Фармакокоррекция ювенильных маточных кровотечений с учетом метаболического статуса у девочек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Самышева, Евгения Вячеславовна

• Самышева, Евгения Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Самышева, Евгения Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ стр. 4

ГЛАВА 1: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНЫХ ДМК

1.1. Ювенильные маточные кровотечения стр. 12

1.2. Система полиморфного ацетилирования - как возможный маркер формирования ЮМК стр. 18

1.3. Лечение ювенильных маточных кровотечений стр. 26

ГЛАВА 2: МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных стр. 35

2.2. Методы исследования стр. 41

ГЛАВА 3: ВЛИЯНИЕ ФЕНОТИПА АЦЕТИЛИРОВАНИЯ НА ФОРМИРОВАНИЕ ЮВЕНИЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ 3. 1. Роль фенотипа ацетилирования в развитии ювенильных маточных кровотечений. стр. 49

3. 2. Использование эпиталамина в комплексной терапии ЮМК стр. 88

ГЛАВА 4: ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТА ТОВ стр. 102

ВЫВОДЫ стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокоррекция ювенильных маточных кровотечений с учетом метаболического статуса у девочек»

Актуальность проблемы

Половое созревание девочек-подростков включает в себя существенные изменения всего организма, которые особенно выражены со стороны эндокринной и половой систем. По данным различных авторов, у 7 - 12% девочек выявляются гинекологические заболевания, в структуре которых явно преобладают нарушения менструальной функции (65,2%). / 32, 43 /

Предрасполагающими факторами для их развития служит дисфункция гипоталамуса и аденогипофиза, щитовидной железы и коры надпочечников, острые и хронические инфекционные заболевания, неблагоприятное течение антенатального периода онтогенеза, гиповитаминозы, сенсибилизация организма с последующей аллергической перестройкой, заболевания системы крови, хронические стрессы и психоэмоциональное состояние девочки - подростка и т. д. / 33, 34, 43, 55, 60, 95, 94 /

В настоящее время не вызывает сомнений, что в патогенезе развития гинекологических заболеваний у юных определенную роль играет нарушение метаболизма эстрогенных гормонов. / 9, 14, 44, 68/

Тот факт, что нарушения в становлении функции репродуктивной системы возникают не у всех девочек и степень их проявления крайне вариабельна, указывает на существование дополнительных условий или факторов их развития и не позволяют считать проблему этиопатогенеза окончательно решенной.

Такие характеристики организма, как наследственная предрасположенность, состояние биохимических процессов, метаболической регуляции могут вносить определенный вклад в возникновение и характер течения гинекологических заболеваний у женщин, в том числе и у девочек-подростков. \ 79 \ Известно, что метаболический статус организма в физиологических условиях является наследственно обусловленным, а его индивидуальные особенности могут определить вероятность возникновения, характер и тяжесть различной патологии. / 54, 57, 78, 70, 80, 93, 103, 119, 105, 164 /

В связи с этим обращает на себя внимание один из ведущих признаков обмена веществ в организме - фенотип ацетилирования, сформированный у людей в процессе многолетней эволюции. / 98, 99, 121, 145/ У части людей процессы ацетилирования протекают медленно - *медленные* ацетиляторы, а у других - в несколько раз быстрее -*быстрые* ацетиляторы. Наследственный полиморфизм системы ацетилирования позволяет рассматривать и использовать ее, как генетически детерминированную маркерную систему нормы и патологии.

Путем ацетилирования осуществляются в организме реакции, связанные с процессами окислительного декарбоксилирования, образования АТФ, синтезом холестерина, ацетилхолина, тироксина, гемоглобина, ядерных и рибосомальных белков, стероидов, синтезом и распадом жиров, метаболические изменения которых имеют патогенетическое значение для развития нарушений менструальной функции в период становления репродуктивной системы. Реакция ацетилирования играет основопологающую роль в биосинтезе холестерина (холестерин образуется целиком из ацетильных остатков ацетил-Ко А). Стероидные гормоны представляют собой группу соединений, родственных по происхождению и структуре, все они образуются из холестерина. / 13, 87 /

В ряде работ отечественных и зарубежных авторов указывается, что в патогенезе нарушений менструального цикла определенную роль играет изменение биосинтеза эстрогенных гормонов. Существенное преобладание активных фракций эстрогенов, авторы связывают с нарушением их метаболизма, на этапах превращения активных фракций в неактивные. При нормальной функции яичников метаболизм эстрогенов регулируется прогестероном, который при ановуляторном цикле отсутствует. Известно, что дисфункциональные маточные кровотечения в период полового созревания представляют собой, как правило, ациклические кровотечения: чаще - по типу атрезии , реже по типу персистенции фолликулов. В обоих случаях имеет место гиперэстрогения (относительная или абсолютная), которая приводит к гиперпластическим процессам эндометрия с последующим кровотечением. / 14, 24, 33, 61 /

Для коррекции нарушений менструального цикла у подростков широко используется гормональная терапия, эффективность которой высока. Тем не менее, известно, что абсолютно все гормональные препараты имеют достаточно внушительный перечень противопоказаний и отрицательных побочных эффектов. Кроме того, эта группа препаратов может усиливать нарушения репродуктивной системы на этапе ее становления, выключать функцию собственных половых желез при длительном применении.

Учитывая данные аспекты, а также установление у больных ЮМК нарушение активности структур лимбико — ретикулярного комплекса, в том числе гипоталамических, можно предположить, что помимо гормональной терапии, терапевтический эффект будет достигаться путем регуляторного воздействия непосредственно на гипоталамо -гипофизарную систему и заключаться в возможности биохимического управления фенотипами ацетилирования препаратами негормональной природы.

