Фармакологическая коррекция антигипоксантами последствий воздействия экстремальных факторов физической и химической природы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Воробьева, Виктория Владимировна

• Воробьева, Виктория Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Воробьева, Виктория Владимировна

ВВЕДЕНИЕ................................................................................. 7

Глава 1. ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ И

ВИБРОПРОТЕКТОРОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)....................... 18

1.1. Вибрационно-опосредованные повреждения - модель дизрегуляции гомеостатических функций органов и тканей.............................................................................. 18

1.2. Средства фармакологической коррекции вибрационно-опосредованных повреждений тканей...................................... 26

1.3. Митохондрии и стресс......................................................... 35

1.4. Фармакологическая коррекция патологии путем регуляции энергетического обмена. Экспериментальные и клинические модели............................................................................ 42

1.5. Интоксикация - модель дизрегуляции гомеостатических функций органов и тканей в эксперименте............................................ 54

1.6. Фармакологические свойства 2-этилтиобензимидазола гидробромида и 5-этокси-2-этилтиобензимидазола..................... 56

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................... 64

2.1. Характеристика экспериментальных животных......................... 64

2.2. Моделирование воздействия повреждающих факторов на целостный организм в эксперименте....................................... 65

2.3. Биохимические методы исследования........................................ 69

2.3.1. Изучение функциональной активности клеточных систем энергопродукции тканей n vitro............................................. 69

2.3.2. Кинетические характеристики градаций метаболических состояний митохондрий тканей.............................................. 73

2.3.3. Оценка соотношения активности НАД- и ФАД-зависимых фракций дыхательной цепи в разных метаболических состояниях 77

митохондрий тканей............................................................

2.3.4. Характеристика процессов регуляции функциональной активности митохондрий в переходных состояниях.................................... 77

2.3.5. Определение концентрации белка и исследование прооксидантно -антиоксидантного статуса экспериментальных животных............ 80

2.3.6. Оценка энергетического статуса лимфоцитов цитохимическим методом по активности сукцинатдегидрогеназы........................ 82

2.4. Морфогистологическое исследование тканей............................ 86

2.5. Фармакологические средства для анализа................................. 86

2.6. Методы статистической обработки результатов исследования....... 87

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ............................................................................. 88

Глава 3. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ МИТОХОНДРИЙ ТКАНЕЙ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ (КРОЛИКИ, КРЫСЫ) ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ОБЩЕЙ И ЛОКАЛЬНОЙ ВИБРАЦИИ................................................................ 88

3.1. Показатели функциональной активности митохондрий паренхиматозных органов кролика при воздействии общей вибрации......................................................................... 88

3.1.1. Показатели функциональной активности митохондрий печени..... 89

3.1.2. Морфологическая характеристика печени................................ 95

3.1.3. Показатели функциональной активности митохондрий почки....... 98

3.1.4. Морфологическая структура почки................................................... 104

3.1.5. Обсуждение результатов...................................................... 107

3.2. Биоэнергетические механизмы защитного действия вибропротекторов субстратного (янтарная и глутаминовая кислоты) и непрямого антигипоксического действия (блокаторы кальциевых каналов, пиридин-3-карбоновая кислота) у кролика.... 110

3.2.1. Действие янтарной кислоты на паренхиматозные органы............ 112

3.2.2. Обсуждение результатов...................................................... 114

3.2.3. Действие глутаминовой кислоты на паренхиматозные органы....... 117

3.2.4. Обсуждение результатов...................................................... 119

3.2.5. Действие пиридин-3-карбоновой кислоты на паренхиматозные органы............................................................................. 120

3.2.6. Обсуждение результатов...................................................... 122

3.2.7. Действие фенигидина на паренхиматозные органы..................... 123

3.3. Действие комбинаций янтарной, глутаминовой, пиридин-3-карбоновой кислот и фенигидина на паренхиматозные органы при общей вибрации у кролика................................................... 125

3.3.1. Биоэнергетические и морфологические признаки взаимодействия глутаминовой, пиридин-3-карбоновой кислот, фенигидина с янтарной кислотой в печени и почке кролика............................. 126

3.3.2 Обсуждение результатов...................................................... 138

3.4. Динамика изменений массы надпочечников и тимуса кролика в ответ на вибрационное воздействие и фармакологическую защиту 142

3.4.1. Динамика изменений массы надпочечников и тимуса в ответ на вибрационное воздействие.................................................... 143

3.4.2. Динамика изменений массы надпочечников и тимуса в ответ на вибрационное воздействие и фармакологическую защиту............ 145

3.5. Фармакология антигипоксантов при сочетанном действии общей вибрации с другими неблагоприятными факторами..................... 148

3.5.1. Физическая выносливость крыс в условиях вибрационного воздействия и фармакологической защиты............................... 149

3.5.2. Многофакторный стресс (переохлаждение, иммобилизация, вибрация) и защита антигипоксантами у крыс.......................... 153

3.5.3. Обсуждение результатов...................................................... 158

3.6. Фармакология вибропротекторов-антигипоксантов при действии локальной вибрации у крыс.................................................. 161

3.6.1. Активность системы энергопродукции миокарда, печени, почки на фоне действия локальной вибрации и фармакологической защиты

от вибрации...................................................................... 162

3.6.2. Энергетический статус лимфоцитов и каталазная активность крови крыс при экспериментальной локальной вибрации и фармакологической защите от вибрации....................................... 166

3.6.3. Обсуждение результатов...................................................... 168

3.7. Механизмы защитного действия прямых антигипоксантов 2-этилтиобензимидазола гидробромида и 5-этокси-2-этилтиобензимидазола в моделях интоксикации........................ 169

3.7.1. Защитные эффекты 2-этилтиобензимидазола гидробромида и 5-этокси-2-этилтиобензимидазола в модели интоксикации карбофосом........................................................................................... 173

3.7.2. Обсуждение результатов...................................................... 180

3.7.3. Защитные эффекты 2-этилтиобензимидазола гидробромида и 5-этокси-2-этилтиобензимидазола в модели интоксикации дихлорэтаном.................................................................... 183

3.7.4. Обсуждение результатов...................................................... 191

3.7.5. Защитные эффекты 2-этилтиобензимидазола гидробромида и 5-этокси-2-этилтиобензимидазола в модели интоксикации этиленгликолем.................................................................. 192

3.7.6. Обсуждение результатов...................................................... 200

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................................. 201

ВЫВОДЫ..................................................................................... 212

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................... 215

ЛИТЕРАТУРА............................................................................... 216

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат

АлАТ - аланинаминотранфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВГ - восстановленный глутатион

ВУП - время удержания на плаву

ГК - глутаминовая кислота

ДЦ - дыхательная цепь

КПД - коэффициент полезного действия

КП - коэффициент приращения

КС - коэффициент стимуляции

КР - коэффициент разобщения

МДА - малоновый диальдегид

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАДН - никотинамидадениндинуклеотид восстановленный

НК - никотиновая кислота

Нф - нифедипин

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

ФАД - флавинадениндинуклеотид

ФОС - фосфорорганические соединения

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЩУК - щавелевоуксусная кислота

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЯК - янтарная кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция антигипоксантами последствий воздействия экстремальных факторов физической и химической природы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Сохранение здоровья и работоспособности людей в условиях воздействия экстремальных факторов является одним из актуальных направлений авиационной, космической и морской медицины, а также медицины труда и катастроф (Измеров Н.Ф., 2008; Боченков A.A., Загородников Г.Г., 2010; Коневских JI.A. и соавт., 2013).

Комплекс экстремальных воздействий включает широкий спектр антропогенных влияний (общая и локальная вибрация, шумовое и электромагнитное воздействие, статическое напряжение), предъявляющих высокие требования к организму людей ряда профессиональных групп. В частности, у лиц, длительно работающих в виброопасных условиях, частота сердечно-сосудистой патологии в 1,5-2 раза выше, чем в среднем по популяции (Войтович Т.В., 2004; Афанасьева и соавт., 2010). Производственными исследованиями подтверждено, что повреждающее влияние вибрации на организм усугубляет охлаждение и чрезмерная физическая активность, что быстрее ведет к срыву адаптации, ускоряет развитие вибрационной болезни (ВБ), при этом увеличиваются показатели общей смертности, в том числе лиц трудоспособного возраста (Измеров Н.Ф., 1999, 2008).

Активное развитие и внедрение химических технологий в производство, оборонную промышленность, быт поставило проблему разработки лечебно-профилактических мер по охране здоровья людей при возможном контакте с токсикантами. В структуре общей смертности в Российской Федерации увеличилась смертность от несчастных случаев вследствие отравлений. Ее влияние на ожидаемую продолжительность жизни становится настолько значимым, что данный показатель почти сравнялся с показателем смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы (Мамедов М.Н., Деев А.Д., 2008; Хальфин P.A., 2008).

Установлено, что среди ведущих этиологических факторов смертельных острых отравлений в бытовых условиях от 3 до 5% составляют суррогаты алкоголя (технические спирты, органические растворители и другие непищевые спиртосодержащие жидкости). В состав этих жидкостей входят этиленгликоль и дихлорэтан, обладающие не только нейротоксичностью, но повреждающие паренхиматозные органы (Куценко С.А., 2004). Средний возраст отравившихся колеблется от 29 до 40 лет, что приводит к социально-экономическому ущербу и ухудшает демографическую ситуацию (Власов В.Н., 2009; Остапенко Ю.Н. и соавт., 2010). Кроме этого, важную составляющую бытовых и промышленных (в ходе уничтожения запасов химического оружия) отравлений представляют отравления фосфорорганическими соединениями (ФОС). В отличие от дихлорэтана и этиленгликоля, ФОС имеют антидоты, применение которых эффективно лишь на ранних этапах отравления, но не снимает необходимости ликвидации так называемых отдаленных последствий интоксикации (Прозоровский В.Б., 2007; Чепур С.В., 2010). Отдаленные (отставленные последствия) острых интоксикаций ФОС разнообразны и формируют неблагоприятный фон для возникновения и прогрессирования различных хронических заболеваний.

