Фармакологическая коррекция ишемического поражения головного мозга крыс при окклюзии средней мозговой артерии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Поварова, Оксана Викторовна

• Поварова, Оксана Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Поварова, Оксана Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Экспериментальные модели ишемических повреждений головного мозга.

1.2. Глутамат-кальциевый каскад патобиохимических реакций ишемического поражения головного мозга

1.3. Активные формы кислорода (АФК), их роль в патогенезе ишемии мозга

1.3.1.Источники продукции АФК

1.3.2. Антиоксидантная система защиты головного мозга

1.3.3.Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте

1.3.4.Фенил-1-бутилнитроны - новый перспективный класс антиоксидантов

1.3.5.Взаимосвязь реакций окислительного стресса и глутаматной «эксайтотоксичности»; дисбаланс возбуждающих и тормозных аминокислот; ГАМК-ергическая 51 система, её роль в нейропротекции.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Метод дистальной окклюзии средней мозговой артерии(ОСМА) у крыс

2.2.2. Метод окраски головного мозга метаболическим красителем 2,3,5-трифенилтетразолий хлоридом

2.2.3. Количественный анализ зоны ишемии головного мозга крыс после дистальной ОСМА

2.2.4. Метод экстракции коэнзима Q и витамина Е из ткани головного мозга крыс

2.2.5. Количественный анализ содержания коэнзима Q и витамина Е в экстракте гомогената ткани головного мозга 62 крыс

2.2.6. Метод микродиализа головного мозга крысы

2.2.7. Конструкция микродиализной пробы

2.2.8. Метод ЭПР-диагностики содержания а-фенил-/бутилнитрона (PBN) в ткани головного мозга, печени, почек

2.3. Протоколы исследования

2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III. Полученные результаты и их обсуждение

3.1.Характеристика ишемического поражения головного мозга крыс при необратимой дистальной ОСМА у крыс.

3.1.1.Размер зоны ишемии головного мозга при дистальной окклюзии средней мозговой артерии

3.1.2.Уровень дофамина и его метаболитов в стриатуме ипсилатерального полушария у крыс с необратимой ОСМА

3.1.3.Уровень коэнзимов Q9, Q10 и а-токоферола в ткани головного мозга крыс с необратимой ОСМА

3.2.Фармакологическая коррекция ишемического повреждения головного мозга крыс при необратимой ОСМА.

3.2.1 .Размер зоны ишемии головного мозга крыс с ОСМА, получавших PBN, мексидол, комплексный препарат 89 пирролидона-2 и пироглутаминовой кислоты, нооглютил.

3.2.2. Уровень коэнзимов Q9, Q10 и а-токоферола в ткани ипси- и контралатерального полушарий головного мозга 102 крыс, получавших PBN.

3.2.3. Уровень экстрацеллюлярного и тканевого содержания PBN в ипсилатеральном полушарии головного мозга, образцах ткани контралатерального полушария, печени, почек крыс.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция ишемического поражения головного мозга крыс при окклюзии средней мозговой артерии»

Актуальность проблемы.

Ежегодно в России переносят инсульт более 450000— 500000 человек (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я., 2001).По имеющимся данным, инсульт занимает второе место в структуре общей смертности населения. Данная патология является основной причиной инвалидности населенияфогтап P.J., Sandercock P.A.G., 1995; Brott Т., Bogousslavsky J., 2000; Kidwell C.S., Liebeskind D.S., Starkman S., Saver J.L., 2001).

Высокая заболеваемость, частые неблагоприятные исходы, в том числе летальные, высокий процент инвалидизации трудоспособного населения - все это позволяет считать инсульт проблемой медицинской и социальной значимости. В связи с этим, актуальна задача предупреждения данного заболевания, проведения профилактических мер, предотвращающих развитие данной патологии (Де Фританс Г.Р., Богуславский Д., 2001). Для снижения летальности и процента инвалидности в популяции больных с инсультом проводится поиск новых эффективных препаратов, обладающих нейропротекторным действием (Фишер М., Шебитц В., 2001; Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2001; Гарибова Т.Л. и соавт., 2003; Воронина Т.А., 2003; Островская Р.У., 2003; Мирзоян Р.С., 2003; Dorman P.J., Sandercock P.A.G., 1995; STAIR 1999; Brott Т., Bogousslavsky J., 2000;Kidwell C.S., et al., 2001). В настоящее время в практической неврологии используются разнообразные лекарственные средства, способствующие улучшению мозгового кровообращения, нормализующие метаболизм головного мозга при ишемии (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Фишер М., Шебитц В., 2001).

Однако, проводимая терапия не всегда оказывается эффективной. Одной из причин этого является неадекватность большинства экспериментальных моделей доклинических исследований истинной картине ишемического инсульта (Hunter A.J., et al.,1995; Фишер М., Шебитц В., 2001). Поэтому невозможно провести полноценное тестирование новых нейропротективных препаратов. Использованная в работе модель локальной ишемии головного мозга у крыс путем окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) и воспроизводящая типичную локализацию ишемического инсульта у людей (бассейн средней мозговой артерии), представляется наиболее приемлемой для решения данной задачи (Hunter A.J., et al.,1995).

Ишемическое поражение головного мозга сопровождается последовательным развитием патобиохимических реакций глутамат-кальциевого каскада (Juurlink В.Н., Sweeney M.I., 1997; Lipton P., 1999, Danbolt N.C., 2001; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001), на протяжении всех этапов которого наблюдается активизация свободнорадикальных процессов (Love S., 1999; Gigun-Suerrki Y., et al., 2002). Развивается состояние «окислительного» стресса, проявляющееся в гиперпродукции активных форм кислорода (АФК) (Медведев Ю.В., Толстой А.Д., 2000; Ланкин В.З., и соавт., 2001, 2002; Kinuta Y., et al., 1989; Castagne V.,et al., 1999; Cadenas E., et al., 2000) на фоне недостаточной работы антиоксидантной защиты, одним из компонентов которой является убихинон. С одной стороны, данное соединение является важным компонентом дыхательной митохондриальной цепи, с другой стороны — антиоксидант, участвующий в регенерации а-токоферола, а также способный напрямую реагировать с АФК (Медведев Ю.В., Толстой А.Д., 2000; Dallner G., Sindelar P.J., 2000; Ernster L., Dallner G., 1995; Nohl H., Gille L.,. 2002). Достаточно мало данных литературы, посвященных исследованию влияния ишемии на тканевое содержание y6nxHHOHa(Kinuta Y., et al.,1989; Maulik N., et al., 2000), тем более локальной ишемии головного M03ra(Kinuta Y., et al.,1989).

Одним из направлений терапии ишемического инсульта является использование лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантным действием (Дюмаев К.М., и соавт., 1995; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Учитывая имеющиеся на данный момент сведения о тесной, патогенетической взаимосвязи глутаматной «эксайтотоксичности» и гиперпродукции свободных радикалов (Викторов И.В., и соавт., 1996; Yang C.-S., et al., 1995, 1996; Lancelot E., et al., 1997; Gigun-Suerrki Y., et al., 2001; Kontos H.A., 2001; Hayashi Y., et al., 2002) представляло интерес оценить нейропротекторное действие препаратов, влияющих на эти звенья патогенеза ишемического инсульта на модели локальной ишемии головного мозга у крыс путем окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА).

Одним из исследуемых препаратов с преимущественно антиоксидантной активностью явился а-фенил-*-бутилнитрон (PBN), «ловушка» свободных радикалов, широко использующийся в аналитической и биоорганической химии. В последние годы появились сведения о положительном нейропротекторном действии PBN (Folberqrovd J., et al., 1995; Kuroda S.,. et al. 1996; 1999; Floyd R.A., et al., 2002; Yoshimoto Т., et al., 2001; Zhao Z., et al. 2001), одним из звеньев действия которого является его свойство связывать свободные радикалы — гидроксильный радикал (Thomas С.Е. et al.,

1996), супероксидный анион-радикал, алкоксильный радикал (Vrbjar N. et al., 1998). В литературе имеются сведения о стабилизирующим влиянием PBN на митохондриальную дисфункцию (Folberqrova J. et al, 1995; Kuroda S.et al., 1996), ингибировании синтеза NO и других провоспалительных факторов (Kotake Y. et al., 1998), блокаде кальциевых каналов (Anderson D.E., et al., 1993), обратимом ингибировании ацетилхолинэстеразы (Milatovic D., et al., 2000). Для PBN характерна большая терапевтическая широта и выраженное нейропротекторное действие, что получило подтверждение на моделях локальной ишемии мозга у различных видов животных (Folberqrova J., et al., 1995; Kuroda S., et al, 1996; 1999; Yoshimoto Т., et al., 2001; Zhao Z., et al., 2001).

Вторым исследуемым препаратом с преимущественно антиоксидантным механизмом действия, был мексидол, производное 3-оксипиридина, синтезированное в ГУ НИИ фармакологии РАМН. Мексидол, оказывая позитивное влияние на эндогенную антиоксидантную систему защиты головного мозга (повышает активность супероксидисмутазы, глутатионзависимых ферментов, увеличивает концентрацию восстановленной формы глутатиона) и противодействуя гиперпродукции свободных радикалов, ослабляет проявление оксидативного стресса в ишемизированной ткани. В реализации нейропротективного действия мексидола играет роль его мембраностабилизирующий эффект, характеризующийся уменьшением перекисного окисления липидов (ПОЛ), стабилизацией физико-химических свойств мембраны, снижением вязкости липидного слоя и увеличением текучести, мембраны (Дюмаев К.М., и соавт., 1995). Кроме того, являясь модулятором ГАМК-бензодиазепинового комплекса, препарат оказывает ГАМК - позитивный эффект, тем самым, устраняя: дисбаланс между тормозными и возбуждающими аминокислотами, вызванный ишемическим поражением головного мозга (Воронина, 2001; 2003).