Все вышеизложенное обуславливает актуальность и практическую значимость дифференцированных подходов к лечению нарушений менструального цикла у девочек, в том числе препаратами негормональной природы.

Работ по изучению процесса N-ацетилирования в формировании гинекологических заболеваний у девочек-подростков как отечественных, так и зарубежных нет. В связи с изложенным целью настоящего исследования явилось: определение роли фенотипа ацетилирования в формировании ювенильных маточных кровотечений и научное обоснование дифференцированных методов их коррекции с позиций метаболической гетерогенности организма девочек - подростков.

Задачи исследования

1. Установить распределение фенотипа ацетилирования у девочек в период полового созревания в норме и при нарушениях менструального цикла.

2. Определить основной тип нарушений в яичниках при ювенильных маточных кровотечения и его взаимосвязь с ацетиляторным статусом.

3. Изучить влияние фенотипа ацетилирования на клинические особенности и степень тяжести ювенильных маточных кровотечений.

4. Оценить влияние эпиталамина на скорость ацетилирования и его клиническую эффективность в комплексной терапии ЮМК.

Научная новизна

Впервые установлено влияние системы полиморфного ацетилирования на репродуктивную функцию в период ее становления и определены особенности клинических проявлений ЮМК в зависимости от ацетиляторного статуса у девочек — подростков.

Дополнены патогенетические аспекты нарушений менструального цикла с позиций генетически обусловленного ацетиляторного фенотипа и разработан метод рациональной фармакотерапии ювенильных маточных кровотечений эпиталамином с учетом метаболической гетерогенности организма девочек.

Доказана предрасположенность девочек с быстрым фенотипом ацетилирования к развитию ювенильных маточных кровотечений.

Практическая значимость

Определены фенотипы ацетилирования у девочек по их предрасположенности к развитию ювенильных маточных кровотечений.

Установлено влияние фенотипа ацетилирования на формирование нарушений репродуктивной системы в подростковом периоде, особенностей клинического течения, типа и степени тяжести заболевания. Это позволяет рекомендовать определение ацетиляторного статуса в скрининге обследования девочек для формирования групп риска с целыо проведения ранних профилактических мероприятий, а также для обоснования селективных подходов к выбору медикаментозной терапии.

Использование эпиталамина, как стартовой монотерапии, показано у быстрых ацетиляторов на этапе регуляции репродуктивной функции и восстановления овуляторного менструального цикла.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Система полиморфного ацетилирования в сочетании с гормональным дисбалансом играет важную роль в пусковых механизмах развития нарушений менструальной функции в период полового созревания и определяет особенности клинического течения ювенильных маточных кровотечений.

2. В генезе ювенильных маточных кровотечений у быстрых ацетиляторов преобладают нарушения менструального цикла по типу атрезии фолликула с момента менархе.

3. Коррекция нарушений менструального цикла эпиталамином приводит к восстановлению овуляторных циклов на фоне в сдвига реакций ацетилирования в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа.

Апробация работы и публикации.

Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии и кафедры клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ и ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» 9 апреля 2004 года.

По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Самышева, Евгения Вячеславовна

выводы.

1. При ювенильных маточных кровотечениях у девочек преобладает быстрый фенотип ацетилирования (81% подростков). Доля медленных и промежуточных ацетиляторов составляет 8% и 11% соответственно (р < 0,001).

2. Быстрый фенотип ацетилирования сопряжен с тяжелыми (100%) и средне - тяжелыми (82,7%) формами ЮМК с момента менархе. У девочек с промежуточным фенотипом ацетилирования равнозначно (по 17%) встречаются средне - тяжелые и легкие формы. У медленных ацетиляторов отмечены только легкие формы ЮМК (12,5%).

3. Установлена достоверная зависимость между типом нарушений менструальной функции и скоростью ацетиляторных реакций у девочек -подростков. В генезе ювенильных ДМК у быстрых ацетиляторов преобладают нарушения менструальной функции по типу атрезии фолликулов (79,5%).

4. Патогенетическое лечение нарушений менструального цикла должно заключаться в гормональной коррекции и дополнительном биохимическом управлении крайними фенотипами ацетилирования -быстрым и медленным - сдвигая их в сторону более скомпенсированного промежуточного.

5. Эпиталамин оказывает регулирующее воздействие на метаболический статус, вызывая сдвиг ацетиляторных реакций только у медленных и промежуточных ацетиляторов. У девочек с быстрым фенотипом ацетилирования монотерапия эпиталамином позволяет добиться положительного клинического эффекта за счет регулирующего воздействия препарата на эндокринный баланс без достоверных изменений ацетиляторных реакций.

6. Положительный клинический эффект с восстановлением овуляторного менструального цикла достигнут у 74% девочек с ювенильными маточными кровотечениями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В алгоритм диагностических мероприятий при обследовании девочек - подростков группы риска по развитию ювенильных маточных кровотечений необходимо включать определение фенотипа ацетилирования.

Быстрые ацетиляторы склонны к нарушениям менструальной функции с возраста менархе и отличаются более тяжелым течением ювенильных маточных кровотечений.

Низкая скорость ацетиляторных реакций способствует развитию определенного типа нарушений менструального цикла: у быстрых ацетиляторов чаще встречается атрезия фолликулов.

