.

8. Каркищенко, Н. Н. Фармакокинетика / Н. Н. Каркищенко, В. В. Хоронько, С. А. Сергеева, В. Н. Каркищенко - Ростов-на-Дону, 2001. - 383 с.

9. Лакин, Г.Ф. Биометрия. Учебное пособие для биол. спец. вузов, 4-е изд., перераб. и доп. / Г. Ф. Лакин - М. : Высшая школа, 1990. - 352 с.

10. Мадонов, П. Г. Фармакологические свойства и клинические эффекты белково-полимерных лекарственных средств, созданных электронно-лучевым синтезом : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : дис. ... д-ра мед. наук / П. Г. Мадонов; ГУ «Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН». - Томск, 2012. - 334 с.

11. Мартин, М. Руководство по электрокардиографии мелких домашних животных (пер. с англ. Суворов О.В.) / М. Мартин - М.: ООО «Аквариум принт», 2005 - 144 с.

12. Меркулов, Г. А. Курс патогистологической техники / Г. А. Меркулов -Медицина, Ленинградское отделение, 1969 - 422 с.

13. Методические рекомендации по оценке мутагенных свойств лекарственных средств // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М. : Гриф и К, 2012 - С. 94114.

14. Механизм действия стимфорте на герпесвирусную инфекцию / Д. Г. Мальдов, В. Л. Андронова, С. С. Григорян [и др.] // Вопр. Вирусологии. - 2018. - Т. 63. - № 5. С. 218-222. DOI: 10.18821/0507-4088-2018-63-5-218-223.

15. Мирошниченко, И. И. Основы фармакокинетики / И. И. Мирошниченко -М.: Издательский дом «ГЭОТАР-МЕД», 2002. - 192 с.

16. Патент № 2678332 С1 Российская Федерация, МПК А61К 38/21, А61К 47/60, А61Р 31/12. Пегилированный интерферон лямбда, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении, и способ его получения : № 2017131647 : заявл. 08.09.2017 : опубл. 28.01.2019 / А. В. Артамонов, А. А. Бекарев, А. М. Дыгай [и др.] ; заявитель Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" (ООО "СФМ").

17. Пиотровский, В. К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакология и токсикология. - 1986. - № 5. - С. 118-125.

18. Рубцов, Н. Б. Методы работы с хромосомами млекопитающих / Н. Б. Рубцов. - Новосибирск, 2006 - 152 с.

19. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

20. Смирнов, Л. П. 3. Белки-транспортеры органических катионов семейства SLC22 (OCT-OCTN). Молекулярное разнообразие, структура, функция, участие в функционировании системы межорганной коммуникации у животных (обзор) / Л. П. Смирнов // Труды Карельского научного центра Российской академии наук. -2018. - № 12. - С. 3-19. - DOI: 10.17076/eb866.

21. Фармакокинетические параметры при пероральном введении пегилированного ИФН-А1 / Е. Ю. Шерстобоев, Л. А. Олейник, В. В. Жданов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2022. - Т. 173, № 2. - С. 188-192. - DOI: 10.47056/0365-9615-2022-173-2-188-192.

22. Хабриев, Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. - Москва : ОАО Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

23. Хохлов, А. Л. Теоретические и практические основы проведения исследований воспроизведённых лекарственных препаратов: монография / А. Л. Хохлов, М. Рыска, В. Г. Кукес [и др.] - Фотолайф: Москва - Ярославль -Прага, 2017. - 227 с.

24. Ширина, Д. М. Лекарственные препараты как мутагены // БМИК. 2015. №5. URL: https://cyberleninka.rU/article/n/lekarstvennye-preparaty-kak-mutageny (дата обращения: 21.02.2024).

25. Экспериментальное изучение аллергизирующего действия препарата на основе гиалуронидазы, пегилированной по технологии электронно-лучевого синтеза / В. Е. Забанова, К. И. Ершов, А. М. Швецова [и др.] // Journal of Siberian

Medical Sciences - 2023ю - № 2. - С. 114-127. DOI: 10.31549/2542-1174-2023-7-2114-127.

26. Электронно-лучевая модификация препаратов белковой природы для улучшения их фармакологических свойств / П. Г. Мадонов, К. И. Ершов,

A. В. Дубровин [и др.] // Медицина и образование в Сибири - 2013. - № 4. - С. 83.

27. A Comprehensive Review of Viral Characteristics, Transmission, Pathophysiology, Immune Response, and Management of SARS-CoV-2 and COVID-19 as a Basis for Controlling the Pandemic / C. R. Triggle, D. Bansal, H. Ding [et al.] // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12. - P. 631139. D01:10.3389/fimmu.2021.631139.

28. A mouse-adapted model of SARS-CoV-2 to test COVID-19 countermeasures / K. H. Dinnon 3rd, S. R. Leist, A. Schäfer [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 586. - № 7830. P. 560-566. D0I:10.1038/s41586-020-2708-8.

29. A randomized phase 2b study of peginterferon lambda-1a for the treatment of chronic HCV infection / A. J. Muir, S. Arora, G. Everson [et al.] J Hepatol. - 2014. -Vol. 61. - № 6. - P. 1238-1246. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.07.022.

30. A Randomized Study of Peginterferon Lambda-1a Compared to Peginterferon Alfa-2a in Combination with Ribavirin and Telaprevir in Patients with Genotype-1 Chronic Hepatitis C / R. Flisiak, M. Shiffman, J. Arenas [et al.] // PLoS One. - 2016. -Vol. 11. - № 10. - e0164563. DOI:10.1371/journal.pone.0164563.

31. A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus / L. Prokunina-Olsson,

B. Muchmore, W. Tang [et al.] // Nat Genet. - 2013. - Vol. 45. - № 2. - P. 164-171. DOI:10.1038/ng.2521.

32. Abdel Moneim, A. COVID-19 and cardiovascular disease: manifestations, pathophysiology, vaccination, and long-term implication / A. Abdel Moneim, M. A. Radwan, A. I. Yousef // Curr Med Res Opin. - 2022. - Vol. 38. - № 7. - P. 10711079. DOI:10.1080/03007995.2022.2078081.

33. Abuchowski, A. Effect of covalent attachment of polyethylene glycol on immunogenicity and circulating life of bovine liver catalase / A. Abuchowski,

J. R. McCoy, N. C. Palczuk, T. van Es, F. F. Davis // J Biol Chem. - 1977. - Vol. 252. -№ 11. - P. 3582-3586.

34. ACE2 Affects the Expression and Function of IFITM3 During SARS-CoV-2 Pseudovirus Infection in Vero E6 Cells / S. Long, S. Li, X. Zhang [et al.] // Viral Immunol. - 2022. - Vol. 35. - № 10. - P. 653-662. DOI: 10.1089/vim.2022.0042.

35. Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2 / X. Lei, X. Dong, R. Ma [et al.] // Nat Commun. - 2020. - Vol. 11. - № 1. P. 3810. DOI:10.1038/s41467-020-17665-9.

36. An important role for type III interferon (IFN-lambda/IL-28) in TLR-induced antiviral activity / N. Ank, M. B. Iversen, C. Bartholdy [et al.] // J Immunol. - 2008. -Vol. 180. - № 4. - P. 2474-2485. D0I:10.4049/jimmunol.180.4.2474.

37. Andreakos, E. COVID-19: lambda interferon against viral load and hyperinflammation / E. Andreakos, S. Tsiodras // EMBO Mol Med. - 2020. - Vol. 12. -№ 6. - e12465. DOI: 10.15252/emmm.202012465.

38. Andreakos, E. Type I and type III interferons: From basic biology and genetics to clinical development for COVID-19 and beyond / E. Andreakos, COVID Human Genetic Effort // Semin Immunol. - 2024. - Vol. 72. - 101863. DOI: 10.1016/j.smim.2024.101863.

39. Andreakos, E. Interferon-As: Front-Line Guardians of Immunity and Homeostasis in the Respiratory Tract / E. Andreakos, M. Salagianni, I. E. Galani, O. Koltsida // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 1232. DOI:10.3389/fimmu.2017.01232.