Следующим препаратом, влияюшим на ГАМК-ергическую систему и восстанавливающим баланс между тормозными и возбуждающими процессами в головном мозге при ишемии (Мирзоян Р.С., 2003) была лекарственная композиция пирролидона - 2 и пироглутаминовой кислоты, синтезированных в ГУ НИИ фармакологии РАМН и предствляющих собой циклические аналоги глутаминовой и у— аминомасляной кислот. Пирролидон за счет взаимодействия с ГАМКд-рецепторами сосудов головного мозга улучшает мозговое кровообращение, пироглутаминовая кислота в большей степени влияет на метаболизм головного мозга, стимулируя процесс захвата и утилизации глюкозы (Топчян А.В., 1999; Мирзоян Р.С., 2003).

В ГУ НИИ фармакологии РАМН создан ноотропный препарат нооглютил (Ы-(5-оксиникотиноил)-Ь-глутаминовая кислота), оказывающий позитивное влияние на ГАМК-ергическую систему, а также модулирующее влияние на АМРА рецепторы. В экспериментах нооглютил проявляет антиамнестическое и противогипоксическое действие (Воронина Т.А., 2003), оказался эффективен при транзиторной ишемии (Алиев О.И., 1999), при экспериментальной черепно-мозговой травме (Новиков В.Е., Ковалева Л.А., 1997), на модели геморрагического инсульта (Гарибова Т.Л. и соавт., 2003). Вещество имеет значительную терапевтическую широту и низкую токсичность.

Экспериментальные исследования взаимосвязи между свободнорадикальными процессами и глутаматной эксайтотоксичностью», являющейся отражением дисбаланса между тормозными и возбуждающими системами головного мозга при ишемии головного мозга, недостаточны (Викторов И.В., 1996; Yang C.-S., et al., 1995, 1996; Skaper S.D., et al., 1999; Avshalumov M.V., Rice M.E., 2001; Gigun-Suerrki Y., et al., 2002; Hayashi Y., et al., 2002). Это явилось основанием для сравнительного исследования влияния перечисленных препаратов на морфо-функциональное состояние головного мозга в условиях его ишемического поражения.

Цель работы

Оценка ишемического поражения головного мозга крыс с окклюзией дистального отдела средней мозговой артерии, и коррекция повреждений с помощью фармакологических веществ.

Задачи

1. Оценка зоны ишемического поражения головного мозга крыс при окклюзии дистального отдела средней мозговой артерии.

2. Исследование состояния дофаминергической системы при ишемическом поражении головного мозга.

3. Изучение влияния локальной ишемии головного мозга на состояние антиоксидантной системы защиты (коэнзимов Q9 и Q10, а-токоферола).

4. Исследование нейропротекторного действия а-фенил-/-бутилнитрона, мексидола, нооглютила, комплекса пирролидона-2 и пироглутаминовой кислоты при ОСМА у крыс.

5. Исследование защитного действия а-фенил-/-бутилнитрона в отношении антиоксидантной системы(коэнзимов Q9 и Q10, а-токоферола) головного мозга при ОСМА у крыс.

6. Исследование фармакокинетических свойств PBN (распределение а-фенил-/-бутилнитрона в организме животного), установление взаимосвязи с его нейропротекторным действием.

Научная новизна

Впервые методом ВЭЖХ с электрохимическим детектированием были выявлены изменения одного из компонентов антиоксидантной системы защиты- коэнзимов Q9 и Q10, а-токоферола — при локальной ишемии головного мозга. При этом выявлено, что в первую очередь страдает система коэнзимов при минимальных изменениях тканевого содержания а-токоферола.

Примененная нами модель локальной ишемии головного мозга, вызванная дистальной окклюзией средней мозговой артерии у крыс, при хорошей переносимости животными позволяет целенаправленно исследовать нейропротективное действие препаратов в отношении поврежденных корковых структур головного мозга. Были выявлены высокие нейропротекторные свойства у а-фенил-/-бутилнитрона, который на фоне достоверного ограничения зоны ишемии также препятствовал изменениям антиоксидантной системы защиты головного мозга: уменьшал падение тканевого содержания коэнзимов Q9, Q10. Мексидол, нооглютил, комплексный препарат пирролидона-2 и пироглутаминовой кислоты при сходном протоколе введения на данной модели ОСМА также достоверно ограничивали зону ишемического поражения.

Изменения в подкорковых структурах при данной модели выражены незначительно, что было подтверждено нашими данными, полученными методом внутримозгового микродиализа дофамина и его метаболитов в области стриатума ипсилатерального полушария. Было выявлено достоверное повышение экстрацеллюлярного уровня диоксифенилуксусной кислоты (метаболита дофамина) на 40 мин послеоперационного периода, что может являться отражением реакции окружающей ткани на патологические процессы, протекающие в зоне ишемии.

Научно-практическое значение

Полученные данные о способности PBN, комплекса пирролидона-2 и пироглутаминовой кислоты, нооглютила ограничивать зону ишемического поражения головного мозга (PBN оказывает положительное влияние на антиоксидантную систему защиты (коэнзимы Q9 и Q10)), позволяют рассматривать указанные препараты в качестве потенциальных средств для лечения больных с ишемическими поражениями головного мозга. Полученные данные по влиянию локальной ишемии головного мозга на тканевое содержания коэнзимов Q могут быть в дальнейшем использованы для рекомендации включения препаратов, содержащих убихинон, в терапию больных с ишемическим инсультом.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Поварова, Оксана Викторовна

115 Выводы

1. Использованная нами модель локальной ишемии головного мозга путем окклюзии дистального отдела средней мозговой артерии у крыс, приводящая к повреждению структур лобно-теменной области коры, может быть рекомендована в дальнейшем для оценки «корковой» нейропротекции различных соединений.

2. Локальная ишемия вызывает изменения антиоксидантной системы защиты ипсилатерального полушария головного мозга. Было выявлено, что в большей степени страдает система коэнзимов при минимальных недостоверных изменениях уровня а-токоферола. Отмечалось падение не только восстановленной форма коэнзимов, но и их общего пула, что, по-видимому, было связано с уменьшением общего количества жизнеспособных нервных клеток в зоне ишемии.

3. Методом микродиализа головного мозга было установлено, что в ипсилатеральном полушарии в стриатуме, минимально повреждаемом при данной модели ишемии, при минимальных изменениях допамина наблюдается повышенный выброс диоксифенилуксусной кислоты.

4. а-фенил-г-бутилнитрон, мексидол, комплексный препарат пирролидона-2 и пироглутаминой кислоты, нооглютил в течение 3 суток у крыс после дистальной ОСМА достоверно ограничивают зону ишемического поражения.

5. а-фенил-/-бутилнитрон оказывает защитное действие на общий пул коэнзимов в ипсилатеральном полушарии головного мозга у крыс с ОСМА.

6. Отсутствие сигнала спин-аддукта PBN во всех микродиализных пробах может быть связано с низким его содержанием (на момент забора проб) в интерстиции ткани головного мозга и возможным депонированием данного соединения в нервных клетках, что, по-видимому, определяет в дальнейшем проявление его нейропротективного эффекта.

Заключение

Нарушение мозгового кровообращения запускает целый ряд патобиохимических реакций, приводящих, в конечном итоге, к гибели нервных клеток ( Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Juurlink В.Н., Sweeney M.I., 1997; Lipton P., 1999). Одним из главных компонентов патогенеза ишемического поражения головного мозга является окислительный стресс (Juurlink В.Н., 1997; Love S., 1999; Gigun-Suerrki Y., Rosenbaum Z., Melamed E., Offen D., 2002). Свободнорадикальные реакции, участвуя в протекании физиологических процессов в организме в HopMe(Droge W., 2002), при патологии усиливаются и приводят к деструктивным повреждениям клетки. Антиоксидантная защита, направленная на поддержание на определенном уровне образование свободных радикалов в организме, при патологии ( ишемический инсульт) не справляется с возложенной на неё задачей. Развивается состояние дисбаланса: с одной стороны - отмечается гиперпродукция АФК (Медведев Ю.В., Толстой А.Д., 2000; Панкин В.З. и соавт., 2001, 2002), с другой - наблюдается относительный и абсолютный дефицит компонентов антиоксидантной защиты (Islekel S., et al., 1999; Cherubini A., et al., 2000; Anderson M.F., Sims N.R., 2002). Впервые в нашем исследовании было показано влияние локальной ишемии головного мозга на тканевое содержание коэнзимов Q9, Q10, как одного из компонентов антиоксидантной защиты. При этом выявлено резкое снижение(р<0.01) уровня восстановленной формы коэнзимов Q9, Q10 при минимальных изменениях уровня а-токоферола (р>0.05), что, по-видимому, связано с активной работой системы регенерации последнего(Ланкин В.З., и соавт., 2001; 2002). Одним из направлений нейропротекции, уменьшающим проявления окислительного стресса, является использование препаратов с антиоксидантным механизмом, действия (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Young I.S., Woodside J.V., 1999; Gigun-Suerrki Y., et al., 2002). Одним из таких соединений стал а-фенил-Г-бутилнитрон, широко использующийся в аналитической и биоорганической химии в качестве «ловушки» paдикaлoв(Floyd R.A., et al., 2000; 2002). По литературным данным (Kuroda S., et al , 1999; Yang Y., et al., 2000; Marshall J.W., et al., 2001; Yoshimoto Т., et al., 2001; Zhao Z., et al., 2001; Lapchak P.A., et al , 2002; Sydserff S.G., et al., 2002), соединение обладает высокими нейропротекторными свойствами, что получило подтверждение и в наших исследованиях на модели дистальной окклюзии средней мозговой артерии у крыс. Соединение эффективно ограничивало зону ишемии, что также способствовало сохранению общего пула коэнзимов в ткани ипсилатерального полушария головного мозга крыс. Следует отметить, что PBN, являясь липофильным соединением, беспрепятственно проникает через клеточные мембраны, оказывая в дальнейшем влияние на многие внутриклеточные процессы, в том числе запущенные ишемией. Отсутствие PBN в экстрацеллюлярном пространстве по нашим данным (микродиализ мозга) может быть связано с его депонированием в нервных клетках. Данное предположение подтверждается достоверной регистрацией сигнала спин-аддукта PBN после экстракции PBN из ткани мозга с помощью муравьиной кислоты.