Терапия ЮМК должна проводится с учетом метаболического статуса девочки и быть направленной как на коррекцию патогенетических нарушений, так и включать препараты, сдвигающие фенотип ацетилирования в сторону промежуточного.

Препаратом выбора при лечении ЮМК у девочек с различными фенотипами ацетилирования является эпиталамин, способный наряду с восстановлением гормонального дисбаланса ускорять скорости инактивации изониазида у медленных ацетиляторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Самышева, Евгения Вячеславовна, 2004 год

1. Авакян Г.С. Локальная (ректальная) гипотермия в лечении дисфункциональных маточных кровотечений периода полового созревания: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.С. Авакян. — Харьков, 1998.-24 с.

2. Айала Ф. Современная генетика: В 3-х тт. Т. 3: Пер. с англ. / Ф. Айала, Дж. Кайгер. М.: Мир, 1987. - 80 с.

3. Айламазян Э.К. Молекулярная медицина новое направление в акушерстве и гинекологии / Э.К. Айламазян, B.C. Баранов // Акушерство и гинекология. — 2002. - № 4. - С. 9-14.

4. Анисимов В.Н. Антиоксидантная роль эпиталамина и мелатонина / В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Материалы Междунар. симп. СПб., 1996. - С. 15.

5. Анисимов В.Н. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-летний опыт исследования / В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113, вып. 2. - С. 752-762.

6. Анохова JI.И. Использование тималина при пиелонефрите беременных / Л.И. Анохова // Регуляторные пептиды в норме и патологии (цитомедины): Сб. науч. работ / Под ред. Б.И. Кузника. — Чита, 1991.-С. 66-67.

7. Антипина Н.Н. Состояние гипоталамо-гипофизарной системы у девушек с дисфункциональными маточными кровотечениями до, во время и после лечения половыми стероидами / Н.Н. Антипина // Акушерство и гинекология. 1997. - № 2. - С. 13-16.

8. Арушанян Э.Б. Физиологические и фармакологические особенности эпифизарных пептидов / Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян // Эксперим. и клин, фармакология. -2001. Т. 64, № 4. - С. 73-79.

9. Балин В.Н. Применение эпиталамина у больных пожилого возраста с инсулшшезависимым сахарным диабетом и гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / В.Н. Балин, В.Х. Хавинсон, Д.Ю. Мадай // Клин, геронтология. — 2000. -№5/6.-С. 8-12.

10. Баранников А.С. Активность полиморфной N-ацетилтрансферазы при эпилепсии / А.С. Баранников, В.Н. Трубников // Журн. неврологии и психиатрии. 1985. - № 6. - С. 857-861

11. Берёзов Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Берёзов, Б.Ф. Коровкин. — М.: Медицина, 1982. 520 с.

12. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков / Е.А. Богданова. -М.: Медицина, 2000. 360 с.

13. Бондаренко Л.А. Возрастные особенности влияния эпиталамина на метаболизм серотонина в шишковидной железе у крыс / Л.А. Бондаренко, В.Н. Анисимов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1992.-Т. 112, №2.-С. 194-195.

14. Бондаренко Л.А. Изменение мелатонинобразующей функции эпифиза как один из центральных механизмов фармаколгических эффектов эпиталамина / Л.А. Бондаренко, В.Н. Анисимов

15. Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Материалы Междунар. симп. СПб., 1996. - С. 27-28.

16. Бондаренко JI.A. Хронофармакология эпиталамина: влияние на биосинтез и метаболизм индолов в пинеальной железе / JI.A. Бондаренко // Фармакология: состояние и перспективы развития: Сб. науч. тр. Тверь, 1993. - С. 71-74.

17. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов / Р.Г. Бороян. М.: Медицина, 1999. - 320 с.

18. Буловская J1.H. Изучение типа ацетилирования при злокачественных новообразованиях и противоопухолевого действия анагормона АКТГ: Автореф. дис. . д-ра биол. наук / JI.H. Буловская. JL, 1980. -48 с.

19. Буловская JI.H. Определение фенотипа N-ацетилтрансферазной активности / JI.H. Буловская, Т.Н. Борисенко // Лаборатор. дело. — 1990. -№ 10.-С. 28-31.

20. Веснина Л.Э. Особенности воздействия пептидного комплекса почек на экспрессию антигенных детерминат лимфоцитов, обработанных интерлейкином-2 и гидрокортизоном / Л.Э. Веснина, И.П. Кайдашев // Иммунология. 2000. - № 2. - С. 15-19.

21. Вильям М. Патофизиология эндокринной системы / М. Вильям, А. Рональд. М., 2001. - 243 с.

22. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов. М.: Медицина, 1998. — 649 с.

23. Вишневская Е.Е. Отдалённые результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом / Е.Е.

24. Вишневская, И. А. Косенко // Вопр. онкологии. 1999. - Т. 45, № 4. -С. 420-422.

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998. - 459 с.

26. Глуховец Б.И. Маточные кровотечения: этиология, патогенез, морфологическая диагностика / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. — СПБ.: Грааль, 2000. 254 е.: ил.

27. Гомазков О.А. Физиологически активные пептиды: Справ, рук. / О.А. Гомазков. М.: Наука, 1995. - 150 с.

28. Гречко А.Т. Фармакологическая модуляция группового поведения и биоритмов в динамике хронического эксперимента / Т.М. Гречко, К.Н. Зеленин // Эксперим. и клин, фармакология. 1998. - Т. 61, № 5.-С. 72-76.

29. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков / Ю.А. Гуркин. СПб.: Медицина, 1998.-315 с.

