Фармакологические свойства оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2 на моделях нейродегенеративных заболеваний и диабета in vivo тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Поварнина, Полина Юрьевна

• Поварнина, Полина Юрьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Поварнина, Полина Юрьевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура NGF

1.2. Рецепторы к NGF. Сигнальные механизмы

1.2.1. ТгкЛ-рецепторы и их сигнальные пути

1.2.2. Сигнальные эндосомы

1.2.3. Р75-рецепторы и их сигнальные пути

1.2.4. Взаимодействие сигнальных путей, ТгкА ир75-рецепторами

1.3. Функции NGF

1.3.1. Центральная нервная система

1.3.2. Периферическая нервная система

1.3.3. Зрительный аппарат

1.3.4. Эндокринная система

1.3.5. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось

1.3.6. Иммунная и кроветворная системы

1.4. Клинический потенциал NGF

1.5. NGF и болезнь Альцгеймера

1.5.1.Патофизиология болезни Альцгеймера

1.5.2. Амилоидная гипотеза

1.5.3. Нейротрофическая гипотеза

1.5.4. NGF и метаболизм (1-амилоида

1.5.5. NGF и метаболизм белка тау

1.5.6. Роль proNGF в патогенезе БА

1.5.7. Эффекты NGF на моделях болезни Альцгеймера in vivo

1.6. NGF и болезнь Паркинсона.1

1.6.1. Патофизиология болезни Паркинсона. Симптомы. Этиология

1.6.2. Митохондриальная дисфункция

1.6.3. Метаболизм дофамина и окислительный стресс

1.6.4. Роль а-синуклеина в патогенезе болезни Паркинсона

1.6.5. Вовлеченность NGF в болезнь Паркинсона

1.6.6. Эффекты NGFна моделях болезни Паркинсона in vivo

1.7. NGF и ишемия головного мозга

1.7.1. Патогенез ишемического поражения головного мозга

1.7.2. NGF в патогенезе ишемии головного мозга

1.7.3. Эффекты NGFна in vivo моделях церебральной ишемии

1.8. Окислительный стресс и воспаление в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Защитные механизмы, опосредованные NGF

1.9. NGF и сахарный диабет

1.9.1. Формы сахарного диабета. Патогенез. Лечение

1.9.2.Вовлеченность NGF в патогенез сахарного диабета

1.9.3. Эффекты NGFна in vivo моделях сахарного диабета

1.10. Клинические испытания NGF

1.11. Новые пути доставки NGF

1.12. Низкомолекулярные миметики NGF

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Материалы и реактивы

2.3. Статистическая обработка

2.4. Описание поведенческих тестов

2.5. Модели паркинсонического синдрома

2.5.1. Галоперидоловая каталепсия у крыс

2.5.2. Апоморфиновая стереотипия у крыс

2.5.3. Резерпиновая модель паркинсонического синдрома у мышей

2.5.4. Модель МФТП-индуцированного паркинсонического синдрома у мышей

2.5.5. Паркинсонический синдром у крыс, индуцированный 6-0HDA

,, ^ 2.6. Модели болезни Альцгеймера

2.6.1. Перерезка септо-гиппокампального пути (fimbria-fornix)

2.6.2. Введение стрептозотоцина в желудочки мозга крысам

2.6.3. Холинергический дефицит, вызванный длительным введением скополамина крысам

2.7. Модель неполной глобальной ишемии головного мозга

2.8. Стрептозотоциновая модель сахарного диабета

2.9. Стандартные тесты для выявления возможных эффектов ГК-2 при однократном и субхроническом введении

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Изучение антипаркинсонических свойств ГК-2

3.1.1. ГК-2 снижает выраженность галоперидоловой каталепсии у крыс

3.1.2. ГК-2 потенцирует апоморфиновую стереотипию у крыс

3.1.3. ГК-2 снижает выраженность экстрапирамидных нарушений на модели паркинсонического синдрома у мышей, индуцированного резерпином

3.1.4. Эффекты ГК-2 на модели паркинсонического синдрома у мышей линии C57BU6, индуцированного однократным системным введением МФТИ

3.1.5. Эффекты ГК-2 на модели паркинсонического синдрома у мышей линии С57В1/6, индуцированного 4-кратным системным введением МФТП

3.1.6. Влияние ГК-2 на ротационное поведение крыс, индуцированное

, односторонним введением 6-OHDA в стриатум

3.2. Эффекты ГК-2 на моделях болезни Альцгеймера

3.2.1. ГК-2 противодействует нарушению негативного обучения (habituation) на модели перерезки септо-гиппокампального пути (fimbria-fornix) у крыс

3.3.2. Эффекты ГК-2 на модели когнитивного дефицита у крыс, вызванного введением стрептозотоцина в желудочки мозга

3.2.3. Оценка влияния ГК-2 на когнитивные способности крыс при длительном введении скополамина

3.3. Эффекты ГК-2 на модели неполной глобальной ишемии головного мозга у крыс

3.4. Изучение активности ГК-2 на модели стрептозотоцинового сахарного диабета у крыс

3.5. Эффекты ГК-2 при однократном и субхроническом введении в ряде стандартных тестов

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические свойства оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2 на моделях нейродегенеративных заболеваний и диабета in vivo»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Увеличение продолжительности жизни в экономически развитых странах сопровождается ростом распространенности нейродегенеративных заболеваний, таких как цереброваскулярные нарушения, болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП). Цереброваскулярные нарушения занимают одно из ведущих мест в мире по заболеваемости, инвалидизации и смертности [Суслина З.А., Пирадов М.А., 2008]. Общемировая заболеваемость БА на 2006 год оценивалась в 26,6 миллионов человек, а к 2050 году по прогнозам число больных может вырасти вчетверо [Brookmeyer R. et al., 2007]. БП встречается примерно у 1% людей старше 60 лет и у 4% людей старше 80 лет [Dexter D.T., Jenner P., 2013].

Фармакотерапия нейродегенеративных заболеваний в настоящее время является симптоматической и не способна обеспечивать длительную нейропротекцию [Dunkel Р. et al., 2012]. Поэтому актуальным направлением фармакологии является поиск новых эффективных нейропротективных лекарственных средств. В последние годы много внимания уделяется разработке терапевтических стратегий на основе фактора роста нервов (nerve growth factor, NGF) - регуляторного белка, участвующего в росте, дифференцировке и. , поддержании жизнедеятельности нейронов центральной и

' »м ' j ' ■

периферической нервной системы. Показано, что БП и БА сопровождаются снижением содержания NGF в областях мозга, наиболее уязвимых при данной патологии [Calissano Р. et al., 2010 (b); Mogi M. et al., 1999]. В экспериментальных исследованиях было показано, что при ишемии головного мозга содержание NGF снижается в поврежденных участках [Lee Т.Н. et al., 1998], однако в первые несколько часов после начала ишемии экспрессия мРНК NGF и концентрация самого белка многократно возрастают, что, как полагают, свидетельствует о его роли в защите нейронов от гибели [Yang J. et al., 2011]. В клиническом исследовании была установлена достоверная обратная зависимость между размерами сформированного к 5-7-м суткам после инсульта очага повреждения и уровнем NGF в спинномозговой жидкости в 1-е сутки [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001]. Эффективность NGF при внутримозговом введении была продемонстрирована на моделях БА [Allen S. J. et al., 2011; Gu H. et al., 2009; Winkler J., Thail L.J., 1995]; БП [Chaturvedi R.K. et. al., 2006], а также на различных моделях ишемии головного мозга [Yang J. et al., 2011; ZhuW., 2011].

В настоящее время известно, что трофические свойства NGF распространяются не только на нейроны центральной и периферической нервной системы, но и на клетки некоторых других систем и органов, в частности эндокринной системы [Aloe L. et al., 2012]. NGF играет важную роль в поддержании функционирования и защите от

повреждающих факторов Р-клеток поджелудочной железы [Polak M. et al., 1993], с дегенерацией которых связано развитие сахарного диабета 1-го типа. Кроме того, NGF стимулирует секрецию инсулина (3-клетками [Rosenbaum T. et al., 2001], что определяет . , его возможный потенциал для лечения диабета 2-го типа. Стимуляция синтеза NGF у

крыс с экспериментальным сахарным диабетом предотвращает гибель р-клеток и оказывает антигипергликемический эффект [Gezginci-Oktayoglu S., Bolkent S., 2012].

Попытки применения NGF в клинике были неуспешными. Это связано с неудовлетворительными фармакокинетическими свойствами данного белка, его слабой способностью проникать через биологические барьеры, а также с серьезными побочными эффектами, основные из которых - гиперальгезия и катастрофическая потеря веса. Возможным путем преодоления недостатков NGF является создание системно-активных низкомолекулярных миметиков данного нейротрофина, которые воспроизводили бы его терапевтические эффекты и не обладали бы побочными эффектами. Низкомолекулярные миметики NGF были созданы в нескольких научных лабораториях. Так, в лаборатории Сарагови (Saragovi H.U., университет Макгилла, Канада) на основе фармакофоров моноклональных мышиных антител к TrkA-рецепторам mAb 5СЗ и пептидных миметиков

а<Л> с „ . NGF был создан непептидный водорастворимый миметик NGF D3, агонист TrkA-

J t ,-t 1 s, • I <f I , . I

рецепторов, который при внутримозговом введении оказывал нейропротективное действие, а также улучшал пространственную память в водном лабиринте Морриса у старых крыс [Bruno M.A. et. al., 2004]. Лабораторией Лонго (Longo F.M., университет Северной Каролины, США) на основе 1-й петли NGF был создан непептидный агонист р75-рецепторов LM11A-31 [Massa S.M. et al. 2006], который предотвращал гибель нейронов, индуцированную Р-амилоидом, в первичных культурах гиппокампальных, корковых и септальных нейронов мыши [Yang T. et al., 2008], а на генетической мышиной модели БА при пероральном введении оказывал нейропротективное и когнитотропное действие [Knowles J.K. et al., 2013]. В лаборитории Риты Леви-Монтальчини в 2008 году был создан пептид LIL4, содержащий в себе последовательности 1-й и 4-й петли NGF [Colangelo A.M. et al., 2008], агонист TrkA-рецепторов, который был активен при интратекальном введении на модели периферической нейропатии у крыс [Cirillo G. et al., 2012]. В 2012 году на факультете химии Флорентийского университета (Италия) путем in silico скрининга соединений, комплементарных 5 домену TrkA-рецептора и затем in vitro скрининга нейротрофной активности был отобран агонист TrkA-рецепторов МТ2 [Scarpi D. et. al., 2012], который противодействовал амилоидогенезу и увеличивал жизнеспособность нейронов на клеточной модели БА. К сожалению, все вышеописанные миметики NGF имеют серьезные недостатки. Так, агонисты TrkA-рецепторов обладают не

только нейропротективной, но и дифференцирующей активностью, то есть активируют как PB/Akt-киназный, так и МАР-киназный путь передачи сигнала, связанный с некоторыми побочными эффектами NGF. Кроме того, в литературе нет данных об их эффектах при системном введении. Эффективность при пероральном введении описана для агониста р75-рецепторов LM11A-31. Однако р75-рецепторы играют двоякую роль и при снижении содержания TrkA-рецепторов (что, например, происходит в головном мозге при БА) могут опосредовать гибель нейронов. Таким образом, созданные на данный момент низкомолекулярные миметики NGF не дают фармакологических решений.

В ФГБУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» РАМН был сконструирован и синтезирован димерный дипептидный миметик 4-й петли NGF, получивший шифр ГК-2 [Середенин С.Б., Гудашева Т. А., 2010]. ГК-2 продемонстрировал высокую нейропротективную активность в концентрациях 10"5-10"9М на различных клеточных моделях, при этом он не обладал дифференцирующей активностью [Антипова Т.А. и др., 2010]. Было также показано, что ГК-2 вызывает фосфорилирование специфических рецепторов TrkA и активирует PI3K/Akt сигнальный путь, отвечающий за нейропротективные эффекты, не активируя МАРК путь, ответственный в основном за

дифференцирующую активность NGF [Gudasheva Т. et al., 2013]. Нейропротективные

' ' i

свойства ГК-2 были изучены и irt vivo. ГК-2 при хроническом внутрибрюшинном введении снижал объем инфаркта на 60% на модели фототромбоза коры головного мозга у крыс и на 16% - на модели инсульта, вызванного окклюзией среднемозговой артерии у крыс [Гудашева Т.А. и др., 2010; Середенин С.Б. и др., 2011].

Цель работы. Выявление фармакологических эффектов оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2 на in vivo моделях ряда заболеваний, в патогенез которых вовлечен нейротрофин NGF.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи.

1. Выявление фармакологических эффектов ГК-2 на моделях болезни Паркинсона (галоперидоловой каталепсии; апоморфиновой стереотипии; паркинсонического синдрома, индуцированного резерпином или МФТП или 6-OHDA).

2. Выявление фармакологических эффектов ГК-2 на моделях болезни Альцгеймера (септо-гиппокампальной перерезки; стрептозотоциновой модели; холинергического дефицита, вызванного длительным введением скополамина).

3. Выявление фармакологических эффектов ГК-2 на модели неполной глобальной ишемии, вызванной необратимой двусторонней окклюзией сонных артерий.

4. Выявление фармакологических эффектов ГК-2 на модели сахарного диабета, индуцированного стрептозотоцином.

Научная новизна. Впервые для низкомолекулярных миметиков фактора роста нервов выявлены антипаркинсоническая и антидиабетическая активности. Впервые показано, что низкомолекулярный миметик NGF, сконструированный на основе бета-изгиба 4-й петли NGF, активирующий TrkA-рецепторы и сигнальный Akt-киназный, но не МАР-киназный путь, обладает фармакотерапевтическими эффектами полноразмерного белка на in vivo моделях болезни Паркинсона, Альцгеймера, сахарного диабета, ишемии мозга. Установлено, что дипептид ГК-2 на моделях паркинсонического синдрома при однократном внутрибрюшинном введении за 24 ч до повреждающего воздействия снижает интенсивность галоперидоловой каталепсии, потенцирует апоморфиновую стереотипию, корректирует экстрапирамидные нарушения на моделях паркинсонического синдрома, индуцированного резерпином или МФТП. При хроническом введении после нейротоксинов ГК-2 практически полностью предотвращает моторные нарушения на моделях паркинсонического синдрома, вызванного 6-OHDA или МФТП. Выявлены положительные когнитотропные эффекты ГК-2 при его хроническом внутрибрюшинном

i i ц i 1 i

введении на моделях болезни Альцгеймера (перерезка септо-гиппокампального пути, введение стрептозотоцина в желудочки мозга, холинергический дефицит, вызванный скополамином). Показано, что дипептид ГК-2 снижает выраженность когнитивных нарушений и оказывает нейропротективное действие при хроническом введении на модели неполной глобальной ишемии, индуцированной двусторонней необратимой окклюзией сонных артерий. Установлено, что ГК-2 при курсовом хроническом введении на модели стептозотоцинового диабета оказывает выраженное антигипергликемическое действие и препятствует снижению массы тела.

Практическая значимость работы. Выявленные ш vivo на батарее валидированных поведенческих тестов нейропротективная, антипаркинсоническая, положительная когнитотропная и антидиабетическая активности дипептидного миметика NGF ГК-2 определяют его фармакотерапевтический потенциал и перспективы дальнейшего углубленного доклинического изучения. Показано, что дипептидный миметик NGF ГК-2 активен в широком диапазоне доз (0,01-5мг/кг) при внутрибрюшинном введении и сохраняет активность при пероральном введении, что важно для потенциального средства терапии хронических заболеваний. Дипептид ГК-2 обладает активностью как при превентивном, так и при лечебном его использовании. Показано, что, в отличие от NGF,

дипептид ГК-2 при хроническом введении не вызывает снижения массы тела, то есть он лишен одного из основных побочных эффектов полноразмерного белка.

Положения, выносимые на защиту.

1. Пептидный миметик ЫСИ ГК-2 проявляет антипаркинсонические свойства на ряде моделей паркинсонического синдрома при внутрибрюшинном введении в широком диапазоне доз; активность ГК-2 сохраняется и при пероральном введении.

2. ГК-2 проявляет положительные когнитотропные свойства на моделях болезни Альцгеймера.

3. ГК-2 корректирует когнитивные нарушения и проявляет нейропротективную активность на модели неполной глобальной ишемии.

4. ГК-2 оказывает выраженное антигипергликемическое действие и препятствует снижению массы тела крыс на модели стрептозотоцинового диабета.

5. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности дальнейшей разработки дипептидного миметика N0? ГК-2 в качестве системно активного препарата, потенциально эффективного для терапии заболеваний, в патогенез которых вовлечен N0?, и, вероятно, не обладающего побочными эффектами целого белка.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на 4-м Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Казань, 2009), 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Московская область, 2010), 16-м Всемирном конгрессе по вопросам общей и клинической фармакологии (Копенгаген, 2010), 11-м Региональном Конгрессе Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (Санкт-Петербург, 2011), 19-м Всемирном конгрессе по болезни Паркинсона и сопутствующим расстройствам (Шанхай, 2011), 4-м съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); 23-м Американском пептидном симпозиуме (Гаваи, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 4 статьи в центральных научных, рецензируемых журналах и 12 тезисов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Структура NGF

Фактор роста нервов (nerve growth factor - NGF) является представителем семейства нейротрофинов - белков, принимающих участие в регуляции процессов пролиферации, дифференцировки и миелинизации, а также в поддержании биохимического и морфологического фенотипа, синаптической пластичности и защите от повреждения центральных и периферических нейронов. В настоящее время известно, что NGF участвует в регуляции функционального состояния не только определенных популяций нейронов, но и клеток иммунной и эндокринной систем, а также клеток некоторых других систем и органов [Aloe L. et al., 2012].

NGF впервые был идентифицирован в 1950-х годах Ритой Леви-Монтальчини как молекула, способствующая росту сенсорных и симпатических нейронов [Levi-Montalcini R. and Hamburger V., 1951]. В 1986 году ей и Стэнли Коэну за это открытие была присуждена Нобелевская премия. В дальнейшем были описаны другие белки семейства нейротрофинов, которые у млекопитающих представлены, помимо NGF, мозговым нейротрофическим фактором (BDNF, brain-derived neurotrophic factor), нейротрофином 3 (NT3) и нейротрофином 4/5 (NT4/5).

Ген NGF локализован у человека в 1-й хромосоме. Белок-предшественник NGF -proNGF - синтезируется в виде мономера [Kliemannel М. et al., 2004] и секретируется во внеклеточное пространство, либо расщепляется внутри клетки до зрелого NGF [Domeniconi М. et. al., 2007]. ProNGF обладает как про-апоптотическими, так и нейропротекторными свойствами [Fahnestock М. et al., 2004]. Активная форма proNGF, как и NGF, представляет собой гомодимер [Rattenholl А. et al., 2001].

Зрелый NGF включает в себя 2 полипептидные цепи, состоящие из 118 аминокислотных остатков с молекулярной массой по 13кДа каждая [Niewiadomska G. et al., 2011]. Трехмерная структура NGF, выделенного из слюнных желез мыши, была определена с помощью метода рентгеновской кристаллографии в 1991 году [McDonald N.Q. et al., 1991]. Было установлено, что каждый мономер NGF состоит из семи ß-тяжей, формирующих три антипараллельные пары, из которых две центральные пары определяют удлиненную форму молекулы [Ibanez C.F., 1998]. ß-Тяжи являются консервативными участками, аминокислотные последовательности которых высоко гомологичны у белков семейства нейротрофинов у разных видов млекопитающих. Они разделены неконсервативными участками, которые образуют четыре экспонированных наружу петли [McDonald N.Q. et al., 1991]. ß-Тяжи связаны тремя дисульфидными

мостиками. Мономеры N0? с помощью нековалентных гидрофобных связей формируют стабильные димеры [Шапег С.Р., 1998].

N0? может быть выделен в двух формах - 78 и 2,58 (8-единица измерения коэффициента седиментации). 78 N0? представляет собой комплекс из 3 пар полипептидных цепей (субъединиц) - агРгТг, из которых (3-субъединица представляет собой собственно димер N0?, а а- и у-субъединицы являются сериновыми протеазами [Вах В. й а1., 1997]. а-Субъединица неактивна, а у-субъединица осуществляет процессинг ргоЫОР [8ой-ошеш М.У., 2001]. 2,58 N0? состоит только из р-субъединицы [Вах В. е! а1., 1997]. Структуры 2,58 и 78 ЫОР мыши представлены соответстванно на Рис.1. и Рис.2.

Рисунок 1. Структура димера 2,58 NGF (собственно NGF) мыши по данным рентгено-структурного анализа (Брукхавенская база данных: http://www.rcsb.org/pdb)

Рисунок 2. Структура димера 78 NGF (комплекс NGF с двумя протеазами) мыши по данным рентгено-структурного анализа (Брукхавенская база данных: http://www.rcsb.org/pdb)

1.2. Рецепторы к NGF. Сигнальные механизмы

NGF взаимодействует с двумя видами трансмембранных рецепторов: высокоаффинными тирозинкиназными TrkA рецепторами (tropomyosin-related kinase А) и низкоаффинными p75NTR рецепторами (75kDa pan neurotrophin receptor), относящимися к семейству рецепторов фактора некроза опухоли.

Эффекты NGF реализуются посредством паракринной, аутокринной и эндокринной регуляции. В отдельную категорию выделяют способ передачи сигнала, при котором NGF в комплексе с TrkA-рецептором интернализуется в так называемую «сигнальную эндосому» и путем ретроградного транспорта вдоль аксона попадает в тело нейрона [Levi-Montalcini R. et al. 1995,1996; Niewiadomska G. et al., 2011].

1.2.1. TrkA-рецепторы и их сигнальные пути TrkA-рецепторы преимущественно связываются со зрелой формой NGF. Это приводит к димеризации рецептора и изменению его конформации, вследствие чего происходит аутофосфорилирование тирозиновых остатков его цитоплазматических

доменов [Adjei A.A., Hidalgo М. 2005].

, ¡r * * t * '

TrkA-рецептор позвоночных в своей цитоплазматической части содержит 10 эволюционно консервативных тирозиновых остатков, три из которых расположены в саморегуляторной петле тирозинкиназного домена. Фосфорилирование данных тирозинов увеличивает активность тирозинкиназы [Reichardt L.F., 2006]. Фосфорилирование двух других тирозиновых остатков (Y490 и Y785) приводит к формированию сайтов связывания с сигнальными и адапторными белками, содержащими фосфотирозин-связывающий (РТВ, phosphotyrosine-binding) или SH-2 (Src-homology-2) домен, а именно адапторными белками She (sre homology 2-containing protein) и Frs2 (fibroblast growth factor receptor substrate 2), которые активируют МАР-киназный и Р13-киназный каскады, и сигнальным белком PLC- yl (phospholipase C-yl) [Scaper S.D., 2008].

Существуют три основных внутриклеточных сигнальных пути, активируемых комплексом NGF/TrkA:

-путь, опосредованный митоген-активируемой протеинкиназой (МАРК, mitogen-activated protein kinase);

-путь, опосредованный фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K, phosphatidylinositol-3-kinase) и протеин-киназой В (также известной как Akt - threonine-protein kinase) - PI3/Akt; -путь, опосредованный PLC- yl.

Внутриклеточные сигнальные каскады, активируемые взаимодействием NGF с TrkA-рецепторами, регулируют рост, дифференцировку и поддержание жизнеспособности и синаптической пластичности нейронов [Scaper S.D., 2008]. Данные сигнальные пути схематически изображены на рисунке 3.

1.2.1.1. Сигнальный каскад, опосредованный МАР-киназой

Этот каскад начинается со связывания адапторного белка She с фосфотирозином Y490 TrkA-рецептора [Niewiadomska G. et al., 2011]. Связанный с TrkA-рецептором с помощью РТВ-домена She связывает еще один адапторный белок - Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2), который в свою очередь связывает фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Sos (son of sevenless) с помощью двух БЫЗ-доменов (Src-homology-3) [Reichardt L.F., 2006]. Sos способствует обмену ассоциированного с ГТФазой Ras гуанозиндифосфата на гуанозинтрифосфат (Ras, от англ. rat sarcoma, - название, обусловленное историей открытия данного белка, который впервые был идентифицирован как онкоген, вызывающий опухоли при заражении крыс вирусом саркомы), тем самым переводя Ras в активное состояние [Scaper S.D., 2008]. Ras активирует серин/треонин протеинкиназу Raf (rapidly accelerated fibrosarcoma), которая фосфорилирует Mekl и/или Мек2-киназы (МЕК от англ. MAPK/ERK kinase), которые в свою очередь фосфорилируют и активируют Erkl и Егк2-киназы (extracellular signal-regulated kinase), относящиеся к семейству МАР-киназ [Sofroniew M.V., 2001].

Адапторный белок She опосредует кратковременную активацию МАР-киназного пути [Nimnual A.S. et al. 1998]. Продолжительная активация этого пути опосредуется адапторным белком Frs2, который связывается с тем же фосфотирозином (Y490) цитоплазматического домена TrkA-рецептора что и She, и формирует сайты связывания для адапторных белков Grb2 и Crk (от англ. СТ10 regulator of kinase, где СЮ - птичий вирус, из которого был впервые выделен данный белок) [Meakin S.O. et al. 1999]. Crk связывает фактор обмена нуклеотидов C3G, который активирует ГТФазу Rapl (Ras-proximate-1 или Ras-related protein 1). Rapl в свою очередь активирует B-Raf протеинкиназу, которая активирует Erkl/2-киназы [Reichardt L.F., 2006]. Таким образом, She опосредует кратковременную, a Frs2 - более продолжительную активацию МАР-киназного каскада (отвечающую за дифференцировку клеток), за счет того, что запускает как основной Grb2/Sos/Ras-nyTb, так и дополнительный Crk/Rapl/В-Raf - путь. Для продолжительной активации МАР-киназного пути необходима интернализация TrkA-рецепторов с образованием сигнальных эндосом, а также участие трансмембранного белка ARMS (ankyrin repeat-rich membrane spanning) [York R.D. et al. 2000; Wu C. et al. 2001].

Фосфорилированные Erkl/2 транслоцируготся в ядро клетки, где фосфорилируют транскрипционный фактор Elkl ((Е twenty-six (ETS)-like transcription factor 1)) или в цитоплазме фосфорилируют рибосомальную киназу S6 [Niewiadomska G. et al., 2011]. Фосфорилированная рибосомальная киназа S6 транслоцируется в ядро, где фосфорилирует транскрипционный фактор CREB (cAMP response element-binding protein). CREB и Elkl стимулируют транскрипцию гена транскрипционного фактора c-fos, что приводит к активации транскрипции ряда генов, отвечающих за пролиферацию и дифференцировку клеток [Sofroniew M.V., 2001]. Помимо Erkl/2-киназ в МАР-киназном сигнальном пути может участвовать также Егк5-киназа, для акивации которой необходимо формирование сигнальной эндосомы, содержащей комплекс TrkA/NGF. Erk5-киназа путем активации ядерных генов стимулирует рост аксонов, а совместно с Erkl/2-киназами участвует в дифференцировке клеток [Niewiadomska G. et al., 2011].

Считается, что основная роль МАР-киназного сигнального пути - дифференцировка клеток [Yang J. et al., 2011]. В ноцицептивных нейронах активация МАР-киназного каскада, помимо стимуляции роста и дифференцировки, способствует увеличению болевой чувствительности [Obata К., Noguchi К., 2004].

1.2.1.2. Сигнальный каскад, опосредованный Р13/АШ-киназой

PI3-киназа представляет собой гетеродимер, состоящий из регуляторной и каталитической субъединицы [Sofroniew M.V., 2001]. Активация регуляторной субъединицы Р13-киназы может осуществляться либо через белок Ras, либо с помощью Ras-независимого механизма, опосредованного белками Shc/Grb2, связанными с фосфотирозином Y490 Trk-рецептора [Reichardt L.F., 2006]. В последнем случае Grb2 связывается с адапторным белком GABI (Grb2-associated binder-1), который в свою очередь связывает и тем самым активирует Р13-киназу [Sofroniew M.V., 2001].

Вследствие активации регуляторной субъединицы Р13-киназы ее каталитическая субъединица фосфорилирует фосфоинозитиды цитоплазматической мембраны клетки с образованием фосфатидилинозитол-3,4-дифосфата и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата, которые совместно с PDK1 (3-phosphoinositide-dependent kinase) фосфорилируют Akt-киназу [Sofroniew M.V., 2001]. Кроме того, фосфатидилинозитол-3,4-дифосфат и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат связывают ряд сигнальных белков, включая факторы обмена нуклеотида белков Cdc42 (cell division control protein 42 homolog), Rae (Ras-related C3 botulinum toxin Substrate) и Rho (Ras homolog gene family), принадлежащих к семейству Rho ГТФаз суперсемейства Ras, которые контролируют организацию актиновых филаментов цитоскелета и обеспечивают рост аксонов в

направлении увеличения концентрации NGF [Yuan X. В. et al., 2003]. Белок Rae также участвует в активации МАР-киназного пути [Niewiadomska G. et al., 2011].

Активированная Akt-киназа фосфорилирует ряд субстратов, активируя посредством этого анти-апоптотические белки и инактивируя про-апоптотические белки [Reichardt L.F., 2006]. В частности, субстратом Akt-киназы является белок BAD (Bcl-2-associated death promoter), относящийся к семейству про-апоптотических белков Вс1-2. Фосфорилированный BAD связывается с белком 14-3-3 и таким образом нейтрализуется [Sofroniew M.V., 2001]. PB/Akt-киназный путь также опосредует активацию интегрин-ассоциированной киназы, Ilk (integrin-linked kinase), в симпатических нейронах, которая инактивирует киназу-3-p гликогенсинтазы (glycogen synthase kinase 3-b, GSK3-b), участвующую в стимуляции апоптоза [Reichardt L.F., 2006].

Akt-киназа регулирует некоторые транскрипционные факторы [Reichardt L.F., 2006]. Так, Akt-киназа фосфорилирует транскрипционный фактор FKHRL1 (член семейства Forkhead transcription factors), который вследствие этого связывается белком 14-3-3, что предотвращает активацию транскрипции им ряда про-апоптотических генов [Brunei A. et al., 2001]. Akt-киназа ингибирует транскрипционный фактор р53, активирующий гены, участвующие в остановке клеточного цикла в случае накопления повреждений ДНК, а также в запуске апоптоза, в частности ген, кодирующий белок Вах (Bcl-2-associated X protein).

Akt-киназа осуществляет фосфорилирование белка IkB, который является ингибитором транскрипционного фактора NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells). Фосфорилирование IkB приводит к его деградации и высвобождению NF-kB, который активирует транскрипцию генов, способствующих поддержанию жизнеспособности нейронов [Hamanoue M., et al., 1999]. Р13/АИ-киназный путь активирует экспрессию гена антиоксидантного белка гемоксигеназы 1 [Rojo A.I. et al., 2006].

Наконец, РБ/АЙ-киназньш путь опосредует активацию атипичной протеинкиназы С зета, PKC-Ç (protein kinase С zeta), которая регулирует рост аксонов и участвует в активации МАР-киназного пути [Rojo A.I. et al., 2006; Niewiadomska G. et al., 2011].

Таким образом, PD/Akt-путь способствует поддержанию жизнеспособности клеток, в том числе защите их от повреждающих факторов, а также стимуляции роста аксонов.

1.2.1.3. Сигнальный каскад, опосредованный PLC-yl

Фосфорилированный тирозиновый остаток Y785 цитоплазматического домена TrkA-рецептора связывается с SH-2 доменом PLC-yl. Активированная (путем локализации у

клеточной мембраны и фосфорилирования TrkA-рецептором тирозиновых остатков) PLC-yl индуцирует гидролиз фосфоинозитидов клеточной мембраны, а именно фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата (PIP2, Phosphatidylinoitol 4,5-biphosphate) до инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3, Inositol 1,4,5-triphosphate) и диацилглицерола (DAG, diacylglycerol) [Reichardt L.F., 2006].

IP3 взаимодействует с рецепторами инозитолтрифосфата эндоплазаматического

2+

ретикулума (являющимися кальциевыми каналами), что приводит к высвобождению Са из внутриклеточных депо в цитоплазму. DAG является активатором почти всех изоформ кальций-зависимой протеинкиназы С (РКС, protein kinase С), некоторые из которых могут

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Поварнина, Полина Юрьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, А. С. Поворотный этап в управлении сахарным диабетом 2 типа / А. С. Аметов, Е. В. Иванова // РМЖ.- 2008,- N 28.- С. 1876-1879.

2. Антипова, Т. А. Исследование in vitro нейропротективных свойств нового оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2 / Т.А. Антипова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюл. экспер. биол. - 2010. - Т. 150. - № 11.- С. 53740.