Нейропротекторный эффект PBN определяется не только его свойствами «ловушки» свободных радикалов. Одной из точек приложения защитного действия PBN является глутаматная «эксайтотоксичность» ( Ferger В., et al , 1998). Данный факт приобретает наибольшую значимость в связи с появившимися в последние годы в литературе данными о взаимосвязи реакций окислительного стресса и глутаматной эксайтотоксичностью ( Yang C.-S., et al., 1995, 1996; Skaper S.D., et al., 1999; Avshalumov M.V., Rice M.E., 2001; Gigun-Suerrki Y., et al., 2002; Hayashi Y., et al., 2002), являющейся отражением возникающего при ишемии дисбаланса между тормозными и возбуждающими аминокислотами. Полученные нами результаты защитного действия препаратов с антиоксидантным (а-фенил-Г-бутилнитрон, мексидол) и преимущественно ГАМК-ергическим (комплексный препарат пироглутаминой кислоты и пирролидона-2; нооглютил (являющийся также АМРА-модулятором)) механизмом действия подтверждают эти данные.

Полученные данные о выраженных защитных свойствах PBN, нооглютила, комплексного препарата пироглутаминой кислоты и пирролидона-2 позволяют рассматривать их как потенциальные препараты для терапии больных с ишемическими поражениями головного мозга. Подтверждением этого стали недавно опубликованы данные об успешных клинических испытаниях дисульфопроизводного PBN -NXY-059 у больных с ишемическим инсультом(ЬееБ K.R., et al., 2001).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Поварова, Оксана Викторовна, 2004 год

1. Акопян В.П. Гипокинезия и мозговое кровообращение. -М.-.Медицина, 1999.-345с.

2. Алиев О.И., Плотникова Т.М., Воронина Т.А., Плотников М.Б. Влияние нооглютила на локальный мозговой кровоток и ЭЭГ крыс в условиях ишемии мозга. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, приложений.-1999.-№ 1.- С.12-15.

3. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М: Медицина, 1989. - 368 с.

4. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2001. № 4. — С. 45-52.

5. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я.Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы.//Журн неврол и психиат. 2001. - № 1. - С.34 - 40.

6. Виноградов А.Д. Преобразование энергии в митохондриях.// Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 9. - С. 11-19.

7. Власов A.JI., Трофимов В.А., Березин В.А. и др. Модификация обмена липидов при панкреатите под влиянием мексидола.// Экспер. и клин.фармакол. 2003. - Т.66. - № 1. - С. 40-45.

8. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. // Психофармакол. биол. наркол.- 2001.- Т.- 1,- № 1.- С. 2-12.

9. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горяйнова И.И. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии. // Материалы IX Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство» . 2002.

10. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейродегенерации и механизмом действия нейротропных препаратов. // Экспер. и клин, фармакол.- 2003.-№ 2.- С. 10 14.

11. Галенко Ярошевский П.А. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов.-М.: РАМН, 1999 - 591 с.

12. Голиков А.П., Голиков П.П., Давыдов Б.В. и др. Влияние мексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному варианту.// Кардиология. 2002. - Т 42. - № 3. - С.25-29.

13. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.- М: Медицина, 2001.-328с.

14. Де Фританс Г.Р., Богуславский Д. Первичная профилактика инсульта. // Журн невролог и психиат. 2001,- № 1. - С. 7 - 20.

15. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М.: Издательство института биомедицинской химии РАМН, 1995. - 271 с.

16. Егоров А.Е., Обруч Б.В., Касимов Э.М. Применение мексидола у больных с оптическими нейропатиями. // Русский медицинский журнал. 2002.- Т.-3.-№ 2. С.81-85.

17. Иванов Ю.В., Яснецов В.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс.// Экспер. и клин, фармакол. 2000. - Т. 63: - № 1. - С. 41-44.

18. Катикова О.Ю. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и перекисное окисление липидов при интоксикации парацетамолом. // Экспер. и клин.фармакол. 2002. - Т.65. -№6. - С. 53-56.

19. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., О.В.Васильева О.В. и др. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина.// Вопросы медицинской химии. 2001. - №3. - С. 3 - 9.

20. Клюжев В.М., Миронов Н.В., Коваленко П.А., Горяйнова И.И., Миронов И.Н., Пасько В.Г.Эффективность антиоксидантной терапии в лечении тяжелой черепно-мозговой травмы.// Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2002.-№ 4. -С. 60-62.

21. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э., Балыкова Л.А. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана.// Экспер. и клин.фармакол. 2002. - Т.62. - №2. - С. 27-30.

22. Котляров А.А., Смирнов Л.Д., Смирнова Л.Э. и др. Исследование сочетанного применения мексидола с антиаритмическими препаратами.// Экспер. и клин, фармакол. -2002.- Т. 65. № 5.- С. 31-34.

23. Кучеряну В.Г. Мексидол усиливает противопаркинсоническое действие L-ДОФА на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма.// Экспер. и клин, фармакол. 2001. Т.64. № 1. С. 22-25.

24. Ланкин В.З, Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сесудистой системы. // Кардиология. 2001. - № 7. С. 48-64.

25. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях.— 2-е исправ. изд.-М.: РКНПК МЗ РФ, 2002 71 с.

26. Ларенцова Л.И, Максимовский Ю.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Применение антиоксиданта мексидола в стоматологической практике.// Методические рекомендации МЗ РФ. Московский государственный медицинский стоматологический университет.- Москва.2002.

27. Левитина Е.В. Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей.// Экспер. и клин, фармакол. 2001. Т. 64. № 5. С. 34-36.

28. Медведев Ю.В., Толстой А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма.- М.ООО «Терра -Календер и промоушн», 2000.-246с.

29. Мирзоян Р.С. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.- Т.- 66.-№2. С.-53-56.

30. Миронов Н.В., Руднева В.В., Горяйнова И.И. Новый отечественный препарат мексидол в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом в восстановительном периоде.// Кремлевская медицина. Клинический вестник.-2001.- № 2. -С.56-59.

31. Миронов Н.В., Шмырев В.И., Горяйнова И.И., Миронов И.Н. Первичная и вторичная профилактика ишемических инсультов. // Методические рекомендации Учебно-научного центра Медицинского центра Управления делами президента РФ. Москва. 2002.

32. Миронов Н.В., Шмырев В.И., Миронов И.Н., Горяйнова И.И. Антиоксидантная терапия препаратом мексидол в лечении острой стадии ишемического инсульта.// Материалы IX Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство» 2002.

33. Мчедлишвили Г.И. Механизмы регулирования мозгового кровообращения.// Успехи физиологических наук. 1980. — Т. 11. - № 4.- С. 3-25.

34. Новиков В.Е., Ковалева JI.A. Влияние препаратов с ноотропной активностью на окислительное фосфорилирование митохондрий мозга при черепно-мозговой травме. // Эксперим и клин фармакол. 1997.- Т.- 60. - № 1.- С.59-61.

35. Оковитый С.В., Смирнов А.В. Антигипоксанты.// Эксперим и клин фармакол. 2001.- V.- 64.№ З.С. 75-80.

36. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции.// Эксперим и клин фармакол. 2003.- V.- 66.- № 2.С. 32-37.

37. Петров В.И. Создание и фармакология ноотропных и антидепрессивных препаратов на основе лигандов ВАК-рецепторов. //Эксперим и клин фармакол. 2003. - Т. 66. - № 2- С. 20-23.

38. Погорелый В.Е., Арльт А.В., Гаевый М.Д. и др. Противоишемические эффекты производных 3-оксипиридина при церебральной патологии.// Экспер. и клин.фармакол.-1999.-Т.62. № 5.- С. 15-17.

39. Романова Г.А. Когнитивные расстройства при повреждении префронтальной коры и их коррекция (экспериментальное исследование). Дис. .доктора биол. наук в виде научного доклада: 14.00.16 / НИИ общей патологии и патофизиологии.-М., 2003.-80с.

40. Самойлов М.О., Лазаревич Е.В., Семенов Д.Г., Мокрушин А.А., Тюлькова Е.И, Романовский Д.Ю., Милякова Е.А., Дудкин К.Н. Адаптивные эффекты гипоксического прекондиционирования нейронов мозга. //РФЖ им И.М.Сеченова.-2001. Т.-87.-№ 6.-С.714-729.

41. Сариев А.К., Давыдова И.А., Незнамов Г.Г. и др. Взаимосвязь глюкороноконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическим поражением ЦНС.// Экспер. и клин.фармакол. -2001. -Т.64. -№ 3.- С. 17-21.

42. Сариев А.К., Жердиев В.П., Литвин А.А. и др. Кинетика выделения мексидола и его глюкуроноконъюгата с мочойбольных.// Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999.- Т.62.- № 5.- С. 42-46.

