Фармакологические эффекты технологически обработанных антител к эндогенным молекулам (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Тарасов Сергей Александрович

• Тарасов Сергей Александрович
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Тарасов Сергей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные подходы к фармакологической коррекции заболеваний и основные проблемы в их применении

1.1.1 Современные принципы противовирусной терапии

1.1.2 Рациональные подходы к лечению сахарного диабета

1.1.3 Препараты на основе моноклональных антител

1.2 Препараты на основе технологически обработанных антител

1.3 Заключение

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Препараты

2.3 Метод одномерной (1Н) и двумерной ^Н-1^) спектроскопии ядерного магнитного резонанса

2.4 Метод радиолигандного анализа

2.5 Исследование экспрессии гена олигоаденилатсинтетазы 1 типа методом полимеразной цепной реакции в реальном времени

2.6 Метод оценки противовирусной активности технологически обработанных антител к ИФНу (ТОА-ИФНу)

2.7 Метод изучения влияния комбинированного препарата, содержащего технологически обработанные антитела к бета-субъединице рецептора инсулина (ТОА-рРИ) и технологически обработанные антитела к эндотелиальной синтазе оксида азота (ТОА-eNOS), на рецептор инсулина (РИ)63

2.8 Оценка способности комбинированного препарата, содержащего ТОА-рРИ и ТОА-eNOS, в присутствии инсулина влиять на повышение захвата глюкозы миоцитами

2.9 Исследование антидиабетической активности ТОА-рРИ и ТОА-eNOS на модели спонтанного сахарного диабета (СД) II типа

2.10 Изучение влияния комбинированного препарата, содержащего ТОА-0РИ и ТОА-eNOS, на уровень адипонектина

2.11 Оценка эффективности и безопасности комбинированного препарата, содержащего ТОА-0РИ и ТОА-eNOS, в комплексной терапии больных с сахарным диабетом I типа

2.12 Оценка анксиолитического действия комбинированного препарата, содержащего технологически обработанные антитела к белку Б-100 (ТОА-Б-100) и технологически обработанные антитела к каннабиноидному рецептору I (ТОА-СВ1), с помощью методики светлой/темной камеры

2.13 Оценка влияния ТОА-ИФНу на взаимодействие ИФНу со специфическими к нему антителами методом иммуноферментного анализа (ИФА)

2.14 Изучение влияния ТОА-ИФНу на взаимодействие ИФНу со специфическими к нему антителами с помощью пьезокварцевого иммуносенсора

2.15 Статистическая обработка результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Изучение модифицирующего влияния технологически обработанны антител к цитокинам на структурные и функциональные характеристики соответствующих цитокинов

3.1.1 Оценка изменения конформации молекулы ИФНу под влиянием ТОА-ИФНу к данному цитокину

3.1.2 Оценка модифицирующего влияния ТОА-ИФНу на эффективность взаимодействия цитокина со своим рецептором

3.1.3 Изучение модифицирующего влияния ТОА-ИФНу на экспрессию гена олигоаденилатсинтетазы 1 типа

3.2 Изучение особенностей дозозависимого действия ТОА-ИФНу на модели экспериментальной гриппозной инфекции

3.3 Изучение модифицирующего влияния технологически обработанных антител к рецепторам на структурные и функциональные характеристики соответствующих рецепторов

3.3.1 Влияние ТОА-рРИ на активацию рецептора инсулина

3.3.2 Оценка влияния комбинированного препарата, содержащего ТОА-рРИ и ТОА-еКОБ, на утилизацию глюкозы миоцитами

3.3.3 Антидиабетическая активность комбинированного препарата, содержащего ТОА-РРИ и ТОА-еКОБ, на модели спонтанного сахарного диабета II типа

3.4 Изучение специфичности фармакологического действия комбинированного препарата, содержащего ТОА-РРИ и ТОА-еКОБ

3.5 Исследование эффективности и безопасности комбинированного препарата, содержащего ТОА-РРИ и ТОА-еКОБ, в комплексной терапии больных с сахарным диабетом I типа

3.5.1 Результаты анализа эффективности комбинированного препарата, содержащего ТОА-РРИ и ТОА-еNOS, в комплексной терапии больных с сахарным диабетом I типа по первичному критерию (уровню НЬА1)

3.5.2 Результаты анализа эффективности комбинированного препарата, содержащего ТОА-РРИ и ТОА-еКОБ, в комплексной терапии больных с сахарным диабетом I типа по вторичным критериям

3.5.2.1 Динамика глюкозы плазмы натощак (по данным биохимического анализа) через 4, 12, 24 и 36 недель лечения по сравнению с исходным значением137

3.5.2.2 Динамика показателей 7-точечного профиля самоконтроля глюкозы крови (СКГК) и среднего суточного уровня глюкозы крови по данным 7-точечного профиля СКГК в течение периода исследования по сравнению с

исходным состоянием

3.5.2.3 Динамика показателей липидного спектра через 12, 24 и 36 недель лечения по сравнению с исходными значениями

3.5.2.4 Изменение дозы инсулина (базального, прандиального и суточного общего в МЕ и общего количества в МЕ/кг массы тела) через 36 недель лечения по сравнению с исходным состоянием

3.5.2.5 Удовлетворенность лечением сахарного диабета (по данным

опросника DTSQ)

3.5.3 Оценка безопасности комбинированного препарата, содержащего ТОА-РРИ и Т0А-eN0S, в комплексной терапии больных с сахарным

диабетом I типа

3.6. Изучение анксиолитической активности комбинированного препарата, содержащего ТОА-Б-100 и ТОА-СВ1, в методике светлой/темной камеры ... 146 3.7 Разработка иммунных методов оценки модифицирующей активности технологически обработанных антител

3.7.1 Исследование влияния ТОА-ИФНу на взаимодействие рекомбинантного интерферона гамма с антителами к нему в иммуноферментном анализе

3.7.2 Изучение влияния ТОА-ИФНу на взаимодействие рекомбинантного интерферона гамма с антителами к нему с помощью пьезоэлектрических

иммуносенсоров

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические эффекты технологически обработанных антител к эндогенным молекулам (экспериментально-клиническое исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Идеальное лекарственное средство должно обладать максимальной селективностью к своей мишени в организме человека в сочетании с высокой безопасностью (Aithal A. et. al., 2018), и в последние десятилетия достигнут несомненный прогресс в разработке медикаментозных способов лечения различных заболеваний человека (Yu T.T.L. et al., 2018; Vlot A.H.C. et al., 2018; Emmerich C.H. et al., 2021). Однако большинство лекарственных средств, используемых в современной фармакотерапии, обладает рядом известных недостатков: токсичностью, тенденцией к развитию толерантности, пристрастия, наличием побочных эффектов (Харкевич Д. А., 2010; Шубникова Е.В. и др., 2019; Leone O. et al., 2017; Sekimoto K. et al., 2017; Ga-leano D. et al., 2020; Miro O. et al., 2021).

До сих пор не разработаны достаточно эффективные и безопасные препараты, которые воздействовали бы на ведущее звено патогенеза многих хронических заболеваний. Поэтому фармакологического спектра одного лекарственного средства часто недостаточно для эффективной терапии патологического процесса, что вынуждает врачей прибегать к комплексному применению лекарственных средств (полипрагмазии) и, соответственно, приводит к повышенной ксенобиотической нагрузке на организм (Сычев Д.А. и др., 2016; Сорокина Ю.А. и др., 2018; Леонова М.В., 2021; Maher R.L. et al., 2014; Mousavi S., Ghan-bari G., 2017; Wastesson J.W. et al., 2018; Orenzio S. et al., 2019; Govaerts J. et al., 2021).

Развитие фармакологии в последнее время показывает, что наряду с использованием высоких технологий (генотерапия, биотехнологии и др.) необходима разработка принципиально иных, оригинальных подходов. Одним из таких направлений является сравнительно недавно внедренное в клиническую практику применение щадящего направленного физического воздействия на молекулы-мишени, осуществляемого высокоразбавленными лекарственными

препаратами. Различные высокоразбавленные препараты природного проис-

6

хождения используются с XVIII века в альтернативной лечебной практике, но в силу ряда причин, таких как индивидуальный подбор пациенту лекарственного средства согласно соответствующей данной цели особой терапевтической методологии, использование специфической устаревшей терминологии, отсутствие правильно документированных клинических исследований, проведенных в соответствии с современными требованиями, невозможно сделать однозначный вывод об эффективности данного направления.

В то же время развитие современных экспериментальных и аналитических методов анализа позволило выявить ранее неизвестные биологические и физико-химические свойства высокоразбавленных растворов веществ. В практическом отношении наиболее важным из них является способность высоко-разбавленных растворов веществ непосредственно воздействовать на молекулы исходной субстанции, модифицируя их базовые свойства (Эпштейн О.И., 1999; Петров С.А., Эпштейн О.И, 2003; Penkov N.V., 2019), что позволяет создавать на основе технологии высокого разбавления современные лекарственные препараты (прежде всего биологические) с селективным действием, а также модификаторы для широкого использования в технике с целью улучшения свойств исходных материалов (Spitsin A.I. et al., 2020) или фармакологии для повышения активности уже разработанных фармацевтических субстанций (Павлов И.Ф. и др., 1999; Амосова Е.Н. и др., 2003; Воронина Т.А. и др., 2008).

Технология получения высоких разведений веществ заключается в последовательном многократном разведении исходного раствора в сочетании с внешним низкоэнергетическим, но ритмическим физическим воздействием на каждом из этапов разведения в виде механического встряхивания, микрофлюидной технологии или воздействия электромагнитным полем (Epstein O., 2018). Доказано, что при этом в разведениях водного раствора происходит появление качественно новых свойств, отсутствующих в исходном растворе и не определяющихся количеством молекул исходного вещества в разведениях. К таким свойствам, показанным в ходе физических исследований данного феномена,

относится усиление водородных связей, изменение кластеризации разведений,

7

появление триплетного кислорода, изменение вязкости, поверхностного натяжения (Рыжкина И.С. и др., 2015; ЕНа V. е! а1., 2008; Бета^еа! !Ь. е! а1., 2009; 01копотои V.K., 2018; Оиёкоу S.V. е! а1., 2020а; Yablonskaya О. е! а1., 2021). Появление новых свойств может быть объяснено применением одновременно классических и квантовых физических подходов (БИсИегЬакоу 1.А., 2020; Оиёкоу е! а1., 2021). Данное явление еще не получило общепринятого названия, но предлагаются термины «препараты с модифицирующей активностью» или «препараты с технологически высвобожденной активностью (релиз-активностью)» (Эпштейн О.И., 2013), которые уже используется в качестве терминологии на разных уровнях (Сыроешкин А.В., 2018; Заплатников А.Л. и др., 2019; 01копотои V.K., 2018). Чтобы подчеркнуть, что активность высоких разведений обусловлена именно технологией их приготовления из исходной субстанции, целесообразно применять и далее в работе будет использоваться термин «технологически обработанные вещества».

Специфическое действие технологически обработанных веществ было продемонстрировано на примере технологически обработанных антител (ТОА), для которых недавно было открыта способностью излучать в миллиметровом диапазоне, что сопровождается модификацией структурно-функциональных свойств мишеней (Репкоу К., 2020). Кроме того, способность ТОА к излучению позволяет переносить их свойства методом орошения на твердую фазу, например, лактозу, что сопровождается изменением свойств лактозы (Вагапоуа А. е! а1., 2022).

В ходе первых скрининговых исследований на нейробиологических моделях технологически обработанных веществ биологического происхождения (Эпштейн О.И. и др., 1999а) было установлено, что ТОА обладают более выраженной модифицирующей активностью, чем технологически обработанные соответствующие антигены, что, вероятно, обусловлено особой (доменной) структурой антител (Эпштейн О.И. и др., 1999а, 1999Ь, 1999с; Воробьева Т.М и др., 2002; Эпштейн О.И., 2003; Эпштейн О.И. и др., 2004; Эпштейн О.И. и др., 2007а).

Использование ТОА в терапевтической практике представляется крайне перспективным направлением по целому ряду причин. Во-первых, использование в качестве лекарственного средства антител к известным антигенам с хорошо изученной активностью в значительной мере облегчает процесс фармакологического скрининга. Во-вторых, как показали исследования, ТОА - даже к наркотическим средствам - не вызывают привыкания и пристрастия. В-третьих, обычные препараты на основе антител нейтрализуют свои мишени, только некоторые из антительных препаратов способны имитировать эффект стимулирующего лиганда или оказывать агонистическую активность (Schmitz K.R. et al., 2009; Vonderheide R.H., 2013), в то время как ТОА к эндогенным биологически активным веществам воспроизводят их активность в «позитивном», модифицированном виде, оказывая щадящее, максимально приближенное к регуля-торному влиянию естественных антител действие (Эпштейн О.И., 2008), что обеспечивает тонкое и целостное физиологическое влияние при тех или иных патологических состояниях (Эпштейн О.И., 2017).

На мембранном уровне ТОА обладают общим свойством - подпороговой сенситизацией, обусловливающей их модифицирующие эффекты (Epstein O.I. et al., 2003; Epstein O.I. et al., 2004). Термин «сенситизация» отражает не характер действия ТОА, а его результат - адаптивное действие, приводящие к восстановлению нормальной чувствительности (реактивности) тех или иных биологических процессов.

Для препаратов на основе ТОА показана эффективность, безопасность, способность оказывать действие при пероральном приеме (Эпштейн О.И., 2012). В настоящее время препараты, на основе ТОА, используются для лечения заболеваний различного генеза, включая инфекционные и воспалительные заболевания, эндокринные и психические расстройства, нарушения работы мочеполовой системы (Эпштейн О.И. и др., 2005; Эпштейн О.И., 2008; Матюшин Г.В., 2009; Мкртумян А.М., 2011; Ганина К.К. и др., 2015; Шиловский И.П. и др., 2015; Яковлева Н.Н. и др., 2015; Castagne V. et al., 2008; Gorbunov E.A. et al., 2015).

Однако механизмы действия препаратов на основе технологически обработанных антител как на молекулярном/клеточном, так и на системном уровнях изучены недостаточно. Во-первых, не в полной мере выявлены физико-химические особенности ТОА, а также отсутствует общепризнанная физическая теория их возникновения. Во-вторых, требуется углубленное изучения связи между экспериментально выявленными молекулярными механизмами ТОА и их клинической эффективностью. В-третьих, с применением самых современных спектральных методов, оказавшихся наиболее адекватными для исследования ТОА, продолжается исследование особенностей технологии высоких разведений - от переноса ТОА на твердую фазу до валидации всего процесса производства и стандартизации готовых лекарственных средств. В связи с этим является актуальным углубленное изучение модифицирующих свойств препаратов ТОА на разных уровнях (Рисунок 1).

