Фармакологическая гепатопротекция при хирургической коррекции механической желтухи в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Морозов Михаил Александрович

• Морозов Михаил Александрович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Морозов Михаил Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Экспериментальное моделирование обратимой механической желтухи

1.2. Морфологические и пролиферативные изменения печени при экспериментальной механической желтухе и пути их коррекции

1.3. Системные регуляторы апоптоза и некроза печеночных клеток при механической желтухе и их взаимосвязь с функциональными изменениями печени

1.4. Функциональное состояние печени при механической желтухе и сравнительная эффективность его коррекции гепатопротекторами

1.5. Активность тканевых про- и противовоспалительных цитокинов при механической желтухе и перспективы их фармакологической

регуляции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Соблюдение нормативных актов и биоэтических процедур при выполнении исследования

2.3. Характеристика лабораторных животных и условий их содержания, формирование экспериментальных групп

2.4. Характеристика исследуемых лекарственных веществ, диагностических наборов, реактивов и антител

2.5. Морфологические методы исследования

2.5.1. Гистологическое исследование структуры печени

2.5.2. Иммуногистохимическое исследование печени

2.6. Методология проведения биохимического исследования

2.7. Методология проведения иммуноферментного исследования тканевого гомогената печени

2.8. Характеристика используемых методов статистической обработки

полученных результатов исследования

ГЛАВА 3. СОЗДАНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ОБРАТИМОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ

3.1. Формирование обратимой механической желтухи при помощи петли-удавки (способ I)

3.2. Формирование дренажного метода обратимого холестаза (способ II)

3.3. Формирование обратимой механической желтухи путем фиксации латексного валика к передней поверхности общего желчного протока (способ III)

3.4. Формирование обратимого холестаза путем фиксации холедоха к внутренней поверхности вентральной стенки брюшной полости при помощи латексного жгута (способ IV)

3.5. Валидация способа формирования обратимой желтухи путем фиксации общего желчного протока к внутренней поверхности

вентральной стенки брюшной полости

ГЛАВА 4. БИОХИМИЧЕСКИЕ, МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ВЛИЯНИЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ ЛБК-527 НА ФОНЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ

ОБРАТИМОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ

4.1. Изучение влияния 2-аминоэтансульфоната магния и S-аденозил-L-метионин 1,4-бутандисульфоната на функциональный и иммунный статус печени крыс на фоне хирургической коррекции механической

желтухи

4.1.1. Функциональные изменения печени при обратимой механической желтухе и воздействии исследуемых веществ

4.1.2. ИФА-опосредованное изучение уровня ФНО-а, ИЛ-10 и ИЛ-1 в печени крыс при обратимой механической желтухе и воздействии исследуемых веществ

4.2. Характеристика печени крыс при обратимой механической желтухе на фоне внутривенного введения 2-аминоэтансульфоната магния и S-аденозил-Ь-метионин 1,4-бутандисульфоната

4.2.1. Макроскопические изменения печени и общего желчного протока животных с обратимой механической желтухой и на фоне воздействия исследуемых веществ

4.2.2. Гистологическая характеристика печени крыс в результате ее поражения при обтурационном холестазе и на фоне внутривенного курсового введения исследуемой субстанции и препарата сравнения

4.3. Экспрессия маркеров пролиферации и апоптоза в печени крыс при механической желтухе и на фоне терапии адеметионином и ЛБК-527

4.3.1. Изменение экспрессии маркера Кь67 в печени крыс при обратимом холестазе и на фоне введения исследуемых лекарственных веществ

4.3.2. Изменение экспрессии маркера Caspase-3 в печени крыс при обратимом холестазе на фоне введения исследуемых лекарственных

веществ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Итоги выполнения

2. Перспективы дальнейшей разработки темы исследования

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Механическая желтуха (МЖ) - это тяжелая хирургическая патология, которая приводит к выраженным нарушениям печеночно-клеточного гемостаза, что связано с повышением концентрации желчных ингредиентов внутри протоковой системы и развитием желчной гипертензии [64].

Развитие в 54% случаев тяжёлых жизнеугрожающих осложнений является важнейшим фактором, отягощающим прогноз после радикального хирургического лечения пациентов с МЖ [52, 64]. Наличие желчной обструкции независимо от генеза требует принятия срочных мер с целью предотвращения развития декомпенсированной печеночной недостаточности [68, 136]. Так, на фоне 10-дневной желтухи смертность составляет 13,3 %, тогда как при сроке более 14 дней летальность достигает уже от 21,1 до 32,2 % [145]. Однако выполнение открытых оперативных вмешательств на высоте желтухи в 60 % случаев связано с риском развития послеоперационных осложнений [94]. Послеоперационная летальность при этом варьирует в пределах от 14 до 50 % [2, 88, 94, 138].

Ведущей причиной развития острой печеночной недостаточности (ОПН) при МЖ является холестатический эндотоксикоз [8]. Установлено, что при холестазе формируется повышенная чувствительность печеночных структур к повреждающим факторам при операционной травме [2]. Длительность операции ускоряет прогрессирование печеночной недостаточности [126].

Длительный холестаз сопровождается накоплением большого количества токсичной желчи в желчевыводящих путях, поступление которой в двенадцатиперстную кишку (ДПК), после хирургической коррекции желчеоттока, может способствовать формированию синдрома «высвобождения», усугублять патологические процессы в паренхиме печени с прогрессированием печеночной недостаточности и развитием печеночной комы. [2] Кроме того, при формировании быстрой, недозированной декомпрессии билиарного дерева,

происходит расстройство кровообращения печени с развитием гипоксии и инициированием процессов перекисного окисления липидов [2, 138].

Послеоперационная летальность пациентов с механической желтухой находится в пределах от 27 до 37%, несмотря на активное использование инновационных малоинвазивных технологий в хирургической практике. [88, 131, 143]. В ряде зарубежных работ имеются данные о том, что в некоторых случаях использование декомпрессивных вмешательств перед основным этапом хирургического лечения пациентов не сопровождается ожидаемым снижением частоты развития послеоперационных осложнений и летальности [15, 16]. Хотя общепризнано, что при тяжелом состоянии больных, выраженной желтухе с целью улучшения их состояния требуется дренирование желчных протоков по срочным показаниям [68].

До настоящего времени нет единого мнения и четких рекомендаций по профилактике и лечению послеоперационной острой печеночной недостаточности, хотя очевидно, что повышение эффективности лечения зависит от полноты восстановления функциональной активности печени [56].

Многие авторы признают, что введение гепатопротекторов в состав комплексного лечения пациентов после декомпрессивных вмешательств позволяет ускорить восстановление структуры печени и сократить предоперационный период основного этапа операции на 2-3 недели [1, 50, 58, 81]. Вместе с тем, разработка эффективных и безопасных методов лекарственного воздействия на печень в периоперационном периоде при МЖ - нетривиальная задача. Ее сложность обусловлена как поиском активных кандидатов в лекарственное средство, так и необходимостью создания животных моделей, наиболее полно воспроизводящих реальную клиническую ситуацию, развивающуюся в организме пациента. При этом, с учетом современных принципов гуманизации экспериментальных исследований, оптимальными рассматриваются опыты на мелких грызунах, что требует особых условий хирургического моделирования [59, 85, 86, 125].

Степень разработанности темы исследования

Экспериментальное формирование обратимого холестаза у лабораторных крыс представляет серьезные трудности в связи с анатомо-физиологическими особенностями животных [38, 86]. Представленные в литературных источниках данные о формировании обратимого холестаза имеют выраженные недостатки и ограничения, такие как размер животных [86], применение дорогостоящих материалов и оборудования [124], наличие микрохирургических навыков [136], отсутствие возможности контроля за сроками восстановления пассажа желчи [123] и др.

Лечение механической желтухи представляет собой сложную задачу, несмотря на введение в билиарную хирургию малоинвазивных декомпрессивных вмешательств с включением гепатопротекторной поддержки в послеоперационном периоде [81]. Однако многие гепатопротекторы не имеют доказанной эффективности у пациентов с механической желтухой.

Во Всесоюзном научном центре по безопасности биологически активных веществ под руководством профессора С. Я. Скачиловой была создана магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты, показавшая свою эффективность при алкогольном, лекарственном и токсических повреждениях печени [30, 44, 45, 72, 146]. При этом, в механизме гепатопротекторного действия преобладали свойства молекулы сдерживать свободнорадикальные процессы, активировать пролиферативно-регенераторный потенциал паренхимы органа, оказывать детоксицирующее действие. Все вышеописанное обусловливает высокую актуальность изучения представленной субстанции в плане потенциального гепатопротекторного использования ее у пациентов с билиарной гипертензией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая гепатопротекция при хирургической коррекции механической желтухи в эксперименте»

Цель работы

На основе разработанной экспериментально-хирургической модели обратимой механической желтухи определить гепатопротекторный потенциал соединения 2-аминоэтансульфоной кислоты.

Задачи исследования

1. Разработать и провести валидацию нового экспериментального способа формирования обратимой механической желтухи у крыс.