43. Семьянов А.В. ГАМК-ергическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия.// Нейрофизиология.-2002.- Т.34.- № 1.- С. 82- 92.

44. Сергеев П.В., Шимановский H.JI., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.: Волгоград: Изд-во «Семь ветров», 1999.-640с.

45. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга.// Журн неврол и психиа.-2001,- № 2.-С.12-19.

46. Спасов А.А., Островский О.В., Ивахненко И.В. и др. Влияние соединений с антиоксидантными свойствами на функциональную активность тромбоцитов.// Экспер. и клин.фармакол.-1999.- Т. 62.- № 1.- С. 38-40.

47. Столярова В.В. Исследование кардиопротективного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга.// Экспер. и клин.фармакол.- 2001.- Т. 64.- № 6.- С.31-33.

48. Топчян А.В. Фармакологическая коррекция кровоснабжения и функционального состояния мозга при его локальном ишемическом поражении.: Дис. .доктора мед. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии.-М., 1998.-340с.

49. Фишер М., Шебитц В. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее.// Журн неврол и психиат. 2001.- №1. с.21 - 33.

50. Яснецов Е.В., Правдивцев В.А., Крылова И.Н. идр. Влияние ноотропов на импульсную активность нейронов коры большого мозга.// Экспер. и клин.фармакол.-2002.- Т.64.- № 6.- С. 3-6.

51. Abe К., Yoshida S., Watson B.D., Butso R., Kogure K., Ginsberg M.D. Alpha-tokopherol and ubiquinones in rat brain subjected to decapitation ischemia. //Brain Res.-1983. -V. 273.-№ l.-P. 166169.

52. Adamchik Y., Baskys A. Glutamate-mediated neuroprotection against N-metyl-D-aspartate toxicity: a role for metabotropic glutamate receptors. // Neurosci.-2000.-V.-99.№ 4. P. 731-736.

53. Albano C.B., Muralikrishnan D., Ebadi M. Distribution of coenzyme Q homologues in brain. // Neurochemical Research. -2002.- V. 27.- P.359-368.

54. Anderson D.E., Yuan X.J., Tseng C.M., Rubin I.J., Rosen G.M., Tod M.L. Nitrone spin-traps blok calcium channels and induce pulmonary artery relaxation independent of free radicals. // Biochem Biophys Res Commun.-1993.-V.193 P.878-885.

55. Anderson M.F., Sims N.R. Mitochondrial respiratory function and cell death in focal cerebral ischemia.// J Neurochem.- 1999.- V. 73.- P. 1189-1199.

56. Anderson M.F., Sims N.R. The effects of focal ischemia and reperfusion on the glutatione content of mitochondria from rat brain subregions.// J. Neurochem.-2002.-№ 8l.-P.541-549.

57. Arroyo A., Navarro F., Gomes-Diaz C., Crane L., Alcain F.J., Navas P., Villalba J.M. Interaction between ascorbyl free radical and coenzyme Q at the plasma membrane.//J. Bioenergetics and Biomembranes.—2000.-V-32.-№ 2.-P.-199-210.

58. Atamna H., Paler-Martinez A., Ames B.N. N-f-butyl hydroxylamine, a hydrolysis product of alpha-phenyl-iV-/-butyl nitrone, is more potent in delaying senescence in human lung fibroblasts. // J.Biol. Chem.-2000.- V. 275.- P. 6741-6748.

59. Avshalumov M.V., Rice M.E. NMDA receptor activation mediates hydrogen peroxide-induced pathophysiology in rat hippocampal slices.// J Neurophysiol.-2001.-V. 87. P.2896-2903.

60. Back T. Pathophysiology of the ischemic penumbra revision of a concept.// Cell Mol Neurobiol.- 1998.- V.-18.- № 6.- P.621-638.

61. Barclay L.R.C., Vinqvist M.R. Do spin traps also act as classical chain-breaking antioxidants? A quantitative kinetic study of phenyl-terf-butylnitrone (PBN) in solution and in liposomes.// Free Rad Biol Med.-2000.- V. 28.-№7.-P. 1079-1090.

62. Barone F.C., Price W.J., White R.F., Willette R.N., Feuerstein G.Z. Genetic hypertension and increased susceptibility to cerebral ischemia.// Neurosci Biobehav Rev. -1992.- V.-16.- № 2.- P. 219 -233.

63. Bath P.M., Iddenden R., Bath F.J., Orgogozo J.M. Tirilazad for acute ishaemic stroke.// Cochrane Database Syst Rev.-2001.Medline

64. Battino M., Gorini A., Villa R.F., Genova M.L., Bovina C., Sassi S., Littaru G.P., Lenaz G. Coenzyme Q content in synaptic and non-synaptic mitochondria from different brain regions in the ageing rat. // Mech. Ageing Dev. 1995.- V.78.- P 173-187.

65. Beal M.F. Coenzyme Q as a possible treatment for neurodegenerative diseases. // Free Radic Res. 2002.- V. 36.- P. 455-460.

66. Beal M.F., Matthews R.T. Coenzyme Q in central nervous system and its potential usefulness in the treatment of neurodegenerative diseases. // Mol Aspects Med.- 1997.- V.18.- P.169-179.

67. Becker K., Kindrick D., Relton J., Harlan J., Winn R. Antibody to the a4 integrin decreases infarct size in transient focal cerebral ischemia in rats.// Stroke.- 2001.- V. 32.- P. 206- 211.

68. Bentue-Ferrer D., Bellissant E., Decombe R., Allain H. Temporal profile of aminergic neurotransmitter release in strial dialysates in rats with post-ischemic seizures.//Exp Brain Res.-1994.- V.97.-№ 3.-P.437-443.

69. Brott Т., Bogousslavsky J. Treatment of acute ischemic stroke.// N Engl J Med.- 2000.- V.-343.- № ю.-Р. 710-722.

70. Cadenas E., Davies K.J.A. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging.//Free Rad Biol Med.-2000.-V.29.№ 3/4.-P/222-230.

71. Calabresi P., Picconi В., Saulle E. et al. Is pharmacolosical neuroprotection dependent on reduced glutamate release? // Stroke.-2000.V.-31. P.766-773.

72. Castagne V.,Gautschi M., Lefevre K., Posada A., Clarke P.G.H. Relationships between neuronal death and the cellular redox status. Focus on the developing neuvous system. // Progress in Neurobiology.-1999.- V. 59.-P. 397-423.

73. Castillo J., Davalos A., Naveiro J., Noya M. Neuroexcitatory amino acids and their relation to infarct size and neurological deficit in ischemic stroke.// Stroke.-1996.- № 27.-.P.1060-1065.

74. Cebers G., Zhivotovsky В., Ankarcrona M., Liljequist S. AMPA neurotoxicity in cultured cerebellar granule neurons: mode of cell death.//Brain Res Bull.-1997.-V.43.-№ 4.-P. 393-400.

75. Chamulitrat W., Parker C.E., Tomer K.B., Mason R.P. Phenyl-N-/er/-butylnitrone forms nitric oxide as a result of its Fe(III)-catalyzed hydrolysis or hydroxyl radical adduct formation.// Free Radic Res.-1995.-V. 231.-P. 1-14.

76. Chan P.K. Role of oxidants in ischemic brain damage. // Stroke. -1996. -V. 27.- P. 1124-1129.

77. Chang C.J., Ishii H., Yamamoto H., Yamomoto Т., Spatz M. Effects of cerebral ischemia on regional dopamine release and D1 and D2 receptors. // J Neurochem. -1993. -V. -60.-№ 4.-P.1483-1490.

78. Chen G.M., Bray T.M, Janzen E.G. The role of mixed function oxidase (MFO) in the metabolism of the spin trapping agent alpha-phenyl-N-ferf-butyl-nitrone (PBN) in rats. // Free Radic Res Commun. -.1991. V. 14. - № 1. - P. 9-16.

79. Chen G.M., Bray T.M., Janzen E.G., McCay P.B. Extraction, metabolism and tissue distribution of a spin trapping of a spin trapping agent, a-phenyl-N-f-butylnitrone(PBN) in rats.// Free Radic Res Commun. 1990. - V. 9. - №3-6. - P.317-323.

80. Chen Q., Fischer A., Reagan J.D. Oxidative DNA damage and senescence of human diploid fibroblast cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1995. - V. 92.- P. 4337-4341.

81. Chen S.T., Hsu C.Y., Hogan E.L., Maricq H., Balentine J.D. A model of focal ischemic stroke in the rat reproducible extensive cortical infarction. // Stroke. 1989. - V. 17. - № 4.- P.738-743.

82. Cherubini A., Polidori M.C., Bregnocchi M., Pezzuto S., Cechetti R., Ingegni Т., di Iorio A., Senin U., Mecocci P. Antioxidant profile and early outcome in stroke patients.// Stroke.- 2000.- V. 31.- P. 2295-2300.

83. Chiuen C.C. Neuroprotective properties of nitric oxide.// Annals of the New York Academy of Sciences.- 1999.-V.- 890.- P.301-311.

84. Cockroft K.M., Meistrell M., Zimmerman G.A., Risucci D., Bloom O., Cerami A., Tracey K.J. Cerebroprotective effects of aminoguanidine in a rodent model of stroke.// Stroke.- 1996.- V. 27.- P. 1393-1398.

85. Daiber A., Zou M.H., Bashschmid M., Ullrich V. Ebselen as peroxynitrite scvenger in vitro and ex vivo. // Biochem Pharmacol. 2000. - V. 59. - № 2. - P.153-160.