Степень разработанности темы исследования

Состояние вибрации приводит к дисфункции многих органов и систем, в основе которой лежат, прежде всего, нарушения в энергетическом обмене (Воробьева В.В., Шабанов П.Д., 2008, 2013). Следует констатировать, что целостное представление о механизмах перестройки энергетического обмена различных органов под действием общей и локальной вибрации до сих пор отсутствует, не определены также роль и закономерности развития дисфункций митохондрий тканей, вовлеченных в патогенез вибрационной болезни. Применение общепринятых для лечения вибрационной болезни лекарственных средств не дает значимого клинического эффекта, вероятно, в силу

ограниченности точек приложения или неправильного их понимания. Возможно, это связано и с тем, что их действие не может полностью реализоваться на уровне систем энергообеспечения гомеостатических функций, наиболее уязвимого звена при вибрационном воздействии (Потеряева Е.Л. и др., 2004). Это же и объясняет резистентность данной патологии к медикаментозной терапии, особенно когда к повреждающему действию вибрации присоединяется холодовое воздействие, повышенные физические нагрузки и действие токсикантов (Измеров Н.Ф., 2008). Как показано в последние годы (Зарубина И.В., 2011) отдаленные последствия в действии токсикантов также связаны с дисфункцией систем энергопродукции и энергопотребления. Поэтому поиск средств восстановительно-реабилитационной направленности, обладающих защитными

энергопротективными эффектами, как в токсикогенной фазе острого отравления, так и в отдаленные сроки после отравлений, представляется весьма актуальным.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: разработка методов фармакологической коррекции последствий воздействия факторов физической и химической природы, а также факторов их осложняющих (чрезмерные физические нагрузки, переохлаждение, иммобилизация).

Задачи исследования:

1. Разработка модели гипоксического состояния клеточного метаболизма вследствие воздействия общей вибрации для оценки энергопротективного действия фармакологических средств защиты от. вибрации (вибропротекторов).

2. Изучить особенности энергетического обмена в печени и почке экспериментальных животных (кролики, крысы) при действии локальной и общей вибрации по показателям функциональной активности митохондрий,

активности ферментов крови (сукцинатдегидрогеназа, каталаза) и морфологической картине органов у кроликов.

3. Провести сравнительный фармакологический анализ энергопротективного действия субстратных антигипоксантов (янтарная и глутаминовая кислоты), блокаторов кальциевых каналов (фенигидин), пиридин-3-карбоновой кислоты и их комбинаций при действии общей вибрации у кроликов.

4. Провести сравнительный фармакологический анализ энергопротективного действия субстратных антигипоксантов (янтарная и глутаминовая кислоты) при сочетанном действии вибрации с предельной физической нагрузкой, переохлаждением и иммобилизацией у крыс.

5. Изучить антигипоксантные, актопротекторные и органопротективные эффекты антигипоксантов 2-этилтиобензимидазола гидробромида и 5-этокси-2-этилтиобензимидазола в моделях интоксикации карбофосом, этиленгликолем, дихлорэтаном у крыс, уточнить их молекулярные механизмы действия.

Научная новизна

Разработана оригинальная модель гипоксического состояния клеточного метаболизма вследствие воздействия общей вибрации для оценки энергопротективного действия фармакологических средств защиты от вибрации (вибропротекторов). В основе данной модели лежат два характерологических критерия - частота и длительность вибрации. С увеличением частоты с 8 до 44 Гц повреждающие действие вибрации на энергетический метаболизм нарастает. Также оно нарастает с увеличением длительности сеансов вибрации, особенно в интервале с 21 до 56 сеансов. Качественная характеристика модели заключается в переключении доминирования НАД-зависимого звена дыхательной цепи в ФАД-зависимый (принцип фазности). Доказано вибропротективное действие субстратных антигипоксантов (янтарная и глутаминовая кислоты) в моделях общей

вибрации у кроликов. Оно состоит в активизации энергетического обмена тканей через повышение активности НАД-зависимого звена дыхательной цепи и регуляторного сдерживания активности сукцинатзависимой биоэнергетики. Аналогичным действием обладают и блокаторы кальциевых каналов (фенигидин). В противоположность этому, пиридин-3-карбоновая кислота усугубляет нарушения энергетического метаболизма при воздействии общей вибрации. Комбинирование субстратных антигипоксантов (янтарная и глутаминовая кислоты) и блокаторов кальциевых каналов (фенигидин) повышает эффективность защиты об общей вибрации в сравнении с действием отдельных компонентов. Факторы охлаждения, чрезмерной физической нагрузки и иммобилизации усугубляют действие вибрации. Бытовые токсиканты (карбофос, этиленгликоль, дихлорэтан) вызывают действие на энергетический метаболизм, аналогичное действию вибрации. При отравлении данными токсикантами резко снижается физическая выносливость, нарушаются функции печени, накапливаются продукты распада белков, повышается активность перекисного окисления липидов мембран. Антигипоксанты 2-этилтиобензимидазола гидробромид и 5-этокси-2-этилтиобензимидазол приблизительно в равной степени восстанавливают нарушенные показатели. Механизм защитного действия антигипоксантов при отравлении карбофосом, этиленгликолем и дихлорэтаном состоит в сохранении эффективности работы дыхательной цепи, мембраностабилизирующем и органопротективном действии. Полученные результаты позволяют рекомендовать субстратные антигипоксанты (янтарная и глутаминовая кислоты) отдельно или в сочетании и блокаторами кальциевых каналов (фенигидин) для профилактики и лечения структурно-метаболических нарушений в тканях при длительном воздействии вибрации (вибрационной болезни). Также рекомендовано использование прямых антигипоксантов (2-этилтиобензимидазола гидробромид и 5-этокси-2- этилтиобензимидазол) для коррекции последствий действия бытовых токсикантов (карбофос,

этиленгликоль, дихлорэтан) на нервную систему и внутренние органы. Работа относится к исследованиям в области фундаментальной, профессиональной, военной и экстремальной медицины.

Научно-практическая значимость Теоретическая значимость работы определяется разработкой оригинальной модели гипоксического состояния клеточного метаболизма вследствие воздействия общей вибрации для оценки энергопротективного действия фармакологических средств защиты от вибрации (вибропротекторов). Описаны характеристики модели, возможности ее использования в экспериментальной фармакологии. С помощью данной модели оценено действие субстратных антигипоксантов (янтарная и глутаминовая кислоты), блокаторов кальциевых каналов (фенигидин) и пиридин-3-карбоновой кислоты на энергетический метаболизм при воздействии локальной и общей вибрации. Практическое значение определяется доказательством вибропротективного действия субстратных антигипоксантов (янтарная и глутаминовая кислоты), возрастающего при комбинировании с блокаторами кальциевых каналов (фенигидин) и уменьшающегося при добавлении пиридин-3-карбоновой кислоты. В основе положительного вибропротективного действия лежат биоэнергетические феномены, связанные с оптимизацией энергопродукции и энергопотребления, нарастающего при суммационном действии вибрации. Кроме того, доказано защитное действие антигипоксантов 2-этилтиобензимидазола гидробромида и 5-этокси-2-этилтиобензимидазола при отравлении карбофосом, этиленгликолем и дихлорэтаном. Основу положительного действия антигипоксантов также составляет оптимизация энергетического обмена при действии токсикантов. Результаты исследования расширяют современные представления о биоэнергетическом звене патологических изменений в тканях, вызванных длительным воздействием общей и локальной вибрации, а также возможностях фармакологической

коррекции данных расстройств с помощью энергопротективных (эрготропных) веществ к которым относятся антигипоксанты. Изучение механизмов защитного действия 2-этилтиобензимидазола гидробромида и 5-этокси-2-этилтиобензимидазола в моделях интоксикации бытовыми ядами (карбофосом, этиленгликолем и дихлорэтаном) также позволяет оптимизировать схемы лечения больных за счет включения в них веществ эрготропного действия.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Факторы физической природы (общая и локальная вибрация) вызывают в тканях внутренних органов изменения по типу гипоксических (биоэнергетическая гипоксия), основным проявлением которых является переключение с доминирования НАД-зависимого звена дыхательной цепи на ФАД-зависимый тип (принцип фазности). Это создает основу для использования данного механизма в качестве мишени действия разных антигипоксантов (субстрантных, прямых или с вторичным антигипоксическим действием).

2. Биоэнергетические механизмы защитного действия препаратов, содержащих митохондриальные субстраты (субстрантные антигипоксанты янтарная и глутаминовая кислоты), и блокаторы кальциевых каналов реализуются через восстановление активности НАД-зависимого звена дыхательной цепи и регуляцию сукцинатзависимой энергетики в предложенных режимах воздействия локальной и общей вибрации.

3. Дополнительным методом оценки действия антигипоксантов является изучение энергетического статуса лимфоцитов крови при экспериментальной локальной вибрации, которое позволяет выявить последствия действия данного экстремального фактора и адекватно оценить эффективность фармакологической защиты от вибрации.

4. Субстратные антигипоксанты (препараты на основе митохондриальных субстратов) способствуют сохранению гомеостатических

параметров организма в условиях воздействия многофакторного стресса (вибрация в сочетании с предельной физической нагрузкой, переохлаждением и иммобилизацией). Антигипоксанты препятствуют формированию низкоэнергетического сдвига на уровне систем энергопродукции тканей, нормализуют клеточные и популяционные характеристики сукцинатдегидрогеназного статуса лимфоцитов, восстанавливают активность антиокислительных систем.

5. Факторы химической природы (острое отравление карбофосом, дихлорэтаном или этиленгликолем) снижают переносимость физической нагрузки, повышают активность печеночных ферментов, показатели азотистого обмена, перекисного окисления липидов и снижают активность антиокислительных систем в крови, нарушают микроциркуляцию, реологические свойства крови и газообмен тканей.

6. Прямые антигипоксанты (2-этилтиобензимидазола гидробромид и 5-этокси-2-этилтиобензимидазол) при курсовом применении (10 дней) восстанавливают переносимость физической нагрузки и нарушенные биохимические показатели в крови, оказывая антитоксическое действие.