исследование фармакологической активности ТОА на экспериментальных моделях у животных Клинические исследование эффективности ТОА

^ исследование механизма действия и фармакологической активность ТОА на культуре клеток

^ исследование действия ТОА на молекулы-мишени

V Исследование физико-химических свойств растворов ТОА

V Исследование физико-химический свойств твердых носителей ТОА

Рисунок 1 - Уровни исследования технологически обработанных антител

Степень разработанности. Несмотря на все достижения современной фармакологии и внедрение биотехнологических открытий в плоскость практи-

ческой медицины для разработки, изучения и производства лекарственных средств, стоит констатировать, что проблема эффективного и безопасного лечения многих заболеваний, в том числе и социально значимых, еще далека от решения (Клиническая фармакология: национальное руководство, 2014; Журавлева М.В. и др., 2015). Это связано с большим количеством сложностей, включая и побочные эффекты, которые накладывают существенные ограничения на применение лекарственных средств, особенно у детей, лиц пожилого возраста и пациентов с сопутствующими заболеваниями (Остроумова О.Д. и др., 2019; УгёоЦак Б., Богоуае 1.Л., 2015; О'Нага К., 2016; Яшс^а М. е1 а1., 2018). Более того, стоимость современных высокоэффективных и узкоспецифичных лекарственных биотехнологических продуктов не позволяет их широко использовать (Л£га1 Н. е1 а1., 2016; Е. е1 а1., 2021). Одним из потенциальных подходов для решения задач, поставленных перед современными учеными-фармакологами, может быть использование направленного физического воздействия на молекулы-мишени, осуществляемого препаратами, полученными в ходе специальной технологической обработки исходной субстанции в виде сочетания последовательного многократного разведения исходного вещества и внешнего ритмичного физического воздействия. Благодаря появлению современных аналитических методов удалось установить, что полученные таким способом технологически обработанные вещества обладают рядом качественных свойств, отсутствующих у раствора исходной субстанции.

Особые физические свойства возникают вследствие сложной макроскопической перестройки разведений, которые должны быть объяснены как классическими, так и квантовыми подходами (БЬсИегЬакоу 1.Л., 2020). Во-первых, приобретенные ТОА новые физико-химические и биологические свойства, отличные как от свойств исходного вещества, так и от свойств исходного растворителя сохраняются длительное время, а модифицирующее действие ТОА хорошо воспроизводимо, что позволяет использовать технологически обработанные вещества для разработки лекарственных средств (Рыжкина И.С. и др., 2015;

Оиёкоу Б.У. е1 а1., 2020а; Оиёкоу Б.У. е1 а1., 2020Ь). Во-вторых, вопреки сло-

11

жившимся представлениям, возможно сохранение молекул исходной субстан-

24

ции даже в высокоразбавленных ТОА (>10 раз), что может быть обусловлено эффектом флотации (Chikramane P.S. et al., 2012; Bell I.R., Schwartz G.E., 2013; Bunkin N.F. et al., 2019; Gudkov S.V. et al., 2019; Bunkin N.F. et al., 2020; Shcherbakov I.A., 2020; Shcherbakov I.A. et al., 2021). Поэтому степень разведения ТОА или концентрация в них исходного вещества не коррелируют с их но-воприобретенными свойствами, и вследствие этого более рационально указывать для ТОА именно эти свойства, например, выраженность модифицирующего действия (в условных единицах). В-третьих, для понимания особых физических свойств ТОА необходимо отметить, что при нанесении на твердый носитель молекулы интактного растворителя испаряются вследствие нагревания, но при этом активность технологически обработанных веществ сохраняется даже при высокотемпературной обработке полученных материалов (Spitsin A.I. et al., 2020). Вероятно, носителем модифицирующей активности при этом является измененная структура твердого носителя, например, лактозы (Baranova A. et al., 2022). В-четвертых, способность ТОА оказывать специфическое воздействие на молекулы исходного вещества, приводящее к модификации их активности, основывается не на химических, а физических процессах и, прежде всего, способности ТОА излучать в миллиметровом диапазоне (Penkov N., Penkova N., 2020; Penkov N., 2021). В связи с этим продукты технологии многократного разведения можно рассматривать как особые физические объекты, обладающие способностью к модифицирующему действию, природа которых на данный момент интенсивно исследуется.

Внедрение ТОА в медицину позволило создать препараты с принципиально новым механизмом действия, которые не блокируют активность той или иной молекулы-мишени, к которой они получены (например, белок S-100, эритропоэтин), а модифицируют ее, оказывая нормализующее, адаптивное действие (Эпштейн О.И., 2013). ТОА обладают терапевтической эффективностью при лечении широкого круга соматических заболеваний, при этом практически

не имеют токсичности и не вызывают привыкания (Афанасьева О.И., Эсаулен-

12

ко Е.В., 2016; Ганина К.К. и др., 2016; Хакимова Г.Р. и др., 2016; Rafalsky V. et al., 2016).

Однако для разработки новых лекарственных средств на основе ТОА требуется проведение с позиций доказательной медицины исследований на разных уровнях организации организма, позволяющих систематизировать и углубить знания о действии препаратов данной группы.

Цель исследования - оценка активности и механизмов действия технологически обработанных антител на различных in vitro и in vivo уровнях исследования для описания подходов к разработке новых лекарственных средств на их основе.

Задачи исследования:

1. Исследовать молекулярные и супрамолекулярные эффекты технологически обработанных антител на примере ТОА к интерферону гамма in vitro.

2. Изучить клеточные эффекты технологически обработанных антител на примере ТОА к интерферону гамма in vitro.

3. Исследовать фармакологическую активность технологически обработанных антител к интерферону гамма на модели вирусной инфекции у мышей.

4. Изучить фармакологическую активность технологически обработанных антител к бета-субъединице рецептора инсулина в доклинических и клинических исследованиях.

5. Исследовать специфичность фармакологического действия технологически обработанных антител.

6. Изучить возможность определения активности технологически обработанных антител с использованием современных иммунохимических методов анализа.

Научная новизна. Описаны основные молекулярно-клеточные и системные фармакологические эффекты ТОА, что позволяет использовать их для разработки новых лекарственных средств. Впервые проведена системная работа, начиная с исследования молекулярных эффектов, заканчивая изменениями, наблюдаемыми в организме, что открывает дополнительные возможности в создании новых терапевтических средств. Так, с использованием спектроскопии ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) показано, что ТОА к интерферону гамма (ИФНу) влияют на конформацию антигена, к которому были получены антитела, модифицируя тем самым активность данного антигена и изменяя его биологические эффекты - улучшение способности взаимодействовать со своим рецептором. Данные молекулярные эффекты ТОА приводят к изменениям на клеточном уровне (продукция рецептор-ассоциированных белков) и в конечном итоге оказывают положительное влияние на течение заболевания - сокращение тяжести течения и смертности экспериментальных мышей, инфицированных вирусом гриппа А в зависимости от введённых животным объемов ТОА. Кроме того, для того, чтобы подчеркнуть универсальность технологии и возможность эффективного использования ТОА не только к лигандам, но и к рецепторам, впервые изучена способность ТОА к бета-субъединице рецептора инсулина регулировать ее активность, показанная на различных уровнях внутриклеточных процессов, ассоциированных с рецептором инсулина (фосфорилирование субъединиц рецептора, продукция белков, ассоциированных с рецептором инсулина); продемонстрирована эффективность препарата в in vivo доклиническом и плацебо-контролируемом клиническом исследованиях. Работа, проведенная с использованием иммунохимических методик (иммуноферментный и иммуно-сенсорный анализы), заключавшаяся в выявлении способности ТОА изменять эффективность взаимодействия антител к ИФНу с ИФНу, во-первых, подтверждает данные ЯМР-исследований, так как изменение конформации ИФНу и может служить основным фактором фиксируемого изменения, а, во-вторых, позволяет разработать методики контроля качества и стандартизации подобных

препаратов. Также впервые с использованием in vitro методик доказана высокая

14

специфичность фармакологического действия ТОА, заключающаяся в способности модифицировать именно антиген - мишень антител, использованных для получения ТОА. Новыми являются данные, показывающие зависимость характера действия ТОА от вводимого в экспериментальную систему объема препарата, что косвенно свидетельствует о дискретном характере активности ТОА.

Теоретическая и практическая значимость работы. Значимость исследования с точки зрения теории состоит в разработке нового научного подхода к пониманию механизмов действия лекарственных средств на основе ТОА, в первую очередь молекулярных триггерных механизмов, лежащих в основе фармакологических эффектов. Получены данные фундаментального характера о механизмах действия ТОА - модифицирующее действие на конформационное состояние мишеней. Существенным вкладом, несомненно, является доказанная на клеточном уровне специфичность модифицирующего действия ТОА, лежащая в основе их фармакологической активности и позволяющая создавать на платформе ТОА препараты, соответствующие требованиям современной доказательной медицины. Полученные результаты позволяют научно обоснованно подойти к разработке принципиально новых таргетных лекарственных средств, способных модифицировать различные биологические пути, ключевые мишени которых могут быть как внеклеточной, так и внутриклеточной локализации, что открывает новые возможности в разработке лекарственных средств с использованием раннее недоступных молекул-мишеней. Кроме того, результаты исследования имеют естественно-научное значение, расширяют современные представления о механизмах действия высокоразбавленных растворов веществ, а также о супрамолекулярных процессах, вовлеченных в реализацию эффектов данных препаратов.

Материалы исследований представлены в Министерство здравоохранения Российской Федерации, а также 17 стран, включая страны Латинской Америки и Азии, в которых получены разрешения на медицинское применение лекарственных средств на основе высокоразбавленных растворов антител.

15

Методология и методы исследования. Согласно поставленным задачам выбраны современные высокоинформативные методические подходы к исследованию препаратов на основе ТОА на различных уровнях: молекулярный, клеточный, организменный.

В качестве объекта исследования были использованы крысы линии Оо1:о-Ка^ай (Парижская колония), мыши ВАЬВ/с и мыши СБ-1. Основные методы исследования: иммуноферментные и иммуносенсорные (изучение модифицирующей активности препаратов на молекулярном уровне - влияние на взаимодействие антител с фармакологическими мишенями изучаемых препаратов), спектральные (изучение конформационных изменений молекулы-мишени препарата), клеточные (изучение влияние препаратов на функциональную активность молекул-мишеней, а также изучение специфичности фармакологического действия препаратов), фармакологические (антидиабетическая активность на модели сахарного диабета II типа у крыс, противовирусная активность на модели гриппа А у мышей, анксиолитическое действие в методике «светлая/темная камера» у мышей), клинические (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование у пациентов с сахарным диабетом I типа), статистический анализ результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Технологически обработанные антитела оказывают непосредственное направленное воздействие на соответствующие молекулы-антигены, изменяя (модифицируя) структурно-функциональные свойства молекул-мишеней.

2. Препараты на основе технологически обработанных антител относятся к патогенетическим лекарственным средствам, так как способны регулировать молекулярно-клеточные процессы, вовлеченные в патогенез заболеваний.

3. Технологически обработанные антитела способны воздействовать на различные мишени (лиганды и рецепторы), в том числе внутриклеточные.

4. Модифицирующая активность препаратов на основе технологически обработанных антител может быть определена с использованием стандартных аналитических методик, способных оценивать взаимодействие антител с антигеном.

5. Технологически обработанные антитела, обладая приобретенными в ходе производственного процесса уникальными физическими свойствами, оказывают специфические биологические эффекты, что позволяет создавать на их основе лекарственные средства в соответствии с требованиями к фармакологическим препаратам.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального и клинического материала, использованием современных методов и методических подходов, высокотехнологичного оборудования, а также адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 5 и 6 Международных конференциях по разработке лекарств и новых методов лечения (Дубай, ОАЭ, 2013, 2014), XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016), Научно-практической конференции Отделения медицинских наук РАН «Перспективы применения релиз-активных препаратов в современной медицинской практике» (Москва, 2017), IV всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2018), 5-м Международном конгрессе по спорным вопросам ревматологии и аутоиммунитета (Флоренция, Италия, 2019), 3-я Всероссийской конференции «Физика водных растворов» (Москва, 2020), Научно-практической конференции «Летняя педиатрическая школа» (Новосибирск, 2020), 12-м Международном конгрессе по аутоиммунитету (Афины,

Греция, 2021), Международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств - традиции и перспективы» (Томск, 2021).

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 13 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для опубликования основных научных результатов диссертаций, в том числе 12 - в научных изданиях, индексируемых в международных реферативных базах данных и системах цитирования (Web of Science и Scopus).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 243 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы о собственных исследованиях и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 606 источников, из них 81 отечественных и 525 зарубежных. Работа иллюстрирована 21 рисунком и содержит 24 таблицы.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современные подходы к фармакологической коррекции заболеваний и

основные проблемы в их применении 1.1.1 Современные принципы противовирусной терапии

Несмотря на наличие огромного арсенала лекарственных средств - а в настоящее время мировая номенклатура лекарств насчитывает 350 тыс. наименований, проблема поиска новых эффективных и безопасных препаратов остается актуальной задачей фармакологии. Основная проблема современной фармакотерапии заключается, прежде всего, в ее низкой эффективности - в лучшем случае (при соблюдении принципов доказательной медицины) она достигает 60%. Кроме этого, в течение последних десятилетий осложнения лекарственной терапии стали одной из главных проблем здравоохранения во всем мире. Они на протяжении длительного времени входят в десятку ведущих причин смертности в США и приводят к смерти 100-200 тыс. пациентов ежегодно (Johnson J.A., Bootman J.L., 1995; Seeger J.D. et al., 1998; Bootman J.L., 2002; Giacomini K.M. et al., 2007; Tefera G.M. et al., 2020). Во Франции в 1997 г. осложнения лекарственной терапии отмечались у 1 317 650 больных, из них в 33% случаев -серьезные, 1,4% - летальные (Imbs J.L. et al., 1999). В США число больных, госпитализированных по поводу побочного действия лекарств, составляет 3,58,8 млн. человек ежегодно (Johnson J.A., Bootman J.L., 1995). В некоторых странах оно достигает 10-20% от общего числа пациентов, находящихся на стационарном лечении, в частности, в Австралии - 16,6%, во Франции - 10-13%, в Великобритании - 10% (UK Department of Health, 2000; Parameswaran Nair N. et al., 2016; Roughead E.E. et al., 2016). Лечение последствий побочного действия лекарств требует дополнительных финансовых затрат (European Medicines Agency, 2014). Некоторые страны тратят на устранение осложнений, связанных с употреблением лекарств, от 5,5-17% до 15-20% своих расходов на здравоохранение (Johnson J.A., Bootman J.L., 1995; UK Department of Health, 2000). Помимо побочных эффектов препаратов, проблемы, связанные с ними, вклю-

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Тарасов Сергей Александрович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альтшулер, Е.П. Получение рекомбинантных антител и способы увеличения их аффинности / Е.П. Альтшулер, Д.В. Серебряная, А.Г. Катруха // Успехи биологической химии. - 2010. - Т. 50. - С. 203-258.