40. Andreakos, E. Lambda interferons come to light: dual function cytokines mediating antiviral immunity and damage control // E. Andreakos, I. Zanoni, I. E. Galani // Curr Opin Immunol. - 2019. - Vol. 56. - P. 67-75. DOI:10.1016/j.coi.2018.10.007.

41. Anesthetic management of patients with suspected or confirmed 2019 novel coronavirus infection during emergency procedures / S. Zhao, K. Ling, H. Yan [et al.] // J Cardiothorac Vasc Anesth. - 2020. - Vol. 34. - P. 1125-1131. DOI: 10.1053/j.jvca.2020.02.039.

42. Alfuwaires, M. Molecular dynamic studies of interferon and innate immunity resistance in MERS cov non-structural protein 3 / M. Alfuwaires, A. Altaher, M. Kandeel // Biol Pharm Bull. - 2017. - Vol. 40. - P. 345-51. DOI: 10.1248/bpb.b16-00870.

43. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19 / P. Bastard, L. B. Rosen, Q. Zhang [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 370. - № 6515. -eabd4585. D0I:10.1126/science.abd4585.

44. Bandi, P. Inhibition of type III interferon activity by orthopoxvirus immunomodulatory proteins / P. Bandi, N. E. Pagliaccetti, M. D. Robek // J. Interferon Cytokine Res. - 2010. - Vol. 30. - № 3. - P. 123-134. DOI: 10.1089/jir.2009.0049.

45. Bartlett, N. W. Murine interferon lambdas (typeiii in-terferons) exhibit potent antiviral activity in vivo in a poxvirus infection model / N. W. Bartlett N.W., K. Buttigieg, S. V. Kotenko [et al.] // J. Gen. Virol. - 2005. - Vol. 86. - № 6. - P. 1589-1596. DOI: 10.1099/vir.0.80904-08.

46. Berkman, S. A. COVID-19 and Its Implications for Thrombosis and Anticoagulation / S. A. Berkman, V. F. Tapson // Semin Respir Crit Care Med. - 2021. -Vol. 42. - № 2. - P. 316-326. DOI:10.1055/s-0041-1722992.

47. Biochemical modifications of avidin improve pharmacokinetics and biodistribution, and reduce immunogenicity / M. Chinol, P. Casalini, M. Maggiolo [et al.] // Br J Cancer. - 1998. - Vol. 78. - № 2. - P. 189-197. DOI:10.1038/bjc.1998.463.

48. Biodegradable long-circulating polymeric nanospheres / R. Gref, Y. Minamitake, M. T. Peracchia [et al.] // Science. - 1994. - Vol. 263. - № 5153. -P. 1600-1603. DOI:10.1126/science.8128245.

49. Biological Distribution of Orally Administered [123I]MIBG for Estimating Gastrointestinal Tract Absorption / M. Kobayashi, A. Mizutani, Y. Muranaka [et al.] // Pharmaceutics. - 2021. - Vol. 14. - № 1. - P. 61. DOI: 10.3390/pharmaceutics14010061.

50. Blumer, T. SOCS1 is an inducible negative regulator of interferon X (IFN-X)-induced gene expression in vivo / T. Blumer, M. Coto-Llerena, F. H. T. Duong, M. H. Heim // J Biol Chem. - 2017. - Vol. 292. - № 43. - P. 17928-17938. DOI:10.1074/jbc.M117.788877.

51. Broggi, A. IFN-A suppresses intestinal inflammation by non-translational regulation of neutrophil function / A. Broggi, Y. Tan, F. Granucci, I. Zanoni // Nat Immunol. - 2017. - Vol. 18. - № 10. - P. 1084-1093. D01:10.1038/ni.3821.

52. Bronchial epithelia from adults and children: SARS-CoV-2 spread via syncytia formation and type III interferon infectivity restriction / G. Beucher, M. L. Blondot, A. Celle [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2022. - Vol. 119. - № 28. - e2202370119. D0I:10.1073/pnas.2202370119.

53. Calven, J. Rhinovirus and dsRNA induce RIG-I-like receptors and expression of interferon ß and in human bronchial smooth muscle cells / J. Calven, Y. Yudina, L. Uller // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - № 4. - e62718. D0I:10.1371/journal.pone.0062718.

54. Characterization of the mouse IFN-lambda ligand-receptor system: IFN-lambdas exhibit antitumor activity against B16 melanoma / A. Lasfar, A. Lewis-Antes, S. V. Smirnov [et al.] // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - № 8. - P. 4468-4477. D0I:10.1158/0008-5472.CAN-05-3653.

55. Chinese guidelines related to novel coronavirus pneumonia / T. Qiu, S. Liang, M. Dabbous [et al.] // Mark Access Health Policy - 2020. - Vol. 8. - № 1. - 1818446. DOI: 10.1080/20016689.2020.1818446.

56. Cheng, X. PEGylated adenoviruses for gene delivery to the intestinal epithelium by the oral route / X. Cheng, X. Ming, M. A. Croyle // Pharm Res. - 2003. -Vol. 20. - № 9. P. 1444-1451. D0I:10.1023/a:1025714412337.

57. Chinnaswamy, S. The Genetic Association of IFN-As with Human inflammatory Disorders Remains a Conundrum. / S. Chinnaswamy, M. L. Kowalski // Journal of interferon & cytokine research : the official journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research. - 2019. - Vol. 39. - № 10. - P. 594-598. -DOI 10.1089/jir.2019.0009.

58. Chondroitin sulfate capsule system for efficient and secure gene delivery / T. Kurosaki, T. Kitahara, S. Fumoto [et al.] // J Pharm Pharm Sci. - 2010. - Vol. 13. -№ 3. - P. 351-361. D0I:10.18433/j3gk52.

59. Combined radiofrequency ablation and adjuvant liposomal chemotherapy: effect of chemotherapeutic agent, nanoparticle size, and circulation time / M. Ahmed,

A. N. Lukyanov, V. Torchilin [et al.] // J Vasc Interv Radiol. - 2005. - Vol. 16. - № 10.

- P. 1365-1371. DOI:10.1097/01.RVI.0000175324.63304.25.

60. Commensal microbes and interferon-! determine persistence of enteric murine norovirus infection / B. T. Baldridge, T. J. Nice, B. T. McCune [et al.] // Science. - 2015.

- Vol. 347. - № 6219. - P. 266-269. D0I:10.1126/science.1258025.

61. Connors, J. M. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation / J. M. Connors, J. H. Levy // Blood. - 2020. - Vol. 135.- № 23. - P. 20332040. D0I:10.1182/blood.2020006000.

62. COVID-19 and emerging viral infections: The case for interferon lambda / L. Prokunina-Olsson, N. Alphonse, R. E. Dickenson [et al.] // J Exp Med. - 2020. -Vol. 217. - № 5. - e20200653. DOI: 10.1084/jem.20200653.

63. Critical Role of Type III Interferon in Controlling SARS-CoV-2 infection in Human Intestinal Epithelial Cells / M. L. Stanifer, C. Kee, M. Cortese [et al.] // Cell Rep.

- 2020. - Vol. 32. - № 1. - 107863. D0I:10.1016/j.celrep.2020.107863.

64. Cui, L. Effects of DENV-2 infection on the expression of IL-29 in primary huvecs cultured on hydrogel substrates / L. Cui, F. Yu, J. Ma, H. Pei, L. Zuo // Chinese Journal of Microbiology and Immunology (China). - 2015. - Vol. 35. - № 1. - P. 7-13. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5101.2015.01.002.

65. Davidson, S Pathogenic potential of interferon aP in acute influenza infection / S. Davidson, S. Crotta, T. M. McCabe, A. Wack // Nat Commun. - 2014. - Vol. 5. -3864. DOI: 10.1038/ncomms4864.

66. De Groen, R. A. IFN-A is able to augment TLR-mediated activation and subsequent function of primary human B cells / R. A. de Groen, Z. M. Groothuismink,

B. S. Liu, A. Boonstra // J. Leukoc. Biol. - 2015. - Vol. 98. - № 4. - P. 623-630. DOI:10.1189/jlb.3A0215-041RR.

67. Delgado, C. The uses and properties of PEG-linked proteins / C. Delgado, G. E. Francis, D. Fisher // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. - 1992. - Vol. 9. - № (3-4).