Методология и методы исследования

Методология исследования состояла в изучении энергетического обмена внутренних органов (печень, почка) грызунов (кролик, крыса) методами биохимии, молекулярной биологии, фармакологии и морфологии при воздействии общей и локальной вибрации (разные режимы и продолжительность), сочетании вибрации с предельной физической нагрузкой, переохлаждением и иммобилизацией, воздействии бытовых токсикантов (карбофос, этиленгликоль и дихлорэтан) и фармакологической коррекции последствий этих воздействий с помощью субстратных антигипоксантов (янтарная и глутаминовая кислоты), антигипоксантов с вторичным действием (блокаторы кальциевых каналов) и прямых антигипоксантов (2-

этилтиобензимидазола гидробромид и 5-этокси-2-этилтиобензимидазол). Исследования выполнены с соблюдением всех принципов доказательной биологии и медицины и одобрены локальным комитетом по этике при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ.

Степень достоверности и апробация материалов исследования Статистическая обработка результатов. Выборка для каждой группы животных составила не менее 10-12 кроликов и крыс. Результаты обрабатывали статистически с использованием ^критерия Стьюдента, непараметрического критерия и Вилкоксона-Манна-Уитни, дисперсионного анализа по методу АЖ)УА на персональном компьютере.

Реализация результатов работы Полученные результаты используются в учебном процессе кафедры фармакологии ФБГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, кафедры специализированной терапии Института медицинского образования ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого» Минобрнауки РФ, ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» МЗ РФ (г. Киров). Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Материал диссертации вошел в грантовые разработки Российского фонда фундаментальных исследований при РАН (РФФИ №10-04-00473, №13-0400186).

Апробация и публикация материалов исследования Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на второй научно-практической конференции «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), VII Всероссийской конференции,

посвященной 160-летию И.П. Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем» (СПб., 2009), 3-ей международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (Минск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 40-летию фармацевтического факультета Самарского государственного медицинского университета «Современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты» (Самара, 2011), научно - практической конференции «Современные проблемы военной медицины, обитаемости и профессионального отбора», посвященной 90-летию проф. И.Д. Кудрина (СПб., 2011), Российской научной конференции «Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии» (СПб., 2011), Всероссийской научной конференции «Фармакологическая нейропротекция» (Санкт-Петербург, 2013).

Апробация диссертации состоялась в мае 2013 года на совместном заседании кафедр фармакологии, глазных болезней, отдела обитаемости Научно-исследовательского центра ФБГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ и отдела нейрофармакологии им. C.B. Аничкова ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины» СЗО РАМН.

По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 16 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, и 1 монография.

Личный вклад автора Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах работы и состоял в планировании экспериментов, их непосредственном выполнении, обработке полученных результатов, обсуждении результатов, написании статей и тезисов, написании диссертации и автореферета. Участие автора в выполнении, сборе и анализе - 95%, статистической обработке - 100%, В написании статей и тезисов - 90%, написании диссертации и автореферата - 95%.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований и обсуждения результатов, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 288 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 38 рисунков. Библиографический указатель содержит 610 наименований, в том числе 470 отечественных и 140 иностранных.

Глава 1. ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ И ВИБРОПРОТЕКТОРОВ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Вибрационно-опосредованные повреждения как модель дизрегуляции гомеостатических функций органов и тканей

Вибрация - это механические колебания твердых, жидких, упругих тел. Будучи техногенным физическим фактором, ее действие определяется передачей человеку механической энергии от источника колебаний. Изменения в организме, возникающие на фоне вибрационного воздействия, связаны с энергией колебания, Величина колебательной энергии, поглощенной телом человека (Q) прямо пропорционально площади контакта (S), времени воздействия (Т) и интенсивности раздражителя (Измеров Н.Ф.и соавт., 1999; Суворов Г.А. и соавт., 2002; Ando Н. et al., 2002; Griffin M.J., Bovenzi M., 2003).

По способу передачи механических колебаний человеку выделяют общую и локальную вибрации (Суворов Г., Прокопенко Л., 2001). Известно, что вибрация, при определенных сочетаниях амплитуды, частоты и длительности, может оказывать лечебное действие (Лытаев С.А., Шангин А.Б., 1999). Это воздействие имеет саногенетическую направленность и активизирует энергетический обмен, улучшает оксигенацию тканей, повышает адаптивный резерв организма (Лытаев С.А., Дячук A.B. и соавт., 1997; Лытаев С.А., Шангин А.Б., 1999). Однако, интенсивное, длительное воздействие вибрации, локальной или общей (Olsen N., 1990), неблагоприятно влияет на организм, вызывая, у лиц, контактирующих с вибрацией, как профессиональным фактором, вибрационную болезнь (Чудинова O.A., Борзунова Ю.М. и соавт., 2010).

В ходе многолетних исследований была установлена связь физических параметров вибрации с особенностями ее биологического действия (Лытаев С.А., Шангин А.Б., 1999; Суворов Г.А. и соавт., 2002).

Известно, что вибрация оказывает прямое действие на биологические структуры (Лытаев С.А., Шангин А.Б., 1999; Кирьяков В.А. и соавт., 2010), связанное с нарушением структурной организации тканей и клеток, в том числе мышц и миокарда, и отражаемое тканевыми биомаркерами (Saxton I.M., 2000). Клеточные и субклеточные структуры тканей, находясь в собственном электромеханическом ритме функционирования, взаимодействуют с периодически изменяющимися, механодеформирующими силами вибрации. Результирующие векторы оказывают независимое повреждающее воздействие на клетки, мембраны, органеллы (Изаков В.Я. и соавт., 1981; Рощупкин Д.И. и соавт., 2000). При этом максимально негативным эффектом обладает частота, резонансная к частоте данной ткани или органа. Материальной основой резонанса в биологических объектах являются масса и ее упругие свойства. Диапазон резонансных частот для тканей и органов теплокровных животных и человека находится в диапазоне от 1 до 200 Гц (Лытаев С.А., Шангин А.Б.,

1999), но максимальный ответ на вибрационный стресс у кроликов реализуется на частоте 63 Гц (Ishitake Т., 1990).

Ультраструктурными мишенями для воздействия вибрации являются все органеллы клетки, но наиболее чувствительны мембраны клетки и митохондрии (Артамонова В.Г. и соавт., 1999). Вибрационное воздействие вызывает набухание, просветление матрикса, реакцию крист, разрушение наружных и внутренних мембран, изменение формы и появление большого количества мелких митохондрий (Сарбаева H.H., 1987). Нарушение состояния клеток и мембран, вследствие вибрационного воздействия, оценивается как вибрационно-опосредованные цитопатии и мембранопатии, и играют важную роль в патогенезе гипоксии вибрационной болезни (Сухаревская Т.М. и соавт.,

2000).

Как известно, константные уровни реакций перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты является обязательным условием поддержания целостности клеточных и субклеточных структур (Кондрашова

М.Н., 1990; Сухаревская Т.М. и соавт., 2000; Лакомкин В.Л. и соавт., 2004). В нарушении состояния мембран и клеток решающее значение отводится активизации перекисного окисления липидов. Изучению состояния антиоксидантной системы (Allesio Н.М., 1988) при вибрационной болезни посвящено немалое количество работ (Сухаревская Т.М. и соавт., 2000; Лакомкин В.Л. и соавт., 2004). В обобщающей работе Т.М. Сухаревской и соавт. (2000) установлено, что инициированная перекисью водорода хемилюминесценция сыворотки крови больных вибрационной болезнью в 3,5 раза превышала уровень контрольной группы, причем этот показатель не отличался в группах больных с локальной и общей вибрацией.

Вибрационное воздействие ведет к целому ряду биохимических нарушений, негативно влияющих на систему гомеостаза (Гоголева О.И., Малютина H.H., 2000). Во время вибрации под влиянием катехоламинов стимулируется а- и ß- рецептор-аденилазный комплекс, активизируются ключевые ферменты гликолиза, гликогенолиза, липолиза. Нарушается углеводно-энергетический обмен миокарда, накапливаются промежуточные недоокисленные продукты обмена: пировиноградная, молочная, альфа-кетоглутаровая кислоты. Наблюдаются сдвиги и в азотистом метаболизме тканей миокарда: отмечаются изменения общего и остаточного азота, креатина, креатинина (Сухаревская Т.М. и соавт., 2000). Исключительный интерес представляет работа, посвященная изучению влияния общей вибрации на гистохимическую активность окислительно-восстановительных ферментов нейронов мозжечка крыс, подвергнутых вибрации с частотой 8 Гц по 18 часов в сутки на протяжении от 1 до 30 суток (Ильин И.И. и соавт., 1991). Изменения морфологической картины, наблюдаемые авторами, соотносятся с изменением активности ферментов и согласуются с этапами развития общего адаптационного синдрома.

Помимо прямого повреждающего действия и опосредованного, через активизацию прооксидантной системы, в основе вибрационно-опосредованных

изменений лежат нейрогуморальные (Балан Г.М., Кушелевский С.Г., 1987; Сухаревская Т.М. и соавт., 2000) и нейрорефлекторные нарушения (Швалев О.В., 1986; Артамонова В.Г. и соавт, 1999), ведущие к развитию гипоксии (Сухаревская Т.М. и соавт., 1991). Фазная реакция нейроэндокринной системы на вибрационное воздействие, согласуется со стадиями развертывания общего адаптационного синдрома.

Гормональное опосредование общего адаптационного синдрома на фоне вибрации осуществляется гипоталямо-гипофизарно-адренокортикальной, гипоталямо-гипофизарно-гонадной и гипоталямо-гипофизарно-тиреоидной системами. Действие вибрации различной амплитуды и продолжительности ведет к морфофункциональным изменениям в гипофизе, надпочечниках, щитовидной железе, семенниках у экспериментальных животных. Выраженность этих изменений может доходить до степени деструктуризации и паранекроза на фоне выраженных расстройств кровообращения (Рахимов Я.А. и соавт., 1979). Немаловажную роль в этом процессе играют и нарушения нервной трофики, обусловленные вовлечением в процесс центральной и периферической нервной системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воробьева, Виктория Владимировна, 2014 год

- №8. - С. 1-4.