2. Амосова, Е.Н. Потенцированный циклофосфан: экспериментальное исследование действия на развитие опухолевого процесса и эффективность цитостатической терапии / Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина и др. // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2003. Прил. 1. - С. 16-19.

3. Афанасьева, О.И. Взгляд на эффективность релиз-активных противовирусных препаратов в терапии гриппа и ОРВИ через призму доказательной медицины / О.И. Афанасьева, Е.В. Эсауленко // Consilium Medicum. - 2016. - № 3. - С. 18-21.

4. Багирова, Г.Г. Использование артрофоона в лечении заболеваний суставов в амбулаторной практике / Г.Г. Багирова // Актуальные вопросы современной ревматологии. - Материалы областной научно-практической конференции ревматологов. - Оренбург. - 2010. - С. 18-28.

5. Белоус, А.С. Исследование эндотелиопротективных свойств препарата «Импаза» / А.С. Белоус. - Дисс. канд. мед. наук. - Курск. - 2008. - 131 с.

6. Бояджян, А.С. Интерлейкины и хемокины при остром ишемическом инсульте, отягощенном и не отягощенном диабетом / А.С. Бояджян, Э. А. Араке-лова, В.А. Айвазян и др. // Цитокины и воспаление. - 2008. - № 1. - С.41-44.

7. Булгакова, С.В. Инсулин, головной мозг, болезнь Альцгеймера: новые данные / С.В. Булгакова, П.И. Романчук, Е.В. Тренева // Бюллетень науки и практики. - 2020. - Т. 6. - № 3. - С. 96-126.

8. Бухаров, К.Г. Фармакоэкономические аспекты терапии фиксированными комбинациями ингибиторов дипептидилпептидазы-4 с метформином по сравнению с производными сульфонилмочевины с метформином у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: ретроспективный анализ данных федерального ре-

гистра сахарного диабета за период 2010-2017 гг / К.Г. Бухаров, О.К. Викулова, Г.Р. Галстян и др. // Consilium Medicum. - 2020. - Т. 22. - № 4. - С. 18-26.

9. Викулов, Г.Х. Опоясывающий герпес: эпидемиология, клиника, алгоритмы диагностики, лечения и профилактики / Г.Х. Викулов, М.Ю. Максимова, С.Л. Вознесенский // Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 17, № 1. - С. 5-9.

10. Воробьева, Т.М. Потенцированные антитела к морфину: влияние на поведенческие реакции у крыс с морфинной зависимостью / Т.М. Воробьева, О.Г. Берченко, В.В. Гейко и др. // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2002. Прил. 4. -С. 38-39.

11. Воронина, Т.А. Исследование бипатического эффекта галоперидола / Т.А. Воронина, М.В. Белопольская, И.А. Хейфец и др. // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2008. - Т. 145, № 5. - С. 558-560.

12. Гамидов, С.И. Комбинированная терапия эректильной дисфункции / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, А.Ю. Попова // Эффективная фармакотерапия. -2017. - № 32. - С. 12-20.

13. Ганина, К.К. Антиамнестическое действие дивазы и ее компонентов на модели Р-амилоидной амнезии у крыс / К.К. Ганина, Ю.Л. Дугина, Е.С. Жавберт и др. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2016. - № 9. - С. 69-74.

14. Ганина, К.К. Релиз-активные антитела к белку S100 способны корректировать течение экспериментального аллергического энцефаломиелита / К.К. Ганина, Ю.Л. Дугина, Е.С. Жавберт и др. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2015. - № 6. - С. 110-114.

15. Гендон, Ю.З. Свиной грипп Н1Ш/Калифорния - страсти и факты / Ю.З. Гендон // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2010. -№ 4. - С. 105-114.

16. Геппе, Н.А. Эффективность и безопасность применения Анаферона детского и Анаферона для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций: систематический обзор и метаанализ / Н.А. Геппе, А.Л. Заплатников, Е.Г. Кондюрина и др. // РМЖ. Медицинское обозрение. -2021. - Т.5, №5. - С. 335-347.

17. Гетте, И.Ф. Состояние лимфоцитов периферической крови в условиях гипергликемии и действия иммуномодулятора / И.Ф. Гетте, И.Г. Данилова // Российский иммунологический журнал. - 2020. - Т. 23. - № 3. - С. 329-334.

18. Дворецкий, Л.И. Инфекционная патология в клинике внутренних болезней / Л.И. Дворецкий, С.В. Яковлев // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, № 11. - С. 112-119.

19. Дедов, И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. - 10-й выпуск. - М., 2021. - 221 с.

20. Дедов, И.И. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.С. Аметов и др. // Сахарный диабет. - 2011. - Т. 4. - № 6. - С. 6-17.

21. Дедов, И.И. Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром: молекулярные механизмы, ключевые сигнальные пути и определение биомишеней для новых лекарственных средств / И.И. Дедов, В.А. Ткачук, Н.Б. Гусев и др. // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21. - № 5. - С. 364-375.

22. Дедов, И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова и др. // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21. - № 3. - С. 144-159.

23. Дедов, И.И. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова // Сахарный диабет. -2017. - Т. 20. - № 1. - С. 13-41.

24. Емельянова, А.Г. Результаты исследования влияния анаферона детского на жизненный цикл вируса гриппа A/H1N1 in vitro / А.Г. Емельянова, М.В. Никифорова, Е.С. Дон // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2018. - № 3. - С.87-94.

25. Жданов, В.В. Гемопоэтическая активность сверхмалых доз антител к эритропоэтину / В.В. Жданов, Е.В. Удут, Л.А. Гурьянцева и др. // Материалы конференции «Актуальные проблемы фармакологии». - Томск, 2004. - С. 5860.

26. Журавлева, М.В. Эффективность и безопасность применения лекарственных средств: значение и возможности клинической фармакологии / М.В. Журавлева, В.Г. Кукес, А.Б. Прокофьев и др. // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2015. - № 2. - С. 20-24.

27. Заплатников, А.Л. Результаты международного многоцентрового исследования релиз-активных антител к интерферону гамма в лечении гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей / А.Л. Заплатников, Б.М. Бло-хин, Н.А. Геппе и др. // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2019. - №8. - С.18-24.

28. Зырянов, С.К. Фармакотерапия острых респираторных инфекций, вызванных вирусами гриппа // С.К. Зырянов, О.И. Бутранова, Д.С. Гайдай, К.Л. Кры-шень // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93. - №1. - С 114-124.

29. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 976 с.

30. Куприянов, Ю.А. Опыт применения препарата Афалаза для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы без предшествовавшей терапии / Ю.А. Куприянов, П.И. Раснер, И.М. Рохликов и др. // Урология. - 2019. - № 3. - С. 36-42.

31. Леонова, М.В. Эволюция полипрагмазии: соответствующая и проблемная полипрагмазия, выбор правильной стратегии и тактики / М.В. Леонова // Медицинский совет. - 2021. - № 14. - С. 150-157.

32. Мазанкова, Л.Н. Инфекционные заболевания у детей: роль в возникновении соматической патологии / Л.Н. Мазанкова, К.И. Григорьев // Детские инфекции. - 2013. - Т. 12. - № 3. - С. 5-8.

33. Максименя, Г.Г. Особенности течения, профилактика и лечение герпетических инфекций в период беременности / Г.Г. Максименя // Медицинский журнал. - 2021. - Т. 78. - № 4. - С. 17-24.

34. Матюшин, Г.В. Опыт применения анксиолитического средства в терапии больных с экстрасистолией и пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями / Г.В. Матюшин, В.В. Юрин, С.Е. Головенкин и др. // Лечащий врач. - 2009. - № 2. - С. 76-78.

35. Мирошников, Я.О. Влияние препарата Импаза на активность конститутивной NO-синтазы кавернозной крови у пациентов с эректильной дисфункцией смешанного генеза / Я.О. Мирошников // Здоровье мужчины. - 2004. - Т.4, № 11. - С. 93-94.

36. Мкртумян, А.М. Субетта - новый активатор рецептора инсулина / А.М. Мкртумян, Л.В. Егшатян // Эффективная фармакотерапия. - 2019. - Т. 15. - № 12. - С. 12-17.

37. Мкртумян, А.М. Эндоканнабиноидная система как терапевтическая мишень Диетрессы - нового препарата для лечения ожирения / А.М. Мкртумян // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2011. - № 5. - С. 2-10.

38. Насонов, Е.Л. Фармакотерапия / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев, Н.Г. Клюквина. В кн.: Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

39. Неймарк, А.И. Использование импазы в лечении эректильной дисфункции у пациентов с гипертонической болезнью и ИБС / А.И. Неймарк, Р.Т. Алиев, Н.И. Музалевская и др. // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2009. - Т. 148, № 8, Приложение. - С. 76-79.

40. Околышева, Н.В. Клинико-вирусологическая характеристика герпесви-русных инфекций и эффективность иммуномодулирующей терапии у детей раннего возраста с острой репираторной вирусной инфекцией: дис... канд. мед. наук / Н.В. Околышева. - М., 2017. - 195 с.

41. Оксанич, А.С. Рекомбинантные антитела в противовирусной терапии:

достижения и перспективы / А.С. Оксанич, А.А. Никонова, В.В. Зверев //

184

Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2018. - № 6. - С. 114-123.

42. Остроумова, О.Д. Антипсихотики: особенности нежелательных побочных реакций у лиц пожилого и старческого возраста / О.Д. Остроумова, И.В. Голо-бородова, Р.И. Исаев и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2019. - Т. 119. - № 2. - С. 105-117.

43. Павлов, И.Ф. Поведенческие эффекты потенцированных форм морфина / И.Ф. Павлов, О.И. Эпштейн // Бюллетень сибирского отделения РАМН. - 1999. - №1(91). - С.92-94.

44. Пекарева, Е.В. Роль апоптоза в патогенезе сахарного диабета 1 типа / Е.В. Пекарева, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. - 2010. - Т. 13. -№ 1. - С. 45-49.

45. Петров, С.И. Потенцированные растворы: влияние на сигнал ртути (II) в инверсионной вольтамперометрии / С.И. Петров, О.И. Эпштейн // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Прил.1. - С.6-9.

46. Попонина, Т.М. Лечение хронической сердечной недостаточности с использованием сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина II / Т.М. Попонина, Е.С. Нолль, Ю.С. Попонина и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - Т. 4, № 2. - С. 86-92.

47. Рыжкина, И.С. Самоорганизация и физико-химические свойства водных растворов антител к интерферону-гамма в сверхвысоком разведении / И.С. Рыжкина, Л.И. Муртазина, Ю.В. Киселева, А.И. Коновалов // Доклады Академии наук. - 2015. - Т. 462(2). - С.185-189.

48. Сорокина, Ю.А. Гипогликемия и гипергликемия: потенциальные риски полипрагмазии при сахарном диабете 2-го типа в госпитальных условиях / Ю.А. Сорокина, О.В. Занозина, Л.В. Ловцова и др. // Медицинский совет. -2018. - № 4. - С. 112-115.

49. Спасов, А.А. Исследование антидиабетической активности нового препарата сверхмалых доз антител на модели стрептозотоцинового диабета у

крыс / А.А. Спасов, М.П. Самохина, И.Л. Хейфец и др. // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2007. - Т. 144. - № 7. - P. 50-53.

50. Спасов, А.А. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа / A.A Спасов, В.И. Петров, Н.И. Чепляева и др. // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. - 2013. -№ 2. - С. 43-49.

51. Сыроешкин, А.В. Лекарственные препараты на основе релиз-активных антител / А.В. Сыроешкин, М.В. Никифорова, А.М. Колдина и др. // Справочник поликлинического врача. - 2018. - № 3. - С.25-30.

52. Сыроешкин, А.В. Природа релиз-активности с точки зрения биофизики /

A.В. Сыроешкин // Участковый педиатр. - 2018. - №3. - С. 12-13.

53. Сычев, Д.А. Полипрагмазия: взгляд клинического фармаколога / Д.А. Сычев, В.А. Отделенов, Н.М. Краснова, Е.С. Ильина // Терапевтический архив. - 2016. - № 12. - С. 94-102.

54. Тарадин, Г.Г. Современные представления о фармакотерапии псориати-ческого артрита / Г.Г. Тарадин, Н.Т. Ватутин, Д.В. Антоненко, А.С. Смирнова // Современная ревматология. - 2015. - Т. 9. - № 4. - С. 83-91.

55. Тарасов, С.А. Экспериментальная фармакология анаферона детского: спектр противовирусной активности и механизмы действия: дисс. канд. мед. наук / С.А. Тарасов. - Томск, 2012. - 142 с.

56. Титович, Е.В. Прогнозирование сахарного диабета 1 типа в семьях больных (проспективное 16-летнее наблюдение). Акцент на будущее / Е.В. Титович, Т.Л. Кураева, О.Н. Иванова и др. // Сахарный диабет. - 2014. - Т. 17. -№ 3. - С. 83-89.

57. Фадеев, В.В. Ранняя комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа: потенцирование сахароснижающих эффектов или патогенетический подход? /

B.В. Фадеев // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16. - № 25. - С. 50-55.

58. Хакимова, Г.Р. Спектр фармакологических эффектов антител к белку S100 в релизактивной форме и механизмы их реализации / Г.Р. Хакимова, Т.А.

Воронина, Ю.Л. Дугина и др. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2016. - № 4. - С. 100-113.

59. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. - Издательство: Гэотар-Медиа, 2010. - 752 с.

60. Хейфец, И.А. Изучение гипогликемической активности субетты и росиг-литазона на модели стрептозотоцинового диабета у крыс / И.А. Хейфец, А.А. Спасов, М.П. Воронкова // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2012. - Т. 153. - № 1. -С. 62-64.

61. Хрянин, А.А. Современные перспективы лечения генитального герпеса / А.А. Хрянин, О.В. Решетников // Медицинский Совет. - 2019. - № 13. - С. 8084.

62. Шварц, В.Я. Двойственная роль интерлейкина-6 в развитии инсулинрези-стентности / В.Я. Шварц // Патол. физиол. эксперим. терапия. - 2010. - № 1. -С. 40-47.

63. Шиловский, И.П. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата «Эргоферон» / И.П. Шиловский, Г.В. Корнилова, М.Р. Хаитов // Иммунология. - 2012. - Т. 33. - № 3. - С. 144-148.

64. Шиловский, И.П. Способность препарата Эргоферон подавлять инфицирующую активность респираторно-синцитиального вируса in vitro / И.П. Шиловский, М.С. Прозорова, М.Р. Хаитов // Иммунология. - 2015. - Т. 36. - № 4. - С. 216-219.

65. Ших, Е.В. Спонтанная и индуцированная секреция провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и синдромом диабетической стопы / Е.В. Ших, Н.А. Петунина, Л.В. Недосугова и др. // Сахарный диабет. - 2020. - Т. 23. - № 3. - С. 210-222.