- P. 249-304.

68. Design and evaluation of novel interferon lambda analogs with enhanced antiviral activity and improved drug attributes / D. Yu, M. Zhao, L. Dong [et al.] // Drug Des Devel Ther. - 2016. - Vol. 10. - P. 163-182. D01:10.2147/DDDT.S91455.

69. Diab, A. M. COVID-19 pathophysiology and pharmacology: what do we know and how did Canadians respond? A review of Health Canada authorized clinical vaccine and drug trials / A. M. Diab, B. C. Carleton, K. B. Goralski // Can J Physiol Pharmacol.

- 2021. - Vol. 99. - № 6. - P. 577-588. D0I:10.1139/cjpp-2021-0038.

70. Differential Activation of the Transcription Factor IRF1 Underlies the Distinct Immune Responses Elicited by Type I and Type III Interferons / A. Forero, S. Ozarkar, H. Li [et al.] // Immunity. - 2019. - Vol. 51. - № 3. - P. 451-464.e6. D0I:10.1016/j.immuni.2019.07.007.

71. Differential expression of interferon-lambda receptor 1 splice variants determines the magnitude of the antiviral response induced by interferon-lambda 3 in human immune cells / D. M. Santer, G. E. S. Minty, D. P. Golec [et al.] // PLoS Pathog.

- 2020. - Vol. 16. - № 4. - e1008515. D0I:10.1371/journal.ppat.1008515.

72. Differential induction of interferon stimulated genes between type I and type III interferons is independent of interferon receptor abundance / K. Pervolaraki, S. Rastgou Talemi, D. Albrecht [et al.] // PLoS Pathog. - 2018. - Vol. 14. - № 11. -e1007420. D0I:10.1371/journal.ppat.1007420.

73. Differentiated human alveolar type II cells secrete antiviral IL-29 (IFN-lambda 1) in response to influenza A infection / J. Wang, R. Oberley-Deegan, S. Wang [et al.] // J Immunol. - 2009. - Vol. 182. - № 3. - P. 1296-1304. D0I:10.4049/jimmunol.182.3.1296.

74. Distinct patterns of IFITM-mediated restriction of filoviruses, SARS coronavirus, and influenza A virus / I. C. Huang, C. C. Bailey, J. L. Weyer [et al.] // PLoS Pathog. - 2011. - Vol. 7. - № 1. e1001258. D0I:10.1371/journal.ppat.1001258.

75. Distinct Roles of Type I and Type III Interferons in Intestinal Immunity to Homologous and Heterologous Rotavirus infections / J. D. Lin, N. Feng, A. Sen [et al.] // PLoS Pathog. - 2016. - Vol. 12. - № 4. - e1005600. D0I:10.1371/journal.ppat.1005600.

76. Diverse Functional Autoantibodies in Patients with COVID-19 / E. Y. Wang, T. Mao, J. Klein [et al.] // medRxiv. - 2021. - 2020.12.10.20247205. DOI:10.1101/2020.12.10.20247205.

77. Dixit, E. Intracellular pathogen detection by RIG-I-like receptors / E. Dixit, J. C. Kagan // Adv Immunol. - 2013. - Vol. 117. - P. 99-125. DOI:10.1016/B978-0-12-410524-9.00004-9.

78. Dobrovolskaia, M. A. Preclinical studies to understand nanoparticle interaction with the immune system and its potential effects on nanoparticle biodistribution / M. A. Dobrovolskaia, P. Aggarwal, J. B. Hall, S. E. McNeil // Mol Pharm. - 2008. -Vol. 5. - № 4. P. 487-495. DOI:10.1021/mp800032f.

79. Duration of antibody responses after severe acute respiratory syndrome / L. P. Wu, N. C. Wang, Y. H. Chang [et al.] // Emerg infect Dis. - 2007. - Vol. 13. -№ 10. - P. 1562-1564. DOI:10.3201/eid1310.070576.

80. Early Treatment with Pegylated Interferon Lambda for Covid-19 / G. Reis, E. A. S. Moreira Silva, D. C. Medeiros Silva [et al.] // N Engl J Med. - 2023. - Vol. 388.

- № 6. - P. 518-528. DOI: 10.1056/NEJMoa2209760.

81. Effective Interferon Lambda Treatment Regimen To Control Lethal MERS-CoV infection in Mice / R. Dijkman, A. K. Verma, M. Selvaraj [et al.] // J Virol. - 2022.

- Vol. 96. - № 11. - e0036422. DOI:10.1128/jvi.00364-22.

82. Eliyahu, H. Lipoplex-induced hemagglutination: potential involvement in intravenous gene delivery / H. Eliyahu, N. Servel, A. J. Domb, Y. Barenholz // Gene Ther.

- 2002. - Vol. 9. - № 13. - P. 850-858. DOI:10.1038/sj.gt.3301705.

83. Ensign, L. M. Oral drug delivery with polymeric nanoparticles: the gastrointestinal mucus barriers / L. M. Ensign, R. Cone, J. Hanes // Adv Drug Deliv Rev.

- 2012. - Vol. 64. - № 6. P. 557-570. DOI:10.1016/j.addr.2011.12.009.

84. Evasion of Type I Interferon by SARS-CoV-2 / H. Xia, Z. Cao, X. Xie [et al.] // Cell Rep. - 2020. - Vol. 33. - № 1. - P. 108234. DOI:10.1016/j.celrep.2020.108234.

85. Expression of Ifnlr1 on Intestinal Epithelial Cells Is Critical to the Antiviral Effects of Interferon Lambda against Norovirus and Reovirus / M. T. Baldridge, S. Lee,

J. J. Brown [et al.] // J Virol. - 2017. - Vol. 91. - № 7. - e02079-16. D0I:10.1128/JVI.02079-16.

86. Feeney, O. M. 'Stealth' lipid-based formulations: poly(ethylene glycol)-mediated digestion inhibition improves oral bioavailability of a model poorly water soluble drug / O. M. Feeney, H. D. Williams, C. W. Pouton, C. J. Porter // J Control Release. - 2014. - Vol. 192. - P. 219-227. DOI:10.1016/j.jconrel.2014.07.037.

87. Finotti, G. Endogenously produced TNF-a contributes to the expression of CXCL10/IP-10 in IFN-X3-activated plasmacytoid dendritic cells / G. Finotti, N. Tamassia, F. Calzetti, G. Fattovich, M. A. Cassatella // J Leukoc Biol. - 2016. -Vol. 99. - № 1. P. 107-119. DOI:10.1189/jlb.3VMA0415-144R.

88. Finotti, G. Synergistic production of TNFa and IFNa by human pDCs incubated with IFNX3 and IL-3 / G. Finotti, N. Tamassia, M. A. Cassatella // Cytokine. -2016. - Vol. 86. - P. 124-131. DOI:10.1016/j.cyto.2016.08.005.

89. Frieman, M. SARS coronavirus and innate immunity / M. Frieman, M. Heise, R. Baric // Virus Res. - 2008. - Vol. 133. - № 1. - P. 101-112. DOI:10.1016/j.virusres.2007.03.015.

90. Goel, R. R. Interferon lambda in inflammation and autoimmune rheumatic diseases / R. R. Goel, S. V. Kotenko, M. J. Kaplan // Nat Rev Rheumatol - 2021. -Vol. 17. - № 6. - P. 349-362. DOI:10.1038/s41584-021-00606-1.

91. Hausman, D. F. Use of pegylated type III interferons for the treatment of hepatitis C / D. F. Hausman, M. G. Dodds // Patent WO2009149377A1; Publ. 10.12.2009.

92. Hermant, P. Interferon-! in the context of viral infections: production, response and therapeutic implications / P. Hermant, T. Michiels // J. Innate Immun. - 2014. -Vol. 6. - № 5. - P. 563-574. DOI:10.1159/000360084.

93. Hu, W. SARS-CoV regulates immune function-related gene expression in human monocytic cells / W. Hu, Y. T. Yen, S. Singh, C. L. Kao, B. A. Wu-Hsieh // Viral Immunol. - 2012. - Vol. 25. - № 4. - P. 277-288. DOI:10.1089/vim.2011.0099.