3. Анциферов, М.Б. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 в комбинации с метформином: опыт применения препарата галвус мет в реальной клинической практике в Москве /М. Б. Анциферов // Фарматека. - 2011. - № 16.-С.64-68.

4. Беленичев, И.Ф. Современные подходы к терапии острого нарушения мозгового кровообращение, основные тратегии нейропротекции / И.Ф. Беленичев, Н.В. Бухтиярова, Д.А. Середа // Новости медицины и фармации. -2008. - №5. С. 1-7.

5. Бунеева, O.A. Нарушение функций митохондрий при болезни Паркинсона / O.A. Бунеева, А.Е. Медведев // Биомедицинская химия. - 2011. - V.57. - №3. -С.246-281.

6. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. П. Хьюстон. - М.: Высшая школа, - 1991. - 399 С.

7. Буров, Ю.В. Изучение антиамнестической активности амиридина на модели амнестического синдрома / Ю.В. Буров, Т.Н. Робакидзе, Л.В. Кадышева, А.Е. Воронин, Г.И. Шапашникова // Бюллетень экспериментальной биологии и

' медицины.-1991 .-т. 111 ,-№6.-С.615-617.

8. Вальдман, Е. А. Протовопаркинсоническая активность нового производного адамантана / Е. А. Вальдман, Т. А. Воронина, Л. Н. Неробкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - Москва, 1999. -№ 4. - С. 3-6.

9. Воронина, Т.А. Методические указания по изучению антипаркинсонической активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Т.А. Воронина, Е.А. Вальдман, Л.Н. Неробкова; под ред. Р. У. Хабриева. - М., 2005. -С. 295-307.

10. Гаврилова, С.И. Лечение болезни Альцгеймера / С.И. Гаврилова, Г.А. Жариков //Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001. Т. 3. - №2. - С. 45-48.

11. Григоренко, А.П. Молекулярные основы болезни Альцгеймера / • А.П. Григоренко, Е.И. Рогаев // Молекулярная биология. - 2007. - Т.41. - №2. - С. 331-345.

12. Гудашева, Т. А. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов / Т.А. Гудашева, Т. А. Антипова, С.Б. Середенин // Доклады Академии Наук. -2010.-4.- Kol.-Р. 549-552.

13. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И.Гусев, В.И. Скворцова. -М.: Медицина, 2001. -328 с.

14. Дедов, И.И. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа / И.И. Дедов, И.Ю. Демидова // Сахарный диабет. - 1999. - № 1. - С. 23-27.

15. Зарубина, И.В. Функционально-метаболические нарушения в головном мозге при хронической ишемии и их коррекция нейропептидами / И.В. Зарубина, Т.В. Павлова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2007. - Т.5. - №2. - С.20-33.

16. Зарубина, И.В. Фармакологическая коррекция пептидами функционально-метаболических нарушений головного мозга в постишемическом периоде у крыс. Пептидная нейропротекция / И.В. Зарубина. - Спб: Наука, - 2008. - С. 126-185.

17. Остерман, J1.A. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот. Электрофорез и ультрацентрифугирование / Л.А. Остерманю -М.: Наука, -1981. -288 С.

18. Островская, Р.У. Выявление активности ноотропов по показателю острого угашения ориентировочной реакции / Р.У. Островская, Т.А.Гудашева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1991. - Т. 103. - №5. -С.644-647.

19. Середенин, С.Б. Патент РФ №2410392 / С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева - 2010.

20. Середенин, С.Б. Исследование нейропротекторного действия дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при индукции экспериментальной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии / С.Б. Середенин, Д.Н. Силачев, Т.А. Гудашева, Ю.А. Пирогов, Н.К. Исаев // Бюлл. Экспер. Биол. и Мед.-2011.-Т.151. -№5.-С. 518-521.

21.Суслина, З.А. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения / З.А. Суслина, Б.А. Кистенев, Т.Н. Шарыпов, В.Г. Ионова, М.М. Танашян, М.Ю. Максимова // Русский медицинский журнал. -2002.- №25.-С.1170-1174.

22. Суслина, З.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика/ З.А. Суслина; под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова М.. - МЕДпресс-информ, - 2008. - 288 с.

23. Курахмаева, К.Б. Антипаркинсоническое действие фактора роста нервов,, , , сорбированного на полибутилцианакрилатных наночастицах, покрыты полисорбатом-80 / К.Б. Курахмаева, Т.А. Воронина, И.Г.Капица, Йорг Кройтер, Л.Н. Неробкова С.Б. Середенин, В.Ю. Балабаньян, Р.Н. Аляутдин // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т.145. - №2. - С. 221-224.

24. Хаиндрава, В.Г. Моделирование преклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона / В.Г. Хаиндрава, Е.А. Козина, В.Г. Кучеряну, Г.Н Крыжановский, B.C. Кудрин, П.М. Клодт, Е.В. Бочаров, К.С. Раевский, М.В. Угрюмов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - V. 7.-Р. 41-47.

25. Шадрина, М.И. Значение митохондриальной дисфункции и окислительных повреждений в молекулярной патологии болезни Паркинсона / М.И. Шадрина, П.А. Сломинский // Молекулярная биологияю - 2008. - Т.42. - №5. - С.809-819.

26. Яснецов, В.В. Действие семакса и мексидола на моделях ишемии мозга у крыс / В.В. Яснецов, Т.А. Воронина // Экспер. и клин, фармакол. - 2009. - V. 72. - №1. -Р. 68-70.

27. Adjei, A.A. Intracellular signal transduction pathway proteins as targets for cancer therapy / A.A. Adjei, M. Hidalgo // J. Clin. Oncol. - 2005. - V. 23. - №23. - P.5386-403.

28. Allen, S.J. The Neurotrophins and Their Role in Alzheimer's Disease / S.J. Allen, J.J. Watson, D. Dawbarn // Current Neuropharmacology. - 2011. - V.9. - №4. - P. 559573.

29. Aloe, L. Changes of NGF level in mouse hypothalamus following intermale aggressive behaviour: biological and immunohistochemical evidence / L. Aloe, E. Alleva, R. De Simone // Behav. Brain Res. - 1990. - V.39. - №1. - P. 53-61.

30. Aloe, L. Emotional stress induced by parachute jumping enhances blood nerve growth factor levels and the distribution of nerve growth factor receptors in lymphocytes / L. Aloe, L. Bracci-Laudiero, E. Alleva, A. Lambiase, A. Micera, P. Tirassa // Proc. Natl. Acad. Sci. USA .- 1994. - V.91 - P. 10440-10444.

31. Aloe, L. Nerve growth factor: from the early discoveries to the potential clinical use / ^ L. Aloe, M.L. Rocco, P. Bianchi, L. Manni//Journal of Translational Medicine. - ' : 2012. -V.10. P.239-252.

32. Amino, S. Nerve growth factor enhances neurotransmitter release from PC12 cells by increasing Ca(2+)-responsible secretory vesicles through the activation of mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase / S. Amino, M. Itakura, H. Ohnishi, J. Tsujimura, S. Koizumi, N. Takei, M. Takahashi // J. Biochem. (Tokyo). -2002.-V. 131.-№6.-P. 887-894.

33. Apfel, S.C. Recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy. NGF study group / S.C. Apfel, J.A. Kessler, B.T. Adornato, W.J. Litchy, C. Sanders, C.A. Rask // Neurology. - 1998. - V.51. - №3. - P.695-702.

34. Apfel, S.C. Efficacy and safety of recombinant human nerve growth factor in patients with diabetic polyneuropathy: a randomized controlled trial. rhNGF clinical investigator group / S.C. Apfel, S. Schwartz, B.T. Adornato, R. Freeman, V. Biton, M. Rendell, A. Vinik, M. Giuliani, J.C. Stevens, R. Barbano, P.J. Dyck // Jama. -2000 . - V. 284. - № 17. - P.2215-2221.

35. Apfel, SC: Nerve growth factor for the treatment of diabetic neuropathy: what went wrong, what went right, and what does the future hold? / S.C. Apfel // Int. Rev. Neurobiol. - 2002. - V.50. - P. 393-413.

36. Appel, S. H. A< unifying hypothesis for the cause of amyotrophic lateral sclerosis, parkinsonism, and Alzheimer disease / S.H. Appel // Ann. Neurol. - 1981. - V.10. -№6. - P.499-505.

37. Arendt, T. Degeneration of rat cholinergic basal forebrain neurons and reactive changes in nerve growth factor expression after chronic neurotoxic injury. II. Reactive expression of the nerve growth factor gene in astrocytes / T. Arendt, M.K. Bruckner, T. Krell, S. Pagliusi, L. Kruska, R. Heumann // Neuroscience. - 1995. -V.65. - №3. - P.647- 59.

38. Arevalo, J. C. A unique pathway for sustained neurotrophin signaling through an ankyrin-rich membrane-spanning protein / J.C. Arevalo, H. Yano, K.K. Teng, M.V. Chao // EMBO J. -2004. - V. 23. - №12. - P. 2358-2368.

39. Ashcroft, F.M. Современные представления о молекулярных механизмах действия производных сульфомочевины на Катф каналы / F.M. Ashcroft, F. Reimann // Проблемы эндокринологии. 2001.- № 6.- С. 43-47.

40. Auld, D.S. Nerve growth factor rapidly induces prolonged acetylcholine release from cultured basal forebrain neurons: differentiation between neuromodulatory and neurotrophic influences / D.S. Auld, F. Mennicken, R.J. Quirion // Neurosci. - 2001. - V.21. -№10.-P.3375-82.

41.Awatsuji, H. Interleukin-4 and-5 as modulators of nerve growth factor synthesis/ secretion in astrocytes / H. Awatsuji, Y. Furukawa, M. Hirota, Y. Murakami, S. Nii, S. Furukawa, K. Hayashi K. // J. Neurosci. Res. - 1993. - V.34 - №5. - P.539-545.

42. Babcock, A.M. Locomotor activity in the ischemic gerbil / A.M. Babcock, D.A. Baker, R. Lovec // Brain Res.- 1993. - V. 625. - №2. - №351-4.

43. Banasikowski, T.J. Haloperidol conditioned catalepsy in rats: a possible role for Dl-like receptors / T.J. Banasikowski, R.J. Beninger // Int. J. Neuropsychopharmacol. -2012.- V.15. - №10. -P.1525-34.

44. Baskaran, A. A review of electroencephalographic changes in diabetes mellitus in relation to major depressive disorder / A. Baskaran, R. Milev, R.S. Mclntyre // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2013. - V. 9. - P. 143-50.

45. Bax, B. Structure of mouse 7S NGF: a complex of nerve growth factor with four binding proteins / B. Bax, T.L. Blundell, J. Murray-Rust, N.Q. McDonald // Structure. - 1997. - V.5. - №10. - P. 275-85.

46. Bernabei, R. Effect of topical application of nerve-growth factor on pressure ulcers / R. Bernabei, F. Landi, S. Bonini, G. Onder, A. Lambiase, R. Pola, L. Aloe // Lancet.

- 1999. - V. 354. - №9175. - P.307.

47. Bertrand, P. Measurement of nerve growth factor-like immunoreactivity in human brain using an anti-mouse-NGF enzyme immunoassay / P. Bertrand, O. Roger, R. Houlgatte, F. Javoy-Agid, J.P. Brandel, A. Doble, J.C. Blanchard // Neurochem. Int. -1992.-V.20.-№2.-P. 215-8.

48. Betarbet, R. Animal models of Parkinson's disease / R. Betarbet, T.B. Sherer, J.T. Greenamyre // Bioessays. - 2002. - V.24. - №4. - P. 308-18.

49. Bienkowski, P. Novelty seeking behaviour and operant oral ethanol self-administration in wistar rats / P. Bienkowski, E. Koros, W. Kostowski // Alcohol&Alcohoism. - 2001. - V. 36. - №6. - P. 525-528.

50. Bizon, J.L. Subpopulations of striatal interneurons can be distinguished on the basis of neurotrophic factor expression / J.L. Bizon, J.C. Lauterborn, C.M. Gall // J. Comp. Neurol. - 1999. - V.408. - №2. - P.283-98.

51. Blandini, F. Neuroprotective compounds and innovative therapeutic strategies for Parkinson's disease: experimental and clinical studies / F. Blandini // Open Access J.

. Clin. Trial.-2009. -V.1J P. 1-15. ' m • ;i,;,i,jv

52. Blin, O. Effects of dimethylaminoethanol pyroglutamate (DMAE p-Glu) against memory deficits induced by scopolamine: evidence from preclinical and clinical studies / O. Blin, C. Audebert, S. Pitel, A. Kaladjian, C. Casse-Perrot, M. Zaim, J. Micallef, J. Tisne-Versailles, P. Sokoloff, P. Chopin, M. Marien // Psychopharmacology (Berl). - 2009. - V. 207. - №2. - P. 201-12.

53. Blochl, A. Neurotrophins stimulate the release of dopamine from rat mesencephalic neurons via Trk and p75Lntr receptors / A. Blochl, C. Sirrenberg // J. Biol. Chem. -1996.-V.271. - №35. P.21100-7.

54. Bonini, S. Topical treatment with nerve growth factor for neurotrophic keratitis / S. Bonini, A. Lambiase, P. Rama, G. Caprioglio, L. Aloe // Ophthalmology. - 2000. -V.107. -№7.-P. 1347-1351.

55. Boutros, T. Interferon-beta is a potent promoter of nerve growth factor production by astrocytes / T. Boutros, E. Croze, V.W. Yong // J. Neurochem. - 1997. - V.69: - №3.

- P.939-946.

56. Brookmeyer, R. Forecasting the global burden of Alzheimer's disease / R. Brookmeyer, E. Johnson, K. Ziegler-Graham, H.M. Arrighi // Alzheimers Dement. -2007.-V.3.-№3.- P. 186-91.

57. Brunet, A. Transcription-dependent and -independent control of neuronal survival by the PI3K-Akt signaling pathway / A. Brunet, S.R. Datta M.E. Greenberg // Curr. Opin. Neurobiol. - 2001. - V. 11. - №3. - P. 297-305.

58. Bruno, M.A. Long-lasting rescue of age-associated deficits in cognition and the CNS cholinergic phenotype by a partial agonist peptidomimetic ligand of TrkA / M.A. Bruno, P.B. Clarke, A. Seltzer, R. Quirion, K. Burgess, A.C. Cuello, H.U. Saragovi // J. Neurosci. - 2004. - V.24. - №37. - P.8009-18.

59. Bruno, M.A. Activity-dependent release of precursor nerve growth factor, conversion to mature nerve growth factor, and its degradation by a protease cascade / M.A. Bruno, A.C. Cuello // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - V.103. - №17. - P.6735-6740.

60. Bruno, M.A. Amyloid p-induced NGF dysmetabolism in Alzheimer disease / M.A. ,, Bruno, W.C. Leon, G. Fragoso, W.E. Mushynski, G. Almazan, A.C. Cuello // J. ' Neuropathol. Exp. Neurol. - 2009. - V.68. - №8k> - P.857-869.

61. Butterfield, D.A. Amyloid P-peptide 1-42-induced oxidative stress in Alzheimer disease: importance in disease pathogenesis and progression / D.A. Butterfield, A.M. Swomley, R. Sultana // Antioxid. Redox Signal. - 2013. - V.19. - №8,. - P.823-35.

62. Calissano, P. Does the term trophic' actually mean anti-amyloidogenic? The case of NGF / P. Calissano, G. Amadoro, C. Matrone, S. Ciafre, R. Marolda, V. Corsetti, M.T. Ciotti, D. Mercanti, A. Di Luzio, C. Severini, C. Provenzano, N. Canu // Cell Death Differ. - 2010a. - V.17. - №7. - P.l 126-33.

63. Calissano, P. Nerve Growth Factor As a Paradigm of Neurotrophins Related to Alzheimer's Disease / P. Calissano, C. Matrone, G. Amadoro // Dev. Neurobiol. -2010b. - V.70. - №5. - P. 372-83.

64. Capsoni, S. Beta-amyloid plaques in a model for sporadic Alzheimer's disease based on transgenic anti-nerve growth factor antibodies / S. Capsoni, S. Giannotta, A. Cattaneo // Mol. Cell. Neurosci. - 2002a. - V.21. - P. 15-28.

65. Capsoni, S. Nerve growth factor and galantamine ameliorate early signs of neurodegeneration in anti-nerve growth factor mice / S. Capsoni, S. Giannotta, A. Cattaneo // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2002b. - V.99. -№19. - P.12432-12437.