86. Dallner G., Sindelar P.J. Regulation of ubiquinone metabolisn. //Free Rad Biol Med.-2000. -V-29.-№ 3/4.-P.285-294.

87. Danbolt N.C. Glutamate uptake. // Progress in Neurobiology.-2001.-V.-65. P 1-105.

88. Dawson D.A., Masayasu H., Gracham D.I., Macrae I.M. The neuroprotective efficacy of ebselen (a glutathione peroxidase mimic) on brain damage induced by transient focal cerebral ischaemia in the rat. // Neurosci Lett. -1995. V. 185. - № 1. - P. 65-69.

89. Dawson D.A., Wadsworth G., Palmer A.M. A comparative assessment of the efficacy and side-effect liabillity of neuroprotective compounds in experimental stroke.// Brain Res.-2001.- V. 892.- P. 344-350.

90. Decombe R., Bentue-Ferrer D., Allain H., Van den Driessche J. Alteration of aminergic neurotransmitter release after two consecutive transient global ischemia : an in vivo microdialysis study in rat.//Neurol Res.-1993.-V.-15.-№ 3.-P. 192-197.

91. Dijkhuizen R.M., Beekwilder J.P., van der Worp H.B., van der Sprenkel B.J.W., Tulleken K.A., Nicolay K. Correlation between tissue depolarizations and damage in focal ischemic rat brain.//Brain Res.-1999.-V.840.-№l-2.-C. 194-205.

92. Dorman P.J., Sandercock P.A.G. Considerations in the design of clinical trials of neuroprotective therapy in acute stroke. // Stroke. 1996.- V.27. P. 1507-1515.

93. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function.// Physiol Rev.- 2002.- V.-82.- P.47-52.

94. Edamatsu R., Mori A., Packer L. The spin-trap alpha-phenyl-N-tert- butylnitrone prolongs the life span of the senescence accelerated mouse. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -V.211. - P. 847-849.

95. Ernster L., Dallner G. Biochemical, physiological and medical aspects of ubiquinone function. // BBA.- 1995.-№1271.-P.195-204.

96. Faraci F.M., Heistad D.D. Regulation of cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels. // Pharmacol. Rev.-1998. -V.78. -№1. -C.53-97.

97. Ferger В., van Amsterdam C., Seyfried C., Kuschinsky K. Effects of a-phenyl-t-butylnitrone and selegiline on hydroxyl free radicals in rat striatum produced by local application of glutamate.// J Neurochem.-1998.-V.70.- P. 276-280.

98. Ferrante R.J., Andreassen O.A., Dedeoglu A., Ferrante K.L., Jenkins B.G., Hersch S.M., Beal M.F.Therapeutic effects of coenzyme Q10 and remacemide in transgenic mouse models of Huntington's disease. // J Neurosci.- 2002.- V. 22.- P. 1592-9.

99. Floyd R.A., Hensley K. Nitrone inhibition of age-assosiated oxidative damage. // Ann N Y Acad Sci.- 2000. -V. 899.- P.222-237.

100. Floyd R.A., Hensley K., Forster M.J., Kellecher-Anderson J.A., Wood P.L. Nitrones as neuroprotectants and antiaging drugs. // Ann N Y Acad Sci.- 2002.- V. 959.- P. 321-329.

101. Folbergrova J., Memezawa H., Smith M.-L., Siesjo B.K. Focal and perifocal changes in tissue energy state during middle cerebralartery occlusion in normo- and hyperglycemic rats. // J Cereb Blood Flow Metab.- 1992.- V. 12.- P. 25-33.

102. Folbergrova J., Zhao Q., Katsura K., Siesjo B. a-phenyl-N-terf-butyl nitrone improves recovery of brain energy state in the rats following transient focal ischemia. // Prot Nat Acad Sci USA. -1995.- V. 92:.-P. 5057-5061.

103. Forsmark-Andree.P., Lee C.-P., Dallner G., Ernster L. Lipid peroxidation and cyanges in the ubiquinone content and the respiratory chain enzymes of submitochondrial particles. // Free Radic Biol Med. 1997.- V. 22.- P. 391-400.

104. Gegelashvili G., Schousboe A. High affinity glutamate transporters: regulation of expression and activity. // Molec. Pharmacology. -1997. -V. 52.-P.6-15.

105. Gido G., Kristian Т., Siesjo K. Extracellular potassium in neocortical core area after transient focal ischemia. // Stroke. -1997. V. -28. - P. 206-210.

106. Gigun-Suerrki Y., Rosenbaum Z., Melamed E., Offen D. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state. // Pharmacol. Rev.-2002. -V.54. -№2. -C.271-284.

107. Goldlust E.J., Paczynski R.P., He Y.Y., Hsu C.Y., Goldberg M.P. Automated measurement of infarct size with scanned images of triphenyltetrazolium chloride-stained rat brains. // Stroke. -1995.- V. -27.P.1657-1662.

108. Greig A., Donevan S.D., Mujtaba T.J., Parks T.N., Rao M.S. Characterization of the AMPA-activated receptors present on moroneurons. //J Neurichem. -2000. -V. 74.-P.179-191.

109. Grieb P., Ryba M.S., Sawicki J., Chrapusta S.J. Oral Coenzyme Qio administration prevents the development of ischemic brain lesion in rabbit model of symptomatic vasospasm. // Acta Neuropatol.- 1997.- V.94.- P. 363-368.

110. Gursoy -Ozdemir Y., Bolay H., Saribas O., Dalkara T.Role of endothelial nitric oxide generation and peroxynitrite formation in reperfusion injury after focal cerebral ischemia. // Stroke. 2000.-V. 31.- P. 1974-1981.

111. Hall E.D., Andrus P.K., Althaus P.K., Voigtlander V. Hydroxyl radical production and lipid peroxidation parallels selective postishemic vulnerability in gerbil brain. //J Neurosci Res.-1993.-V. 34.1- P.107-112.

112. Hashimoto N., Matsumoto Т., Mabe H., Hashitani Т., Nishino H. Dopamine has inhibitory and acceleratating effects on ischemia-induced neuronal cell damage in the rat stritum. //Brain Res Bull.-1994.-V.33.-№ 3.-P.281-288.

113. Hayashi Y., Ueda Y., Nakajima A., Yokoyama H., Mitsuyama Y., Ohya-Nishiguchi N., Kamada H. Nitric oxide and hydroxyl radicals initiate lipid peroxidation by NMDA receptor activation.// Brain Res. 2002. - V. -941.- P.107-112.

114. He Y.H., Hsu C.Y., Ezrin A.M., Miller M.S. Polyethylene glycol-conjugated superoxide dismutase in focal cerebral ischemia reperfusion. // Am.J. Physiol.-1993.-V-265.-№34.-H252-256.

115. Ho- E., Chen G., Bray T.M. a-phenyl-tert-butylnitrone(PBN) ingibits NF-kappaB activation offering protection against chemically induced diabetes. // Free Radic Biol Med. 2000. - V. 28.- № 4.- P. 604-614.

116. Hossman K.-A. Experimental models for the investigation of brain ischemia.// Cardiovascular Res.-1998.- V.-39.-P. 106-120.

117. Huang T.-T.; Carlson E.J., Raineri I., Gillespie A.M., Kozy H.; Epstein C.J. The use of transgenic and mutant mice to study oxygen free radical metabolism. // Ann N Y Acad Sci.- 1999. V. 893.- P. 95-112.

118. Hunter A.J., Green A.R., Cross A.J. Animal models of acute ischemic stroke: can they predit clinically successful neuroprotective drugs? // TiPS. 1995. - V. 16.- P. 123-128.

119. Hutschiton P.J., O'Connel M.T., Al-Rawi P.G., Kett-White C.R. et al. Increases in GABA concentrations during cerebral ischemia: a microdialysis study of extracellular amino acids. // J Neurol Neurosurg Psychiatry.- 2002.- № 72.- P.99-105.

120. Iadecola C., Zhang F., Casey R., Nagayama M., Ross M.E. Delayed reduction of ischemic brain injury and neurological deficits in mice lacking the inducible nitric oxide synthase gene. // J. Neurosci. 1997.- V.-17.- P. 9157-'9164.

121. Ibrahim W.H., Bhagavan H.N., Chopra R.K., Chow C.K. Dietary coenzyme Q10 and vitamin E alter the status of these compounds in rat tissues and mitochondria.// J.Nutr.- 2000.-V.-130.-P. 2343-2348.

122. Iijima T.,Iwao Y., Sankawa H. Amino acid release during spreading depression in a flow-compromised cortical area.-1999.-V.-818.- P. 553-555.

123. Imai H., Masayasu H., Dewar D., Graham D.I., Macrae I.M. Ebselen protects both gray and white matter in a rodent model of focal cerebral ischemia. // Stroke. 2001.-V. 32.- № 9.- P. 21492154.

124. Inanami O., Kuwabara M. a-phenyl-N-terf-butylnitrone (PBN) increases the cortical cerebral blood flow by ingibiting the breackdown of nitric oxide in anesthetized rats. // Free Radic Res. 1995.- V. - 23. -№ 1. - P. 33-39.

125. Iovino G., Kudow S., Marliss E.B. Effect of a-phenyl-N-terf-butylnitrone on diabetes and lipid peroxidation in BB rats. // Can J Physiol Pharmacol. 1999.- V.- 77.- № 3.- P. 166-174.

126. Ishii H., Stanimirovic D.B., Chang C.J., Mrsulja B.B., Spatz M. Dopamine metabolism and free-radical related mitochondrial injury during transient brain ischemia in gerbils. // Neurochem Res.-1993.-V.-18.№11.-P.1193-1201.