94. Human interferon lambda-1 (IFN-lambda1/IL-29) modulates the Th1/Th2 response / W. J. Jordan, J. Eskdale, S. Srinivas [et al.] // Genes Immun. - 2007. - Vol. 8. - № 3. - P. 254-261. DOI:10.1038/sj.gene.6364382.

95. Human TLR-7-, -8-, and -9-mediated induction of IFN-alpha/beta and -lambda Is IRAK-4 dependent and redundant for protective immunity to viruses / K. Yang, A. Puel, S. Zhang [et al.] // Immunity. - 2005. - Vol. 23. - № 5. - P. 465-478. D01:10.1016/j.immuni.2005.09.016.

96. Hunter, C. A. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease / C. A. Hunter, S. A. Jones // Nat Immunol. - 2015. - Vol. 16. - № 5. - P. 448-457. D01:10.1038/ni.3153.

97. IFN-A inhibits drug-resistant HIV infection of macrophages / X. Wang, H. Wang, M. Q. Liu [et al.] // Front. Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 210. DOI: 0.3389/fimmu.2017.00210.

98. IFN-A prevents influenza virus spread from the upper airways to the lungs and limits virus transmission // J. Klinkhammer, D. Schnepf, L. Ye [et al.] // Elife. - 2018. -Vol. 7 - e33354. D0I:10.7554/eLife.33354.

99. IFN-À, resolves inflammation via suppression of neutrophil infiltration and IL-1ß production / K. Blazek, H. L. Eames, M. Weiss M [et al.] // J Exp Med. - 2015. -Vol. 212. - № 6. - P. 845-853. D0I:10.1084/jem.20140995.

100. IFN-X1 with Th17 axis cytokines and IFN-a define different subsets in systemic lupus erythematosus (SLE) / V. Oke, S. Brauner, A. Larsson [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2017. - Vol. 19. - № 1. - P. 139. D0I:10.1186/s13075-017-1344-7.

101. IFN-X3 inhibits HIV infection of macrophages through the JAK-STAT pathway / M. Q. Liu, D. J. Zhou, X. Wang [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 4.

- e35902. D0I:10.1371/journal.pone.0035902.

102. IFN-X-mediated IL-12 production in macrophages induces IFN-y production in human NK cells / R. A. De Groen, A. Boltjes, J. Hou [et al.] // Eur J Immunol. - 2015.

- Vol. 45. - № 1. - P. 250-259. D0I:10.1002/eji.201444903.

103. IFN-lambda determines the intestinal epithelial antiviral host defense / J. Pott, T. Mahlakoiv, M. Mordstein [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A - 2011. - Vol. 108. -№ 19. - P. 7944-7949. D0I:10.1073/pnas.1100552108.

104. IFN-lambda preferably inhibits PEDV infection of porcine intestinal epithelial cells compared with IFN-alpha / L. Li, F. Fu, M. Xue [et al.] // Antiviral Res. - 2017. -Vol. 140. - P. 76-82. D0I:10.1016/j.antiviral.2017.01.012.

105. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex / S. V. Kotenko, G. Gallagher, V. V. Baurin [et al.] // Nat Immunol. -2003. - Vol. 4. - № 1. - P. 69-77. DOI:10.1038/ni875.

106. IFNL cytokines do not modulate human or murine NK cell functions / M. H. Morrison, C. Keane, L. M. Quinn [et al.] // Hum Immunol. - 2014. - Vol. 75. - № 9. P. 996-1000. DOI:10.1016/j.humimm.2014.06.016.

107. IFN! is a potent anti-influenza therapeutic without the inflammatory side effects of IFNa treatment / S. Davidson, T. M. McCabe, S. Crotta [et al.] // EMBO Mol Med. - 2016. - Vol. 8. - № 9. P. 1099-1112. DOI:10.15252/emmm.201606413.

108. IFNA, Stimulates MxA Production in Human Dermal Fibroblasts via a MAPK-Dependent STAT1-Independent Mechanism / A. A. Alase, Y. M. El-Sherbiny, E. M. Vital [et al.] // J Invest Dermatol. - 2015. - Vol. 135. - № 12. - P. 2935-2943. DOI:10.1038/jid.2015.317.

109. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R / P. Sheppard, W. Kindsvogel, W. Xu W [et al.] // Nat Immunol. - 2003. - Vol. 4. - № 1. - P. 63-68. DOI:10.1038/ni873.

110. IL-28A (IFN-A2) modulates lung DC function to promote Th1 immune skewing and suppress allergic airway disease / O. Koltsida, M. Hausding, A. Stavropoulos [et al.] // EMBO Mol Med. - 2011. - Vol. 3. - № 6. - P. 348-361. DOI:10.1002/emmm.201100142.

111. IL-28B is a key regulator of B- and T-cell vaccine responses against influenza / A. Egli, D. M. Santer, D. O'Shea [et al.] // PLoS Pathog. - 2014. - Vol. 10. - № 12. -e1004556. Published 2014 Dec 11. DOI:10.1371/journal.ppat.1004556.

112. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19 / D. Blanco-Melo, B. E. Nilsson-Payant, W. C. Liu [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 181.

- № 5. - P. 1036-1045.e9. DOI:10.1016/j.cell.2020.04.026.

113. Immune Cell Profiling of IFN-A, Response Shows pDCs Express Highest Level of IFN-AR1 and Are Directly Responsive via the JAK-STAT Pathway / A. Kelly, M. W. Robinson, G. Roche [et al.] // J Interferon Cytokine Res. - 2016. - Vol. 36. - № 12.

- P. 671-680. DOI:10.1089/jir.2015.0169.

114. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection / C. Phetsouphanh, D. R. Darley, D. B. Wilson [et al.] // Nat Immunol - 2022. - Vol. 23. - P. 210-216. https://DOI.org/10.1038/s41590-021-01113-x.

115. Immunophenotyping of COVID-19 and influenza highlights the role of type I interferons in development of severe COVID-19 / J. S. Lee, S. Park, H. W. Jeong [et al.] // Sci Immunol. - 2020. - Vol. 5. - № 49. - eabd1554. D0I:10.1126/sciimmunol.abd1554.

116. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients / J. Hadjadj, N. Yatim, L. Barnabei [et al.] // Science. - 2020. -Vol. 369. - № 6504. - P. 718-724. D0I:10.1126/science.abc6027.

117. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19 / Q. Zhang, P. Bastard, Z. Liu [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 370. - № 6515. -eabd4570. DOI:10.1126/science.abd4570.

118. Inhibition of SARS-CoV-2 by type I and type III interferons / U. Felgenhauer, A. Schoen, H. H. Gad [et al.] // J Biol Chem. - 2020. - Vol. 295. - № 41. - P. 1395813964. DOI:10.1074/jbc.AC120.013788.

119. Interferon Therapy in Myelofibrosis: Systematic Review and Meta-analysis / J. P. Bewersdorf, S. Giri, R. Wang [et al.] // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2020. -Vol. 20. - № 10. - e712-e723. DOI: 10.1016/j.clml.2020.05.018.

120. Interferon-X and interleukin 22 act synergistically for the induction of interferon-stimulated genes and control of rotavirus infection / P. P. Hernández, T. Mahlakoiv, I. Yang [et al.] // Nat Immunol. - 2015. - Vol. 16. - № 7. - P. 698-707. DOI:10.1038/ni.3180.

121. Interferon-X Mediates Non-redundant Front-Line Antiviral Protection against Influenza Virus Infection without Compromising Host Fitness / I. E. Galani, V. Triantafyllia, E. E. Eleminiadou [et al.] // Immunity. - 2017. - Vol. 46. - № 5. - P. 875-890.e6. DOI: 10.1016/j.immuni.2017.04.025.

122. Interferon lambda (IFN-X) efficiently blocks norovirus transmission in a mouse model / J. Rocha-Pereira, S. Jacobs, S. Noppen [et al.] // J. Antiviral Res. - 2018. - Vol. 149. - P. 7-15. DOI:10.1016/j.antiviral.2017.10.017.