2. Оценить динамику цитолитического и холестатического синдромов, а также функцию печени на различных сроках экспериментального обратимого холестаза на фоне введения ЛБК-527.

3. Изучить влияние ЛБК-527 на активность воспалительного процесса в печени животных на фоне экспериментального обратимого холестаза.

4. Оценить макро- и микроструктуру печени крыс при курсовом внутривенном введении соединения ЛБК-527 после восстановления билиарного пассажа при экспериментальной механической желтухе.

5. Изучить экспрессию регуляторов апоптоза (Caspase-3) и пролиферации (Ю-67) в ткани печени на фоне обратимой механической желтухи и введения ЛБК-527.

Научная новизна

Создана и внедрена экспериментально-хирургическая модель обратимой механической желтухи на лабораторных крысах, особенностью которой является ее приближение к клиническим условиям, с применением малоинвазивных вмешательств по декомпрессии желчевыводящих путей.

Показано, что острое холестатическое поражение печени сопровождается повышением тканевой концентрации ФНО-а и ИЛ-1 на фоне снижения уровня ИЛ-10. Продемонстрировано снижение экспрессии Ю-67 на фоне повышения уровня Caspase-3, что свидетельствует о сдвиге пролиферативно-апоптического баланса печеночных клеток в сторону апоптоза. Несмотря на восстановление пассажа желчи по желчевыводящим путям, в первые 3 суток после декомпрессии, происходит интенсификация деструктивных процессов печени с последующим медленным восстановлением ее структуры и функций.

Впервые показано, что внутривенное введение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты после декомпрессии желчевыводящих путей способствует более быстрой нормализации макро- и микроструктуры печени, что

отражалось в сокращении сроков восстановления долькового строения и балочной структуры органа, снижении выраженности дистрофических изменений и некроза гепатоцитов. Исследуемая субстанция способствовала значительному сокращению продолжительности, а также снижению выраженности цитолитического и холестатического синдромов в послеоперационном периоде.

Установлено, что ЛБК-527 в дозе 28 мг/кг/сут в динамике способствует снижению продукции ФНО-а и ИЛ-1 с одновременным увеличением концентрации ИЛ-10 и сокращением сроков нормализации указанных цитокинов до уровня интактных животных. Введение соединения 2-аминоэтансульфоновой кислоты обусловливает запуск репаративных процессов в печени и уменьшение выраженности апоптоза, что проявляется снижением экспрессии Caspase-3 и увеличение экспрессии К1-67.

Научно-практическая значимость работы

Разработанная модель обратимой механической желтухи позволяет формировать в эксперименте на крысах обратимый холестаз и может использоваться для изучения и трансляции экспериментальных исследований при данной патологии.

Внутривенное введение 2-аминоэтансульфоната магния и Б-аденозил^-метионин 1,4-бутандисульфоната на фоне декомпрессивных вмешательств на желчевыводящих путях способствует снижению выраженности воспаления в ткани печени, о чем свидетельствует снижение уровня провоспалительных цитокинов и увеличение уровня противовоспалительных цитокинов в ткани печени.

Гепатопротекторный эффект исследуемой субстанции и препарата сравнения при экспериментальном обратимом холестазе заключается в снижении выраженности дистрофии, некроза и апоптоза гепатоцитов, а также в активации регенерации печеночных клеток, о чем свидетельствуют результаты гистологического и иммуногистохимического исследования печени.

Методология и методы исследования

В настоящее время отсутствует общепризнанный высокоэффективный, недорогой и доступный способ формирования обратимой механической желтухи. Нами был разработан, апробирован и запатентован «Способ формирования обратимой механической желтухи» (патент № 2785942 от 15.12.2022 г.) [87]. Суть метода заключается в фиксации дистального отдела общего желчного протока крысы к внутренней поверхности вентральной стенки брюшной полости при помощи латексного жгута, концы которого выводятся через контрапертурную рану в подкожную клетчатку. Восстановление пассажа желчи производили на 5-е сутки, для чего осуществляли доступ к латексному жгуту в подкожной клетчатке с его последующим извлечением.

Для изучения макро- и микроструктуры органа проводили его внешний осмотр, гистологическое исследование путем изготовления парафиновых срезов, окрашенных гематоксилином и эозином с последующей фиксацией изменений как до, так и после купирования желчного блока.

Для изучения апоптических и пролиферативных изменений печеночной ткани был использован метод иммуногистохимии, в ходе которого определяли уровень экспрессии маркера апоптоза (Caspase-3) и пролиферации (Ю-67).

Процесс восстановления желчеоттока и восстановления функции печени контролировали по изменению цитолитического и холестатического синдромов при помощи автоматического биохимического анализатора с использованием стандартных биохимических методов. Концентрацию про- и противовоспалительных цитокинов в гомогенатах паренхимы печени определяли при помощи количественного иммуноферментного анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Предложенный способ моделирования обратимой механической желтухи на крысах, заключающийся в фиксации дистального отдела общего желчного протока к внутренней поверхности вентральной стенки брюшной полости, по лабораторно-морфологической характеристике повреждения печени соответствует клиническим условиям применения малоинвазивной

хирургической декомпрессии желчевыводящих путей при механической желтухе и может использоваться для изучения и трансляции экспериментальных исследований при данной патологии.

2. Гепатопротекторное действие ЛБК-527 при экспериментальной обратимой механической желтухе ограничивает интенсивность холестаза, цитолиза, сохраняет пигментную функцию печени, при этом гепатопротекторный эффект соединения сопоставим с препаратом сравнения S-аденозил-L-метионин 1,4-бутандисульфонатом.

3. В основе повышения эффективности хирургического восстановления билиарного пассажа при механической желтухе на фоне применения ЛБК-527 лежит активация регенеративных процессов в печени при ограничении цитолиза и воспалительного повреждения клеток печени.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту специальности 3.3.6. Фармакология, клиническая фармакология, а именно: п. 2 - Разработка и фармакологическая валидация экспериментальных моделей патологических состояний, п. 5 - Исследование механизмов действия фармакологических веществ в экспериментах на животных, на изолированных органах и тканях, а также на культурах клеток, и паспорту научной специальности 3.1.9. Хирургия, а именно: п. 4 - Экспериментальная и клиническая разработка методов лечения хирургических болезней и их внедрение в клиническую практику.

Степень достоверности

Работа была выполнена на достаточном количестве лабораторных животных, все этапы осуществлялись в соответствии с биоэтическими требованиями. Количество используемых животных в эксперименте было корректно обосновано предварительным литературным анализом вариабельности исследуемых показателей. В ходе исследования были использованы биохимические, гистологические, иммуногистохимические и иммунологические методы с применением современного научного оборудования экспертного класса, прошедшего плановую поверку [110]. С целью определения нормальности

распределения количественных признаков был выполнен дисперсионный анализ с дальнейшим применением ^критерия Стьюдента. Однако, если сравнивалось более двух совокупностей, использовали критерий Даннета после предварительного одномерного дисперсионного анализа, что позволило произвести оценку множественных признаков [110]. С целью оценки значимости различий между фактическим количеством исходов или качественных характеристик выборки и теоретическим количеством, которое можно было ожидать в изучаемых группах при справедливости нулевой гипотезы, был использован непараметрический критерий х2 Пирсона.

Личный вклад автора М. А. Морозов сформулировал концепцию настоящего исследования, провел анализ современной научной литературы, разработал дизайн исследования, осуществлял уход за животными и подготовку их к экспериментальным исследованиям, принимал участие в разработке нового способа формирования обратимой механической желтухи на крысах, лично осуществил апробацию предложенного и ранее описанных способов формирования обратимого холестаза. Автором проведены все экспериментальные этапы исследования с забором биологического материала для проведения гистологического, иммуногистохимического, биохимического и иммуноферментного анализа, сбор и статистическая обработка полученных результатов. Морозов М.А. непосредственно участвовал в подготовке научных статей и заявки на патент РФ, принимал участие в конференциях российского и международного уровней, где выступал с апробацией полученных результатов диссертационного исследования. Им лично подготовлена рукопись диссертации и автореферата.

Апробация результатов исследования

Результаты исследования были доложены на XXIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке», где автор был удостоен диплома III степени за доклад «Изучение нового отечественного гепатопротектора на моделях обратимой механической желтухи» (Москва, 2021 г.); на Всероссийской

конференции с международным участием «Огаревские чтения» (Саранск, 20212023 гг.); на XXIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2022 г.). Апробация работы проходила на совместном заседании кафедр факультетской хирургии с курсами топографической анатомии и оперативной хирургии, урологии и детской хирургии; общей хирургии им. профессора Н. И. Атясова с курсами оториноларингологии, челюстно-лицевой хирургии; госпитальной хирургии с курсами травматологии и ортопедии, офтальмологии; госпитальной терапии; амбулаторно-поликлинической терапии; фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии Медицинского института федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва» и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н. В. Склифосовского федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет).