30. Гуркин Ю.А. Ювенильная гинекология / Ю.А. Гуркин. СПб.: Медицина, 1993.-220 с.

31. Дайкин Е.И. Биохимическая структура и функции базальных мембран / Е.И. Дайкин // Вопр. мед. химии. 1995. - Т. 31, вып. 1. -С. 23-31.

32. Дильман В.М. Эндокринология и онкология / В.М. Дильман. JL: Медицина, 1983.-407 с.

33. Дьяченко В.Г. Метаболический статус больных и перспективы реализации индивидуального подхода в проведении фармакотерапии / В.Г. Дьяченко, С.Ш. Сулейманов // Дальневост. мед. журн. 1997. - № 4. - С. 32-35. - Библиогр.: с. 35 (18 назв.).

34. Дюг Е.М. Полиморфизм по N-ацетилтрансферазе в норме у группы населения Молдавской ССР / Е.М. Дюг, В.И. Прокопшин // Здравоохранение. 1976. - № 6. - С. 13-15.

35. Евгеньев М.И. Определение фенотипа ацетилирования для терапевтического мониторинга лекарственных средств / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, В.И. Погорельцев // Клин, лаборатор. диагностика. 1996. - № 5. - С. 24-27.

36. Евсюкова Е.В. Эпиталамин и эпифамин препараты патогенетической терапии аспириновой бронхиальной астмы / Е.В. Евсюкова, Г.Б. Федосеев, В.Х. Хавинсон // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2000.-Т. 131, № 11. - С. 81-91.

37. Евсюкова Е.В. Эффективность лечения эпиталамином аспириновой бронхиальной астмы / Е.В. Евсюкова, В.Х. Хавинсон // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 130, № 9. - С. 38-41.

38. Евтушенко С.К. Мелатонин и его роль в экспериментальной и клинической нейроиммунологии / С.К. Евтушенко // Журн. неврологии и психиатрии. 1994. - № 3. - С. 93-99.

39. Жуковский М.А. Детская эндокринология / М.А. Жуковский. — М.: Медицина, 1982.-447 с.

40. Жуковский М.А. Нарушение полового развития / М.А. Жуковский. -М.: Медицина, 1989. 290 с.

41. Загродняя Э.Д. Коррекция нарушений иммунитета и гемостаза при гестозах препаратом эпифиза / Э.Д. Загродняя // Пептидные биорегуляторы цитомедины: Материалы симп. - СПб., 1992. - С. 60-62.

42. Загродняя Э.Д. Применение иммунорегуляторных пептидов в акушерстве и гинекологии / Э.Д. Загродняя, Т.Е. Белокриницкая // Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов: Тез. докл. науч.-практ. конф. Пущино, 1990. — С. 60.

43. Закуцкий Н.Г. Опыт применения эпиталамина и тималина в комплексном лечении перинатальной энцефалопатии / Н.Г. Закуцкий, Е.Е. Павлов // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Материалы Междунар. симп. СПб., 1996.-С. 41-42.

44. Заморский И.И. Роль неадренергической регуляции в реакции шишковидного тела крыс на острую гипоксию и введение эпиталамина / И.И. Заморский, В.П. Пишак // Вопр. мед. химии. — 2000.-Т. 46, № 1.-С. 17-21.

45. Зеленина Н.В. Влияние пептидного препарата из яичников на репродуктивную функцию / Н.В. Зеленина, Е.А. Лесик // Эксперим. и клин, фармакология. 1996. - № 4. - С. 31-33.

46. Иванова В.В. Значение ацетиляторного фенотипа и некоторых иммунологических показателей матери для состояния здоровья новорожденных / В.В. Иванова, Л.Н. Буловская, Г.П. Курбатова // Педиатрия. 1989. - № 6. - С. 110.

47. Иванько О.Г. Фармакокинетика маркерных препаратов антипирина и сульфадимезина у детей, страдающих бронхиальной астмой / О.Г. Иванько, В.В. Музылев // Фармакологоия и токсикология. 1991. — Т. 54, № 2. - С. 69-72.

48. Йозефсон С.А. Применение тималина и эпиталамина в дородовой подготовке беременных с перенашиванием / С.А. Йозефсон // Пептидные биорегуляторы цитомедины: Материалы симп. — СПб., 1992.-С. 70.

49. Кнорре Д.Г. Биологическая химия / Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина. М.: Высш. шк., 1998.-479 с.

50. Кобозева Н.В. Гинекология детей и подростков / Н.В. Кобозева, М.Н. Кузнецова, Ю.А. Гуркин. М.: Медицина, 1988. - 376 с.

51. Коваленко Р.И. Исследование влияния препаратов эпифиза на лактационную функцию организма / Р.И. Коваленко // Пептидные биорегуляторы цитомедины: Материалы симп. - СПб., 1992. - С. 97.

52. Ковалёв Е.Н. Ацетилирование сульфадимезина у больных с опухолями ЦНС / Е.Н. Ковалёв, Н.Г. Селезнёв // Вопр. нейрохирургии. 1991. -№ 2.-С. 40-43.

53. Ковальский Г.Б. Структурные основы генеративной и эндокринной функции яичников в норме и патологии / Г.Б. Ковальский, Э.М. Китаев // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Материалы Междунар. симп. СПб., 1996. - С. 79-80.

54. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков: Рук. для врачей / В.Ф. Коколина. М.: Мед. информ. агентство, 1998. - 287 с.

55. Коколина В.Ф. Детская гинекология: Рук. для врачей / В.Ф. Коколина. М.: Медицина, 2001. - 413 с.