66. Шубникова, Е.В. О зарегистрированных в постмаркетинговый период нежелательных реакциях лекарственных средств / Е.В. Шубникова, М.А. Дармостукова, Т.М. Букатина и др. // Безопасность и риск фармакотерапии. -2019. - № 1. - С.15-22.

67. Щербаков, И.А. Влияние постоянного магнитного поля на некоторые физико-химические свойства водных растворов / И.А. Щербаков, И.В. Баймлер, С.В. Гудков и др. // Доклады Российской академии наук. Физика, технические науки. - 2020. - Т.493(1). - С.34-37.

68. Эпштейн, О.И. Нейрофизиологические механизмы фармакологических эффектов потенцированных («гомеопатизированных») антител к мозгоспеци-фическому белку S-100 // автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Томск. - 1999. - 24 с.

69. Эпштейн, О.И. Релиз-активность (современный взгляд на гомеопатию и негомеопатию) / О.И. Эпштейн. - М.: Изд-во РАМН, 2017. - 44 с.

70. Эпштейн, О.И. Влияние различных разведений потенцированных антител к мозгоспецифическому белку Б-100 на динамику посттетанической потенциа-ции в переживающих срезах гиппокампа / О.И. Эпштейн, Н.А. Береговой, Н.С. Сорокина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1999а. - Т.127, № 3. - С.317-320.

71. Эпштейн, О.И. Влияние потенцированной формы антител к мозгоспеци-фическому белку S-100 на интегративную деятельность мозга / О.И. Эпштейн, Т.М. Воробьева, О.Г. Берченко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999Ь. - Т.127, № 5. - С.547-549.

72. Эпштейн, О.И. Влияние гомеопатических доз антител к антигену S-100 на электрические характеристики нейрональных мембран / О.И. Эпштейн, Х.Л. Гайнутдинов, М.Б. Штарк // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999с. - Т.127, № 4. - С.466-467.

73. Эпштейн, О.И. Дозозависимость эффектов и специфичность действия сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам / О.И. Эпштейн, Е.Ю. Шерстобоев, А.В. Мартюшев-Поклад и др. // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2004. - Т. 137, № 5. - С. 527-529.

74. Эпштейн, О.И. Исследование бипатического эффекта феназепама / О.И. Эпштейн, Т.А. Воронина, Г.М. Молдавкин и др. // Бюлл. эксперим. биол. мед. -2007а. - Т. 144, № 10. - С. 417-419.

75. Эпштейн, О.И. Релиз-активность - от феномена до создания новых лекарственных средств / О.И. Эпштейн // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2012. -Т. 154, № 7. - С. 62-67.

76. Эпштейн, О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования) / О.И. Эпштейн. - М. Изд-во РАМН, 2008. - 336 с.

77. Эпштейн, О.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций: дисс. ...докт. мед. наук / О.И. Эпштейн. - Томск, 2003. -352 с.

78. Эпштейн, О.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций / О.И. Эпштейн, М.Б. Штарк, А.М. Дыгай и др. - М. Изд-во РАМН, 2005. - 226 с.

79. Эпштейн, О.И. Феномен релиз-активности и гипотеза «пространственного» гомеостаза / О.И. Эпштейн // Успехи физиологических наук. - 2013. - Т. 44, № 3. - С. 54-76.

80. Эпштейн, О.И. Экспериментальная и клиническая фармакология препаратов сверхмалых доз антител / О.И. Эпштейн, С.А. Сергеева, Ю.Л. Дугина и др. // Вестник международной Академии наук. - 2008. - № 1. - С. 11 -17.

81. Яковлева, Н.Н. Анксиолитическое и антидепрессивное действие препаратов «диваза» и «бризантин» / Н.Н. Яковлева, Т.А. Воронина, Н.И. Суслов и др. // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2015. - Т. 159. - № 6. - С. 727-730.

82. Achari, A.E. Adiponectin, a Therapeutic Target for Obesity, Diabetes, and Endothelial Dysfunction / A.E. Achari, S.K. Jain // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. -№ 6. - pii: E1321.

83. Acharya, A.B. Systemic Cytokines in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Periodontitis / A.B. Acharya, S. Thakur, M.V. Muddapur, R.D. Kulkarni // Curr. Diabetes Rev. - 2018. - Vol. 14. - № 2. - P. 182-188.

84. Acharya, T. Cardiovascular outcome trials of the newer anti-diabetic medications / T. Acharya, P. Deedwania // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2019. - Vol. 62. - № 4. - P. 342-348.

85. Adela, R. Hyperglycaemia enhances nitric oxide production in diabetes: a study from South Indian patients / R. Adela, S.K. Nethi, P.K. Bagul et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - № 4:e0125270.

86. Afzal, H. Role of Biotechnology in Improving Human Health / H. Afzal, K. Zahid, Q. Ali et al. // J. Mol. Biomark. Diagn. - 2016. - № 8. - P. 309-316.

87. Ahern, F. Determining the frequency and preventability of adverse drug reaction-related admissions to an Irish University Hospital: a cross-sectional study / F. Ahern, L.J. Sahm, D. Lynch, S. McCarthy // Emerg. Med. J. - 2014. - Vol. 31. - № 1. - P. 24-29.

88. Ahmad, A. Current Updates on Trastuzumab Resistance in HER2 Overexpress-ing Breast Cancers / A. Ahmad // In Advances in Experimental Medicine and Biology; Springer: Cham, Switzerland. - 2019. - Vol. 1152. - P. 217-228.

89. Ahmed, S. Pharmacogenomics of Drug Metabolizing Enzymes and Transporters: Relevance to Precision Medicine / S. Ahmed, Z. Zhou, J. Zhou, S.Q. Chen // Genomics Proteomics Bioinformatics. - 2016. - № 5. - P. 298-313.

90. Aithal, A. The Concept of Ideal Drug & its Realization Opportunity using Nanopharmaceutical Research Scenario / A. Aithal, P.S.Aithal // International Journal of Health Sciences and Pharmacy (IJHSP). - 2018. - Vol. 2. - № 2. - P. 11-26.

91. Akbari, M. IL-6 signalling pathways and the development of type 2 diabetes / M. Akbari, V. Hassan-Zadeh // Inflammopharmacol. - 2018. - Vol. 26. - № 3. - P. 685-698.

92. Alanazi, M.A. A systematic review of the prevalence and incidence of prescribing errors with high-risk medicines in hospitals / M.A. Alanazi, M.P. Tully, P.J. Lewis // J. Clin. Pharm. Ther. - 2016. - Vol. 41. - № 3. - P. 239-245.

93. Alcamo, A.M. Successful Use of Cidofovir in an Immunocompetent Child With Severe Adenoviral Sepsis / A.M. Alcamo, M.S. Wolf, L.J. Alessi et al. // Pediatrics. - 2020. - Vol. 145. - № 1. - P. e20191632.

94. Algarni, M. A mixed-methods systematic review of the prevalence, reasons, associated harms and risk-reduction interventions of over-the-counter (OTC) medi-

eines misuse, abuse and dependence in adults / M. Algarni, M.A. Hadi, A. Yahy-ouche et al. // J. Pharm. Policy Praet. - 2021. - Vol. 14. - P. 76.

95. Alipourfard, I. TNF-a Downregulation Modifies Insulin Receptor Substrate 1 (IRS-1) in Metabolic Signaling of Diabetic Insulin-Resistant Hepatoeytes / I. Alipourfard, N. Datukishvili, D. Mikeladze // Mediators of Inflammation. - 2019. - Vol. 2019. - Article ID 3560819, 6 pages.

96. Allocca, M. Biologic Therapies in Ulcerative Colitis: Primi Inter Pares? / M. Allocca, G. Fiorino, D. Gilardi et al. // Curr. Drug Targets. - 2019. - Vol. 19. - № 7. - P. 748-756.

97. Alomar, M.J. Factors affecting the development of adverse drug reactions (Review article) / M.J. Alomar // Saudi Pharm. J. - 2014. - Vol. 22. - № 2. - P. 83-94.

98. Al-Romaiyan, A. A novel Gymnema sylvestre extract protects pancreatic beta-cells from cytokine-induced apoptosis / A. Al-Romaiyan, B. Liu, S. Persaud, P. Jones // Phytother. Res. - 2020. - Vol. 34. - P. 161-172.

99. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2021 // Diabetes Care. - 2021. - Vol. 38. - Suppl. 1. - S.73-S84.

100. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2018 // J. Clin. Appl. Res. Educ. - 2018. - Vol. 41. - Suppl. 1. - S.73-S85.

101. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2014 // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37. - Suppl. 1. - S.14-80.

102. Amin, K. Levels of cytokines and GADA in type I and II diabetic patients / K. Amin, S.H. Qadr, R.H. Hussein et al. // Primary Care Diabetes. - 2020. - Vol. 14. -Iss. 1. - P. 61-67.

103. Anagnostis, P. The effect of antidiabetic medications on the cardiovascular system: a critical appraisal of current data / P. Anagnostis, P. Siolos, K. Christou et al. // Hormones. - 2018. - Vol. 17. - P. 83-95.

104. Andersen, K.G. The proximal origin of SARS-CoV-2 / K.G. Andersen, A. Rambaut, W.I. Lipkin et al. // Nat. Med. - 2020. - Vol. 26. - P. 450-452.

105. Andrei, G. Advances and Perspectives in the Management of Varicella-Zoster

Virus Infections / G. Andrei, R. Snoeck // Molecules. - 2021. - Vol. 26. - P. 1132.

191

106. Andrei, G. Advances and Perspectives in the Management of Varicella-Zoster Virus Infections / G. Andrei, R. Snoeck // Molecules. - 2021a. - Vol. 26. - № 4. - P. 1132.

107. Anju, V. Inflammatory markers in Type II Diabetes mellitus / V. Anju, N.S. Asha, T.M. Celine, D. Prasanna // The Pharma Innovation Journal. - 2015. - Vol. 4. - № 7. - P. 64-66.

108. Apovian, C.M. Body Weight Considerations in the Management of Type 2 Diabetes / C.M. Apovian, J. Okemah, P.M. O'Neil // Adv. Ther. - 2019. - Vol. 36. - P. 44-58.

109. Appili Therapeutics Provides Update on Phase 3 PRESECO Clinical Trial Evaluating Avigan®/Reeqonus™ // Appili Therapeutics. - 2021. - 12 November.

110. Arias-Pinilla, G.A. Therapeutic Application of Monoclonal Antibodies in Pancreatic Cancer: Advances, Challenges and Future Opportunities / G.A. Arias-Pinilla, H. Modjtahedi // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13. - № 8. - P. 1781.

111. Ascef, B.O. Equivalence and switching between biosimilars and reference molecules in rheumatoid arthritis: protocol for a systematic review and meta-analysis / B.O. Ascef, M.O. Almeida, A.C. de Medeiros Ribeiro et al. // Syst. Rev. - 2021. -Vol. 10. - P. 205.

112. Asgari, S. Severe viral respiratory infections in children with IFIH1 loss-of-function mutations / S. Asgari, L.J. Schlapbach, S. Anchisi et al. // PNAS. - 2017. -Vol. 114. - № 31. - P. 8342-8347.

113. Atzeni, F. Concerns about the safety of anti-TNF agents when treating rheumatic diseases / F. Atzeni, V. Nucera, E. Gerratana et al. // Expert Opin. Drug Saf. - 2020. - Vol. 19. - № 6. - P. 695-705.

114. Avshalumov, A. A new information technology for system diagnosis of functional activity of human organs / A. Avshalumov, K.V. Sudakov, G.F. Filaretov // Biomed. Eng. - 2006. - Vol. 40. - P. 120-124.

115. Awwad, S. Overview of Antibody Drug Delivery / S. Awwad, U. Angkawinit-wong // Pharmaceutics. - 2018. - Vol. 10. - № 3. - P. 83.

116. Ayalew, M.B. Self-medication practice in Ethiopia: a systematic review / M.B. Ayalew Patient // Prefer. Adherence. - 2017. - № 11. - P. 401-413.

117. Azzari, C. Epidemiology and prevention of respiratory syncytial virus infections in children in Italy / C. Azzari, E. Baraldi, P. Bonanni et al. // Ital. J. Pediatr. -2021. - Vol. 47. - P. 198.

118. Bagheri, A. Interferon-inducer antivirals: Potential candidates to combat COVID-19 / A. Bagheri, S.M.I. Moezzi, P. Mosaddeghi et al. // Int. Immunopharma-col. - 2021. - Vol. 91. - P. 107245.

119. Baker, D. The Irony of Humanization: Alemtuzumab, the First, But One of the Most Immunogenic, Humanized Monoclonal Antibodies / D. Baker, L. Ali, G. Saxena et al. // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 124.

120. Baldassari, L.E. Daclizumab: Development, Clinical Trials, and Practical Aspects of Use in Multiple Sclerosis / L.E. Baldassari, J.W. Rose // Neurotherapeutics. -2017. - № 4. - P. 842-858.

121. Baranova, A. Optical properties of crystalline lactose fluidized with dilutions of various substances in the terahertz frequency range / A. Baranova, A. Lykina, D. Antonova, O. Smolyanskaya // Pharmaceutics. - 2022. - Vol. 14, № 1. - P. 32.

122. Barlow, P. COVID-19 and the collapse of global trade: build-ing an effective public health response / P. Barlow, M.C. van Schalkwyk, M. McKee et al. // Lancet Planet Health. - 2021 - Vol. 5. - № 2. - P. 102-107.

123. Barrett, E.J. Diabetic Microvascular Disease: An Endocrine Society Scientific Statement / E.J. Barrett, Z. Liu, M. Khamaisi et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2017. - Vol. 102. - № 12. - P. 4343-4410.

124. Bashir, H. Role of inflammatory mediators (TNF-a, IL-6, CRP), biochemical and hematological parameters in type 2 diabetes mellitus patients of Kashmir, India / H. Bashir, S. Ahmad Bhat, S. Majid et al. // Int. J. Endocrinol. - 2020. - Vol. 34. - P. 5.

125. Batista, T.M. Defining the underlying defect in insulin action in type 2 diabetes / T.M. Batista, N. Haider, C.R. Kahn // Diabetologia. - 2021. - Vol. 64. - P. 9941006.

126. Baymler, I.V. Concentration Dependences of Molecular Oxygen and Hydrogen in Aqueous Solutions / I.V. Baymler, S.V. Gudkov, R.M. Sarimov et al. // Doklady Physics. - 2020. - Vol. 65(1). - P. 5-7.

127. Bell, I.R. Adaptive network nanomedicine: an integrated model for homeopathic medicine / I.R. Bell, G.E. Schwartz // Frontiers in bioscience (Scholar edition). - 2013. - Vol.5. - P.685-708.