Внедрение результатов исследования Полученные теоретические и практические результаты диссертационной работы используются в процессе доклинического исследования перспективных лекарственных субстанций Центра перспективных исследований инновационных лекарственных средств ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва». Кроме того, результаты исследования и разработки диссертации внедрены в учебно-педагогический процесс и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной хирургии с курсами травматологии и ортопедии, офтальмологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», а также кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый

Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе: 4 в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ и 1 - в журнале, индексируемом международной системой цитирования Scopus, имеется 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Работа изложена на 144 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 57 рисунками, 11 таблицами. Список литературы содержит 154 источник (отечественных - 122, иностранных - 32).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Экспериментальное моделирование обратимой механической желтухи

В настоящее время во многих экспериментальных исследованиях используются различные модели механической желтухи [125]. Большинство исследований посвящены анализу преимуществ и недостатков предоперационного внутреннего и наружного дренирования, изменений метаболических процессов в печени и других органах желудочно-кишечного тракта на фоне обструктивного холестаза [128, 130, 136]. Однако с целью доклинического изучения гепатопротекторной эффективности лекарственных веществ при механической желтухе необходимо создание эффективной модели обратимости механической желтухи, которая должна быть легко-воспроизводимой, обеспечивать стабильное течение заболевания на протяжении всего исследовательского периода, сопровождаться низкой летальностью и не иметь осложнений [125]. В литературных источниках имеется мало данных об экспериментальных способах формирования обратимой механической желтухи (ОМЖ), которые ассоциированы с определенными трудностями и ограничениями [125].

В качестве животных для изучения гепатопротекторной активности лекарственных средств в настоящее время актуально использование лабораторных крыс, что связано со схожестью их желудочно-кишечного тракта с таковым у человека [38, 137, 150]. Вместе с тем экспериментальное моделирование механической желтухи у крыс вызывает значительные сложности, что связано с малыми размерами животных, мелким диаметром холедоха (не более 1 мм), выраженным спаечным процессом и гибелью животных [38, 86].

Появлению новых эффективных и безопасных лекарственных средств предшествует длительный цикл исследований, включающий три последовательных этапа: поиск перспективных лекарственных соединений, доклинические и клинические испытания [95, 132].

После создания лекарственного соединения и подтверждения его специфической фармакологической активности начинается серия доклинических экспериментальных исследований [132]. За последние десятилетия в отечественной медицине значительно увеличилось количество проводимых исследований, что стало причиной ужесточения требований, предъявляемых к методологии и качеству опубликованных данных [111]. Помимо изучения фармакологических свойств лекарственных соединений на доклиническом этапе, важным принципом является демонстрация биологического эффекта на введение лекарственного вещества, схожего с таковым у человека [32, 132].

В отечественной литературе есть данные о лигатурных и дренажных способах формирования обратимой механической желтухи у лабораторных животных [6, 85, 86, 121]. Среди самых ранних методов упоминается способ наложения лигатуры на общий желчный проток с последующим ее проведением через полихлорвиниловые цилиндры и затягиванием [86]. Данный способ позволяет произвести восстановление пассажа желчи без повреждения желчевыводящих путей (ЖВП). Однако, учитывая развитие выраженного спаечного процесса в брюшной полости и отсутствие возможности повторно идентифицировать холедох, при данной методике невозможно создать многократно регулируемую механическую желтуху, что является выраженным ее недостатком [86].

Наиболее подходящим для этих целей является способ моделирования механической желтухи в эксперименте у млекопитающего, разработанный С. А. Визгаловым с соавторами [85]. Данная методика подразумевает наложение на холедох петли-удавки с дальнейшим ее проведением через просвет полихлорвиниловой трубки и затягиванием узла в подкожно-жировой клетчатке животного. Использование такого способа позволяет создать контролируемую механическую желтуху, которая может быть ликвидирована без повторной лапаротомии. Данный способ прост, не требует дорогостоящих и технологически сложных материалов. Он был опробован на кроликах [85], которые значительно крупнее крыс и имеют отличные от них анатомо-физиологические особенности.

Среди недостатков данного метода авторы отмечают вероятность развязывания лигатуры и, следовательно, отсутствие механической желтухи [86].

Среди дренажных методик стоит отметить способ, предложенный Е. А. Вороновой с соавторами [8, 86], в котором после выделения и пересечения общего желчного протока в его проксимальный конец устанавливается дренаж с последующим наружным отведением желчи. Недостатками данной методики являются исключение пассажа желчи по желудочно-кишечному тракту (необратимая потеря желчных кислот с нарушением переваривания пищи и соответствующими метаболическими расстройствами), технические сложности при попытке дренирования тонкостенного холедоха малого диаметра, потребность в микрохирургическом оборудовании и наличии микрохирургических навыков у исследователя. Кроме того, находящиеся снаружи трубки и желчеприемник могут служить источником инфицирования, а также могут быть оторваны животными в ходе эксперимента. Все это ограничивает рутинное применение данной методики [85].

В иностранных источниках имеются данные о формировании обратимой механической желтухи при помощи рассасывающегося шовного материала, титановых клипс и путем наложения холедохохоледохо- или холедоходуоденоанастомоза [123, 124, 125].

Возможно смоделировать обратимую механическую желтуху при помощи быстро рассасывающихся шовных материалов. Отсутствие потребности в повторной лапаротомии для восстановления пассажа желчи является большим преимуществом данного способа. Однако срок рассасывания лигатуры будет зависеть от индивидуальных особенностей животных. В связи с этим невозможно предсказать и контролировать течение механической желтухи [123]. Таким образом, данная методика неприменима в ситуациях, когда у животных нужно восстановить ток желчи в конкретные сроки.

Обратимую механическую желтуху у крыс можно смоделировать путем наложения титановой клипсы на желчный проток с последующим ее удалением (Рисунок 1) [124].

Рисунок 1 - Наложение титановой клипсы на общий желчный проток

Несмотря на простоту методики, развитие выраженного спаечного процесса в брюшной полости, трудности удаления конструкции и высокая вероятность перфорации холедоха в значительной степени ограничивают ее применение. С целью компенсировать указанные недостатки этой модели автор предлагает использовать биорезорбируемую мембрану из гиалуроновой кислоты/карбоксиметилцеллюлозы, что значительно улучшает результат [124]. Однако высокая стоимость титановых клипс и мембран не позволяет рутинно использовать данный метод [33].

Еще одним способом является формирование обратимой механической желтухи с использованием холедохохоледохоанастомоза (Рисунок 2) [133]. Вначале животным выполняется лапаротомия с выделением, перевязкой и пересечением холедоха между двумя тонкими лигатурами. На втором этапе после развития желтухи животным производится релапаротомия с выделением проксимальной и дистальной культи протока. Далее, при помощи пластиковой трубки от внутрисосудистого катетера формируется холедохохоледохоанастомоз

с восстановлением пассажа желчи по желчевыводящим путям. Данный способ технически сложен и требует микрохирургических навыков у исследователя, дополнительного дорогостоящего оборудования, а также длительного времени операции, что значительно ограничивает рутинное его использование.

Рисунок 2 - Формирование холедохохоледохоанастомоза: А - состояние после прошивания и перевязки общего желчного протока; B - проксимальный конец дренажной трубки имплантирован в проксимальную часть холедоха; С -сформирован холедохохоледохоанастомоз

В другой модификации описывается возможность наложения холедоходуоденоанастомоза, однако, данный способ имеет все те же ограничения, плюс такой анастомоз достаточно часто забивается кишечным содержимым, что приводит к нарушению тока желчи и как следствие рецидиву механической желтухи [125].

Таким образом, существующие модели формирования обратимой механической желтухи имеют существенные недостатки, связанные с необходимостью повторной лапаротомии, невозможностью прогнозировать длительность желтухи, высокой стоимостью расходных материалов, потребностью в дорогостоящем оборудовании и развитием серьезных осложнений, что обусловливает поиск новых безопасных и эффективных способов формирования обратимой механической желтухи у крыс с целью изучения новых перспективных лекарственных средств, обладающих цитопротекторной активностью по отношению к гепатоцитам.

1.2. Морфологические и пролиферативные изменения печени при экспериментальной механической желтухе и пути их коррекции

Подпеченочный холестаз сопровождается грубыми

морфофункциональными нарушениями в печеночной ткани с последующим скорым формированием органной недостаточности - одной из важнейших причин высокой летальности при данной патологии [127]. Детальное изучение патоморфологических изменений в печени и других внутренних органах при механической желтухе позволило выявить некоторые закономерности их развития и обосновать показания к выбору оптимального метода комплексного лечения данной патологии [13].

Изменения в печени и других внутренних органах при механической желтухе претерпевают ряд стадий и носят деструктивный характер. Нарушение проходимости внепеченочных желчных протоков приводит к развитию внутри- и внеклеточного холестаза [89]. Морфологические изменения в стенке холедоха зависят от наличия или отсутствия холангита. На фоне неосложненного холестаза гистологическая картина желчных протоков характеризуется утолщением стенки за счет выраженных склеротических изменений и наличием лимфоплазмоцитарной инфильтрации [14]. При длительном холестазе утолщение стенки внепеченочных желчных протоков сменяется выраженным истончением, а внутрипеченочные желчные протоки характеризуются усиленной пролиферацией с образованием ложных желчных ходов по всему пространству портального поля и разрывом протоков с образованием так называемых «озер» желчи [74]. Кроме того, в желчных протоках и капиллярах часто обнаруживаются «желчные тромбы» (отложения желчных пигментов) и наблюдается врастание эпителия желчных протоков в периферические отделы долек, что рассматривается как компенсаторная реакция ЖВП на обтурацию и раздражение желчью стенок желчных протоков [40]. При развитии холангита на фоне холестаза помимо указанных изменений, определяется десквамация эпителия, а также наличие в просвете протоков слизи с примесью нейтрофилов и макрофагов [14].