56. Коколина В.Ф. Ювенильные маточные кровотечения / В.Ф. Коколина. М.: Информатик, 1997. - 302 с.

57. Колгушкина Т.Н. Актуальные вопросы гинекологии / Т.Н. Колгушкина. Минск: Высш. шк., 2000. - 332 е.: ил.

58. Комаров Ф.И. Применение эпиталамина при климактерической миокардиопатии / Ф.И. Комаров, В.Х. Хавинсон // Клин, медицина. 1995.-№4.-С. 40-42.

59. Коркушко О.В. Циркадные ритмы кардиореспираторной системы при старении / О.В. Коркушко, А.В. Писарук // Клин, геронтология Ассоц. акушеров-гинекологов. 1995. - № 2. - С. 94-97.

60. Корсунская М.П. Прогностические модели для определения ацетиляторного фенотипа по психофизиологическим и личностным характеристикам: Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.П. Корсунская. Купавна, 1983. - 23 с.

61. Косенко И.А. Влияние эпиталамина на систему клеточного иммунитета при лучевом и химиолучевом лечении местно-распространённого рака шейки матки / И.А. Косенко, Б.Д. Шитиков // Клин, онкология. 1999. - № 4. - С. 180-186.

62. Косенко И.А. Клиническая эффективность применения эпиталамина и тималина при сочетанной лучевой терапии местно-распространённого рака шейки матки / И.А. Косенко // Мед. новости. 1999. - № 9. - С. 61-64.

63. Косых В.А. К вопросу о механизме действия цитомединов эпифиза на систему иммунитета / В.А. Косых, Ю.Г. Козлова // Цитомедины: функция в организме, использование в клинической практике: Тез. докл. / Под ред. В.Д. Слепушкина. Томск, 1986. - С. 63-65.

64. Краевский В.А. Высокая свобода вращения ДНК в хроматине животных клеток и её подавление при ацетилировании гистонов / В.А. Краевский, А.Н. Лучник // Докл. Акад. наук. 1992. - Т. 318, № 4.-С. 1002-1006.

65. Краковский М.Э. Фенотипические особенности ацетилирования при асептическом дерматите / М.Э. Краковский, JI.B. Епишев // Мед. журн. Узбекистана. 1992. - № 5. - С. 8-10.

66. Крупко-Большова Ю.А. Патология полового развития девочек и девушек / Ю.А. Крупко-Большова. Киев, 1990. - 305 с.

67. Крылов Ю.Ф. Влияние гормонов коры надпочечников на процесс ацетилирования / Ю.Ф. Крылов, В.К. Петров // Фармакология и токсикология. 1975. - № 4. - С. 476-479.

68. Ксезенко С.М. Механизм активации in vivo ариламинацетилтрансферазы / С.М. Ксезенко, М.Ю. Ксезенко // Биол. науки. 1990. - № 1. - С. 8-11.

69. Кузник Б.И. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. СПб.: Наука, 1998. - 310 с.

70. Кулаков В.И. Руководство по планированию семьи / В.И. Кулаков. -М.: Русфармомед, 1997.-405 с.

71. Лачинский В.И. Патогенетические механизмы развития спаечных процессов у гинекологических больных и его послеоперационная профилактика на основе анализа фенотипа ацетилирования: Автореф. дис. .канд. мед. наук/В.И. Лачинский.-М., 1995. —24с.

72. Легга Н. Дж. Нейротрансмиттерные системы: Пер. с англ. / Н. Дж. Легга. М.: Медицина, 1990. - 223 с.

73. Лесик Е.А. Новые синтетические и природные препараты, стимулирующие и угнетающие репродукцию в эксперименте: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Лесик. — СПб., 1998. — 25 с.

74. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику / Е.Т. Лильин, В.И. Трубников, М.М. Ванюков. М.: Медицина, 1984. -160 с.

75. Магалашвили Р.Д. N-ацетилтрансфераза в процессе образования спаек брюшной полости в эксперименте / Р.Д. Магалашвили // Хирургия. 1985. - № 4. - С. 64-67.

76. Малиновская Н.К. Роль мелатонина в организме человека / Н.К. Малиновская // Клин, медицина. 1998. - Т. 76, № 10. - С. 15-22.

77. Манухин И.Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян. -М., 2001.-427 е.: ил.

78. Мексин В.А. Фенотипические исследования системы полиморфного ацетилирования у человека: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Мексин.-М., 1985.-22 с.

79. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы в профилактике и лечении возрастной патологии / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи геронтологии. 1997. - № 1. - С. 74-79.

80. Морозова В.Т. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.Т. Морозова, Н.А. Авдеева. М.: Медицина, 1997. - 67 с.

81. Николаев А.Я. Биологическая химия / А.Я. Николаев. М.: Высш. шк., 1998.-378 с.

82. Оркин В.Ф. Способ лечения больных периоральным дерматитом эпиталамин-магнитофорезом / В.Ф. Оркин, И.Г. Грашкина, В.А. Грашкин // Рос. журн. кожных и венер. болезней. — 2001. № 1. — С. 24-26.

83. Побединский Н.М. Исследования фенотипа ацетилирования у больных миомой матки / Н.М. Побединский, М.А. Ботвин // Акушерство и гинекология. 1998. - № 2. - С. 42-43.

84. Применение иммунокорригирующей терапии у больных атопическим дерматитом / А.Н. Родионов, В.Н. Волгин, Т.Н. Королькова и др. // Вести, дерматологии и венерологии. 1998. - № 4.-С. 29-31.