123. Interferon lambda promotes immune dysregulation and tissue inflammation in TLR7-induced lupus / R. R. Goel, X. Wang, L. J. O'Neil [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2020. - Vol. 117. - № 10. - P. 5409-5419. D01:10.1073/pnas.1916897117.

124. Interferon lambda protects the female reproductive tract against Zika virus infection / E. A. Caine, S. M. Scheaffer, N. Arora [et al.] // Nat Commun. - 2019. -Vol. 10. - № 1. - P. 280. D0I:10.1038/s41467-018-07993-2.

125. Interferon lambda1/IL-29 and inorganic polyphosphate are novel regulators of neutrophil-driven thromboinflammation / A. Chrysanthopoulou, K. Kambas, D. Stakos [et al.] // J Pathol. - 2017. - Vol. 243. - № 1. - P. 111-122. D0I:10.1002/path.4935.

126. Interferon-! and interleukin 22 act synergistically for the induction of interferon-stimulated genes and control of rotavirus infection / P. P. Hernández, T. Mahlakoiv, I. Yang [et al.] // Nat Immunol. - 2015. - Vol. 16. - № 7. - P. 698-707. D0I:10.1038/ni.3180.

127. Interferon-! cures persistent murine norovirus infection in the absence of adaptive immunity / T. J. Nice, M. T. Baldridge, B. T. McCune [et al.] // Science. - 2015. - Vol. 347. - № 6219. - P. 269-273. D0I:10.1126/science.1258100.

128. Interferon-! enhances adaptive mucosal immunity by boosting release of thymic stromal lymphopoietin / L. Ye, D. Schnepf, J. Becker [et al.] // Nat Immunol. -

2019. - Vol. 20. - № 5. - P. 593-601. D0I:10.1038/s41590-019-0345-x.

129. Interferon-! Enhances the Differentiation of Naive B Cells into Plasmablasts via the mTORC1 Pathway / M. Syedbasha, F. Bonfiglio, J. Linnik [et al.] // Cell Rep. -

2020. - Vol. 33. - № 1. - P. 108211. D0I:10.1016/j.celrep.2020.108211.

130. Interferon-! Mediates Non-redundant Front-Line Antiviral Protection against influenza Virus infection without Compromising Host Fitness / I. E. Galani, V. Triantafyllia, E. E. Eleminiadou [et al.] // Immunity. - 2017. - Vol. 46. - № 5. -P. 875-890.e6. D0I:10.1016/j.immuni.2017.04.025.

131. Interferon-! modulates dendritic cells to facilitate T cell immunity during infection with influenza A virus / E. A. Hemann, R. Green, J. B. Turnbull [et al.] // Nat Immunol. - 2019. - Vol. 20. - № 8. - P. 1035-1045. D0I:10.1038/s41590-019-0408-z.

132. Interferon-! restricts West Nile virus neuroinvasion by tightening the blood-brain barrier / H. M. Lazear, B. P. Daniels, A. K. Pinto [et al.] // Sci Transl Med. - 2015.

- Vol. 7. - № 284. - P. 284ra59. D01:10.1126/scitranslmed.aaa4304.

133. Interferon-lambda contributes to innate immunity of mice against influenza A virus but not against hepatotropic viruses / M. Mordstein, G. Kochs, L. Dumoutier [et al.] // PLoS Pathog. - 2008. - Vol. 4. - № 9. - e1000151. D01:10.1371/journal.ppat.1000151.

134. Interferon-Lambda Intranasal Protection and Differential Sex Pathology in a Murine Model of SARS-CoV-2 infection / S. Y. Sohn, J. Hearing, J. Mugavero [et al.] // mBio. - 2021. - Vol. 12. - № 6. - e0275621. DOI:10.1128/mBio.02756-21.

135. Intestinal intraepithelial lymphocyte activation promotes innate antiviral resistance / M. Swamy, L. Abeler-Dörner, J. Chettle [et al.] // Nat Commun. - 2015. -Vol. 6. - P. 7090. D0I:10.1038/ncomms8090.

136. Involvement of NK Cells in IL-28B-Mediated Immunity against influenza Virus infection / Y. Wang, T. Li, Y. Chen [et al.] // J Immunol. - 2017. - Vol. 199. - № 3. P. 1012-1020. D0I:10.4049/jimmunol.1601430.

137. Kasuga, Y. Innate immune sensing of coronavirus and viral evasion strategies / Y. Kasuga, B. Zhu, K. J. Jang, J. S. Yoo // Exp Mol Med. - 2021. - Vol. 53. - № 5. -P. 723-736. D0I:10.1038/s12276-021-00602-1.

138. Kim, J. Enhancing the therapeutic efficacy of adenovirus in combination with biomaterials / J. Kim, P. H. Kim, S. W. Kim, C. O. Yun // Biomaterials. - 2012. - Vol. 33.

- № 6. - P. 1838-1850. D0I:10.1016/j.biomaterials.2011.11.020.

139. Kindler, E. SARS-CoV and IFN: Too Little, Too Late / E. Kindler, V. Thiel // Cell Host Microbe. - 2016. - Vol. 19. - № 2. - P. 139-141. D0I:10.1016/j.chom.2016.01.012.

140. Klibanov, A. L. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes / A. L. Klibanov, K. Maruyama, V. P. Torchilin, L. Huang // FEBS Lett. - 1990. - Vol. 268. - № 1. -P. 235-237. D0I:10.1016/0014-5793(90)81016-h.

141. Kotenko, S. V. Contribution of type III interferons to antiviral immunity: location, location, location / S. V. Kotenko, J. E. Durbin // J Biol Chem. - 2017. -Vol. 292. - № 18. - P. 7295-7303. DOI:10.1074/jbc.R117.777102.

142. Kotenko, S. V. Type III IFNs: Beyond antiviral protection / S. V. Kotenko, A. Rivera, D. Parker, J. E. Durbin // Semin Immunol. - 2019. - Vol. 43. - P. 101303. DOI:10.1016/j.smim.2019.101303.

143. Kouwaki, T. RIG-I-Like Receptor-Mediated Recognition of Viral Genomic RNA of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 and Viral Escape From the Host Innate Immune Responses / T. Kouwaki, T. Nishimura, G. Wang, H. Oshiumi // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12. - P. 700926. DOI:10.3389/fimmu.2021.700926.

144. Lack of innate interferon responses during SARS coronavirus infection in a vaccination and reinfection ferret model / M. J. Cameron, A. A. Kelvin, A. J. Leon [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 9. - e45842. DOI:10.1371/journal.pone.0045842.

145. Lambda interferon (IFN-lambda), a type III IFN, is induced by viruses and IFNs and displays potent antiviral activity against select virus infections in vivo / N. Ank, H. West, C. Bartholdy [et al.] // J Virol. - 2006. - Vol. 80. - № 9. - P. 4501-4509. DOI:10.1128/JVI.80.9.4501-4509.2006.

146. Lambda interferon inhibits human immunodeficiency virus type 1 infection of macrophages / W. Hou, X. Wang, L. Ye [et al.] // J Virol. - 2009. - Vol. 83. - № 8. P. 3834-3842. DOI:10.1128/JVI.01773-08.

147. Lambda interferon is the predominant interferon induced by influenza A virus infection in vivo / N. A. Jewell, T. Cline, S. E. Mertz [et al.] // J Virol. - 2010. - Vol. 84. - № 21. - P. 11515-11522. DOI:10.1128/JVI.01703-09.

148. Lambda interferon renders epithelial cells of the respiratory and gastrointestinal tracts resistant to viral infections / M. Mordstein, E. Neugebauer, V. Ditt [et al.] // J Virol. - 2010. - Vol. 84. - № 11. - P. 5670-5677. DOI:10.1128/JVI.00272-10.

149. Lambda-Interferons Inhibit Herpes Simplex Virus Type 2 Replication in Human Cervical Epithelial Cells by Activating the JAK/STAT Pathway / Z. Li, X. Lu,

Y. Zhu [et al.] // Jpn J infect Dis. - 2017. - Vol. 70. - № 4. - P. 416-422. D0I:10.7883/yoken.JJID.2016.465.

150. Lazear, H. M. Interferon-X: immune functions at barrier surfaces and beyond / H. M. Lazear, T. J. Nice, M. S. Diamond // Immunity. - 2015. - Vol. 43. - № 1. - P. 1528. D0I:10.1016/j.immuni.2015.07.001.