392. Сударикова, Ю.В. Ультраструктура митохондриального ретикулума кардиомиоцитов человека при алкогольной кардиомиопатии / Ю.В. Сударикова, JI.E. Бакеева, В.Г. Цыпленкова // Биохимия. - 1997. - Т. 62, №9. -С. 1155-1170.

393. Суханов, Д.С. Влияние сукцинатсодержащих препаратов на процессы репаративной регенерации в эксперименте / Д.С. Суханов, Т.И. Виноградова, Н.В. Заболотных и др. // Хирургия. - 2011. - №1. - С. 56-60.

394. Сухаревская, Т.М. Патогенез, клинические варианты и профилактика поражений сердца при вибрационной болезни от локальной вибрации : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Новосибирск, 1990. - 45 с.

395. Сухаревская, Т.М. Лечение вибрационной болезни коринфаром / Т.М. Сухаревская, М.И. Лосева, A.M. Пахомова и др. // Гигиена труда и проф. заболевания. - 1989. - №4. - С. 37-39.

396. Сухаревская, Т. М. Физическая работоспособность у больных вибрационной болезнью / Т.М. Сухаревская, М.И. Лосева, Г.Н. Самарская и др.//Гигиена труда. - 1990. - Т.63, №5. - С. 28-31.

397. Сухаревская, Т.М. Клеточно-мембранные аспекты патогенеза гипоксии при вибрационной болезни от воздействия локальной вибрации / Т.М. Сухаревская, М.И. Лосева, Т.В. Болотнова // Терапевт, арх. - 1991. -№2.-С. 84-88.

398. Сухаревская, Т.М. Микроангио - и висцеропатии при вибрационной болезни / Т.М. Сухаревская, A.B. Ефремов, Г.И. Непомнящих, М.И. Лосева, Е.Л. Потеряева. - Новосибирск, 2000. - 238 с.

399. Сучков, A.B. Влияние янтарной кислоты и ее солей на физическую работоспособность мышей BALB/C / A.B. Сучков, В.В. Панюшкин, С.Н. Португалов / Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве : сб. науч. ст. - Пущино. -1996. - С. 195-200.

400. Сысоев, B.C. Кролиководство : учебник для студентов ВУЗов. - М. : Наука, 1985.-250с.

401. Тарасенко, Ф.П. Прикладной системный анализ. Наука и искусство решения проблем / Ф.П. Тарасенко. - Томск, 2004. - 186 с.

402. Тарасова, A.B. К вопросу о состоянии коры надпочечников при действии общей вибрации / A.B. Тарасова // Материалы 1-й Всесоюз. конф. по гигиене труда в промышленности строительных материалов и строительстве. - Л., 1966. - С. 100.

403. Темнов, A.B. Экспериментальная модель структурных взаимодействий митохондрий в клетке / A.B. Темнов, Т.В. Сирота, М.Н. Кондрашова // Митохондрии, клетки и активные формы кислорода : сб. науч. ст. - Пущино, 2000. - С. 22-23.

404. Тесленко, В.Р. Медицинские и социально-экономические проблемы травм, отравлений, внешних причин заболеваемости и смертности населения крупного промышленного региона в современных условиях : автореф дис. ... д-ра мед. наук / В.Р. Тесленко. - Оренбург, 2000. - 45 с.

405. Тимофеев, М.С. Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии ß-окисления жирных кислот : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.С. Тимофеев. - Томск, 2006. - 24 с.

406. Тимошин, A.A. Влияние коэнзима Q10 на свободнорадикальные центры ткани изолированного миокарда крысы / A.A. Тимошин, В.Л. Лакомкин, A.A. Губкин, Э.К. Руге // Биофизика. - 2003. - Т. 48, №4. - С. 717-721.

407. Тимошин, A.A. Свободнорадикальные центры в ткани миокарда собаки в условиях региональной ишемии / A.A. Тимошин, О.В. Цкитишвили, Л.И. Серебрякова и др. / Бифизика. - 2001. - Т. 46, №4. - С. 731-737.

408. Ткаченко, С.И. Влияние общего охлаждения на некоторые показатели морфо-функционального состояния организма / С.И. Ткаченко,

В.Ф. Козлова, A.B. Козлов // Третья научная конференция по проблеме «Холодовая травма» : тез. докл. - СПб., 2002. - С. 140-147.

409. Ткачук, В.А. Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами и системами вторичных посредников / В.А. Ткачук, А.Э. Авакян // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2008. - Т. 94, №12.-С. 1478-1490.

410. Трахтенберг, И.М. Проблемы нормы в токсикологии / И.М. Трахтенберг. - М. : Медицина, 1991. - 203 с.

411. Третьяков, СВ. К вопросу ремоделирования сердца при вибрационной болезни / C.B. Третьяков, JI.A. Шпагина, Т.В. Войтович // Медицина труда и пром. экологии. - 2003. - №3. - С. 18-23.

412. Третьяков, C.B. Особенности диастолической функции сердца при вибрационной болезни / C.B. Третьяков, JI.A. Шпагина, Г.Н. Самарская и др. // Терапевт, арх. - 2001. - №4. - С. 34-37.

413. Трифонова, О.Ю. Применение регуляторов энергетического обмена в кардиологии / О.Ю. Трифонова, В.А. Хазанов // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты : материалы симп. - Томск : изд-во Том. ун-та, 2004. - С. 7-15.

414. Трошин, В.В. Боль и электронейромиография при вибрационной болезни / В.В. Трошин, П.Н. Мордова // Медицина труда и пром. экология. -2013.-№2.-С. 24-28.

415. Уайт, А. Основы биохимии : в 2 т./ А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит, Р. Хилл, И. Леман. - М. : Мир, 1980. - Т. 1/2. - С. 322-967.

416. Умаров, С.З. Фармакоэкономический анализ методов лекарственной терапии нарушений мозгового кровообращения / С.З. Умаров // Фарматека. - 2005. - №5. - С. 45-49.

417. Фал ер, Д.М. Молекулярная биология клетки: Руководство для врачей / Д.М. Фалер, Д. Шилдс. - М. : БИНОМ-Пресс, 2004. - 272 с.

418. Федин, А.И. Нейропротектор с антиоксидантными и антигипоксантными свойствами мексидол МЕХГООШМ в терапии ишемического инсульта / А.И. Федин, С.А. Румянцева, В.Н. Евсеева. - М., Наука, 2006.-21 с.

419. Физические факторы. Эколого-гигиеническая оценка и контроль, (практ. рук.): в 2 т. / под ред. Н.Ф. Измерова - М.: Медицина, 1999. - Т. 2. -С. 250-355.

420. Филимонов, С.Н. Влияние локальной вибрации на развитие ишемической болезни сердца горняков Южного Кузбасса / С.Н. Филимонов, Л.А. Данилевская, Ю.А. Горбатовский и др. // Клин, медицина. - 2002. - Т. 80, №11.-С. 34

421. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М. : Медиа-Сфера., 1998. -352 с.

422. Фурсова, З.К. Особенности ферментного статуса лимфоцитов новорожденных при метаболической терапии у беременных / З.К. Фурсова, Ю.Д. Балика, Н.М. Мамедалиева, И.Н. Разумовская // Акушерство и гинекология, - 1995.-№4.-С. 26-31.

423. Хабаров, И.Ю. Особенности клиники и фармакологическая коррекция астенических расстройств при сочетанной травме у военнослужащих / И.Ю. Хабаров, Д.Н. Кучменко, Г.П. Костюк и др. // Вестн. Рос. воен.- мед. академии. - 2007. - №2. - С. 54-58.

424. Хазанов, В.А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.А. Хазанов. - Томск, 1993. - 35 с.

425. Хазанов, В.А. Роль быстрого кластера цикла трикарбоновых кислот в поддержании энергетического гомеостаза головного мозга / В.А. Хазанов // Бюл. Том. науч. центра АМН СССР. - Томск, 1992. - Вып.4. - С. 75-82.

426. Хазанов, В.А. Прошлое, настоящее и будущее биоэнергетической фармакологии / В.А. Хазанов // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты : материалы симп. - Томск, 2004. - С. 3-7.

427. Хазанов, В.А. Информативность оценки нелинейных процессов в митохондриях / В.А. Хазанов, P.P. Сайфутдинов, Н.Б. Смирнова // Митохондрии, клетки, активные формы кислорода. - Пущино, 2000. - С. 156.

428. Хазанов, В.А. Янтарь-кардио и триметазидин, две стратегии кардиопротекции / В.А. Хазанов, Н.Б. Смирнова, C.B. Ильюшенко, К.Ю. Васильев // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты : материалы симп. / под ред. В.А. Хазанова. -Томск, 2005.-С. 128-134.

429. Хальфин, P.A. Преждевременная смертность, обусловленная острыми отравлениями в Свердловской области, и ее социально-экономические последствия / P.A. Хальфин, В.Г. Сенцов, М.В. Бровкин, В.А. Бровкин // Токсикол. вестн. - 2008. - №1. - С. 4-8.

430. Хаскин, В.В. Температурные адаптации и температурный коэффициент Qio тканевого дыхания / В.В. Хаскин // Температурная компенсация и поведенческий гомеостазис : сб. науч. ст. - Д., 1980. - С. 2439.

431. Хаскин, В.В. Терморегуляция у грызунов разной экологии при экспериментальной адаптации к холоду / В.В. Хаскин, JI.A. Юданова // Журн. общей биологии. - 1987. - Т. 48, №6. - С. 748-755.

432. Хаснулин, В.И. Введение в полярную медицину / В.И. Хаснулин. -Новосибирск : СО РАМН, 1993. - 337 с.

433. Хватова, Е.М. Регуляторная роль субстрата окисления в условиях изменяющейся сопряженности окислительного фосфорилирования в митохондриях разных тканей / Е.М. Хватова, H.A. Швец // Митохондрии.