127. Islekel S., Islekel H., Guner G., Ozdamar. Alteration in superoxide dismutase, glutathione peroxidase and catalase activities in experimental cerebral ischemia-reperfusion.//Res Exp Med.-1999.-№199.-P. 167-176.

128. Jung C.H., Washburn M.P., Wells W.W. Ebselen has dehydroascorbate reductase and thioltrasferase-like activies. // Biochem Biophys Res Commun. 2002. - V. - 291.- P. 550-553.

129. Juurlink B.H. Response of glial cells to ishemia: roles of reactive oxygen species and glutatione. // Neurosci Biobehav Rev.- 1997. -V. 21. № 2. -P .151-166.

130. Juurlink B.H., Sweeney M.I. Mechanisms that result in damage during and following cerebral ischemia. // Neurosci Biobehav Rev.- 1997. V.- 21.- № 2.- P. 121-128.

131. Kawai H., Nakai H., Suga M., Yuki S., Watanabe Т., Saito K-I. Effectes of a novel free radical scavenger. MCI-186, on ischemic brain damage in the rat distal middle cerebral artery occlusion model. // JPET.-1997.-V.281.-№ 2.-P.921-927.

132. Kawamukai M. Biosynthesis, bioproduction and novel roles of ubiquinone. // J.Bioscience and Bioengineering. -2002. -V. -94. -№ 6.-P. -511-517.

133. Kidwell C.S., Liebeskind D.S., Starkman S., Saver J.L. Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century.// Stroke.-2001.- V.- 32.- P. 1349 1359.

134. Kinuta Y., Kikuchi H., Ishikawa M., Kimura M., Itokawa Y. Lipid peroxidation in focal cerebral ischemia. //J. Neurosurg. 1989. -V. 71.-№3.-P. 421-429.

135. Ко М. -L., Ни D.-N., Ritch R., Sharma S.C. The combined effect of brain-derived neurotrophic factor and a free radical scavenger in experimental glaucoma. // Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2000. - V. 41. - P. 29672971.

136. Kondoh Т., Korosue K., Lee S.H., Heros R.S., Low W.C. Evaluation of monoaminergic neurotransmitters in the rat striatum during varied global cerebral ischemia. //Neurosurgery. -1994.-V.35.-№2.-P. 278-285.

137. Kontos H.A. Oxygen radicals in cerebral ischemia. The 2001 Willis Lecture.// Stroke.- 2001.- V.-32.- P.2712-2716.

138. Kotake Y., Sang H., Miyajima Т., Wallis G.L. Ingibition of NF-kappaB, iNOS mRNA, COX2 mRNA, and COX catalytic activity by phenyl-N-ter/-butylnitrone (PBN). // Biochim Biophys Acta. -1998. V.1448.- № 1.- P. 77-84.

139. Kristian Т., Siesjo B.K. Calcium in ischemic cell death. -1998.- Stroke.- V.-29.- P.705-718.

140. Kuroda S., Tsuchidate R., Smith M.L., Maples K.R., Siesjo B.K. Neuroprotective effects of a novel nitrone, NXY-059, after transient focal cerebral ischemia in the rat. // J Cereb Blood Flow Metab. 1999.- V. 19. - № 7. - P. 778-87.

141. Lancelot E., Revaud M. -L., Boulu R.G., Plotkine M., Callebert J. Alpha-phenyl-N-/erf-butylnitrone attenuates excitotoxicity in rat striatum by preventing hydroxyl radical accumulation. //Free Rad Biol Med.-1997. -V.23.-№7.P.-1031-1034.

142. Lanzino G., Kassell N.F. Double-blind, randomized, vehicle-controlled study of high-dose tirilazad mesylate in women with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Part II. A cooperative study in North America. // J Neurosurg. 1999. - V.90.- P. 1018-1024.

143. Lass A., Sohal R.S. Electron transport-linked ubiquinone-dependent recycling of alpha-tocopherol inhibits autooxidation of mitochondrial membranes. //Arch Biochem Biophys. -1998. -V.352.-№ 2.-P.229-236.

144. Lass A., Witting P., Stocker R, Esterbauer H. Inhibition of copper- and peroxyl radical-induced LDL lipid oxidation by ebselen: antioxidant actions in addition to hydroperoxide-reducing activity.//Biochim Biophys Acta. 1996. - V. 1303.- P. 111-118.

145. Lavie G., Teichner A., Shohami E., Ovadia H., Leker R.R. Long term cerebroprotective effects of dexanabinol in a model of focal cerebral ischemia. // Brain Res.-2001. V. 910. -P. 195-201.

146. Lee J.-M., Zipfel G.J., Park K.H., He Y.Y., Hsu C.Y., Choi D.W. Zink translocation accelerates infarction after mild transient focal ischemia.// Neurosci.-2002.- V.- 115.- № 3.- P. 871-878.

147. Lees K.R., Sharma A.K., Barer D., Ford G.A., Kostulas V., Cheng Y.F., Odergren T. Tolerability and pharmacokinetics of the nitrone NXY-059 in patients with acute stroke. // Stroke. 2001. -V 32. - № 3. - P. 675-80.

148. Leker R.R., Shohami E., Abramsky O., Ovadia H. Dexanabinol a novel neuroprotective drug in experimental focal cerebral ischemia.//J Neurol Sci.- 1999.- V. -162.- P.l 14-119.

149. Lenaz G., Bovina C., D'Aurelio M., Fato R., Formiginni G., Genova M.L., Giuliano G., Pich M.M., Paolucci U., Castelli

150. G.P.,Ventura В. Role of mitochondria in oxidative stress and aging. // Ann N Y Acad Sci. 2002. - V.- 959.- P. 199-213.

151. Li H., Klein G., Sun P., Buchan A.M.CoQIO fails to protect brain against focal and global ischemia in rans.// Brain Res. -2000.-V. 877.- P. 7-11.

152. Li P.A., He Q.P., Nakamura L., Csiszar K. Free radical spin trap a-phenyl-N-ferf-butyl nitron inhibits caspase-3 activation and reduces brain damage following a severe forebrain ischemic injury. //Free RadBiol Med.-2001.-V.-31.-№ 10.-P. 1191-1197.

153. Lipton P. Ishemic cell death in brain neurons. // Physiol. Rev. — 1999. V. 79. - P. 1431-1568.

154. Liu J., Atamna H., Kuratsune H., Ames B.N. Delaying brain mitochondrial decay and aging with mitochondrial antioxidants and metabolites. // Ann N Y Acad Sci. 2002. - V. 959. - P. 133-166.

155. Love S. Oxidative stress in brain ishemia. // Brain Pathol. -1999. -№ 9. -P.l 19-131.

156. Lui Y., Fiskum G., Schumbert D. Generation of reactive oxygen species by the mitochondrial electron transport chain. // J Neurochem. 2002. - V. 80. - P. 780-787.

157. Maples K.R., Ma F., Zhang Y.K. Comparison of the radical trapping ability of PBN, S-PBN and NXY-059. // Free Radic Res. -2001. V. 34. - № 4. - P. 417-26.

158. Marini A. M, Paul S. M. N-Methyl-d-aspartate receptor-mediated neuroprotection in cerebellar granule cells requires new RNA and protein synthesis. // Proc. Natn. Acad. Sci. USA. 1992. - V.-15. P. 6555-6559.

159. Marklud N., Lewander Т., Clausen F., Hillered 1. Effects of the nitrone radical scavengers PBN and S-PBN on in vivo trapping of reactive oxygen species after traumatic brain injury in rats. //J Cereb Blood Flow Metab. -2001.-V.21.-P.1259-1267.

160. Marshall J.W., Duffin K.J., Green A.R., Ridley R.M. NXY-059, a free radical—trapping agent, substantially lessens the functional disability resulting from cerebral ischemia in a primate species. //Stroke.- 2001.-V. 32.-№ 1.P.-190-198.

161. Matsushima K., Schmidt-Kastner R., Hogan M.J., Hakin A.M. Cortical spreading depression activates trophic factor expression in neurons and astrocytes and protects against subsequent focal brain ischemia. // Brain Res. 1999. - V. 807.- №1.-P. 47-60.

162. Matthews R.T., Yang L., Browne S., Balk M., Beal M.F. Coenzyme Qi0 administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuprotective effects. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1998.-V.-95.-P.8892-8897.

163. Mattson M.P. Neuroprotective signal transduction: relevance to stroke. // Neurosci Biobechav Rev. 1997. - V. 21. - № 2. - P. 193-206.

164. Maulik N., Yoshida Т., Engelman R.M., Bagchi D., Otani H., and Das D.K. Dietary coenzyme Q10 supplement renders swine hearts resistant to ischemia-reperfusion injury. // Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000.-V. 278.- P. H1084-H1090.

165. McCulloch J., Dewar D. A radical approach to stroke therapy. 11 P roc Natn Acad Sci.-2001. V. 98. - № 20. - P. 10989-10991.

166. Mehta A.K., Ticku M.K. An update on GABAa recrptors. // Brain Res. Rev.-1999.- V.- 29.-P. 196-217.

167. Melani A., Pantoni L., Corsi C., Bianchi L. et al. Striatal outflow of adenosine, excitatory amino acids, 7-aminobutyric acid, and taurine in awake freely moving rats after middle cerebral artery occlusion.// Stroke.- 1999.-№ 30.-P.2448-2455.

168. Milatovic D., Radic Z., Zivin M., Dettbarn W.D. Atypical effect of some spin trapping agents: reversible inhibition of acetylcholinesterase. // Free Radic Biol Med. 2000. - V. 28. - № 4. - P. 597-603.