Изменения гепатоцитов на начальных этапах характеризуются эозинофильной зернистостью цитоплазмы, гиалиново-капельной, пористой дистрофией и наличием единичных полиплоидных клеток [40,75]. По мере прогрессирования процесса в печеночных клетках отмечаются средне- и мелкокапельное ожирение, включения билирубина различных размеров в гепатоцитах, звездчатых ретикулоэндотелиоцитах во всех отделах печеночной дольки и формирование мелких очагов некроза (преимущественно вокруг центральных вен) [74,75]. В терминальной стадии механической желтухи в паренхиме печени определяются гипертрофированные гепатоциты и мелкие узлы регенерации, неравномерно разделенные выраженными внутридольковыми соединяющимися между собой прослойками соединительной ткани, отмечается дискомплектация печеночных балок [105]. Крупно- и среднекапельное зональное ожирение локализуется преимущественно в периферических отделах ложных узелков [12].

Портальные тракты расширены, в них отмечаются отек стромы, обширное разрастание соединительной ткани, выходящее за пределы портальных трактов, с образованием межпортальных прослоек и скоплением фибробластов, лимфогистиоцитарная инфильтрация и краевое разрастание билиарного эпителия [74,75]. В случаях развития холангита в инфильтрате появляется большое количество макрофагов и нейтрофилов, распространяющихся на стенки желчных протоков и проникающих в их просвет [74,75]. В. Б. Борисенко и др. [12], М. Д. Кашаева и др. [75] в своих исследованиях продемонстрировали расширение и умеренное полнокровие центральных вен и межбалочных капилляров на фоне внепеченочного холестаза, тогда как в исследовании В. Л. Нагорного [76] имеются данные о спавшихся синусоидах и центральных венах на фоне отдельных несколько расширенных и заполненных эритроцитами синусоидов. В стенках центральных вен и прилежащих синусоидов определяются разрастания молодой соединительной ткани, переходящей на прилежащие синусоиды с развитием их капилляризации [75, 76].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Морозов Михаил Александрович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Актуальные проблемы механической желтухи в хирургии / С. Н. Стяжкина, А. Р. Истеева, К. А. Короткова [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных. исследований. - 2016. - № 7-3. - С. 427-430.

2. Актуальные проблемы печеночной недостаточности при механической желтухе: диагностика (сообщение 1) / М.И. Гульман, Ю.С. Винник, Р.А. Пахомова, Л.В. Кочеткова // Сибирский медицинский журнал [Иркутск]. -2012. - Т. 110, № 3. - С. 22-27.

3. Актуальные проблемы хирургической гепатологии : Материалы ХХ Международного Конгресса Ассоциации хирургов-гепатологов стран СНГ, Донецк, Украина, 18-20 сентября 2013 года / Ответственный редактор В.А. Вишневский. - Донецк, Украина: Издатель Заславський О.Ю., 2013. - 320 с.

4. Алекберова, С.А. Влияние препарата «Реамберин 1, 5% для инфузий» на процессы липопероксидации и динамику некоторых цитокинов при механической желтухе неопухолевой этиологии / С.А. Алекберова // Вестник научных конференций. - 2020. - № 2-1. - С. 13-15.

5. Алекберова, С.А. Окислительный стресс и повреждение печеночной ткани при экспериментальной механической желтухе / С.А. Алекберова // Медицинские новости. - 2019. - № 8 (299). - С. 74-76.

6. Антиоксидантное действие отрицательных аэроионов в коррекции печеночной дисфункции при механической желтухе / А. Н. Беляев, Е. В. Бояркин, С. В. Костин [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2023. - Т. 28, № 1. -С. 48-52.

7. Арзуманян, Р. А. Энтеросорбенты в медицине / Р. А. Арзуманян, А. А. Филь, Т. С. Чередниченко // Медицина и фармакология: современный взгляд на изучение актуальных проблем : сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции, Астрахань, 25 августа 2016 года. Том Выпуск I. - Астрахань: Институт инновационных технологий, 2016. -С. 157-161.

8. Атомно-силовая микроскопия эритроцита при разной степени тяжести механической желтухи (экспериментальное исследование) / Р.А. Пахомова, Ю.С. Винник, Л.В. Кочетова [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2017. - Т. 22, № 1. - С. 82-87.

9. Бабажанов, А.С. Современные методы лечения гнойного холангита и холемической интоксикации (обзор литературы) / А.С. Бабажанов, А.И. Ахмедов, А.С. Тоиров // Достижения науки и образования. - 2020. - № 5 (59). - С. 69-75.

10. Бакарев, М. Ю. Изменение содержания общего билирубина при индукции ацетаминофен-зависимого гепатита у крыс / М.Ю. Бакарев, Д.Н. Федорин, А.Т. Епринцев // Организация и регуляция физиолого-биохимических процессов : Межрегиональный сборник научных работ. Том Выпуск 21. - Воронеж: Воронежский государственный университет, 2019. - С. 2630.

11. Богданов, Л. А. Оптимизация окрашивания элементов системы кровообращения и гепатолиенальной системы гематоксилином и эозином / Л.А. Богданов, А.Г. Кутихин // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2019. - Т. 4, № 4. - С. 70-77.

12. Борисенко, В.Б., Белов С. Г., Горголь Н. И. Динамика морфологических изменений холедоха, печени и других внутренних органов при моделировании механической желтухи в эксперименте / В.Б. Борисенко, С.Г. Белов, Н.И. Горголь // Харювська хiрургiчна школа. - 2012. - № 1. - С. 46-52.

13. Борисенко, В.Б. Механическая желтуха: патоморфологическая характеристика печени в эксперименте / В.Б. Борисенко, И.В. Сорокина, Н.И. Горголь // Мир медицины и биологии. - 2014. - Т. 10, № 4-1 (46). - С. 74-78.

14. Борисенко, В.Б. Сравнительная оценка инструментальных и морфологических изменений холедоха при механической желтухе и остром холангите / В.Б. Борисенко, К.А. Крамаренко, Н.И. Горголь // Харювська хiрургiчна школа. - 2013. - № 3. - С. 48-52.

15. Быков, М. И. Изучение особенностей состояния прооксидантно-антиоксидантного баланса у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей /

М. И. Быков // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - № 3(152). - С. 16-23.

16. Взаимосвязь оксидативного стресса и цитокинов при экспериментальной механической желтухе / М.Я. Насиров, Ф.Г. Джамалов, Т.П. Джамалова [и др.] // Вюник проблем бюлогп i медицини. - 2016. - Т. 1, № 4.

- С. 167-170.

17. Влияние нового соединения магния на динамику цитолитического и холестатического синдромов на модели обратимой механической желтухи (экспериментальное исследование) / М.А. Морозов, Е.В. Блинова, В.И. Давыдкин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т. 21, № S2. - С. 71-71.

18. Влияние производного 2-аминоэтансульфоновой кислоты на гистологическую структуру печени крыс в условиях обратимого холестаза (экспериментальное исследование) / М.А. Морозов, А.А. Степанова, Н.И. Морозова, Ю.С. Дергунова // Материалы XIII Российской (итоговой) научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Авиценна-2022»: в 2 т. - Новосибирск: ИПЦ НГМУ, 2022. - Т. 2. - С. 462-463.

19. Вовк, Е. И. Молекулярные механизмы токсичности и побочных эффектов урсодезоксихолевой кислоты: замедление регенерации и индукция состояния клеточного покоя (реферат) : вступительное слово / Е.И. Вовк // РМЖ.

- 2014. - Т. 22, № 15. - С. 1120-1129.

20. Возможности индуцирования репарации тканей при механической желтухе неопухолевого происхождения / А.П. Власов, П.П. Зайцев, В.А. Болотских [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2018. - № 12. - С. 5764.

21. Волынец, Г. В. Урсодезоксихолевая кислота и болезни печени / Г.В. Волынец, А.И. Хавкин // Лечащий врач. - 2020. - № 6. - С. 62-68.

22. Выбор инфузионного препарата при механической желтухе / А.Ю. Яковлев, Р.Р. Зайцев, В.Б Семенов, С.Л. Лебедь // Роль больниц скорой

помощи и научно исследовательских институтов в снижении предотвратимой смертности среди населении : Материалы 4-го съезда врачей неотложной медицины с международным участием, Москва, 19-20 октября 2018 года. -Москва: Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, 2018. - С. 229-230.

23. Выход ионов кальция из матрикса митохондрий: роль желчных кислот / Е.И. Хорошавина, М.В. Дубинин, А.В. Хохлов, В.Н. Самарцев // Рецепторы и внутриклеточная сигнализация: сборник статей Международной конференции, Пущино, 22-25 мая 2017 года. Том 2. - Пущино: Fix-Print, 2017. - С. 645-649.