Биохимические функции в системе клеточных органелл. - М., 1969. - С. 236242.

434. Хочачка, П., Сомеро, Д. Биохимическая адаптация / П. Хочачка, Д. Сомеро. -М. : Мир, 1988. - 568 с.

435. Цирулин, A.B. Структура профессиональной заболеваемости на предприятиях г. Москвы (1997-2006) / A.B. Цирулин // Медицина труда и пром. экология. -№11.- 2007. - С. 1-7.

436. Цыгвинцев, A.A. Влияние стресс-устойчивости на изменение фофолипидного состава префронтальной коры головного мозга крыс при иммобилизационном стрессе / A.A. Цыгвинцев, И.Г. Брындина // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2009. - Т. 95, №8. - С. 830-836.

437. Чане, Б. Количественная сторона регуляции дыхания / Б. Чане // Регуляция клеточного обмена. -М.: ИЛ., 1962.-С. 111-140.

438. Чепур, C.B. Изменение структуры и функциональных свойств эндотелия сосудов гемоциркуляторного русла при токсическом холинопозитивном синдроме/ C.B. Чепур, М.А. Юдин, В.Н. Быков и др. // Морфология. - 2006. - Т. 129, №2. - С. 106.

439. Чепур, C.B. Отдаленные органофосфатные нейропатии: патогенез, профилактика и лечение/ C.B. Чепур // Токсикол. вестн. - 2010. - №3. - С. 243.

440. Черкасова, С.П. Сосудистые нарушения у больных вибрационной болезнью и возможности их коррекции с использованием каптоприла и лозартана : автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.П. Черкасова. - Тюмень, 2002. - 19 с.

441. Чичканов, Г.Г. Фармакология антагонистов кальция / Г.Г. Чичканов // Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической практике : сб. докл. симп. - М., 1996. - С. 4-8.

442. Чудинова, O.A. Системный подход к организации профилактики и лечения вибрационной болезни / O.A. Чудинова, Ю.М. Борзунова, Г.Н.

Самохвалова и др. // Медицина труда и пром. экология. - №2. - 2010. - С. 23-25.

443. Шабанов, П.Д. Новый противоастенический препарат с психоактивирующими свойствами / П.Д. Шабанов // Лечащий врач. - 2009. -№9.-С. 80-81.

444. Шабанов, П.Д. Применение метапрота в неврологии / П.Д. Шабанов // Terra medica nova. - 2009. - Т. 58.№3.-С. 18-21.

445. Шабанов, П.Д. Нейропротектор метапрот: механизм действия и новые клинические направления использования / П.Д. Шабанов // Consilium medicum. Неврология и ревматология. - 2010. - Т. 12, №2. - С. 140-144.

446. Шабанов, П.Д. Клиническая фармакология метапрота : метод, рекомендации для врачей. - СПб. : ВМедА, 2010. - 96 с.

447. Шабанов, П.Д. Цитофлавин в лечении астенических состояний / П.Д. Шабанов. - СПб. : ВМедА, 2012 - 48 с.

448. Шабанов, П.Д. Метеоадаптогенные свойства антигипоксантов / П.Д. Шабанов, В.П. Ганапольский // Эксперим. и клин, фармакология. -2009.-Т. 72, №6.-С. 36-41.

449. Шабанов, П.Д. Лечение посттравматической церебрастении антигипоксантами / П.Д. Шабанов, И.В. Зарубина, Ф.Н. Нурманбетова // Вестн. Рос. воен.- мед. академии. - 2005. - № 2. - С. 38-41.

450. Шабанов, П.Д. Фармакологические корректоры гипоксии/ П.Д. Шабанов, И.В. Зарубина, В.Е. Новиков, В.Н. Цыган / под ред. А.Б. Белевитина. - СПб. : Информ-навигатор, 2010. - 916 с.

451. Швалев, О.В. Адренергическая иннервация миокарда и скелетной мускулатуры кролика при воздействии вибрации / О.В. Швалев // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1986. - Т. 90, №2. - С. 64-69.

452. Шевченко, Ю.С. Адаптационные изменения кардио-респираторной системы полярников в условиях годичной деятельности Антарктических экспедиций / Ю.С. Шевченко, М.П. Мошкин, А.Ф. Саенко // Актуальные

вопросы адаптации человека в условиях Крайнего Севера и Антарктиды. -Новосибирск, 1976. - С. 57-65.

453. Шейман, JT.C. Механизм действия локальной вибрации на сенсорную систему / JI.C. Шейман, A.M. Микулинский, Д.М. Кукушкина и др. // Вибрация, шум и здоровье : сб. науч. тр. - Томск, 1988. - С. 19-24.

454. Шилов, A.M. Антигипоксанты и антиоксиданты с метаболическим действием (триметазидин) при ишемической миокардиопатии / A.M. Шилов, А.О. Осия // Рус. мед. журн. - 2010. - №10. - С. 663-667.

455. Шищенко, В.М. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития / В.М. Шищенко, C.B. Петричук, З.С. Духова и др. // Педиатрия. - 1998. - №4. - С. 96-101.

456. Шищенко, В.М. Принципы действия метаболитной терапии для лечения и профилактики энергодефицитных состояний / В.М. Шищенко, C.B. Петричук, С.Д. Поляков и др. / Педиатр, фармакология. - 2003. - №3. -С 74-76.

457. Шиян, A.A. Способ определения функционального состояния популяции клеток: лимфоциты /A.A. Шиян // Биофизика. - 1999. - Т. 44, № 6.-С. 1063-1067.

458. Шкодич, П.Е. Эколого-гигиенические аспекты проблемы уничтожения химического оружия / П.Е. Шкодич, В.Ф. Желтобрюхов, В.Р. Клаучек. - Волгоград, 2004. - 235 с.

459. Шкурупий, В.А. Морфометрическое исследование структурных изменений в печени при многократном воздействии стрессирующего фактора / В.А. Шкурупий // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1985. -Т. 100, №12.-С. 748-751.

460. Шмидт-Ниельсен, К. Размеры животных: почему они так важны? / К. Шмидт-Ниельсен. - М. : Мир, 1987. - 259 с.

461. Шольц, К.Ф. Транспорт субстратов в митохондриях / К.Ф. Шольц // Успехи биологической химии. - 1994. - Т. 34, №2. - С. 167-183.

462. Шпагина. JI.A. Морфофункциональные изменения эритроцитов при вибрационной болезни / JI.A. Шпагина, М.И. Лосева, Т.М. Сухаревская // Гигиена труда и проф. заболевания. - 1990. - №4. - С. 30-32.

463. Шпагина, Л.А. Ремоделирование периферических сосудов при кардиоваскулярной патологии: вопросыпатогенеза и лечения с использованием телмисартана / Л.А. Шпагина, О.Н. Герасименко, И.С. Шпагин и др. // Медицина труда и пром. экология. - 2008. - № 11. - С. 4-11.

464. Шпектор, В.А. Гипоксия глазами клинициста / В.А. Шпектор // Вестн. интенсив, терапии. - 2006. - №4. - С. 82-87.

465. Юдин, М.А. Подходы к анализу механизмов формирования отдаленных последствий интоксикации уничтожаемыми органофосфатами / М.А. Юдин, В.Н. Быков, A.B. Сазонова и др. // Вопросы обеспечения химической безопасности в Российской федерации : сб. науч. ст. - 2007. - С. 187-189.

466. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - СПб. : ВМедА, 2002. - 266 с.

467. Ягужинский, Л.С. Тканевое дыхание в норме и патологии / Л.С. Ягужинский. - М. : Наука, 1978. - 47 с.

468. Яковлев, H.H. Биохимия движений (молекулярные основы мышечной деятельности) / H.H. Яковлев. - Л. : Наука, 1983. - 189 с.

469. Якубович, Т.Г. Экспериментальное изучение влияния общей вертикальной вибрации на состояние некоторых пищеварительных желез / Т.Г. Якубович. - Л. : Наука, 1970. - 180 с.

470. Abrash, A.S. Catalase evaluation in different humandiseases associated with oxidative stress / A.S. Abrash, F.A. Quobaili, G.N. Achras // Saudi. Med. J. -2000. - Vol. 21, N9. - P. 826-830.

• 2+

471. Abernethy, D.R. Structure-functional diversity of human L-type Ca

chanal: perspective for new pharmacological targets / D.R. Abernethy, M.M. Soldatov // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 300, N3. - P. 724-728.

472. Acker, T. Cellular oxygen sensing need in CNS function: physiological and pathological implications / T. Acker, H. Acker // J. Exp. Biology. - 2004. -Vol. 207,N4.-P. 3171-3188.

473. Adams, P.J. Calcium channelopathies: voltage-gated calcium channels / P.J. Adams, T.P. Snutch // Acta Myol. - 2008. - Vol. 27. - P. 98-113.

474. Allesio, H.M. Lipids peroxidation and scavenger enzymes during exercise: adaptive response to training / H.M. Allesio // J. Appl. Physiol. - 1988. -Vol. 64, N4.-P. 1333-1336.

475. Allibardi, S. Effect of trimetaxidine on metabolic and functional recovery of postischemic rat hearts cardiovasc / S. Allibardi // Drugs. Ther. -1998. - Vol. 12, N6. - P. 543-549.

476. Ando, H. Frequency dependence of hand-arm vibration on palmar sweating response / H. Ando, R. Noguchi, T. Ishitake // Scand. J. Work Environ. Health. - 2002. - Vol. 28, N 5. - P. 324-327.

477. Babsky, A.N. Malonate sensitivity of mitochondria respiration under hypoxia and recovery as a test of endogenous Succinate oxidation / A.N. Babsky, Nik. M. Doliba, Nat. M. Doliba et al. // Hypoxia Med. J. - 1998. - Vol. 6. - P. 28.-31.

478. Bakeeva, L.E. Intermitochondrial contacts in myocardiocytes / L.E. Bakeeva, Yu.S. Chentsov, V.P. Skulachev // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1983. - Vol. 15, N7-P. 413-420.