85. Роль системы полиморфного ацетилирования в развитии опухолей яичников у девочек-подростков / Г.В. Чижова, В.Я. Шубина, Е.В. Самышева, В.В. Пичугин // Здравоохранение Дал. Востока. 2002. -№ 2. - С. 32-37. - Библиогр.: с. 37 (7 назв.).

86. Роль фенотипа ацетилирования в клиническом течении дизентерии / С.Ш. Сулейманов, Е.В. Горбачёва, Г.Ф. Учайкин, П.А. Пиотрович // Дальневост. мед. журн. 1997. - № 4. - С. 23-25.

87. Саидова Г.А. Значение исследований системы гемостаза в диагностике ювенильных маточных кровотечений / Г.А. Саидова, А.Д. Макацария // Акушерство и гинекология. 1988. - № 5. — С. 812.

88. Саидова Г.А. Нарушения менструального цикла в периоде полового созревания / Г.А. Саидова // Рус. мед. журн. 1999. - № 3. - С. 18-23.

89. Серов В.Н. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская. М.: Медицина, 1995.-345 с.

90. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. СПб., 1995. - 320 с.

91. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики / И. Соради. Будапешт, 1984. - 138 с.

92. Состояние здоровья коренных народов Приамурья: Сб. науч. тр. / Дальневост. гос. мед. ун-т. Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 1998. -279 с.

93. Стругацкий В.М. Физиотерапевтические средства сохранения репродуктивного здоровья подростков с гинекологическими заболеваниями / В.М. Стругацкий, К.Н. Арсланян // Планирование семьи. 1995. - № 2. - С. 94-97.

94. Стругацкий В.М. Физиотерапия гинекологических заболеваний и менструальный цикл: практические аспекты / В.М. Стругацкий // Акушерство и гинекология. 1995. - № 3. - С. 44-47.

95. Сулейманов С.Ш. Некоторые особенности течения беременности у женщин с различным фенотипом ацетилирования / С.Ш. Сулейманов, Г.В. Чижова // Дальневост. мед. журн. 1997. - № 4. — С. 22-23.

96. Сулейманов С.Ш. Роль метаболического статуса при сердечнососудистых заболеваниях / С.Ш. Сулейманов, Е.Н. Шепелева // Человек и Лекарство: Тез. докл. 4-го Рос. нац. конгр. М., 1997. - С. 124.

97. Тимофеева A.M. Метод определения сульфаниламинов / A.M. Тимофеева // Фармакология и токсикология. 1994. - Т. 7, № 2. — С. 61-63.

98. Тихонова Н.И. Патогенетическая терапия больных истинной экземой на основе анализа нервной системы, вегетативнойреактивности, фенотипа ацетилирования и активности монооксигеназ: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.И. Тихонова. -СПб., 1991.-15 с.

99. Толпыго С.М. Влияние препаратов из рогов антилопы на целенаправленное питьевое поведение крыс / С.М. Толпыго, Е.И. Певцова // Журн. высш. нерв, деятельности. 1998. - Т. 48, вып. 6. -С. 27-34.

100. Трофимов В.И. Глюкокортикостероидная функция надпочечников и уровень мелатонина / В.И. Трофимов, Е.В. Евсюкова // Пульмонология. 1998. -№ 1. - С. 24-37.

101. Трофимова С.В. Предварительные результаты применения пептидных биорегуляторов у больных диабетической ретинопатией / С.В. Трофимова, В.М. Хокканен // Вестн. офтальмологии. 1999. -№ 6.-С. 12-17.

102. Трофимова С.В. Эффективность биорегуляторов при лечении диабетической ретинопатии / С.В. Трофимова, В.Х. Хавинсон // Вестн. офтальмологии. -2001. № 3. - С. 23-28.

103. Усманова Л.П. Влияние фенотипа ацетилирования на тяжесть течения и исходы острого вирусного гепатита В / Л.П. Усманова, Н.Б. Касимова // Терапевт, арх. 1996. - № 11. - С. 19-20.

104. Ушакова Г.А. Репродуктивное здоровье детей и подростков / Г.А. Ушакова, С.И. Елагина. Кемерово, 1996. - 148 с.

105. Фенотип ацетилирования у больных ревматоидным артритом и терапия Д-пенициламином / В.П. Крикунов, И.П. Голованов, В.Д. Шибалкин и др. // Терапевт, арх. 1979. - Т. 1, № 7. - С. 36-38.

106. Филимонов А.С. Новый класс биологически активных добавок — пептидные биорегуляторы / А.С. Филимонов. СПб., 2001. — 48 с.

107. Франциянц Е.М. Влияние эпиталамина на активность свободнорадикальных процессов в форменных элементах крови больных раком молочной железы / Е.М. Франциянц, Л.Ю.

108. Владимирова // Высокие технологии в онкологии: Материалы 5-го Всерос. съезда онкологов, г. Казань, 4-7 окт. 2000 г. Казань, 2000. -С. 512-514.

109. Хавинсон В.Х. Влияние дипептида вилона на активность пищеварительных ферментов крыс разного возраста / В.Х. Хавинсон, A.M. Тимофеева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2001.-Т. 131, № 6. С. 186-191.

110. Хавинсон, В.Х. Влияние пептидов пинеальной железы на нейроэндокринные взаимосвязи послепинеалэктомии / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2001.-Т. 131,№ 1.-С. 47-51.

111. Хавинсон В.Х. Влияние эпиталона на возрастную динамику ПОЛ у Drosophila Melanogaster / В.Х. Хавинсон, С.В. Мыльников // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. — Т. 130, № 11. — С. 542549.