151. Lazear, H. M. Shared and Distinct Functions of Type I and Type III Interferons / H. M. Lazear, J. W. Schoggins, M. S. Diamond // Immunity. - 2019. -Vol. 50. - № 4. - P. 907-923. D0I:10.1016/j.immuni.2019.03.025.

152. Lee, S. Interferon-lambda: a potent regulator of intestinal viral infections / S. Lee, M. T. Baldridge // Front. Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 749. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00749.

153. Lee, G. K. PEG conjugation moderately protects adeno-associated viral vectors against antibody neutralization / G. K. Lee, N. Maheshri, B. Kaspar, D. V. Schaffer // Biotechnol Bioeng. - 2005. - Vol. 92. - № 1. - P. 24-34. D0I:10.1002/bit.20562.

154. Linkage of Lambda Interferons in Protection Against Severe COVID-19 / M. Shahbazi, P. Amri Maleh, M. Bagherzadeh [et al.] // J Interferon Cytokine Res. -2021. - Vol. 41. - № 4. - P. 149-152. D0I:10.1089/jir.2020.0187.

155. Liu, B. S. A. IL-29 and ifna differ in their ability to modulate IL-12 production by TLR-activated human macrophages and exhibit differential regulation of the ifny receptor expression / B. S. Liu, H. Janssen, A. Boonstra // Blood. - 2011. - Vol. 117. -№ 8. - P. 2385-2395. D0I:10.1182/blood-2010-07-298976.

156. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19 / C. Lucas, P. Wong, J. Klein [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 584. - № 7821. - P. 463469. D0I:10.1038/s41586-020-2588-y.

157. LY6E impairs coronavirus fusion and confers immune control of viral disease / S. Pfaender, K. B. Mar, E. Michailidis [et al.] // Nat Microbiol. - 2020. - Vol. 5. - № 11. - P. 1330-1339. D0I:10.1038/s41564-020-0769-y.

158. Macrophage Coordination of the Interferon Lambda Immune Response / S. A. Read, R. Wijaya, M. Ramezani-Moghadam [et al.] // Front Immunol. - 2019. -Vol. 10. - P. 2674. DOI:10.3389/fimmu.2019.02674.

159. Madden, E. A. Host cell-intrinsic innate immune recognition of SARS-CoV-2 / E. A. Madden, M. S. Diamond // Curr Opin Virol. - 2022. - Vol. 52. - P. 30-38. DOI:10.1016/j.coviro.2021.11.002.

160. Mahlaköiv, T. Leukocyte-derived IFN-a/ß and epithelial IFN-! constitute a compartmentalized mucosal defense system that restricts enteric virus infections / T. Mahlaköiv, P. Hernandez, K. Gronke, A. Diefenbach, P. Staeheli // PLoS Pathog. -2015. - Vol. 11. - № 4. - e1004782. DOI:10.1371/journal.ppat.1004782.

161. Mantlo, E. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection / E. Mantlo, N. Bukreyeva, J. Maruyama, S. Paessler, C. Huang // Antiviral Res. - 2020.

- Vol. 179. - P. 104811. DOI:10.1016/j.antiviral.2020.104811.

162. Mennechet, F. J. Interferon-lambda-treated dendritic cells specifically induce proliferation of FOXP3-expressing suppressor T cells / F. J. Mennechet, G. Uze // Blood.

- 2006. - Vol. 107. - № 11. - P. 4417-4423. DOI:10.1182/blood-2005-10-4129.

163. Misumi, I. IFN-! exerts opposing effects on T cell responses depending on the chronicity of the virus infection / I. Misumi, J. K. Whitmire // J. Immunol. - 2014. -Vol. 192. - № 8. - P. 3596-3606. DOI:10.4049/jimmunol.1301705.

164. Modulation of the human cytokine response by interferon lambda-1 (IFN-lambda1/IL-29) / W. J. Jordan, J. Eskdale, M. Boniotto [et al.] // Genes Immun. - 2007.

- Vol. 8. - № 1. P. 13-20. DOI:10.1038/sj.gene.6364348.

165. Mouse model of SARS-CoV-2 reveals inflammatory role of type I interferon signaling / B. Israelow, E. Song, T. Mao [et al.] // bioRxiv. - 2020. - 2020.05.27.118893. DOI:10.1101/2020.05.27.118893.

166. Nasally-delivered interferon-! protects mice against upper and lower respiratory tract infection of SARS-CoV-2 variants including Omicron / Z. Chong, C. E. Karl, P. J. Halfmann [et al.] // bioRxiv. - 2022. - 2022.01.21.477296. DOI:10.1101/2022.01.21.477296.

167. NCT04331899, Single-Blind Study of a Single Dose of Peginterferon Lambda-la Compared With Placebo in Outpatients With Mild COVID-19 (COVID-Lambda). URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04331899 (дата обращения: 26.02.2024).

168. NCT04344600, Peginterferon Lambda-la for the Prevention and Treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection (PROTECT). URL: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344600 (дата обращения: 26.02.2024).

169. NCT04354259, Interferon Lambda for Immediate Antiviral Therapy at Diagnosis in COVID-19 (ILIAD). URL: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04354259 (дата обращения: 26.02.2024).

170. NCT04388709, Interferon Lambda Therapy for COVID-19. URL: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04388709 (дата обращения: 26.02.2024).

171. New-onset IgG autoantibodies in hospitalized patients with COVID-19 / S. E. Chang, A. Feng, W. Meng [et al.] // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12. - №° 1. P. 5417. DOI:10.1038/s41467-021-25509-3.

172. Niks, M., Otto, M. Towards an optimized MTT assay / M. Niks, M. Otto // J Immunol Methods. - 1990. - Vol. 130. - № 1. - P. 149-151. DOI: 10.1016/0022-1759(90)90309-j.

173. Nucci, M. L. Olejarczyk J, Abuchowski A. Immunogenicity of polyethylene glycol-modified superoxide dismutase and catalase / M. L. Nucci, J. Olejarczyk, A. Abuchowski // J Free Radic Biol Med. - 1986. - Vol. 2. - № (5-6). P 321-325. DOI:10.1016/s0748-5514(86)80031-9.

174. O'Brien, T. R. Meeting Overview: Interferon Lambda-Disease Impact and Therapeutic Potential / T. R. O'Brien, H. A. Young, R. P. Donnelly, L. Prokunina-Olsson // J Interferon Cytokine Res. - 2019. - Vol. 39. - № 10. - P. 586-591. DOI:10.1089/jir.2019.0018.

175. Papain-like protease regulates SARS-CoV-2 viral spread and innate immunity / D. Shin, R. Mukherjee, D. Grewe [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 587. - № 7835. -P. 657-662. DOI:10.1038/s41586-020-2601-5.

176. Parasher A. COVID-19: Current understanding of its Pathophysiology, Clinical presentation and Treatment / A. Parasher // Postgrad Med J. - 2021. - Vol. 97. -№ 1147. - P. 312-320. DOI:10.1136/postgradmedj-2020-138577.

177. Piedmonte, D. M. Formulation of Neulasta (pegfilgrastim) / D. M. Piedmonte, M. J. Treuheit // Adv Drug Deliv Rev. - 2008. - Vol. 60. - № 1. - P. 50-58. DOI: 10.1016/j.addr.2007.04.017.

178. PEGylation of cytokines and other therapeutic proteins and peptides: the importance of biological optimisation of coupling techniques / G. E. Francis, D. Fisher, C. Delgado [et al.] // Int J Hematol. - 1998. - Vol. 68. - № 1. - P. 1-18. DOI:10.1016/s0925-5710(98)00039-5.

179. Peg-Interferon Lambda Treatment Induces Robust Innate and Adaptive Immunity in Chronic Hepatitis B Patients / S. Phillips, S. Mistry, A. Riva [et al.] // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 621. DOI:10.3389/fimmu.2017.00621.

