Фармакологические эффекты липидов природного происхождения при экспериментальной патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Яценков, Антон Игоревич

• Яценков, Антон Игоревич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Яценков, Антон Игоревич

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Фармакологические эффекты и использование в медицинской практике препаратов липидов

2.2. Простые липиды как регуляторы биологических процессов

2.2.1. Жирные кислоты семейства со-З

2.3. Сложные липиды

2.3.1. Фосфолипиды

2.3.2. Сфинголипиды

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Противовоспалительное действие липидов

при экспериментальном воспалении

4.2. Гепатопротективное действие липидов пантов марала

и липидов торфа при экспериментальном поражении печени

4.2.1. Гепатопротективное действие липидов пантов марала и липидов торфа при экспериментальном поражении печени изониазидом

4.2.2. Гепатопротективное действие липидов пантов марала и липидов торфа при экспериментальном поражении печени парацетамолом

4.3. Антипролиферативное действие липидов пантов марала и липидов торфа при экспериментальной доброкачественной гиперплазии предстательной железы

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В РАБОТЕ

АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАТ - аспартатаминотрансфераза АТФ - аденозинтрифосфорная кислота БСФ - бромсульфалеин ГТП - у-глутамилтранспептидаза

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДГТ - 5-а-дигидротестостерон

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КФ - кислая фосфатаза

МДА - малоновый диальдегид

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ПГ - простагландин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические эффекты липидов природного происхождения при экспериментальной патологии»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Многие лекарственные средства природного происхождения отличаются высокой биологической активностью в сочетании с низкой токсичностью [11, 89, 109]. Возобновляемые ресурсы и доступная сырьевая база делают разработку природных препаратов экономически оправданной.

В медицинской практике широко применяют препараты липидов. Среди них наиболее известны гепатопротектор эссенциале, содержащий высокоочищенную фракцию фосфатидилхолина; фосфоглив, в состав которого входят фосфолипиды и глицерризиновая кислота; лекарственные средства на основе пол неновых жирных кислот со-3 (омакор) [52]. Препараты фосфолипидов и полиеновых жирных кислот оказывают сосудорасширяющее, гиполипидемическое, антиагрегантное,

гепатопротективное, противовоспалительное и антипролиферативное действие. Их применяют в кардиологии, ревматологии, онкологии, при атеросклерозе и заболеваниях кожи [27, 110, 119]. Известно, что липиды содержатся в неокостенелых рогах (пантах) алтайского марала и торфе.

Компоненты пантов марала оказывают психостимулирующий, адаптогенный, противоопухолевый эффекты [10, 93]. Биологически активные вещества торфа обладают разносторонними фармакологическими свойствами, в том числе противовоспалительным, антиоксидантным, гастропротективным действием [60, 68, 155].

В состав липидов пантов марала и липидов торфа входят жирные кислоты, полифенольные соединения, ситостерины, каротиноиды, аминокислоты [10, 60, 80]. Указанные группы веществ обладают высоким антиоксидантым потенциалом, кроме того, незаменимые жирные кислоты способны выступать в роли регуляторов межклеточных взаимодействий, служат предшественниками стероидных гормонов, простагландинов и фосфоинозитидов [39, 56, 76].

Представляет интерес исследовать фармакологические свойства липидов пантов марала и липидов торфа, в частности противовоспалительную активность, гепатопротективное действие и возможное влияние на регресс доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Цель исследования.

Экспериментальная оценка противовоспалительной,

гепатопротективной и антипролиферативной активности липидных фракций пантов марала и верхового торфа в сравнении с действием диклофенака, эссенциале и экстракта Serenoa repens.

Задачи исследования.

1. Изучить противовоспалительное и анальгетическое действие липидов пантов марала и липидов торфа в дозах 10, 30 и 60 мг/кг при остром экссудативном и альтеративном воспалении в сравнении с действием эталонного антифлогистика диклофенака в дозе 10 мг/кг.

2. Установить дозозависимое влияние липидов пантов марала и липидов торфа на развитие хронического пролиферативного воспаления при модели «хлопковой гранулемы» в сравнении с действием диклофенака.

3. Оценить противовоспалительные свойства липидов пантов марала и липидов торфа при модели иммунного воспаления, вызванного адъювантом Фрейнда, в сравнении с действием диклофенака.

4. Изучить дозозависимое гепатопротективное действие липидов пантов марала и липидов торфа при модели токсического поражения печени, вызванного введением изониазида и парацетамола, в сравнении с действием эссенциале.

5. Исследовать антипролиферативные и антиоксидантные свойства липидов пантов марала и липидов торфа при модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вызванной введением сульпирида, в сравнении с действием экстракта Serenoa repens.

6. Оценить влияние липидов пантов марала и липидов торфа на содержание в крови тестостерона, 5а-дигидротестостерона и пролактина при экспериментальной доброкачественной гиперплазии предстательной железы в сравнении с действием экстракта Serenoa repens.

Научная новизна работы.

Впервые изучены фармакологические свойства природных липидов, экстрагированных из молодых неокостенелых рогов (пантов) алтайского марала и верхового торфа. В эксперименте установлено, что липиды пантов марала и липиды торфа тормозят развитие острого экссудативного воспаления, вызванного введением агара Дифко, пролиферативного воспаления («хлопковой гранулемы») и иммунного воспаления, вызванного введением адъюванта Фрейнда, а также обладают анальгетическим влиянием. Липиды нормализуют метаболизм печени при ее поражении лекарственными средствами с выраженным потенциальным гепатотоксическим влиянием - изониазидом и парацетамолом. В механизме гепатопротективного действия липидов основное значение имеют ингибирование свободнорадикальных процессов, сохранение антиоксидантных резервов гепатоцитов, улучшение синтетической и экскреторной функций печени. Липиды, восстанавливая близкую к норме секрецию пролактина, тестостерона и 5а-дигидротестостерона, препятствуют гиперплазии боковой и задней долей предстательной железы у крыс самцов позднего репродуктивного возраста при модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы. По фармакологической активности липиды пантов марала и липиды торфа не уступают референтным лекарственным средствам - диклофенаку, эссенциале и экстракту Serenoa repens.

Практическая значимость работы.

Липиды пантов марала и липиды торфа являются перспективными потенциальными средствами для лечения воспалительных заболеваний, патологии гепатобилиарной системы и доброкачественной гиперплазии

предстательной железы. При экспериментальных моделях патологии липиды проявляют противовоспалительные свойства в такой же степени, как диклофенак; по гепатопротективной активности превосходят эссенциале; тормозят пролиферацию долей предстательной железы, перекисное окисление липидов в ее гомогенате, восстановление тестостерона в 5а-дигидротестостерон, эффективнее экстракта Serenoa repens уменьшают секрецию пролактина.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Липиды пантов марала и липиды торфа оказывают противовоспалительное действие при моделях острого экссудативного, пролиферативного и иммунного воспаления в такой же степени как диклофенак.

2. При модели токсического поражения печени изониазидом и парацетамолом липиды пантов марала и липиды торфа, оказывая гепатопротективное действие, устраняют гиперферментемию, оксидативный стресс и восстанавливают резервы антиоксидантной защиты эффективнее эссенциале.

3. Липиды пантов марала и липиды торфа при экспериментальной доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вызванной введением сульпирида, оказывают выраженное антипролиферативное и антиоксидантное действие, нормализуют баланс пролактина, тестостерона и 5 а-дигидротестостерона.

Апробация и публикации.

Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на конференции, посвященной 120-летию кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2012), отчетной конференции аспирантов и молодых ученых кафедры фармакологии СибГМУ (Томск, 2013), конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2011, 2012), конференции молодых ученых Волгоградского государственного медицинского

университета (Волгоград, 2012), конференции молодых ученых НИИ фармакологии СО РАМН (Томск, 2013), XVIII, XIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2011, 2012). По теме диссертации опубликовано 9 работ, в т.ч. 3 статьи опубликованы в журналах, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций; получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного фармакологическим эффектам и использованию в медицинской практике препаратов липидов, описания материалов и методов исследования, пяти глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 134 е., иллюстрирована 20 таблицами. Библиография включает 195 источников, из них 93 зарубежных.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Фармакологические эффекты и использование в медицинской

практике препаратов липидов

Определяющим физико-химическим свойством липидов и их производных являются гидрофобность или амфифильность. Лекарственные средства на основе липидов встраиваются в биологические мембраны и проникают в клетки механизмом простой диффузии и пиноцитоза. В медицинской практике препараты на основе липидов и их производных нашли широкое применение [5, 58]. Среди них лекарственные средства, эффективные при заболеваниях печени (острые и хронические гепатиты, цирроз печени, гепатоцеллюлярный некроз, печеночные кома и прекома), поражениях кожи (ожоги, отморожения, травмы, ушибы, трофические язвы, гнойные раны, аллергические дерматиты, экссудативно-катаралъный диатез), заболеваниях ЛОР-органов (острый и хронический отиты, тонзиллит, ринит), воспалительных процессах [14, 77]. В гепатологии препараты липидов наиболее эффективны при токсических поражениях печени [8, 97].