112. Хавинсон В.Х. Исследование природных и синтетических цитомединов в культуре нервной ткани / В.Х. Хавинсон, Н.И. Чалисова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 125, № 3. - С. 52-57.

113. Хавинсон В.Х. Модулирующее влияние эпиталамина и эпиталона на функциональную морфологию селезёнки старых пинеалэктомированных крыс / В.Х. Хавинсон, С.С. Коновалов, В.В. Южаков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - Т. 132, № 11.-С. 586-590.

114. Хавинсон В.Х. Репаративное действие эпиталона на ультраструктуру пинеальной железы 7-облученных крыс / В.Х. Хавинсон, Н.Д. Яковлева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2001.-Т. 131, № 1.-С. 43-46.

115. Хмелевский Ю.В. Основные биохимические константы человека в норме и патологии / Ю.В. Хмелевский, O.K. Усатенко. Киев, 1987. -205 с.

116. Холодов JI.E. Клиническая фармакология / JI.E. Холодов, В.П. Яковлев. М.: Медицина, 1985. - 464 с.

117. Чалисова Н.И. Влияние цитомединов на развитие органотипической культуры различных тканей внутренних органов крысы / Н.И. Чалисова, В.Х. Хавинсон // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -1999. № 1.-С. 11-15.

118. Чалисова Н.И. Исследование цитокинов в культуре нервной ткани / Н.И. Чалисова, В.Х. Хавинсон // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999.-№ 1.-С. 21-25.

119. Черкашин В.А. Оптимизация функций сердечно-сосудистой системы пептидными биорегуляторами / В.А. Черкашин, Г.Ф. Сёмин // Клин, медицина. 2002. - № 5. - С. 23-27.

120. Черномордик А.Е. Изучение процессов ацетилирования и глюкокортикоидной функции надпочечников при бронхиальной астме у детей / А.Е. Черномордик, И.И. Балаболкин // Педиатрия. -1970. № 9.-С. 28-31.

121. Чернуха Г.Е. Дисфункциональные маточные кровотечения / Г.Е. Чернуха. М.: Медицина, 2001. - 286 с.

122. Чернуха Г.Е. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы: Клин, лекция / Г.Е. Чернуха, Т.А. Назаренко // Проблемы репродукции. 1996. - № 2. - С. 8-12.

123. Чижова Г.В. Дифференцированный подход к прогнозированию, диагностике, терапии плацентарной недостаточности / Г.В. Чижова, С.Ш. Сулейманов, Н.С. Венцова // Здравоохранение Дал. Востока. — 2002. № 1. - С. 34-39. - Библиогр.: с. 39-40 (14 назв.).

124. Шустов С.Б. Влияние эпиталамина на углеводный обмен и состояние сердечно-сосудистой системы у больныхинсулиннезависимым сахарным диабетом / С.Б. Шустов, В.Х. Хавинсон//Клин, медицина. 1998.-№ 9.-С. 17-21.

125. Acetylator phenotype in patients with allergic disease and its clinical significance / K. Orczehovska-Juzvenko, P. Milejski, J. Patrowski II Int. J. Clin. Pharmacol. 1990. - Vol. 10, № 5. - P. 420-425.

126. Advancas in pediatric and adolescent gynecology. Anhens, 1991. - 230 P

127. American Diabetic association: 57-th Annual Meeting and scientific Session, Boston, June 21-24, 1997 // Clin. Rev. 1997. - № 2. - P. 168170.

128. Anderson T.J. Cellular effects of progesterone on breast tissue / T.J. Anderson//Int. Processing J. 1989. - Vol. 1,№ l.-P. 60-65.

129. Baird D. Ovarian steroid secretion and metabolism in women / D. Baird. -New York, 1996.-236 p.

130. Boutin J.A. Melatonin: molecular pharmacology and its using in therapy / J.A. Boutin, P. Delagrange // Medicography. 2000. - Vol. 22, № 1/2. -P. 15-19.

131. Brux, de J. Histopathologic ginecologicus / J. Brux, de. Paris, 1982. — 360 p.

132. Clinical approach of pediatric and adolescent gynecology. Oxford: University press, 1988. - 280 p.

133. Collins P. Vascular aspects of oestrogen / P. Collins // Maturias. 1996. -Vol. 23, №7. -P. 217-226.

134. Daly A.K. Molecular Basis of polymorfic drug metabolism / A.K. Daly // J. Mol. Med. 1995. - Vol. 73, № 11. - P. 539-553.

135. Delmas P.D. Biochemical markers of bone turnover for the clinical assessment of metabolic disease / P.D. Delmas // Endocrinology and metabolism.- 1990.-Vol. 19, №5.-P. 1-18.

136. Dietrich A. Low N-acetylating capacity in patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolisis / A. Dietrich // Exp. Dermatol. -1995. Vol. 4, № 5. - P. 313-316.

137. Dubovsky S.L. Beyond the serotonin reuptake inhibitors: racionalis for development of new serotonergic agents / S.L. Dubovsky // J. Clin. Psyhiat. 1994. - Vol. 55, № 2. - P. 34-44.

138. Duvsman S.A. Estrogen, progesterone and bone metabolism / S.A. Duvsman // The 4-th International congress of osteoporosis. HongKong, 1993.-P. 163.

139. Evans D.A.P. Genetical variation in the acetylation of isoniasid and other drugs / D.A.P. Evans // Ann. New York Acad. Sci. 1968. - Vol. 151, № 3.-P. 723-733.