479. Banaclocha, M. Therapeutic potential of N-acetylcysteine in age-related mitochondrial neurodegenerative diseases / M. Banaclocha // Medical Hypotheses. -2001.-Vol. 56, N4.-P. 472-477.

480. Belardinelli, R. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic

cardiomyopaty / R. Belardinelli, A. Purcaro // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22, N23.-P. 2164-2170.

481. Ben-Dov, C. Genome-wide analysis of alternative pre-mRNA splicing. / C. Ben-Dov, B. Hartmann, J. Lungren, J. Valcarcel // J. Biol. Chem. - 2008. -Vol. 283,N5.-P. 1229-1233.

482. Bernardi, P. Mitochondria and cell death. Mechanistic aspects and methodological issues / P. Bernardi, L .Scorrano, R. Colonna R. et al. // Eur. J. Biochem. - 1999.-Vol. 264, N6.-P. 687-701.

483. Bligh, J. Mammalian homeothermy: an integrative thesis / J. Bligh // J. Thermal Biol. - 1998. - Vol. 23, N3 - P. 143-258.

484. Bovenzi, M. Autonomic stimulation and cardiovascular reflex activity in the hand-arm vibration syndrome / M. Bovenzi // Kurume Med. J. - 1990. - Vol. 37.-P. 85-94.

485. Brogden, R.N. Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (GITS). A review of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in hypertension and angina pectoris / R.N. Brogden, D.M. Mc Tavich // Drags. - 1995.-Vol. 50, N3,-P. 495-512.

486. Brustovetsky, N.N. Regulation of the degree of coupling of oxidation with phosphorylation in rat liver mitochondria: relation to thermogenesis / N.N. Brustovetsky, E.I. Maevsky // IV Europ.bioenerg. conf. short reports. -1986. -Vol. 4.-P. 381.

487. Brustovetsky, N.N. Role of the Ca cycle in uncoupling of oxidative phosphorilation in liver mitochondria of cold-acclimated rats / N.N Brustovetsky, E.I. Maevsky, S.G. Kolaeva et al. // Biochem. Physiol. - 1985. - Vol. 82, N3. - P. 545-547.

488. Camerino, D.C. Ion channel pharmacology / D.C. Camerino, D. Tricanico, J.F. Desaphy // Nurotherapeutics. - 2007. - Vol. 4, N2. - P. 184-198.

489. Campbell, K.B. Myocardial contractile depression from high - freguency vibration is not due to increased cross - bridge breakage / K.B. Campbell, Y. Wu, R. D. Kirkpatrick et al. // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 274, N4. - P. 1141-1151.

490. Carafoli, E. The calcium rumping ATFase of plasma membrane / E. Carafoli//Ann. Rev. Physiol. - 1991. - Vol. 53, N4.-P. 531-547.

491. Casolo, G. Regression of left ventricular hypertrophy after slow-release nifedipine administration in post-myocardial infarction patients (abstract) / G. Casolo, P. Stroder P., L. Rega et al. // Eur. Heart J. - 1996. - Vol. 17. - P. 910913.

492. Catapano, A.L. Calcium antagonists and atherosclerosis. Experimental evidence / A.L. Catapano // Eur. Heart. J. - 1997. - Vol. 18. - P. 80-86.

493. Catterall, W.A. Structure and regulation of voltage-gated Ca2+ channels / W.A. Catterall // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2000. - Vol. 16. - P. 521-555.

494. Catterall, W.A. International union of pharmacology. XL. Compendium of voltage-gated ion channels:calcium channels / W.A. Catterall, J. Striessnig, T.P. Snutch et al. //Pharmacol. Rev. - 2003. - Vol. 55, N4-P. 579-581.

495. Catterall, W.A. International union of pharmacology: Approaches to the nomenclature of voltage-gated ion channels / W.A. Catterall, K.G. Chandy, D.E. Clapham, E. Perez-Reye // Pharmacol. Rev. - 2003a. - Vol. 55. - P. 573-574.

496. Chance, B. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation / B. Chance, G. Williams // J. Biol. Chem. - 1955. - Vol. 217, N1. - P. 324-327.

497. Chance, B. The interaction of enerdgy and electron transfer reactions in mitochondria / B. Chance, G. Hollunger // J. Biol. Chem. - 1961. - Vol. 236, N5. -P. 1534-1584.

498. Clare, R.E. Nifedipine: a miocardial protective agent / R.E. Clare, I.Y.Christieb, P.D Henry et al. // Amer. J. Cardiol. - 1979. - Vol. 44, N5. - P. 825-831.

499. Chidsey, C.A. Biochemical studies of energy production in the failing human heart / C.A. Chidsey, B.C. Weinbach, P.E. Pool, Norrow A.G. // J. Clin. Invest. - 1966. - Vol. 45, N1. - P. 40-50.

500. Cline, G.W. In vivo effects of uncoupling protein-3 gene disruption on mitochondrial energy metabolism / G.W. Cline, A.J. Vidal-Puig, S. Dufour et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, N7. - P. 20240-20244.

501. Cohen, B. Mitochondrial cytopathy in adults: What we know so far / B. Cohen, D. Gold // Cleveland Clinic J. Medicine. - 2001. - Vol. 68, N7. - P. 625642.

502. Connolli, T. Induced and accidental hypothermia / T. Connolli, L.I. Worthlex // Crit. Care resusc. - 2000. - Vol. 3. - P. 22-29.

503. Correa, P.R., Kruglov, E.A., Thompon, M. Succinate is a paracrine signal for liver damage / P.R. Correa, E.A. Kruglov, M. Thompon //J. Hepatology. - 2007. - Vol. 47, N2. - P. 262-269.

504. Crompton, M. Mitochondrial intermembrane functional complexes and their role in cell death / M. Crompton // J. Physiol. - 2000. - Vol. 529. - P. 11 -21.

505. Dalla-Volta, S. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina: a double-blind, crossover study / S. Dalla-Volta, G. Maraglino, P. Della-Valentina et al. // Cardiovasc. Drugs. Ther. - 1990. - Vol. 4. - P. 853-857.

506. Di Lisa, F. Mitochondrial function as a determinant of recovery or death in cell response to injury / F. Di Lisa, P. Bernardi // Mol. Cell. Biochem. - 1998. -Vol. 184, N6.-P. 379-391.

507. Di Lisa, F. The role of mitochondria in the salvage and the injury of the ischemic myocardium / F. Di Lisa, R. Menabo, M. Canton, V. Petronilli // Biochim. Biophys. Acta. - 1998. - Vol. 1366, N8. - P. 69-78.

508. Dodds, P.S. Re-examination of the "3/4-law" of metabolism / P.S. Dodds, D.H. Rothman, J.S. Weitz // J. Theor. Biol. - 2001. - Vol. 209, N1. - P. 927.

509. Drace-Holland, A.J. Infarct size in rabbits: a modified method illustrated by the effects of propranolol and trimetazidine / A. J. Drace-Holland, P.R. Belcher, J. Hynd et al. // Basic Res. Cardiol. - 1993. - Vol. 88, N3. - P. 250-258.

510. Driver, C. How to re-energise old mitochondria without shooting yourself in the foot / C. Driver, A. Georgiou // Biogerontology. - 2002. - Vol. 3, N 1/2.-P. 103-106.

511. El-Sherif, N. Role of pharmacotherapy in cardiac ion channelopathies / N. El-Sherif, R. Peralino, H. Himel //Urr. Vase. Pharmacol. -2009. -Vol. 7, N3. -P. 358-366.

512. Ertel, E.A. Nomenclature of voltage-gated calcium channels / E.A. Ertel et al. // Neuron. - 2000. - Vol. 25, N3. - P. 533-535.

513. Estabrook, R.W. Mitochondrial respiratory control and the polarographic measurements of ADP: 0 ratios // Methods in enzymology / ed by Estabrook R.W. and Pellman M.E. - N.-Y., 1967.-Vol. 10.-P. 41-47.

514. Ezawa, T. Ca -induced activation of Succinate dehydrogenase and the relation of mitochondrial oxidative reaction / T. Ezawa, E. Ogata // J. Biochem. -1979.-Vol. 85, N1.-P. 65-74.

515. Farkkila, A. Vibration stress the autonomic nervous system / A. Farkkila, J. Pyykko, E. Heinonen // Kurume Med. J. - 1990. - Vol. 37. - P. 53-60.

516. Farmer Christopher, J. Rhabdomyolysis In: Civetta M, Critical Care Lippincott - Raven Publishers Philadelphia / J. Christopher Farmer. - 1997. -Vol. 9.-P. 2195-2202.

517. Fedotcheva, N.I. Nonenzymatic formation of succinate in mitochondria under oxidative stress /N.I. Fedotcheva, A.P. Sokolov, M.N. Kondrashova // Free Radic Biol. Med. - 2006. - Vol. 1, N6. - P. 56-64.

518. Foell, J.D. Molecular heterogeneity of calcium channel beta-Subunits in canine and human heart: evidence fordifferential subcellular localization / J.D. Foell, R.C. Balijepalli, B.P. Delisle et al. // Physiol. Genomics. - 2004. - Vol. 17, N2.-P. 183-200.

519. Gerdes, A.M. Structural remodeling and mechanical dysfunction of cardiac myocytes in heart failure / A.M. Gerdes, J.M. Capasso // J. Cell. Cardiol. -1995. - Vol. 27, N3. - P. 849-856.

520. Goa, J. A micro biuret method for protein determination; determination of total protein in cerebrospinal fluid / J. Goa // Scand. J. Clin. Lab. Invest. -1953. - Vol. 5, N3. - P. 218-222.

521. Gong, D.W. Uncoupling protein-3 is a mediator of thermogenesis regulated by thyroid hormone, beta3-adrenergic agonists, and leptin / D.W. Gong, Y. He, M. Karas, M. Reitman // J. Biol.Chem. - 1997. - Vol. 272, N12. - P. 24129-24132.

522. Gong, L. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE) / L. Gong, W. Zhang, Y. Zhu et al. // J. Hipertensión. - 1996. - Vol. 14, N10 - P. 1237-1245.