2. 2. Простые липиды как регуляторы биологических процессов

Лекарственные средства на основе простых липидов представлены жирными кислотами: докозогексановой, липоевой, олеиновой, линолевой, линоленовой, арахидоновой, капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой [57, 58, 79]. Полиеновые жирные кислоты входят в состав фосфолипидов липидного бислоя мембран клеток [79, 123].

О биоэффекторной роли полиеновых жирных кислот впервые сообщили в 1930 г. Ж. Барр и М. Барр. Они описали симптомы недостаточности эссенциальных жирных кислот в пище лабораторных животных [27]. Долгое время считалось, что большинство функций

эссенциальных жирных кислот (линолевая, линоленовая кислоты, их длинноцепочечные полиеновые гомологи) на молекулярном уровне опосредуются окисленными метаболитами, а сами кислоты лишь обеспечивают целостность мембраны и оптимальный уровень ненасыщенности тканевых липидов [123].

Входящие в состав липидов мембран жирные кислоты регулируют многие клеточные функции: включение, агрегацию, диффузионные перемещения мембранных компонентов, проницаемость и транспортные свойства мембраны [155]. Многие клеточные функции - секреция, хемотаксис, чувствительность к микроорганизмам - также зависят от эластичности мембраны [155, 195].

Полиеновые жирные кислоты окисляются в липооксигеназной реакции при участии липооксигеназы с образованием гидроперекисей -гидроксипроизводных жирных кислот, предшественников лейкотриенов. Арахидоновая кислота при участии простагландинсинтазы (циклооксигеназа + пероксидаза) превращается в простагландины, простациклин, тромбоксаны. Эти локальные гормоны, а также лейкотриены обладают важной и разносторонней физиологической активностью. Таким образом, полиеновые жирные кислоты оказывают парагормональное действие ввиду их способности превращаться в мощные внутриклеточные медиаторы гормонального воздействия [116].

Полиеновые жирные кислоты способны самостоятельно действовать как вторичные мессенджеры или модуляторы активности функционально важных белков. Они модулируют активность в-белков фосфолипаз, протеинкиназ, ионных каналов, АТФ-аз, ферментов фосфоинозитидного и сфингомиелинового циклов, экспрессию рецепторов, действие гормонов, транскрипцию генов [119, 163].

Тиоктовая кислота (1,2-дитиолан-З-пентаноевая кислота) обладает как самостоятельным антиоксидантным потенциалом, так и поддерживает активность других антиоксидантных систем. Ее протективное действие

связано с гомеостазом в системе глутатиона и убихинона, что позволяет уменьшать оксидативный стресс и увеличивать эндогенный антиоксидантный потенциал. В отличие от других антиоксидантов, содержащих тиоловые группы (глутатион, N-ацетилцистеин), тиоктовая кислота подавляет синтез оксида азота гепатоцитами и звездчатыми эндотелиоцитами в ответ на инфекционные и токсические воздействия. Тиоктовая кислота препятствует развитию некротических реакций, фиброза печени и снижает риск злокачественной трансформации гепатоцитов. Кроме того, антиоксидантный потенциал тиоктовой кислоты способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате окислительного стресса [153].

Тиоктовая кислота играет важную роль в обмене липидов. Она повышает продукцию коэнзима А и облегчает перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления. Тиоктовая кислота сдвигает спектр липидов крови в сторону полиеновых жирных кислот, снижает содержание холестерина и насыщенных жирных кислот в крови, предотвращает развитие атеросклероза. Мобилизует триглицериды из жировых депо с последующей утилизацией в энергетическом обмене, усиливает усвоение глицина, синтез глюкозы и белка в печени [45].

Тиоктовая кислота значительно улучшает функциональные показатели печени, нормализует активность аминотрансфераз, у-глутаматтрансферазы, содержание билирубина, а также замедляет прогрессирование фибротических процессов [33, 99]. Применение тиоктовой кислоты на фоне старта интерферонотерапии вирусного гепатита С уменьшает выраженность побочных эффектов а-интерферона, сокращает продолжительность гриппоподобного синдрома, предотвращает развитие гипергликемии и тромбоцитопении [111]. Применение тиоктовой кислоты эффективно в отношении как цитолитического синдрома, так и синдрома холестаза при хронических вирусных гепатитах В и С [158].

Тиоктовая кислота, связывая ионы меди и железа, тормозит индуцированную этими металлами пероксидацию липопротеинов низкой плотности. Металлы ингибируют митохондриальные ферменты, подавляют синтез белка и усиливают продукцию свободных радикалов. Металлы меди и железа имеют выраженный аффинитет к сульфгидрильным группам таких веществ, как а-липоевая кислота и глутатион. Назначение тиоктовой кислоты значительно измененяет распределение металлов в ткани печени с повышением жизнеспособности клеток [148].

Индуцированные алкоголем поражения печени включают гепатоз, стеатогепатит, острый и хронический гепатит, цирроз печени. Повреждающее действие алкоголя на печень опосредуется различными механизмами, но все они приводят к образованию свободных радикалов, индуцирующих перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточных мембран. Механизм протективного действия тиоктовой кислоты при алкогольных поражениях печени связан со снижением концентрации токсических продуктов метаболизма этанола, увеличением соотношения НАДН / НАД1", торможением липопероксидации, повышением синтеза глутатиона и ростом активности других антиоксидантных веществ [64].

В клинических испытаниях тиоктовую кислоту назначали в низких дозах - не более 300 мг в сутки. Даже в этих дозах установлена эффективность тиоктовой кислоты на всех стадиях алкогольной болезни печени. В настоящее время доказана безопасность тиоктовой кислоты в более высоких дозах - до 1200 мг в сутки. При назначении тиоктовой кислоты пациентам с гепатитом в дозе 600 мг в сутки снижались выраженность жировой дистрофии гепатоцитов и индекс гистологической активности процесса [191].

Тиоктовая кислота эффективна при неалкогольной жировой болезни печени. Неалкогольная жировая болезнь печени включает неалкогольный стеатогепатит и цирроз. Несмотря на участие различных этиологических факторов в развитии неалкогольной жировой болезни печени, печеночная

клетка реагирует на поражающие факторы однотипными морфологическими изменениями. Вначале это мелкокапельный стеатоз или жировая дегенерация гепатоцитов, затем воспалительная инфильтрация и фиброз. При гистологическом исследовании ткани печени выявляются жировые депозиты, представленные в начале мелкими каплями жира (мелкокапельный стеатоз). Последние постепенно увеличиваются в размерах (среднекапельный стеатоз), сливаются, заполняют всю цитоплазму гепатоцитов, нарушают цитоплазматическую структуру и смещают ядро на периферию клетки (крупнокапельный стеатоз). При разрыве мембран гепатоцитов несколько жировых капель сливаются с образованием жировых кист. В дальнейшем возникают некроз гепатоцитов и воспалительно-клеточная инфильтрация в портальных трактах и дольках. Тиоктовая кислота участвует в процессах окисления жирных кислот в митохондриях, что, помимо энергообеспечения гепатоцитов, уменьшает содержание субстратов для синтеза триглицеридов и предупреждает развитие жировой дистрофии печени [64, 114].

Неалкогольная жировая болезнь печени часто сочетается с инсулинорезистентностью, сахарным диабетом и ожирением. Гипогликемическое действие тиоктовой кислоты реализуется за счет усиления взаимодействия инсулина с инсулиновыми рецепторами, повышения активности транспортеров глюкозы ОЫГГ-1 и ОШГ-2 и внутриклеточного транспорта глюкозы, торможения процессов глюконеогенеза и кетогенеза [107].