128. Ben-Sahra, I. mTORC1 signaling and the metabolic control of cell growth / I. Ben-Sahra, B.D. Manning // Curr. Opin. Cell Biol. - 2017. - Vol. 45. - P. 72-82.

129. Bhansali, S. Alterations in Mitochondrial Oxidative Stress and Mitophagy in Subjects with Prediabetes and Type 2 Diabetes Mellitus / S. Bhansali, A. Bhansali, R. Walia et al. // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2017. - № 8. - P. 347.

130. Blahova, J. Pharmaceutical Drugs and Natural Therapeutic Products for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus / J. Blahova, M. Martiniakova, M. Babikova et al. // Pharmaceuticals. - 2021. - Vol. 14. - P. 806.

131. Blanter, M. Genetic and Environmental Interaction in Type 1 Diabetes: a Relationship Between Genetic Risk Alleles and Molecular Traits of Enterovirus Infection? / M. Blanter, H. Sork, S. Tuomela et al. // Curr. Diab. Rep. - 2019. - Vol. 19. -P. 82.

132. Blau, D.M. Deaths Attributed to Respiratory Syncytial Virus in Young Children in High-Mortality Rate Settings: Report from Child Health and Mortality Prevention Surveillance (CHAMPS) / D.M. Blau, V.L. Baillie, T. Els et al. // Clin. Infect. Dis. - 2021. - Vol. 73. - Iss. Suppl 3. - P. S218-S228.

133. Blonde, L. Combination Glucose-Lowering Therapy Plans in T2DM: Case-Based Considerations / L. Blonde, S. Dipp, D. Cadena // Adv. Ther. - 2018. - Vol. 35. - P. 939-965.

134. Bloom, D.E. Emerging infectious diseases: a proactive approach / D.E. Bloom, S. Black, R. Rappuoli // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2017. - Vol. 114. - P. 40554059.

135. Bobrovnik, S.A. Dynamics of the interaction of monoclonal antibodies with

antigens immobilized on plates / S.A. Bobrovnik // Ukr. Biokhim. Zh. - 1998. - Vol.

194

70. - № 3. - P. 118-128 (in Russian).

136. Boni, V. The Resurgence of Antibody Drug Conjugates in Cancer Therapeutics: Novel Targets and Payloads / V. Boni, M.R. Sharma, A. Patnaik // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. - 2020. - Vol. 40. - P. 1-17.

137. Bootman, J.L. Drug-related morbidity and mortality: an economic and clinical perspective / J.L. Bootman // Manag. Care. - 2002. - 2 Suppl. - P. 12-15.

138. Bouhnik, Y. Efficacy of adalimumab in patients with Crohn's disease and symptomatic small bowel stricture: a multicentre, prospective, observational cohort (CREOLE) study / Y. Bouhnik, F. Carbonnel, D. Laharie et al. // Gut. - 2018. - Vol. 67. - № 1. - P. 53-60.

139. Bourchany, A. Optimization of biologics to reduce treatment failure in inflammatory bowel diseases / A. Bourchany, C. Gilletta De Saint-Joseph, A. Breton et al. // Curr. Opin. Pharmacol. - 2020 - Vol. 54. - P. 51-58.

140. Brilhante, A.J.V.C. Multifactorial Basis and Therapeutic Strategies in Metabolism-Related Diseases / A.J.V.C. Brilhante, M.F. Terra, M. García-Arévalo, A.C.M. Figueira // Nutrients. - 2021. -Vol. 13. - P. 2830.

141. Bruder, D. Cellular immunity and lung injury in respiratory virus infection / D. Bruder, A. Srikiatkhachorn, R.I. Enelow // Viral. Immunol. - 2006. - Vol. 19. - P. 147-155.

142. Bruskov, V.I. Formation of the Reactive Species of Oxygen, Nitrogen, and Carbon Dioxide in Aqueous Solutions under Physical Impacts / V.I. Bruskov, A.V. Chernikov, V.E. Ivanov, E.E. Karmanova, C.V. Gudkov // Physics of Wave Phenomena. - 2020. - Vol. 28(2). - P.103-106.

143. Bryan-Marrugoa, O.L. History and progress of antiviral drugs: From acyclovir to direct-acting antiviral agents (DAAs) for Hepatitis C / O.L. Bryan-Marrugoa, J. Ramos-Jiménezb, H. Barrera-Saldañaa // Medicina Universitaria. - 2015. - Vol. 17. -№ 68. - P. 131-194.

144. Bunkin, N.F. The new concepts in the optical breakdown of transparent liquids / N.F. Bunkin, F.V. Bunkin // Laser Physics. - 1993. - Vol. 3(1). - P.63-78.

145. Bunkin, N.F. The physical nature of mesoscopic inhomogeneities in highly diluted aqueous suspensions of protein particles / N.F. Bunkin, A.V. Shkirin, N.V. Penkov et al. // Physics of Wave Phenomena. - 2019. - Vol. 27(2). - P.102-112.

146. Bunkin, N.F. Shaking-Induced Aggregation and Flotation in Immunoglobulin Dispersions: Differences between Water and Water-Ethanol Mixtures / N.F. Bunkin, A.V. Shkirin, B.W. Ninham et al. // ACS omega. - 2020. - Vol. 5. - № 24. - P. 14689-14701.

147. Burrack, A.L. T Cell-Mediated Beta Cell Destruction: Autoimmunity and Allo-immunity in the Context of Type 1 Diabetes / A.L. Burrack, T. Martinov, B.T. Fife // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2017. - № 8. - P. 343.

148. Callhoff, J. Efficacy of TNFa blockers in patients with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondylarthritis: a meta-analysis / J. Callhoff, J. Sieper, A. Weiß et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 74. - № 6. - P. 1241.

149. Carey, C.M. Recurrent Loss-of-Function Mutations Reveal Costs to OAS1 Antiviral Activity in Primates / C.M. Carey, A.A. Govande, J.M. Cooper et al. // Cell Host Microbe. - 2019. - Vol. 25. - № 2. - P. 336-343.

150. Carter, P. Next generation antibody drugs: pursuit of the "high-hanging fruit" / P. Carter, G. Lazar // Nat. Rev. Drug Discov. - 2018. - Vol. 17. - P. 197-223.

151. Casanova, V. Antiviral therapeutic approaches for human rhinovirus infections / V. Casanova, F.H. Sousa, C. Stevens, P.G. Barlow // Future Virol. - 2018. - Vol. 13. - № 7. - P. 505-518.

152. Castagne, V. Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat / V. Castagne, M. Lemaire, I. Kheyfets et al. // J. Pharm. Pharmacol. - 2008. - Vol. 60. - № 3. - P. 309-316.

153. Castelli, M.S. The pharmacology and therapeutic applications of monoclonal antibodies / M.S. Castelli, P. McGonigle, P.J. Hornby // Pharmacol. Res. Perspect. -2019. - Vol. 7. - № 6. - e00535.

154. Catalano, K.J. Insulin Resistance Induced by Hyperinsulinemia Coincides with a Persistent Alteration at the Insulin Receptor Tyrosine Kinase Domain / K.J. Catalano, B.A. Maddux, J. Szary et al. // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - № 9. - e108693.

196

155. Cenciarelli, O. Ebola virus disease 2013-2014 outbreak in West Africa: an analysis of the epidemic spread and response / O. Cenciarelli, S. Pietropaoli, A. Mal-izia et al. // Int. J. Microbiol. - 2015. - Vol. 2015. - P. 769121.

156. Cerebrolysin, 2022 URL:

https://www.mims.com/philippines/drug/info/cerebrolysin?type=full

157. Chamberlain, J.J. Diagnosis and Management of Diabetes: Synopsis of the 2016 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes / J.J. Chamberlain, A.S. Rhinehart, C.F. Shaefer Jr., A. Neuman // Ann. Intern. Med. -2016. - Vol. 164. - № 8. - P. 542-552.

158. Chaudhury, A. Clinical Review of Antidiabetic Drugs: Implications for Type 2 Diabetes Mellitus Management / A. Chaudhury, C. Duvoor, V.S. Reddy Dendi // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2017. - № 8. - P. 6.

159. Chemaly, R.F. In vitro comparison of currently available and investigational antiviral agents against pathogenic human double-stranded DNA viruses: A systematic literature review / R.F. Chemaly, J.A. Hill, S. Voigt et al. // Antiviral Res. - 2019.

- Vol. 163. - P. 50-58.

160. Chen, H. Mechanism of ganciclovir-induced chain termination revealed by resistant viral polymerase mutants with reduced exonuclease activity / H. Chen, G.P. Beardsley, D.M. Coen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 111. - № 49. -P. 17462-174467.

161. Chen, X. Efficacy and safety of bevacizumab in elderly patients with advanced colorectal cancer: A meta-analysis / X. Chen, Y. Chen, X. Cai et al. // J. Cancer Res. Ther. - 2017. - Vol. 13. - Iss. 5. - P. 869-877.

162. Chikramane, P. Why extreme dilutions reach non-zero asymptotes: a nanopar-ticulate hypothesis based on froth flotation / P. Chikramane, D. Kalita, A. Suresh et al. // Langmuir: the ACS journal of surfaces and colloids. - 2012. - Vol. 28. - № 45.

- P. 15864-15875.

163. Chiu, M.L. Antibody Structure and Function: The Basis for Engineering Therapeutics / M.L. Chiu, D.R. Goulet, A. Teplyakov, G.L. Gilliland // Antibodies (Basel). - 2019. - Vol. 8. - № 4. - P. 55.

164. Choi, C.H.J. How does obesity lead to insulin resistance? / C.H.J. Choi, P. Cohen // Elife. - 2017. - Vol. 14. - № 6. - pii: e33298.

165. Choi, H.M. Multifaceted Physiological Roles of Adiponectin in Inflammation and Diseases / H.M. Choi, H.M. Doss, K.S. Kim // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21.

- № 4. - P. 1219.

166. Choudhry, A. Safety evaluation of adenovirus type 4 and type 7 vaccine live, oral in military recruits / A. Choudhry, J. Mathena, J.D. Albano et al. // Vaccine. -2016. - Vol. 34. - P. 4558-4564.

167. Chowell, G., Characterizing the epidemiology of the 2009 influenza A/H1N1 pandemic in Mexico / G. Chowell, S. Echevarria-Zuno, C. Viboud et al. // PLoS Med.

- 2011. - Vol. 8. - e1000436.

168. Chu, X. Effects of chronic treatment with the eNOS stimulator Impaza on penis length and sexual behaviors in rats with a high baseline of sexual activity / X. Chu, E.S. Zhavbert, J.L. Dugina et al. // Int. J. Impot. Res. - 2014. - Vol. 26. - № 1. - P. 35-40. Retraction in: Int J Impot Res. 2019 Sep;33(6):666.

169. Chu, X. Sexual incentive motivation in old male rats: the effects of sildenafil and a compound (Impaza) stimulating endothelial NO synthase / X. Chu, A. Agmo // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2008. - Vol. 89. - № 2. - P. 209-217.

170. Chu, X. Sildenafil and a compound stimulating endothelial NO synthase modify sexual incentive motivation and copulatory behavior in male Wistar and Fisher 344 rats / X. Chu, E.S. Zhavbert, J.L. Dugina et al. // J. Sex. Med. - 2008. -Vol. 5. - № 9. - P. 2085-2099.

171. Chuchkov, K. Modifications on the heterocyclic base of ganciclovir, penciclovir, acyclovir - syntheses and antiviral properties / K. Chuchkov, R. Chayrov, A. Hinkov et al. // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 2020. - Vol. 39. - № 7. - P. 979-990.

172. Cieslak, Mar. Role of purinergic signalling and proinflammatory cytokines in diabetes / Mar. Cieslak, Mic. Cieslak // Clin. Diabetol. - 2017. - Vol. 6. - № 3. - P. 90-100.

173. Classification of diabetes mellitus. Geneva: World Health Organization; 2019. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

174. Cochrane, V. Leptin-induced Trafficking of KATP Channels: A Mechanism to Regulate Pancreatic ß-cell Excitability and Insulin Secretion / V. Cochrane, S.L. Shyng // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20. - № 11. - P. 2660.

175. Colosia, A.D. The epidemiology of medically attended respiratory syncytial virus in older adults in the United States: A systematic review / A.D. Colosia, J. Yang, E. Hillson et al. // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - № 8. - e0182321.

176. Costal, B. Exploration of mice in a black and white test box: validation as a model of anxiety / B. Costal, B.J. Jones, M.E. Kelly et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1989. - Vol. 32. - P. 777-785.

177. Cottey, R. Influenza virus / R. Cottey, C.A. Rowe, B.S. Bender // Curr. Protoc. Immunol. - 2001. - Ch. 19: Un. 19.11.

178. Coultas, J.A. Experimental Antiviral Therapeutic Studies for Human Rhinovirus Infections / J.A. Coultas, J. Cafferkey, P. Mallia, S.L. Johnston // J. Exp. Pharmacol. - 2021. - Vol. 13. - P. 645-659.

179. Cui, Y. Monoclonal antibodies: formulations of marketed products and recent advances in novel delivery system / Y. Cui, P. Cui, B. Chen et al. // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2017. - Vol. 43. - № 4. - P. 519-530.

180. Czech, M.P. Insulin action and resistance in obesity and type 2 diabetes / M.P. Czech // Nat. Med. - 2017. - Vol. 23. - № 7. - P. 804-814.

181. Dan, N. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy: Chemistry to Clinical Implications / N. Dan, S. Setua, V.K. Kashyap et al. // Pharmaceuticals (Basel). -2018. - Vol. 11. - № 2. - P. 32.

182. Das, U.N. Is There a Role for Bioactive Lipids in the Pathobiology of Diabetes Mellitus? / U.N. Das // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2017. - № 8. - P. 182.

183. Davidson, M.A. Thiazolidinedione drugs in the treatment of type 2 diabetes mellitus: past, present and future / M.A. Davidson, D.R. Mattison, L. Azoulay, D. Krewski // Crit. Rev. Toxicol. - 2018. - Vol. 48. - № 1. - P. 52-108.

184. Dawkins, A.T. Jr. Studies on induced influenza in man. II. Double-blind study designed to assess the prophylactic efficacy of an analogue of amantadine hydrochloride / A.T. Dawkins Jr., L.R. Callager, Y. Togo et al. // JAMA. - 1968. - Vol. 203. -P. 1095-1099.

185. de Mutsert, R. Associations of Abdominal Subcutaneous and Visceral Fat with Insulin Resistance and Secretion Differ Between Men and Women: The Netherlands Epidemiology of Obesity Study / R. de Mutsert, K. Gast, R. Widya et al. // Metab. Syndr. Relat. Disord. - 2018. - in epub.

186. de Oliveira, W.K. Infection-related microcephaly after the 2015 and 2016 Zika virus outbreaks in Brazil: a surveillance-based analysis / W.K. de Oliveira, G. Vinicius, A. de Fran?a et al. // Lancet. 2017. - Vol. 390. - P. 861-870.