66. Capsoni, S. On the Molecular Basis Linking Nerve Growth Factor (NGF) to ' '^ti 'i Alzheimer's Disease / S. Capsoni, A. Cattaneo // Cellular and Molecular Neurobiology. - 2006. - V. 26. - №4-6. - P.619-33.

67. Capsoni, S. Dissecting the involvement of tropomyosin related kinase A and p75 neurotrophin receptor signaling in NGF deficit induced neurodegeneration / S. Capsoni, C. Tiveron, D. Vignone, G. Amato, A. Cattaneo // A.Proc Natl. Acad. Sci. U S A. - 2010. - V.107. - №27. - P. 12299-304.

68. Capsoni, S. Intranasal "painless" human Nerve Growth Factors slows amyloid neurodegeneration and prevents memory deficits in App X PS1 mice / S. Capsoni, S. Marinelli, M. Ceci, D. Vignone, G. Amato, F. Malerba, F. Paoletti, G. Meli, A. Viegi,

F. Pavone, A. Cattaneo // PLoS One. - 2012. - V.7. - №5. - P. 1-34.

69. Carlsson, A. Effect of rezerpine on the metabolism of catecholamines / A. Carlsson, E. Rosengren, A. Bertler, J. Nilsson. Psychotropic Drugs; eds.: S. Garattini, V. Ghetti. - Amsterdam: Elsevier, 1957. - P. 363-372.

70. Carnevale Schianca, G.P. The Management of Type 2 Diabetic Patients with Hypoglycemic Agents / G.P. Carnevale Schianca, D. Sola, L. Rossi, G. P. Fra, E. Bartoli. // ISRN Endocrinology.- 2012. V.2012. - P.601380-94.

71.Cassel, J.C. Graft-induced behavioral recovery from subcallosal septohippocampal damage in rats depends on maturity stage of donor tissue / J.C. Cassel, C. Kelche,

G.M. Peterson, G.P. Ballough, I. Goepp, B. Will // Neuroscience. - 1991. - V. 45. -№3.-P. 571-586.

72. Castellani, R. J. Alzheimer disease / R. J. Castellani, R. K. Rolston, M. A. Smith // Disease-a-Month. -2010. - V.56. - №9. - P.484-546.

73. Cattaneo, A. Towards non invasive nerve growth factor therapies for Alzheimer's disease / A. Cattaneo, S. Capsoni, F. Paoletti // J. Alzheimers Dis. - 2008. - V.15. -№2 . - P.255-83.

74. Cattaneo, A. Nerve Growth Factor and Alzheimer's Disease: New Facts for an Old Hypothesis / A. Cattaneo, P. Calissano // Mol. Neurobiol. - 2012. - V.46. -№3. -P.588-604.

75. Cerbone, A. Behavioral habituation to spatial novelty in rats: interference and noninterference studies / A. Cerbone, A.G. Sadile // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1994. -V.18. -P.497-518.

76. Chance, B. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs / B. Chance, H. Sies, A. Boveris // Physiol. Rev. - 1979. - V.59. - P.527-605.

77. Chaturvedi, R.K. Nerve growth factor increases survival of dopaminergic graft, rescue nigral dopaminergic neurons and restores functional deficits in rat model of Parkinson's disease. R.K. Chaturvedi, S. Shukla, K. Seth, A.K. Agrawal // Neurosci. Lett. - 2006. - V.398. - №1-2. - P.44^9.

78. Chaulk, D. Long-term effects of clomethiazole in a model of global ischemia. D. Chaulk, J. Wells, S. Evans, D. Jackson, D. Corbett // Exp. Neurol. - 2003. - V. 182. -№2.-P. 476-82.

79. Chen, K.S. Somatic gene transfer of NGF to the aged brain: behavioral and morphological amelioration / K.S. Chen, F.H. Gage // J. Neurosci. - 1995. - V.15. -№4.-P. 2819-2825.

80. Chiaretti, A. Intraventricular nerve growth factor infusion: a possible treatment for neurological deficits following hypoxic-ischemic brain injury in infants / A. Chiaretti, O. Genovese, R. Riccardi, C. Di Rocco, D. Di Giuda, P. Mariotti, S. Pulitano, M. Piastra, G. Polidori, G.S. Colafati, L. Aloe // Neurol. Res. - 2005. - V. 27. - №7. -P.741-746.

81. Chiaretti, A. Intraventricular nerve growth factor infusion improves cerebral blood flow and stimulates doublecortin expression in two infants with hypoxic-ischemic brain injury / A. Chiaretti, A. Antonelli, O. Genovese, E. Fernandez, D. Giuda, P. Mariotti, R. Riccardi // Neurol. Res. - 2008. -V. 30. - №3. - P.223-228.

82. Chiaretti, A. Neuroprotective role of nerve growth factor in hypoxicischemic injury. From brain to skin / A. Chiaretti, B. Falsini, L. Aloe, F. Pierri, C. Fantacci, R. Riccardi // Arch. Ital. Biol. - 2011. - V.149. - №2. - P.275-82.

83. Christen, Y. Oxidative stress and Alzheimer disease / Am. J. Clin. Nutr // Y. Christen. - 2000. - V.71. - №2. - P.621-629.

84. Cirillo, G. BB14, a Nerve Growth Factor (NGF)-like peptide shown to be effective in reducing reactive astrogliosis and restoring synaptic homeostasis in a rat model of peripheral nerve injury. G. Cirillo, A.M. Colangelo, M.R. Bianco, C. Cavaliere, L. Zaccaro, P. Sarmientos, L. Alberghina, M. Papa // Biotechnol.Adv. - 2012. - V.30. -№1. P.223-32.

85. Cirulli, F. The NGF saga: From animal models of psychosocial stress to stress-related psychopathology / F. Cirulli, E. Alleva // Front. Neuroendocrinol. - 2009. - V. 3. -№3. - P.379-95.

86. Clark, D.E. Rapid calculation of polar molecular surface area and its application to the prediction of transport phenomena. 2. Prediction of blood-brain barrier penetration / D.E. Clark // J. Pharm. Sci. - 1999. - V. 88: - №8. - P. 815- 821.

87. Colafrancesco, V. Targeting NGF pathway for developing neuroprotective therapies for multiple sclerosis and other neurologicaldiseases / V. Colafrancesco, P. Villoslada //Arch. Ital. Biol. -2011a. - V.149. - №2. -P.183-92.

88. Colafrancesco, V. Effect of eye NGF administration on two animal models of retinal ganglion cells degeneration / V. Colafrancesco, M. Coassin, S. Rossi, L. Aloe // Ann. 1st. Super Sanita. - 201 lb. - V.47. - №3. - p.284-9.

89. Colangelo, A.M. A new nerve growth factor mimetic peptide active on neuropathic pain in rats / A.M. Colangelo, M.R. Bianco, L. Vitagliano, C. Cavaliere, G. Cirillo, L. De Gioia, D. Diana, D. Colombo, C. Redaelli, L. Zaccaro, G. Morelli, M. Papa, P. Sarmientos, L. Alberghina, E. Martegani E. // J. Neurosci. - 2008. - V.28. - №11. -P. 2698-709.

I :p

90. Costantini, C. A TrkA-to p75NTR molecular switch activates amyloid beta peptide ' i generation during aging / C. Costantini, R. Weindruch, G. Delia Valle, L. Puglielli // Biochem. J. - 2005. - V.391. - №1. - P.59-67.

91. Cosgaya, J.M. Nerve growth factor and ras regulate b-amyloid precursor protein gene expression in PC 12 cells / J.M. Cosgaya, M.J. Latasa, A.J. Pascual // Neurochem. -1996. - V.67. - №1. - P.98-104.

92. Covaceuszach, S. Development of non invasive NGF-based therapy for Alzheimer's disease / S. Covaceuszach, S. Capsoni // Curr. Alzheimer Res. - 2009. - V.6. - №2. -P.158-170.

93. Coyle, J.T. Alzheimer's disease: a disorder of central cholinergic innervation / J.T. Coyle, D.L. Price, and M.R. DeLong // Science. - 1983. - V.219. - №4589. -P. 1184-1190.

94. Crowley, J.J. Opportunities to discover genes regulating depression and antidepressant response from rodent behavioral genetics / J.J. Crowley, I. Lucki // Curr. Pharm. Des. - 2005. - V. 11. - №2. - P. 157-69.

95. Cuello, A.C. The failure in NGF maturation and its increased degradation as the probable cause for the vulnerability of cholinergic neurons in Alzheimer's disease / A.C. Cuello, M.A. Bruno // Neurochem. Res. - 2007. - V.32. - №6. - P.1041-1045.

1 I I I \ r

96. Danielson, T.J. Reserpine-induced hypothermia and its reversal by dopamine agonists ■ > / T.J. Danielson, R.T. Coutts, K.A. Coutts, R. Keashly, A. Tang // Life Sci. - 1985. -V.37.-№1.-V. 31-8.

97. Dauer, W. Parkinson's disease: mechanisms and models. W. Dauer, S. Przedborski // Neuron. - 2003. - V. 39. - №11. - P.889-909.

98. Davis-Lopez de Carrizosa, M.A. Nerve growth factor regulates the firing patterns and synaptic composition of motoneurons / M.A. Davis-Lopez de Carrizosa, C.J.Morado-Diaz, S. Morcuende, R.R. Cruz, A.M. Pastor // The Journal of Neuroscience. - 2010.

- V.30. - №24. - P.8308-8319.

99. De Castro, F. Corneal innervation and sensitivity to noxious stimuli in trkA knockout mice / F. De Castro, I. Silos-Santiago, M. Lypez de Armentia, M. Barbacid, C. Belmonte // Eur. J. Neurosci. - 1998. - V. 10. - №1. - P. 146-152.

100. De la Monte, S. M. Alzheimer's Disease Is Type 3 Diabetes-Evidence Reviewed / S.M. de la Monte, J.R. Wands // J. Diabetes Sci. Technol. - 2008. - V.2. - №6. - P. 1101-1113.

101. De la Torre, J.C. Pathophysiology of neuronal energy crisis in Alzheimer's disease / J.C. De la Torre //Neurodegener. Dis. - 2008. - V. 5. - №3-4. - P. 126-132.

102. De Paula, V.J.R. Neurobiological pathways to Alzheimer's disease / V.J.R. De Paula, F.M. Guimaraes, B.S. Diniz, O.V. Forlenza // Dementia & Neuropsychologia.

- 2009. - V.3. - №3. - P.188-194.

103. De Rosa, R. Intranasal administration of nerve growth factor (NGF) rescues recognition memory deficits in AD 11 anti-NGF transgenic mice / R. De Rosa, A. Garcia, C. Braschi, S. Capsoni, L. Maffei, N. Berardi, A. Cattaneo // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -2005. - V.102. - №10. - P.3811-3816.

104. Davies, P. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimers disease / P. Davies, A.J. Maloney // Lancet. - 1976. - №25, P.1403.

105. Debeir, T. A nerve growth factor mimetic TrkA antagonist causes withdrawal of cortical cholinergic boutons in the adult // T. Debeir, H.U. Saragovi, A.C. Cuello // Rat Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - V.96. - №7. - P.4067-72.

106. Delcroix, J. D. NGF signaling in sensory neurons: evidence that early endosomes carry NGF retrograde signals / J.D. Delcroix, J.S. Valletta, C. Wu, S.J. Hunt, A.S. Kowal, W.C. Mobley // Neuron - 2003. - V. 39. - №1. - P. 69-84.

107. Dexter, D.T. Parkinson disease: from pathology to molecular disease mechanisms / D.T. Dexter, P. Jenner // Free Radic. Biol. Med. - 2013. - V.62. - P. 132-44.

108. Dissen, G.A. Intraovarian excess of nerve growth factor increases androgen secretion and disrupts estrous cyclicity in the rat / G.A. Dissen, H.E. Lara, V. Leyton, A. Paredes, D.F. Hill, M.E. Costa, A. Martinez-Serrano, S.R. Ojeda // Endocrinology. -2000. - V.141. -№3. P.1073-82.

109. Dobrowsky, R. T. Activation of the sphingomyelin cycle through the low-affinity neurotrophin receptor / R.T. Dobrowsky, M.H. Werner, A.M. Castellino, M.V. Chao, Y.A. Hannun // Science. - 1994. - V. 265 . - №5178. - P. 1596-1599.

110. Domeniconi, M. Pro-NGF secreted by astrocytes promotes motor neuron cell death / M. Domeniconi, B.L. Hempstead, M. Chao // Mol. Cell Neurosci. - 2007. -V.34. - №2. P.271-9.

111. Dunkel, P. Clinical utility of neuroprotective agents in neurodegenerative diseases: current status of drug development for Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases, and amyotrophic lateral sclerosis / P. Dunkel, C.L. Chai, B. Sperlagh, P.B. Huleatt, P. Matyus // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2012. - V.21. -№9.-P. 1267-308.

112. Duran-Gonzalez, J. Amyloid (3 peptides modify the expression of antioxidant repair enzymes and a potassium channel in the septohippocampal system / J. Duran-Gonzalez, E.D. Michi, B. Elorza, M.G. Perez-Cordova, L.F. Pacheco-Otalora, A. Touhami, P. Paulson, G. Perry, I.V. Murray, L.V. Colom // Neurobiol. Aging. -2013. - V.34. - №8. - P. 2071-6.

113. Duty, S. Animal models of parkinson's disease a source of novel treatments and clues to the cause of the disease // S. Duty, P. Jenner // Br. J. Pharmacol. - 2011. - V. 164.-№4.-P. 1357-91.

114. Ebendal, T. Structure and expression of the chicken beta nerve growth factor gene / T. Ebendal, D. Larhammar, H. Persson // EMBO J. - 1986. - V.5. - №7. - P. 14831487.

115. Elashoff, M. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies / M. Elashoff, A.V. Matveyenko , B. Gier, R. Elashoff, P.C.Butler // Gastroenterology. -2011. - V.141. - №1. -150-6.

116. Elkabes, S. Brain microglia/macrophages express neurotrophins that selectively regulate microglial proliferation and function. S. Elkabes, E. DiCicco-Bloom, I. Black / J. Neurosci. - 1996. - V.16. - №8. - P.2508-21.

117. Ennaceur, A. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data / A. Ennaceur, J. Delacour // Behav. Brain Res. - 1988. - V.31. - №1. - P.47-59.

118. Eriksdotter Jonhagen, M. Intracerebroventricular infusion of nerve growth factor in three patients with Alzheimer's disease / M. Eriksdotter Jonhagen, A. Nordberg, K. Amberla, L. Backman, T. Ebendal, B. Meyerson, L. Olson, Seiger, M. Shigeta, E. Theodorsson, M. Viitanen, B. Winblad, L.O. Wahlund. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. - 1998. - V. 9. - №5. - P. 246-257.

119. Eriksdotter-Jonhagen, M. Encapsulated cell biodelivery of nerve growth factor to the Basal forebrain in patients with Alzheimer's disease / M. Eriksdotter-Jonhagen, B. Linderoth, G. Lind, L. Aladellie, O. Almkvist, N. Andreasen, K. Blennow, N. Bogdanovic, V. Jelic, A. Kadir, A. Nordberg, E. Sundstrom, L.O. Wahlund, A. Wall, M. Wiberg, B. Winblad, A. Seiger, P. Almqvist, L. Wahlberg // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. - 2012. - V. 33. - №1. - P. 18-28. >,„>:

120. Esteves, A.R. Oxidative stress involvement in alpha-synuclein oligomerization in Parkinson's disease cybrids / A.R. Esteves, D.M. Arduno, R.H. Swerdlow, C.R. Oliveira, S.M. Cardoso // Antioxid. Redox Signal. - 2009. - V.ll. - №3. - P.439-448.

121. Fahnestock, M. Nerve growth factor mRNA and protein levels measured in the same tissue from normal and Alzheimer's disease parietal cortex / M. Fahnestock, S.A. Scott, N. Jette, J.A. Weingartner, K.A. Crutcher // Brain Res. Mol. Brain. Res. -1996,- V. 42. - №1. -P.175-8.

122. Fahnestock, M. The precursor pro-nerve growth factor is the predominant form of nerve growth factor in brain and is increased in Alzheimer's disease / M. Fahnestock, B. Michalski, B. Xu., M.D. Coughlin // Mol. Cell. Neurosci. - 2001. - 18. - №2. -P.210-220.

123. Fahnestock, M. ProNGF: a neurotrophic or an apoptotic molecule? / M. Fahnestock, G. Yu, M.D. // Coughlin Prog. Brain. Res. - 2004. - V. 146. - P. 101110.