Тиоктовая кислота сдерживает накопление липидов в скелетных мышцах путем активации АТФ-зависимой протеинкиназы. В печени уменьшает экспрессию протеина-1с - фактора, связывающего стероиды, ингибирует ДНК-связанную активность и транскрипционную функцию печеночного Х-рецептора. Таким образом, тиоктовая кислота предотвращает развитие и уменьшает проявления инсулинорезистентности и жировой

болезни печени. Терапевтическое действие тиоктовой кислоты включает также купирование диспепсических расстройств [153].

Воздействие на систему клеточного иммунитета делает возможным и перспективным использование тиоктовой кислоты при пострадиационном синдроме и иммунодефицитных состояниях. Тиоктовая кислота увеличивает содержание всех популяций Т-лимфоцитов и снижает количество интерлейкина-1а и фактора некроза опухоли-а [114].

Нейропротективное действие тиоктовой кислоты обеспечивает возможность ее широкого и эффективного использования во всех областях клинической неврологии. Лечебный эффект тиоктовой кислоты отмечен при токсических (метаболической, алкогольной, интоксикационной, эндогенной) и травматической полинейропатиях, а также при рассеянном склерозе, хронической недостаточности мозгового кровообращения. В основе нейропротективного действия лежит способность тиоктовой кислоты улучшать метаболизм нервных клеток [23]. Она активирует аксональный транспорт и повышает поступление глюкозы к нерву. В результате ингибирования ПОЛ в периферических нервах и улучшения эндоневрального кровотока под влиянием тиоктовой кислоты ускоряется проведение нервного импульса. Тиоктовая кислота стимулирует рост аксонов и их разветвлений (спрутинг), что способствует восстановлению нервной проводимости. Она нормализует уровень глутатиона в периферических нервах, вследствие чего улучшаются их электрофизиологические характеристики. Тиоктовая кислота также стимулирует регенерацию нервных окончаний при частичной денервации, способствует улучшению структурно-функционального состояния мембран нервных волокон [21, 107].

Такие эффекты тиоктовой кислоты, как снижение содержания общего холестерина и повышение уровня антиатерогенной фракции липопротеинов высокой плотности, широко используются при ишемической болезни сердца, атеросклерозе, артериальной гипертензии, хронической

недостаточности кровообращения. Кроме того, тиоктовая кислота оказывает при сердечно-сосудистых заболеваниях противотревожное действие и снижает симпатический тонус [153, 166].

2. 2.1. Жирные кислоты семейства со-З

Представителями семейства а-линоленовой кислоты являются эйкозапентаеновая 20:5 (со-З) и докозагексаеновая 22:6 (со-З) кислоты. Механизм действия и терапевтическое применение полиеновых жирных кислот со-З частично связаны с их влиянием на состояние системы эйкозаноидов. Эти полиеновые жирные кислоты являются конкурентными антагонистами арахидоновой кислоты - основного субстрата для синтеза простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов [118]. Арахидоновая кислота служит субстратом для синтеза простагландина Е2 и лейкотриена В4. Полиеновые жирные кислоты со-З необходимы для синтеза простагландина Е и лейкотриена В5. Конкуренция между арахидоновой кислотой и полиеновыми жирными кислотами со-З на циклооксигеназно-липооксигеназном уровне способствует уменьшению продукции провоспалительного простагландина Е2 и индуктора воспаления, хемотаксиса и адгезии лейкоцитов - лейкотриена В4 [116, 118]. Под влиянием полиеновых жирных кислот со-З снижается уровень мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов тромбоксана А2 и одновременно повышается концентрация в плазме слабого вазоконстриктора и проагреганта тромбоксана А3 [20]. Наряду с этим увеличиваются концентрация слабого противовоспалительного агента и фактора хемотаксиса лейкотриена В5 и содержание простациклина 13. Содержание простациклина 12 не изменяется, в итоге возрастает концентрация суммы простациклинов. Постациклины 12 и 13 являются активными вазодилататорами и подавляют агрегацию тромбоцитов [116, 162].

Эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты пищи частично замещают полиеновые жирные кислоты со-6 в мембранах тромбоцитов, эритроцитов, нейтрофилов, моноцитов, гепатоцитов и других клеток [137].

Полиеновые жирные кислоты со-3 эффективны при метаболическом синдроме. Их можно отнести к средствам, влияющим одномоментно на несколько звеньев патогенеза метаболического синдрома. Полиеновые жирные кислоты со-3 нормализуют обмен липидов и обладают плейотропными эффектами - улучшают эндотелиальную функцию, уменьшают продукцию тромбоцитарного фактора роста, усиливают антитромбогенный потенциал крови и сосудистой стенки [101, 177].

Полиеновые жирные кислоты со-3 усиливают фибринолиз, снижая активность ингибитора тканевого активатора плазминогена, оказывают антиаритмический эффект [62]. Фосфолипиды, содержащие полиеновые жирные кислоты со-3, встраиваются в мембраны клеток миокарда вблизи трансмембранных ионных каналов и уменьшают их проницаемость для ионов натрия. На этом фоне активируется кальций-магниевый обмен. Полиеновые жирные кислоты со-3 подобно антиаритмическим средствам III класса удлиняют абсолютный рефрактерный период и укорачивают относительный рефрактерный период миокарда [108, 117, 134, 171].

Полиеновые жирные кислоты со-3 снижают содержание триглицеридов плазмы крови за счет подавления секреции липопротеинов очень низкой плотности печеночными клетками и дозозависимого усиления катаболизма хиломикронов. Они также уменьшают продукцию апопротеина В для липопротеинов очень низкой плотности, увеличивают экскрецию триглицеридов [20].

В высоких дозах (4 г/сут) полиеновые жирные кислоты со-3 снижают содержание триглицеридов в крови на 25-30% [110]. Механизм их антиатерогенного действия обусловлен не только влиянием на метаболизм липидов, но и торможением функции молекул клеточной адгезии (УСАМ-1, Е-селектин), замещением арахидоновой кислоты в составе фосфолипидов

мембраны клеток и подавлением агрегации тромбоцитов в результате снижения экспрессии рецепторов для тромбоксана А2 [145].

В медицинской практике применяется препарат на основе полиеновых жирных кислот ю-3 - омакор (Нидерланды) [52].

Гиполипидемическое действие рыбьего жира, содержащего полиеновые жирные кислоты со-3, развивается через 2 нед и сохраняется на протяжении всего лечения. Рыбий жир применяют для лечения иммунных заболеваний - бронхиальной астмы, системной красной волчанки, атопического дерматита. Полиеновые жирные кислоты со-3 рыбьего жира дозазависимо подавляют синтез интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-а. Противовоспалительный эффект рыбьего жира в соответствии с современными воззрениями о роли воспаления в атерогенезе дает дополнительные основания к его применению при атеросклерозе [79, 171].

Препараты полиеновых жирных кислот со-3 применяют для лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Диета с повышенным содержанием полиеновых жирных кислот со-3 снижает частоту внезапной коронарной смерти на 59% по сравнению с летальностью лиц, не принимавших полиеновые жирные кислоты. Включение в рацион жирной рыбы, содержащей большое количество полиеновых жирных кислот со-3, не менее 5 раз в неделю снижает риск инсульта, нефатального инфаркта миокарда и летальность от ишемической болезни сердца [133].

У больных, перенесших инфаркт миокарда, получавших полиеновые жирные кислоты со-3 в дозе 1 г в сутки в дополнение к стандартной терапии, общая летальность уменьшалась на 20%, сердечно-сосудистая - на 30%, частота внезапной смерти — на 45% [62].

При инфаркте миокарда минимальный относительный риск внезапной смерти (0,70) достигается при совместном применении статинов и полиеновых жирных кислот со-3. Эффективность полиеновых жирных кислот со-3 зависит не только от воздействия на уровень липидов, так как необходимая для гиполипидемического эффекта доза полиеновых жирных

кислот со-З выше терапевтической ( > 4 г/сут). Применение полиеновых жирных кислот со-З в дозе 2 г/сут за 5 дней до аорто-коронарного шунтирования значительно снижало частоту послеоперационной фибрилляции предсердий и сокращало период пребывания в стационаре. Полиеновые жирные кислоты со-З повышают стабильность атеросклеротических бляшек в сонных артериях и уменьшают экспрессию медиаторов воспаления [166].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яценков, Антон Игоревич, 2013 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абасов, И.Т. Исследование экскреторной функции печени при различных заболеваниях с помощью бромсульфалеина / И.Т. Абасов // Клиническая медицина. - 1962. - Т. 40, № 2. - С. 121-129.