24. Гальперин, Э.И. Механическая желтуха: состояние «мнимой стабильности», последствия «второго удара», принципы лечения / Э.И. Гальперин // Анналы хирургической гепатологии. - 2011. - Т. 16, № 3. -С. 16-25.

25. Гилева, О.Г. Биохимические маркеры повреждения печени при фруктозоиндуцированной диете у крыс / О.Г. Гилева // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2020. - Т. 23, № 9. - С. 53-59.

26. Горбунова, О.Е. Новый взгляд на билирубин как антиоксидант и маркер прогноза при ишемической болезни сердца / О.Е. Горбунова, А.Т. Абдрашитова, Г.А. Нагметова // Приоритетные направления развития науки и образования / Под общ. ред. Г. Ю. Гуляева. - Пенза : МЦНС «Наука и Просвещение», 2018. - С. 17-24.

27. Давыдов, В. Г. Оценка морфо-функционального состояния печени в выборе тактики лечения больных с механической желтухой : специальность 14.03.03 "Патологическая физиология" : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Давыдов Владислав Георгиевич. - Казань, 2007. - 114 с.

28. Денисенко, Ю. К. К вопросу о митохондриальной дисфункции при хронической обструктивной болезни легких / Ю.К. Денисенко, Т.П.

Новгородцева, Т.И. Виткина [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2016. - № 60. - С. 28-33.

29. Динамика цитокинов в сыворотке крови и желчи у пациентов с механической желтухой и гнойным холангитом неопухолевого генеза / Д.Н. Гаджиев, Э.Г. Тагиев, Г.С. Багиров, Н.Д. Гаджиев // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2016. - № 4. - С. 15-20.

30. Динамика цитолитического синдрома и морфологической картины при экспериментальном поражении печени на фоне применения новых гепатопротекторов / В.А. Горшков, Е.В. Блинова, М.А. Морозов [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18, № 11. - С. 105-107.

31. Дифференциальная диагностика желтух (литобзор) / Д.Р. Ахмедов, С.А. Пашаева, З.М. Даниялбекова [и др.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии «Шамовские чтения» : Материалы ХГХ научно-практической конференции, Махачкала, 29-30 сентября 2017 года. - Махачкала: Типография Rizo-press, 2017. - С. 65-71.

32. Доклинические и клинические аспекты разработки биомедицинских клеточных продуктов / А.В. Тихомирова, Д.В. Горячев, В.А. Меркулов [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2018. - Т. 8, № 1. - С. 23-35.

33. Дохов, О.В. Использование стальных скоб вместо стандартных титановых клипс в симуляционных эндохирургических тренингах / О.В. Дохов, В.Б. Богданович // Хирургия Беларуси на современном этапе : материалы XVI съезда хирургов Республики Беларусь и Республиканской научно-практической конференции: в 2 частях, Гродно, 01-02 ноября 2018 года / Под редакцией Г.Г. Кондратенко. Том Часть 1. - Гродно: Гродненский государственный медицинский университет, 2018. - С. 267-269.

34. Дубинин, М.В. Литохолевая кислота индуцирует две различные кальций-зависимые системы проницаемости внутренней мембраны в митохондриях печени / М.В. Дубинин, Е.И. Хорошавина, В.Н. Самарцев // Биологические мембраны. - 2017. - Т. 34, № 3. - С. 186-193.

35. Дудник, Л.Б. Взаимосвязь между показателями пероксидного окисления липидов при механической желтухе и после восстановления желчетока / Л.Б Дудник, А.Н Цюпко, М.А Шупик [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145, № 1. - С. 39-42.

36. Егорова, И.Э. Молекулярные механизмы апоптоза, вовлеченные в развитие различных патологических процессов / И.Э. Егорова, В.И. Бахтаирова, А.И. Суслова // Инновационные технологии в фармации : Сборник научных трудов, Иркутск, 14-15 июня 2019 года / Под общей редакцией Е. Г. Приваловой. Том Выпуск 6. - Иркутск: Иркутский государственный медицинский университет, 2019. - С. 107-114.

37. Енгалычева, Г. Н. Исследования фармакологической безопасности лекарственных средств: экспертная оценка полученных результатов / Г.Н. Енгалычева, Р.Д. Сюбаев, Д.В. Горячев // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2017. - Т. 7, № 2. - С. 92-97.

38. Зиматкин, С.М. Сравнительная анатомия печени и желчевыводящих путей человека и крысы / С.М. Зиматкин, Н.И. Марковец // Вестник Витебского государственного медицинского. университета. - 2016. - Т. 15, № 3 - С. 18-23.

39. Значение лимфодренирующих операций в комплексном лечении неопухолевых механических желтух / В.Р. Вебер, М.Д. Кашаева, А.В. Прошин [и др.] // Вестник НовГУ. - 2023. - Т. 2, № 131. - С. 302-311.

40. Иванова, Н.С. Оценка эффективности гемосорбции при механической желтухе и печеночной недостаточности / Н.С. Иванова, Т.С. Пак // Современные тенденции развития науки и технологий. - 2016. - № 10-5. - С. 37-40.

41. Игнатович, Т.В. Иммунопатогенез фиброза / Т.В Игнатович, М.М. Зафранская // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2019. -№ 1. - С. 6-17.

42. Изменения свертывающей системы крови, детерминирующие послеоперационные осложнения у больных неопухолевой механической желтухой / В.Э. Федоров, Б.С. Харитонов, А.Д. Асланов [и др.] // Вестник хирургии имени И.И. Грекова. - 2021. - Т. 180, № 2. - С. 12-20.

43. Изменения цитокинового профиля в зависимости от тяжести эндогенной интоксикации при механической желтухе / Т.У. Арипова, Н.У. Арипова, С.К. Матмуратов, Ж.К. Бабаджанов // Вестник экстренной медицины. - 2021. - Т. 14, № 3. - С. 13-19.

44. Изучение безопасности применения магниевой соли с аминоэтансульфоновой кислотой для лечения гепатитов различной этиологии / М.А. Морозов, В.А. Горшков, М.С. Хальзова, Ж.А. Овсепян // Фундаментальная наука и клиническая медицина. Тезисы XXI Международной медико-биологической конференции молодых исследователей. - СПб.: Изд-во СПбГУ, 2018. - Т. XXI. - С. 290-291.

45. Изучение гепатопротекторной активности некоторых магнийсодержащих соединений при гепатитах смешанного генеза в эксперименте / М.А. Морозов, В.А. Горшков, А.А. Степанова, М.С. Хальзова // Фундаментальная наука и клиническая медицина: Тезисы XX Международной медико-биологической конференции молодых исследователей. - СПб.: Изд-во СПбГУ, 2017. - Т. XX. - С. 374-375.

46. Ильченко, Л.Ю. Ремаксол: механизмы действия и применение в клинической практике. Часть 2 / Л.Ю. Ильченко, С.В. Оковитый //Архивъ внутренней медицины. - 2016. - № 3 (29). - С. 8-18.

47. Ингибиторы натрий-зависимого переносчика желчных кислот (ASBT) как перспективные лекарственные средства / Е.Е. Савельева, Е.С. Тютрина, Т. Наканиши [и др.] // Биомедицинская химия. - 2020. - Т. 66, № 3. - С. 185-195.

48. Интегративный показатель состояния артериального печеночного кровотока у пациентов при критических состояниях / С.А. Точило,

A.Л. Липницкий, А.В. Марочков [и др.] // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2019. - Т. 18, № 3. - С. 52-60.

49. Интенсивная терапия в предоперационном периоде у больных с механической желтухой / В.Л. Цепелев, А.В. Степанов, С.И. Курупанов,

B.В. Крюкова // Материалы IV съезда анестезиологов-реаниматологов Забайкалья : сборник научных трудов, Чита, 25-27 апреля 2017 года / ФГБОУ ВО «Читинская

государственная медицинская академия». - Чита: Читинская государственная медицинская академия, 2017. - С. 107-109.

50. Ипатова, М.Г. Интерпретация биохимического анализа крови при патологии печени. Ч. 2 : Синдром холестаза / М.Г. Ипатова, Ю.Г. Мухина, П.В. Шумилов // Практика педиатра. - 2017. - № 4. - С. 18-28.

51. Камышников, В.С. Клинико-лабораторная диагностика заболеваний печени / В.С. Камышников // Лабораторная диагностика. Восточная Европа. -2016. - Т. 5, № 1. - С. 150-163.

52. Кандурова, К.Ю. Исследование оптических характеристик желчи для оценки функционального состояния печени при механической желтухе / К.Ю. Кандурова, Е.В. Потапова // Радиоэлектроника. Проблемы и перспективы развития: сборник трудов Седьмой всероссийской молодежной научной конференции. - Тамбов: Издательский центр ФГБОУ ВО «ТГТУ», 2022. - С. 218220.