523. Gordon, C.J. Thermal stress and the physiological response to envi ronmental toxicants / C.J. Gordon, L.R. Leon // Rev. Environ Health. - 2005. -Vol. 20, N4. - P. 235-263.

524. Greenstein, D. The role Kester leukocytes in the pathogenesis of vibration - induced white figner / D. Greenstein, R.C. Kester // Angiology. - 1998. -Vol. 49, N11.-P. 915-922.

525. Griffin, M.J. Dose-responte patterns for vibration-induced white figner / M.J., Griffin, M. Bovenzi // Occup. Environ. Med. - 2003. - Vol. 60, N1. - P. 1626.

526. Hahan, N. D. Effekt of trimetazidine and verapamil on the cardiomyopathic hamster myosin phenotype / N. D. Hahan, K. Taouli, C. Janmot et al. // Br. J. Pharmacol. - 1998. - Vol. 123, N4. - P. 611-613.

527. Halestrap, A.P. Mitochondria and cell death / A.P. Halestrap, E. Doran, J.P. Gillespie, A. O'Toole // Biochemical Society Transactions. - 2000. - Vol. 28, N2.-P. 170-177.

528. Hansford, R. Mitochondria in heart ischemia and aging / R. Hansford, T. Naotaka, S. Pepe // Biochem. Soc. Symp. - 1999. - Vol. 66,N1. - P. 141-147.

529. Harada, N. Cold-stress tests involving finger skin temperature measurement for evaluation of vascular disorders in hand-arm vibration syndrome: review of the literature/ N. Harada // Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 2002. - Vol. 75, N1/2. - P. 14-19.

530. Hassi, J. Impacts of cold climate on human heat balance, performance and health in circumpolar areas / J. Hassi, M. Rytkinnen, J. Kotaniemy, H. Rintamiki // Int. J. Circumpolar Health. - 2005. - Vol. 64, N12. - P. 459-467.

531. He, W. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G- proteincoupled receptors / W. He, F.J. Miao, D.C. Lin et al. // Nature. - 2004. - Vol. 429, N6988.-P. 188-193.

532. Hochachka, P.W. Defence strategies against hypoxia and hypothermia / P.W. Hochachka // Science. - 1986. - Vol. 231, N2. - P. 234-241.

533. Hofmann, W.E. Effects of genetic background on thermoregulation and fatty acid-induced uncoupling of mitochondria in UCP1-deficient mice / W.E Hofmann, X. Lui, C.M., Bearden et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, N5. -P. 12460-12465.

534. Inaba, R. Protection against the lethal effects of whole body vibration by the alpha-adrenergic system in rat / R. Inaba, A. Okada // Jpn. J. Exp. Med. -1988.-Vol. 58,N5.-P. 207-211.

535. Issever, H. Vibration and its effects on the body / H. Issever, C. Aksoy, H. Sabuncu, A. Karan // Med. Princ. Pract. - 2003. - Vol. 12, N1. - P. 34 - 38.

536. Ishitake, T. Hemodynamic changes in skin microcirculation induced by vibration stress in the conscious rabbit / T. Ishitake // Kurume Med. J. - 1990. -Vol. 37, N4.-P. 235-245.

537. Janssen, P.M. The effect of applied mechanical vibration on two different phases of rat papillary muscle ralaxation / P.M. Janssen, P. Schiereck, H. Honda et al. // Pflugers Arch. - 1997. - Vol. 434, N6. - P. 795-800.

538. Kang, T.M. Multiple transport modes of the cardiac Na+/Ca2+ exchanger/ T.M. Kang, D.W. Hilgemann // Nature. - 2004. - Vol. 427, N6974. -P. 544-548.

539. Kakosy, T. Vibration disease / T. Kakosy // Baillieres Clin. Rheumatol. -1989.-Vol. 3, N1. - P. 25-50.

540. Kannel, W.B. LV hypertrophy as risk factor / W.B. Kannel // J. Hypertens.- 1991.-Vol. 9, N2.-P. 3-9.

541. Keenan, J.M. A clinical trial of oat bran and niacin in treatment of hyperlipidemia / J.M. Keenan, J.B. Wenz, C.M. Ripsin et al. // J. Farm. Pract. -1992.-Vol. 34, N3.-P. 313-319.

542. Kohout, J. Treatment of vascular disease caused by vibration / J. Kohout, F. Huzi, H. Bejckova, K. Soukupova // Cent. Eur. J. Public Health. - 1995. - Vol. 3.-P. 137-138.

543. Kondrashova. M. Succinic acid oxidation as the only energy support of intensive Ca uptake by mitochondria / M. Kondrashova, V. Gogvadze, A. Babsky, B. Medvedev // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1982. - Vol. 109, N2.-P. 376-381.

544. Kondrashova, M. Natural mitochondria well conserve their state j in organism / M. Kondrashova, E. Grigorenko // Third Eur. bioenerg. conf. reports. -Hannover, 1984. - Vol. 3B. - P. 711-712.

545. Kondrashova. M.N. Succinic acid as a physiological signal molecule / M.N Kondrashova, G.D. Kuznetzova. - Manchester : University Press. Manchester & New York, 1991.-295 p.

546. Koves. T.R. Subsarcolemmal and intermyofibrillar motochondria play distinct roles in regulating skeletal muscle fatty acid metabolism / T.R., Koves, R.C. Noland, A.L., Bates et al. // Am. Physiol. Cell. Physiol. - 2005. - Vol. 288, Nl.-P. 1074-1082.

547. Kumar, S. Effects of preoperative hypothermia and warming in surgical practice / S. Kumar, P.F Wong, A.C. Meiling, D.J. Leaper // Int. Wound J. - 2005. -Vol.2, N3.-P. 193-204.

548. Lagadic-Gossman, D. Effects of trimetazidine on pH i regulation in the rat isolated ventricular myocyte / D. Lagadic-Gossman, K. Le Prigent, D. Feuvray //Br. J. Pharmacol. - 1996.-Vol. 117, N5.-P. 831-838.

549. Lemasters, J.J. Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of necrotic and apoptotic cell death / J.J. Lemasters, T. Qian, C.A. Bradham et al. // J. Bioenerg. Biomembr. - 1999. - Vol. 31, N4. - P. 305-319.

550. Lessler, M.A. Adaptation of polarographic oxygen sensors for biochemical assays / M.A. Lessler // Methods. Biochem. Anal. - 1982. - Vol. 28. -P. 175-199.

551. Levy, D. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study / D. Levy et al. // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 322, N22. - P. 1561-1566.

552. Lindblad, L.E. Alpha 2 - adrenoceptor inhibition in patients with vibration white fingers / L.E. Lindblad, L. Ekenvall // Kurume Med. J. - 1990. -Vol. 37.-P. 95-99.

553. Lojda, Z. Enzyme Histochemistry: A Laboratory Manual / Z. Lojda, R.Gossrau, T. Schiebler. Heidelberg: Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg. New York, 1979.-270 p.

554. Lurie-Luke, E. An exploratory workplace study to investigate the perceived value of continuous low-level heatwrap therapy in manual workers / E. Lurie-Luke, G. Neubauer, C. Lindl et al. // Occup. Med. (Lond). - 2003. - Vol. 53,N3.-P. 173-178.

555. MacDonald, M.J. Perspective: emerging evidence for signaling roles of mitochondrial anaplerotic products in insulin secretion / M.J. MacDonald, L.A. Fahien, L.J. Brown et al. // Am J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 288, Nl.-P. 1-15.

556. Matoba, Т. Effects of diltiazem on occupational Raynaud's syndrome (vibration disease) / T. Matoba, M. Chiba // Angiology. - 1985. -Vol. 36, N12. -P. 850-856.

557. Matoba, T. Cardiovascular reflexes durind vibration stress / T. Matoba, T. Ishitake//Kurume Med. J. - 1990. - Vol. 37.-P. 61-71.

558. Matoba, T. Pathophysiology and clinical pucture of hand-arm vibration syndrome in Japanes workers / T. Matoba // Nagoya J. Med. Sci. - 1994. - Vol. 57.-P. 19-26.

559. Matsumoto, Y. Influence of frequency thresholds for magnitude of vertical sinusoidal whole-body vibration/ Y. Matsumoto, S. Maeda, Y. Oji // Ind. Health. - 2002. - Vol. 40, N4. - P. 313-319.

560. Matsumoto, Y. Vibration injury damages arterial endothelial cells / Y. Matsumoto, M.J. Griffin // Muscle Nerve. - 2002. - Vol. 25, N4. - P. 527-534.

561. Maupoli, Y. Direct measurement of free radical generation in isolated rat heart by electron paramagnetic resonance spectroscopy: effect of trimetazidine / Y. Maupoli, L. Rochette, A. Tabard et al. // Adv. Exp. Med. Biol. - 1990. - Vol. 264.-P. 373-376.

562. Modi, F.V. Trimetazidine-induced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography / F.V. Modi, B.N. Singh, I.H. Mohiuddin et al. // Amer. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 82. - P. 42-49.

563. Moore, А. Что такое NNT? / A. Moore, H. McQuay // Клин, фармакология и терапия. - 2000. - №9. - Вып. 2. - С. 84-86.

564. Michelsen, K.G. Copper deficiency and supplementation impact thermoregulation and brown adipose tissue (BAT) mitochondrial morphology or rats exposed to cold / K. G. Michelsen, C.B. Hall, S. M. Newman, H. Lukaski // Proc.ND Acad. Sci. - 1997. - Vol. 51.-P. 254-257.

565. Muiesan, M.L. Accociation of change in left ventricular mass with prognosis during long-term antihypertensive treatment / M. L Muiesan, M. Salvetti, D. Rizzoni et al. // J. Hypertens. - 1995. - Vol. 13, N10. - P. 1091-1095.

566. Mulinari, R.A. Effects off vasopressin antogonist with combinet antipressor antidiuretic activities in rats with left ventricular dysfunction // Circulation. - 1990.-Vol. 81, N1.-P. 308-311.