2. Абдурахманов, Д.Т. Алкогольная болезнь печени / Д.Т. Абдурахманов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. 17, № 6. - С. 4-10.

3. Адаскевич, В. П. "Оксидат торфа плюс" в лечении хронических дерматозов / В. П. Адаскевич, В. В. Саларев, В. В. Козловская // Вестник фармации. - 2003. - № 4. - С.45-53.

4. Алесенко, A.B. Функциональная роль сфингозина в индукции пролиферации и гибели клеток / A.B. Алесенко // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 1. - С. 75-82.

5. Антонюк, М.В. Основные положения в современной липидологии / М.В. Антонюк, Т.А. Гвозденко, В.В. Кнышова. - Владивосток, 2001. - 18 с.

6. Арефьева, E.H. Лабораторная диагностика / E.H. Арефьева // Хирургия печени и желчных путей / Под ред. Альперовича Б.И. - Томск,

1997.-Гл. 5.-С. 64-82.

7. Аруин, Л.И. Апоптоз и патология, печени / Л.И. Аруин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -

1998.-Т. 8, №2.-С. 6-11.

8. Бабак, О.Я. Медикаментозные токсические поражения печени: пути фармакологической коррекции / О.Я. Бабак // Здоровье Украины. -2009. -№ 19.-С. 26-29.

9. Барт, Е.В. Иммуномодулирующее действие эссенциале при длительном поступлении с пищей холестерина / Е.В. Барт, Л.Г. Прокопенко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1996. - Т. 26,

• №4.-С. 15-18.

10. Бахтина, С.М. Тонизирующие средства природного происхождения / С. М. Бахтина, В. С. Березина // Российские аптеки. - 2006. -№ 5. -С. 34-35.

11. Белостоцкая, Л.И. Влияние биологически активных веществ животного и растительного происхождения на прооксидантно-антиоксидантный баланс при экспериментальной гиперплазии предстательной железы у крыс / Л.И. Белостоцкая, Ю.В. Никитченко, О.Н. Гомон // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006. — Т. 69, № 4. - С. 66-68.

12. Белоусов, М.В. Исследование химических и токсических свойств гуминовых кислот низинного древесно-травяного торфа Томской области / М.В. Белоусов // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - Т. 8, № 4. -С. 27-32.

13. Блюгер, А.Ф. Проблемы перекисного окисления липидов в гепатологии / А.Ф. Блюгер, Е.М. Тареев. - Рига: РМИ, 1978. - Вып. 7. -С. 22-54.

14. Бурбелло, А.Т. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Фармакологии, клиническое применение / А.Т. Бурбелло. - СПб, 2005 -303 с.

15. Бурлакова, Е.Б. Механизмы реактивности липид-зависимых ферментов при патологических состояниях / Е.Б. Бурлакова, A.B. Алесенко, С.А. Аристархова // Липиды биологических мембран. - Ташкент: Фан, 1982. -С. 16-23.

16. Верткин, А.Л. Не просто простата: проблемы доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пожилых / А.Л. Верткин, И.С. Родюкова, И.В. Галкин /V Фарматека. - 2009. - № 9. - С. 51-55.

17. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. - М.: Наука, 1972.-261 с.

18. Влияние гепатопротекторов фосфолипидной природы на биоэнергетику и перекисное окисление липидов печени при

экспериментальной патологии, вызванной парацетамолом / В.В. Удут, А.И. Венгеровский, Д.А. Коршунов, H.H. Каркищенко // Биомедицина. -2012.-№ 1.-С. 120-127.

19. Влияние гепатопротекторов фосфолипидной природы на перекисное окисление липидов печени и содержание цитокинов в крови при экспериментальной патологии, вызванной изониазидом / В.В. Удут, А.И. Венгеровский, В.Н. Буркова и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - № 6. - С. 47-52.

20. Гаврисюк, В.К. Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине / В.К. Гаврисюк // Украинский пульмонологический журнал.-2001,-№3.-С. 5-10.

21. Горбачева, Ф.Е. Опыт применения препарата тиогамма (а-липоевая кислота) в терапии диабетической невропатии // Ф.Е. Горбачева, O.E. Зиновьева, Т.В. Королева // Неврологический журнал. - 2000. - Т. 5, № 1. - С. 47-49.

22. Грибанов, Г.А. Особенности структуры и биологическая роль лизофосфолипидов / Г.А. Грибанов // Вопросы медицинской химии. - 1991. -Т. 37, №4.-С. 2-16.

23. Гриневич, В.Б. Возможности использования препаратов тиоктовой (а-липоевой) кислоты в лечении алкогольного гепатита / В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, С.Н. Мехтиев // Фарматека. - 2004. - № 13. - С. 89-92.

24. Гриценко, Н.С. Влияние изониазида на процессы свободно-радикального окисления плазмы крови / Н.С. Гриценко, И.В. Кириенко // Материалы III Международного молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения». Тез. докладов. - СПБ: ГМУ им. И.П. Павлова, 2009. - С. 206.

25. Гриценко, Н.С. Функционально-метаболические нарушения при длительном приеме изониазида / Н.С. Гриценко, В.Т. Долгих // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2010. - Т. 28, № 1. -С. 63-66.

26. Гундерманн, К. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов / К. Гундерманн // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2002. - № 2. -С. 28-31.

27. Гундерманн, К. Эссенциальные фосфолипиды в лечении острых и хронических заболеваний печени / К. Гундерманн // Здоровье Украины. -2009. -№ 1-2.-С. 36-37.

28. Гуревич, К.Г. Какие фосфолипиды «эссенциальнее»? / К.Г. Гуревич // Клиническая фармакокинетика. - 2004. - № 1. - С. 75-78.

29. Действие эссенциале, его комбинации с кордиамином и витамином Е на процессы биотрансформации ксенобиотиков, ПОЛ и структуру печени крыс с холестазом / М.И. Бушма, Л.Ф. Легонькова, И.В. Зверинский и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61, № 1. -С. 33-36.

30. Доста, Н.И. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: новый взгляд на этиопатогенез и лечение / Н.И. Доста, A.A. Вальвачев // Рецепт. - 2007. - № 3. - С. 32-39.

31. Дудник, Л.Б. Влияние билирубина на интенсивность пероксидного окисления липидов, активность сфингомиелиназы и апоптоз, индуцированный сфингозином и УФ-облучением / Л.Б. Дудник, А.Н. Цюпко, A.B. Алесенко // Биохимия. - 2001. - Т. 66, № 9. - С. 1252-1262.

32. Зарубина, И.В. Гормональные и негормональные механизмы развития доброкачественной гиперплазии простаты у крыс / И.В. Зарубина, И.П. Ходченкова // Психофармакология, биологическая наркология. - 2005. -Т. 5, № 3. - С. 1033-1034.

33. Звягина, Л.А. Применение альфа-липоевой кислоты (препарат Эспа-липон) для лечения больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения / Л. А. Звягина // Фармацевтический вестник. - 2000. — № 6. - С. 22-24.

34. Иванченкова, P.A. Эссенциале при хронических заболеваниях печени и желчевыводящих путей / P.A. Иванченкова // Врач. - 2007. - № 5. -С. 40-43.

35. Иманаева, А.Я. Изучение противовоспалительной активности липоевой кислоты на модели адъювант-индуцированного артрита крыс / А.Я. Иманаева, JI.H. Залялютдинова, Д.Э. Цыплаков // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 6. - Ч. 3. - С. 596-600.

36. Ипатова, О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике / О.М. Ипатова. - М.: Изд-во ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН, 2005.-318 с.

37. Исматова, P.P. Антимикробная активность гумата натрия, выделенного из торфа / P.P. Исматова // Казанский медицинский журнал. -2007. - Т. 88, № 5. - С. 493^195.

38. Исматова, P.P. Влияние гумата натрия из торфа Томской области на аллергические реакции / P.P. Исматова, А.У. Зиганшин, С.Е. Дмитрук // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, № 6. -С. 29-31.

39. Исматова, P.P. Низкая токсичность и противовоспалительная активность гуматов, выделенных из торфа и сапропеля Томской области / P.P. Исматова // Казанский медицинский журнал. - 2006. - Т. 87, № 6. -С. 454—455.

40. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / B.C. Камышников. - Минск: Беларусь, 2000. -363 с.

41. Караман, Ю.К. Влияние 1-о-алкил-глицериновых эфиров печени командорского кальмара на гематологические параметры крови крыс линии Вистар / Ю.К. Караман, С.П. Касьянов // Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии. - Владивосток, 2006. - С. 36-41.

42. Каратеев, А.Е. Критерии безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов / А.Е. Каратеев // Клиническая фармакология и терапия. -2011. — № 1.-С. 74-80.

43. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, B.C. Камышников. - 2-е изд. - Минск: Беларусь, 1982. - 316 с.

44. Королева, JI.P. Современные гепатопротекторы / JI.P. Королева // Российский медицинский журнал. - 2005. - № 2. - С. 35-37.

45. Корпачев, В.В. Тиоктовая кислота: проблемы и перспективы использования / В.В. Корпачев, A.B. Щербак // Вестник фармакологии и фармации. - 2003. - № 3. - С. 20-28.

46. Косенко, Е.А. Клеточные механизмы токсичности аммиака / Е.А. Косенко, Ю.Г. Каминский. - М.: ЖИ, 2008. - 287 с.

47. Кравченко, М.А. Коррекция состояния иммунной системы крыс с адъювантным артритом введением липидной фракции плаценты / М.А. Кравченко, О.В. Сафранчук, А.Н. Гольцев // Таврический медико-биологический вестник. - 2012. - Т. 15, № 3. - С. 172-175.

48. Курганов, Б.И. Физико-химические механизмы регуляции активности ферментов / Б.И. Курганов // Физико-химические проблемы ферментативного катализа. - М.: Наука, 1984. - С. 97-103.

49. Лазарева Д.Н. Нестероидные противовоспалительные препараты / Д.Н. Лазарева, H.A. Музафалова, Ф.Ф. Музафалов. - Уфа: Здравоохранение Башкортостана, 2005. - 212 с.

50. Лурье, Б.Л. Роль свободного фенола в развитии эцефалопатии у больных с эдогенными интоксикациями / Б.Л. Лурье, М.М. Кочетова, А.И. Лобаков // Клиническая медицина. - 1986. - Т. 64, № 9. - С. 105-108.

51. Матюшин, Б.Н. Активность глутатионзависимых ферментов в биоптате печени при хроническом поражении гепатоцитов / Б.Н. Матюшин, A.C. Логинов, В.Д. Ткачев // Клиническая и лабораторная диагностика. -1998. - Т. 21, № 4. - С.16-18.

52. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд. / М.Д. Машковский.-М.: Новая волна, 2010. - 1216 с.

53. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен) / Под ред. М.И. Прохоровой. - Л.: Изд-во ЛГУ, 1982. - 272 с.

54. Модификация сульпиридной модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы для изучения эффективности ее фармакотерапии / Т.Г. Боровская, С.А. Сергеева, В.В. Удут и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 5. -С. 522-527.

55. Насонов, E.JI. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита / E.JI. Насонов, Д.Е. Каратеев, Н.В. Чичасова // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - № 4. - С. 17-25.

56. Нежинская, Г.И. Фармакологическая активность иммунокорректоров при адьювантном артрите / Г.И. Нежинская, Н.С. Сапронов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-2001.-Т. 31, №3.-С. 11-13.

57. Низкодубова, С.В. Липиды сапропеля / С.В. Низкодубова, М.А. Медведев - Томск: Изд-во ТГПУ, 2004. - 150 с.

58. Новгородцева, Т.П. Разработка липидных препаратов, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты, из печени камчатского краба / Т.П. Новгородцева, С.П. Касьянов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2006. - Т. 40, № 1. - С. 47-52.

59. Новое в консервативной терапии больных гиперплазией предстательной железы / Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, К.Л. Локшин и др. // Consilium medicum. - 2008. - Т. 10, № 4. - С. 45^19.

60. Новые гепатопротективные и противовоспалительные препараты пелоидов / А.С. Саратиков, В.Н. Буркова, А.И. Венгеровский и др. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. - 178 с.

61. Нурмухаметова, Е.Н. Эссенциальные фосфолипиды в лечении хронических вирусных гепатитов В и С / Е.Н. Нурмухаметова // Русский медицинский журнал. - 1999. - Т. 7, № 1. - С. 37-38.

62. Перова, Н.В. Омега-3 полиненасыщенныс жирные кислоты в кардиологии / Н. В. Перова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005.-Т. 4, №4. -С. 101-107.

63. Пилат, Т.Jl. Федеральный реестр биологически активных добавок к пище / Под ред. Т.Л. Пилат - М.: Леовит нугрио, 2002. - 688 с.

64. Подымова С.Д. Современные возможности клинического применения альфа-липоевой кислоты у больных хроническими заболеваниями печени / С.Д. Подымова // Фармацевтический вестник. - 2005. -№ 11.-С. 35-40.

65. Подымова, С.Д. Болезни печени: Руководство / С.Д. Подымова. -М.: Медицина, 2005. - 768 с.

66. Померанц, О.Г. Спектрофотометрический метод определения концентрации фенолов в крови / О.Г. Померанц, Е.А. Квицинская, П.Г. Дурович // Лабораторное дело. - 1981. - № 6. - С. 341-343.

67. Посохова, Е.А. Микросомальная ферментная система печени и патология печени / Е.А. Посохова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1996. - Т. 59, № 4. - С. 73-76.

68. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков и др. - М.: Слово, 2006. - 554 с.

69. Путилина, Ф.Е. Определение содержания восстановленного глутатиона в тканях / Ф.Е. Путилина // Методы биохимических исследований. - Л.: Изд-во ЛГУ, 1982. - С. 183-186.

70. Ратькин, A.B. Гепатопротекторы препятствуют токсическому действию циклофосфана на печень крыс при СС14-гепатите / A.B. Ратькин, A.C. Саратиков, B.C. Чучалин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. -Т. 68, № 2. - С. 47-50.

71. Рациональная фармакотерапия в урологии / Под ред. H.A. Лопаткина, Т.С. Перепановой. -М.: Литтерра, 2006. - С. 30-42.

72. Руднов, В.А. Клинические перспективы использования соЗ-жирных кислот в интенсивной терапии критических состояний, осложненных синдромом системного воспаления / В.А. Руднов // Инфекции в хирургии. -2007.-Т. 5, №4.-С. 37-41.

73. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - Ч. 1 / Под ред. А.И. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013.-944 с.

74. Салихов, И.Г. Нестероидные противовоспалительные средства: Методическое руководство / И.Г. Салихов, JI.E. Зиганшина, А.У. Зиганшин. -Казань: Казанский государственный медицинский университет, 1997. - 38 с.

75. Саратиков, A.C. Адъювантная болезнь (морфология, патогенез, экспериментальная терапия) / A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский, Т.П. Прищеп // Томск: Изд-во Томского ун-та, 1983. - 103 с.

76. Сергеева, М.Г. Каскад арахидоновой кислоты / М.Г. Сергеева, А.Т. Варфоломеева. - М.: Народное образование, 2006. - 256 с.

77. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2012. - 1664 с.

78. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. - М.: Медицина, 1977. - С. 66-68.

79. Степанов, А.Е. Физиологически активные липиды / А.Е. Степанов, Ю.М. Краснопольский, В.И. Швец. - М.: Наука, 1991. - 136 с.

80. Суслов, Н.И. Продукция на основе пантогематогена. Механизмы действия и особенности применения / Н.И. Суслов, Ю.Г. Гурьянов. -Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2004. - 144 с.

81. Сфинголипиды и клеточная сигнализация: участие в апоптозе и атерогенезе / О.М. Ипатова, Т.И. Торховсая, Т.С. Захарова и др. // Биохимия. - 2006. - Т. 71, № 7. - С. 882-893.

82. Ткач, С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины / С.М. Ткач // Здоровье Украины. -2009.-№6.-С. 7-10.

83. Топорков, A.C. Применение эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени / A.C. Топорков // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 32, № 14. - С. 1412-1416.

84. Тринус, Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных анапьгезирующих и жаропонижающих веществ. Методические рекомендации / Ф.П. Тринус, В.М. Клебанов, Н.А. Мохорт. -Киев: Киевский НИИ фармакологии и токсикологии, 1974. - 264 с.