169. Miyajima Т., Kotake Y. Optimal time and dosage of phenyl N-/erf-butylnitrone (PBN) for the inhibition of nitric oxide synthase induction in mice. // Free Radic Biol Med. 1997. - V. 22. - № 3.- P. 463-470.

170. Miyajima Т., Kotake Y. Spin trapping agent, phenyl N-tert-butylnitrone, inhibits induction of nitric oxide synthase in endotoxin-induced shok in mice. // Biochem Biophys Res Commun.- 1995. V. 215. - № 1. - P.114-121.

171. Muir K.W., Lees K.R. Clinical experience with excitatory amino acid antagonist drugs. // Stroke. 1995. - V. 26. - P. 503513.

172. Muller A., Cadenas E., Graf P., Sies H. A novel biologically active seleno-organic compound—I. glutathione peroxidase-like activity in vitro and antioxidant capacity of PZ 51 (Ebselen). // Biochem Pharmacol. 1984. - V. 33. - № 20. - P. 3235-3239.

173. Nallet H., MacKenzie E.T., Roussel S. The nature ;f depolarisations following focal cerebral ischemia in the rat.// Brain Res.-1999.-V.- 842.-№l-2.-P:l 48-58.

174. Namura S., Nagata I., Takami S., Masatasu H., Kikuchi H. Ebselen reduces cytochrome с release from mitochondria and subsequent DNA fragmentation after transient focal cerebral ischemia in mice. // Stroke. 2001. - V. 32. - № 8.- P. 1906-1911.

175. Narita K., Kubota M., Nakane M., Kitahara S., Nagagomi Т., et al. Therapeutic time window in the penumbra during permanent focal ischemia in rats: changes of free acids and glycerophospholipids. // Neurol Res.-2000. -V. 22.-№4.-P. 393400.

176. Nicholls D.G., Budd S.l. Mitochondria and neuronal survival. //Physiol.Rev. -2000. -№80. -P.-315-360.

177. Noguchi N., Gotoh N., Niki E. Effects of ebselen and probucol on oxidative modifications of lipid and protein of low-density lipoprotein induced by free radicals. // Biochim Biophys Acta. — 1994. V. 1213. - № 2. - P. 176-182.

178. Nohl H., Gille L. The bifunctional activity of ubiquinone in lysosomal membranes. //Biogerontology.-2002.- №3.-P.-125-131.

179. Okabe M., Saito S., Saito Т., Ito K. et al. Histochemical localization of superoxide dismutase activity in rat brain. // Free Rad Biol.Med.-1998.-V.24.-№9.-P. 1470-1476.

180. Oqawa A., Yoshimoto Т., Kikuchi H., Sano K., Saito I., Yamaquchi Т., Yasuhara HI Ebselen in acute middle cerebral artery occlusion: a placebo-controled, double-blind clinical trial. // Cerebrovasc Dis. 1999. - V. 9.- P. 112-118.

181. Pahlmark K, Siesjo B.K. Effects of spin trap alpha-phenyl-N-tert-butyl nitrone (PBN) in transient forebrain ischaemia in the rat. // Acta Physiol Scand. 1996. - V. 157. - № 1. P. 41-51.

182. Pamplona R., Barja G., Otin M.P: Membrane fatty acid unsaturation, protection against oxidative stress, and maximum life span. // Ann N Y Acad Sci. 2002. - V. 959. - P. 475-490.

183. Park C.K., Hall E.D. Dose-response analysis of effect of 21-aminosteroid tirilazad mesylate(U-74006F) upon neurological outcome and ischemic brain damage in permanent focal cerebral ischemia. // Brain Res.- 1994. V. 645. -P. 157-163.

184. Pascual J.M., Carceller F., Roda J.M., Cerdan S. Glutamate, glutamine, and GABA as substrates for the neuronal and glial compartments after focal cerebral ischemia in rats. // Stroke.-1998. V. 29. P.l048-1057.

185. Paxinos G., Watson C. Atlas of anatomy of rat brain. In.: Paxinos G., Watson C., eds. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates.3nd San Diego, Calif. Academic Press Inc; 1997.

186. Peeling J., Yan H. -J., Chen S.-G., Campbell M., Del Bigio M.R. Protective effects of free radical inhibitors in intracerebral hemorrhage in the rat.// Brain Res.-1998.-V.-795.-P.63-70.

187. Petty M.A., Wettstein J.G. Elements of cerebral microvascular ischaemia. //Brain Res. Rev. -2001. V. -36. P. -23-34.

188. Pherbus L.A., Mincy R.E., Clemens J.A. Ischemia increases tissue and decreases extracellular levels of acid dopamine metabolites in the rat striatum74 further evidence for activetransport of metabolites .//Life Sci.-1995.- V. 56.- № 13.- P.1135-1141.

189. Podoroso J.J., Carreras M.C., Schopper F., Lisbero C.L. et al. The reaction of nitric oxide with ubiquinol: kinetic properties and biological significance. // Free Radic Biol Medic. -1999. -V. -26.-№ 7/8. P -925-935.

190. Porciuncula L.O., Rocha J.В., Boeck C.R., Vendite D., Souza D.O. Ebselen prevents excitotoxicity provoked by glutamate in rat cerebellar granule neurons. // Neurosci Lett. 2001. - V. 299. — P. 217-220.

191. Ramos C.L., Pou S., Rosen G.M. Effect of anti-inflammatory drugs on myeloperoxidase-dependent hydroxyl radical generation by human neutrophils.// Biochem Pharmac.-1995.- V.- 49.- № 8.-P. 1079-1084.

192. Ranchon I., Chen S., Alvarez K., Anderson R.E. Systemic Administration of phenyl-N-/er/-butylnitrone protects the retina from light damage. // Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2001. - V. 42. - P.1375-1379.

193. RANTTAS. A randomized trial of tirilazad mesylate in patients with acute stroke (RANTTAS). The RANTTAS Investigators. // Stroke. 1996. -V. 27. - P.1453-1458.

194. Reinke L.A., Moore D.R., Sang H., Janzen E.G., Kotake Y. Aromatic hydroxylation in PBN spin trapping by hydroxyl radicals and cytochrome P-450. // Free Rad Biol Med.-2001.-V.-28.-№3.- P. 345-350.

195. Remblier С., Pontcharraud R., Tallineau C., Piriou A., Huguet F. Lactic acid-induced increase of extracellular dopamine measured by microdialysis in the rat striatum: evidence for glutamatergic mechanisms.//Brain Res.- 1999.- V.- 837.- №l-2.-P: 22-28.

196. Roda J.M., Carceller F., Diez- Tejedor E., Avendano C. Reduction of infarct size by intra-arterial nimodipine administered at reperfusion in a rat model of partially reversible brain focal ischemi// Stroke.- 1995.-V.26.- № 10.- P.1888-1892.

197. Rodriquez M., Belmonte A., Meizoso M.J., Garcia-Novio M., Garcia-Iglesias E. Effect of tirilazad on brain nitric oxide synthase activitty during cerebral ischemia in rats. // Pharmacology. — 1997.- V. 54.- P. 108-112.

198. Sack C.A., Socci D.J., Crandall B.M. et al. Antioxidant treatment with phenyl-ferf-butyl nitrone (PBN) improves the cognitive performance and survival of aging rats. // Neurosci. Lett.- 1996. V. 205. - P. 181-184.

199. Safayhi H., Tiegs G., Wendel A. A novel biologically active seleno-organic compound. Inhibition by ebselen (PZ 51) of rat peritoneal neutrophil lipoxygenase. // Biochem Pharmacol. 1985.- V. 34. № 15. - P. 2691-2694.

200. Saito K., Yoshioka H., Kazama S., Cutler R.G. Release of nitric oxide from a spin trap, N-/e/7-butyl-alpha-phenylnitrone, under various oxidative conditions. // Biol Pharm Bull (Japan). 1998. -V. 21. - № 4. - P. 401-401.

201. Saito K.H., Yoshioka R.G., Cutler A. A spin trap, N-ter/-butyl-phenylnitrone extends the life span of mice. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1998. - V. 62. - P. 792-794.

202. Salmon J.B., Orti M., Centeno J.M., Torregrosa G., Alborch E. Rediction of infarct size by the NO donors sodium nitroprussideand spermine/NO after transient focal cerebral ischemia in rats.// Brain Res.-2000.- V.- 865.- P. 149-156.

203. Samdani A.F., Dawson T.M., Dawson V.L. Nitric oxide synthase in models of focal ischemia. // Stroke. 1997. - V. 28. -P. 1283-1288.

204. Sampei K., Mandir A S., Asano Y., Wong P C., Traystman R. J., Dawson V.L., Dawson Т. M., Hurn P.D. Stroke outcome in double-mutant antioxidant transgenic mice. // Stroke. 2000. - V. 31.-P. 2685-2691.

205. Saxena N.C. Inhibition of GABAa receptor (GABAR) currents by arachidonic acid in HEK 293 cells transfectedv with alfilyl GABAR subunits. //Eur J Physiol.-2000. -№ 440. -P. 380-392.

206. Schmid-Elsaesser R., Zausinger S., Hungerhuber E., Baethmann A., Reulen H.J. Combination drug therapy and mild hypothermia: a promising treatment strategy for reversible, focal cerebral ischemia. // Stroke. 1999. - V. 30.- P.1891-1899.

207. Schulz J.B., Henshaw D.r., Siwek D., Jenkins B.G., Ferrante R.J., CipolloniP.B., Kowall N.W., Rosen B.R., Beal M.F. Invovelment of free radicals in excitotoxicity in vivo.// J Neurochem.- 1995.-V.-64.- P. 2239-2247.