53. Карпунина, Т.И. Методические подходы к оценке цитокинового баланса и лейкоцитарной реакции при обтурации желчевыводящих путей различного генеза / Т.И. Карпунина, А.П. Годовалов, Ю.Б. Бусырев // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 6. - С. 825-832.

54. Клиническая морфология печени: фиброз / В.М. Цыркунов, Н.И. Прокопчик, В.П. Андреев [и др.] // Гепатология и гастроэнтерология. - 2018. - Т. 2, № 1. - С. 39-51.

55. Количественная оценка гибели гепатоцитов и динамика некоторых биохимических параметров крови и желчи при экспериментальной механической желтухе / В.Г. Давыдов, С.В. Бойчук, Р.Ш. Шаймарданов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. 17, № 1. -С. 25-31.

56. Комбинированная терапия в купировании гепатодепрессии в раннем послеоперационном периоде при механической желтухе / Н.С. Шейранов, К.М. Синявина, А.П. Власов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 5. - С. 90-97.

57. Комплексное лечение больных с механической желтухой / Д.М. Красильников, А.В. Захарова, Д.М. Миргасимова, Р.И. Нигматзянов // Практическая медицина. - 2014. - № 5 (81). - С. 71-74.

58. Комплексное лечение больных с синдромом механической желтухи / С.Н. Стяжкина, З.Ш. Нажмудинова, И.И. Шамгунова, К.А. Каимова // European Science. - 2018. - № 2(34). - С. 43-45.

59. Красильщикова, М.С. Руководство по работе с лабораторными животными для сотрудников ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, занятых проведением доклинических испытаний / М.С. Красильщикова, С.Г. Семушина. - М.: Изд-во РНИМУ им. Н.И. Пирогова, 2015. - С. 3-42.

60. Курбонов, К. М. Оценка иммунного статуса и иммуннокоррекция при доброкачественной механической желтухе / К.М. Курбонов, К.Р. Назирбоев // Вестник последипломного образования в сфере здравоохранения. - 2018. - № 1. -С. 15-20.

61. Лекарственная коррекция оттока желчи у больных злокачественными новообразованиями желчевыводящих протоков / А.Ю. Яковлев, Р.Р. Зайцев,

B.Б. Семенов [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2014. - Т. 19, № 3. -

C. 81-85.

62. Магомедов, М.М. Особенности системы гемостаза и маркеры системной воспалительной реакции у пациентов при механической желтухе, осложненной печеночной недостаточностью / М.М. Магомедов, М.Р. Иманалиев, Х.М. Магомедов // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. -2018. - Т. 20, № 6. С. - 59-63.

63. Магомедов, Х.М. Эндотелиальная дисфункция и ее роль в развитии печеночной недостаточности при механической желтухе / Х.М. Магомедов // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. - 2020. - № 9. - С. 193-198.

64. Майоров, М. М. Механическая желтуха калькулезной этиологии: патогенез, осложнения и лечебная тактика / М. М. Майоров, И. Г. Дряженков // Клиническая медицина. - 2012. - Т. 90, № 5. - С. 12.

65. Малаханов, В.А. Возможности применения перфузионной томографии печени при обструкции желчевыводящей системы / В.А. Малаханов // Современные тенденции развития науки и производства : Сборник материалов VI Международной научно-практической конференции, Кемерово, 05 июля 2017 года. Том I. - Кемерово: Общество с ограниченной ответственностью «Западно-Сибирский научный центр», 2017. - С. 67-68.

66. Малаханов, В.А. Диагностика гемодинамических изменений печени в условиях билиарной гипертензии с помощью перфузионной компьютерной томографии / В.А. Малаханов, П.В. Селивёрстов //Acta Biomedica Scientifica. -2017. - Т. 2, № 6 (118). - С. 137-141.

67. Малаханов, В.А. Перфузионная компьютерная томография как эффективный метод диагностики гемодинамики печени при механической желтухе / В.А. Малаханов, П.В. Селиверстов // Радиология-практика. - 2018. - № 2. - С. 28-36.

68. Миниинвазивные хирургические операции при обтурационной желтухе, вызванной злокачественными опухолями / Е.Н. Колесников, С.С. Мезенцев, А.В. Снежко [и др.] // Южно-Российский онкологический журнал. - 2020. - Т. 1, № 4. - С. 22-31.

69. Мисюрин, В.А. Структура и свойства основных рецепторов и лигандов внешнего пути апоптоза / В.А. Мисюрин // Российский биотерапевтический журнал. - 2015. - Т. 14, № 2. - С. 23-30.

70. Молекулярные маркеры каспаза-зависимого и митохондриального апоптоза: роль в развитии патологии и в процессах клеточного старения /

A.С. Дятлова, А.В. Дудков, Н.С. Линькова, В.Х. Хавинсон // Успехи современной биологии. - 2018. - Т. 138, № 2. - С. 126-137.

71. Молекулярные механизмы аиоптоза и некроза гепатоцитов. Особенности гибели гепатоцитов при обструктивном холестазе / В. Г. Давыдов, С.

B. Бойчук, Р. Ш. Шайманданов, М. М. Миннебаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16, № 5. - С. 1119.

72. Морозов, М. А. Применение нового магнийсодержащего соединения при комбинированном поражении печени в эксперименте / М. А. Морозов, М. С. Хальзова, А. А. Степанова // Аспирантские чтения - 2017: Материалы научно-практической конференции с международным участием «Научные достижения молодых ученых XXI века в рамках приоритетных направлений стратегии научно-технологического развития страны» / Самарский государственный медицинский университет. - Самара: ООО «Офорт», 2017. - С. 176.

73. Морфологическая структура печени и ее функциональное состояние при лекарственном поражении и лечении новой фармацевтической композицией / М. А. Морозов, Е. В. Блинова, Ж. А. Овсепян [и др.] // Морфологические ведомости. - 2018. - Т. 26, № 2. - С. 12-16.

74. Морфология печени при механической желтухе / М.Д. Кашаева,

A.В. Прошин, А.Н. Афанасьев [и др.] // Вестник Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. - 2018. - № 6 (112). - С. 8-11.

75. Морфофункциональные изменения печени и почек при холестазах / М. Д. Кашаева, А. В. Прошин, Д. А. Швецов [и др.] // Вестник Новгородского государственного университета. - 2019. - № 1(113). - С. 34-38.

76. Нагорный, В. Л. Морфология механической желтухи / В.Л. Нагорный,

B.В. Пушкарский //Актуальные проблемы медицины. - 2005. - Т. 4, № 1 (21). - С. 145-151.

77. Некроз и апоптоз гепатоцитов и оценка некоторых биохимических параметров крови у больных с механической желтухой опухолевой этиологии /

C.В. Бойчук, Р.Ш. Шаймарданов, М.М. Миннебаев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. 17, № 6. - С. 3237.

78. Новые подходы к лечению повреждения печени при экспериментальной обратимой механической желтухе / М. А. Морозов, Е. В. Блинова, В. И. Давыдкин [и др.] // Оперативная хирургия и клиническая анатомия (Пироговский научный журнал). - 2022. - Т. 6, № 1. - С. 18-22.

79. Нурбабаев, А. У. Комплексное лечение больных с синдромом механической желтухи / А.У. Нурбабаев, У.О. Абидов // Биология и интегративная медицина. - 2020. - № 6 (46). - С. 96-102.

80. Нурмагомаев, М.С. Литературный обзор: хронические гепатиты в клинике внутренних болезней / М.С. Нурмагомаев, З.С. Магомедова, К.З.С. Нурмагомаева // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2016. - № 5. - С. 7791.

81. Оценка эффективности малоинвазивных операций при механической желтухе и применение алгоритма / У.Ю. Эргашев, А.Р. Зохиров, Р.Р. Минавархужаев [и др.] // European Journal of Interdisciplinary Research and Development. - 2023. - Т. 12. - С. 6-16.

82. Оптимизация лечения печеночной недостаточности при механической желтухе / А.Н. Беляев, Е.В. Бояркин, С.В. Костин. [и др.] // Актуальные проблемы медицинской науки и образования (АПМН0-2022) : Сборник статей по материалам VIII Международной научной конференции, Пенза, 22-23 сентября 2022 года. - Пенза: Пензенский государственный университет, 2022. - С. 163-167.

83. Оптимизация репаративной регенерации лапаротомной раны при механической желтухе / А.П. Власов, П.П. Зайцев, Т.И. Власова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - № 6 (154). - С. 98-104.

84. Особенности цитокиновой регуляции у больных механической желтухой злокачественного генеза / О.В. Смирнова, В.В. Цуканов, Н.М. Титова, Б.Г. Губанов // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 1. - С. 135-140.

85. Пат. 11088 BY МПК (2006) G 61 В 17/00, 30.08.2008. Способ моделирования механической желтухи в эксперименте у млекопитающего / С. А. Визгалов, В. П. Юрченко, C. М. Смотрин, Р. Е. Лис.; заявитель «Гродненский государственный медицинский университет». - № 20060294 ; заявл. 03.04.06 ; опубл. 30.08.08. - 4 с.