85. Тугаринова, В.Н. Оценка функционального состояния печени с помощью нагрузки бромсульфалеином в санитарно-токсикологическом эксперименте / В.Н. Тугаринова, В.Е. Миклашевский // Гигиена и санитария. - 1966. -№ 11. -С. 55-63.

86. Утешев, B.C. Эффективность иммуномодулирующего действия эссенциале и модифицированных им эритроцитов животных /B.C. Утешев, И.Л. Ласкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. -Т. 58, №6.-С. 52-55.

87. Утешев, Б.С. Иммуномодулирующее действие ненасыщенных фосфолипидов / Б.С. Утешев, И.Л. Ласкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - Т. 58, № 5. - С. 49-52.

88. Ушкалова, Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине / Е.А. Ушкалова // Фарматека. - 2003. - № 10. -С. 10-15.

89. Фролова, Н.Ю. Методические подходы к экспериментальному изучению фармакологических веществ для профилактики и лечения заболеваний предстательной железы / Н.Ю. Фролова, А.В. Бурякина, Т.И. Мельникова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. -Т. 73, №6.-С. 41^14.

90. Хазанов, А.И. Функциональная диагностика болезней печени / А.И. Хазанов. - М.: Медицина, 1988. - 302 с.

91. Хандаева, А.Ц. Сравнительная оценка противовоспалительной эффективности липосом, полученных на основе разных фосфолипидов / А.Ц. Хандаева, Г.П. Ламажапова, С.Д. Жамсаранова // Вестник Бурятской государственной сельскохозяйственной академии им. В.Р. Филиппова. — 2008,-№4.-С. 13-17.

92. Хафизьянова, Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алеева. - Казань: Медицина. - 2006. - 374 с.

93. Хлусова М.Ю. Изучение аллергенных и иммунотропных свойств препарата пантогематоген / М.Ю. Хлусова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т. 62, № 6. - С. 56-58.

94. Ходченкова, И.П. Метаболические изменения в предстательной железе и иммунный статус крыс при доброкачественной гиперплазии / И.П. Ходченкова, И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. - 2005. - Т. 5, № 4. - С. 1081-1085.

95. Шехтер А.Б. Грануляционная ткань: воспаление и регенерация / А.Б. Шехтер, Г.Н. Берченко, A.B. Николаев // Архив патологии. - 1984. -№ 2. - С. 20-29.

96. Шифман, Е.М. Парацетамол: терапевтическое применение и проблема острых отравлений / Е.М. Шифман, АЛ. Ершов // Общая реаниматология. - 2007. - Т. 3, № 1. - С. 15-19.

97. Шульпекова, Ю.О. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Русский медицинский журнал. -2003.-Т. 11, №5. -С. 300-301.

98. Шустов, Л.П. Экстракты иловой сульфидной грязи и их лечебное применение / Л.П. Шустов - Томск: Изд. ТПУ, 1996. - 182 с.

99. Эсауленко, Е.В. Использование препарата эспа-липон в комплексной терапии хронического гепатита С / Е.В. Эсауленко, A.A. Го, Т.А. Ветров // Медлайн-Экспресс. - 2005. - № 3. - С. 21-25.

100. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза / А.О. Буеверов, B.C. Ешану, М.В. Маевская и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии - 2008. - № 6. - С. 17-22.

101. Юбицкая, Н.С. Эффективность применения полиненасыщенных жирных кислот to-3 при метаболическом синдроме / Н.С. Юбицкая,

Н.Ю. Рассохина // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2011. - Т. 44, № 1.-С. 101-105.

102. Яремчук, А.А. Изучение противовоспалительной и репаративной активности мази Комбисепт / А.А. Яремчук, О.М. Хишова, Н.П. Половко // Вестник Витебского государственного медицинского университета. — 2012. — Т. 11, № 3. - С. 111-115.

103. Ahonen, T.J. PRL signal transduction in the epithelial compartment of rat prostate maintained as long-term organ cultures in vitro / T.J. Ahonen, P.L. Harkonen, H. Rui // Endocrinology. - 2002. - Vol. 143, N 1. - P. 228-238.

104. An, S. Sphingosine 1-phosphate-induced cell proliferation, survival and related signaling events mediated by G protein-coupled receptors edg 3 edg 5 / S. An, Y. Zheng, T. Bleu // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 2. - P. 288-296.

105. Andersson, A. Recent developments in the immunobiology of rheumatoid arthritis / A. Andersson, C. Li, F.M. Brennan // Arth. Res. Ther. -2008.-Vol. 204, N1.-P. 198-207.

106. Androgens and benign prostatic hyperplasia / V. Mirone, F. Fusco, P. Verze et al. // Eur. Urol. Suppl. - 2006. - Vol. 84, N 5. - P. 410-417.

107. Androne, L. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy / N.A. Gavan, I.A. Veresiu, R. Orasan // In Vivo. - 2000. -Vol. 14, N 2. - P. 327-330.

108. Angerer, P. N-3 polyunsaturated fatty acids and the cardiovascular system / P. Angerer, C. Schacky // Current Opinion in Lipidology. - 2000. -Vol. 11, N 1. - P. 57-63.

109. Arora, R.P. Role of herbal drugs in the management of benign prostatic hyperplasia / R.P. Arora, R.L. Nayak, V. Malhotra // Med. Update. -2003.-Vol. 11,N l.-P. 55-58.

110. Balk, E. M. Effects of omega-3 fatty acids on coronary restenosis, intima-media thickness, and exercise tolerance: A systematic review / E. M. Balk // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 184, N 2. - P. 237-246.

111. Bast, A. Lipoic acid: a multifunctional nutraceutical / A. Bast, G.R. Haenen, K. Kramer // Nutraceuticals in Health and Disease Prevention. -2001.-Vol. 36, N 12.-P. 113-128.

112. Bent, S. Saw palmetto for benign prostatic hyperplasia / S. Bent, C. Kane, K. Shinohara // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354, N 5. - P. 557-565.

113. Berridge, M.J. Calcium signaling: dynamics, homeostasis and remodeling / M.J. Berridge, M.D. Bootman, H.L. Roderick // Nature Rev. Mol. Cell Biol. - 2003. - Vol. 4, N 5. - P. 517-529.

114. Biewenga, G.P. The pharmacology of the antioxidant lipoic acid / G.P. Biewenga, G.R. Haenen, A. Bast // Gen. Pharmacol. - 1997. - Vol. 29, N 3. -P. 315-331.

115. BPH and inflammation: pharmacological effect of PermixonTM on histological and molecular inflammatory markers / R. Vela-Navarrete, J. GarciaCardoso, J.V. Barat et al. // Res. Double Blind Pilot Clin. Assay. Eur. Urol. - 2003. -Vol. 44, N4.-P. 549-555.

116. Brash, A. R. Arachidonic acid as a bioactive molecule / A. R. Brash // J. Clin. Invest.-2001.-Vol. 107,N11.-P. 1339-1345.

117. Calder, P.C. Long-chain n-3 fatty acids and cardiovascular disease: further evidence and insights / P.C. Calder // Nutr. Res. - 2004. - Vol. 24, N 10. -P. 761-772.

118. Calder, P.C. Polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: new twists in an old tale / P.C. Calder // Biochimie. - 2009. - Vol. 91, N 6. -P. 791-795.

119. Calo, L. N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial / L. Calo // J. Am. Coll. Card. - 2005. - Vol. 45, N 17. - P. 1723-1728.

120. Carbajal, D. Therapeutic effect of D-004, a lipid extractrs from Roystonea regia fruit, on prostate hyperplasia induced in rats / D. Carbajal, V. Molina, R. Mas // Curr. Ther. Res. - 2005. - Vol. 64, N 5. - P. 505-514.

121. Coppenole, V.F. Effect of hyperprolactinemia on rat prostate growth: evidence of androgenodependence / V.F. Coppenole, C. Slomianny, F. Carpentier // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 280, N 1. - P. 120-129.

122. Coppenole, V.F. Pharmacological effects of the lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon) on rat prostate hyperplasia induced by hyperprolactinemia: comparison with finasteride / V.F. Coppenole, L.X. Bourhis,

F. Carpentier // Prostate. - 2000. - Vol. 43, N 1. - P. 49-57.

123. Cunnane, S.C. Problems with essential fatty acids: time for a new paradigm? / S.C. Cunnane // Prog. Lipid Res. - 2003. - Vol. 42, N 6. -P. 544-568.