180. Peginterferon lambda for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B: A randomized phase 2b study (LIRA-B) / H. L. Y. Chan, S. H. Ahn, T. T. Chang [et al.] // J Hepatol. - 2016. - Vol. 64. - № 5. - P. 1011-1019. DOI:10.1016/jjhep.2015.12.018.

181. Petersen, H. Synthesis, characterization, and biocompatibility of polyethylenimine-graft-poly(ethylene glycol) block copolymers / H. Petersen, P. M. Fechner, D. Fischer, T. Kissel // Macromolecules. - 2002. - Vol. 35. - № 18. -P. 6867-6874. DOI:10.1021/MA012060A.

182. Plasmacytoid dendritic cells drive acute asthma exacerbations / A. D. Chairakaki, M. I. Saridaki, K. Pyrillou [et al.] // Allergy Clin Immunol. - 2018. -Vol. 142. - № 2. - P. 542-556.e12. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.08.032.

183. Polyethylenimine-graft-poly(ethylene glycol) copolymers: influence of copolymer block structure on DNA complexation and biological activities as gene delivery system / H. Petersen, P. M. Fechner, A. L. Martin [et al.] // Bioconjug Chem. -2002. - Vol. 13. - № 4. P. 845-854. DOI:10.1021/bc025529v.

184. Preexisting autoantibodies to type I IFNs underlie critical COVID-19 pneumonia in patients with APS-1 / P. Bastard, E. Orlova, L. Sozaeva [et al.] // J Exp Med. - 2021. - Vol. 218. - № 7. - e20210554. D01:10.1084/jem.20210554.

185. Ramos, E. L. Preclinical and clinical development of pegylated interferon-lambda 1 in chronic hepatitis C. // E. L. Ramos - J Interferon Cytokine Res. - 2010. -Vol. 30. - № 8. - P. 591-595. DOI: 10.1089/jir.2010.0066.

186. Retrospective Multicenter Cohort Study Shows Early Interferon Therapy Is Associated with Favorable Clinical Responses in COVID-19 Patients / N. Wang, Y. Zhan, L. Zhu [et al.] // Cell Host Microbe. - 2020. - Vol. 28. - № 3. P. 455-464.e2. D0I:10.1016/j.chom.2020.07.005.

187. Role of deficient type III interferon-lambda production in asthma exacerbations / M. Contoli, S. D. Message, V. Laza-Stanca [et al.] // Nat Med. - 2006. -Vol. 12. - № 9. - P. 1023-1026. D0I:10.1038/nm1462.

188. Safety and Efficacy of Pegylated Interferon Lambda, Ribavirin, and Daclatasvir in HCV and HIV-Coinfected Patients / M. Nelson, R. Rubio, A. Lazzarin [et al.] // J Interferon Cytokine Res. - 2017. - Vol. 37. - № 3. - P. 103-111. D0I:10.1089/jir.2016.0082.

189. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19 / P. Chen, A. Nirula, B. Heller [et al.] // N Engl J Med. - 2021. - Vol. 384. - № 3. -P. 229-237. DOI:10.1056/NEJMoa2029849.

190. SARS-CoV-2 Orf6 hijacks Nup98 to block STAT nuclear import and antagonize interferon signaling / L. Miorin, T. Kehrer, M. T. Sanchez-Aparicio [et al.] // Proc Natl Acad Sci US A. - 2020. - Vol. 117. - № 45. - P. 28344-28354. DOI:10.1073/pnas.2016650117.

191. SARS-CoV-2 nsp13, nsp14, nsp15 and orf6 function as potent interferon antagonists / C. K. Yuen, J. Y. Lam, W. M. Wong [et al.] // Emerg Microbes infect. -2020. - Vol. 9. - № 1. - P. 1418-1428. DOI:10.1080/22221751.2020.1780953.

192. SARS-CoV-2 suppresses IFN0 production mediated by NSP1, 5, 6, 15, ORF6 and ORF7b but does not suppress the effects of added interferon / M. Shemesh,

T. E. Aktepe, J. M. [et al.] // PLoS Pathog. - 2021. - Vol. 17. - № 8. - e1009800. D0L10.1371/journal.ppat.1009800.

193. Savla, S. R. Cytokine storm associated coagulation complications in COVID-19 patients: Pathogenesis and Management / S. R. Savla, K. S. Prabhavalkar, L. K. Bhatt // Expert Rev Anti infect Ther. - 2021. - Vol. 19. - № 11. - P. 1397-1413. DOL10.1080/14787210.2021.1915129.

194. Schneider, W. M. Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses / W. M. Schneider, M. D. Chevillotte, C. M. Rice // Annu. Rev. Immunol. -2014. - Vol. 32. - P. 513-545. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032713-120231.

195. Schultze J. L. COVID-19 and the human innate immune system / J. L. Schultze, A. C. Aschenbrenner // Cell. - 2021. - Vol. 184. - № 7. - P. 1671-1692. DOI:10.1016/j.cell.2021.02.029.

196. Severe acute respiratory syndrome coronavirus M protein inhibits type I interferon production by impeding the formation of TRAF3.TANK.TBK1/IKKepsilon complex / K. L. Siu, K. H. Kok, M. J. Ng [et al.] // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284. -№ 24. - P. 16202-16209. D0I:10.1074/jbc.M109.008227.

197. Site-directed enzymatic PEGylation of the human granulocyte colony-stimulating factor / C. Maullu, D. Raimondo, F. Caboi [et al.] // FEBS J. - 2009. -Vol. 276. - № 22. - P. 6741-6750. D0I:10.1111/j.1742-4658.2009.07387.x.

198. Stirland, D. L. Mind the gap: a survey of how cancer drug carriers are susceptible to the gap between research and practice / D. L. Stirland, J. W. Nichols, S. Miura, Y. H. Bae // J Control Release. - 2013. - Vol. 172. - № 3. - P. 1045-1064. D0I:10.1016/j.jconrel.2013.09.026.

199. Suk, J. S. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery / J. S. Suk, Q. Xu, N. Kim, J. Hanes, L. M. Ensign // Adv Drug Deliv Rev. - 2016. - Vol. 99(Pt A). - P. 28-51. D0I:10.1016/j.addr.2015.09.012.

200. Tanaka, T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm // T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto // Immunotherapy. - 2016. - Vol. 8. -№ 8. - P. 959-970. D0I:10.2217/imt-2016-0020.

201. Taniguchi, M. Both type I and type III interferons are required to restrict measles virus growth in lung epithelial cells // M. Taniguchi, Y. Yanagi, S. Ohno // Arch. Virol. - 2019. - Vol. 164. - № 2. - P. 439-446. DOI: 10.1007/s00705-018-4087-0.

202. The Effect of Interferons on Presentation of Defective Ribosomal Products as HLA Peptides / L. Komov, D. Melamed Kadosh, E. Barnea [et al.] // Mol Cell Proteomics.

- 2021. - Vol. 20:100105. DOI: 10.1016/j.mcpro.2021.100105.

203. The interferon landscape along the respiratory tract impacts the severity of COVID-19 / B. Sposito, A. Broggi, L. Pandolfi [et al.] // Cell. - 2021. - Vol. 184. - № 19.

- p. 4953-4968.e16. D0I:10.1016/j.cell.2021.08.016.

204. The role of PEG on the stability in digestive fluids and in vivo fate of PEG-PLA nanoparticles following oral administration / M. Tobío, A. Sánchez, A. Vila [et al.] // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2000. - Vol. 18. - № 3-4. - P. 315-323. D0I:10.1016/s0927-7765(99)00157-5.

205. The Superiority of IFN-X as a Therapeutic Candidate to Control Acute influenza Viral Lung infection / S. Kim, M. J. Kim, C. H. Kim [et al.] // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2017. - Vol. 56. - № 2. - P. 202-212. D0I:10.1165/rcmb.2016-01740C.

206. Therapy Targets SARS-CoV-2 infection-Induced Cell Death / Z. Zhu, J. Shi, L. Li [et al.] // Front Immunol. - 2022. - 13:870216. D0I:10.3389/fimmu.2022.870216.