187. de Vries, E.N. The incidence and nature of in-hospital adverse events: A systematic review / E.N. de Vries, M.A. Ramrattan, S.M. Smorenburg et al. // Qual. Saf. Health Care. - 2008. - Vol. 17. - № 3. P. 216-223.

188. Demangeat, J.L. NMR water proton relaxation in unheated and heated ultrahigh aqueous dilutions of histamine: evidence for an air-dependent supramolecular organization of water / J.L. Demangeat // Journal of Molecular Liquids. - 2009. -Vol. 144. - P. 32-39.

189. Di, H. Characteristics of Human OAS1 Isoform Proteins / H. Di, H. Elbahesh, M.A. Brinton // Viruses. - 2020. - Vol. 12. - № 2. - P. 152.

190. Ditto, M.C. Efficacy and safety of a single switch from etanercept originator to etanercept biosimilar in a cohort of inflammatory arthritis / M.C. Ditto, S. Parisi, M. Priora et al. // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10. - P. 16178.

191. Don, E. The level of natural autoantibodies to IFN-gamma in varicella infection treated with antiviral drug Anaferon for children: A pilot study / E. Don, N. Van der Meide, V. Egorov et al. // Immunology Letters. - 2020. - Vol. 222. - P. 90-94.

192. Doria-Rose, N.A. Strategies to guide the antibody affinity maturation process / N.A. Doria-Rose, M.G. Joyce // Curr. Opin. Virol. - 2015. - № 11. - P. 137-147.

193. Drago, J.Z. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy / J.Z. Drago, S. Modi, S. Chandarlapaty // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2021. -Vol. 18. - № 6. - P. 327-344.

194. Drosten, C. Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome / C. Drosten, S. Günther, W. Preiser et al. // N. Engl. J. Med. -2003. - Vol. 348. - P. 1967-1976.

195. Du, F.H. Next-generation anti-CD20 monoclonal antibodies in autoimmune disease treatment / F.H. Du, E.A. Mills, Y. Mao-Draayer // Autoimmun. Highlights. -2017. - Vol. 8. - P. 12.

196. El Ouaamari, A. Compensatory Islet Response to Insulin Resistance Revealed by Quantitative Proteomics / A. El Ouaamari, J.Y. Zhou, C.W. Liew et al. // J. Proteome Res. - 2015. - Vol. 14. - № 8. - P. 3111-3122.

197. Elhag, D.A. Exploring the Triple Interaction between the Host Genome, the Epigenome, and the Gut Microbiome in Type 1 Diabetes / D.A. Elhag, M. Kumar, Al S. Khodor // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - P. 125.

198. Elia, V. Physico-chemical properties of aqueous extremely diluted solutions in relation to ageing / V. Elia, L. Elia, N. Marchettini et al. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2008. - Vol. 93. -P. 1003-1011.

199. Elion, G.B. Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine / G.B. Elion, P.A. Furman, J.A. Fyfe et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1977. - Vol. 74. - P. 5716-5720.

200. Elkady, A. Effective use of ustekinumab in a patient with concomitant psoriasis, vitiligo, and alopecia areata / A. Elkady, L. Bonomo, Y. Amir et al. // JAAD. Case Rep. - 2017. - Vol. 3. - № 6. - P. 477-479.

201. El-Refaei, M.F. Alternative Medicine in Diabetes - Role of Angiogenesis, Oxidative Stress, and Chronic Inflammation / M.F. El-Refaei, S.H. Abduljawad, A.H. Alghamdi // Rev. Diabet Stud. - 2014. - Vol. 11. - № 3-4. - P. 231-244.

202. EMEA (1998) Pharmacokinetic studies in man. 3CC3A. http:// www.ema.europa.eu/pdfs/human/ewp/3cc3aen.pdf. Accessed 11 January 2010.

203. Emmerich, C.H. Improving target assessment in biomedical research: the GOT-IT recommendations / C.H. Emmerich, L.M. Gamboa, M.C.J. Hofmann et al. // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2021. - Vol. 20. - P. 64-81.

204. Epstein, O.I. Membrane and synaptic effects of anti-S-100 are prevented by the same antibodies in low concentrations / O.I. Epstein, N.A. Beregovoy, N.S. So-rokina et al. // Frontiers in bioscience. - 2003. - Vol. 8. - P.79-84.

205. Epstein, O.I. Plasticity of neuronal responses induced by low concentration of exogenous ligands affecting cellular calcium stores / O.I. Epstein, T.A. Zapara, O.G. Simonova et al. // Frontiers in bioscience. - 2004. - Vol. 9. - P.809-815.

206. Epstein, O.I. Method of treating a pathological syndrome and a pharmaceutical agent / O.I. Epshtein, M.B. Shtark, T.M. Kolyadko // United States patent 8,535,664. 2013 Sep 17.

207. Ermolaeva, T. Capabilities of piezoelectric immunosensors for detecting infections and for early clinical diagnostics / T. Ermolaeva, E. Kalmykova. - In Adv. Im-munoass. Technol. - Edited by Dr. Norman, H.L. Chiu. - 2012. - P. 81-108.

208. Escribano, O. The Role of Insulin Receptor Isoforms in Diabetes and Its Metabolic and Vascular Complications / O. Escribano, N. Beneit, C. Rubio-Longas et al. // Journal of Diabetes Research. - 2017. - Vol. 2017. - Article ID 1403206, 12 pages.

209. Esposito, S. Environmental Factors Associated With Type 1 Diabetes / S. Es-posito, G. Toni, G. Tascini et al. // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2019. - Vol. 10. - P. 592.

210. European Medicines Agency, 2014. Guideline on Good Pharmacovigilance Practices (GVP): Annex 1. EMA/876333/2011 Rev 4. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/ 05/WC500143294.pdf (Accessed October 9, 2017).

211. Fazakerley, D.J. Mitochondrial oxidative stress causes insulin resistance without disrupting oxidative phosphorylation / D.J. Fazakerley, A.Y. Minard, J.R. Krycer et al. // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293. - № 19. - P. 7315-7328.

212. Fazakerley, D.J. Muscle and adipose tissue insulin resistance: malady without mechanism? / D.J. Fazakerley, J.R. Krycer, A.L. Kearney et al. // J. Lipid Resear. -2019. -Vol. 60. - Iss. 10. - P. 1720-1732.

213. Ferner, R. Susceptibility to adverse drug reactions / R. Ferner, J. Aronson // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2019. - Vol. 85. - № 10. - P. 2205-2212.

214. Ferrannini, E. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes / E. Ferrannini, R.A. DeFronzo // Eur. Heart J. - 2015. - Vol. 36. - № 34. - P. 2288-2296.

215. Ferrari, F. Biochemical and Molecular Mechanisms of Glucose Uptake Stimulated by Physical Exercise in Insulin Resistance State: Role of Inflammation / F. Ferrari, P.M. Bock, M.T. Motta, L. Helal // Arq. Bras. Cardiol. - 2019. - Vol. 113. - № 6. - P. 1139-1148.

216. Ferrer-Sueta, G. Biochemistry of Peroxynitrite and Protein Tyrosine Nitration / G. Ferrer-Sueta, N. Campolo, M. Trujillo // Chem. Rev. - 2018. - Vol. 118. - № 3. -P. 1338-1408.

217. Fonseca, K. First case of Zika virus infection in a returning Canadian traveler / K. Fonseca, B. Meatherall, D. Zarra et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2014. -Vol. 91. - № 5. - P. 1035-1038.

218. Fried, R. Type 2 Diabetes. Cardiovascular and Related Complications and Evidence-Based Complementary Treatments / R. Fried, R.M. Carlton // 2018 by CRC Press. - 510 p.

219. Friguet, B. Measurements of the true affinity constant in solution of antigen-antibody complexes by enzyme-linked immunosorbent assay / B. Friguet, A.F. Chaffotte, L. Djavadi-Ohaniance, M.E. Goldberg // J. Immunol. Methods. - 1985. -Vol. 77. - P. 305-319.

220. Fu, J. Insulin's actions on vascular tissues: Physiological effects and pathophysiological contributions to vascular complications of diabetes / Fu J., Yu M.G., Li Q. et al. // Mol. Metab. - 2021. - Apr 18. - P. 101236.

221. Galeano, D. Predicting the frequencies of drug side effects / D. Galeano, S. Li,

M. Gerstein et al. // Nat. Commun. - 2020. - Vol. 11. - P. 4575.

203

222. Ganapathi, L. Use of cidofovir in pediatric patients with adenovirus infection / L. Ganapathi, A. Arnold, S. Jones et al. // Version 2. - F1000Res. - 2016. - № 5. - P. 758.

223. Gao, W. Modeling disease progression and rosiglitazone intervention in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats / W. Gao, W.J. Jusko // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2012.

- Vol. 341. - № 3. - P. 617-625.

224. Garber, A.J. Consensus statement by the american association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm-2016 executive summary / A.J. Garber, M.J. Abraham-son, J.I. Barzilay et al. // Endocr. Pract. - 2016. - Vol. 22. - P. 84-113.

225. Garten, R.J. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans / R.J. Garten, C.T. Davis, C.A. Russell et al. // Science. - 2009. - Vol. 325. - P. 197-201.

226. Gavrilova, E. Application of drugs based on release-active antibodies as im-munotherapy agents / E. Gavrilova, E. Gorbunov, A. Borshcheva et al. // J. Clin. Cell Immunol. - 2014a. - № 5. - P. 62.

227. Gavrilova ES. Novel approach to activity evaluation for release-active forms of anti-interferon-gamma antibodies based on enzyme-linked immunoassay / Gavrilova ES, Bobrovnik SA, Sherriff G et al //PLoS One. 2014b;9(5):e97017. doi: 10.1371/journal.pone.0097017. Retraction in: PLoS One. 2018 May 3;13(5):e0197086

228. Gavrilova, E.S. Modern approaches for the investigation of natural autoantibodies to cytokine by various immunoassays / E.S. Gavrilova, S.A. Tarasov // Immu-nologiya. - 2014c. - Vol. 35. - P. 107-112.

229. Gewehr, M.C.F. Peptides from Natural or Rationally Designed Sources Can Be Used in Overweight, Obesity, and Type 2 Diabetes Therapies / M.C.F. Gewehr, R. Silverio, J.C. Rosa-Neto et al. // Molecules. - 2020. - Vol. 25. - № 5. - P. 1093.

230. Ghadge, A.A. Adiponectin: A potential therapeutic target for metabolic syndrome / A.A. Ghadge, A.A. Khaire, A.A. Kuvalekar // Cytokine Growth Factor Rev.

- 2018. - Vol. 39. - P. 151-158.

231. Ghindilis, A.L. Immunosensors: Electrochemical sensing and other engineering approaches / A.L. Ghindilis, P. Atanasov, M. Wilkins, E. Wilkins // Biosens. Bioelec-tron. - 1998. - Vol. 13. - P. 113-131.

232. Giacomini, K.M. When good drugs go bad / K.M. Giacomini, R.M. Krauss, D.M. Roden, M. Eichelbaum, MR Hayden, Y. Nakamura // Nature. - 2007. - Vol. 446. - № 7139. - P. 975-977.

233. Gilbert, C. Resistance of herpesviruses to antiviral drugs: clinical impacts and molecular mechanisms / C. Gilbert, J. Bestman-Smith, G. Boivin // Drug Resist. Up-dat. - 2002. - Vol. 5. - № 2. - P. 88-114.

234. Giraud-Gatineau, A. Comparison of mortality associated with respiratory viral infections between December 2019 and March 2020 with that of the previous year in Southeastern France / A. Giraud-Gatineau, P. Colson, M.-T. Jimeno et al. // Int. J. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 96. - P. 154-156.

235. Girones, R. Chlorine inactivation of hepatitis E virus and human adenovirus 2 in water / R. Girones, A. Carratala, B. Calgua et al. // J. Water Health. - 2014. - № 12. - P. 436-442.

236. Goldfine, A.B. Therapeutic approaches targeting inflammation for diabetes and associated cardiovascular risk / A.B. Goldfine, S.E. Shoelson // J. Clin. Invest. -2017. - Vol. 127. - № 1. - P. 83-93.

237. Gong, L. Rosiglitazone ameliorates skeletal muscle insulin resistance by decreasing free fatty acids release from adipocytes / L. Gong, H. Jin, Y. Li et al. // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 2020 - Vol. 533. - № 4. - P. 1122-1128.

238. Gonzalez, L.L. Type 2 diabetes - An autoinflammatory disease driven by metabolic stress / L.L. Gonzalez, K. Garrie, M.D. Turner // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. - 2018. - Vol. 1864. - Iss. 11. - P. 38053823.

239. Gorbunov E.A., Ertuzun I.A., Kachaeva E.V. et al. In vitro screening of major neurotransmitter systems possibly involved in the mechanism of action of antibodies to S100 protein in released-active form // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2015. - № 11. - P. 2837-2846.

240. Goto, Y. GK rats as a model of nonobese, non-insulin-dependent diabetes: selective breeding over 35 generations / Y. Goto, K. Suzuki, M. Sasaki et al. // In: Shafrir E., Renold A.E., editors. Frontiers in diabetes research. Lessons from animal diabetes II. London, UK: John Libbey & Co Ltd, 1988. - P. 301-303.

241. Goulet, D.R. Considerations for the Design of Antibody-Based Therapeutics / D.R. Goulet, W.M. Atkins // J. Pharm. Sci. - 2020. - Vol. 109. - № 1. - P. 74-103.

242. Govaerts, J. Defining polypharmacy: in search of a more comprehensive determination method applied in a tertiary psychiatric hospital / J. Govaerts, J. Boeyckens, A. Lammens et al. // Ther. Adv. Psychopharmacol. - 2021. - Vol. 11. -P. 20451253211000610.

243. Grandl, G. Gut Peptide Agonism in the Treatment of Obesity and Diabetes / G. Grandl, A. Novikoff, R. DiMarchi et al. // Compr. Physiol. - 2019. - Vol. 10. - № 1. - P. 99-124.

244. Grzesiek, S. 1H, 13C, and 15N NMR backbone assignments and secondary structure of human interferon-gamma / S. Grzesiek, H. Dobeli, R. Gentz et al. // Biochemistry. - 1992. - Vol. 31. - P. 8180-8190.

245. Gubareva, L. Antivirals Targeting the Neuraminidase / L. Gubareva, T. Mohan // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. a038455.

246. Gudkov, S.V. Influence of the Concentration of Fe and Cu Nanoparticles on the dynamics of the Size Distribution of Nanoparticles / S.V. Gudkov, I.V. Baimler, O.V. Uvarov et al. // Frontiers of Physics. - 2020b - Vol. 8. - P.622551.