124. Dhingra, N. Benign prostatic hyperplasia: an overview of existing treatment / N. Dhingra, D. Bhagwat // Ind. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 43, N 1. -P. 6-12.

125. Dihydrotestosterone and the prostate: the scientific rationale for 5-alpha-reductase inhibitors in the treatment of benign prostatic hyperplasia /

G. Andriole, N. Bruchovsky, L.W. Chung et al. // J. Urol. - 2004. - Vol. 172, N 6. -P. 399^103.

126. Dillner, K. Molecular characterization of prostate hyperplasia in prolactin transgenic mice / K. Dillner. - Sweden: Goteborgs University Thesi, 2003.-P. 3-55.

127. Djavan, B. The pathophysiology of benign prostatic hyperplasia / B. Djavan, M. Remzi, B. Eme // Drugs Today. - 2002. - Vol. 38, N 7. - P. 867870.

128. Eskandari, F. Neural immune pathways and their connection to inflammatory diseases / F. Eskandari, J.I. Webster, E.M. Sternberg // Arthritis Res. Ther. - 2003. - Vol. 5, N 2. - P. 251-265.

129. Eyman, D. Factor secreted by senescent aged fibroblasts induces proliferation of prostate epithelial cells and expression of genes that modulate angiogenesis / D. Eyman // J. Cell Physiol. - 2009. - Vol. 220, N 2. - P. 376-381.

130. Flores-Borja, F. Restoring the balance: harnessing regulatory T-cells for therapy in rheumatoid arthritis / F.Flores-Borja, C.Mauri, M.R.Ehrenstein // Eur. J. Immunol. - 2008. - Vol. 38, N 9. - P. 934-937.

131. Folch, J. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues / J. Folch, M. Lees // J. Biol. Chem. - 1957. - Vol. 226, N 4. - P. 497-509.

132. Gerber, G.S. Saw palmetto for the treatment of men with lower urinary tract symptoms / G.S. Gerber // J. Urol. - 2004. - Vol. 163, N 12. -P.1408-1412.

133. Harris, W.S. The omega-3 index: a new risk factor for death from coronary heart disease? / W.S. Harris, C. Schacky // Prev. Med. - 2004. - Vol. 39, N2.-P. 212-220.

134. Harris, W.S. Tissue omega-6/omega-3 fatty acid ratio and risk for coronary artery disease / W.S. Harris, A. Basel, P.W. Carlos // Am. J. Cardiol. -2006. - Vol. 98, N 4. - P. 19-26.

135. Hitchon, C.A. Oxidation in rheumatoid arthritis / C.A. Hitchon, H.S. El-Gabalawy // Arthritis Res. Ther. - 2004. - Vol. 117, N 6. - C. 265-278.

136. Ho, C.K. Oestrogen and benign prostatic hyperplasia: effects on stromal cell proliferation and local formation from androgen / C.K. Ho, J. Nanda, K.E. Chapman // J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 197, N 4. - P. 483^91.

137. Horrocks, L.A. Docosahexaenoic acid in the diet: its importance in maintenance and restoration of neural membrane function / L.A. Horrocks, A.A. Farooqui // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. - 2004. — Vol. 70, N4.-P. 361-372.

138. Janssen, T. Coregulatory effects of of epidermal growth factor, dihydrotestosterone and prolactin on benign human prostatic hyperplasia tissue culture proliferation / T. Janssen, M. Petein, V.R. Velthoven // Prostate. - 1997. -Vol. 30, N1,-P. 47-52.

139. Kakehi, Y. Down-regulation of macrophage inhibitory cytokine-1 prostate derived factor in benign prostatic hyperplasia / Y. Kakehi, T. Segawa, X.X. Wu // Prostate. - 2004. - Vol. 59, N 3. - P. 351-356.

140. Kamal, D.M. Advances in rheumatoid arthritis animal models / D.M. Kamal, K. Peter, E. Brahn // Cur. Rheum. Rep. - 2011. - Vol. 13, N 5. -P. 456^63.

141. Karliner, J.S. The lysophospholipids sphingosine-1 -phosphate and lysophosphatidic acid enhance survival during hypoxia in neonatal rat cardiac myocytes / J.S. Karliner, N. Honbo, K. Summers // Mol. Cell. Cardiol. - 2001. -Vol. 33,N 16.-P. 1713-1717.

142. Kolacinski, Z. Paracetamol: therapeutic action, pathogenesis and treatment of acute poisonings complicated by severe liver damage / Z. Kolacinski, P. Rusinski // Przegl. Lek. - 2003. - Vol. 60, N 4. - P. 218-222.

143. Kramer, G. Is benign prostatic hyperplasia (BPH) an immune inflammatory disease? / G. Kramer, D. Mitteregger, M. Marberger // Eur. Urol. -

2007. - Vol. 51, N 11. - P. 1202-1216.

144. Kumar, V.L. Current status of 5a-reductase inhibitors in the treatment benign hyperplasia of prostate / V.L. Kumar, V.D. Wahane // Indian J. Med. Sci. -

2008.-Vol. 62, N 1. - P. 167-175.

145. Lee, K.L. Molecular and cellular pathogenesis of benign prostatic hyperplasia / K.L. Lee, D.M. Peehl // J. Urol. - 2004. - Vol. 172, N 16. - P. 17841791.

146. Lee, K.W. Lip effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids on plasma indices of thrombogenesis and inflammation in patients with post-myocardial infarction / K.W. Lee, A.D. Blann, Y.H. Gregory // Thrombosis Res. -2006.-Vol. 118, N3,- P. 305-312.

147. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction: Triumph - the role of general practice data-bases / J.W. Logic, G.M. Clifford, R.D. Farmer et al. /'/' Eur. Urol. - 2001. - Vol. 113, N 3. -P. 42-47.

148. Lyn, P. Mercury toxicity and antioxidants: part I: role of glutathione and alpha-lipoic acid in the treatment of mercury toxicity / P. Lyn // Alternative Med. Rev. - 2002. - Vol. 7, N 6. - P. 456-471.

149. Mantovani, A. Regulatory pathways of inflammation / A. Mantovani,

C. Garlanda, M. Locati // Autoimm. Rev. - 2007. - Vol. 7, N 1. - P. 8-11.

150. Marks, L.S. Effects of saw palmetto herbal blend in a symptomatic benign prostatic hyperplasia / L.S. Marks, A.W. Partin, J.I. Epstein // J. Urol. -2000. - Vol. 163, N 12. - P. 1451-1456.

151. Miller, G.L. Protein determination for barge numbers of samples / G.L. Miller // G.L. Anal. Chem. -1959. - Vol. 35, N 5. - P. 964-966.

152. Modern pharmacotherapy of BPH / R. Krysiak, B. Okopien, W. Szkrobka et al. // Pol. Merkur. Lekarski. - 2005. - Vol. 19, N 7. - P. 710-715.

153. Moini, H. Antioxidant and prooxidant activities of a-lipoic acid and dihydrolipoic acid / H. Moini, L. Packer, N.L. Saris // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2002. - Vol. 182, N 1. - P. 84-90.

154. Moron, A. Levels of glutathione reductase and glutathione-S-transferase activities in rat lung and liver / A. Moron, J. Depierre, B. Mannervik // Biochim. biophys. acta. - 1979. - Vol. 582, N 1. - P. 67-78.

155. Nelson, D.L. Lehninger principles of biochemistry. - 5th ed. /

D.L. Nelson, M.M. Cox. - New York: W.H. Freeman and Company, 2008. -1100 p.

156. Novara, G. Critical review of guidelines for BPH diagnosis and treatment strategy / G. Novara, M. Gardi, V. Ficcara // Eur. Urol. Suppl. - 2006. -Vol. 5, N4. -P. 418^29.

157. Opella, S.J. Structure determination of membrane proteins in their native phospholipid bilayer environment by rotationally aligned solid-state NMR spectroscopy / S.J. Opella // Acc. Chem. Res. - 2013. - Vol. 12, N 3. -P. 314-324.

158. Park, K.G. Aipha-iipoic acid decreases hepatic lipogenesis through adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)-dependent and AMPK-independent pathways / K.G. Park, A.K. Min, E.H. Koh // Hepatology. -2008. - Vol. 48, N 5. - P. 1477-1486.