207. Thiel, V. Interferon and cytokine responses to SARS-coronavirus infection / V. Thiel, F. Weber // Cytokine Growth Factor Rev. - 2008. - Vol. 19. - № 2. - P. 121132. D0I:10.1016/j.cytogfr.2008.01.001.

208. Type I and III interferons disrupt lung epithelial repair during recovery from viral infection / J. Major, S. Crotta, M. Llorian M [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 369.

- № 6504. - P. 712-717. D0I:10.1126/science.abc2061.

209. Type I and Type III Interferons Restrict SARS-CoV-2 infection of Human Airway Epithelial Cultures / A. Vanderheiden, P. Ralfs, T. Chirkova [et al.] // J Virol. -2020. - Vol. 94. - № 19. - e00985-20. D0I:10.1128/JVI.00985-20.

210. Type I Interferon Susceptibility Distinguishes SARS-CoV-2 from SARS-CoV / K. G. Lokugamage, A. Hage, M. de Vries [et al.] // J Virol. - 2020. - Vol. 94. - № 23.

- e01410-20. D0I:10.1128/JVI.01410-20.

211. Type III IFNs are produced by and stimulate human plasmacytoid dendritic cells / Z. Yin, J. Dai, J. Deng [et al.] // J Immunol. - 2012. - Vol. 189. - № 6. - P. 27352745. DOL10.4049/jimmunol.n02038.

212. Type III interferons disrupt the lung epithelial barrier upon viral recognition / A. Broggi, S. Ghosh, B. Sposito [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 369. - № 6504. - P. 706712. D0I:10.1126/science.abc3 545.

213. Type III interferon is a critical regulator of innate antifungal immunity / V. Espinosa, O. Dutta, C. McElrath [et al.] // Sci Immunol. - 2017. - Vol. 2. - № 16. -eaan5357. D0I:10.1126/sciimmunol.aan5357.

214. Untuned antiviral immunity in COVID-19 revealed by temporal type I/III interferon patterns and flu comparison / I. E. Galani, N. Rovina, V. Lampropoulou [et al.] // Nat Immunol. - 2021. - Vol. 22. - № 1. - P. 32-40. DOI:10.1038/s41590-020-00840-x.

215. Usp18 deficient mammary epithelial cells create an antitumour environment driven by hypersensitivity to IFN-X and elevated secretion of Cxcl10 / C. Burkart, K. Arimoto, T. Tang [et al.] // EMBO Mol Med. - 2013. - Vol. 5. - № 7. - P. 1035-1050. D0I:10.1002/emmm.201201864.

216. USP18-based negative feedback control is induced by type I and type III interferons and specifically inactivates interferon alpha response / V. François-Newton, G. Magno de Freitas Almeida, B. Payelle-Brogard [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6.

- № 7. - e22200. D0I:10.1371/journal.pone.0022200.

217. Van der Sluis, R. M. Plasmacytoid dendritic cells during COVID-19: Ally or adversary? / R. M. Van der Sluis, C. K. Holm, M. R. Jakobsen // Cell Rep. - 2022. -Vol. 40. - № 4. - 111148. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111148.

218. Variability of interferon-X induction and antiviral activity in Nipah virus infected differentiated human bronchial epithelial cells of two human donors / L. Sauerhering, H. Müller, L. Behner [et al.] // J. Gen. Virol. - 2017. - Vol. 98. - № 10.

- P. 2447-2453. DOI: 10.1099/jgv.0.000934.

219. Viral infection and Toll-like receptor agonists induce a differential expression of type I and lambda interferons in human plasmacytoid and monocyte-derived dendritic

cells / E. M. Coccia, M. Severn, E. Giacomini [et al.] // Eur J Immunol. - 2004. - Vol. 34.

- № 3. - P. 796-805. D01:10.1002/eji.200324610.

220. Virology, Epidemiology, Pathogenesis, and Control of COVID-19 / Y. Jin, H. Yang, W. Ji [et al.[ // Viruses. - 2020. - Vol. 12. - № 4. - P. 372. D0I:10.3390/v12040372.

221. Wack, A. Guarding the frontiers: the biology of type III interferons / A. Wack, E. Terczynska-Dyla, R. Hartmann // Nat. Immunol. - 2015. - Vol. 16. - № 8. - P. 802809. D0I:10.1038/ni.3212.

222. Wathelet, M. G. Severe acute respiratory syndrome coronavirus evades antiviral signaling: role of nsp1 and rational design of an attenuated strain / M. G. Wathelet, M. Orr, M. B. Frieman, R. S. Baric // J Virol. - 2007. - Vol. 81. - № 21.

- P. 11620-11633. DOI:10.1128/JVI.00702-07.

223. Weak Induction of Interferon Expression by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Supports Clinical Trials of Interferon-X to Treat Early Coronavirus Disease 2019 / T. R. O'Brien, D. L. Thomas, S. S. Jackson [et al.] // Clin infect Dis. - 2020. - Vol. 71. - № 6. - P. 1410-1412. D0I:10.1093/cid/ciaa453.

224. Weissig, V. Nanopharmaceuticals (part 1): products on the market / V. Weissig, T. K. Pettinger, N. Murdock // Int J Nanomedicine. - 2014. - Vol. 9. -P. 4357-4373. D0I:10.2147/IJN.S46900.

225. Yadav, D. PEGYLATION: an important approach for novel drug delivery system / D. Yadav, H. K. Dewangan // J Biomater Sci Polym Ed. - 2021. - Vol. 32. -№ 2. - P. 266-280. D0I:10.1080/09205063.2020.1825304.

226. Yamada, S. Coagulopathy and Fibrinolytic Pathophysiology in COVID-19 and SARS-CoV-2 Vaccination / S. Yamada, H. Asakura // Int J Mol Sci. - 2022. -Vol. 23. - № 6. - P. 3338. DOI:10.3390/ijms23063338.

227. Yang, Q. Anti-PEG immunity: emergence, characteristics, and unaddressed questions / Q. Yang, S. K. Lai // Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol - 2015.

- Vol. 7. - № 5. - P. 655-677. DOI:10.1002/wnan.1339.

228. Ye, L. Interferon-X orchestrates innate and adaptive mucosal immune responses / L. Ye, D. Schnepf, P. Staeheli // Nat. Rev. Immunol. - 2019. - Vol. 19. -№ 10. - P. 614-625. D01:10.1038/s41577-019-0182-z.

229. Yuan, H. Improved transport and absorption through gastrointestinal tract by PEGylated solid lipid nanoparticles / H. Yuan, C. Y. Chen, G. H. Chai, Y. Z. Du, F. Q. Hu // Molecular pharmaceutics. - 2013. - Vol. 10. - № 5. - P. 1865-1873. D01:10.1021/mp300649z.

230. Yuan, Y. The development of COVID-19 treatment / Y. Yuan, B. Jiao, L. Qu, D. Yang, R. Liu // Front Immunol. - 2023. - Vol. 14. - P. 1125246. D0I:10.3389/fimmu.2023.1125246.

231. Zanoni, I. Interferon (IFN)-X Takes the Helm: Immunomodulatory Roles of Type III IFNs / I. Zanoni, F. Granucci, A. Broggi // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. -P. 1661. D0I:10.3389/fimmu.2017.01661.

232. Zdanyte, M. NET-(works) in arterial and venous thrombo-occlusive diseases / M. Zdanyte, O. Borst, P. Munzer // Front Cardiovasc Med. - 2023. - 10:1155512. D0I:10.3389/fcvm.2023.1155512.

233. Zhu, Y. NETosis and Neutrophil Extracellular Traps in COVID-19: Immunothrombosis and Beyond / Y. Zhu, X. Chen, X. Liu // Front Immunol. - 2022. -13:838011. D0I:10.3389/fimmu.2022.838011.

234. Znaidia, M. Characterization of SARS-CoV-2 Evasion: Interferon Pathway and Therapeutic Options / M. Znaidia, C. Demeret, S. van der Werf, A. V. Komarova // Viruses. - 2022. - Vol. 14. - № 6. - P. 1247. D0I:10.3390/v14061247.