247. Gudkov, S.V. Influence of Mechanical Effects on the Hydrogen Peroxide Concentration in Aqueous Solutions / S.V. Gudkov, G.A. Lyakhov, V.I. Pustovoy, I.A. Shcherbakov // Physics of Wave Phenomena. - 2019. - Vol. 27(2). - P.141-144.

248. Gudkov, S.V. Vibration-Vortex Mechanism of Radical-Reaction Activation in an Aqueous Solution: Physical Analogies / S.V. Gudkov, G.A. Lyakhov, V.I. Pustovoy, I.A. Shcherbakov // Physics of Wave Phenomena. - 2021. - Vol. 29(2). -P. 108-113.

249. Gudkov, S.V. Effect of Mechanical Shaking on the Physicochemical Properties of Aqueous Solutions / S.V. Gudkov, N.V. Penkov, I.V. Baimer et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020a. - Vol. 21(21). - P. 8033.

250. Guerra, J.V.S. Adipose Tissue Dysfunction as Determinant of Obesity-Associated Metabolic Complications / J.V.S. Guerra, M.M.G. Dias, M. Longo et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20. - № 9. - P. 2358.

251. Guggenheim, E.A. On the determination of the velocity constant of a uni-molecular reaction / E.A. Guggenheim // Philos. Mag. J. Sci. - 1926. - Vol. 2. - № 9. - P. 538-543.

252. Guo, Y.R. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak - an update on the status / Y.R. Guo, Q.D. Cao, Z.S. Hong et al. // Mil. Med. Res. - 2020. - Vol. 7. - P. 11.

253. Gupta, K. An observational study of vitamin b12 levels and peripheral neuropathy profile in patients of diabetes mellitus on metformin therapy / K. Gupta, A. Jain, A. Rohatgi // Diabetes Metab. Syndr. - 2018. - Vol. 12. - № 1. - P. 51-58.

254. Hakki, M. Moving Past Ganciclovir and Foscarnet: Advances in CMV Therapy / M. Hakki // Curr. Hematol. Malig. Rep. - 2020. - Vol. 15. - P. 90-102.

255. Han, N. Assessment of adverse events related to anti-influenza neuraminidase inhibitors using the FDA adverse event reporting system and online patient reviews / N. Han, J.M. Oh, I.W. Kim // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10. - P. 3116.

256. Hap, K. Patients with Diabetes Complicated by Peripheral Artery Disease: the Current State of Knowledge on Physiotherapy Interventions / K. Hap, Biernat K., Konieczny G. // J. Diab. Resear. - 2021. - Vol. 2021. - Article ID 5122494, 12 pages.

257. Hatting, M. Insulin regulation of gluconeogenesis / M. Hatting, C.D.J. Tavares, K. Sharabi et al. // Ann. NY Acad. Sci. - 2018. - Vol. 1411. - № 1. - P. 21-35.

258. Hayden, F.G. Efficacy and safety of oral pleconaril for treatment of colds due to picornaviruses in adults: results of 2 double-blind, randomized placebo-controlled trials / F.G. Hayden, D.T. Hcrrington, T.L. Coats et al. // Clin. Infect. Dis. - 2003. -Vol. 36. - № 12. - P. 1523-1532.

259. Hayes, E.B. Zika virus outside Africa / E.B. Hayes // Emerg. Infect. Dis. -2009. - Vol. 15. - № 9. - P. 1347-1350.

260. Hayes, R.P. Structural understanding of non-nucleoside inhibition in an elongating herpesvirus polymerase / R.P. Hayes, M.R. Heo, M. Mason et al. // Nat. Commun. - 2021. - Vol. 12. - P. 3040.

261. Hebeisen, M. Comparison of drug survival on adalimumab, etanercept, goli-mumab and infliximab in patients with axial spondyloarthritis / M. Hebeisen, A. Scherer, R. Micheroli et al. // PLoS ONE. - 2019. - Vol. 14. - № 5. - e0216746.

262. Herskovitz, J. Immune suppression during preclinical drug development mitigates immunogenicity-mediated impact on therapeutic exposure / J. Herskovitz, J. Ryman, T. Thway et al. // AAPS J. - 2017. - Vol. 19. - № 2. - P. 447-455.

263. Herzig, S. AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis / S. Herzig, R.J. Shaw // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2018. - Vol. 19. - № 2. - P. 121135.

264. Hijano, D.R. Respiratory Viral Infections in Patients With Cancer or Undergoing Hematopoietic Cell Transplant / D.R. Hijano, G. Maron, R.T. Hayden // Front. Microbiol. - 2018. - № 9. - P. 3097.

265. Hornung, V. OAS proteins and cGAS: unifying concepts in sensing and responding to cytosolic nucleic acids / V. Hornung, R. Hartmann, A. Ablasser, K.P. Hopfner // Nat. Rev. Immunol. - 2014. - Vol. 14. - № 8. - P. 521-528.

266. Hou, Y. Adiponectin alleviates blood hypercoagulability via inhibiting endothelial cell apoptosis induced by oxidative stress in septic rats / Y. Hou, X.F. Wang, Z.Q Lang. et al. // Iran. J. Basic. Med. Sci. - 2018. - Vol. 21. - № 10. - P. 10131019.

267. Huang, X. PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes / X. Huang, G. Liu, J. Guo, Z. Su // Int. J. Biol. Sci. - 2018. - Vol. 14. - № 11. - P. 1483-1496.

268. Hurrle, S. The etiology of oxidative stress in insulin resistance / S. Hurrle, W.H. Hsu // Biomedic. J. - 2017. - Vol. 40. - Iss. 5. - P. 257-262.

269. Husain, B. Expanding the Boundaries of Biotherapeutics with Bispecific Antibodies / B. Husain, D. Ellerman // BioDrugs. - 2018. - Vol. 32. - P. 441-464.

208

270. Hussain, M. Drug resistance in influenza A virus: the epidemiology and management / M. Hussain, H.D. Galvin, T.Y. Haw et al. // Infect. Drug Resist - 2017. -Vol. 10. - P. 121-134.

271. Iannitti, T. Adiponectin-Mediated Analgesia and Anti-Inflammatory Effects in Rat / T. Iannitti, A. Graham, S. Dolan // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10. - № 9: e0136819.

272. Iborra, M. Infliximab and adalimumab-induced psoriasis in Crohn's disease: a paradoxical side effect / M. Iborra, B. Beltrán, G. Bastida et al. // J. Crohns Colitis. -2011. - Vol. 5. - № 2. - P. 157-161.

273. Imbs, J.L. Jatrogenic medication: estimation of its prevalence in French public hospitals. Regional Centers ol Pharmacuvigilance / J.L. Imbs, P. Pouyanne, F. Haramburu et al. // Therapie. - 1999. - Vol. 54. - № 1. - P. 21-27.

274. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 9th Edition. 2019. http://www.diabetesatlas.org.

275. Inzucchi, S.E. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / S.E. Inzucchi, R.M. Bergenstal, J.B. Buse et al. // Diabetes Care. - 2015. - Vol. 38. - № 1. - P. 140149.

276. Inzucchi, S.E. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / S.E. Inzucchi, R.M. Bergenstal, J.B. Buse et al. // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - № 6. - P. 1364-1379.

277. Iriarte, A. Inflammatory bowel disease as a paradoxical effect of anti-TNF alpha therapy / A. Iriarte, C. Zaera, J. Bachiller-Corral, A. López-Sanromán // Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 40. - № 2. - P. 117-121.

278. Isaacs, S.R. Viruses and Type 1 Diabetes: From Enteroviruses to the Virome / S.R. Isaacs; D.B. Foskett; A.J. Maxwell et al. // Microorganisms. - 2021. - Vol. 9. -P. 1519.

279. Ishizawa, K. Safety, efficacy and pharmacokinetics of humanized anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab in Japanese patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia / K. Ishizawa, N. Fukuhara, C. Nakaseko et al. // Jap. J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol.47. - Iss. 1. - P. 54-60.

280. Islam, B.U. Pathophysiological Role of Peroxynitrite Induced DNA Damage in Human Diseases: A Special Focus on Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) / B.U. Islam, S. Habib, P. Ahmad et al. // Indian. J. Clin. Biochem. - 2015. - Vol. 30. - № 4. - P. 368-385.

281. Ivanov, S.M. Protein-protein interactions in paralogues: Electrostatics modulates specificity on a conserved steric scaffold / S.M. Ivanov, A. Cawley, R.G. Huber et al. // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - № 10:e0185928.

282. Ivashkin, V.T. Pathogenetic approach to the treatment of functional disorders of the gastrointestinal tract and their intersection: results of the Russian observation retrospective program COMFORT / V.T. Ivashkin, E.A. Poluektova, A.B. Glazunov et al. // BMC Gastroenterology. - 2020. - Vol. 20. - № 2. doi:10.1186/s12876-019-1143-5.

283. Jaganathan, R. Emerging Role of Adipocytokines in Type 2 Diabetes as Mediators of Insulin Resistance and Cardiovascular Disease / R. Jaganathan, R. Ravindran, S. Dhanasekaran // Can. J. Diabetes. - 2018. - Vol. 42. - № 4. - P. 446465.

284. Janus, A. Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction Constitute a Common Therapeutic Target in Cardiometabolic Disorders / A. Janus, E. Szahidewicz-Krupska, G. Mazur, A. Doroszko // Mediators of Inflammation. - 2016. - Vol. 2016. - Article ID 3634948, 10 pages.

285. Jean-Baptiste, V.S.E. Type 1 Diabetes and Type 1 Interferonopathies: Localization of a Type 1 Common Thread of Virus Infection in the Pancreas / V.S.E. Jean-Baptiste, C.Q.Xia, M.J. Clare-Salzler, M.S. Horwitz // EBioMedicine. - 2017. -Vol. 22. - P. 10-17.

286. Jerry Teng, C.L. Cytomegalovirus management after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A mini-review / C.L. Jerry Teng, P.N. Wang, Y.C. Chen et al. // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2021. - Vol. 54. - № 3. - P. 341-348.

287. Jia, W. Chinese Diabetes Society. Standards of medical care for type 2 diabetes in China 2019 / W. Jia, J. Weng, D. Zhu et al. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2019. -Vol. 35. - № 6. - e3158.

288. Jiang, J. Relationship of obesity to adipose tissue insulin resistance / J. Jiang, X. Cai, Y. Pan et al. // BMJ Open Diabetes Research and Care. - 2020. - Vol. 8. -e000741.

289. Johnson, B.A. Using NMRView to visualize and analyze the NMR spectra of macromolecules / B.A. Johnson // Methods Mol. Biol. - 2004. - Vol. 278. - P. 313352.

290. Johnson, J.A. Drug-related morbidity and mortality. A cost-of-illness model / J.A. Johnson, J.L. Bootman // J. Arch. Intern. Med. - 1995. - Vol. 155. - № 18. - P. 1949-1956.

291. Kaboord, B. Isolation of proteins and protein complexes by immunoprecipitation / B. Kaboord, M. Perr // Methods Mol. Biol. - 2008. - Vol. 424. - P. 349-364.

292. Kafetzopoulou, L.E. Metagenomic sequencing at the epicenter of the Nigeria 2018 Lassa fever outbreak / L.E. Kafetzopoulou, S.T. Pullan, P. Lemey et al. // Science. - 2019. - Vol. 363. - P. 74-77.

293. Kang, S. Targeting Interleukin-6 Signaling in Clinic / S. Kang, T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto // Immunity. - 2019. - Vol. 50. - Iss. 4. - P. 1007-1023.

294. Karam, B.S. Oxidative stress and inflammation as central mediators of atrial fibrillation in obesity and diabetes / B.S. Karam, A. Chavez-Moreno, W. Koh et al. // Cardiovasc. Diabetol. - 2017. - Vol. 16. - № 1. - P. 120.

295. Karpova, G.V. Preclinical studie of general toxic properties of preparations containing ultralow doses of antibodies to endogenous regulators / G.V. Karpova, T.I. Fomina, T.V. Vetoshkina et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2009. - Vol. 148. - P. 543546.

296. Kasuga, M. Structure and function of the insulin receptor - a personal perspective / M. Kasuga // Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. - 2019. - Vol. 95. - № 10.

- P. 581-589.

297. Kaur, R. Endothelial dysfunction and platelet hyperactivity in type 2 diabetes mellitus: molecular insights and therapeutic strategies / R. Kaur, M. Kaur, J. Singh // Cardiovasc. Diabetol. - 2018. - Vol. 17. - № 1. - P. 121.

298. Kayani, K. Cystic Fibrosis-Related Diabetes / K. Kayani, R. Mohammed, H. Mohiaddin // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2018. - Vol. 9. - P. 20.

299. Kazyken, D. AMPK directly activates mTORC2 to promote cell survival during acute energetic stress / D. Kazyken, B. Magnuson, C. Bodur et al. // Sci. Signal. -2019. - Vol. 12. - № 585. - eaav3249.

300. Kennedy, P.G.E. Clinical Features of Varicella-Zoster Virus Infection / P.G.E. Kennedy, A.A. Gershon // Viruses. - 2018. - Vol. 10. - № 11. - P. 609.

301. Kennedy, P.J. Monoclonal antibodies: technologies for early discovery and engineering / P.J. Kennedy, C. Oliveira, P.L. Granja et al. // Critical Reviews in Biotechnology. - 2018. - Vol. 38. - № 3. - P. 394-408.

302. Kervan, U. Low-Dose Valacyclovir for Cytomegalovirus Infection Prophylaxis After a Heart Transplant / U. Kervan, S.A. Kucuker, S.S. Kocabeyoglu et al. // Exp. Clin. Transplant. - 2016. - Vol. 14. - № 5. - P. 551-554.

303. Kezdy, F.J. Cine'tique de L'action de L'acide Nitreux sur les Amides I. Me'thode Ge'ne'rale / F.J. Kezdy, J. Jaz, A. Bruylants // Bull. Soc. Chem. Belg. -1958. - Vol. 67. - № 11-12. - P. 687-706.

304. Khanal, S. The Repertoire of Adenovirus in Human Disease: The Innocuous to the Deadly / S. Khanal, P. Ghimire, A.S. Dhamoon // Biomedicines. - 2018. - Vol. 6.

- № 1. - pii: E30.

305. Khawandanah, J. Double or hybrid diabetes: A systematic review on disease prevalence, characteristics and risk factors / J. Khawandanah // Nutr. Diabetes. -2019. - Vol. 9. - № 1. - P. 33.

306. Khoufache, K. Protective role for protease-activated receptor-2 against influenza virus pathogenesis via an IFN-gamma-dependent pathway / K. Khoufache, F. LeBouder, E. Morello et al. // J. Immunol. - 2009. - Vol. 182. - P. 7795-7802.

307. Kido, K. Enhanced skeletal muscle insulin sensitivity after acute resistancetype exercise is upregulated by rapamycin-sensitive mTOR complex 1 inhibition / K. Kido, K. Sase, T. Yokokawa, S.Fujita // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 8509.