124. Falsini, B. Topical nerve growth factor as a visual rescue strategy in pediatric optic gliomas: a pilot study including electrophysiology / B. Falsini, A. Chiaretti, G. Barone, M. Piccardi, F. Pierri, C. Colosimo, I. Lazzareschi, A. Ruggiero, V. Parisi, A. ,,, Fadda, E. Balestrazzi, R. Riccar'di // Neurorehabil. Neural. Repair. - 2011. - V.25.' - "'' №6.-P.512-520.

125. Farkas, E. Permanent, bilateral common carotid artery occlusion in the rat: a model for chronic cerebral hypoperfusion-related neurodegenerative diseases / E. Farkas, O.G. Luiten, F. Bari // Brain Res. Rev. - 2007. - V.54. - №1k> - P. 162-80.

126. Filali, M. Subchronic memantine administration on spatial learning, exploratory activity, and nest-building in an APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease / M. Filali, R. Lalonde, S. Rivest // Neuropharmacology. - 2011. - V. 60. - №6. - P. 930936.

127. Fischer, W. Loss of AChE- and NGFr-labeling precedes neuronal death of axotomized septal-diagonal band neurons: reversal by intraventricular NGF infusion / W. Fischer, A. Bjorklund // Exp. Neurol. - 1991. - V.l 13. - №2. - P.93-108.

128. Flint, R.W. Intact environmental habituation and epinephrine-induced enhancement of memory consolidation for a novel object recognition task in pre-weanling Sprague-Dawley rats / R.W. Flint, S. Hickey, M. Dobrowolski // Brain Research Journal. - 2008. - V.l. - №4. - P. 253-268.

129. Flugel, A. Anti-inflammatory activity of nerve growth factor in experimental autoimmune encephalomyelitis: inhibition of monocyte transendothelial migration / A. Flugel, K. Matsumuro, H. Neumann, W.E. Klinkert, R. Birnbacher, H. Lassmann, U. Otten, H. Wekerle // Eur. J. Immunol. - 2001. - V.31: - №1. - P.l 1-22.

130. Formigli, L. Aponecrosis: morphological and biochemical exploration of a syncretic process of cell death sharing apoptosis and necrosis / L. Formigli, L. Papucci, A. Tani, N. Schiavone, A. Tempestini, G.E. Orlandini, S. Capaccioli, S.Z. Orlandini // J. Cell Physiol. - 2000. - V.182. - №1. P.41-9.

131. Francis-Turner, L. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-

fornix transection: short-term study / L. Francis-Turner, V. Valouskova // Neurosci. Lett. - 1996. - V.202. - №3. - P. 193-196.

132. French, S.J. Hippocampal neurotrophin and trk receptor mRNA levels are altered by local administration of nicotine, carbachol and pilocarpine. S.J. French, T. Humby, C.H. Horner, M.V. Sofroniew, M. Rattray // Mol. Brain Res. - 1999. - V.67. - №1. -P. 124-36.

133. Frick, K.M. The effects of nerve growth factor on spatial recent memory in aged rats persist after discontinuation of treatment / K.M. Frick, D.L. Price, V.E. Koliatsos, A.L. Markowska // J. Neurosci. - 1997. - V.17. - №7. -P. 2543-50.

134. Fu, X.C. Predicting blood-brain barrier penetration of drugs by polar molecular surface area and molecular volume / X.C. Fu, C.X. Chen, W.Q. Liang, Q.S. Yu // Acta Pharmacol. Sin. - 2001. - V. 22:- №7. - P. 663- 668.

135. Furukawa, Y. Catecholamines increase nerve growth factor mRNA content in both mouse astroglial cells and fibroblast cells / Y. Furukawa, N. Tomioka, W. Sato, E. Satoyoshi, K. Hayashi, S. Furukawa // FEBS Lett - 1989. - V.247. - №2. -P.463—467.

136. Gadient, R.A. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha synergistically stimulate nerve growth factor (NGF) release from cultured rat astrocytes / R.A. Gadient, K.C. Cron, U. Otten // Neurosci. Lett. V. 117. - №3. - P. 335- 340.

137. Gai, W. Differential target molecules for toxicity induced by streptozotocin and alloxan in pancreatic islets of mice in vitro / W. Gai, P. Schott-Ohly, S. Schulte im Walde, H. Gleichmann // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes - 2004. - V.l 12. - №1. - P. 29-37.

138. Gall, C.M. Limbic seizures increase neuronal production of messenger'RNA for 1 nerve growth factor / C.M. Gall, P.J. Isackson // Science . - 1989. - V.245:- №4919. -P.758-61.

139. Garcia, E. Ventricular injection of nerve growth factor increases dopamine content in the striata of MPTP-treated mice / E. Garcia, C. Rios, J. Sotelo // Neurochem. Res. - 1992. - V.17 - №10. - P.979-82.

140. Geetha, T. Lysine 63 polyubiquitination of the nerve growth factor receptor TrkA directs internalization and signaling / T. Geetha, J. Jiang, M.W. Wooten // Mol. Cell -2005. - V.20. - №2. - P.301-312.

141. Generini, S. Topical application of nerve growth factor in human diabetic foot ulcers. A study of three cases / S. Generini, M.A. Tuveri, M. Matucci Cerinic, F. Mastinu, L. Manni, L. Aloe // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2004. - V.l 12. -№9. - P.542-544.

142. Gezginci-Oktayoglu, S. Ras signaling in NGF reduction and TNF-a-related pancreatic P cell apoptosis in hyperglycemic rats / S. Gezginci-Oktayoglu, S. Bolkent // Apoptosis. -2012. - V.17.- №1. - P. 14-24.

143. Ghinelli, E. Presence and localization of neurotrophins and neurotrophin receptors in rat lacrimal gland / E. Ghinelli, J. Johansson, J.D. Rhos, L.L. Chen, D. Zoukhri, R.R. Hodges, D.A. Dartt // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - V.44. - №8. -P.3352-3357.

144. Ghosh, A. Effect of chronic administration of low dose aspirin on haloperidol induced catalepsy in rats / A. Ghosh, V.R. Dhumal, A.V. Tilak, A. Singh, M. Pandey, A.A. Bondekar // J. Pharmacol. Pharmacother. - 2011. - V.2. - №3. - P. 198-199.

145. Glinka, Y. Mechanism of 6-hydroxydopamine neurotoxicity / Y. Glinka, M. Gassen, M.B. Youdim // J. Neural. Transm. Suppl. - 1997. - V.50 . - P.55-66.

146. Golbe, L.I.. Large kindred with autosomal dominant Parkinson's disease / L.I. Golbe, G. Di Iorio, V. Bonavita, D.C. Miller, R.C Duvoisin // Ann. Neurology. -1990. - V.27. - №3k> - P.276-282.

147. Golde, T.E. Anti-abeta therapeutics in Alzheimer's disease: the need for a paradigm shift / T.E. Golde, L.S. Schneider, E.H. Koo // Neuron. - 2011. - V. 69. -№2.-P. 203-13.

148. Goodman, R. Nerve growth factor-mediated induction of tyrosine hydroxylase in a clonal pheochromocytoma cell line / R. Goodman, H. R. Herschman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1978. - V.75. - №9. - P.4587-90.

149. Goss, J.R. Herpes simplex-mediated gene transfer of nerve growth factor protects against peripheral neuropathy in streptozotocin-induced diabetes in the mouse / J.R. Goss, W.F. Goins, D. Lacomis, M. Mata, J.C. Glorioso, D.J. Fink // Diabetes. - 2002. - V. 51. - № 7. - P.2227-32.

150. Graham, D.G. Autoxidation versus covalent binding of quinones as the mechanism of toxicity of dopamine, 6-hydroxydopamine, and related compounds toward CI300 neuroblastoma cells in vitro / D.G. Graham, S.M. Tiffany, W.R. Jr. Bell, W.F. Gutknecht // Mol. Pharmacol. - 1978. - V.14. - №4. - P. 644-653.

151. Greene, L.A. Rapid activation of tyrosine hydroxylase in response to nerve growth factor / L.A. Greene, P.J. Seeley, A. Rukenstein, M. DiPiazza, A. Howard // J. Neurochem. - 1984. - V.42. - №6. - P. 1728-34.

152. Gu, H. Recombinant human NGF-loaded microspheres promote survival of basal forebrain cholinergic neurons andimprove memory impairments of spatial learning in the rat model of Alzheimer's disease with fimbria-fornix lesion / H. Gu, D. Long, C. Song, X. Li. // Neurosci. Lett. - 2009. - V. 453. - №3. - P.204-9. <..>»., >

153. Gudasheva T. NGF loop 4 dimeric dipeptide mimetic active on animal models of Parkinson's, Alzheimer's diseases and stroke / T. Gudasheva, T. Antipova, P. Povarnina, S Seredenin // Proceedings of the Twenty-Third American and the Sixth International Peptide Symposium. - 2013. - P. 194-195.

154. Guegan, C. Reduction of cortical infarction and impairment of apoptosis in NGF-transgenic mice subjected to permanent focal ischemia / C. Guegan, B. Onteniente, Y. Makiura, M. Merad-Boudia, I. Ceballos-Picot, B. Sola // Brain Res. Mol. Brain Res. -1998. - V.55. - №1. - P.133-40.

155. Gupta, Y.K. Animal models of cerebral ischemia for evaluation of drugs / Y.K. Gupta, S. Briyal // Indian J. Physiol. Pharmacol. - 2004. - V.48. - №4. - P. 379-394.

156. Haba, R. Lipopolysaccharide affects exploratory behaviors toward novel objects by impairing cognition and/or motivation in mice: Possible role of activation of the central amygdala / R. Haba, N. Shintani, Y. Onaka, H. Wang, R. Takenaga, A. Hayata, A. Baba, H. Hashimoto // Brain Research. - 2012. - V. 228. - №2. - P. 423431.

157. Hagg, T. Nerve growth factor (NGF) reverses axotomy-induced decreases in choline acetyltransferase, NGF receptor and size of medial septum cholinergic neurons / T. Hagg, B. Fass-Holmes, H.L. Vahlsing, M. Manthorpe, J.M. Conner, S. Varon // Brain Res. - 1989. - V.505. - №1. - P.29-38.

158. Hamanoue, M. P75-mediated NF-kappaB activation enhances the survival response of developing sensory neurons to nerve growth factor / M. Hamanoue, G. Middleton, S. Wyatt, E. Jaffray, R.T. Hay, A.M. Davies // Mol. Cell. - Neurosci. - V. 4. - №1. - 28-40.

159. Hardy, J. Amyloid deposition as the central event in the etiology of Alzheimer's disease / J. Hardy, D. Allsop // Trends Pharmacol. Sci. - 1991. - V.12. - №10. -P.383-88.

160. Harrington, A.W. Secreted proNGF is a pathophysiological death-inducing ligand after adult CNS injury / A.W. Harrington, B. Leiner, C. Blechschmitt, J.C. Arevalo,

R. Lee, K. Mori, M. Meyer, B.L. Hempstead, S.O. Yoon, K.M. Giehl // Proc. Natl. ' ** Acad. Sci. U.S.A. - 2004. - V. 101. - №16. - P. 6226-6230.

161. Hastings, T.G. Enzymatic oxidation of dopamine: the role of prostaglandin H synthase. T.G. Hastings // J. Neurochem. - 1995. - V.64. - №2. - P. 919-924.

162. Hastings, T.G. Role of oxidation in the neurotoxic effects of intrastriatal dopamine injections / T.G. Hastings, D.A. Lewis, M.J. Ziqmond // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1996. - V.93. - №5. - P.1956-1961.

163. Hauser, D.N. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in Parkinson's disease and monogenic parkinsonism / Hauser, D.N, T.G. Hastings // Neurobiol. Dis. -2013. - V.51. -P.35-42.

164. Heese, K. NF--B modulates lipopolysaccharideinduced microglial nerve growth factor expression / K. Heese, B.L. Fiebich, J. Bauer, U. Otten // Glia. - 1998. - V.22. - №4. -P.401-7.

165. Hely, M.A. Sydney multicenter study of Parkinson's disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years / M.A. Hely, J.G.L. Morris, W.G.J. Reid, R. Trafficante, R. // Mov. Disord.- 2005. - V.20. - №2. - P. 190-199.

166. Heumann, R. Differential regulation of mRNA encoding nerve growth factor and its receptor in rat sciatic nerve during development, degeneration, and regeneration: role of macrophages / R. Heumann, D. Lindholm, C. Bandtlow, M. Meyer, M.J. Radeke, T.P. Misko, E. Shooter, H. Thoenen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987. -K84. - №23. - 8735-39.

167. Hickey, W.F. Basic principles of immunological surveillance of the normal central nervous system / Hickey, W.F. // Glia. - 2001. V.36. - №2. - P.l 18-124.

168. Hirata, Y. Differential effect of nerve growth factor on dopaminergic neurotoxin-induced apoptosis / Y. Hirata, T. Meguro, K. Kiuch. // Journal of Neurochemistry. -2006. - V.99. - №2. - P.416-425.

169. Hock, C. Decreased trkA neurotrophin receptor expression in the parietal cortex of patients with Alzheimer's disease / C. Hock, K. Heese, F. Muller-Spahn, C. Hulette, C. Rosenberg, U. Otten // Neurosci. Lett. - 1998. - V.241. - № 2-3. - P.151-154.

170. Hock, C. Region-specific neurotrophin imbalances in Alzheimer disease: Decreased levels of brain-derived neurotrophic factor and increased levels of nerve growth factor in hippocampus and cortical areas / C.Hock, K. Heese, C. Hulette, C. Rosenberg, U. Otten // Arch. Neurol. - 2000. - V.57. - №6. - P. 846-851.

171. Holtzman, D.M. TrkA expression in the CNS: evidence for the existence of several novel NGF-responsive CNS neurons / D.M. Holtzman, J. Kilbridge, Y. Li, E.T. Cunningham, N.J. Lenn, D.O. Clary, L.F. Reichardt, W.C. Mobley // J. Neurosci. - V. 15. - №2. - P. 1567-76.

172. Honjo, K. Alzheimer's Disease, cerebrovascular Disease, and the p-amyloid cascade / K. Honjo, S.E. Black, N.P. Verhoeff// Can. J. Neurol. Sci. - 2012. - V.39. -№6. - P.712-728.

173. Howe, C.L. NGF signaling from clathrin-coated vesicles: evidence that signaling endosomes serve as a platform for the Ras-MAPK pathway / C.L. Howe, J.S. Valletta , A.S. Rusnak, W.C. Mobley // Neuron. - 2001. - V.32. - №5. - P.801-14.

174. Hu, X.Y. Increased p75(NTR) expression in hippocampal neurons containing hyperphosphorylated tau in Alzheimer patients / X.Y. Hu, H.Y. Zhang, S. Qin, H. Xu, D.F. Swaab, J.N. Zhou // Exp. Neurol. - 2002. - V. 178. - №1. - P. 104-111.

175. Ibanez, C.F. Emerging themes in structural biology of neurotrophic factors. / C.A. Ibanez // Trends. Neurosci. -1998. - V. 21. - №10. - P. 438-444.

176. Ito, T. Different susceptibility to l-methyl-4-phenylpyridium (MPP(+))-induced nigro-striatal dopaminergic cell lossbetween C57BL/6 and BALB/c mice is not related to the difference of monoamine oxidase-B (MAO-B) / T. Ito, K. Suzuki, K. Uchida, H. Nakayama // Exp. Toxicol. Pathol. - 2013. - V.65. - №1-2. - P.153-8.

177. Jakowec, M.W. 1-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-lesioned model of Parkinson's disease, with emphasis on mice and nonhuman primates / M.W. Jakowec, G.M. Petzinger // Comp. Med. - 2004. - V. 54. - №5. - P. 497-513.

178. Jette, N. NGF mRNA is not decreased in frontal cortex from Alzheimer's disease patients // N. Jette, M.S. Cole, M. Fahnestock M. // Brain. Res. Mol. Brain. Res. -1994. - V.25.- №3-4. - P.242-250.

179. Jomova, K. Metals, oxidative stress and neurodegenerative disorders / K. Jomova, D. Vondrakova, M. Lawson, M. Valko // Molecular and Cellular Biochemistry. -2010. -V.345. - №1-2.- P.91-104.

180. Khursigara, G. Association of the p75 neurotrophin receptor with TRAF6 / G. Khursigara, J.R. Orlinick, M. Chao // J. Biol. Chem. - 1999. - V.274. - №5. - P. 2597-2600.