140. Evans D.A.P. Human acetylation polymorfism / D.A.P. Evans // J. Lab. Clin. Med. 1964. - Vol. 63, № 4. - P. 394-403.

141. Gearly N. The effects of oestrogen on appetite / N. Gearly // Medscape Women Health. 1998. - Vol. 3,№ l.-P. 1-9.

142. Glowinsky I.B. Evidence that aiylhidroxamatic acid N, O-acetyltransferace are properties of the same enzyme in rabbit lier / I.B. Glowinsky, W.W. Weber // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 225, № 16. -P. 7883-7890.

143. Groos D. Comparative metabolic study of two low Gestodene or Desogestrel progestins / D. Groos, I. Godsland // Am. J. Obstet. Ginecol. 1993.-Vol. 169, № 14.-P. 1183-1189.

144. Hatterson E. Immuno chemical studies of rabbit N-acetyltransferaces / E. Hatterson, H.E. Radike, W.W. Weber // Mol. Pharmacol. 1980. - Vol. 17, №3.- P. 367-373.

145. Hears D.J. Multiple N-acetyltransferases and drug metabolism / D.J. Hears, W.W. Weber // Biochem. J. 1983. - Vol. 132, № 3. - P. 519526.

146. Kalow W. Ethnic differencein drug metabolism / W. Kalow // Clin. Pharmacol. 1982. - Vol. 7, № 4. - P. 373-400.

147. Kelin D. C. Control of the circadian rhythm in pinel serotonin N-acetyltransferase activiti: possible role of protein thiol: disulfide exchange / D.C. Kelin, M.A.A. Namboodiri // Nrans. Biochem. Sci.1982. Vol. 7, № 3. - P. 98-102.

148. King M.T. Separation and measurement of short-chain contzime-A cjvpaences in rat liver by resersed phase HPLC / M.T. King, P.D. Reiss // Analit. Biochem. 1985. - Vol. 146, № 1. - P. 173-179.

149. Litvin A. Acetilator status in idiopathic lupus / A. Litvin // Fed. Proc.1983. Vol. 42, № 14. - P. 3091.

150. Lower G.M. N-acetyltransferase phenotype of patients with «spontaneus» urinary bladder cancer / G.M. Lower, T. Nilsson, G.T. Bryan // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 1976. - Vol. 17, №5.-P. 203.

151. Magnesium and zinc status during the menstrual cycle / A. Patricia, Ph. D. Deuster, M.D. Doler et al. // Am. J. Gynecol. 1987. - Vol. 157, № 10.-P. 964-968.

152. Mannens G. Assay for acetil-Co A: arylamine N-acetyltransferase by high-performance liquid chromatography applied to serotonin N-acelation / G. Mannens, G. Siegers, A. Claeys // Biochem. Biophys. Acta.- 1990. Vol. 1037, № 1. - P. 1 -6.

153. Meyer U.A. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism / U.A. Meyer, U.M. Zanger // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.- 1997. Vol. 37, № 2. - P. 269-296.

154. Patterson E. Immunochemical studies of rabbit N-acetyltransferases / E. Patterson, H.E. Radtke, W.W. Weber // Mol. Pharmacol. 1980. - Vol. 17, № 3. - P. 367-373.

155. Pediatric and adolescent gynecology. Philadelphia, 1994. - 346 p.

156. Reiter R.J. Pineal melatonin cell biology of its synethesis and of its physiological interactions / R.J. Reiter // Endocr. Rev. - 1991. - Vol. 10, № 1. - P. 225-229.

157. Sainto K. N-hydroxyarylamin-O-acetyltransferases and arylamin N-acetyltransferase / K. Sainto // J. Biochem. 1986. - Vol. 41, № 2. - P. 136-141.

158. Sarma G.R. Nair N-effect if prednisolon of rifampin on isoniasid metabolism in slow and rapid inactivators of isoniasid / G.R. Sarma, S. Kaitasam // J. Biochem. 1980. - Vol. 18, № 7. - P. 661-666.

159. Schnuch A. Genotype and phenotype of N-acetyltransferase 2 (NAT 2) polymorphism in patients with contact allergy / A. Schnuch // Contact Dermatit. 1998. - Vol. 38, № 4. - P. 209-211.

160. Thompson W. HRT forever / W. Thompson // Proceeding of 26-th World congress of Fertility and Reproductive Medicine, San Francisco, 4-9 Oct., 1998.-P. 549-553.

161. Uetrecht J.P. Acetylator phenotype and lupus erythematosus / J.P. Uetrecht, R.L. Woosley // Clin. Pharmacokinet. 1981. - Vol. 6, № 2.'-P. 118-134.

162. Watson A.P. Arylamine N-acetyltransferase from fast (C 57 BL 6) and slow (A / J) N-acetylating strains of mice / A.P. Watson, P.D. Wang, E. Sim // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 39, № 4. - P. 647.

163. Weber W.W. N-acetylation of drags. Pharmacogenetic studies in rabbits selected for their acetylator characteristics / W.W. Weber, J.N. Micelli // Drug Metabol. Disp. 1996. - Vol. 4, № 1. - P. 94-96.

164. Xenobiotic metabolism gines and the risk of recurrent spontaneous abortions / A. Hirvonen, J.A. Taylor, A. Wilcox // Epidemiology. 1996. - Vol. 7,№3.-P. 206-208.

165. Yen S. Reproductive endocrinology / S. Yen, R. Jaffe. Moscow, 1998. -326 p.