308. Killip, M.J. Influenza virus activation of the interferon system / M.J. Killip, E. Fodor, R.E. Randall // Virus Res. - 2015. - Vol. 209. - P. 11-22.

309. Kim, H.J. Rosiglitazone improves insulin sensitivity with increased serum leptin levels in patients with type 2 diabetes mellitus / H.J. Kim, S.K. Kim, W.S. Shim et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 81. - № 1. - P. 42-49.

310. King, G.L. Selective Insulin Resistance and the Development of Cardiovascular Diseases in Diabetes: The 2015 Edwin Bierman Award Lecture / G.L. King, K. Park, Q. Li // Diabetes. - 2016. - Vol. 65. - P. 1462-1471.

311. Kiso, M. Characterization of oseltamivir-resistant 2009 H1N1 pandemic influenza A viruses / M. Kiso, K. Shinya, M. Shimojima et al. // PLoS Pathog. - 2010. -Vol. 6. - № 8. - e1001079.

312. Knezevic, I. Immunogenicity assessment of monoclonal antibody products: A simulated case study correlating antibody induction with clinical outcomes / I. Knezevic, H.-N. Kang, R.Thorpe // Biologicals. - 2015. - Vol. 43. - Iss. 5. - P. 307317.

313. Kocoglu, M.E. Evaluation of 4 methods for the serological diagnosis of ep-stein-barr virus infection using an immunofluorescence assay as the reference method / M.E. Kocoglu, T. Tas, F.Z. Mengeloglu et al. // Turk. J. Med. Sci. - 2014. - Vol. 44. - P. 914-919.

314. Köhler, G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / G. Köhler, C. Milstein // Nature. - 1975. - Vol. 256. - P. 495-497.

315. Kolka, C.M. The endothelium in diabetes: its role in insulin access and diabetic complications / C.M. Kolka, R.N. Bergman // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2013. -Vol. 14. - № 1. - P. 13-19.

316. Kong, J. The virus removal in UV irradiation, ozonation and chlorination / J. Kong, Y. Lu, Y. Ren et al. // Water Cycle. - 2021. - Vol. 2. - P. 23-31.

317. Krahenbuhl-Melcher, A. Drug-related problems in hospitals: A review of the recent literature / A. Krahenbuhl-Melcher, R. Schlienger, M. Lampert et al. // Drug Saf. - 2007. - Vol. 30. - № 5. - P. 379-407.

318. Kroschinsky, F. New drugs, new toxicities: severe side effects of modern targeted and immunotherapy of cancer and their management / F. Kroschinsky, F. Stoelzel, S. von Bonin et al. // CRITICAL CARE. - 2017. - Vol. 21. - № 1. - P. 89.

319. Krzewska, A. Effect of Associated Autoimmune Diseases on Type 1 Diabetes Mellitus Incidence and Metabolic Control in Children and Adolescents / A. Krzewska, I. Ben-Skowronek // Biomed. Res. Int. - 2016. - Vol. 2016:6219730.

320. Kubota, T. The role of endothelial insulin signaling in the regulation of glucose metabolism / T. Kubota, N. Kubota, T. Kadowak // Rev. Endocr. Metab. Disord. -2013. - Vol. 14. - № 2. - P. 207-216.

321. Kudin, M.V. Anaferon (pediatric formulation) in prophylactics of acute respiratory viral infection in children / M.V. Kudin, S.A. Tarasov, M.V. Kachanova et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2009. - Vol. 148. - P. 279-282.

322. Kumada, M. Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase-1 through interleukin-10 expression in human macrophages / M. Kumada, S. Kihara, N. Ouchi et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 20462049.

323. Kurauti, M. Interleukin-6 increases the expression and activity of insulin-degrading enzyme / M. Kurauti, J. Costa-Júnior, S. Ferreira et al. // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 46750.

324. Kuwabara, W.M.T. Comparison of Goto-Kakizaki rats and high fat diet-induced obese rats: Are they reliable models to study Type 2 Diabetes mellitus? /

W.M.T. Kuwabara, A.C. Panveloski-Costa, C.N.F. Yokota et al. // PLoS One. -2017. - Vol. 12. - № 12:e0189622.

325. Kuz'min, V.I. Dilution Rhythms of Aqueous Solutions / V.I. Kuz'min, A.F. Gadzaov, D.L. Tytik // Phys. Wave Phen. - 2021. - Vol. 29. - P. 155-163.

326. Labrijn, A.F.Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline / A.F. Labrijn, M.L. Janmaat, J.M. Reichert et al. // Nat. Rev. Drug Discov. - 2019. - Vol. 18. - P. 585-608.

327. Lambert, J.M. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Treatment / J.M. Lambert, A. Berkenblit // Annu Rev. Med. - 2018. - Vol. 69. - P. 191-207.

328. Lana, H.-N. Development and Characterization of a Novel Anti-idiotypic Monoclonal Antibody to Growth Hormone, Which Can Mimic Physiological Functions of Growth Hormone in Primary Porcine Hepatocytes / H.-N. Lana, H.-L. Jianga, W. Li et al. // Asian-Australasian Journal of Animal Sciences (AJAS). - 2015. - Vol. 28. - № 4. - P. 573-583.

329. Lauterborn W. High-speed photography of laser-induced breakdown in liquids // Applied Physics Letters. - 1972. - Vol. 21(1). - P.27-29.

330. Latek, D. Drug-induced diabetes type 2: In silico study involving class B GPCRs / D. Latek, E. Rutkowska, S. Niewieczerzal, J. Cielecka-Piontek // PLoS ONE. - 2019. - Vol. 14. - № 1. - e0208892.

331. Le Lay, S. Oxidative stress and metabolic pathologies: from an adipocentric point of view / S. Le Lay, G. Simard, M.C. Martinez, R. Andriantsitohaina // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2014. - Vol. 2014:908539.

332. Lee, H.S. Genetic aspects of type 1 diabetes / H.S. Lee, J.S. Hwang // Ann. Pe-diatr. Endocrinol. Metab. - 2019. - Vol. 24. - № 3. - P. 143-148.

333. Lee, J. Interaction of IL-6 and TNF-a contributes to endothelial dysfunction in type 2 diabetic mouse hearts / J. Lee, S. Lee, H. Zhang et al. // PLoS One. - 2017. -Vol. 12. - № 11:e0187189.

334. Lefaan, Y. Thymidine kinase as a causative factor for type 1 Herpes simplex virus resistance against acyclovir / Y. Lefaan, R. Setiadhi // Dentino: Jurnal Kedok-teran Gigi. - 2020. - Vol. 5. - P. 159.

335. Leone, O. Cardiac pathologic findings in 3 unusual cases of sudden cardiac death related to anorexiant drugs / O. Leone, V. Agostini, A. Foa et al. // Hum. Pathol. - 2017. - Vol. 69. - P. 101-109.

336. Li, J.Z. Pharmacology of viral infections. Principles of Pharmacology: The pathophysiologic basis of drug therapy / J.Z. Li, D.M. Coen // 4nd ed. David E. Golan (Ed). Philadelphia, PA. Wolters Kluwer. - 2017. - P. 694-722.

337. Li, L.F. Interferon-Inducible Oligoadenylate Synthetase-Like Protein Acts as an Antiviral Effector against Classical Swine Fever Virus via the MDA5-Mediated Type I Interferon-Signaling Pathway / L.F. Li, J. Yu, Y. Zhang et al. // J. Virol. -2017. - Vol. 91. - № 11. - pii: e01514-16.

338. Liew, J.W. Use of Anakinra in Hospitalized Patients with Crystal-associated Arthritis / J.W. Liew, G.C. Gardner // J. Rheumatol. - 2019. - Jan 15. pii: jrheum.181018.

339. Lin, C.W. Antibody Libraries as Tools to Discover Functional Antibodies and Receptor Pleiotropism / C.W. Lin, R.A. Lerner // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. -№ 8. - P. 4123.

340. Lion, T. Adenovirus persistence, reactivation, and clinical management / T. Lion // FEBS Lett. - 2019. - Vol. 593. - № 24. - P. 3571-3582.

341. Liu, C. Adiponectin, TNF-a and inflammatory cytokines and risk of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis / C. Liu, X. Feng, Q. Li et al. // Cytokine. - 2016. - Vol. 86. - P. 100-109.

342. Liu, C.X. Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity / C.X. Liu, X. Li, F. Nan et al. // Cell. - 2019. - Vol. 177. -№ 4. - P. 865-880.

343. Liu, Y. Examining the Potential of Developing and Implementing Use of Adi-ponectin-Targeted Therapeutics for Metabolic and Cardiovascular Diseases / Y. Liu, V. Vu, G. Sweeney // Frontiers in Endocrinology. - 2019. - Vol. 10. - P. 842.

344. Liu, Y. Phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase (PIKfyve) is an AMPK target participating in contraction-stimulated glucose uptake in skeletal muscle / Y.

Liu, Y.C. Lai, E.V. Hill et al. // Biochem J. - 2013. - V. 455. - № 2. - P. 195-206.

216

345. Liu, Z. Adiponectin reduces ER stress-induced apoptosis through PPARa transcriptional regulation of ATF2 in mouse adipose / Z. Liu, L. Gan, T. Wu et al. // Cell Death & Disease. - 2016. - Vol. 7. - P. e2487.

346. Long, J. Lipoapoptosis pathways in pancreatic ß-cells and the anti-apoptosis mechanisms of adiponectin / J. Long, Y.X. Su, H.C. Deng // Horm. Metab. Res. -2014. - Vol. 46. - № 10. - P. 722-727.

347. Longinotti, G. Diagnosis of foot-and-mouth disease by electrochemical enzyme-linked immunoassay / G. Longinotti, G. Ybarra, P. Lloret et al. // In Proceedings of the Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Buenos Aires, Argentina, 1-4 September 2010. - Vol. 2010. - P. 674-676.

348. Love K.M. GLP-1 and insulin regulation of skeletal and cardiac muscle microvascular perfusion in type 2 diabetes / K.M. Love, J. Liu, J.G. Regensteiner et al. // J. Diabetes. - 2020 - Vol. 12. - № 7. - P. 488-498.

349. Lu, R. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding / R. Lu, X. Zhao, J. Li et al. // Lancet. - 2020. - Vol. 395. - P. 565-574.

350. Lu, R.M. Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases / R.M. Lu, Y.C. Hwang, I.J. Liu et al. // J. Biomed. Sci. - 2020. - Vol. 27. - P. 1.

351. Luc, K. Oxidative stress and inflammatory markers in prediabetes and diabetes / K. Luc, A. Schramm-Luc, T.J. Guzik et al. // J. Physiol. Pharmacol. - 2019. - Vol. 70. - № 6. doi: 10.26402/jpp.2019.6.01.

352. Lupu, I. Cutaneous adverse reactions specific to epidermal growth factor receptor inhibitors / I. Lupu, V.M. Voiculescu, N. Bacalbasa et al. // J. Med. Life. - 2015. - № 8. Spec Issue. - P. 57-61.

353. Lyakhov, G.A. Approaches to the Physical Mechanisms and Theories of Low-Concentration Effects in Aqueous Solutions / G.A. Lyakhov, I.A. Shcherbakov // Phys. Wave Phen. - 2019. - Vol. 27. - P. 79-86.

354. Lynch, J.P. 3rd Adenovirus / J.P. Lynch 3rd, M. Fishbein, M. Echavarria //

Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol .32. - № 4. - P. 494-511.

217

355. Mackenzie, R.W. Akt/PKB activation and insulin signaling: a novel insulin signaling pathway in the treatment of type 2 diabetes / R.V. Mackenzie, B.T. Elliott // Diabetes Metab Syndr Obes. - 2014. - № 7. - P. 55-64.

356. Madke, B. Dermatological Side Effects of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors: 'PRIDE' Complex / B. Madke, P. Gole, P. Kumar, U. Khopkar // Indian J. Dermatol. - 2014. - Vol. 59. - № 3. - P. 271-274.

357. Maeda, N. Adiponectin, a unique adipocyte-derived factor beyond hormones / N. Maeda, T. Funahashi, Y. Matsuzawa et al. // Atherosclerosis. - 2020. - Vol. 292. -P. 1-9.

358. Maher, R.L. Clinical consequences of polypharmacy in elderly / R.L. Maher, J. Hanlon, E.R. Hajjar // Expert Opin. Drugs Saf. - 2014. - Vol. 13. - № 1. - P. 57-65.

359. Mai-Prochnow, A. Interactions of plasma-activated water with biofilms: inacti-vation, dispersal effects and mechanisms of action / A. Mai-Prochnow, R. Zhou, T. Zhang et al. // NPJ Biofilms and Microbiomes. - 2021. - Vol. 7(1). - P.11.

360. Malaguarnera, R. The Insulin Receptor: A New Target for Cancer Therapy / R. Malaguarnera, A. Belfiore // Front. Endocrinol (Lausanne). - 2011. - № 2. - P. 93.

361. Martinez-Cutillas, J. The use of adalimumab, etanercept, golimumab and infliximab in rheumatic pathologies: variation between label dosage and real-world use / J. Martinez-Cutillas, C. Alerany-Pardo, J. Borras-Blasco et al. // Expert Rev. Phar-macoecon. Outcomes Res. - 2015. - Vol. 15. - № 5. - P. 851-858.

362. Martyushev-Poklad, A.V. A novel antiviral based on oral antibodies: Clinical benefits in paediatric upper respiratory infections / A.V. Martyushev-Poklad, M.P. Kotelnikova, V.F. Uchaikin et al. // Clin. Microbiol. Infect. - 2004. - № 10. - P. 125126.

363. McLachlan, A.J. Drug Metabolism in Older People - A Key Consideration in Achieving Optimal Outcomes With Medicines / A.J. McLachlan, L.G. Pont // The Journals of Gerontology: Series A. - 2012. - Vol. 67A, Issue 2. - P. 175-180.

364. McLaughlin, M.M. Use of High-Dose Oral Valacyclovir During an Intravenous Acyclovir Shortage: A Retrospective Analysis of Tolerability and Drug

Shortage Management / M.M. McLaughlin, S.H. Sutton, A.O. Jensen, J.S. Esterly // Infectious Diseases and Therapy. - 2017. - Vol. 6. - Iss. 2. - P. 259-264.

365. McMahon, M.A. The antiherpetic drug acyclovir inhibits HIV replication and selects the V75I reverse transcriptase multidrug resistance mutation / M.A. McMahon, J.D. Siliciano, J. Lai et al. // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - № 46. -P. 31289-31293.

366. McMillin, S.L. GLUT4 Is Not Necessary for Overload-Induced Glucose Uptake or Hypertrophic Growth in Mouse Skeletal Muscle / S.L. McMillin, D.L. Schmidt, B.B. Kahn, C.A. Witczak // Diabetes. - 2017. - Vol. 66. - № 6. - P. 14911500.