86. Пат. 2582765 Рос. Федерация, C1, 27.04.2016. Способ моделирования регулируемой механической желтухи в эксперименте / Е. А. Воронова,

Р. А. Пахомова, Ю. С. Нагорнов [и др.]. ; заявитель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации». - № 2015111843/14 ; заявл. 01.04.2015 ; опубл. 27.04.2016. - 5 с.

87. Пат. 2785942 Рос. Федерация, МПК G09B 23/28 (2006/01). Способ формирования обратимой механической желтухи. / М.А. Морозов, Е.В. Блинова,

B.И. Давыдкин, [и др.]. ; заявитель и патентообладатель Федер. гос. бюджет. образоват. учреждение высш. образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва». - № 2021136063/14(076008) ; заявл. 08.12.2021 ; опубл. 15.12.2022. - 7 с.

88. Пахомова, Р.А. Клинические проявления механической желтухи и печеночной недостаточности в зависимости от степени тяжести механической желтухи доброкачественного генеза / Р.А. Пахомова, Л.В. Кочетова // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 6. - С. 47.

89. Подолужный, В.И. Механическая желтуха: принципы диагностики и современного хирургического лечения / В.И. Подолужный // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2018. - Т. 3, № 2. - С. 82-92.

90. Прогноз и профилактика послеоперационной печеночной недостаточности при механической желтухе / Е.М. Мостюк, В.Я. Деркач, М.А. Кривенцов [и др.] // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2015. - Т. 5, № 2 (18). - С. 48-51.

91. Профилактика функциональных и структурных нарушений поджелудочной железы при остром обтурационном холестазе / А.Н. Беляев,

C.В. Костин, С.А. Беляев, Н.А. Тюрина // Медицинский альманах. - 2018. - № 1 (52). - С. 59-63.

92. Пути улучшения результатов лечения больных желчнокаменной болезнью и механической желтухой / В.Э. Федоров, Б.С. Харитонов, А.Д. Асланов [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2021. - Т. 16, № 2. - С. 48-52.

93. Регуляторное влияние мезенхимных стромальных клеток на развитие фиброза печени: клеточно-молекулярные механизмы и перспективы клинического применения / О.В. Паюшина, Д.А. Цомартова, Е. В. Черешнева [и др.] // Журнал общей биологии. - 2020. - Т. 81, № 2. - С. 83-95.

94. Резолюция Пленума правления Ассоциации гепатопанкреатобилиарных хирургов стран СНГ «Минимально инвазивные технологии в лечении механической желтухи» 29 - 30 апреля 2019 года, Ереван, Арменияя / В.В. Цвиркун, И.М. Буриев, В.П. Глабай [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2019. - Т. 24, № 2. - С. 124-127.

95. Рожнова, С.А. Анализ системы организации фармацевтической разработки лекарственных средств / С.А. Рожнова, А.В. Цыпкина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - № 3. - С. 170-176.

96. Ройтберг, Г. Е. Основные формы и клинико-лабораторные варианты неалкогольной жировой болезни печени / Г.Е. Ройтберг, О.О. Шархун., О.Е. Платонова // Russian Journal of Rehabilitation Medicine. - 2017. - № 3. - С. 2833.

97. Роль активных форм кислорода в дегрануляции тучных клеток (обзор) / М.А. Челомбитько, А.В. Федоров, О.П. Ильинская [и др.] // Биохимия. - 2017. -Т. 82, № 1. - С. 19-34.

98. Роль митохондриальных активных форм кислорода в активации врожденного иммунитета / Б.В. Пинегин, Н.В. Воробьёва, М.В. Пащенков, Б.В. Черняк // Иммунология. - 2018. - Т. 39, № 4. - С. 221-229.

99. Савельев, В. В. Двухэтапная хирургическая лечебная тактика при механической желтухе неопластического генеза с применением антеградного чрескожного билиарного дренирования / В.В. Савельев, М.М. Винокуров, С.А. Балдандашиева // Якутский медицинский журнал. - 2020. - № 1(69). - С. 27-30.

100. Смирнова, О.В. Роль цитокинов в патогенезе инфекционных осложнений при хирургическом лечении механической желтухи желчнокаменного генеза / О.В. Смирнова, Н.Г. Елманова // Бюллетень сибирской медицины. - 2021. - Т. 20, № 3. - С. 105-111.

101. Современный взгляд на значение холецистэктомии в прогнозе пациента с неалкогольной жировой болезнью печени: алгоритм наблюдения и терапевтические подходы / С.Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева, М.В. Ухова, З.М. Ибрагимова // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2021. - Т. 5, № 6. - С. 438445.

102. Содержание Т№а и ГЬ-6 в ткани печени, протоковой желчи и сыворотке крови при механической желтухе доброкачественного генеза / Д.Н. Гаджиев, Э.Г. Тагиев, Н.Д. Гаджиев, М.Р. Гулиев // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2016. - Т. 11, № 2. - С. 88-90.

103. Сравнительная характеристика адсорбционных свойств энтеросорбентов / В.А. Филиппова, А.В. Лысенкова, В.А. Игнатенко, А.К. Довнар // Проблемы здоровья и экологии. - 2016. - № 1 (47). - С. 41-46.

104. Сравнительный анализ изменений активности фосфолипазы А2, продуктов перекисного окисления липидов и липидного спектра сыворотки крови у пациентов с механической желтухой доброкачественной этиологиии холангитом / Ю.Н. Орловский, А.В. Воробей, В.С. Камышников [и др.] // Лабораторная диагностика. Восточная Европа. - 2018. - Т. 7, № 1. - С. 83-93.

105. Структура печени и ее регенераторные способности при экспериментальной перевязке желчных путей / М.Д. Кашаева, Л.Г. Прошина, А.В. Прошин, К.В. Гаврилова // Актуальные вопросы фундаментальной, клинической медицины и фармации : Сборник научных статей по материалам научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, Великий Новгород, 26-27 октября 2018 года / Под редакцией В.Р. Вебера, Р.А. Сулиманова. - Великий Новгород: Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого, 2018. - С. 172-174.

106. Структурные изменения ткани печени при длительной механической желтухе неопухолевой этиологии / М.Д. Кашаева, А.В. Прошин, Л.Г. Прошина [и

др.] // Вестник Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. - 2022. - № 2 (127). - С. 34-37.

107. Фармакологические эффекты ремаксола при механической желтухе неопухолевого происхождения / А.П. Власов, Ш.А.С. Аль-Кубайси, Н.С. Шейранов [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 2 (162). - С. 159-164.

108. Федорова, С. А. Эффективность энтеросорбента Карбопект в комплексном лечении детей с острой кишечной инфекцией С. А. Федорова // Молодежь, наука, медицина : Статьи 66-й Всероссийской Межвузовской студенческой научной конференции с международным участием, Тверь, 14-15 мая 2020 года. - Тверь: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тверская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2020. - С. 475478.

109. Фень, С.В. Иммуногистохимическая характеристика депонирования коллагена I, III, IV типа в динамике прогрессирования основных типов фиброза печени у больных неалкогольным стеатогепатитом / С.В. Фень // Morphologia. -2017. - Т. 11, № 3. - С. 29-38.

110. Хальзова, М. С. Морфофункциональная характеристика печени при действии веществ с цитопротекторной активностью ЛБК-527 и ЛХТ-8-16 на фоне острого алкогольного повреждения (экспериментальное исследование) : специальность 14.03.06 "Фармакология, клиническая фармакология" : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Хальзова Мария Сергеевна, 2019. - 149 с.

111. Холматова, К.К. Классификация научных исследований в здравоохранении / К.К. Холматова, О.А. Харькова, А.М. Гржибовский // Экология человека. - 2016. - № 1. - С. 57-64.

112. Циммерман, Я.С. Постхолецистэктомический синдром, его сущность, клинические проявления, диагностика и лечение / Я.С. Циммерман //

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 8 (144). - С. 411.

113. Циммерман, Я. С. Фиброз печени: патогенез, методы диагностики, перспективы лечения / Я. С. Циммерман // Клиническая фармакология и терапия. - 2017. - Т. 26, № 1. - С. 54-58.

114. Шабров, А. В. Состояние системы перекисного окисления липидов на фоне воздействия антиоксидантов после химического ожога пищевода в эксперименте / А.В. Шабров // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2018. - № 2 (46). - С. 72-79.

115. Шептулина, А.Ф. Ядерные рецепторы в регуляции транспорта и метаболизма желчных кислот / А.Ф. Шептулина, Е.Н. Широкова, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. -Т. 5. - С. 32-45.

116. Щекина, М. И. Аспекты применения энтеросорбентов при интоксикациях различного генеза в амбулаторной практике / М.И. Щекина, М.С. Панчук // Медицинский совет. - 2013. - № 3. - С. 67-71.

117. Шматок, Д. О. Хирургическая коррекция ишемического повреждения органов с помощью клеточно- и тканеинженерных конструкций (экспериментальное исследование) : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Шматок Данил Олегович, 2023. - 144 с.

118. Эгамбеодиев, А.А. Комплексное лечение больных с гнойным холангитом доброкачественного генеза с применением плазмафереза / А.А. Эгамбеодиев, Ж.З Шамсиев // Вопросы науки и образования. - 2018. -№ 13 (25). - С. 88-91.