208. Schulz J.B., Panahian N., Chen Y.I., Beal M.F., Moskowitz M.A., Rosen B.R., Jenkins B.G. Facilitation of postishemic reperfusion with alpha-PBN: assessment using NMR and doppler flow techniques. // Am.J Physiol. 1997. - V. 272. - P. 19861995.

209. Serena J., Leira R., Castillo J., Pumar J.M. et al. Neurological deterioration in acute lacunar infarctions. The role of excitatory and inhibitory neurotransmitters. // Stroke. -2001. -№32. -P. 11541161.

210. Shima K., Shirotani Т., Chigasaki H. Delayed neuronal damage following focal ischemic injury in stroke-prone s pontaneously hypertensive rats. // Acta Neurochir Suppl(Wein).-1996.-V.-67.P.24-27.

211. Shimizu K., Rajapakse N., Horiguchi Т., Payne R.M., Busija D.W. Protective effect of a new nonpeptidyl mimetic of SOD, M40401, against focal cerebral ischemia in the rat. //Brain Res.-2003. -№963.-P. 8-14.

212. Shirotani Т., Shima K., Chigasaki H. In vivo studies of extracellular metabolites in the striatum after distal middle cerebral artery occlusion in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. // Stroke. -1995.-№ 26.-p.878-884.

213. Siesjo B.K., Zhao Q., Pahlmark K., Siesjo P., Katsura K., Folbergrova J. Glutamate, calcium and free radicals as mediatorsof ischemic brain damage. // Ann Thorac surg. 1995. - V. 59. P. 1316-1320.

214. Sims N.R., Williams V.K., Zaidan E., Powell J.A. The antioxidant defences of brain mitochondria durihg short-term forebrain ischemia and recirculation in the rat.// Mol Brain Res.-1998.- V.-60.- P. 141-149.

215. Skaper S.D., Floreani M., Ceccon M., Facci L., Giusti P. Excitotoxicity, oxidative stress, and the neuroprotective potential of melatonin. // Ann N Y Acad Sci. 1999. - V. 890. - P. 107-118.

216. Solenski N.J., Kwan A.-L., Yanamoto H., Bennett J.P., Kassell N.F., Lee K.S. Differential hydroxylation of salicylate in core and penumbra regions during focal reversible cerebral ischemia. //Stroke. 1997.- V. 28.- P. 2545-2552.

217. Sperk G., Berger M., Hortnagl H., Hornykeiewicz O. Kainic acid-induced changes of serotonin and dopamine metabolisn in the striatum and substantia nigra of the rat.// Eur J Pharmacol. 1981.-V. 74.- № 4.- P. 279-286.

218. STIPAS. Safety stady of tirilazad mesylate in patients with acute ishemic stroke (STIPAS). // Stroke. 1994. - V. 25.-P.418-423.

219. Stoyanovsky D.A., Osipov A.N., Quinn P.J., Kagan V.E. Ubiquinone-dependent recycling of vitamin E radicals by superoxide. //Arch Biochem Biophys. -1995. -V. 323.-№ 2.-P. 343351.

220. Stroke Therapy Avademic Industry Roundtable(STAIR). Recommendations for standars regarding preclinical neuprotective and restorative drug development.// Stroke.- 1999.- V. 30.- P. 2752-2758.

221. Sydserff S.G., Cross A.J., Murray Т.К. et al. Clomethiazole is neuroprotective in models of global and focal cerebral ischemia when infused at doses producing clinically relevant plasma concentrations. // Brain Res.-2000. V. 862. - P. 59-62.

222. Tabatabaie Т., Kotake Y., Wallis G., Jacob J.M., Floyd R.A. Spin trapping agents phenyl-N-terf-butylnitrone protects against the onset of drug-induced insulin-dependent diabetes mellitus. // FEBS Lett(Netherlands). 1997. - V. 28. - P. 148-152.

223. Takada M., Ikenova S., Yuzurina Т., Katayama K. Simultaneous determination of reduced and oxidized ubiquinones. // Methods in Enzymology. 1984.- V.105.- P.147-155.

224. Takamatsu H., Kondo K., Ikeda Y., Umemura K. Hydroxyl radical generation after third hour following ischemia contributes to brain damage.// Eur J Pharmacol.-1998.- V. 352.- P. 165-169.

225. Tamura A., Graham D.I., McCulloch J., Teasdale G.M. Focal cerebral ischemia in the rat: 1. Description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion.//J.Cereb.Blood.Flow.Metab.-1981 .-V. 1.- P.53-60.

226. Thomas C.E., Ohlweiler D.F., Carr A.A., Neiduzak T.R., Hay D.A., Adams G., Vaz R., Bernotas R.C. Characterization of the radical trapping activity of a novel series of cyclic nitrone spin traps. // J Biol Chem. 1996. - V. 271. - № 6. - P. 3097-3104.

227. Tibor К., Siesjo B.K. Calcium in ishemic cell death. // Stroke. -1998. -V. 29. P. 705-718.

228. Torreilles F., Salman-Tabcheh S., Guerin M.C., Torreilles J. Neurodegenerative disorders: the role of peroxynitrite. // Brain Research Reviews. 1999.- V. 30. - P.153-163.

229. Tsuchidate R., He Q.P, Smith M.L, Siesjo B.K. Regional cerebral blood flow during and after 2 hours of middle cerebral artery occlusion in the rat. // J Cereb Blood Flow Metab. 1997. -V. 17. № 10.-P. 1066-1073.

230. Van Der Worp H.B., Kappelle L.J., Algra A., Bar P.R., Orgogozo J.M., Ringelstein E.B., Bath P.M., van Gijn J. The effect of tirilazad mesylate on infarct volume of patients with acute ischemic stroke. // Neurology. 2002. - V 58. - P. 133-135.

231. Velazquez J.L.P., Frantseva M.V., Carlen P.L. In vitro ischemia promotes glutamate-mediated free radical generation and intracellular calcium accumulation in hippocampal pyramidal neurons.//J Neurosci. 1997.- V.-17.- № 23.- P. 9056-9094.

232. Vemuganti L., Raghavendra R., Bowen K.K., Dempsey R.J. Transient focal cerebral ischemia down-regulates glutamate transporters GLT-1 and EAAC1 expression in rat brain.// Neurochem Res.- 2001.- V. 26.- № 5.- P. 497-502.

233. Vrbjar N., Zollner S., Haseloff R.F., Pissarek M., Blasig I.E. PBN spin trapping of free radicals in the reperfusion-injured heart. Limitations for pharmacological investigations. // Mol Cell Biochem. 1998. - V. 186. - № 1-2. - P. 107-115.

234. Weinberger J., Nieves-Rosa J. Metabolim of monoamine neurotransmitters in the evolution of infarction in ischemic striatum.//J Neural Transm./ 1987 1987.- V. 69.- № 3-3.- P.265-275.

235. Weiss J.H., Sensi S.L., Koh J.Y. Zn2+: a novel ionic mediator of neural injury in brain disease. // TiPS. 2000. -V. 21. — P. 395401.

236. Whaite B.C., Sullivan J.M., DeGarcia D.J., O'Neil B.J., Neumar R.W., Grossman L.I., Rafols J.A., KrauseG.S. Brain ishemia and reperfusion: molecular mechanisms of neuronal injury. // J Neurol Sci. 2000. - V. 179. P. 1-33.

237. Xue D., Slivka A., Buchan A.M. Tirilazad reduces cortical infarction after transient but not permanent focal cerebral ischemia in rats. // Stroke. 1992. - V. 23. - P.894-899.

238. Yamaguchi Т., Sano K., Takakura K., Saito I., Shinochara Y., Asano Т., Yasuhara H. Ebselen in acute ishemic stroke: a placebo-controled, double-blind clinical trial. Ebselen study group. // Stroke. 1998. - V. 29. - № 1. - P. 12-7.

239. Yang C.-S., Lin N.-N., Tsai P.J., Liu L., Kuo J.-S. Elevated extracellular glutamate levels increased the formation of hydroxyl radical in the striatum of anesthetized rat.// Free Rad Biol Med. -1995.- V. 19.- № 4. p. 453-459.

240. Yoshimoto Т., Kristian Т., Ни В., Ouyang Y.B., Siesjo B.K. Effect of NXY-059 on secondary mitochondrial dysfunction aftertransient focal ischemia; comparison with cyclosporin A. // Brain Res. 2002. - V. - 932. -№1-2. - P. 99-109.

241. Young I.S., Woodside J.V. Antioxidants in health and disease. //J. Clin Pathol. -2001-№ 54. -P. 176-186.

242. Yue T.L., Barone F.C., Gu J.L., Feuerstein G.Z. Brain alpha -tocopherol levels are not altered following ischemia/reperfusion-induced cerebral injury in rats and gerbils. //Brain Res.-1993.- V.-610.-№ l.-P. 53-56.

243. Zhang J., Niu X. Changes of monoamines, purines and amino acids in rat striatum as measured by intercerebral microdialysisduring ischemia/reperfusion. //Chin Med Sci J. -1994.-V.-9.-№4.-P.225-229.

244. Zhang Z.G., Chopp M., Zaloga C., Pollock J.S., Forstermann U. Cerebral endothelial nitric oxide synthase expression after focal cerebral ischemia in rats. // Stroke. 1993. - V. 24. - P. 20212022.

245. Zhao Z., Cheng M., Maples K.R., Ma J.Y., Buchan A.M. NXY-059, a novel free radical trapping compound, reduces cortical infarction after permanent focal cerebral ischemia in the rat. // Brain Res.-2001.-V. 909.-№ 1-2.-P. 46-50.