181. Kirik, D. Parkinson-like neurodegeneration induced by targeted overexpression of a-synuclein in the nigrostriatal system / D. Kirik, C. Rosenblad, C. Burger, C. Lundberg, T.E. Johansen, N. Muzyczka, R.J. Mandel, A. Bjorklund // J. Neurosci. -2002. - V. 22. - №7. - 2780-2791.

182. Kliemannel, M. The mature part of pro-NGF induces the structure of its propeptide / M. Kliemannel, A. Rattenholl R., R. Golbik, J. Balbach, H. Lilie, R. Rudolph, E. Schwarz // FEBS Lett. - 2004. - V.566. - №1-3. - P.207-12.

183. Knowles, J.K. A small molecule p75NTR ligand prevents cognitive deficits and neurite degeneration in an Alzheimer's mouse model / J.K. Knowles, D.A. Simmons, T.V. Nguyen, L. Vander Griend, Y. Xie, H. Zhang, T. Yang, J. Pollak, T. Chang, O. Arancio, M.S. Buckwalter, T. Wyss-Coray, S.M. Massa, F.M. Longo // Neurobiol. Aging. - 2013. - V.34. - №8. - P.2052-63.

184. Koliatsos, V.E. Mouse Nerve Growth Factor Prevents Degeneration of Axotomized Basal Forebrain Cholinergic Neurons in the Monkey / V.E. Koliatsos, J.W.N. Haring, E.C. Richard, M.H. David, C.M. William, L.P. Donald // J. Neurosci. - 1990. - V.10. - №12. - P. 3801-13.

185. Korsching, S. Levels of nerve growth factor and its mRNA in the central nervous system of the rat correlate with cholinergic innervation / S. Korsching, G. Auburger, R. Heumann, J. Scott, H. Thoenen // EMBO Jl. - 1985. - V. 4. - №6. - P.1389-1393.

186. Krentz A.J. Anti-diabetic Treatment in Obese Patients with Type 2 Diabetes Effects of Medication on Body Weight / A.J. Krentz // European Endocrinology. -2007. - V.2. - P.32-36.

187. Krugel, U. Deafferentation of the septo-hippocampal pathway in rats as a model of the metabolic events in Alzheimer's disease / U. Krugel, V. Bigl, K. Eschrich, M. Bigl // Int. J. Dev. Neurosci. - 2001. - V. 19. - №3. - P.263-277.

188. Kubera, M. Immunoreactivity in kainate model of epilepsy / M. Kubera, B. Budziszewska, A. Basta-Kaim, A. Zajicova, V. Holan, W. Lason // Polish. Journal Of Pharmacology. - 2001. - V.53. - №3. - P.541-546.

189. Lahiri, D.K. Promoter activity of the gene encoding the b-amyloid precursor protein is up-regulated by growth factors, phorbol ester, retinoic acid and interleukin-1 / D.K. Lahiri, C. Nail // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1995. - V.32. - №2. - P.233-240.

190. Lai, S. Ontogeny of stereotyped behavior induced by apomorphine and amphetamine in the rat / S. Lai, T.L. Sourkes //Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1973. — V. 202. - №1. - P. 171-182.

191. Lambíase, A. Topical treatment with nerve growth factor for corneal neurotrophic ulcers / A. Lambíase, P. Rama, S. Bonini, G. Caprioglio, L. Aloe //N. Engl. J. Med. -1998.-V.338. -№17.-P. 1174-1180.

192. Lambíase, A. Nerve growth factor promotes corneal healing: structural, biochemical, and molecular analyses of rat and human corneas / A. Lambíase, L. Manni, S. Bonini, P. Rama, A. Micera, L. Aloe // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2000. - V.41: - №5. - P. 1063-1069.

193. Lambíase, A. Intraocular production and release of nerve growth factor after iridectomy / A. Lambíase, S. Bonini, L. Manni, E. Ghinelli, P. Tirassa, P. Rama, L. Aloe // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - V.43. - №7. - P.2334- 2340.

194. Lambíase, A. NGF topical application in patients with corneal ulcer does not generate circulating NGF antibodies / A. Lambíase, M. Coassin, V. Sposato, A. Micera, M. Sacchetti, S. Bonini, L. Aloe // Pharmacol. Res. - 2007. - V. 56. - №1. -P. 65-69.

195. Lambíase, A. Experimental and clinical evidence of neuroprotection by nerve growth factor eye drops: Implications for glaucoma / A. Lambíase, L. Aloe, M. Centofanti, V. Parisi,, F. Mantelli, V. Colafrancesco, G.L. Manni, M.G. Bucci; S. , Bonini, R. Levi-Montalcini // Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2009a - V.106. - №32. -P.13469-13474.

196. Lambíase, A. Nerve growth factor eye drops improve visual acuity and electrofunctional activity in age-related macular degeneration: a case report / A. Lambíase, M. Coassin, P. Tirassa, F. Mantelli, L. Aloe // Ann. 1st. Super. Sanita. -2009b - V.45. - №4. - P. 439-442.

197. Lambíase, A. Clinical applications of NGF in ocular diseases / A. Lambíase, F. Mantelli, M. Sacchetti, S. Rossi, L. Aloe, S. Bonini // Arch. Ital. Biol. — 2011. — V.149. - №2. -P.283-92.

198. Lamprea, M.R. Effects of septal cholinergic lesion on rat exploratory behavior in an open-field / M.R. Lamprea, F.P. Cardenas, R. Silveira, T.J. Walsh, S. Morato // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2003. - v. 36. - №2. - P.233-238.

199. Landi, F. Topical treatment of pressure ulcers with nerve growth factor: a randomized clinical trial. F. Landi, L. Aloe, A. Russo, M. Cesari, G. Onder, S. Bonini, P.U. Carbonin, R. Bernabei // Ann. Intern. Med. - 2003. - V. 139. - №8. - P. 635-641.

200. Lapchak, P.A. Effect of recombinant human nerve growth factor on presynaptic cholinerg.. functionin rat hippocampal slices following partialseptohippocampal lesions: measures of [3H]acetylcholine synthesis, [3H] acetylcholinerelease and choline acetyltransferase activity / P.A. Lapchak, F. Hefti // J. Neurosci. - 1991. - V. 42. - No. 3. - P. 639-649.

201. Larrieta, M.E. Nerve growth factor increases in pancreatic beta cells after streptozotocin-induced damage in rats / M.E. Larrieta, P. Vital, A. Mendoza-Rodriguez, M. Cerbon, M. Hiriart // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2006. - V. 231. -№ 4.- P.396-402.

202. Lee, H.K. Nerve growth factor concentration and implications in photorefractive keratectomy vs laser in situ keratomileusis / H.K. Lee, K.S. Lee, H.C. Kim, S.H. Lee,

E.K. Kim // Am. J. Ophthal. - 2005. - V.139. - №6. - P.965-971.

203. Lee, T.H. Expression of nerve growth factor and TrkA after transient focal cerebral ischemia in rats / T.H. Lee, H. Kato, S.-T. Chen, K. Kogure, Y. Itoyama // Stroke. -1998. - V.29. - №8. - 1687-1697.

204. Lenzen S. The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes / S. Lenzen // Diabetologia. - 2008. - V. 51. - №2. - P.216-26.

205. Levi-Montalcini, R. Selective growth-stimulating effects of mouse sarcoma on the sensory and sympathetic nervous system of the chick embryo / R. Levi-Montalcini, V. Hamburger//J. Exptl. Zool. - 1951. -V. 116. - №2. - P.321-361.

206. Levi-Montalcini, R. Update of the NGF saga / R. Levi-Montalcini, R.D. Toso,

F.D. Valle, S.D. Skaper, A. Leon A. // J. Neurol. Sci. - 1995. - V.130. - №2. -P. 119-27.

207. Levi-Montalcini, R. Nerve growth factor: from neurotrophin to neurokine / R. Levi-Montalcini, S.D. Skaper, R.D. Toso, L. Petrelli, A. Leon A. // Trends. Neurosci.- 1996. - V. 19. - №11. - P.514-20.

208. Lin, M.T. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases / M.T. Lin, M.F. Beal // Nature. - 2006. - V. 443. - №19. - P. 787-795.

209. Lindvall, O. Differential regulation of mRNAs for nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, and neurotrophin 3 in the adult rat brain following cerebral ischemia and hypoglycemic coma / O. Lindvall, P. Ernfors, J. Bengzon, Z. Kokaia,M.L. Smith, B.K. Siesjo, H. Persson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1992. V.89.-№2. -648-52. < > *

210. Lipinski, C.A. Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability / C.A. Lipinski // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. - 2000. - V.44. - №1. -P. 235-249.

211. Liuzzo, J. Neurotrophic factors regulate cathepsin S in macrophages and microglia: a role in the degradation of myelin basic protein and amyloid beta peptide / J.Liuzzo, S. Petanceska, L.Devi L. // Mol. Med. - 1999. - V.5. - №5. - P.334^3.

212. Lopez-Coviella, I. BMP9 protects septal neurons from axotomy-evoked loss of cholinergic phenotype / I. Lopez-Coviella, T.J. Mellott, A.C. Schnitzler, J.K. Blusztajn // PLoS One. - 2011. - V.6. - №6.- P. 1-17.

213. Lorigados, P.L NGF in experimental models of Parkinson disease / P.L. Lorigados, P. Alvarez, N. Pavón, T. Serrano, L. Blanco, R. Macias // Mol. Chem. Neuropathol. - 1996. - V.28. - №1-3. - P.225-8.

214. Lorigados, P L. Nerve growth factor levels in Parkinson disease and experimental parkinsonian rats. P.L. Lorigados, N. Pavón Fuentes, L. Alvarez González, A. McRae, T. Serrano Sánchez, L. Blanco Lescano, R. Macias González // Brain Res. -2002. V.952. - №1. - P.122-7.

215. Lowry, O.H. Protein measurement with the folin phenol reagent / O.H. Lowry, N.J. Rosebrough, A.L. Farr, R.J. Randall // J. Biol. Chem. - 1951. -V. 193. - №lio -P.265-275.

216. Maliartchouk, S. A designed peptidomimetic agonistic ligand of TrkA nerve growth factor receptors / S. Maliartchouk, Y. Feng, L. Ivanisevic, T. Debeir, A.C. Cuello, K. Burgess, H.U. Saragovi // Mol. Pharmacol. - 2000. - V.57. - №2. - P.385-91.

217. Mandel, S. Neuroprotective strategies in Parkinson's disease: an update on progress / S. Mandel, E. Grunblatt, P. Riederer, M. Gerlach, Y. Levites, M. B. H. Youdim // CNS Drugs. - 2003. - V.17. - №10. - P.729-762.

218. Marshall, J.S. Nerve growth factor modifies the expression of inflammatory cytokines by mast cells via a prostanoid-dependent mechanism /J.S. Marshall, K. Gomi, M.G. Blennerhassett, J. Bienenstock // J. Immunol. - 1999. - V.162. - №7. -P.4271-76.

219. Masliah, E. Dopaminergic loss and inclusion body formation in a-synuclein mice: Implications for neurodegenerative disorders / E. Masliah, E. Rockenstein, I. Veinbergs, M. Mallory, M. Hashimoto, A. Takeda, Y. Sagara, A. Sisk, L. Mucke // Science. - 2000. - V.287. - №5456. - P. 1265-1269.

220. Massa, S.M. Small, nonpeptide p75NTR ligands induce survival signaling and inhibit proNGF-induced death / S.M. Massa, Y. Xie, T. Yang, A.W. Harrington, M.L. Kim, S.O. Yoon, R. Kraemer, L.A. Moore, B.L. Hempstead, F.M. Longo // J. Neurosci. - 2006. - V.26. - №20. - P.5288-300.

221. Mattson, M.P. Neurotrophic factors attenuate glutamate-induced accumulation of peroxides, elevation of intracellular Ca2+ concentration, and neurotoxicity and increase antioxidant enzyme activities in hippocampal neurons / M.P. Mattson , M.A. Lovell, K. Furukawa, W.R. Markesbery //.- J Neurochem. 1995. - V.65. - №4. -P. 1740-51.

222. Mattson, M.P. Roles of nuclear factor kappaB in neuronal survival and plasticity / M.P. Mattson, C. Culmsee, Z. Yu, S. Camandola // J. Neurochem. - 2000. - V.74. -№2. - P.443-56.

, 223. Matrone, C. Tyrosine kinase nerve growth factor receptor switches from prosurvival to proapoptotic activity via Ab-mediated phosphorylation / C. Matrone, R. Marolda, S. Ciafre, M.T. Ciotti, D. Mercanti, P. Calissano // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - V.106. - №27. - P. 11358-11363.

224. McArthur, J.C. A phase II trial of nerve growth factor for sensory neuropathy associated with HIV infection. AIDS Clinical Trials Group Team 291 / J.C. McArthur, C. Yiannoutsos, D.M. Simpson, B.T. Adornato, E.J. Singer, H. Hollander, C. Marra, M. Rubin, B.A. Cohen, T. Tucker, B.A. Navia, G. Schifitto, D. Katzenstein, C. Rask, L. Zaborski, M.E. Smith, S. Shriver, L. Millar, D.B. Clifford, I.J. Karalnik / Neurology. - 2000. - V.55. - №1. - P.1080-1088.

225. McDonald, N.Q. New protein fold revealed by a 2.3-A resolution crystal structure of nerve growth factor / N.Q. McDonald, R. Lapatto, J. Murray-Rust, J. Gunning, A. Wlodawer, T.L. Blundell // Nature. - 1991. - V. 354. - №6352. - P.411-4.

226. McGeary, J.E. Effects of nerve growth factor (NGF), fluoxetine and amitriptyline on gene expression profiles in rat brain / J.E. McGeary, V. Curel, V.S. Knopik, J. Spaulding, J. McMichael / Neuropeptides. - 2011. - V. 45. - №5. - P. 317-322.

227. Meakin, S.O. The signaling adapter FRS-2 competes with She for binding to the nerve growth factor receptor TrkA. A model for discriminating proliferation and differentiation / S.O. Meakin, J.I. MacDonald, E.A. Gryz, C.J. Kubu, J.M. Verdi // J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274. - №14. - P. 9861-70.

228. Melo, A. Oxidative stress in neurodegenerative diseases: mechanisms and therapeutic perspective. Oxidative medicine and cellular longevity / A. Melo, L. Monteiro, R.M.F. Lima, D.M. de Oliveira, M.D. de Cerqueira, R.S. El-Basha // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2011. - V.2011. - P. 1-14.

229. Messiha, F.S. Effect of Amantadine on Motility of Reserpinized Mice as a Function of Brain Biogenic Amines and Mouse Strains /F.S. Messiha // Brain Research Bulletin. - 1985. - V. 23. - №4-5. - P. 267-271.

230. Micera, A. Changes of NGF presence in nonneuronal cells in response to experimental allergic encephalomyelitis in lewis rats / A. Micera, E. Vigneti, L. Aloe // Exp. Neurol. - 1998. - V.154 . - №1. - P. 41-46.

231. Milot, M.R. Time-dependent effects of global cerebral ischemia on anxiety, locomotion, and habituation in rats / M.R. Milot, H. Plamondon // Behav. Brain Res. - k 2009.-V.200.-№l.-P. 173-80. * f

232. Miwa, T. Role of nerve growth factor in the olfactory system. / T. Moriizumi, I. Horikawa, N. Uramoto, T. Ishimaru, T. Nishimura, M. Furukawa // Microsc.. Res Tech.-2002. - V.58. - №3. -P.197-203.

233. Miyamoto, O. Exogenous basic fibroblast growth factor and nerve growth factor enhance sprouting of acetylcholinesterase positive fibers in denervated rat hippocampus / O. Miyamoto, T. Itano, M. Fujisawa, M. Tokuda, H. Matsui, S. Nagao, O. Hatase //Acta Med. Okayama. - 1993. - V. 47. -№3.-P. 139-144.

234. Mobley, W.C. Nerve growth factor increases mRNA levels for the prion protein and the b-amyloid protein precursor in developing hamster brain / W.C. Mobley, R.L. Neve, S.B. Prusiner, M.P. McKinley // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - V.85. -№24.-P.9811-9815.

235. Mogi, M. Brain-derived growth factor and nerve growth factor concentrations are decreased in the substantia nigra in Parkinson's disease / M. Mogi., A. Togari, T. Kondo, Y. Mizuno, O. Komure, S. Kuno, H. Ichinose, T. Nagatsu // Neurosci. Lett. -1999. - Vol. 270. - P. - №1. - 45-48.