119. Энтеро- и гепатопротекторный компонент в оптимизации течения раннего послеоперационного периода больных механической желтухой / Н.С. Шейранов, А.В. Колесов, Т.И. Власова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 3. - С. 127.

120. Эпителиальные клетки слизистых оболочек и новые подходы к иммунопрофилактике и иммунотерапии инфекционных заболеваний /

Б.В. Пинегин, М.В. Пащенков, В.Б. Пинегин, Р.М. Хаитов // Иммунология. -2020. - Т. 41, № 6. - С. 486-500.

121. Эффективность внутрипортальных инфузий мексидола при лечении механической желтухи / А.Н. Беляев, Е.И. Мокшина, С.А. Беляев [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2009. - № 9. - С. 66-69.

122. Эффективность применения гепатопротектора Гептрал® в комплексном лечении больных с механической желтухой / М. А. Нартайлаков, Г. Р. Баязитова, Р. С. Мингазов [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 8. - С. 102-107.

123. A new model of reversible obstructive jaundice using rapidly absorbable suture materials / N. Kahramansoy, H. Erkol, E.E. Yilmaz [et al.] // Clinical and Investigative Medicine. - 2012. - Vol. 35, № 6. - P. 351-357.

124. A simple and easily reproducible model of reversible obstructive jaundice in rats / S. Hiratani, R. Mori, Y. Ota [et al.] // In vivo. - 2019. - Vol. 33, № 3. - P. 699706.

125. A simple rat model of in situ reversible obstructive jaundice in situ reversible obstructive jaundice model / X. Huang, C.H. Li, A.Q. Zhang // Annals of Surgical Treatment and Research. - 2017. - Vol. 92, № 6. - P. 389-395.

126. Adhamovich, Y. A. Surface liver failure in surgically treated mechanical jaundice / A.A Yuldoshev, B.U. Iriskulov, S.N. Kadirov // Journal of Pharmaceutical Negative Results. - 2022. - Vol. 13, № 4. - P. 1083-1087.

127. Aitbayeva. A. M. Obstructive jaundice of benign genesis a present day concept of treatment (literature review) / A.M. Aitbayeva. B.S. Zhakiev // Медицина [Алматы]. - 2019. - № 10-11. - P. 87-93.

128. Assesment the effectiveness of minimally invasive surgical methods in acute cholecystitis / U.Y.Ergashev, A.R. Zokhirov, A.T. Mominov, B.T. Gafurov // International Journal of Scientific Trends. - 2023. - Vol. 2, № 2. - P. 14-23.

129. Bacterial culture of bile from patients with obstructive jaundice and antibiotic sensitivity / L. I. Jing, G. L. Wu, Q. Niu [et al.] // China Journal of Endoscopy. - 2018. - № 24 (2). - P. 94-99.

130. Barreto, S. G. Preoperative Management of Jaundice / S.G. Barreto, J.A. Windsor // Textbook of Pancreatic Cancer: Principles and Practice of Surgical Oncology. Springer Nature, 2021. - P. 631-648.

131. Berber, E. Selective use of tube cholecystostomy with interval laparoscopic cholecystectomy in acute cholecystitis / E. Berber, K.L. Engle, A String // Archives of Surgery. - 2000. - Vol. 135, № 3. - P. 341-346.

132. Bertheloot, D. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death / D. Bertheloot, E. Latz, B.S. Franklin //Cellular & molecular immunology. -2021. - Vol. 18, № 5. - P. 1106-1121.

133. Bile acid-induced expression of farnesoid X receptor as the basis for superiority of internal biliary drainage in experimental biliary obstruction / L. Wu, W. Li, Z. Wang [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2013. - Vol. 48, № 4. - P. 496-503.

134. Cabrera, D. UDCA, NorUDCA, and TUDCA in liver diseases: a review of their mechanisms of action and clinical applications / D. Cabrera, J.P. Arab, M. Arrese // Bile Acids and Their Receptors. - 2019. - Vol. 256. - P. 237-264.

135. Chakraborty, J. Mechanisms and biomarkers of apoptosis in liver disease and fibrosis / J. Chakraborty, F. Oakley, M. Walsh // International journal of hepatology. - 2012. - Vol. 64. - P. 915.

136. Cianci, P. Management of cholelithiasis with choledocholithiasis: Endoscopic and surgical approaches / P. Cianci, E. Restini // World Journal of Gastroenterology. - 2021. - Vol. 27, № 28. - P. 4536-4554.

137. Current in vitro digestion systems for understanding food digestion in human upper gastrointestinal tract / C. Li, W. Yu, P. Wu, X.D. Chen // Trends in Food Science & Technology. - 2020. - Vol. 96. - P. 114-126.

138. Darenskaya, M. A. Lipid peroxidation, antioxidant defense parameters, and dynamics of surgical treatment in men with mechanical jaundice of various origins / M.A. Darenskaya, O.V. Smirnova, B.G. Gubanov // AIMS Molecular Science. - 2020. - Vol. 7, № 4. - P. 374-382

139. Fatullayeva, S., A review on enterosorbents and their application in clinical practice: Removal of toxic metals / S. Fatullayeva, D. Tagiyev, N. Zeynalov // Colloid and Interface Science Communications. - 2021. - Vol. 45. - P. 100545.

140. GBP5 promotes liver injury and inflammation by inducing hepatocyte apoptosis / K. Ding, X. Li, X. Ren [et al.] // The FASEB Journal. - 2022. - Vol. 36, № 1. - P. e22119.

141. Glutathione supplementation attenuates oxidative stress and improves vascular hyporesponsiveness in experimental obstructive jaundice / J. Chen, F. Wu, Y. Long, W. Yu // Oxidative Medicine and Cellular. - 2015. - Vol. 2015. - P. 486148.

142. Hepatic injury induced by bile salts: correlation between biochemical and morphological events / D.L. Schmucker, M. Ohta, S. Kanai [et al.] // Hepatology. -1990. - Vol. 12, № 5. - P. 1216-1221.

143. Kaw, M. Management of gallstone pancreatitis: cholecystectomy or ERCP and endoscopic sphincterotomy / M. Kaw, Y. Al-Antably, P. Kaw // Gastrointestinal Endoscopy. - 2002. - Vol. 56, № 1. - P. 61-65.

144. Lipid peroxidation, antioxidant defense parameters, and dynamics of surgical treatment in men with mechanical jaundice of various origins / M.A. Darenskaya, O.V. Smirnova, B.G. Gubanov [et al.] // AIMS Molecular Science. - 2020. - Vol. 7, № 4. - P. 374-382.

145. Makhmudova, G. F. Treatment of mechanical jaundice via the modern way / G.F. Makhmudova, A.U. Nurboboyev // Scientific progress. - 2021. - Vol. 2, № 6. -P. 530-537.

146. Molecular and cellular mechanisms of acute cytotoxic liver damage as potential biological targets for magnesium-containing cell-protective drug / M. O. Dudina, I. R. Suslova, M. S. Khalzova [et al.] // Research Results in Pharmacology. -2018. - Vol. 4, No. 3. - P. 9-16.

147. Obeng, E. Apoptosis (programmed cell death) and its signals-A review / E. Obeng // Brazilian Journal of Biology. - 2020. - Vol. 81. - P. 1133-1143.

148. Preconditioning with glutamine protects against ischemia/reperfusion-induced hepatic injury in rats with obstructive jaundice / F. Xu, C.L. Dai, S.L Peng [et al.] // Pharmacology. - 2014. - Vol. 93, № 3-4. - P. 155-165.

149. Promising approach to liver protection against reperfusion-induced injury / S. S. Dydykin, E. V. Blinova, E. V. Semeleva [et al.] // Morphology. - 2018. - Vol. 153, No. S3-1. - P. 33-34.

150. Sadowska, J. Comparing the effects of sucrose and high-fructose corn syrup on lipid metabolism and the risk of cardiovascular disease in male rats / J. Sadowska, M. Bruszkowska // Acta Scientiarum Polonorum Technologia Alimentaria. -2017. - Vol. 16, № 2. - P. 231-240.

151. Savitskaya, M. A. Mechanisms of apoptosis / M.A. Savitskaya,

G.E. Onishchenko // Biochemistry [Moscow]. - 2015. - Vol. 80. - P. 1393-1405.

152. The pathogenesis of renal injury in obstructive jaundice: a review of underlying mechanisms, inducible agents and therapeutic strategies / J. Liu, J. Qu,

H. Chen [et al.] // Pharmacological Research. - 2021. - Vol. 163. - P. 105311.

153. Urakov, S. T. Diagnostics and treatment of mechanical jaundice on the background of liver cirrosis / S.T. Urakov, L.R. Kenjaev // Theoretical & Applied Science. - 2020. - № 7. - P. 432-435.

154. Yinchenhao decoction attenuates obstructive jaundice-induced liver injury and hepatocyte apoptosis by suppressing protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase-induced pathway / Y.L. Wu, Z.L. Li, X.B. Zhang, H. Liu // World Journal of Gastroenterology. - 2019. - Vol. 25, № 41. - C. 6205-6221.