567. Nargeot, J. Ionic channels underlyng cardiac automaticity: new insights from genetically modified mouse strains / J. Nargeot M.E. Mangoni // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. - 2006. - Vol. 99, N9. - P. 856-861.

568. Nattel, S. Ionic remodeling in the heart: pathophysiological significance and new therapeutic opportunities for atrial fibrillation / S. Nattel, D. Li // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. N6. - P. 440-447.

569. Nikonnen, S. Environmental temperature and mortality / S. Nikonnen // Int. J. Circumpolar Health. - 2005. - Vol. 64, N12. - P. 451-458.

570. Ocimura, T. Stress and immune responses (V. Adrenal involvement in the alteration of antibody responses in restraint-stressed mice.) / T. Ocimura, M. Ogava, T. Yamanchi, Y. Sasaki // Jap. J. Pharmacol. - 1986. - Vol. 41, N2. - P. 237-245.

571. Ohira, Y. Metabolic adaptation of skeletal muscles to gravitational unloading / Y. Ohira, W. Yasui, F.Kariya et al. //Acta Astronaut. - 1994. - Vol. 33,N1.-P. 113-1177.

572. Olsen, N. Hyperreactivity of the central sympathetic nervous system in vibratio - induced white finger / N. Olsen // Kurume Med. J. - 1990. - Vol. 37. -P. 109-116.

573. Pepe, S. Mitochondrial function in ischemia and reperfusion of the ageing heart / S. Pepe // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2000. - Vol. 27, N9. -P. 745-750.

574. Peproelska, B. Occupational diseases in Poland, 2001/ B. Peproelska, N. Szeszeia-Dabrowska // Int. J. Occup. Med. Environ.Healht. - 2002. - Vol. 15, N4. -P. 337-343.

575. Perremans, S. Influence of vertical vibration on heart rate of pigs / S. Perremans, J.M. Randall, L. Allegaert et al. // J. Anim. Su. - 1998. - Vol. 76, N2. -P. 416-420.

576. Petersen, K.F. Mitochondrion dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance / K.F. Petersen, D. Befroy, S. Dufour et al. // Science. - 2003. -Vol. 300, N9.-P. 1140-1142.

577. Petroianu, G.A. Enzyme reactivator treatment in organophosphate exposure: clinical relevance of thiocholinesteratic activity of pralidoxime / G.A. Petroianu, A. Missler, K. Zuleger et al. // G. Appl. Toxicol. - 2004. - Vol. 6. - P. 429-435.

578. Pfeffer, M.A. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications / M.A. Pfeffer, E. Braunwald // Circulation. - 1990. - Vol. 81, N4. - P. 1161 -1172.

579. Pogzig, H. Voltage-dependent cooperative in interactions between Ca-channel blocking drugs in intact cardiac cell / H. Pogzig, C. Becher // Annals. N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 560. - P. 306-308.

580. Porter, R.K. Body mass dependence of FT leak in mitochondria and its relevance to metabolite rate / R.K. Porter, D. Brand // Nature. - 1993. - Vol. 362, N6421.-P. 628-629.

581. Rio Del, L.A. A more Sensitive modification of the catalase assay with the Clark oxygen electrode application to the kinetic study of the pea leaf anzyme / L.A. Rio Del, M.G. Ortega, A.L. Lopez, J.L. Gorge // Anal. Biochem. - 1977. -Vol. 80, N2-P. 409-415.

582. Sabbah, H.N. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs for heart failure / H.N. Sabbah, W.C. Stanley // Eur. J. Heart Fail. -2002,-N4.-P. 3-6.

583. Sastre, J. Mitochondria, oxidative stress and aging / J. Sastre, F. Pallardo, Asunction De la, J. Vina // Free Radical Res. - 2000. - Vol. 32, N3. - P. 189-198.

584. Saxton, J.M. A neview of current literature on physiological tests and soft tissue biomarkers applicable to work-related uppen limd disonders / J.M. Saxton // Occup. Med. (Lond.) - 2000. - Vol. 50, N2. - P. 121-130.

585. Schulz, W. Antianginal effect of nifedipine after intracoronary and intravenous administration judged by reduction of ischemic ST-segment depression in exercise tests / W. Schulz, M. Kaltenbach // Cardiology. - 1981. - Vol. 68, N2. -P. 200-208.

586. Selvyn, A.P. The effects of nifedipine on acute experimental myocardial ischemia and infarction and dogs / A.P. Selvyn, E. Welman, K. Fox K. et al. // Cirs. Res. - 1979. - Vol. 44. - P. 16-23.

587. Semenza, G.L. Expression of hypoxia-inducible factor 1: mechanisms and consequences / G.L. Semenza // Biochem. Pharmacol. - 2000. - Vol. 59, N1. -P. 47- 53.

588. Sheridan, D.J. Regression of left ventricular hypertrophi: do antihypertensive classes differ / D.J. Sheridan // J. Hypertens. - 2000. - Vol. 18. -P. 21-27.

589. Shishido, T. A. A new method to measure regional myocardial time -varying elastance using minute vibration / T.A. Shishido et al. // Am. J. Physiol. -1998. - Vol. 274, N4- P. 1404-1415.

590. Schmidt, R. Hepatic organ protection : from basic science to clinical practice / R. Schmidt // World J. Gastroenterol. - 2010. -Vol. 16, N48. - P. 60446045.

591. Smith, C.D. Controlled trial of nifedipine in the treatment of Raynaud s phenomenon / C.D. Smith, R.J. McKendry // Lancet. - 1982. - Vol. 2. - P. 12991301.

592. Sperelakis, N. A metabolic control mechanism for calcium ion influx that may protect the ventricular myocardial cell / N.A. Sperelakis, J.A. Schneider //Am. J. Cardiol. - 1976.-Vol. 37, N7-P. 1079-1085.

593. Stroka, D.M. HIF - 1 is expressed in normoxia tissue and displays an organ - specific regulation under systemic hypoxia / D.M. Stroka, T. Burkhardt, I. Desballerts // FASEB J. - 2001. - Vol. 15. - P. 2445-2453.

594. Surgue, M. Mitochondrial membrane potential in ageing cells / M. Surgue, W. Tatton // Biol. Signals recept. - 2001. - Vol. 10, N3/4. - P. 176-188.

595. Szabo, I. The mitochondrial megachannel is the permeability transition pore / I. Szabo, M. Zoratti // J. Bioenerg. Biomemb. - 1992. - Vo. 24, N1. - P. 111-117.

596. Szwed, H. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRJMPOL-1 / H. Szwed, R. Pachocki, M. Domzal-Bochelska // Cardiovasc. Drug. Ther. - 1999. - Vol. 13. -P. 215-220.

597. Timmerman, D.B. Localization and pharmacological characterization of voltage dependent calcium channels in cultured neocortical neurons / D.B. Timmerman, T.M. Lund, B. Belhage, A. Schousboe // Int. J. Devi. Neurons. -2001.-Vol. 19,N1.-P. 1-10.

598. Tjandrawinata, R.R. Vibration force alters mRNA expression in osteoblasts / R.R Tjandrawinata, V.L.Vincent, M. Hughes-Fulford // FASEB J. -1997. - Vol. 11, N5. - P. 493-497.

599. Vanden, H.T.L. Mitochondrial electron transport can become a significant source of oxidative injury in cardiomyocytes / H.T.L. Vanden, Z. Shao, C. Li, L.B. Becker // J. Mol. Cell. Cardiology. - 1997. - Vol. 29, N9. - P. 24412450.

600. Vater, W. Zur Pharmakologie von 4-(2 Nitrophenyl)-2, 6-dimethyl-1, 4-dihidropyridin-3, 5-dicarbonsauredim ethylester (Bay a 1040, Nifedipine) / W.

Vater, G. Kroneberg, F. Hoffmeister et al. // Arzneim. Forsch. - 1972. - Vol. 22. -P. 1-8.

601. Virokannas, H. Cardiovascular reflexes in workers exposed to hand-arm vibration / H. Virokannas // Kurume Med. J. - 1990. - Vol. 37. - P. 100-107.

602. Vorobieva, V.V. Vibration model for hypoxic type of cell metabolism evaluated on rabbit cardiomyocytes / V.V. Vorobieva, P.D. Shabanov // Bui. of Experimental Biol, and Med. -2009. - Vol. 147, N6. - P. 712-715.

603. Wang, D. Mechanical strain increases endotelin-1 gene expression via protein kinase C pathway in human endothelial cells / D. Wang, B. Wung, Y. Peng, J. Wang // J. Cell. Physiol. - 1995. - Vol. 163, N4. - P. 400-406.

604. Wappl, E. Mechanism of dihydropyridine interaction with critical binding residues of L-type Ca2+ channel alpha 1 subunits / E. Wappl // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, N16. - P. 12730-12735.

605. Ward, D. Restoring mitochondrial function and bio-energetics / D. Ward // Vit. Res. News - 2005. - Vol. 19, N5. - P. 2-6.

606. Widerberg, A. Nerve injury induced by vibration: prevention of the effect of a conditioning lesion by D 600, Ca channel blocken / A. Widerberg, S. Bergman, N. Danielsen et al. // Occup. Environ Med. - 1997. - Vol. 54, N5. - P. 312-315.

607. Weiergraber, M. Human calcium channelopathies Voltage-gated Ca channels in etiology pathogenesis and pharmacotherapy of neurologicdisordens / M. Weiergraber, J. Hescheler, T. Schneider // Nervenartzt. - 2008. - Vol. 79, N4. -P. 426-436.

608. Winder, W. W. Energy-sensing and signaling by AMP-activated protein kinase in skeletal muscle / W. W. Winder // J. Appl. Physiol. - 2001. - Vol. 91, N3.-P. 1017-1028.

609. Yamada, S. National regulations for diagnostics in health surveillance, therapy and compensation of hand-transmitted vibration injury in Japan / S.

288

Yamada // Int. Arch. Occup. EnvironTHealth. - 2002. - Vol. 75, N1/2. - P. 120128.