236. Morris, R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. - R. Morris // J. Neurosci. Methods. - 1984. - V.ll. - №1. - P.47-60. . ,

237. Mufson, E. J. Nerve growth factor in Alzheimer's disease: Defective retrograde transport to nucleus basalis / E. J. Mufson, J.M. Conner, J.H. Kordower // Neuroreport. - 1995. - - V.6. - №7. - P.1063-1066.

238. Muller, G. Regulation of Raf-1 kinase by TNF via its second messenger ceramide and cross-talk with mitogenic signalling / G. Muller, P. Storz, S. Bourteele, H. Doppler, K. Pfizenmaier, H. Mischak, A. Philipp, C. Kaiser, W. Kolch // EMBO J. -1998. - V.17. - №3. - P. 732-742.

239. Naudi, A. Cellular Dysfunction in Diabetes as Maladaptive Response to Mitochondrial Oxidative Stress / A. Naudi, M. Jove, V. Ayala, A. Cassanye, J. Serrano, H. Gonzalo, J. Boada, J. Prat, M. Portero-Otin, R. Pamplona // Exp. Diabetes Res.- 2012. - V.2012:- P.696215-29.

240. Navarro-Tableros, V. Autocrine regulation of single pancreatic beta-cell survival / V. Navarro-Tableros, M.C. Sánchez-Soto, S. García S, M. Hiriart // Diabetes. - 2004. -V. 53. - № 8. - P.2018-23.

241. Neumann, H. Neurotrophins inhibit major histocompatibility class II inducibility of microglia: involvement of the p75 neurotrophin receptor / H. Neumann, T. Misgeld, K. Matsumuro, H. Wekerle // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1998. - V.95. - №10. - P.5779-5784.

242. Ni, J.W. Neuronal damage and decrease of central acetylcholine level following permanent occlusion of bilateral common carotid arteries in rat / J.W. Ni, K. Matsumoto, H.B. Li, Y. Murakami, H. Watanabe // Brain Res.- 1995. - V.673. - №2. -P. 290-296.

243. Nielsen, J.H. Regulation of beta-cell mass by hormones and growth factors / J.H. Nielsen, E.D. Galsgaard, A. Moldrup, B.N. Friedrichsen, N. Billestrup, J.A. Hansen, Y.C. Lee, C. Carlsson // Diabetes. - 2001. - V.50. - № 1. - P.25-9.

244. Niewiadomska, G. The cholinergic system, nerve growth factor and the cytoskeleton / G. Niewiadomska, A. Mietelska-Porowska, M. Mazurkiewicz // Behav. Brain. Res. - 2011. - V.221. №2. P.515-26.

245. Nimnual, A. S. Coupling of Ras and Rac guanosine triphosphatases through the Ras exchanger Sos / A.S. Nimnual, B.A. Yatsula, D. Bar-Sagi H Science. - 1998. -V.279. - №5350. - P. 560-563.

246. Oakley, A.E. Individual dopaminergic neurons show raised iron levels in Parkinson disease / A.E. Oakley, J.F. Collinqwood, J. Dobson, G. Love, H.R. Perrott, J.A. Edwardson, M. Elstner, C.M. Morris // Neurology. - 2007. - V.68. - №21. -P. 1820-1825.

247. Obata, K. MAPK activation in nociceptive neurons and pain hypersensitivity / K. Obata, K. Noguchi // Life Sci. - 2004. - V. 74. - №21. - P.2643-53.

248. Ohta, M. Apomorphine up-regulates NGF and GDNF synthesis in cultured mouse astrocytes. M. Ohta, I. Mizuta , K. Ohta, M. Nishimura , E. Mizuta , K. Hayashi, S. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - V.272. - №1. - P. 18-22.

249. Olson, L. Intraputaminal infusion of nerve growth factor to support adrenal medullary autografts in Parkinson's disease. One-year follow-up of first clinical trial / L. Olson, E.O. Backlund, T. Ebendal, R. Freedman, B. Hamberger, P. Hansson, B. Hoffer, U. Lindblom, B. Meyerson, I. Stromberg, et al: // Arch. Neurol. - 1991. - V. 48.-№4.-373-381.

250. Olson, L. Nerve growth factor affects 1 lC-nicotine binding, blood flow, EEG, and verbal episodic memory in an Alzheimer patient (case report) / L. Olson, A. Nordberg, H. von Hoist, L. Backman, T. Ebendal, I. Alafuzoff, K. Amberla, P. Hartvig, A. Herlitz, A. Lilja et al: // J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. -1992.-V.4. -№1.-P. 79-95.

251. Oosawa, H. Nerve growth factor increases the synthesis and release of acetylcholine and the expression of vesicular acetylcholine transporter in primary cultured rat embryonic septal cells / H. Oosawa, T. Fujii, K. Kawashima // J. Neurosci. Res. - 1999. - V.57. - P.381-7.

252. Otten, U. Stimulation of the pituitary-adrenocortical axis by nerve growth factor / U. Otten, J.B. Baumann, J. Girard // Nature. - 1979. - V.282. - P.413^U4.

253. Otten, U. Neurotrophins: signals between the nervous and immune systems // U. Otten, J.L. Scully, P.B. Ehrhard, R.A. Gadient // Prog. Brain Res. - 1994. - V.103. -№2. - P. 293-305.

254. Overstreet, D.H. Nerve growth factor (NGF) has novel antidepressant-like properties in rats / D.H. Overstreet, K. Fredericks, D. Knapp, G. Breese, J. McMichael // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2010. - V.94. - №4. - P.553-560.

255. Ozansoy. M. The Central Theme of Parkinson's Disease: a-Synuclein / M. Ozansoy, A.N. Basak // Mol. Neurobiol. - 2013. - V. 47.- №2. - P.460-5.

256. Paiardini, A. Insights into the interaction of sortilin with proneurotrophins: a computational approach /A.Paiardini, V. Caputo // Neuropeptides. - 2008. V.42. -№2. -P.205-14.

257. Pascual, M. Expression of nerve growth factor and neurotrophin-3 mRNAs in hippocampal interneurons: morphological characterization, levels of expression, and colocalization of nerve growth factor and neurotrophin-3 / M. Pascual, N. Rocamora, L. Acsady, T.F. Freund, E. Soriano E. // J. Comp. Neurol.- 1998. - V.395. - №1. -P.73-90.

258. Paredes, D. Effects of NGF and BDNF on baseline glutamate and dopamine release in the hippocampal formation of the adult rat / D. Paredes, A.-Ch. Granholm, P.C. Bickford // Brain research. - 2007. - V. 1141. - P. 56-64.

259. Pellow, S. Validation of open : closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat / S. Pellow, P. Chopin, S.E. File, M. Briley // J. Neurosci. Methods. - 1985. - V. 14 . - №3. - P. 149-167. f

260. Perry, G. Oxidative damage in Alzheimer's disease: the metabolic dimension / G. Perry, A. Nunomura, K. Hirai, A. Takeda, G. Aliev, M.A. Smith / Int. J. Dev. Neurosci. -2000. - V. 18. -№4-5. -P.417-21.

261. Petty, B. The effect of systemically administered recombinant human nerve growth factor in healthy human subjects / B. Petty, D.R. Cornblath, B.T. Adornato, V. Chaudry, C. Flexner, M. Wachsman, D. Sinicropi, L.E. Burton, S.J. Peroutka //Ann. Neurol. - 1994. - V.36. - №2. - P.244-46.

262. Perry, E. K. Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia / E.K. Perry, B.E. Tomlinson, G. Blessed // Br. Med. J. - 1978.-V.2-P. 1457-1459.

263. Perry, V.H. The influence of systemic inflammation on inflammation in the brain: implications for chronic neurodegenerative disease / V.H. Perry // Brain Behav. Immun. - 2004. - V.18. - №5. -P.407-413.

264. Petruska, J.C. The many functions of nerve growth factor: multiple actions on nociceptors / J.C. Petruska, L.M. Mendell // Neurosci. Lett. - 2004. - V.361. - №1-3. -P.168-71.

265. Piirsoo, M. Expression of NGF and GDNF family members and their receptors during peripheral nerve development and differentiation of Schwann cells in vitro / t M. Piirsoo, A. Kaljas, K. Tamm, T. Timmusk // Neuroscience Letters. - 2010. -V.469. -№1. -P.135-140.

266. Pitts, A. F. Expression of nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, and neurotrophin-3 in the somatosensory cortex of the mature rat: coexpression with high-affinity neurotrophin receptors / A.F. Pitts, M.W. Miller .// J. Comp. Neurol. -2000. t- V.418. - №3. - P.241-54.

267. Polak, M. Nerve growth factor induces neuron-like differentiation of an insulin-secreting pancreatic beta cell line / M. Polak, R. Scharfmann, B. Seilheimer, G. Eisenbarth, D. Dressier, I. M. Verma, H. Potter // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - V. 90. - № 12. - P.5781-85.

268. Pongrac, J.L. Molecular mechanisms regulating NGF-mediated enhancement of cholinergic neuronal phenotype: c-fos trans-activation of the choline acetyltransferase gene / J.L. Pongrac, R.J. Rylett // J. Mol. Neurosci. - 1998. - V.l 1. - P.79-93.

269. Porsolt. R.D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatment / R.D. Porsolt, M. Le. Pichon, M. Jalfre //Nature. - 1977. - V. 266. -№5604.-P. 730-732.

270. Qiu, F. The antidepressant-like effects of paeoniflorin in mouse models / F. Qiu, X. Zhong , Q. Mao, Z. Huang // Exp. Ther. Med. - 2013. - V.5. - №4. - P. 11131116.

271. Querfurth, H.W. Alzheimer's Disease. H.W. Querfurth, F.M. LaFerla The New England Journal of Medicine. - 2010. - V.364. - №4. - P.329-344.

272. Rabinovic, A.D. Role of oxidative changes in the degeneration of dopamine terminals after injection of neurotoxic levels of dopamine / A.D. Rabinovic, D.A. Lewis, T.G. Hastings // Neuroscience. - 2000. - V.l01. - №1. - P. 67-76.

273. Rasool, C.G. Neurofibrillary degeneration of cholinergic and noncholinergic neurons of the basal forebrain in Alzheimer's disease /C.G. Rasool, C.N. Svendsen,

D.J. Selkoe // Ann. Neurol. - 1986. - V.20. - №4.- P.482-488.

274. Rattenholl, A. Pro-sequence assisted folding and disulfide bond formation of human nerve growth factor / A. Rattenholl, M. Ruoppolo, A. Flagiello, M. Monti, F. Vinci, G. Marino, H. Lilie, E. Schwarz, R. Rudolph // J. Mol. Biol. - 2001. - V.305. №3. P.523-33.

275. Reichardt, L.F. Neurotrophin-regulated signalling pathways / L.F. Reichardt // Philos. Trans. R. Soc. Lond .B. Biol. Sci. - 2006. - V.361. - №1473. - P.1545-1564.

276. Reitz, C. Alzheimer's disease and the amyloid cascade hypothesis: a critical review / C. Reitz // Int. J. Alzheimers Dis. - 2012. - V. 2012. - P. 1-26.

277. Rodrigo, R. Modulation of endogenous antioxidant system by wine polyphenols in human disease / R. Rodrigo, A. Miranda, L. Vergara // Clinica Chimica Acta. -V.412. - № 5-6. - P. 410^124.

278. Rogers, B.C: Development of recombinant human nerve growth factor (rhNGF) as a treatment for peripheral neuropathic disease / B.C. Rogers // Neurotoxicology. -1996. - V. 17. - №3-4. - P. 865-870.

279. Rojo, A.I. Regulation of heme oxygenase-1 gene expression through the phosphatidylinositol 3-kinase/PKC-zeta pathwayand Spl / A.I. Rojo, M. Salina, M. Salazar, S. Takahashi, G. Suske, V. Calvo, M.R. de Sagarra, A. Cuadrado // Free Radic. Biol. Med. - 2006 V. 41. - №2. - P. 247-61.

280. Rosenbaum, T. Nerve growth factor increases insulin secretion and barium current in pancreatic beta-cells / T. Rosenbaum, M.C. Sanchez-Soto, M. Hiriart // Diabetes. -2001.-V. 50.-№8. P. 1755-62: ' > "'W '

281. Rossi, F.A. The prefrontal cortex and the executive control of attention. F.A. Rossi, L. Pessoa, R. Desimone, L.G. Ungerleider // Experimental Brain Research January. - 2009. - V.192. - №3. - P. 489-497.

282. Salkovic-Petrisic, M. Central insulin resistance as a trigger for sporadic alzheimer-like pathology an experimental approach/ M. Salkovic-Petrisic, S. Hoyer // J. Neural. Transm. Suppl. - 2007. -V. 72. - P.217-233.

283. Salehi, A. Alzheimer's disease and NGF signaling / A. Salehi, J.D. Delcroix, D.F. Swaab // J. Neural. Transm. - 2004. - V.l 11,- №3. - P.323-345.

284. Salinas, M. Nerve growth factor protects against 6-hydroxydopamine-induced oxidative stress by increasing expression of heme oxygenase-1 in a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent manner/ M. Salinas, R. Diaz, N.G. Abraham, C.M. Riuz De Galarreta, A, Cuadrado // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278. - N 16. - P. 13898-13904.

285. Sanberg, P.R. Haloperidol-induced catalepsy is mediated by postsynaptic dopamine receptors / P.R. Sanberg // Nature. - 1980. - V.284. - №5755. - P. 472-3.

286. Saragovi, H.U. Development of pharmacological agents for targeting neurotrophins and their receptors / H.U. Saragovi, K. Gehring // Trends Pharmacol. Sci. - 2000. -V.21.-№3. - P.93-98.

287. Scaper, S.D. The biology of neurotrophins, signalling pathways, and functional peptide mimetics of neurotrophins and their receptors / S.D. Scaper // CNS & Neurological Disorders - Drug Targets. - 2008. - V.7. - №1. - P.46-62.

288. Scarpi, D. Low molecular weight, non-peptidic agonists of TrkA receptor with NGF-mimetic activity / D. Scarpi, D. Cirelli, C. Matrone, G. Castronovo, P. Rosini,

E.G. Occhiato, F. Romano, L. Bartali, A.M. Clemente, G. Bottegoni, A. Cavalli, G.

De Chiara, P. Bonini, P. Calissano, A.T. Palamara, E. Garaci, M.G. Torcia, A. Guarna, F. Cozzolino // Cell Death Dis. - 2012. - V.3. - №7. - P.339-364.

289. Schifitto, G. Long-term treatment with recombinant nerve growth factor for HIV-associated sensory neuropathy / G. Schifitto, C. Yiannoutsos, D.M. Simpson, B.T. Adornato, E.J. Singer, H. Hollander, C.M. Marra, M. Rubin, B.A. Cohen, T. Tucker, I.J. Koralnik, D. Katzenstein, B. Haidich, M.E. Smith, S. Shriver, L. Millar, D.B. Clifford, J.C. McArthur // Neurology. - 2001. - V.57. - №7. - P. 1313-1316.

290. Schindowski, K. Neurotrophic factors in Alzheimer's disease: role of axonal transport / K. Schindowski, K. Belarbi, L. Buee // Genes, Brain and Behavior. - 2008. -V. 7. -№l.-P.43-56.

291. Scott, S. A. Nerve growth factor in Alzheimer's disease: Increased levels throughout the brain coupled with declines in nucleus basalis / S.A. Scott, E.J. Mufson, J.A. Weingartner, K.A. Skau, K.A. Crutcher // J. Neurosci. - 1995. -V. 15. -№.9.-P.6213-6221.

292. Sedelis, M. MPTP susceptibility in the mouse: behavioral, neurochemical, and histological analysis of gender and straindifferences / M. Sedelis, K. Hofele, G.W. Auburger, S. Morgan, J.P. Huston, R.K. Schwarting // Behav. Genet. - 2000. - V.30. - №3. - P.171-82.

293. Shi, C.G. Intranasal administration of nerve growth factor produces antidepressant-like effects in animals / C.G. Shi, L.M. Wang, Y. Wu, P. Wang, Z.J. Gan, K. Lin, L.X. Jiang, Z.Q. Xu, M. Fan // Neurochem. Res. - 2010. - V. 35. - №9. -P. 1302-1314.

294. Shigeno, T. Amelioration of delayed neuronal death in the hippocampus by nerve growth factor / T. Shigeno, T.; Mima, K. Takakura,; D. Graham, G. Kato, Y. Hashimoto, S.'Furukawa // J. Neurosci. -1991. - V.l 1. - №9. - P.2914-9.