159. Parsons, J.K. Metabolic factors associated with benign prostatic hyperplasia / J.K. Parsons, H.B. Carter, A.W. Partin // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, N 20. - P. 2562-2569.

160. Pebay, A. Sphingosine-1-phosphate induces proliferation of astrocytes: regulation by intracellular signalling cascades / A. Pebay, M. Toutant, J. Premont // Eur. J. Neurosci. - 2001. - Vol. 13, N 11. - P. 2067-2076.

161. Peroxisome proliferator-activated receptor y (PPARy) and immunoregulation: enhancement of regulatory T cells through PPAlly-dependent and independent mechanisms / E.A. Wohlfert, F.C. Nichols, E. Nevius et al. // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178, N 6. - P. 4129-4135.

162. Platelet activating factor and related lipid mediators / S.M. Prescott, G.A. Zimmerman, D.M. Stafforini et al. // Annu. Rev. Biochem. - 2000. -Vol. 69, N4.-P. 419-445.

163. Plazer, Z. In vivo Lipoperoxidation in der Leber nach partieller Hepatektomie / Z. Plazer, L. Kuzella // Acta. Biol. Med. Germ. - 1968. - Bd. 47, N l.-S. 121-124.

164. Plyavnik, N.V. Ether lipids as anticancer agents: focus on nonphosphorus cationic glycerolipids / N.V. Plyavnik, A.A. Shtil, G.A. Serebrennikova // Mini-Rev. Med. Chem. - 2006. - Vol. 12, N 6. -P. 533-542.

165. Prieschl, E.E. Sphingolipids: second messengers, mediators and raft constituents in signaling / E.E. Prieschl, T. Baumruker // Immunol. Today. - 2000. -Vol. 21, N4.-P. 555-560.

166. Priori, S.G. Task force on sudden cardiac death of the european society of cardiology / S.G. Priori // Eur. Heart. J. - 2001. - Vol. 22, N 10. -P. 1374-1450.

167. Progressive prostate hyperplasia in adult prolactin transgenic mice is not dependent on elevated serum androgen levels / J. Kindblom, K. Dillner, J. Tornell et al. // Prostate. - 2002. - Vol. 53, N 1. - P. 24-33.

168. Prostate stem cells in the development of benign prostate hyperplasia and prostate cancer: emerging role and concepts / A. Prajapati, S. Gupta, B. Mistry, S. Gupta // Biomed. Res. - 2011. - Vol. 60, N 1. - P. 106-117.

169. Raynaud, J.P. Inhibition of type 1 and type 2 5a-reductase activity by free fatty acids, active ingredients of permixon / J.P. Raynaud, H. Cousse, P.M. Martin // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 82, N 3. -P. 233-239.

170. Robert, G. Inflammation in benign prostatic hyperplasia: a 282 patients immunohistochemical analysis / G. Robert, A. Descazeaud, N. Nicolaiew // Prostate. - 2009. - Vol. 42, N 10. - P. 1771-1774.

171. Rosenberg, T.H. Fish food to calm the heart / T.H. Rosenberg // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346, N 8. - P. 1102-1103.

172. Rossi, A. The 5-lipoxygenase inhibitor, zileuton, suppresses prostaglandin biosynthesis by inhibition of arachidonic acid release in macrophages / A. Rossi, C. Pergola, A. Koeberle // Br. J. Pharmacol. - 2010. -Vol. 161, N8.-P. 555-570.

173. Ruiter, G.A. Alkyl-lysophospholipids as anticancer agents and enhancers of radiation-induced apoptosis / G.A. Ruiter, M. Verheij, S.F. Zerp // Int. J. Radiation Biol. Physics. - 2001. - Vol. 49, N 2. - P. 415-419.

174. Sauver, J.L. Longitudinal association between prostatitis and development of benign prostatic hyperplasia / J.L. Sauver, D.J. Jacobson, M.E. McGree // Urology. - 2008. - Vol. 121, N 3. - P. 471-475.

175. Schauer, I.G. Elevated epithelial expression of interleukin-8 correlates with myofibroblast reactive stroma in benign prostatic hyperplasia / I.G. Schauer // Urology. - 2008. - Vol. 72, N 1. - P. 205-213.

176. Sears, B. The anti-inflammation zone / B. Sears. - N.-Y.: Regan Books, 2005.-342 p.

177. Serhan, C.N. Novel co-3-derived local mediators in anti-inflammation and resolution / C.N. Serhan // Pharmacol, and Ther. - 2005. - Vol. 105, N 1. -P. 7-21.

178. Skoura, A. Sphingosine-1-phosphate receptor-2 function in myeloid cells regulates vascular inflammation and atherosclerosis / A. Skoura, J. Michaud // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2011. - Vol. 31, N 1. - P. 81-85.

179. Sphingosine 1-phosphate stimulates rat mesangial cell proliferation from outside the cells / N. Hanafusa, Y. Yatomi, K. Yamada, Y. Hori // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol. 17, N 5. - P. 580-586.

180. Sphingosine stimulates cellular proliferation by the protein kinase C-independent pathway / N. Zhang, N.E. Backley, K. Gibson, S. Spiegel // J. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 346, N 2. - P. 76-81.

181. Spiegel, S. Sphingosine 1-phosphate, a key cell signalling molecule / S. Spiegel, S. Milstien // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, N 20. - P. 2585125854.

182. Steers, W.D. 5alpha-reductase activity in the prostate / W.D. Steers // Urology.-2001.-Vol. 58, N6.-P. 17-24.

183. Steiner, G.E. Expression and function of pro-inflammatory interleukin IL-17 and IL-17 receptor in normal, benign hyperplastic and malignant prostate / G.E. Steiner, M.E. Newman, D. Paikl // Prostate. - 2003. - Vol. 56, N 12. -P. 171-182.

184. Suzuki, S. Intakes of energy and macronutrients and the risk of benign prostatic hyperplasia / S. Suzuki, E.A. Platz, I. Kawachi // Am. J. Clin. Nutr. -2002. - Vol. 75, N 4. - P. 689-697.

185. Tanguey, S. Diagnosis and management of benign prostatic hyperplasia in primary care / S. Tanguey, M. Awde, G. Brock // Can. Urol. Assoc. J. - 2009. - Vol. 3, N 1. - P. 92-100.

186. Tappel, A.L. Protection against free radical lipid peroxidation reaction / A. Tappel //' Pharm. Intervent. Aging Process. - 1978. - Vol. 97, N 1. - P. Ill-IB.

187. The antitumor ether lipid l-Q-octadecyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphocholine (ET-18-OCH3) inhibits the association between Ras and Raf-1 / P. Samadder, C. Richards, R. Bittman et al. // Anticancer Res. - 2003. -Vol. 43, N 23. - P. 2291-2295.

188. Thorpe, A. Benign prostatic hyperplasia / A. Thorpe, D. Neal // Lancet.-2003.-Vol. 361, N 12.-P. 1359-1367.

189. Tilley, S.L. Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes / S.L. Tilley, T.M. Coffman, B.H. Roller // J. Clin Invest. - 2001. - Vol. 108, N 1. - P. 15-23.

190. Vasdev, S.C. Effect of hypoxia in vitro on phospholipid composition of isolated mitochondria and lysosomes of rabbit heart / S.C. Vasdev, K.J. Kako // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. - 1980. - Vol. 27, N 3. - P. 599-602.

191. Walgren, J. L. Effect of R(+) a-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes / J. L. Walgren, Z. Amani, J. M. McMillan et al. // Metabolism. - 2004. - Vol. 53, N 1. - P. 165-173.

192. Wang, D. Therapeutic effects of TACI-Ig on rat with adjuvant arthritis / D. Wang // Clin. Exp. Immunol. - 2010. - Vol. 163, N 2. -P. 225-234.

193. Weisser, H. Phospholipase A2 degradation products modulate epithelial and stromal 5alpha-reductase activity of human benign prostatic hyperplasia in vitro / H. Weisser, T. Ziemssen, M. Krieg // Prostate. - 2002. -Vol. 50, N 1. - P. 4-14.

194. Winter, C.A. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflamatory drugs / C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Nuss // Proc. Soc. Expr. Biol. Med. - 1962. - Vol. 111, N 3. - P. 544-547.

195. Yaqoob, P. Fatty acids and the immune system: from basic science to clinical applications / P. Yaqoob // Proceed. Nutr. Society. - 2004. - Vol. 63, N 11. -P. 89-104.