295. Shimoke, K. Nerve growth factor prevents l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced cell death via the Akt pathway by suppressing caspase-3-like activity using PC12 cells: relevance to therapeutical application for Parkinson's disease / K. Shimoke, H. Chiba // J. Neurosci. Res. - 2001. - Vol. 63. - N1. P. 17-26.

296. Shingo, A.S. Cognitive decline in STZ-3V rats is largely due to dysfunctional insulin signalling through the dentate gyrus // Behavioural Brain Res. - 2012. V. 229. -№2.-P. 378-383.

297. Shu, X.Q., Neurotrophins and hyperalgesia / X.Q. Shu, L.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - V.96. - №14. - P.7693-96.

298. Simon-Sanchez, J. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson's disease / J. Simon-Sanchez, C. Schulte, J.M. Bras, M. Sharma, J.R. Gibbs, D. Berg, C. Paisan-Ruiz, P. Lichtner, S.W. Scholz, D.G. Hernandez, R. Kriiger, M. Federoff, C. Klein, A. Goate, J. Perlmutter, M. Bonin, M.A. Nails, T. Illig, C. Gieger, H. Houlden et al. // Nat. Genet. - 2009. - V.41 . - №12. - P. 13081312.

299. Smeyne, R.J. Severe sensory and sympathetic neuropathies in mice carrying a disrupted Trk=NGF receptor gene. / R.J. Smeyne, R. Klein, A. Schnapp, L.K. Long, S. Bryant, A. Lewin, S.A. Lira, M. Barbacid // Nature. - 1994. - V.368. - № 6468.-P.246-249.

300. Smith, D.E. Age-associated neuronal atrophy occurs in the primate brain and is reversible by growth factor gene therapy / D.E. Smith, J. Roberts, F.H. Gage, M.H. Tuszynski // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999. - V.96. - №19.- P.10893-8.

301. Snyder, S.H. MPTP: a neurotoxin relevant to the pathophysiology of Parkinson's disease. The 1985 George C. Cotzias lecture / S.H. Snyder, R.J. D'Amato RJ // Neurology. - 1986. - V. 36. - №2. - P. 250-8.

302. Sofroniew, M.V. Nerve growth factor signaling, neuroprotection and neural repair / M.V. Sofroniew //Annu. Rev. Neurosci. - 2001. - V.24. - P.1217-281.

303. Sortino, M.A. Neurotrophic factors,' neuroprotection and hypothalamic function / M.A. Sortino, P.L. Canonico // Aging (Milano). - 1997. - V.9. - №4. - P. 75-76.

304. Spencer, J.P. Conjugates of catecholamines with cysteine and GSH in Parkinson's disease: possible mechanisms of formation involving reactive oxygen species / J.P. Spencer, P. Jenner, S.E. Daniel, A.J. Lees, D.C. Marsden, B. Halliwell // J. Neurochem. - 1998. - V.71. - №5. - P.2112-2122.

305. Sposato, V. Streptozotocin-induced diabetes is associated with changes in NGF levels in pancreas and brain / V. Sposato , L. Manni, G.N. Chaldakov, L. Aloe // Arch. Ital. Biol. - 2007. - V. 145. - № 2. - P.87-97.

306. Strober, L.B. Assessment of depression in three medically ill, elderly populations: Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and stroke / L.B. Strober, P.A. Arnett // Clin. Neuropsychol. - 2009. - V. 23. - №2. - P. 205-30.

307. Su, Z. Differential effects of nerve growth factor on expression of dopamine 2 receptor subtypes in GH3 rat pituitary tumor cells. Z. Su, X. Jiang, C. Wang, J. Liu, Y. Chen, Q. Li, J. Wu, W. Zheng, Q. Zhuge, K. Jin, Z. Wu // Endocrine. - 2012. -V.42. - №3. - P.670-5.

308. Susaki, Y. Nerve growth factor modulates Fc gamma receptor expression on murine macrophage J774A.1 cells / Y. Susaki,A. Tanaka, E. Honda, H. Matsuda // .J. Vet. Med. Sci. - 1998. - V.60. - №1. -P.87-91.

309. Szkudelski, T. The mechanism of alloxan and streptozotocin action in B cells of the rat pancreas / Szkudelski T. // Physiol. Res. - 2001. - V. 50. - №6. - P. 537-546.

310. Taglialatela, G. Nerve growth factor modulates the activation of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis during the stress response / G. Taglialatela, L. Angelucci, S. Scaccianoce, P.J. Foreman, J.R. Perez-Polo // Endocrinology. - 1991. - V.129. - №4. -P. 2212-2218.

311. Tam, J.H. Amyloid and Alzheimer's Disease: Inside and Out / J.H. Tam, S.H. Pasternak // Can. J. Neurol. Sci. - 2012. - V.39. - №3. - P.286-298.

312. Tatton, W. G. Apoptosis in Parkinson's disease: signals for neuronal degradation / W. G. Tatton, R. Chalmers-Redman, D. Brown, N. Tatton // Annals of Neurology. -V.53. - №3. - P.61-72.

313. Taylor, T.N. VMAT2-deficient mice display nigral and extranigral pathology and motor and nonmotor symptoms of Parkinson's disease / T.N. Taylor, W.M. Caudle, G.W. Miller // Park. Dis. - 2011. - V.2011. - P. 124165 - 84.

314. Tieu, K. A guide to neurotoxic animal models of Parkinson's disease / K. Tieu. // Cold Spring Harb. Perspect Med. - 2011. - V.l. - №1. - P. 1-38.

315. Tirapelli, D.P. Expression of HSP70 in cerebral ischemia and neuroprotetive action of hypothermia and ketoprofen / D.P. Tirapelli, Jr. C.G. Carlotti, J.P. Leite, L.F. Tirapelli, B.O. Colli // Arq. Neuropsiquiatr. - 2010. - V. 68. - №4. - P. 592-6.

316. Tischler, A.S. Nerve growth factor is a potent inducer of proliferation and neuronal differentiation for adult rat chromaffin cells in vitro / A.S. Tischler, J.C. Riseberg, M.A. Hardenbrook, V. Cherington // J. Neurosci. - 1993. - V.13. - №4. -P. 1533-1542.

317. Tolleson, C.M. Advances in the mechanisms of Parkinson's disease / C.M. Tolleson, J.Y. Fang // Discov. Med. - 2013. - V.l5. - №80. - P. 61-6.

318. Torcia, M. Nerve growth factor is an autocrine survival factor for memory B lymphocytes / M. Torcia, L. Bracci-Laudiero, M. Lucibello, L. Nencioni, D. Labardi

D., A. Rubartelli, F. Cozzolino, L. Aloe, E, Garaci // Cell. - 1996. - V. 85. №3. -P.345-56.

319. Traystman, R.J. Animal models of focal and global cerebral ischemia / R.J. Traystman // ILAR Journal. - 2003. - V. 44. - № 2. - P. 85-95.

320. Tuszynski, M.H. Nerve growth factor: from animal models of cholinergic neuronal degeneration to gene therapy in Alzheimes's disease / M.H. Tuszynski, A. Blesch // Progress in Brain Research. - 2003. - V.146. - P.441-9.

321. Tuszynski, M.H. Nerve growth factor gene therapy in Alzheimer disease / M.H. Tuszynski // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. - 2007. - V.21. - №2. - P.179-89.

322. Tuveri, M. NGF, a useful tool in the treatment of chronic vasculitic ulcers in rheumatoid arthritis. M. Tuveri, S. Generini, M. Matucci-Cerinic, L. Aloe // Lancet. -2000, 356. - №9243. - P. 1739-1740.

323. Ubhi, K. Alzheimer's disease: recent advances and future perspectives / K.Ubhi,

E. Masliah // J. Alzheimers Dis. - 2013. - V. 33. - №1. - P.185-94.

324. Ulusoy, A. A-synuclein elevation in human neurodegenerative diseases: experimental, pathogenic, and therapeutic implications / A. Ulusoy, D.A. Di Monte // Mol Neurobiol. - 2013. - V.47. - №2. - P. 484-94.

325. Ungerstedt, U. 6-Hydroxydopamine induced degeneration of central monoamine neurons / U. Ungerstedt // Eur. J. Pharmacol. - 1968. - V. 5. - №1. -107-110.

326. Urra, M.STrkA receptor activation by NGF induces shedding of the p75 neurotrophin receptor followed by endosomal c-secretase-mediated release of the p75 intracellular domain / - M.S. Urra, C.A. Escudero, P. Ramos, M.F. Lisbona, E. Allende, P. Covarrubias, J.I. Parraguez, N. Zampieri, M.V. Chao, W. Annaert, F.C. Bronfman // J. Biol. Chem. -2007. - V. 282:- №10. - P.7606-7615.

327. Vandenplas, M.L. Nerve growth factor activates kinases that phosphorylate atypical protein kinase C / M.L. Vandenplas, V. Mamidipudi, M. Lamar Seibenhener, M.W. Wooten // Cell. Signal. - 2002. - V.14. - №4. - P. 359-363.

328. Vavra, J.J. Streptozotocin, a new antibacterial antibiotic / J.J.Vavra, C. Deboer, A. Dietz, L.J. Hanka, W.T. Sokolski // Antibiot. Annu. - 1959-1960. - V. 7. - P. 230-5.

329. Venero, J.L. Expression of neurotrophin and trk receptor genes in adult rats with fimbria transections: effect of intraventricular nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor administration / J.L. Venero, B. Knusel, K.D. Beck, F. Hefti // Neuroscience. - 1994. - V.59. - №4,- P.797-815.

330. Villa, A. Nerve growth factor modulates the expression and secretion of beta-amyloid precursor protein through different mechanisms in PC 12 cells / A. Villa, M.J. Latasa, A.J. Pascual // J. Neurochem. - 2001. - V.77. - №4. - P.1077-84.

331. Vogel, H.G. Drug discovery and evaluation pharmacological assay / H.G. Vogel; editor H.G. Vogel. - Springer, 2008. - 2068 P.

332. Wang, T.H. Effects of pcDNA3-beta-NGF gene-modified BMSC on the rat model of Parkinson's disease / T.H. Wang , Z.T. Feng, P. Wei, H. Li, Z.J. Shi, L.Y. Li it J. Mol. Neurosci. - 2008. - V.35. - №2. - P.161-9.

333. Wei, R. Neurotrophins and the anti-inflammatory agents interleukin-4 (IL-4), IL-10, IL-11 and transforming growth factor-betal (TGFbetal) down-regulate T cell costimulatory molecules B7 and CD40 on cultured rat microglia / R. Wei, G.M. Jonakait // J. Neuroimmunol. - 1999. - V.95. - №1-2. - P.8-18.

334. Weissmiller, A.M. Current advances in using neurotrophic factors to treat neurodegenerative disorders / A. M. Weissmiller, C. Wu // Translational Neurodegeneration. - 2012. - V. 1. - №1. - P. 14.

335. Williams, L.R. Hypophagia is induced by introcerebroventricular administration of nerve grouth factor / L.R. Williams // Exp. Neurol. - 1991. - V.113. - P.31-37.

336. Winkler, J. Effects of nerve growth factor treatment on rats witch lesions of the nucleus basalis magnocellularis produced by ibotenic acid, quisqualic acid, and AMPA / J. Winkler, L.J. Thail // Exp. Neurol. - 1995. - V.136. - №2. - P.234-250.

337. Winkler, J. Reversible Schwann cell hyperplasia and sprouting of sensory and sympatethic neurites after intraventricular administration of nerve growth factor / J. Winkler, G.A. Ramirez, H.G. Kuhn, D.A. Peterson, P.A. Day-Lollini, G.R. Stewart, M.H. Tuszynski, F.H. Gage, L.J. Thai // Ann. Neurol. - 1997. - V.41. - P.82-93.

338. Whitehouse, P.J. Alzheimer's disease: evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis / P.J.Whitehouse, D.L. Price, A.W. Clark, J.T. Coyle, M.R. DeLong // Ann. Neurol. - 1981. - V. 10. - №2. - P. 122-126.

339. Whitehouse, P.J. Alzheimer's disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain / P.J. Whitehouse, D.L. Price, R.G. Struble, A.W. Clark, J.T. Coyle // Science. - 1982. -V. 215. - P.1237-1239.

340. Wooten, M.W. The atypical protein kinase C-interacting protein p62 is a scaffold for NF-kappaB activation by nerve growth factor / M.W.Wooten, M.L. Seibenhener, V. Mamidipudi, M.T. Diaz-Meco, P.A. Barker, J. Moscat // J. Biol. Chem. - 2001. -V.276.-№11.-P.7709-12.

341. Wu, C. Nerve growth factor activates persistent Rapl signaling in endosomes / C. Wu, C.F. Lai, W.C. Mobley // J. Neurosci. - 2001. - V.21. - №15. - P. 5406-5416.

342. Wyss-Coray, T. Inflammation in neurodegenerative disease - a double-edged sword / T. Wyss-Coray, L. Mucke L. / Neuron., V. 35. - №3. - P. 419-432.

343. Xu, J. Dopamine-dependent neurotoxicity of alpha-synuclein: a mechanism for selective neurodegeneration in Parkinson disease / J. Xu, S.Y. Kao, F.J. Lee, W. Song, L.W. Jin, B.A. Yankner // Nature Med. - 2002. - V.8. - №6. - P.600-606.

344. Yaar, M. Amyloid beta binds trimers as well as monomers of the 75-kDa neurotrophin receptor and activates receptorsignaling / M. Yaar, S. Zhai, R.E. Fine, P.B. Eisenhauer, B.L. Arble, K.B. Stewart, B.A. Gilchrest // J. Biol. Chem. - 2002. -V.277. -№10. - P.7720-5.

345. Yuan, X. B. Signalling and crosstalk of Rho GTPases in mediating axon guidance. X.B. Yuan, M. Jin, X. Xu, Y.Q. Song, C.P. Wu, M.M. Poo, S. Duan // Nat. Cell Biol. - 2003. - V. 5. - №1. - P. 38-45.

346. Yang, J. Therapeutic time window for the neuroprotective effects of NGF when administered after focal cerebral ischemia / J. Yang, H.J. Liu, H. Yang, P.Y. Fenq // Neurol. Sci. - 2011. - V.32. - №3. - P.433-41.

347. Yang, T. Small molecule, non-peptide p75 ligands inhibit Abeta-induced neurodegeneration and synaptic impairment / T. Yang, J.K. Knowles, Q. Lu, H. Zhang, O. Arancio, L.A. Moore, T. Chang, Q. Wang, K. Andreasson, J. Rajadas, G.G. Fuller, Y. Xie, S.M. Massa, F.M. Longo // PLoS One. - 2008. - V.3. - №11. -P.3604-3629.

348. Ye, H. Evidence in support of signaling endosome-based retrograde survival of sympathetic neurons / H. Ye, R. Kuruvilla, L.S. Zweifel, D.D. Ginty // Neuron. -2003. - V.39. - №1. - P. 57-68.

349. York, R. D. Role of phosphoinositide 3-kinase and endocytosis in nerve growth factor-induced extracellular signal-regulated kinase activation via Ras and Rapl /

R.D. York, D.C. Molliver, S.S. Grewal, P.E. Stenberg, E.W. McCleskey, P.J. Stork, // Mol. Cell. Biol. - 2000. - V. 20. - №21. - P. 8069-8083.

350. Yoshida, K. Cooperative regulation of nerve growth factor synthesis and secretion in fibroblasts and astrocytes by fibroblast growth factor and other cytokines / K. Yoshida, F.H. Gage // Brain Res. - 1992. - V.569. - №1. - P.14-25.

351. Zhang, Y. Basic FGF, NGF, and IGFs protect hippocampal and cortical neurons against iron-induced degeneration / Y. Zhang, T. Tatsuno, J.M. Carney, M.P. Mattson // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1993. - V.13. - №3. - P.378-88.

352. Zhang, Y. Cell surface Trk receptors mediate NGF-induced survival while internalized receptors regulate NGF-induced differentiation / Y. Zhang, D.B. Moheban, B.R. Conway, A. Bhattacharyya, R.A. Segal // J. Neurosci. - 2000. - V. 20 .-№15.-P. 5671-5678.

353. Zhu, W. Intranasal nerve growth factor enhances striatal neurogenesis in adult rats with focal cerebral ischemia / W. Zhu, S. Cheng, G. Xu, M. Ma, Z. Zhou, D. Liu, X. Liu // Drug. Deliv. - 2011. - V. 18. - №5. - P.338-43.

/